JP2006524324A - Biochip having independent recognition area and optical format, and floating reading of this biochip - Google Patents

Biochip having independent recognition area and optical format, and floating reading of this biochip Download PDF

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Abstract

本発明は、分子認識領域の形式を作成するために決定されたレイアウトで分布した複数の分子認識領域と、光学形式を形成するよう決定されたレイアウトで分布し、それぞれの分子認識領域に対する光学位置マークをマーキングする手段と、を有するバイオチップに関する。前記光学形式および認識領域の形式は互いに独立して作られた形式であり、２つの形式の相対位置を決定する手段がバイオチップ上に提供される。また、本発明はそのようなバイオチップを読み取るための装置にも関する。The present invention relates to a plurality of molecule recognition regions distributed in a layout determined to create a format of a molecule recognition region, and a distribution determined in a layout determined to form an optical format, and an optical position for each molecule recognition region. And a biochip having a means for marking. The optical form and the form of the recognition area are made independently of each other, and means for determining the relative position of the two forms are provided on the biochip. The invention also relates to an apparatus for reading such a biochip.

Description

本発明は、複数の分子認識領域と、どの分子認識領域が実際に読み取られるかを決定するための光学的マークと、を有するバイオチップに関する。   The present invention relates to a biochip having a plurality of molecular recognition regions and optical marks for determining which molecular recognition regions are actually read.

また、本発明は、そのようなバイオチップを読み取るための装置にも関する。   The invention also relates to an apparatus for reading such a biochip.

特許文献１は、複数の分子認識領域と、バイオチップ（biochip；生体素子）を読み取るための装置とを有する、そのようなバイオチップとを開示している。詳細には、光学的マークを備えたバイオチップをスキャンするための光学読み取りヘッドを使用する第１の機械システムと、この第１の機械システムまたはさらに特定の第２の機械システムを使用して光学ヘッドを正確な位置で従動させることを開示している。光学的マークに対応する光学ヘッド位置のこの従動は、より一般的には、コンパクトディスク（ＣＤ）のための追跡(トラッキング；tracking)として言及される。蛍光の正確な読み取りは、光学ヘッドの正確な位置を制御するこの従動システムによって可能となる。バイオチップに配置された光学的マーキングパターンは、トラック(track)の形状にあることが可能である。   Patent Document 1 discloses such a biochip having a plurality of molecular recognition regions and a device for reading a biochip (biochip). In particular, a first mechanical system using an optical read head for scanning a biochip with optical marks, and optical using this first mechanical system or more specific second mechanical system. It is disclosed that the head is driven at an accurate position. This follow-up of the optical head position corresponding to the optical mark is more commonly referred to as tracking for a compact disc (CD). Accurate reading of the fluorescence is made possible by this driven system that controls the exact position of the optical head. The optical marking pattern placed on the biochip can be in the form of a track.

読み取られた蛍光の位置に関する情報を与えるマーキングパターンからなる光学形式が実行された。この形式は、理想的な軌道上での光学ヘッドの連続的な再配置を可能にする。この光学形式のおかげで、記憶された蛍光情報が特定の認識領域から発生するかどうかを知ることができる。したがって、これは、例えば、１つの認識領域から他の認識領域までの経路を指示するために、特定のパターンを必要とする。また、これは、バイオチップがスキャンされているとき、読み取りトラックの少なくとも一部の番号付け、またはトラックスキップの絶対的な制御をも必要とする。このようにしてこの蛍光情報は直接記憶でき、バイオチップ上に配置された特定の認識領域に関連付けができる   An optical format consisting of a marking pattern giving information on the position of the read fluorescence was implemented. This format allows for continuous repositioning of the optical head on an ideal trajectory. Thanks to this optical format, it is possible to know whether the stored fluorescence information originates from a specific recognition area. Therefore, this requires a specific pattern, for example, to indicate the path from one recognition area to another recognition area. This also requires absolute control of the numbering of at least a portion of the read track or track skip when the biochip is being scanned. In this way, this fluorescence information can be stored directly and can be associated with a specific recognition area located on the biochip.

特許文献１は以前使用されていた技術に関する重要な進歩を開示している。しかしながら、認識領域と光学形式を形成するパターンの間のバイオチップ上の相対的な位置決めにおけるいかなる不良もエラーの源である。例えば、全ての認識領域の位置決めエラーは、光学形式の１つのトラックが２つの隣接する認識領域間の境界に位置決めされるようなオフセットを出現させる。このタイプの欠陥は、隣接する生物学的プローブ(probe)の一方または他方に蛍光測定を割り当てることによる読み取りエラーの原因となりうるために、問題を生じさせる。したがって、光学形式を提供された基板上の位置決めの観点から、認識領域を得る技術においては、強い制約が存在する。光学形式内のトラックの追跡(トラッキング；tracking)に使用される軸に垂直な軸に沿った読み取りトラックの半ピッチと等しいか、またはそれより大きな位置決め欠陥は、このようなバイオチップの廃棄が必要となりうるような修正措置を必ず要求する。   U.S. Pat. No. 6,057,077 discloses significant advances related to previously used technology. However, any failure in the relative positioning on the biochip between the recognition area and the pattern forming the optical format is a source of error. For example, positioning errors in all recognition areas cause an offset such that one track in optical format is positioned at the boundary between two adjacent recognition areas. This type of defect creates problems because it can cause read errors by assigning fluorescence measurements to one or the other of the adjacent biological probes. Therefore, there is a strong limitation in the technology for obtaining the recognition area from the viewpoint of positioning on the substrate provided with the optical format. Positioning defects that are equal to or greater than the half pitch of the read track along an axis perpendicular to the axis used for tracking in an optical format would require such biochips to be discarded Be sure to request corrective actions that might be possible.

