JP2006519266A - 癌その他の疾患の治療に有用な置換ピリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
(i) 新規化合物、その塩、代謝産物およびプロドラッグ(ジアステレオ異性体を含む)、
(ii) そのような化合物の任意のものを含有する薬剤組成物、ならびに
(iii) 疾患、たとえば増殖亢進性疾患および血管新生性疾患を治療するための、単剤としてのもしくはその他の有効成分、たとえば細胞毒療法と組み合わせてのそれらの化合物または組成物の使用に関する。
Bはフェニル、ナフチルまたはピリジルであって、独立してC1〜C5の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C1〜C5直鎖もしくは分枝鎖ハロアルキル、C1〜C3アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C3アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノもしくはニトロである1〜4個の置換基で所望により置換されてもよい。
Bは好ましくはフェニルまたはピリジルであって、独立してC1〜C5直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、C1〜C5直鎖もしくは分枝鎖のハロアルキル、C1〜C3アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C3アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノもしくはニトロである1〜4個の置換基で所望により置換されてもよい。
(a)−(CH2)m−O−(CH2)l−、
(b)−(CH2)m−(CH2)l−、
(c)−(CH2)m−C(O)−(CH2)l−、
(d)−(CH2)m−NR3−(CH2)l−、
(e)−(CH2)m−NR3C(O)−(CH2)l−、
(f)−(CH2)m−S−(CH2)l−、
(g)−(CH2)m−C(O)NR3−(CH2)l−または
(h)単結合である。
(1)C(S)NR4R5、
(2)C(O)NR7−NR4R5、
(3)テトラゾリル、
(4)イミダゾリル、
(5)イミダゾリン−2−イル、
(6)1,3,4−オキサジアゾリン−2−イル、
(7)1,3−チアゾリン−2−イル、
(8)5−チオキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−チアゾリン−2−イル、
(9)5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾリン−2−イルまたは
(10)式
それぞれのR1、R2、R13、R4およびR5は独立して、
(a)水素、
(b)C1〜C5直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、
(c)フェニル、
(d)C1〜C3のフェニルアルキル、
(e)パーハロまでの置換されたC1〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または
(f)−(CH2)q−Xである。
(a)水素、
(b)C1〜C5直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、
(c)シアノ、
(d)ニトロ、
(e)パーハロまでの置換されたC1〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または
(f)−C(O)R7であって、式中R7はC1〜C5直鎖、分枝鎖または環状アルキルである。
(a)水素、
(b)C1〜C5直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、
(c)シアノ、または
(d)ニトロであり、最も好ましくは、R6は独立して:
(a)水素、
(b)C1〜C5直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、または
(c)シアノである。
Aが
Bはフェニルまたはピリジルが好ましく、独立してC1〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C1〜C5直鎖もしくは分枝鎖ハロアルキル、C1〜C3アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C3アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノまたはニトロである1〜4個の置換基で所望により置換されてもよい。
Mは好ましくはQのみにより置換されたピリジン環であり、
Qは好ましくは
C(S)NR4R5、
C(O)NR7−NR4R5、または
式
(a)水素、
(b)C1〜C5直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、
(c)フェニル、
(d)C1〜C3フェニルアルキル、
(e)パーハロまでの置換されたC1〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または
(f)−(CH2)q−Xであって、式中置換基Xはピリジニルであって変数qは好ましくは0もしくは1の整数であり、
R6は好ましくは、独立して:
(a)水素、
(b)C1〜C5直鎖、分枝鎖または環状アルキル、または
(c)シアノである。
Aが
・Higuchi, T.; Stella, V. eds. Prodrugs As Novel Drug Delivery Systems. ACS Symposium Series. American Chemical Society: Washington, DC (1975).
