JP2006519786A - Ｎ−ホルミルヒドロキシルアミン化合物を得るための中間体作成に関する化学的方法 - Google Patents

Ｎ−ホルミルヒドロキシルアミン化合物を得るための中間体作成に関する化学的方法 Download PDF

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Abstract

一つもしくはそれ以上の下記の特徴：(１)特定のβ−ラクタム中間体を使用するところの；(２)特定の分割剤、鏡像異性的に純粋な置換プロピオン酸、特に(Ｒ)−２−ブチル−３−ヒドロキシ−プロピオン酸、を使用するところの；(３)過酸化水素の使用を回避するところの；および(４)選択的な脱ベンジル化を容易にして、廃棄副産物の生成を減少させるところの特徴を有するところの、抗細菌性のＮ-[１-オキソ-２-アルキル-３-(Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド)−プロピル]-(カルボニルアミノ-アリールもしくは−ヘテロアリール)−アザシクロ４〜７アルカンまたはチアザシクロ４〜７アルカンを作成するために有用な中間体を作成するための改良方法。式（１）参照。
【化１】

Description

本発明は、特定の抗細菌性Ｎ−ホルミルヒドロキシルアミン化合物を作成するための方法に向けられている。
ＰＤＦは、細菌のような、原核生物に見出される金属ペプチダーゼである。原核生物におけるタンパク質合成は、Ｎ−ホルミルメチオニン(ｆＭｅｔ)で始まる。タンパク質合成の開始後に、ホルミル基は酵素ＰＤＦにより除去される；この活性はタンパク質の成熟に必須である。ＰＤＦが細菌の成長に必要であることが示されてきている。Chang et al., J. Bacteriol., Vol. 171, pp. 4071-4072 (1989); Meinnel et al., J. Bacteriol., Vol. 176, No. 23, pp. 7387-7390 (1994); and Mazel et al., EMBO J., Vol. 13, No. 4, pp. 914923 (1994)を参照されたい。真核生物におけるタンパク質合成は開始のためにｆＭｅｔに依存しないので、ＰＤＦを阻害するであろう薬剤は、新しい抗菌性および抗細菌性の薬物の開発のための魅力的な候補である。
２００２年６月１４日に出願された、同時係属出願第１０／１７１,７０６号(出典明示によりその全体を本明細書の一部とする)、ＷＯ ０２／１０２７９０ Ａ１として公開されたＰＣＴ同等出願、は、ＰＤＦを阻害して、それ故に抗細菌性薬剤として有用であるところの新規なＮ−ホルミルヒドロキシルアミン化合物を開示している。そこで開示されている化合物は、特定のＮ-[１-オキソ-２-アルキル-３-(Ｎ-ヒドロキシホルムアミド)−プロピル]-(カルボニルアミノ-アリールもしくは−ヘテロアリール)−アザシクロ４〜７アルカンまたはチアザシクロ４〜７アルカンであり、それらはこれ以降にさらに詳しく記述される。これに加えて、ＰＣＴ出願ＷＯ ９９／３９７０４は、それらのＰＤＦを阻害する能力によって抗細菌性薬剤であるところの他のＮ−ホルミルヒドロキシルアミン誘導体を開示している。これらのＮ-[１-オキソ-２-アルキル-３-(Ｎ-ヒドロキシホルムアミド)−プロピル]-(カルボニルアミノ-アリールもしくは−ヘテロアリール)−アザシクロ４〜７アルカンまたはチアザシクロ４〜７アルカンを作成するために有用な中間体を作成するための改良方法が発見されてきていて、それらは一つもしくはそれ以上の下記の特徴を有する：(１)特定のβ−ラクタム中間体を使用するところの；(２)特定の分割剤、例えば、鏡像異性的に純粋な置換プロピオン酸、特に(Ｒ)−２−ブチル−３−ヒドロキシ−プロピオン酸、を使用するところの；(３)過酸化水素の使用を回避するところの(過酸化水素の使用は、その不安定性のために安全性が懸念され得るので、それ故に、本発明のこの態様は先行技術方法よりさらに安全である)；および(４)選択的な脱ベンジル化を容易にして、廃棄副産物の生産を軽減するところの特徴。
(発明の概要)
本発明は、細菌を阻害するのに有用であるところの特定のＮ−ホルミルヒドロキシルアミン化合物を作成するために有用である、特定の中間体を作成するための新規な方法に向けられている。
さらに具体的には、本発明は、式(ＩＸ)
Figure 2006519786
 の化合物を作成するための方法に向けられていて、それは
式(Ｉ)
Figure 2006519786
 の化合物を式(ＩＩ)
Figure 2006519786
 の化合物と適当な溶媒の中で式(ＩＩＩ)
Figure 2006519786
 の化合物を形成するのに適する条件下で接触させ(Ａ工程)、引き続いて、
式(ＩＩＩ)の化合物を適当な溶媒の中でおよび式(ＩＶ)
Figure 2006519786
 の化合物を形成するのに適する条件下でキラルなリガンドおよび触媒量の水素化触媒の存在で水素と接触させ(不斉水素化Ｂ工程)、引き続いて、
式(ＩＶ)の化合物を適当な溶媒中のグリニャール試薬のような塩基と式(Ｖ)
Figure 2006519786
 の化合物を形成するのに適する条件下で接触させ(Ｃ工程)、引き続いて、
式(Ｖ)の化合物を式(ＶＩ)
Figure 2006519786
 の化合物と適当な溶媒の中で、任意に活性化剤の存在で、式(ＶＩＩ)
Figure 2006519786
 の化合物を形成するのに適する条件下で接触させ(Ｄ工程)、引き続いて、
式(ＶＩＩ)の化合物を適当な溶媒中のホルミル化試薬と式(ＶＩＩＩ)
Figure 2006519786
 の化合物を形成するのに適する条件下で接触させ(Ｅ工程)、引き続いて、
式(ＶＩＩＩ)の化合物を当分野において公知である従来の水素化技法を用いて、例えば、式(ＶＩＩＩ)の化合物を、Ｐｄ／ＢａＳＯ４のような、パラジウム触媒の存在で水素と接触させることによって、ヒドロキシの保護基を除去することにより式(ＩＸ)の化合物へ変換して、式(ＩＸ)
Figure 2006519786
 の化合物を生成する(Ｆ工程)
ことを含み、
上の式中、
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＣＨ(ＯＲ)−、−ＣＨ(ＳＨ)−、−ＣＨ(ＳＲ)−、−ＣＦ２−、−Ｃ＝Ｎ(ＯＲ)−もしくは−ＣＨ(Ｆ)−であり；
Ｙは、ベンジルのようなヒドロキシルの保護基であり；
Ｒはアルキルであり；
Ａｃはアセチルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ１０のそれぞれは独立して水素もしくはアルキルであるか、または(Ｒ２またはＲ３)は一括してＣ４〜Ｃ７シクロアルキルを形成し；
Ｒ'はアルキルもしくはアリールであり；そして
ｎが０であるときには、Ｘは−ＣＨ２−であるという条件で、ｎは０〜３である。
さらに、本発明は、鏡像異性的に純粋な置換プロピオン酸、特に(Ｒ)−２−ブチル−３−ヒドロキシ−プロピオン酸、を使用する、式(ＩＸ)の化合物を作成するための方法を開示する。
さらに具体的には、本発明は、式(Ｘ)
Figure 2006519786
 の化合物を作成するための方法に向けられていて、それは
式(Ｘ)のラセミ化合物、即ち、式(ＸＩ)
Figure 2006519786
 の化合物を：
式(ＸＩ)の化合物を式(ＸＩＩ)
Figure 2006519786
 の(Ｒ,Ｒ)−ジアステレオマー塩を形成するのに適当な溶媒中の(Ｒ)−α−メチルベンジルアミンと接触させて分割し(１工程)、引き続いて、
式(ＸＩＩ)の化合物を水性の鉱酸および有機溶媒の二相混合液と接触させて、式(ＸＩ)の化合物を形成させる(２工程)ことを含み、
上の式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ４およびＲ５が異なるという条件で、Ｒ２およびＲ３は、一括して、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキルを形成する。
加えて、本発明は、式(ＸＩＩＩ)
Figure 2006519786
 の化合物を作成するための二工程方法を使用する、式(ＩＸ)の化合物を作成するための方法を開示して、それは
式(ＸＩＶ)
Figure 2006519786
 の化合物をｐ−メトキシベンジルアコールのアルコキシドと、適当な溶媒の中で式(ＸＶ)
Figure 2006519786
 の化合物を形成する条件下で、接触させ(ｉ工程)、引き続いて、
式(ＸＶ)の化合物を適当な溶媒中の強い有機酸と式(ＸＩＩＩ)の化合物を形成する条件下で、接触させる(脱離ｉｉ工程)ことを含み、
上の式中、
Ｒ４はアルキルであり；
Ｂｎはベンジルであり；そして
Ｍｅはメチルである。
本発明はまた、エタノール中のパラジウム触媒の存在で式(ＶＩＩＩ)の化合物を分子状水素と減圧下で接触させて、式(ＩＸ)の化合物を形成することによって、ヒドロキシの保護基、好ましくはベンジル、を除去することにより式(ＶＩＩＩ)の化合物を式(ＩＸ)の化合物へ選択的に変換するための方法を提供する。
本発明のもう一つの態様は、パラジウム触媒の存在で式(ＸＸＶ)の化合物を４−メチルモルホリンおよびギ酸を含む水素移動試薬と接触させることによって、ヒドロキシルの保護基、好ましくはベンジル、を除去することにより式(ＸＸＶ)の化合物を式(ＸＸＶＩ)の化合物へ変換するための方法に向けられている。
多工程、例えば、Ａ〜Ｆ工程、１〜８工程、ｉ〜ｉｉ工程を含む上の方法に加えて、本発明は、それぞれの工程に個々に、そして任意の二つもしくはそれ以上の連続した工程に向けられている。
(発明の詳細な説明)
特に、本発明は、Ｎ-[１-オキソ-２-アルキル-３-(Ｎ-ヒドロキシホルムアミド)−プロピル]-(カルボニルアミノ-アリールもしくは−ヘテロアリール)−アザシクロ４〜７アルカンまたはチアザシクロ４〜７アルカン、例えば、式(ＩＸ)
Figure 2006519786
 (式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４、Ｘおよびｎは上で定義する通りである)の化合物の作成に有用な中間体を作成するための方法を提供する。
式(ＶＩＩＩ)の化合物を式(ＩＸ)の化合物へ変換するために、当分野において公知である従来の水素化技法を用いて、例えば、式(ＶＩＩＩ)の化合物を、Ｐｄ／ＢａＳＯ４のような、パラジウム触媒の存在で水素と接触させることによって、ヒドロキシルの保護基を除去する、Ｆ工程を実施することができる。