しかも、光学ヘッドの位置を従動させるシステムは機械的かつ電子的に複雑となる。また、認識領域のサイズとピッチに応じて特定の光学形式を提供することもしなければならない。   Moreover, the system for following the position of the optical head is mechanically and electronically complicated. A specific optical format must also be provided depending on the size and pitch of the recognition area.

この方法の最終的な不利な点は、トラックジャンプ(track jump)の際にトラックに垂直な方向に沿ってサンプリングする段階の制限である。
フランス特許出願公開第７８４１８９号明細書（米国特許第６５３７８０１号明細書に対応） The final disadvantage of this method is the limitation of sampling along the direction perpendicular to the track during a track jump.
French Patent Application No. 784189 (corresponding to US Pat. No. 6,537,801)

本発明は、これらの問題、とりわけ光学形式と認識領域の間のいかなる位置決め欠陥をも克服しようとするものである。   The present invention seeks to overcome these problems, particularly any positioning defects between the optical format and the recognition area.

特許文献１で開示されるような、光学形式マークにより供給された情報に起因して光学読み取りヘッドを連続的に従動させることと異なり、本発明ではむしろ、関連するシステムの抑制下でバイオチップ表面上の事前に定義されたスキャン経路に沿って、光学読み取りヘッドが通過することができ、また蛍光情報および光学形式から得られた位置決め情報を同時に記憶することができる。バイオチップの平面内では、光学ヘッドの位置のいかなる従動または修正も行われない。しかしながら、一旦蛍光が完全にまたは部分的に記憶されると、各測定値は、蛍光測定の間に光学形式を使用することで記憶された位置情報を使用して、想定上のバイオチップ上にコンピュータによって再配置される。そして、いかなるスキャン直線性あるいはスキャン規則性の欠陥も補償されて、記憶された蛍光情報（バイオチップ上の）の真の空間的由来が決定される。   Unlike the continuous follow-up of the optical read head due to the information provided by the optical type mark as disclosed in US Pat. The optical read head can be passed along the predefined scan path above, and the fluorescence information and positioning information obtained from the optical format can be stored simultaneously. There is no follow-up or correction of the position of the optical head in the plane of the biochip. However, once the fluorescence is fully or partially stored, each measurement is stored on the hypothetical biochip using the location information stored using the optical format during the fluorescence measurement. Relocated by computer. Any scan linearity or scan regularity defects are then compensated to determine the true spatial origin of the stored fluorescence information (on the biochip).

本発明により提案された解決手段は、読み取りの光学的部分の位置の従動をすべて排除するので、機械的および電子的システムを簡単化する。   The solution proposed by the present invention simplifies the mechanical and electronic system, since it eliminates all follow-up of the position of the optical part of the reading.

本発明の第１の目的は、分子認識領域の形式を作成するために決定されたレイアウトで分布した複数の有用な分子認識領域と、光学形式を形成するよう決定されたレイアウトで分布し、それぞれの分子認識領域に対する光学位置マークをマーキングする手段と、を有するバイオチップから構成され、その状況において、前記光学形式および認識領域の形式は互いに独立して作られた形式であり、２つの形式の相対位置を決定する手段がバイオチップ上に提供される。これにより、光学形式と分子認識領域は空間的に独立できる。特に、それらがお互いに対応して配置される必要はない。   A first object of the present invention is to distribute a plurality of useful molecular recognition regions distributed in a layout determined to create a format of a molecular recognition region, and a layout determined to form an optical format, Means for marking an optical position mark for the molecular recognition region of the device, wherein the optical format and the recognition region format are made independently of each other, A means for determining the relative position is provided on the biochip. Thereby, the optical format and the molecular recognition region can be spatially independent. In particular, they do not have to be arranged corresponding to each other.

好都合なことに、前記２つの形式の相対位置を決定する手段は、螢光パターンを得るための特定の生物学的ターゲットを受け取ることを意図された分子認識領域であり、特定の生物学的ターゲットを受け取るように設計されたこれらの分子認識領域は、有用な分子認識領域に完全に対応して位置付けられた位置に配置される。   Conveniently, the means for determining the relative position of the two types is a molecular recognition region intended to receive a specific biological target for obtaining a fluorescence pattern, and the specific biological target These molecular recognition regions that are designed to receive are placed in positions that correspond exactly to useful molecular recognition regions.