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本発明の具体例において使用される化合物の製造に利用される特定の方法は、意図する具体的化合物に依存する。具体的な置換基の選択などのような要因が、本発明の特定の化合物の製造において従うべき経路において実質的な役割を果たす。それらの要因は、当業者に直ちに認識されるものである。
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本発明はまた、本発明の化合物の1種又は2種以上を含んだ薬剤組成物にも関する。これらの組成物は、所望の薬理学的効果を達成するために、それを必要とする患者に投与することによって利用することができる。本発明の目的のためには、患者とは、特定の状態又は疾患の治療を必要とするヒトを含む哺乳類である。従って、本発明は、薬剤学的に許容し得る担体及び薬剤学的に有効な量の本発明の化合物又はその塩よりなる、薬剤組成物を含む。薬剤学的に許容し得る担体は、好ましくは、活性成分の有益な効果を担体に帰せられる副作用が損なうことがないよう、活性成分の効果的な活性と適合する濃度において比較的非毒性で患者に無害な担体をいう。薬剤学的に許容し得る量の化合物は、治療される特定の状態又は疾患に対して結果を生じ又は影響を与える量である。本発明の化合物は、当該分野で周知の薬剤学的に許容し得る担体と共に、即時に、ゆっくりと及び指定時間に合わせて放出する製剤を含む、経口的に、非経口的に、局所的に、経鼻的に、眼科的に、耳に、舌下に、径直腸的に、経膣的に等、任意の効果的な慣用の投与単位形態を用いて投与することができる。
酸性化剤(例として、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が挙げられるが、これらに限定されない);
アルカリ化剤(例として、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが挙げられるが、これらに限定されない。);
吸収剤(例として、粉末化セルロース及び活性炭が挙げられるが、これらに限定されない。);
エアロゾル噴射剤(例として、二酸化炭素、CCl2F2、F2ClC−CClF2及びCClF3が挙げられるが、これらに限定されない。);
空気置換剤(例として、窒素及びアルゴンが挙げられるが、これらに限定されない。);
抗真菌性保存剤(例として、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。);
抗菌剤(例として、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀及びチメロサールが挙げられるが、これらに限定されない。);
抗酸化剤(例として、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、ゴール酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシレートナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない);
結合剤(例として、ブロックポリマー、天然の及び合成のゴム、ポリアクリレート類、ポリウレタン類、シリコーン類、ポリシロキサン類及びスチレン・ブタジエンコポリマー類が挙げられるが、これらに限定されない);
緩衝剤(例として、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウム、及びクエン酸ナトリウム二水和物が挙げられるが、これらに限定されない。);
担体(例として、アカシアシロップ、芳香シロップ、芳香エリキシル、チェリーシロップ、カカオシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱物油、落花生油、ゴマ油、制菌性の塩化ナトリウム注射液、及び制菌性の注射用水が挙げられるが、これらに限定されない。);
キレート化剤(例として、エデト酸二ナトリウム及びエデト酸が挙げられるが、これらに限定されない。);
着色剤(例として、FD&C Red No. 3、FD&C Red No. 20、FD&C Yellow No. 6、FD&C Blue No. 2、D&C Green No. 5、D&C Orange No. 5、D&C Red No. 8、カラメルレッド及び酸化鉄レッドが挙げられるが、これらに限定されない。);
清澄化剤(例として、ベントナイトが挙げられるが、これに限定されない。);
乳化剤(例として、アラビアゴム、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン50が挙げられるが、これらに限定されない。);
カプセル化剤(例として、ゼラチン及びセルロースアセテートフタレートが挙げられるが、これらに限定されない。);
香味剤(例として、アニス油、桂皮油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油、及びバニリンが挙げられるが、これらに限定されない。);
軟釈剤(例として、グリセロール、プロピレングリコール及びソルビトールが挙げられるが、これらに限定されない。);
研和剤(例として、鉱物油及びグリセリンが挙げられるが、これらに限定されない。);
油(例として、落花生油、鉱物油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油及び植物油が挙げられるが、これらに限定されない。);
軟膏基剤(例として、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、流動パラフィン、親水性流動パラフィン、白色軟膏、黄色軟膏、及びローズ水軟膏が挙げられるが、これらに限定されない。);
透過促進剤(例として、モノヒドロキシ又はポリヒドロキシアルコール、1価又は多価アルコール、飽和又は不飽和脂肪アルコール、飽和又は不飽和脂肪酸エステル、飽和又は不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン類、アミド類、エーテル類、ケトン類及び尿素類が挙げられるが、これらに限定されない。);
可塑剤(例として、フタル酸ジエチル及びグリセロールが挙げられるが、これらに限定されない。);
溶媒(例として、エタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱物油、ピーナッツ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水、及び灌流用滅菌水が挙げられるが、これらに限定されない。);
硬化剤(例として、セチルアルコール、セチルエステルワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白色ワックス及び黄色ワックスが挙げられるが、これらに限定されない。);