例えば、式(ＩＸ)の、本明細書の中で議論される好ましい化合物は、米国第１０／１７１,７０６号に開示されている。例えば、上述の化合物、特に式(ＩＸ)の化合物、において、以下の意義が個別にもしくは任意の部分組合せで好ましい：
１．Ｒ１は、式(ＩＩ.１)
Figure 2006519786
 のヘテロアリールであって、
式中
Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は水素であり；そして
Ｒ８はメチルもしくはトリフルオロメチルであるか；または
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素であり；そして
Ｒ９はフルオロであるか；または
Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は水素であり；そして
Ｒ７はエチルもしくはメトキシであるか；または
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は水素であり；
Ｒ６はヒドロキシであるか；または
Ｒ７およびＲ８は水素であり；
Ｒ６はメトキシであり；そして
Ｒ９はメチルであるか；または
Ｒ１は、式(ＩＩＩ.１)
Figure 2006519786
 のヘテロアリールであって、
式中
Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は水素であり；そして
Ｒ８はフルオロもしくはトリフルオロメチルであるか；または
Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は水素であり；そして
Ｒ７はエチルであり；
好ましくは、Ｒ１は、式(ＩＩ.１)(式中、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は水素であり；そしてＲ７はエチルである)のヘテロアリールであるか；
または、Ｒ１は、式(ＩＩＩ.１)(式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は水素であり；そしてＲ８はフルオロである)のヘテロアリールである；
２．Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＣＨ(ＯＲ)−、−ＣＦ２−もしくは−ＣＨ(Ｆ)−であり、好ましくは、Ｘは−ＣＨ２−である；
３．Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５は水素である；
４．Ｒ４およびＲ１０はアルキル、好ましくは、Ｒ４についてｎ−ブチルのようなＣ１〜Ｃ６アルキル、そしてＲ１０についてｎ−プロピルのようなＣ１〜Ｃ５アルキルである；
５．ｎは１である。
別に言及のない限り、本明細書中で使用されるような以下の用語は、以下の意味を有する。
用語“アルキル”とは、シクロアルキルもしくは置換アルキルを含む、飽和の脂肪族基、好ましくは、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖の、枝分かれ鎖のおよび環状の基を指す。さらに好ましくは、“アルキル”もしくは“アルキ”は、それが出現するときはいつも、Ｃ１〜Ｃ７のアルキル、特にＣ１〜４アルキルである。“アルキル”もしくは“アルキ”の例には、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルもしくはｎ−ヘプチル、シクロプロピルおよび特にｎ−ブチルが含まれる。
用語“シクロアルカン”もしくは“シクロアルキル”は、３−〜７−環の炭素原子を含み、そして例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
用語“アリール”もしくは“Ａｒ”とは、限定するものではないが、フェニルのような基を含む単環；または、限定するものではないが、ナフチルもしくはアントリルのような基を含む多縮合環を有する６〜１４個の炭素原子の芳香族炭素環式基を指し；そして特にフェニルである。
用語“ヘテロアリール”もしくは“ＨｅｔＡｒ”とは、４−〜７−員環の、単環式芳香族複素環および４−〜７−員環の、単環式芳香族複素環とそれに縮合したベンゼン環から成る二環を指す。ヘテロアリールは、少なくとも一つのヘテロ原子を有し、好ましくは、限定するものではないが、その環内にＮ、ＯおよびＳのような、ヘテロ原子を一つもしくは二つ有する。好ましいヘテロアリール基は、ピリジニル、ピリミジニルもしくはベンズジオキソラニルである。
アリールもしくはヘテロアリールは、限定するものではないが、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、特に、メチルのような、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、ＳＣＮ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、チオアルコキシ、フェニル、ヘテロアルキルアリール、アルキルスルホニルおよびホルミルを含む一つもしくはそれ以上の置換基により置換されるかまたは未置換であり得る。
用語“ヘテロアルキル”とは、一つもしくはそれ以上のヘテロ原子を基内で主の、分岐したもしくは環状の鎖の一部として含む、上で定義される飽和のもしくは不飽和のＣ１〜Ｃ１０アルキル、特にＣ１〜Ｃ４ヘテロアルキルを指す。ヘテロ原子は、−ＮＲ−(式中、Ｒは水素もしくはアルキル)、−Ｓ−、−Ｏ−および−Ｐ−；好ましくは−ＮＲ−(式中、Ｒは水素もしくはアルキル)；ならびに／または−Ｏ−からなる群より独立して選択され得る。ヘテロアルキル基は、ヘテロ原子において(もしも原子価が利用可能であれば)もしくは炭素原子においてのいずれかで分子の残りに結合し得る。限定するものではないが、ヘテロアルキル基の例には、−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ(ＣＨ３)−Ｓ−ＣＨ３および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−のような、基が含まれる。
用語“アルコキシ”とは、本明細書中で使用される際には、酸素原子に連結するＣ１〜Ｃ１０アルキル、もしくは好ましくは、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、さらに好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシを指す。限定するものではないが、アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−ブトキシ、tert−ブトキシおよびアリルオキシのような、基が含まれる。
用語“アシル”とは、本明細書中で使用される際には、−(Ｏ)ＣＲ基(式中、Ｒはアルキル、特に、メチルのような、Ｃ１〜Ｃ７アルキルである)を指す。限定するものではないが、アシル基の例にはアセチル、プロパノイルおよびブタノイルが含まれる。
用語の“アシルオキシ”とは、本明細書中で使用される際には、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ基(式中、Ｒは水素、アルキル、特に、メチルもしくはエチルのようなＣ１〜Ｃ７アルキル、またはフェニルまたは上で定義されるような置換アルキルである)を指す。
用語“アルコキシカルボニル”とは、本明細書中で使用される際には、−ＣＯＯＲ基(式中、Ｒはアルキル、特に、メチルもしくはエチルのような、Ｃ１〜Ｃ７アルキルである)を指す。
用語“ハロゲン”もしくは“ハロ”とは、本明細書中で使用される際には、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素を指しそして、特にフッ素である。
用語“チオアルコキシ”とは、本明細書中で使用される際には、−ＳＲ基(式中、Ｒは上で定義されるようなアルキルである)、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等、を意味する。
用語“ヘテロアルキルアリール”とは、本明細書中で使用される際には、アリール基、特にフェニル、で置換されるヘテロアルキル基、例えば、−Ｏ−ＣＨ２−、を意味する。フェニルはそれ自身で、ハロゲン、特に、フルオロおよびクロロ；ならびに例えばメトキシなどのアルコキシのような、一つもしくはそれ以上の置換基でまた置換され得る。
用語“アルキルスルホニル”とは、本明細書中で使用される際には、メチルスルホニルのような、−ＳＯ２Ｒ基(式中、Ｒはアルキル、特に、Ｃ１〜Ｃ７アルキルである)を意味する。
用語“鏡像異性的に純粋な”もしくは“光学的に純粋な”とは、鏡像異性体的純度が、５５％よりさらに大きい、好ましくは８０％よりさらに大きい、さらに好ましくは９０％よりさらに大きい、そして最も好ましくは９５％よりさらに大きいことを意味する。
式(Ｉ)の化合物を作成するためには、式
Figure 2006519786
 の化合物を式
Figure 2006519786
 の化合物と、ＤＡＢＣＯ、ＤＢＵもしくはＤＢＮのような、触媒の触媒量の存在で、式
Figure 2006519786
 の化合物を形成するのに十分な条件下で接触させる。
上の反応は、Baylis-Hillman反応である。
次いで、このように形成される化合物を、４−ＤＭＡＰまたはトリアルキルアミン、例えば、トリエチルアミンもしくはトリプロピルアミンのような塩基の存在で、適当な溶媒中の無水酢酸と反応させて、式(Ｉ)の化合物を形成することができる。
好ましくは、Ｒ２およびＲ３は水素でありそしてＲ４はｎ−プロピルであり；それは式(Ｉｃ)
Figure 2006519786
 のような化合物をもたらす。
種々のＡ〜Ｆ工程のために使用される溶媒は、或る状況では、水性の／有機の溶媒が使用され得るけれども、典型的には有機溶媒である。適当な溶媒の例には、ジオキサン、塩化メチレン、ジクロロメタン、トルエン、アセトン、メチルエチルケトン、ＴＨＦ、酢酸イソプロピル、ＤＭＦ、アルコール、特に、ｔ−ブタノールのような高級分岐アルコール等が含まれる。
Ａ工程については、典型的な温度は、約１０℃〜約５０℃、好ましくは約２０℃〜約２５℃である。Ａ工程についての溶媒は、典型的にはＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰ等である。