望ましくは、前記光学マーキング手段は、基板、または複合基板の基板表面層において、一連の彫り込み、および非彫り込み領域から成る。この彫り込み、および非彫り込み領域は市松（チェック）模様を形成できる。この市松模様の領域は分子認識領域に対して斜めにできる。   Preferably, the optical marking means comprises a series of engraved and non-engraved areas in the substrate surface layer of the substrate or composite substrate. This engraved and non-engraved area can form a checkered pattern. This checkered area can be oblique to the molecular recognition area.

望ましくは、それぞれの前記認識領域の表面積は、前記光学形式の彫り込み領域または非彫り込み領域の表面積より大きい。例えば、それは彫り込み領域の表面積の数倍に相当しうる。   Desirably, the surface area of each said recognition area is greater than the surface area of said optically engraved area or non-engraved area. For example, it can correspond to several times the surface area of the engraved area.

分子認識領域は前記光学形式上に配置できる。光学形式追跡ビーム（トラッキングビーム）の反射を助ける層または薄い層のスタックが、前記光学形式と前記分子認識領域の間に配置できる。また、この層は、基板平面に垂直な方向における光学ヘッドの位置を従動させることにも関与する。   The molecular recognition region can be arranged on the optical format. A layer or a stack of thin layers that help reflect the optical form tracking beam (tracking beam) can be placed between the optical form and the molecular recognition region. This layer is also involved in following the position of the optical head in a direction perpendicular to the substrate plane.

本発明の第２の目的は、上記で定義されたバイオチップなどを読み取るための装置であって、
−バイオチップ上に第１の入射光を出射可能な第１の光学ヘッドと、
−前記第１の入射光によって前記バイオチップをスキャンする第１の手段と
−前記バイオチップ上に第２の入射光を出射可能な第２の光学ヘッドと、
−前記第２の入射光によって前記バイオチップをスキャンする第２の手段と
−前記バイオチップから発する第１の光を出射するための光学ヘッドに関連付けられ、第１のオプトエレクトロニクス検出器上への前記第１の入射光に対応し、それぞれの分子認識領域における目標分子の有無を明らかにする第１の光学系であって、前記第１のオプトエレクトロニクス検出器が前記第１の光に対応する信号を供給できるようにした第１の光学系と、
−前記バイオチップの光学形式から発する第２の光を出射するための光学ヘッドに関連付けられ、第２のオプトエレクトロニクス検出器上への前記第２の入射光に対応し、前記第２のオプトエレクトロニクス検出器が前記第２の光に対応する信号を供給できるようにした第２の光学系と、
−前記第１の光に対応する信号の少なくとも一部を記憶する第１の手段と、
−前記第２の光に対応する信号の少なくとも一部を記憶する第２の手段と、
−２つの前記形式の相対位置を決定する手段に応じて想定上のバイオチップに基づいて、前記第１の光に対応する信号と前記第２の光に対応する信号とを調整する前記信号を処理する手段と、
を有することを特徴とする装置から構成される。 A second object of the present invention is an apparatus for reading a biochip or the like defined above,
A first optical head capable of emitting a first incident light on the biochip;
-A first means for scanning the biochip with the first incident light;-a second optical head capable of emitting a second incident light on the biochip;
-A second means for scanning the biochip with the second incident light; and-an optical head for emitting a first light emitted from the biochip, onto the first optoelectronic detector A first optical system that corresponds to the first incident light and clarifies the presence / absence of a target molecule in each molecular recognition region, wherein the first optoelectronic detector corresponds to the first light. A first optical system capable of supplying a signal;
-Corresponding to the second incident light on a second optoelectronic detector, associated with an optical head for emitting a second light emanating from the optical form of the biochip, the second optoelectronics A second optical system that allows a detector to provide a signal corresponding to the second light;
-A first means for storing at least part of the signal corresponding to the first light;
-A second means for storing at least part of the signal corresponding to the second light;
-Adjusting the signal corresponding to the first light and the signal corresponding to the second light on the basis of an assumed biochip according to means for determining the relative position of the two types- Means for processing;
It is comprised from the apparatus characterized by having.

好都合なことに、前記第１および第２の光学ヘッドは同時発生的としうる。この処理手段は、例えば、前記信号を収集しつつ、または全バイオチップ上での完全な収集の後に、それらの信号を処理するコンピュータ手段とすることができる。   Conveniently, the first and second optical heads may be simultaneous. This processing means can be, for example, computer means for processing the signals while collecting them or after complete collection on all biochips.

前記バイオチップ表面上の読み取りビームの焦点を維持する機械システムまたは自動焦点システムを有することができる。前記自動焦点システムは圧電アクチュエータ、およびこのアクチュエータを従動させる手段を含むことができる。   It can have a mechanical system or an autofocus system that maintains the focus of the read beam on the biochip surface. The autofocus system may include a piezoelectric actuator and means for following the actuator.

本発明は、添付の図面に関連する非限定的な例として与えられた以下の説明を読んだ後に、よりよく理解され、そして、他の利点および特徴が、より明確になるであろう。   The invention will be better understood and other advantages and features will become more apparent after reading the following description, given as a non-limiting example in connection with the accompanying drawings.

図１は本発明によるバイオチップの平面図である。バイオチップは、例えばケイ石（silica；二酸化ケイ素）ウェハ１上に、読み取りビームを透過できる状態で作成することができる。灰色の部分は光学形式を含んだ部分を示す。本発明では多くの光学形式を使用できる。ここで説明された光学形式は単なる有利な一実施例である。光学形式は図１の一部の拡大図である図２を参照して説明される。また、バイオチップをガラスまたは透明なプラスチック上に作成し、読み取りはプレートを通して行うこともできる。また、非透過性の基板上でそれを行い、そして上方から読み取りを行うこと、言い換えれば、基板を通すことなく行うこともできる。   FIG. 1 is a plan view of a biochip according to the present invention. The biochip can be formed on a silica (wafer) (silica dioxide) wafer 1, for example, so that the reading beam can be transmitted. The gray part indicates the part including the optical format. Many optical formats can be used in the present invention. The optical format described here is just one advantageous embodiment. The optical format will be described with reference to FIG. 2, which is an enlarged view of a portion of FIG. Biochips can also be made on glass or transparent plastic and reading can be done through the plate. It can also be done on an impermeable substrate and read from above, in other words without passing through the substrate.

図２においてさらに明確に示されるように、光学形式は、例えばひし形または正方形の形状の、彫り込み領域２および非彫り込み領域３のマトリクスから成ることができる。彫り込み領域および非彫り込み領域の各対角線は、５μｍ長さとすることができる。   As more clearly shown in FIG. 2, the optical format can consist of a matrix of engraved areas 2 and non-engraved areas 3, for example in the form of a rhombus or square. Each diagonal of the engraved area and the non-engraved area can be 5 μm long.

光学形式は、生物学的認識領域が作られる部分を示す粗い区切りを与えるために、ひいてはスキャニングが直線性である場合に測定のための出発点を提供するために、中断部分５を有することができる。中断領域によって区切られた領域は、生物学的認識領域を生成するための技術の位置決め誤差にかかわらず、生物学的認識領域を取り囲むことができるくらい大きくなければならない。彫り込み領域または非彫り込み領域の表面積は、概ね読み取りビームスポットの表面積に一致している。   The optical format may have an interrupting portion 5 to give a rough delimitation indicating where the biological recognition region is made and thus provide a starting point for measurement when the scanning is linear. it can. The area delimited by the interruption area must be large enough to surround the biological recognition area, regardless of the positioning error of the technique for generating the biological recognition area. The surface area of the engraved or non-engraved area generally corresponds to the surface area of the read beam spot.

ケイ石、シリコンまたはガラスで作られた基板に対して、彫り込みは微細技術分野でよく知られているＲＩＥ（リアクティブイオンエッチング）食刻技術を使用して行うことができる。読み取りに使用される光学系の設計に応じて、この彫り込みは２０ｎｍから数１００のナノメートルの変更範囲で変更できる。プラスチックで作られた基板に対しては、モールドまたはホットスタンプ（箔押し）の技術を使用できる。   For substrates made of silica, silicon or glass, engraving can be performed using RIE (reactive ion etching) etching techniques well known in the microtechnology field. Depending on the design of the optical system used for reading, this engraving can vary from 20 nm to a few hundred nanometers. For substrates made of plastic, mold or hot stamping techniques can be used.

図３は、図１および図２におけるバイオチップの部分的な断面図を示しており、彫り込み領域２と非彫り込み領域３を示している。セクションは連続した彫り込み領域と非彫り込み領域の対角線に一致する軸に沿って作成された。   FIG. 3 shows a partial cross-sectional view of the biochip in FIGS. 1 and 2, showing an engraved area 2 and a non-engraved area 3. Sections were created along an axis that coincided with the diagonal of the continuous and non-engraved areas.

光学形式位置検出の最適な動作を目的として、光学層６または光学層のスタック(stack；積層)は、入射光の例えば１０％のオーダーの反射率を達成するために、彫り込み表面上に、あるいはより一般的にはプレートの模様付きの(textured)表面上に堆積される。層６は、２に等しい屈折率をもった、８０ｎｍ厚さの窒化シリコン層であることができる。必要な反射性に応じて、例えばＴｉＯ２、Ｔａ２Ｏ５、ＨｆＯ２、ＺｎＯ、ＭｇＯ、ＳｉＯ２、ＭｇＦ２、ＹＦ３、Ａｌ２Ｏ３、ＺｒＯ４Ｔｉ、Ｙ２Ｏ３、ダイヤモンド、および酸窒化物などの、他の屈折率をもった他の材料を使用できる。これは、非常に多くのパラメータ：測定されるべき蛍光レベル、収集光学系の透過性、レーザ出力、バイオチップが位置している基板と媒質の性質など、に応じたシステム最適化である。 For the purpose of optimal operation of optical type position detection, the optical layer 6 or stack of optical layers can be placed on the engraved surface in order to achieve a reflectivity of the incident light, for example on the order of 10%, or More generally, it is deposited on the textured surface of the plate. Layer 6 can be an 80 nm thick silicon nitride layer with a refractive index equal to 2. Depending on the required reflectivity, for example TiO 2, Ta 2 O 5, HfO 2, ZnO, MgO, SiO 2, MgF 2, YF 3, Al 2 O 3, ZrO 4 Ti, Y 2 O 3, diamond, and Other materials with other refractive indices can be used, such as oxynitrides. This is a system optimization depending on a very large number of parameters: the fluorescence level to be measured, the transparency of the collection optics, the laser power, the nature of the substrate and medium on which the biochip is located, etc.