不斉水素化のＢ工程については、典型的な温度は、約１０℃〜約５０℃、好ましくは約２０℃〜約２５℃である。Ｂ工程についての溶媒は、重要でないことが知られており、ジオキサン、塩化メチレン、ジクロロメタン、トルエン、アセトン、メチルエチルケトン、ＴＨＦ、酢酸イソプロピル、ＤＭＦ、アルコール、特に、ｔ−ブタノールのような高級分岐アルコール、等のような多種多様な溶媒であり得る。工程についての水素は、典型的には水素ガスの形にあり、そしてＢ工程は、大気圧以上で、例えば、約４０ｐｓｉ〜約１００ｐｓｉにおいて、さらに典型的には約４５ｐｓｉ〜約５５ｐｓｉにおいて、典型的に実施される。Ｂ工程についてのキラルなリガンドは、(２Ｓ,５Ｓ)−Ｍｅ−Ｄｕｐｈｏｓ、(１Ｒ,１'Ｒ,２Ｓ,２'Ｓ)−ＴａｎｇＰｈｏｓ等であり得る。(１Ｒ,１'Ｒ,２Ｓ,２'Ｓ)−ＴａｎｇＰｈｏｓは、式
Figure 2006519786
 を有する。
キラルなリガンドの量は、基質に対して典型的には約１モル％〜約１５モル％である。水素化触媒は好ましくは均一である。水素化触媒は好ましくは遷移金属複合体である。典型的な遷移金属触媒は、ロジウム(ＲｈＩ)もしくはルテニウム(ＲｕＩＩ)を含む。好ましい触媒は、テトラフルオロホウ酸ビス(ノルボルナジエン)ロジウム(Ｉ)である。触媒の量は、触媒量、典型的には基質に対して約１モル％〜約５モル％である。
環化Ｃ工程については、典型的な温度は、約−１０℃〜約２０℃、好ましくは約０℃である。Ｃ工程についてのｐＨは塩基性で、典型的には約ｐＨ８〜約ｐＨ１２である。Ｃ工程で使用されるグリニャール試薬は、塩化メチルマグネシウム、塩化エチルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウム、塩化ｎ−ブチルルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、臭化イソプロピルマグネシウム、臭化シクロプロピルマグネシウム、ヨウ化エチルマグネシウム等のような、当分野で公知の任意の適当な有機マグネシウム化合物であり得る。使用されるグリニャール試薬の量は、式(ＩＶ)の量に対して典型的にはモル過剰、例えば、式(ＩＶ)に対して約１〜５当量であるところの脱プロトン化量である。好ましい溶媒は、アセトンもしくはメチルエチルケトンである。
Ｄ工程については、典型的な温度は、約３０℃〜約１５０℃、好ましくは約６０℃〜約８０℃である。Ｄ工程についてのｐＨは、典型的には約ｐＨ５〜約ｐＨ１１である。Ｄ工程についての活性化剤は、β−ラクタムのケト酸素をプロトン化する化合物であり；そのような活性化剤には、例えば、枝分かれのもしくは枝分かれしてないカルボン酸のような、温和な(弱い)有機酸、例えば、２−エチルヘキサン酸、酢酸、イソブチル酸等が含まれる。もし水性のアルコール性溶媒が使用されるならば、活性化剤は必要ではない；好ましい水性のアルコール性溶媒には、ＭｅＯＨ・Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ・Ｈ２Ｏ等が含まれる。もし活性化剤が使用されるならば、好ましい溶媒は、ＴＨＦ、ジオキサンもしくはジメトキシエタンである。もし活性化剤が使用されるならば、それは、式(Ｖ)に対して典型的には約０.１モル当量〜約２モル当量であるところのプロトン化量で使用される。
Ｅ工程については、典型的な温度は、約−３０℃〜約５０℃、好ましくは約０℃〜約２５℃である。Ｅ工程についてのｐＨは重要でなくて、相当に変化し得る。Ｅ工程について溶媒はアルコール性溶媒であるべきでない。ホルミル化剤は、例えば、ＨＣＯ２Ｈ／Ａｃ２Ｏ、ギ酸トリフルオロエチル等であってよく、そして式(ＶＩＩ)に対して典型的には約１モル当量〜約２モル当量であるところのホルミル化量で存在する。好ましい溶媒は、ＥｔＯＡｃ、酢酸イソプロピル、酢酸ｔ−ブチルもしくはＴＨＦである。
本明細書中で作成される化合物のＲ鏡像異性体の代わりにＳ鏡像異性体を作成するためには、キラルなリガンドの適切な異性体、例えば、(２Ｒ,５Ｒ)−Ｍｅ−Ｄｕｐｈｏｓおよび(１Ｓ,１'Ｓ,２Ｒ,２'Ｒ)−ＴａｎｇＰｈｏｓが用いられるであろう。例えば、Ｂ工程は：
式(ＩＩＩ)
Figure 2006519786
 の化合物を、キラルなリガンドおよび触媒量の水素化触媒の存在で、適当な溶媒の中でおよび式(ＩＶ')
Figure 2006519786
 の化合物を形成するのに適する条件下で水素と接触させることを含むであろう。
全ての他の工程は同一であろう。
出発物質の製造が特には記載されていない限り、化合物は公知であるか、または当分野で公知の方法に類似してもしくは下記の実施例において開示される通りに作成され得る。
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が水素であり、そしてＲ４はアルキルである式(Ｘ)の光学的に純粋な化合物がさらに好ましい；そのような化合物は、式(Ｘａ)
Figure 2006519786
 を有する。
好ましくは式(Ｘ)において、Ｒ４はｎ−ブチルであり、そこではそのような化合物は、式(Ｘｂ)
Figure 2006519786
 を有する。
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が水素であり、そしてＲ４がｎ−ブチルであるのがなおさらに好ましく、そのような化合物は、構造(Ｘｃ)
Figure 2006519786
 を有する。
上記の方法の出発物質、即ち、式(ＸＩ)、を作成するためには、対応するアルキルエステルをStetter and Kuhlmann, Synthesis, pp. 29-30 (1979)により記載される通りに加水分解することができる。
例えば、好ましくは、式(ＸＶＩＩ)
Figure 2006519786
 の化合物を、ＫＯＨのような、強塩基と接触させて、式(ＸＶＩＩＩ)
Figure 2006519786
 の化合物を生成し、引き続いて式(ＸＶＩＩＩ)の化合物を、ＴＨＦ、ＤＭＦもしくはジエチルエーテルのような、適当な溶媒の中で、ＬｉＢＨ４、ＮａＢＨ４もしくはボランのような、還元剤と接触させて、本方法の出発原料、例えば、式(ＩＸａ)
Figure 2006519786
 の化合物を生成する。
第一の工程(１工程)に引き続いて、第二の工程(２工程)を実施する前に、ジアステレオマー塩を適当な溶媒から、好ましくは同一の溶媒系から、再結晶することが好ましい。
本発明の好ましい方法は、式(ＩＸａ)の化合物の分割を含み、その過程は、当該化合物を酢酸エチルおよび２−プロパノールの混合液中の(Ｒ)−α−メチルベンジルアミンと接触させて、式(ＩＩＩａ)
Figure 2006519786
 の化合物を生成させ、引き続いてジアステレオマー塩、即ち、式(ＩＩＩａ)の化合物を同一の溶媒から再結晶させ、さらに引き続いて、式(ＸＩＩａ)の化合物をＨＣｌ(好ましくは約２Ｎ)、および酢酸イソプロピルの混合液と接触させて、式(Ｘｃ)
Figure 2006519786
 の化合物を生成させるものである。
活性な抗細菌性薬剤を形成するために、第二の工程により形成された化合物、即ち、式(Ｘ)の化合物を式(ＸＩＸ)
Figure 2006519786
 の化合物と、カルボキシ−活性化剤の存在で、適当な溶媒の中で式(ＸＸ)
Figure 2006519786
 の化合物を形成するのに適する条件下で接触させる、第三の工程(３工程)を実施して、
引き続いて、式(ＸＸ)を式(ＸＸＩ)
Figure 2006519786
 (式中、Ｒ'はアルキルもしくはアリールであって、Ｘ'はハロである)の化合物と、適当な溶媒中の塩基の存在で、式(ＸＸＩＩ)
Figure 2006519786
 の化合物を形成するのに適する条件下で接触させ(４工程)、引き続いて、
式(ＸＸＩＩ)を適当な溶媒中の塩基と式(ＸＸＩＩＩ)
Figure 2006519786
 の化合物を形成するのに適する条件下で接触させ(５工程)、引き続いて、
式(ＸＸＩＩＩ)を式(ＶＩ)
Figure 2006519786
 の化合物と、適当な溶媒の中で任意に活性化剤の存在で、式(ＸＸＩＶ)
Figure 2006519786
 の化合物を形成するのに適する条件下で接触させ(６工程)、引き続いて、
式(ＸＸＩＶ)を適当な溶媒中のホルミル化剤と、式(ＸＸＶ)
Figure 2006519786
 の化合物を形成するのに適する条件下で接触させ(７工程)、引き続いて、
当分野で公知の従来の水素化技法を用いてヒドロキシの保護基を除去することにより式(ＸＸＩＶ)の化合物を式(ＩＸ)の化合物へ変換する、例えば、式(ＸＸＩＶ)の化合物を、Ｐｄ／ＢａＳＯ４のような、パラジウム触媒の存在で水素と接触させ、式(ＩＸ)
Figure 2006519786
 の化合物を形成する、８工程が引き続く。
もし、望むならば、(Ｒ)形より(Ｓ)形の分割剤を用いることにより(Ｒ)鏡像異性体の代わりに(Ｓ)鏡像異性体を作成することができる。そのような方法は、式(Ｘ')
Figure 2006519786
 の化合物を作成することを含み、
式(Ｘ')の化合物のラセミ化合物、即ち、式(ＸＩ)
Figure 2006519786
 の化合物を：
式(Ｘ')の化合物を適当な溶媒中の(Ｓ)−α−メチルベンジルアミンと接触させて、式(ＩＩＩ')
Figure 2006519786
 の(Ｓ,Ｓ)−ジアステレオマー塩を形成するのに適する溶媒中の(Ｓ)−α−メチルベンジルアミンと接触させて分割し(１'工程)、引き続いて、
式(ＸＩＩ')の化合物を水性の鉱酸および有機溶媒の二相混合液と接触させて、式(Ｘ')の化合物を形成させる(２'工程)ことを含む。次いで、活性な(Ｓ)抗細菌性薬剤を、上述のような３〜８工程を用いて作成することができる。
圧力は、本発明の多様な工程、１〜８および１'〜２'の工程を行うためには重要でないことが知られている。一般的に、特定の工程に依存して、約−１０℃〜約１５０℃、好ましくは約０℃〜約８０℃の温度が通常採用される。通常、ほぼ大気圧に相当する圧力が便利さのために使用される；しかしながら、大気圧の変動は悪影響をもたらさないことが知られている。酸素は、製法過程において悪影響をもたらさないことが知られており、それ故に便利さのため、種々の工程を外気下で、実施することができる。とはいえ、望むのであれば、窒素もしくはアルゴンのような不活性気体を用いることができる。便利さのため、当モル量の反応物が通常用いられる；しかしながら、モル比を、他の反応物に対して、約１〜２当量変えることができる。下記のように、２工程のｐＨは強酸性でなければならないが、大抵の工程ではｐＨは、通常約ｐＨ２〜約ｐＨ１２である。種々の工程について使用される溶媒は、反応物の性質および他の条件に依存するであろうし、そして例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ジクロロメタン、ジオキサン、塩化メチレン、トルエン、アセトン、メチルエチルケトン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、アルコール等であり得る；しかしながら、１および２工程についての溶媒は以下に列記されている。
１工程については、典型的な温度は、約１０℃〜約９０℃である。１工程で好ましくは、反応混合液を初めに約５０℃〜約９０℃に加熱して、次いで、例えば、約１０℃〜約４０℃の温度で冷却して、望ましい化合物を結晶化する。使用される分割剤、即ち、(Ｒ)−α−メチルベンジルアミンの量は式(ＸＩ)に比して通常は約０.７モル当量〜約１.５モル当量である。１工程についての溶媒は、エステルもしくはアルキルニトリルおよびアルコールの混合液である。エステルの例には、酢酸イソプロピル、酢酸ｔ−ブチル、酢酸エチル等のような、例えば、酢酸アルキルが含まれる。アルキルニトリルの例には、例えば、アセトニトリル等が含まれる。アルコールの例には、メタノール、エタノール、イソプロパノール等が含まれる。アルコールに対するエステルもしくはアルキルニトリルの比は、約９０：１０〜約１０：９０、好ましくは約７５：２５〜約２５：７５まで変わってよく、そして最も好ましくは約５０：５０であり、上記比は容積：容積に基づいている。最も好ましい溶媒は、酢酸エチル：２−プロパノール(５０：５０、容積：容積)の混合液である。
２工程については、通常温度は、約１０℃〜約３０℃、好ましくは約２０℃〜約２５℃である。酸の存在のために、２工程についてのｐＨは酸性であって、通常は約ｐＨ１もしくはそれ以下である。２工程についての溶媒は、水性の鉱酸および有機溶媒の混合液であり、水相、油相の二相を形成する。水性の鉱酸：有機溶媒の比(容積：容積)は、例えば、９０：１０〜１０：９０、さらに通常は６０：４０〜４０：６０と、大変広範囲に変わり得る。式(Ｘ)の望ましい化合物を、蒸留、ろ過等の当分野で公知の従来の精製および／もしくは分離の技法を用いて有機相から回収することができる。収量を増加させるために、水相から多回抽出を実施して、有機層を合わせて、次いで、１０〜４０重量％の塩化ナトリウム水溶液のような、無機塩の水溶液で洗浄することができる。例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４等の強い鉱酸を２工程については通常使用する。酸の強度は、望ましい化合物を形成するのに十分に強く、通常約１Ｎ〜約６Ｎであって、約２Ｎが好まれる。有機溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ジクロロメタン、ジオキサン、塩化メチレン、トルエン、アセトン、メチルエチルケトン、ＴＨＦ、ＤＭＦ等であり得る。
米国第１０／１７１,７０６号では、一般手順Ａは、式(ＸＩＶ)の化合物のＬｉＯＨおよびＨ２Ｏ２との処理により式(ＸＩＩＩ)の化合物を形成することを記載している。本方法のもう一つの態様は、Ｈ２Ｏ２を使用する必要性を排除して、それにより、特にスケールアップにおいて、大変安全な方法となっている。
ｉ工程では、ｐ−メトキシベンジルアルコールのアルコキシドを、ｐ−メトキシベンジルアルコールをＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ等のような有機塩基と接触させることによりインシツで形成することができる。ｉ工程についての溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＴＨＦ等であり得る。ｉ工程についての温度は、重要でないことが知られているので、約１０℃〜約４０℃で変わり得て、そして便利さのために、室温、例えば、約２０℃〜約２５℃が通常好ましい。
ｉｉ工程については、強い有機酸は、ギ酸、ｐ−トルエンスルホン酸等であり得る。酸は、式(ＸＶ)の化合物を通常可溶化して、それ故に反応の溶媒として働く。それ故に、酸の量は式(ＸＶ)の化合物を可溶化して脱保護をするのに十分である。ｉｉ工程についての温度は、重要でないことが知られているので、約１０℃〜約４０℃で変わり得て、そして便利さのために、室温、例えば、約２０℃〜約２５℃が通常好ましい。
ｉおよびｉｉの両方の工程については、望ましい化合物を、当分野で公知の従来の技法を用いて精製して濃縮することができる。例えば、酢酸エチルおよび水性の酸もしくは塩基の混合液を反応混合液に加えて、望ましい化合物が有機相の中にあるであろう、二相溶液を形成することができる。有機相の分離後に、望むのであれば、それを、同一のもしくは異なる溶液での多回抽出に付すことができる。このような使用において、酸は、通常ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４等の強い鉱酸であって、塩基は、通常炭酸ナトリウム等である。溶媒の除去は、従来の技法、例えば、減圧下の蒸留、を用いて達成され得る。望ましい化合物のさらなる精製は、例えば、フラッシュクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ等のようなクロマトグラフィーを用いて実施され得る。
式(ＸＩＩＩ)の化合物を式(ＶＩ')
Figure 2006519786
 の化合物と適当な溶媒の中で水素ガスおよび炭素触媒上のパラジウムの存在で接触させて、式(ＸＸＶＩＩ)
Figure 2006519786
 の化合物を形成させることにより、式(ＸＩＩＩ)の化合物を式(ＩＸ)の抗細菌活性を有する化合物に変換することができる。
出発原料の生産が特には記載されていない限り、化合物は公知であるか、または当分野で公知の方法に類似してもしくはこれ以後で実施例において開示される通りに作成され得る。米国第１０／１７１,７０６号には、一般手順Ａは、式ＸＸＶＩＩの化合物を形成について記載している。
さらに、本発明のもう一つの態様は、式(ＶＩＩＩ)の化合物をエタノール中のパラジウム触媒の存在で大気圧以下の部分圧下に水素と処理することにより、式(ＩＸ)の抗細菌活性を有する化合物を作成するための新規な方法を提供する。本方法は、副産物の生産を最少にして、それにより環境にやさしい方法をもたらす。式(ＶＩＩＩ)の化合物、エタノールおよびパラジウム触媒、例えば、炭素上のパラジウム、を含有する反応混合液の中で１気圧の全圧において水素および窒素のガス混合物を噴出させることにより、反応を行い得る。望ましい水素部分圧は、窒素および水素の相対的な流速を変えることにより達成される。合理的な反応時間が必要である、即ち、望ましい生成物が形成されるまで、反応を進行させる。
さらに具体的には、本発明のもう一つの態様は、式(ＩＸ)
Figure 2006519786
 の化合物を作成するための方法向けられていて、
式中、
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＣＨ(ＯＲ)−、−ＣＨ(ＳＨ)−、−ＣＨ(ＳＲ)−、−ＣＦ２−、−Ｃ＝Ｎ(ＯＲ)−もしくは−ＣＨ(Ｆ)−であり；
Ｒ１は、アリールもしくはヘテロアリール、好ましくは、
Figure 2006519786
 であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは独立して、水素もしくはアルキルであるか、または(Ｒ２またはＲ３)は一括してＣ４〜Ｃ７シクロアルキルを形成し、好ましくは、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５は水素であって、Ｒ４はｎ−ブチルであり；
ｎは０〜３、好ましくは１であり;
式(ＸＸＶ)
Figure 2006519786
 (式中、Ｙはヒドロキシの保護基、好ましくはベンジル、である)の化合物を、適当な溶媒、好ましくはエタノールの中で、約１０℃〜約３０℃、通常は約２０℃で、５％Ｐｄ／Ｃのような、パラジウム触媒の存在で約１気圧の全圧を保持しながら、１気圧以下、好ましくは約０.１気圧〜約０.２４気圧の水素部分圧において分子状水素と式(ＸＸＶ)の化合物と接触させることによって、ヒドロキシルの保護基を除去することにより式(ＩＸ)の化合物へ変換する：工程を含む。
分子状水素との脱ベンジル化が、通常の条件(例えば、水素部分圧≧１気圧)において行われるときには、ピリジンＮ−オキシド部分中のＮ−Ｏ結合の水素化分解が相当な程度(即ち、収率＞１％)で起こって、かなりの量で副産物(“デス−オキシＣ１０”として呼ばれる)の生産をもたらす。
デス−オキシＣ１０は結晶化により反応混合物から分離するのに困難であるので、その生成を除外するかもしくは少なくとも非常に少量に制限することが非常に望ましい。
反応を１気圧以下の水素部分圧において実施することにより、脱ベンジル化を非常に選択的に、即ち、１％以下のデス−オキシＣ１０の収率でもって、行う手段が見出されてきている。実施例の１４および１５は、実験方法ならびに結果を詳細に記述している。
本発明のもう一つの態様は、ギ酸／４−メチルモルホリンを用いる水素移動を介したピリジンＮ−オキシドの存在での選択的なＯ−脱ベンジル化である。
式(ＩＸ)の化合物の合成の最後から２番目の工程は、Ｐｄ／Ｃのような触媒の存在で式(ＸＸＶ)の化合物を水素と接触させることによるヒドロキシの保護基の接触除去を含む。式(ＸＸＶ)の化合物はピリジンＮ−オキシド基を含んでも良い；ヒドロキシの保護基の除去が典型的な条件(例えば、１気圧でもしくは以上での水素部分圧)において行われるときには、ピリジンＮ−オキシドの中のＮ−Ｏ結合の水素化分解が相当な程度で起こって、かなりの量で副産物の生産をもたらす。後者は分離するのに困難である。
分子状水素を用いる代わりに水素移動を介した脱保護を選択的に行うことができる。４−メチルモルホリンおよびギ酸を含む水素移動試薬で脱保護を非常に選択的に行う手段が見出されてきている。好ましくは、触媒の存在で１.６当量の４−メチルモルホリンおよび１.４当量のギ酸。そのような化学的変換は高い温度で起こり、好ましくは、反応混合液は約４５℃で約２５±１０分間加熱されている。
以下の略語が使用される：
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトマトグラフィー
Ａｃ＝アセチル
Ｆｍｏｃ＝９−フルオレニルメチル−オキシカルボニル
Ｍｏｍ＝メトキシメチルエーテル
Ｍｅｍ＝メトキシエトキシメチルエーテル
ＮＰＥＯＣ＝４−ニトロフェネチルオキシカルボニル