ここで選ばれた光学形式は、２軸に関して対称であるという利点を有し、これは２軸上での同等な位置決め精度を保証する。   The optical format chosen here has the advantage of being symmetric with respect to the two axes, which guarantees an equivalent positioning accuracy on the two axes.

図３における参照番号７は、光学層６に固定された分子認識領域の生物分子を図式的に示しているが、これらの生物分子はサイズ通りには示されていない。   Reference numeral 7 in FIG. 3 schematically shows the biomolecules in the molecular recognition region immobilized on the optical layer 6, but these biomolecules are not shown to size.

図４は本発明による読み取り装置の概略図を示している。   FIG. 4 shows a schematic view of a reader according to the invention.

この装置は、平行レンズ１２と、アナモルフィック(anamorphic)プリズムおよびモノクロフィルタリングのシステム１３と、によって処理されるビームを放つレーザ１１を有する。   The apparatus has a laser 11 that emits a beam that is processed by a parallel lens 12 and an anamorphic prism and monochrome filtering system 13.

処理されたビームは、分離立方体１４を通過し、ダイクロイックミラー１５によってミラー２６の方に反射される。ミラー２６はレーザビームを反射させ集束レンズ２７に通過させた後に、バイオチップ１０に導く。励起ビームは、バイオチップ１０を通過し、レンズ２７の反対側でバイオチップの表面に焦点合わせされる。   The processed beam passes through the separation cube 14 and is reflected towards the mirror 26 by the dichroic mirror 15. The mirror 26 reflects the laser beam and passes it through the focusing lens 27 and then guides it to the biochip 10. The excitation beam passes through the biochip 10 and is focused on the surface of the biochip on the opposite side of the lens 27.

集束レンズ２７は、励起光に反応した生物分子から放たれた蛍光光を集め、また蛍光光が、ハイパスフィルタ１６、集束レンズ１７、および共焦点ダイヤフラム１９を通過した後に、このミラーによってオプトエレクトロニクス検出器１８に反射されるように、ミラー２６に向かって指向される。   The focusing lens 27 collects the fluorescent light emitted from the biomolecules in response to the excitation light, and after the fluorescent light has passed through the high-pass filter 16, the focusing lens 17, and the confocal diaphragm 19, the mirror detects optoelectronics. It is directed towards the mirror 26 so as to be reflected by the vessel 18.

集束レンズ２７は光学形式によって返された励起光も集める。この返された光はミラー２６で反射し、そして分離立方体１４に向かってダイクロイックミラー１５で反射する。そして、この光は、フォトダイオード２１へのこの光の一部を反射し、他の一部を集束レンズ２２に通過させた後にフォトダイオード２３に反射する第２の分離立方体２０に返される。   The focusing lens 27 also collects the excitation light returned by the optical format. This returned light is reflected by the mirror 26 and reflected by the dichroic mirror 15 toward the separation cube 14. This light is then returned to the second separation cube 20 which reflects a portion of this light to the photodiode 21 and reflects the photodiode 23 after passing the other portion through the focusing lens 22.

フォトダイオード２１によって提供された情報は蛍光信号と一緒に扱われることになる光学形式に関するデータを含んでいる。   The information provided by the photodiode 21 includes data relating to the optical format that will be handled with the fluorescent signal.

フォトダイオード２３によって提供された情報は、光軸上の集束レンズ２７の位置の従動のために使用されるが、それは、伝統的なＣＤ読み取りに対するのと同様に自動焦点システムが維持されなければならないからである。このシステムは、通常、電磁制御を備えたアクチュエータの従動に基づいている。往復運動によるバイオチップのスキャンに対しては、追加的な問題が起こる。移動方向反転の局面が、利用可能ないかなる反射信号も存在しない領域（例えばバイオチップ上でない場所）に起こる可能性がある。これは伝統的な従動システムでは本質的なことであり、そしてあらゆる移動ライン変更の場合におけるそのラインの開始時点で焦点探索の局面が必要であろう。この時間損失を避けるために提案された自動焦点システムは、前回のラインの終端に対して得られたのと同一の焦点位置で、逆方向に読み取りを再開するために、各ラインの終端位置にアクチュエータを保持することができる。例えば、１つの解決策は、ラインの終端で前回の値を保持することによって位置を保持する圧電アクチュエータを使用することで構成される。   The information provided by the photodiode 23 is used for following the position of the focusing lens 27 on the optical axis, but it must maintain an autofocus system as it is for traditional CD reading. Because. This system is usually based on the follow-up of an actuator with electromagnetic control. An additional problem arises for biochip scanning with reciprocating motion. An aspect of reversal of direction of movement can occur in areas where there is no available reflected signal (eg, not on the biochip). This is essential in traditional follower systems and a focus search aspect will be required at the start of the line in the case of any moving line change. To avoid this time loss, the proposed autofocus system uses the same focus position that was obtained for the end of the previous line at the end position of each line to resume reading in the reverse direction. The actuator can be held. For example, one solution consists of using a piezoelectric actuator that maintains position by holding the previous value at the end of the line.