ＮＰＥＯＭ＝４−ニトロフェネチルオキシ−メチルオキシカルボニル
以下の略語が使用される：
ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン
Ｐｈ＝フェニル
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリドン
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＤＡＢＣＯ＝１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｐｓｉ＝ポンド／平方インチ
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトマトグラフィー
ＴＢＤＭＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＭＳＣｌ＝塩化トリメチルシリル
Ｍｅ＝メチル
ａｑ．＝水性の
ＭｅＯＨ＝メタノール
Ｅｔ＝エチル
ＲＴ＝室温
ｉＰｒ＝イソプロピル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
Ｂｎ＝ベンジル
Ｎｖｏｍ＝ニトロベラトリルオキシメチルエーテル
ＤＡＢＣＯ＝１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン
以下の実施例は本発明を例示するが、それについての限定として解釈されるべきではない。
３−ヒドロキシ−２−メチレンヘキサン酸メチルエステル：
ブタノール(７２.１１ｇ、１,０００ｍｍｏｌ)、アクリル酸メチル(１２９.１４ｇ、１,５００ｍｍｏｌ)およびＤＡＢＣＯ(２２.４４ｇ、２００ｍｍｏｌ)の混合液を、室温でＮ２下に７日間反応させる。反応混合液をロータリーエバポレーター(Rotavap)の上で減圧(２０ｍｂｒ)下に、溶媒が蒸留しなくなるまで、濃縮する。残渣の無色の液体をトルエン(８００ｍＬ)中に溶解して、２Ｎ ＨＣｌ酸(２５０ｍＬ)、水(２５０ｍＬ)、炭酸ナトリウムの飽和水溶液(１２０ｍＬ)および水(１５０ｍＬ)で順次洗浄する。トルエン層をロータリーエバポレーターの上で減圧(２０ｍｂｒ)下に、さらなる溶媒が蒸留しないまで、濃縮して、３−ヒドロキシ−２−メチレンヘキサン酸メチルエステル(９６.７ｇ、収率：６１.１％)を無色の液体として得る。
３−アセトキシ−２−メチレンヘキサン酸メチルエステル：
トルエン(４００ｍＬ)中の３−ヒドロキシ−２−メチレンヘキサン酸メチルエステル(５５.３７ｇ、３５０ｍｍｏｌ)およびＤＭＡＰ(４.２８ｇ、３５ｍｍｏｌ)の混合液を０〜５℃に冷却して、それに温度を０〜５℃に保持しながら、無水酢酸(４２.８８ｇ、４２０ｍｍｏｌ)を約３０分で滴下する。生じた溶液を１時間で室温に温めさせる。室温で３時間攪拌した後、反応混合液を０〜５℃に冷却して、それに１Ｎ ＨＣｌ酸(８０ｍＬ)を２０分で、加える。有機層を分離して、水(８０ｍＬ)、炭酸ナトリウムの飽和水溶液(２×８０ｍＬ)および水(８０ｍＬ)で順次洗浄する。有機層をロータリーエバポレーターの上で減圧(２０ｍｂｒ)下に、溶媒が蒸留しなくなるまで、濃縮して、３−アセトキシ−２−メチレンヘキサン酸メチルエステル(６８.３ｇ、収率：９７.５％)を無色の液体として得る。
２−[[(フェニルメトキシ)アミノ]メチル]−２−ヘキセン酸メチルエステル：
ＴＨＦ(３０ｍＬ)中の３−アセトキシ−２−メチレンヘキサン酸メチルエステル(４.００ｇ、２０ｍｍｏｌ)およびＯ−ベンジルヒドロキシルアミン(７.３９ｇ、６０ｍｍｏｌ)の混合液を、室温でＮ２下に２日間反応させる。反応混合液をロータリーエバポレーターの上で減圧(２０ｍｂｒ)下に、溶媒が蒸留しなくなるまで、濃縮する。残渣の液体を酢酸エチル(７５ｍＬ)中に溶解して、炭酸ナトリウムの飽和水溶液(５０ｍＬ)で洗浄する。酢酸エチル層をロータリーエバポレーターの上で減圧(２０ｍｂｒ)下に、さらなる溶媒が蒸留しないまで、濃縮して、無色の液体(１１.２ｇ)を得る。
粗製の物質をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中の５％酢酸エチル)に付して、(Ｅ)および(Ｚ)−２−[[(フェニルメトキシ)アミノ]メチル]−２−ヘキセン酸メチルエステルの約１：１混合物(４.０１ｇ、収率：７６％)を無色の液体として得る。
２−[[(フェニルメトキシ)アミノ]メチル]−(２Ｓ)−ヘキサン酸メチルエステル：
Ｐａｒｒ瓶の中で脱酸素化メタノール(９０ｍＬ)中の(Ｅ)および(Ｚ)−２−[[(フェニルメトキシ)アミノ]メチル]−２−ヘキセン酸メチルエステルの約１：１混合物(３.９５ｇ、１５ｍｍｏｌ)、テトラフルオロホウ酸ビス(ノルボルナジエン)ロジウム(Ｉ)(５６.１ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ)および(１Ｓ,１'Ｓ,２Ｒ,２'Ｒ)−ＴａｎｇＰｈｏｓ(４７.３ｍｇ、０.１６５ｍｍｏｌ)を、Ｈ２(４５〜５５ｐｓｉ)下に室温で２４時間水素化する。反応混合液をロータリーエバポレーターの上で減圧(２０ｍｂｒ)下に、さらなる溶媒が蒸留しないまで、濃縮する。残渣の液体を酢酸エチル／ヘプタン(５０／５０、１０ｍＬ)の混合液中に溶解して、シリカゲルパッド(〜１２ｇ)を通してろ過する。シリカゲルパッドを酢酸エチル／ヘプタン(５０／５０、２００ｍＬ)の混合液ですすぎ洗いする。ろ液を合わせて、ロータリーエバポレーターの上で減圧(２０ｍｂｒ)下に、さらなる溶媒が蒸留しないまで、濃縮して、２−[[(フェニルメトキシ)アミノ]メチル]−(２Ｓ)−ヘキサン酸メチルエステル(３.７６ｇ、収率：９４％、Ｓ：Ｒ＝９８.０：２.０)を液体として得る。
２−[[(フェニルメトキシ)アミノ]メチル]−(２Ｓ)−ヘキサン酸メチルは、(２Ｒ,５Ｒ)−Ｍｅ−Ｄｕｐｈｏｓを用いてまた作成される(収率：９５％、Ｒ：Ｓ＝９８：２)。
２−[[(フェニルメトキシ)アミノ]メチル]−(２Ｒ)−ヘキサン酸メチルエステル：
(１Ｒ,１'Ｒ,２Ｓ,２'Ｓ)−ＴａｎｇＰｈｏｓは、２−[[(フェニルメトキシ)アミノ]メチル]−(２Ｒ)−ヘキサン酸メチルエステル(収率：９６％、Ｒ：Ｓ＝９８.６：１.４)を得る。
同様に、(２Ｓ,５Ｓ)−Ｍｅ−Ｄｕｐｈｏｓは２−[[(フェニルメトキシ)アミノ]メチル]−(２Ｒ)−ヘキサン酸メチルエステル(収率：９８％、Ｒ：Ｓ＝９８.８：１.２)を得る。
１−ベンジルオキシ−(３Ｓ)−ブチル−２−アゼチジノン：
ＴＨＦテトラヒドロフラン(５.０ｍｌ)中の２−[[(フェニルメトキシ)アミノ]メチル]−(２Ｓ)−ヘキサン酸メチルエステル(２６５ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ)の溶液に０℃で、３.０Ｍ塩化メチルマグネシウム(０.７６ｍＬ、２.３０ｍｍｏｌ)を、同一の内部温度を保持する速度で滴下する。生じた溶液を１時間０〜３℃で攪拌して、反応をｐＨ７のリン酸塩緩衝液(５.０ｍｌ)の添加により不活性化する。酢酸エチル(３０ｍＬ)を加え、有機層を分離して、水(２０ｍＬ)で洗浄する。有機層を減圧下に濃縮して、粗製の生成物を油として得、それをシリカゲル上のフラッシュクロマトマトグラフィーにより精製して、１−ベンジルオキシ−(３Ｓ)−ブチル−２−アゼチジノン(１１２ｍｇ、５０％収率、Ｓ：Ｒ＝９２.７：７.３)を得る。
１−ベンジルオキシ−(３Ｒ)−ブチル−２−アゼチジノン：
２−[[(フェニルメトキシ)アミノ]メチル]−(２Ｒ)−ヘキサン酸メチルエステルは１−ベンジルオキシ−(３Ｒ)−ブチル−２−アゼチジノンを得る。
次の実施例８、９、１０および１１は、下の反応スキーム１を参照している。
Figure 2006519786
(±)−２−ブチル−３−ヒドロキシプロピオン酸(４)の作成：
機械攪拌器、デジタル温度計、および窒素の入口―出口を備えた、１２Ｌの４首丸底フラスコに、２−ブチル−マロン酸モノエチルエステル(３、４５０.０ｇ、２.３９ｍｏｌ)およびイソプロパノール(４.５Ｌ)を入れる。溶液を１５〜１８℃における内部温度に冷却して、テトラヒドロフラン中の水素化ホウ素リチウムの２Ｍ溶液(２.４Ｌ、４.８ｍｏｌ)を、内部温度を１５〜２５℃に保持しながら、１.５時間の期間をかけて加える。攪拌をさらに３時間継続する。反応混合液を１０〜１３℃における内部温度に冷却して、内部温度を１０〜２５℃に保持しながら、１時間の期間をかけて２Ｎ ＨＣｌ(２.４Ｌ)の添加により不活性化する。反応混合液を３５〜４０℃(２０ｍｂａｒ)で濃縮して、溶媒約７.５Ｌを収集して、懸濁液(〜１.９ｋｇ)を得る。この懸濁液を水(２.０Ｌ)および酢酸エチル(２.５Ｌ)で希釈して、二相の混合液を１時間攪拌する。有機層を分離して、水層を酢酸エチル(２.０Ｌ)で抽出する。合わせた有機層を塩化ナトリウムの２０％水溶液(１.０Ｌ)で洗浄して、真空(２０ｍｂｒ)下に、さらなる溶媒が蒸留しないまで、濃縮して、粗製の(±)−２−ブチル−３−ヒドロキシプロピオン酸(４、３４９.４ｇ、１００％)を無色の液体として得、それを次の工程でそのまま用いる。
(±)−２−ブチル−３−ヒドロキシプロピオン酸(４)の分割：
機械攪拌器、デジタル温度計、還流冷却器、窒素の入口―出口を持つ添加ロート、および加熱マントルを備えた、５Ｌの４首丸底フラスコに、(Ｒ)−α−メチルベンジルアミン(２８０.７ｇ、２.３１６ｍｏｌ)、イソプロパノール(１.９Ｌ)および酢酸エチル(１.６３Ｌ)を入れる。溶液を攪拌して、６０〜６５℃における内部温度に加熱して、酢酸エチル(０.２Ｌ)中の(±)−２−ブチル−３−ヒドロキシプロピオン酸(４、３２２.５ｇ、２.２０６ｍｏｌ)の溶液を、内部温度を６０〜７０℃に保持しながら、１５分の期間をかけて加える。添加ロートを酢酸エチル(０.２Ｌ)で洗浄して、混合液に加える。溶液を２時間の期間をかけて２０〜２５℃に冷却して、生じた懸濁液を同一の温度でさらに５時間攪拌する。個体をろ過により収集し、それぞれ０．５Ｌずつ酢酸エチル―イソプロパノール(２：１Ｖ/Ｖ)の混合液で洗浄して、５０〜５３℃(１３〜４９ｍｂａｒ)で乾燥して、粗製の(Ｒ)−２−ブチル−３−ヒドロキシプロピオン酸(Ｒ)−α−メチルベンジルアンモニウム塩(５、２４６.３ｇ；４１.７％)を得る；(Ｒ)：(Ｓ)＝９４.１：５.９。
粗製の(Ｒ)−２−ブチル−３−ヒドロキシプロピオン酸(Ｒ)−α−メチルベンジルアンモニウム塩(５、２４６.３ｇ)を、機械攪拌器、デジタル温度計、還流冷却器、窒素の入口―出口を持つ添加ロートおよび加熱マントルを備えた、５Ｌの４首丸底フラスコへ移す。次いで、酢酸エチル(１.２２５Ｌ)およびイソプロパノール(１.２２５Ｌ)を加える。懸濁液を攪拌して、１時間以上、内部温度７０〜８０℃に加熱して、溶液を得る。溶液を２時間以上かけて２０〜２５℃に冷却して、生じた懸濁液を同一の温度でさらに５時間攪拌する。個体をろ過により収集し、それぞれ０.４Ｌずつ酢酸エチル―イソプロパノール(２：１Ｖ/Ｖ)の混合液で洗浄して、５０〜５３℃(１３〜４９ｍｂａｒ)で乾燥して、純粋な(Ｒ)−２−ブチル−３−ヒドロキシプロピオン酸(Ｒ)−α−メチルベンジルアンモニウム塩(５、２１５.６ｇ；３６.５％；理論値の７３.０％)を得る；融点１４５−１４７℃；[α]ｄ＋８.８(ｃ＝１.０、ＣＨ３ＯＨ)；(Ｒ)：(Ｓ)＝９９.３：０.７。
(Ｒ)−２−ブチル−３−ヒドロキシプロピオン酸(１)：
(Ｒ)−２−ブチル−３−ヒドロキシプロピオン酸(Ｒ)−α−メチルベンジルアンモニウム塩(５、１０.０ｇ)を２Ｎ ＨＣｌ(４０.０ｍＬ)中に溶解して、酢酸イソプロピル(５０.０ｍＬ)を混合液に加える。５分間攪拌した後、有機層を分離して、水層を酢酸イソプロピル(３×５０.０ｍＬ)で抽出する。合わせた有機層を水(２０.０ｍＬ)で洗浄して、真空(２０ｍｂｒ)下に、さらなる溶媒が蒸留しないまで、濃縮して、(Ｒ)−２−ブチル−３−ヒドロキシプロピオン酸(１、５.４ｇ；９８％)を得る；油；[α]ｄ＋６.５(ｃ＝１.０、ＣＨ３ＯＨ)；(Ｒ)：(Ｓ)＝９９.３：０.７。
(Ｓ)−２−ブチル−３−ヒドロキシプロピオン酸：
(Ｓ)−２−ブチル−３−ヒドロキシプロピオン酸は、(Ｒ)−鏡像異性体について上述したのと同様に(Ｓ)−α−メチルベンジルアミンを用いた(±)−２−ブチル−３−ヒドロキシプロピオン酸(４)の分割により作成される。(Ｓ)−２−ブチル−３−ヒドロキシプロピオン酸(Ｓ)−α−メチルベンジルアンモニウム塩、３３.２％収率(理論値の６６.４％)；融点１４５−１４７℃；[α]ｄ−８.９(ｃ＝１.０、ＣＨ３ＯＨ)；(Ｓ)−２−ブチル−３−ヒドロキシプロピオン酸：９８％収率；油；[α]ｄ−６.６(ｃ＝１.０、ＣＨ３ＯＨ)；(Ｒ)：(Ｓ)＝０.４：９９.６。
表１：(４)(１.０ｇ)の(Ｒ)−α−メチルベンジルアミン(１.０当量)を用いた分割
Figure 2006519786
キラル性の基の４−メトキシベンジルアルコールでの置換
ＸＩＶ(ＴＨＦ(３０ｍｌ)中で５.１ｇ、１１.６ｍｍｏｌ)に、４−メトキシベンジルアルコール(１.９３ｇ、１３.９ｍｍｏｌ)、ＬｉＨＭＤＳ(１.９５ｍｇ、１１.６ｍｍｏｌ)およびテトラヒドロフラン(４０ｍＬ)の混合液を２０℃でゆっくりとかつ滴下して加える。生じた混合液を２時間２２℃で攪拌する。酢酸エチル(１５０ｍＬ)および１Ｎ ＨＣｌ溶液(４０ｍＬ)を反応混合液に加えて、有機層を分離する。有機層を水(５０ｍＬ)、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(５０ｍＬ)および水(５０ｍＬ)で洗浄する。溶媒を減圧下で除去して、粗製の生成物を油として得、それをシリカゲル上のフラッシュクロマトマトグラフィーにより精製して、望ましいＸＶ(４−メトキシベンジルエステル、２.８１ｇ；６０％収率)を得る。
４−メトキシベンジルエステルの(ＸＩＩＩ)への脱保護：
４−メトキシベンジルエステル、ＸＶ、(８２０ｍｇ、２.０５ｍｍｏｌ)およびギ酸(８ｍＬ)の混合液を２２℃で２時間攪拌する。反応混合液を減圧下に濃縮する。酢酸エチル(５０ｍＬ)および１Ｎ Ｎａ２ＣＯ３溶液(１５ｍＬ)を生じた残渣に加えて、水層を分離する。水層を２Ｎ ＨＣｌ溶液(１０ｍＬ)で酸性にして、酢酸エチル(２×３０ｍＬ)で抽出する。有機層を水(２０ｍＬ)で洗浄する。溶媒を減圧下に除去して、粗製の生成物を油として得、それをシリカゲル上のフラッシュクロマトマトグラフィーにより精製して、ＸＩＩＩ(４２０ｍｇ；７４％収率)を得る。
次の実施例１４および１５は、下の反応スキームを参照する。
Figure 2006519786
０.２４気圧の水素圧における脱ベンジル化：
全圧を１気圧に保持しながら、Ｈ２部分圧を大気圧以下で操作する手段はＮ２で希釈されたＨ２を用いて反応を実施することにより達成された(従って、溶媒の蒸発および洩れは未然に防ぐことができた)。器具は、二つの目盛付きのマスフローコントローラ、一つはＮ２用で他はＨ２用、を備えて、それらは、入力した設定点に基づいてそれぞれのガスの流速の制御を可能にする。二つのガスの相対的な流速を変えることにより、任意のＨ２部分圧を達成することができる。ガス発生攪拌器を備えた２５０ｍＬのジャケット付き容器に、Ｃ９の８ｇ、２００−度のエタノール６２ｇ(〜８０ｍＬ)、および１.３ｇの５％Ｐｄ／Ｃ触媒(Degussa、Ｅ１０７０ＮＯ ５％Ｐｄ、水含量６６.２重量％、ロット番号６ＪＬＧ３０)もしくは乾燥ベースでの触媒０.４４ｇを入れる。両方のマスフローコントローラを通して約３０ｃｍ３／分でＮ２を流すことによりヘッドスペースから空気を取り除く。反応器は大気に開放したままにして、容器中に１気圧の圧力を得る。Ｎ２およびＨ２のマスフローコントローラ上で、それぞれ、２８および９ｃｍ３／分の流速をセットして、０.２４気圧のＨ２部分圧を得ることにより、反応を開始する。７００ｒｐｍの攪拌速度を用いて、反応温度は２０℃である。液体相の中でのより低い水素濃度は、より遅い反応を得て、１００％のＣ９変換に必要な時間は、１気圧のＨ２部分圧の場合に１.７時間に対して約３時間である。顕著なデス−オキシＣ１０選択性の優位がＨ２部分圧０.２４で認められる。例えば、１気圧の場合、９９.８％のＣ９が変換され、デス−オキシＣ１０の収率は６.０７％で、選択性は６.１％であるのに対して、９７.６％のＣ９が変換され、デス−オキシＣ１０の収率は０.９９％で、選択性は１.０１％である。
０.１気圧の水素部分圧における脱ベンジル化：
ガス補給攪拌器を備えた２５０ｍＬのジャケット付き容器に、Ｃ９の８ｇ、２００−度のエタノール６２ｇ(約８０ｍＬ)および１.４ｇの５％Ｐｄ／Ｃ触媒(Degussa、Ｅ１０７０ＮＯ ５％Ｐｄ、水含量６８.０５重量％、ロット番号ＣＣ１-２２１５)、もしくは乾燥ベースでの触媒０.４５ｇを入れる。両方のマスフローコントローラを通して約３０ｃｍ３／分でＮ２を流すことによりヘッドスペースから空気を取り除く。反応器は大気に開放したままにして、容器中に１気圧の圧力を得る。Ｎ２およびＨ２のマスフローコントローラ上で、それぞれ、２８および３ｃｍ３／分の流速をセットして、０.１気圧のＨ２部分圧を得ることにより、反応を開始する。０.２４のＨ２部分圧の場合に比してさらに遅い反応(４.５対３時間)が得られるが、反応は生産工程としては非現実的長さではない。なおさらに好適なデス−オキシＣ１０選択性が０.１気圧のＨ２部分圧で得られる、即ち、０.２４気圧のＨ２部分圧の場合について、９７.６％のＣ９が変換され、デス−オキシＣ１０の収率は０.９９％で、選択性は１.０１％であるのに対して、９９.８％のＣ９が変換され、デス−オキシＣ１０の収率は０.７８％で、選択性は０.７８％である。
実施例１６は、下の反応スキームを参照する。
Figure 2006519786
ジャケット付き容器に、エタノール中のＣ９の１６９.８５ｍｍｏｌ溶液、４−メチルモルホリン２７.４９７ｇおよび２００−度のエタノール１３８.０ｇを入れる。反応混合液を約２２℃で攪拌した後に、ギ酸１０.８４５ｇを２２℃を保持できるような速度で加えて、引き続いて２００−度のエタノール６９.０ｇの添加をする。１０％Ｐｄ／Ｃ８.０１６ｇを反応液に加えて、引き続いて２００−度のエタノール４４.２８ｇの添加をする。混合液を約４５℃で２５±１０分間加熱する。バッチをこの温度で２〜３時間保つ。ろ過してエタノールで二回洗浄すると、Ｃ１０を得る。

Claims (35)

  1. 式(ＩＩＩ)
    Figure 2006519786
     の化合物を適当な溶媒の中でおよび式(ＩＶ)
    Figure 2006519786
     の化合物を形成するのに適する条件下でキラルなリガンドおよび触媒量の水素化触媒の存在で水素と接触させることを含む方法であって、
    上の式中、Ｒはアルキルであり；
    Ｒ２、Ｒ３、およびＲ１０のそれぞれは独立して水素もしくはアルキルであるか、または(Ｒ２またはＲ３)は一括してＣ４〜Ｃ７シクロアルキルを形成し；
    そしてＹはヒドロキシルの保護基である、
    方法。
  2. キラルなリガンドが(２Ｓ,５Ｓ)−Ｍｅ−Ｄｕｐｈｏｓ、もしくは(１Ｒ,１'Ｒ,２Ｓ,２'Ｓ)−ＴａｎｇＰｈｏｓでありそして水素化触媒がロジウム(ＲｈＩ)もしくはルテニウム(ＲｕＩＩ)を含有する金属触媒である、請求項１に記載の方法。
  3. 温度が約１０℃〜約５０℃であり、溶媒がジオキサン、塩化メチレン、ジクロロメタン、トルエン、アセトン、メチルエチルケトン、ＴＨＦ、酢酸イソプロピル、ＤＭＦもしくはアルコールであり、水素が水素ガスの形にあり、圧力が約４０ｐｓｉ〜約１００ｐｓｉであり、キラルなリガンドの量が基質に対して約１モル％〜約１５モル％であり、水素化触媒がテトラフルオロホウ酸ビス(ノルボルナジエン)ロジウム(Ｉ)であり、そして触媒の量が基質に対して約１モル％〜約５モル％である、請求項２に記載の方法。
  4. Ｒがメチルであり；Ｒ１０がｎ−プロピルであり、そしてＲ２、およびＲ３のそれぞれが、水素である、請求項１に記載の方法。
  5. 式(ＩＩＩ)
    Figure 2006519786
     の化合物を適当な溶媒の中でおよび式(ＩＶ')
    Figure 2006519786
     の化合物を形成するのに適する条件下で(２Ｒ,５Ｒ)−Ｍｅ−Ｄｕｐｈｏｓもしくは(１Ｓ１'Ｓ,２Ｒ,２'Ｒ)−ＴａｎｇＰｈｏｓおよび触媒量の水素化触媒の存在で水素と接触させることを含む方法。
  6. 式(ＶＩＩＩ)
    Figure 2006519786
     の化合物を作成する方法であって、
    式(Ｉ)
    Figure 2006519786
     の化合物を式(ＩＩ)
    Figure 2006519786
     の化合物と適当な溶媒の中で式(ＩＩＩ)
    Figure 2006519786
     の化合物を形成するのに適する条件下で接触させ(Ａ工程)、引き続いて、
    式(ＩＩＩ)の化合物を適当な溶媒の中でおよび式(ＩＶ)
    Figure 2006519786
     の化合物を形成するのに適する条件下でキラルなリガンドおよび触媒量の水素化触媒の存在で水素と接触させ(不斉水素化Ｂ工程)、引き続いて、