このシステムでは、生物分子蛍光源が励起されるのと同時に、光学形式が照射される。異なった光源または同一の光源を使用して、この形式は照射されることができ、そして蛍光源は励起されることができる。そして、２つのタイプの情報に関する記憶が、このスキャンの間に作成される。蛍光測定情報はこの光学形式からの情報出力と同時に記憶される。   In this system, the optical form is illuminated at the same time as the biomolecular fluorescence source is excited. Using different light sources or the same light source, this format can be illuminated and the fluorescent source can be excited. A memory regarding the two types of information is then created during this scan. Fluorescence measurement information is stored simultaneously with the information output from this optical format.

２つの記憶は２つのコンピュータ・ファイルを生成することにつながり、次に、コンピュータ処理が行われ、バイオチップから読み取られる情報につながるすべての動作がそれに続く。とりわけ、この処理はコンボリューション(convolution；畳み込み)法を利用できる。一旦バイオチップが完全に読み取られると、この処理が行われる。また、スキャン時に収集が行われている間にもこれを行うことが可能であり、他の利点のうちで、これは格納されるべき情報量を減少させる。   The two memories lead to the generation of two computer files, which are then followed by all operations that lead to information read from the biochip. In particular, this process can use a convolution method. This process takes place once the biochip is completely read. It can also be done while collecting at the time of scanning, and among other advantages, this reduces the amount of information to be stored.

バイオチップが使用されている状態で、光学形式に対する分子認識領域の相対位置がわかる。マークされた生物学的ターゲットをハイブリダイゼーション(hybridization)している間に、いくつかの特定のターゲットが導かれるであろう。これらの特定のターゲットは、バイオチップ上の特定かつ所定の位置、例えば領域５内に位置する部分の４つの角（図１参照）で、螢光パターンの生成を可能にする。これらの螢光パターンは、マークとして使用され、分子認識領域の位置に対する光学形式の相対位置を知る手段を提供する。この特定位置は、４つの領域掛ける４つの領域のマトリクスであることが可能で、各領域は３０μｍの横方向の規模を有し、２つに１つの領域には、特定のターゲットを受容することができる生物学的プローブ（特定の認識領域）が提供される。明らかに、パターンのサイズは、より大きいか、または、より小さいことが可能である。これらの特定の認識領域は無作為なパターン、または無作為でないパターンで配置できる。また、それらは様々な強度を持つこともできる。   In the state where the biochip is used, the relative position of the molecular recognition region with respect to the optical format is known. While hybridizing the marked biological target, several specific targets will be derived. These specific targets allow the generation of a fluorescence pattern at specific and predetermined locations on the biochip, for example at the four corners of the part located in the region 5 (see FIG. 1). These fluorescence patterns are used as marks and provide a means of knowing the relative position of the optical format relative to the position of the molecular recognition region. This specific position can be a matrix of four regions by four regions, each region having a lateral scale of 30 μm, one in every two regions receiving a specific target A biological probe (a specific recognition region) is provided. Obviously, the size of the pattern can be larger or smaller. These specific recognition areas can be arranged in random patterns or non-random patterns. They can also have various strengths.

例えばフォトリソグラフィマスクを使用するそれらの生産技術によって、認識領域の位置が信頼性をもって決定される。したがって、認識領域の形式と光学形式の相対位置がわかる。各蛍光測定値が位置情報に関連付けられ、それによって、認識領域の真の位置に対応するこの測定値の再配置をするのにコンピュータ処理が使用できる。   The position of the recognition area is determined reliably by their production technique, for example using a photolithographic mask. Therefore, the relative position of the recognition area type and the optical type is known. Each fluorescence measurement is associated with position information, whereby computer processing can be used to reposition this measurement corresponding to the true position of the recognition region.

このシステムは、光学形式を形成するパターンに対するバイオチップ上で認識領域の完全な位置決めを必要としない。また、それは、それぞれの分子認識区画の規則的かつ一様な読み取りを必ず課すというわけではない。したがって、規則的かつ一様な読み取りと同一な程度に信頼できる、それぞれの認識領域に対する非常に多くの読み取りを、生物学的プローブの蛍光値の測定をするのに使用できる。   This system does not require complete positioning of the recognition area on the biochip relative to the pattern forming the optical format. Nor does it necessarily impose a regular and uniform reading of each molecular recognition compartment. Thus, a very large number of readings for each recognition region that can be as reliable as regular and uniform readings can be used to measure the fluorescence value of a biological probe.