    式(ＩＶ)の化合物を適当な溶媒中のグリニャール試薬のような塩基と式(Ｖ)
    Figure 2006519786
     の化合物を形成するのに適する条件下で接触させ(Ｃ工程)、引き続いて、
    式(Ｖ)の化合物を式(ＶＩ)
    Figure 2006519786
     の化合物と適当な溶媒の中で、任意に活性化剤の存在で式(ＶＩＩ)
    Figure 2006519786
     の化合物を形成するのに適する条件下で接触させ(Ｄ工程)、引き続いて、
    式(ＶＩＩ)の化合物を適当な溶媒中のホルミル化試薬と式(ＶＩＩＩ)の化合物を形成するのに適する条件下で接触させる(Ｅ工程)
    ことを含み：
    上の式中、
    Ｘは−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＣＨ(ＯＲ)−、−ＣＨ(ＳＨ)−、−ＣＨ(ＳＲ)−、−ＣＦ２−、−Ｃ＝Ｎ(ＯＲ)−もしくは−ＣＨ(Ｆ)−であり；
    Ｙはヒドロキシルの保護基であり；
    Ｒはアルキルであり；
    Ｒ１はアリールもしくはヘテロアリールであり；
    Ａｃはアセチルであり；
    Ｒ２、Ｒ３、およびＲ１０のそれぞれは独立して水素もしくはアルキルであるか、または(Ｒ２またはＲ３)は一括してＣ４〜Ｃ７シクロアルキルを形成し；そして
    ｎが０であるときには、Ｘは−ＣＨ２−であるという条件で、ｎは０〜３である、
    方法。
  7. Ｒ１が式(ＩＩ.１)
    Figure 2006519786
     （式中
    Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は水素であり；そして
    Ｒ８はメチルもしくはトリフルオロメチルであるか；または
    Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素であり；そして
    Ｒ９はフルオロであるか；または
    Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は水素であり；そして
    Ｒ７はエチルもしくはメトキシであるか；または
    Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は水素であり；そして
    Ｒ６はヒドロキシであるか；または
    Ｒ７およびＲ８は水素であり；
    Ｒ６はメトキシであり；そして
    Ｒ９はメチルである）
    のヘテロアリールであり；
    Ｘが−ＣＨ２−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＣＨ(ＯＲ)−、−ＣＦ２−もしくは−ＣＨ(Ｆ)−であり、好ましくはＸが−ＣＨ２−であり；
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５が水素であり；
    Ｒ４がＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そして
    ｎが１である、
    請求項６に記載の方法。
  8. Ｒ１が式(ＩＩＩ.１)
    Figure 2006519786
     （式中
    Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は水素であり；そして
    Ｒ８はフルオロもしくはトリフルオロメチルであるか；または
    Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は水素であり；そして
    Ｒ７はエチルである）
    のヘテロアリールであり；
    Ｘが−ＣＨ２−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＣＨ(ＯＲ)−、−ＣＦ２−もしくは−ＣＨ(Ｆ)−であり、好ましくはＸが−ＣＨ２−であり；
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５が水素であり；
    Ｒ１０がＣ１〜Ｃ５アルキルであり；そして
    ｎが１である、
    請求項６に記載の方法。
  9. Ｒ６、Ｒ７およびＲ９が水素であり、Ｒ８がフルオロであり、Ｘが−ＣＨ２−であり；そしてＲ１０がｎ−プロピルである、請求項７に記載の方法。
  10. Ａ工程については温度が約１０℃〜約５０℃あり、溶媒がＴＨＦ、ＤＭＦ、もしくはＮＭＰであり、
    Ｂ工程については、温度が約１０℃〜約５０℃であり、溶媒がジオキサン、塩化メチレン、ジクロロメタン、トルエン、アセトン、メチルエチルケトン、ＴＨＦ、酢酸イソプロピル、ＤＭＦ、もしくはアルコールであり、水素が水素ガスの形にあり、圧力が約４０ｐｓｉ〜約１００ｐｓｉであり、キラルなリガンドが(２Ｓ,５Ｓ)−Ｍｅ−Ｄｕｐｈｏｓ、もしくは(１Ｒ,１'Ｒ,２Ｓ,２'Ｓ)−ＴａｎｇＰｈｏｓであり、キラルなリガンドの量が基質に対して約１モル％〜約１５モル％であり、水素化触媒がロジウム(ＲｈＩ)もしくはルテニウム(ＲｕＩＩ)を含有する遷移金属複合体であり、触媒の量が基質に対して約１モル％〜約５モル％であり、
    Ｃ工程については、温度が約−１０℃〜約２０℃であり、Ｃ工程についてのｐＨが約ｐＨ８〜約ｐＨ１２であり、塩基がグリニャール試薬であり、グリニャール試薬の量が式(ＩＶ)に対して約１〜５当量であり、溶媒がアセトンもしくはメチルエチルケトンであり、
    Ｄ工程については温度が約３０℃〜約１５０℃であり、Ｄ工程についてのｐＨが約ｐＨ５〜約ｐＨ１１であり、活性化剤が、もし存在すれば、枝分かれのもしくは枝分かれしないカルボン酸であり、溶媒がＭｅＯＨ・Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ・Ｈ２Ｏから選択される水性のアルコール性溶媒であるか、または溶媒がＴＨＦ、ジオキサンもしくはジメトキシエタンであり、
    Ｅ工程については温度が約−３０℃〜約５０℃であり、ホルミル化剤がＨＣＯ２Ｈ／Ａｃ２Ｏ、もしくはギ酸トリフルオロエチルでありそして溶媒がＥｔＯＡｃ、酢酸イソプロピル、酢酸ｔ−ブチルもしくはＴＨＦである、
    請求項６に記載の方法。
  11. 式(ＶＩＩＩ)の化合物をパラジウム触媒の存在で水素と接触させて、式(ＩＸ)
    Figure 2006519786
     の化合物を形成する付加的工程が続く、請求項６に記載の方法。
  12. 式(Ｘ)
    Figure 2006519786
     の化合物を作成するための方法であって
    式(ＸＩ)
    Figure 2006519786
     の化合物を：
    式(ＸＩ)の化合物を式(ＸＩＩ)
    Figure 2006519786
     の(Ｒ,Ｒ)−ジアステレオマー塩を形成するのに適する溶媒中の(Ｒ)−α−メチルベンジルアミンと接触させて分割し(１工程)、引き続いて、
    式(ＸＩＩ)の化合物を水性の鉱酸および有機溶媒の二相混合液と接触させて、式(Ｉ)の化合物を形成させる(２工程)ことを含み、
    上の式中、
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ'４およびＲ５が異なるという条件で、Ｒ２およびＲ３は、一括して、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキルを形成する、
    方法。
  13. Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が水素でありそしてＲ４がアルキルである、請求項１２に記載の方法。
  14. Ｒ４がｎ−ブチルである、請求項１３に記載の方法。
  15. １工程については温度が約１０℃〜約９０℃であり、(Ｒ)−α−メチルベンジルアミンの量が式(ＩＩ)に比して約０.７モル当量〜約１.５モル当量であり、溶媒がエステルもしくはアルキルニトリルおよびアルコールの混合液であり、アルコールに対するエステルもしくはアルキルニトリルの比が約９０：１０〜約１０：９０(容積：容積)であり、
    ２工程については温度が約１０℃〜約３０℃であり、ｐＨが約ｐＨ１もしくはそれ以下であり、溶媒が水性の鉱酸および有機溶媒の二相混合液であり、そして水性の鉱酸：有機溶媒の比が約９０：１０〜１０：９０(容積：容積)である、
    請求項１２に記載の方法。
  16. １工程については反応混合液を初めに約５０℃〜約９０℃に加熱して、次いで、約１０℃〜約４０℃の温度で冷却して、望ましい化合物を結晶化して、１工程についての溶媒が、エステルが酢酸イソプロピル、酢酸ｔ−ブチル、および酢酸エチルから選択され、アルキルニトリルがアセトニトリルであり、アルコールがメタノール、エタノール、およびイソプロパノールから選択され、アルコールに対するエステルもしくはアルキルニトリルの比が約７５：２５〜約２５：７５である、エステルもしくはアルキルニトリルおよびアルコールの混合液であり、
    ２工程については温度が約２０℃〜約２５℃であり、水性の鉱酸：有機溶媒の比が約６０：４０〜４０：６０であり、鉱酸がＨＣｌもしくはＨ２ＳＯ４であり、溶媒が酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ジクロロメタン、ジオキサン、塩化メチレン、トルエン、アセトン、メチルエチルケトン、ＴＨＦ、もしくはＤＭＦである、
    請求項１５に記載の方法。
  17. １工程については、溶媒が酢酸エチル：２−プロパノールの混合液(５０：５０、容積：容積)であり、
    ２工程については、溶媒が２Ｎ ＨＣｌおよび酢酸エチルの混合液である、
    請求項１６に記載の方法。
  18. 式(Ｘ')
    Figure 2006519786
     の化合物を作成する方法であって、
    式(ＸＩ)
    Figure 2006519786
     の化合物を：式(ＸＩ')の化合物を式(ＸＩＩ')
    Figure 2006519786
     の(Ｓ,Ｓ)−ジアステレオマー塩を形成するのに適する溶媒中の(Ｓ)−α−メチルベンジルアミンと接触させて分割し(１'工程)、引き続いて、
    式(ＸＩＩ')の化合物を水性の鉱酸および有機溶媒の二相混合液と接触させて、式(Ｘ')の化合物を形成させる(２工程)ことを含む、
    方法。
  19. 式(Ｘ)の化合物を式(ＩＩ)
    Figure 2006519786
     の化合物とカルボキシ−活性化剤の存在で、適当な溶媒の中で式(ＸＸ)
    Figure 2006519786
     の化合物を形成するのに適する条件下で接触させ(３工程)、引き続いて、
    式(ＸＩＩＩ)を式(ＸＸＩ)
    Figure 2006519786
     (式中、Ｒ'はアルキルもしくはアリールであってそしてＸ'はハロである)の化合物と、適当な溶媒中の塩基の存在で式(ＸＸＩＩ)
    Figure 2006519786
     の化合物を形成するのに適する条件下で接触させ(４工程)、引き続いて、
    式(ＸＸＩＩ)を適当な溶媒中の塩基と式(ＸＸＩＩＩ)
    Figure 2006519786
     の化合物を形成するのに適する条件下で接触させ(５工程)、引き続いて、
    式(Ｖ)を式(ＶＩ)
    Figure 2006519786
     の化合物と、適当な溶媒の中で任意に活性化剤の存在で式(ＸＸＶ)
    Figure 2006519786
     の化合物を形成するのに適する条件下で接触させ(６工程)、引き続いて、
    式(ＸＸＩＶ)を適当な溶媒中のホルミル化剤と式(ＸＸＶ)：
    Figure 2006519786
     の化合物を形成するのに適する条件下で接触させる(７工程)
    付加的な工程が続く、請求項１２に記載の方法。
  20. 式(ＸＩＩＩ)
    Figure 2006519786
     の化合物を作成するための方法であって、
    式(ＸＩＶ)
    Figure 2006519786
     の化合物をｐ−メトキシベンジルアコールのアルコキシドと、適当な溶媒の中で式(ＸＶ)
    Figure 2006519786
     の化合物を形成する条件下で接触させ(ｉ工程)、引き続いて、
    式(ＸＶ)の化合物を適当な溶媒中の強い有機酸と式(ＸＩＩＩ)の化合物を形成する条件下で接触させる(脱保護ｉｉ工程)ことを含み、
    上の式中、
    Ｒ４はアルキルであり；
    Ｂｎはベンジルであり；そして
    Ｍｅはメチルである、
    方法。
  21. Ｒ４がＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項２０に記載の方法。
  22. Ｒ４がｎ−ブチルである、請求項２０に記載の方法。
  23. ｐ−メトキシベンジルアルコールのアルコキシドがｐ−メトキシベンジルアルコールをＬｉＨＭＤＳもしくはＮａＨＭＤＳと接触させることによりインシツで形成される、請求項２０に記載の方法。
  24. ｉ工程についての溶媒がジエチルエーテル、ＤＭＦ、ＮＭＰ、もしくはＴＨＦでありそしてｉ工程についての温度が約１０℃〜約４０℃である、請求項２０に記載の方法。
  25. 強い有機酸がギ酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸であり、そしてｉｉ工程についての温度が約１０℃である、請求項２０に記載の方法。
  26. 式(ＸＩＩＩ)の化合物を式(ＶＩ')
    Figure 2006519786
     の化合物と適当な溶媒の中で水素ガスおよび炭素触媒上のパラジウムの存在で接触させて、式(ＸＸＶＩＩ)
    Figure 2006519786
     の化合物を形成させる付加的工程が続き、
    上の式中、
    Ｒ４は上で定義する通りであり；
    Ｘは−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＣＨ(ＯＲ')−、−ＣＨ(ＳＨ)−、−ＣＨ(ＳＲ')−、−ＣＦ２−、−Ｃ＝Ｎ(ＯＲ')−もしくは−ＣＨ(Ｆ)−であり；
    Ｒ'はアルキルであり；
    Ｒ１はヘテロアリ−ルもしくはアリールであり；そして
    ｎが０であるときには、Ｘは−ＣＨ２−であるという条件で、ｎは０〜３である、
    請求項２０に記載の方法。
  27. Ｒ１が式(ＩＩ.１)
    Figure 2006519786
     （式中
    Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は水素であり；そして
    Ｒ８はメチルもしくはトリフルオロメチルであるか；または
    Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素であり；そして
    Ｒ９はフルオロであるか；または
    Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は水素であり；そして
    Ｒ７はエチルもしくはメトキシであるか；または
    Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は水素であり；
    Ｒ６はヒドロキシであるか；または
    Ｒ７およびＲ８は水素であり；
    Ｒ６はメトキシであり；そして
    Ｒ９はメチルである）
    のヘテロアリールであり；
    Ｘが−ＣＨ２−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＣＨ(ＯＲ)−、−ＣＦ２−もしくは−ＣＨ(Ｆ)−であり、；
    ＲがＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そして
    ｎが１である、
    請求項２６に記載の方法。
  28. Ｒ１が式(ＩＩＩ.１)
    Figure 2006519786
     、
    （式中
    Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は水素であり；そして
    Ｒ８はフルオロもしくはトリフルオロメチルであるか；または
    Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は水素であり；そして
    Ｒ７はエチルであり；好ましくはＲ１は式(ＩＩ.１)[式中、
    Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は水素であり；そしてＲ７はエチルまたは式(ＩＩＩ.１)(式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は水素であり；そしてＲ８はフルオロである)のヘテロアリールである]のヘテロアリールである）
    のヘテロアリールであり；
    Ｘが−ＣＨ２−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＣＨ(ＯＲ)−、−ＣＦ２−もしくは−ＣＨ(Ｆ)−であり；
    ＲがＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そして
    ｎが１である、
    請求項２６に記載の方法。
  29. Ｒ４がｎ−ブチルであり、Ｘが−ＣＨ２−であり、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ９が水素であり；そしてＲ８がフルオロである、請求項２９に記載の方法。
  30. 式(ＩＸ)
    Figure 2006519786
     の化合物を作成する方法であって、
    式中、
    Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＣＨ(ＯＲ)−、−ＣＨ(ＳＨ)−、−ＣＨ(ＳＲ)−、−ＣＦ２−、−Ｃ＝Ｎ(ＯＲ)−もしくは−ＣＨ(Ｆ)−であり；
    Ｒ１は
    Figure 2006519786
     であり；
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは独立して水素もしくはアルキルであるか、または(Ｒ２またはＲ３)は一括してＣ４〜Ｃ７シクロアルキルを形成し、好ましくは、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５は水素であって、Ｒ４はｎ−ブチルであり；
    ｎは０〜３であり、
    式(ＸＸＶ)
    Figure 2006519786
     (式中、Ｙはヒドロキシの保護基である)の化合物を適当な溶媒中のパラジウム触媒の存在で約１気圧以下の水素部分圧において分子状水素と式(ＸＸＶ)の化合物と接触させることによってヒドロキシルの保護基を除去することにより式(ＩＸ)の化合物へ変換すること：を含む、
    方法。
  31. 部分水素圧が約０.２４気圧であり、溶媒がエタノールでありそして触媒が５％Ｐｄ／Ｃであり、約１気圧の全圧が窒素の使用により達成されそして反応温度が２０℃である、請求項３０に記載の方法。
  32. 部分水素圧が約０.１気圧である、請求項３１に記載の方法。
  33. 式(ＩＸ)
    Figure 2006519786
     の化合物を作成する方法であって、
    式中、
    Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＣＨ(ＯＲ)−、−ＣＨ(ＳＨ)−、−ＣＨ(ＳＲ)−、−ＣＦ２−、−Ｃ＝Ｎ(ＯＲ)−もしくは−ＣＨ(Ｆ)−であり；
    Ｒ１は
    Figure 2006519786
     であり；
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは独立して水素もしくはアルキルであるか、または(Ｒ２またはＲ３)は一括してＣ４〜Ｃ７シクロアルキルを形成し、好ましくはＲ２、Ｒ３、Ｒ５は水素であってそしてＲ４はｎ−ブチルであり；
    ｎは０〜３であり、
    式(ＸＸＶ)
    Figure 2006519786
     (式中、Ｙはヒドロキシの保護基である)の化合物を適当な溶媒の中で、パラジウム触媒の存在で式(ＸＸＶ)の化合物を４−メチルモルホリンおよびギ酸を含む水素移動試薬と接触させることによってヒドロキシルの保護基を除去することにより式(ＩＸ)の化合物へ変換すること：を含む、
    方法。
  34. 水素移動試薬が約１.６当量の４−メチルモルホリンおよび約１.４当量のギ酸を含む、請求項３３に記載の方法。
  35. 反応混合物が約４５℃で約２５±１０分間加熱される、請求項３３に記載の方法。
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