図５は、認識領域上での読み取りビームのスキャンの第１の例に関する線図を示している。図５の線図は６ｘ６の分子認識領域３０のマトリクスを示している。参照番号３１はバイオチップ上の読み取りビームのスキャンを表す。それぞれの分子認識領域の規模は、例えば、３０μｍｘ３０μｍとすることができる。スキャンは往復ラインで行われる。   FIG. 5 shows a diagram for a first example of scanning the reading beam over the recognition area. The diagram of FIG. 5 shows a 6 × 6 matrix of molecular recognition regions 30. Reference number 31 represents a scan of the read beam on the biochip. The scale of each molecular recognition region can be, for example, 30 μm × 30 μm. Scanning is performed on a round-trip line.

より良く全表面をカバーする範囲を与えるために、または信頼できる機械システムとのより良い一致を与えるのに、他のスキャン法が使用できる。往復方法は、機械構成における減速と方向の変更の問題を引き起こす。図６は可能なスキャンの第２の例を示している。減速の必要性を回避するスキャン３２は、らせん状に行われる。   Other scanning methods can be used to give better coverage over the entire surface, or to give a better match with a reliable mechanical system. The reciprocating method causes problems of deceleration and change of direction in the machine configuration. FIG. 6 shows a second example of possible scans. The scan 32 that avoids the need for deceleration is performed in a spiral.

図７は、本発明を使用する分子認識領域４０上で得られる読み取りポイント４１の可能な配置を示している。   FIG. 7 shows a possible arrangement of the reading points 41 obtained on the molecular recognition region 40 using the present invention.

本発明によるバイオチップの平面図を示す。1 shows a plan view of a biochip according to the present invention. 図１に示されたバイオチップの一部の拡大図であって、光学形式の構成要素を示す。FIG. 2 is an enlarged view of a portion of the biochip shown in FIG. 1 showing components in optical form. 本発明によるバイオチップの部分的な断面図であって、光学形式の構成要素を示す。1 is a partial cross-sectional view of a biochip according to the present invention showing components in optical form. FIG. 本発明による読み取り装置の概略図である。1 is a schematic view of a reading device according to the present invention. 認識領域をスキャンする読み取りビームの第１の例を示す線図である。It is a diagram showing a first example of a reading beam for scanning a recognition area. 認識領域をスキャンする読み取りビームの第２の例を示す線図である。It is a diagram which shows the 2nd example of the reading beam which scans a recognition area | region. 本発明を利用して認識領域上で得られた読み取りポイントの可能な分布を示す図であるFIG. 6 is a diagram illustrating a possible distribution of reading points obtained on a recognition area using the present invention.

符号の説明Explanation of symbols

２ 彫り込み領域
３ 非彫り込み領域
５ 中断部分
６ 光学層
７ 生物分子
１０ バイオチップ
１１ レーザ
１８ オプトエレクトロニクス検出器
２１ フォトダイオード
２３ フォトダイオード
３０ 分子認識領域
３１ 読み取りビームのスキャン
３２ 読み取りビームのスキャン
４０ 分子認識領域
４１ 読み取りポイント
2 engraved area 3 non-engraved area 5 interrupted part 6 optical layer 7 biomolecule 10 biochip 11 laser 18 optoelectronic detector 21 photodiode 23 photodiode 30 molecular recognition area 31 scanning of scanning beam 32 scanning of scanning beam 40 molecular recognition area 41 Reading points

Claims (12)

分子認識領域の形式を作成するために決定されたレイアウトで分布した複数の有用な分子認識領域と、光学形式を形成するよう決定されたレイアウトで分布し、それぞれの分子認識領域（３０）に対する光学位置マークをマーキングする手段と、を有するバイオチップであって、前記光学形式および認識領域の形式は互いに独立して作られた形式であり、２つの形式の相対位置を決定する手段がバイオチップ上に提供されることを特徴とするバイオチップ。   A plurality of useful molecular recognition regions distributed in a layout determined to create a format of the molecular recognition region, and a distribution determined in a layout determined to form an optical format, and optical for each molecule recognition region (30) Means for marking position marks, wherein the optical form and the form of the recognition area are made independently of each other, and means for determining the relative position of the two forms is on the biochip. A biochip characterized by being provided for. 前記２つの形式の相対位置を決定する手段は、螢光パターンを得るための特定の生物学的ターゲットを受け取ることを意図された分子認識領域であり、特定の生物学的ターゲットを受け取るように設計されたこれらの分子認識領域は、有用な分子認識領域に完全に対応して位置付けられた位置に配置されることを特徴とする請求項１に記載のバイオチップ。   The means for determining the relative position of the two types is a molecular recognition region intended to receive a specific biological target for obtaining a fluorescence pattern, and is designed to receive a specific biological target The biochip according to claim 1, wherein these molecular recognition regions are arranged at positions positioned so as to completely correspond to useful molecular recognition regions. 前記光学マーキング手段は一連の彫り込み領域（２）および非彫り込み領域（３）から成ることを特徴とする請求項１または２に記載のバイオチップ。   3. Biochip according to claim 1 or 2, characterized in that the optical marking means consists of a series of engraved areas (2) and non-engraved areas (3). 前記彫り込み領域（２）および非彫り込み領域（３）は市松模様を形成することを特徴とする請求項３に記載のバイオチップ。   The biochip according to claim 3, wherein the engraved area (2) and the non-engraved area (3) form a checkered pattern. 前記市松模様の領域は分子認識領域に対して斜めであることを特徴とする請求項４に記載のバイオチップ。   The biochip according to claim 4, wherein the checkered region is oblique to the molecular recognition region. それぞれの前記認識領域の表面積は、前記光学形式の彫り込み領域または非彫り込み領域の表面積より大きいことを特徴とする請求項３から５のうちいずれか１項に記載のバイオチップ。   6. The biochip according to claim 3, wherein a surface area of each of the recognition regions is larger than a surface area of the engraved region or the non-engraved region of the optical format. 前記分子認識領域は前記光学形式上に配置されていることを特徴とする請求項１から６のうちいずれか１項に記載のバイオチップ。   The biochip according to claim 1, wherein the molecular recognition region is arranged on the optical format. 光学形式追跡ビームの反射を助ける層または薄い層のスタックが、前記光学形式と前記分子認識領域の間に配置されていることを特徴とする請求項７に記載のバイオチップ。   8. The biochip of claim 7, wherein a layer or thin layer stack that aids in reflection of the optical format tracking beam is disposed between the optical format and the molecular recognition region. 請求項１で定義されたバイオチップ（１０）などを読み取るための装置であって、
−バイオチップ上に第１の入射光を出射可能な第１の光学ヘッドと、
−前記第１の入射光によって前記バイオチップをスキャンする第１の手段と
−前記バイオチップ上に第２の入射光を出射可能な第２の光学ヘッドと、
−前記第２の入射光によって前記バイオチップをスキャンする第２の手段と
−前記バイオチップから発する第１の光を出射するための光学ヘッドに関連付けられ、第１のオプトエレクトロニクス検出器上への前記第１の入射光に対応し、それぞれの分子認識領域における目標分子の有無を明らかにする第１の光学系であって、前記第１のオプトエレクトロニクス検出器が前記第１の光に対応する信号を供給できるようにした第１の光学系と、
−前記バイオチップの光学形式から発する第２の光を出射するための光学ヘッドに関連付けられ、第２のオプトエレクトロニクス検出器上への前記第２の入射光に対応し、前記第２のオプトエレクトロニクス検出器が前記第２の光に対応する信号を供給できるようにした第２の光学系と、
−前記第１の光に対応する信号の少なくとも一部を記憶する第１の手段と、
−前記第２の光に対応する信号の少なくとも一部を記憶する第２の手段と、
−２つの前記形式の相対位置を決定する手段に応じた想定上のバイオチップに基づいて、前記第１の光に対応する信号と前記第２の光に対応する信号とを調整する前記信号を処理する手段と、
を有することを特徴とする装置。 A device for reading a biochip (10) as defined in claim 1,
A first optical head capable of emitting a first incident light on the biochip;
-A first means for scanning the biochip with the first incident light;-a second optical head capable of emitting a second incident light on the biochip;
-A second means for scanning the biochip with the second incident light; and-an optical head for emitting a first light emitted from the biochip, onto the first optoelectronic detector A first optical system that corresponds to the first incident light and clarifies the presence / absence of a target molecule in each molecular recognition region, wherein the first optoelectronic detector corresponds to the first light. A first optical system capable of supplying a signal;
-Corresponding to the second incident light on a second optoelectronic detector, associated with an optical head for emitting a second light emanating from the optical form of the biochip, the second optoelectronics A second optical system that allows a detector to provide a signal corresponding to the second light;
-A first means for storing at least part of the signal corresponding to the first light;
-A second means for storing at least part of the signal corresponding to the second light;
-Adjusting the signal corresponding to the first light and the signal corresponding to the second light on the basis of an assumed biochip according to means for determining the relative position of the two types Means for processing;
A device characterized by comprising: 前記第１および第２の光学ヘッドは同時発生的であることを特徴とする請求項９に記載の装置。   The apparatus of claim 9, wherein the first and second optical heads are simultaneous. 前記バイオチップ表面上の読み取りビームの焦点を維持する機械システムまたは自動焦点システムを有することを特徴とする請求項９または１０に記載の装置。   11. Apparatus according to claim 9 or 10, comprising a mechanical system or an autofocus system that maintains the focus of the reading beam on the biochip surface. 前記自動焦点システムは圧電アクチュエータ、およびこのアクチュエータを従動させる手段を含むことを特徴とする請求項１１に記載の装置。
12. The apparatus of claim 11, wherein the autofocus system includes a piezoelectric actuator and means for following the actuator.
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