坐剤基剤(例として、カカオ脂及びポリエチレングリコール類(混合物)が挙げられるが、これらに限定されない。);
界面活性剤(例として、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール10、オクストキシノノール9、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウム及びモノパルミチン酸ソルビタンが挙げられるが、これらに限定されない。);
懸濁剤(例として、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントゴム及びビーゴムが挙げられるが、これらに限定されない。);
甘味剤(例として、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトール及びショ糖が挙げられるが、これらに限定されない。);
錠剤付着防止剤(例として、ステアリン酸マグネシウム及びタルクが挙げられるが、これらに限定されない。);
錠剤結合剤(例として、アラビアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮可能糖、エチルセルロース、ゼラチン、グルコース液、メチルセルロース、無架橋ポリビニルピロリドン、及び予め膠化させたデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。);
錠剤及びカプセル剤賦形剤(例として、第二リン酸カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶リンセルロース、粉末化セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトール及びデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。);
錠剤コーティング剤(例として、グルコース液、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、及びシェラックが挙げられるが、これらに限定されない。);
直打錠賦形剤(例として、第二リン酸カルシウムが挙げられるが、これに限定されない。);
錠剤崩壊剤(例として、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、ポラクリリン(polacrillin)カリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、スターチグリコレートナトリウム及びデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。);
錠剤滑沢剤(例として、コロイド状シリカ、コーンスターチ及びタルクが挙げられるが、これらに限定されない。);
錠剤潤滑剤(例として、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、ステアリン酸及びステアリン酸亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。);
錠剤/カプセル剤不透明化剤(例として、二酸化チタンが挙げられるが、これに限定されない。);
錠剤研磨剤(例として、カルナウバロウ及び白ロウが挙げられるが、これらに限定されない。);
増粘剤(例として、ミツロウ、セチルアルコール及びパラフィンが挙げられるが、これらに限定されない。)(例として、が挙げられるが、これらに限定されない。);
等張化剤(例として、ブドウ糖及び塩化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。);
粘度増加剤(例として、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー類、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム及びトラガカントゴムが挙げられるが、これらに限定されない。);並びに
湿潤剤(例として、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレン酸ソルビトール、及びステアリン酸ポリオキシエチレンが挙げられるが、これらに限定されない。)
50mg/mLの本発明の所望の水不溶性化合物
5mg/mLのカルボキシメチルセルロースナトリウム
4mg/mLのTWEEN80
9mg/mLの塩化ナトリウム
9mg/mLのベンジルアルコール
(1)何れか一方の薬剤を単独で投与するのに比して、腫瘍の増殖を減らすことにおいて一層優れた有効性を与え、又は腫瘍を消滅させさえする、
(2)投与される化学療法剤の量の低減をもたらす、
(3)単一薬剤による化学療法や他の組み合わせ療法によるよりも、有害な薬理学的合併症が少なく許容性が優れた化学療法を提供する、
(4)哺乳類、特にヒトにおける広い範囲の種々の癌タイプの治療を提供する、
(5)治療を受ける患者において高い応答を提供する、
(6)標準の化学療法による治療に比して、治療を受ける患者に一層長い生存期間をもたらす、
(7)腫瘍進行に一層長期間を要するようにする、及び/又は
(8)他の抗癌剤の組み合わせが拮抗的な効果を与える既知の場合に比して、単独で用いられる薬剤と少なくとも同等によい有効性及び許容性を与える。
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DCM ジクロロメタン
DCE 1,2−ジクロロエタン
DMSO ジメチルスルホキシド
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
MPLC 中圧液体クロマトグラフィー
ML−MS マススペクトル法結合液体クロマトグラフィー
RT 保持時間
MP 融点
NMR 核磁気共鳴スペクトル法
TLC 薄層クロマトグラフィー
ES エレクトロスプレー
DMA N,N−ジメチルアセタミド
HRMS 高分解能マススペクトル法
CDI 1,1’−カルボニルジイミダゾール
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
EDCI 塩酸1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド
TMSCI 塩化トリメチルシリル
m−CPBA 3−クロロ過安息香酸
HEPES N−(2−ヒドロキシエチル)−ピペラジン−N’−(2−エタンスルホン酸)
トリス/塩酸 塩酸トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン
Triton X-100 tert−オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、Rohm & Haas, 米国
以下の実施例の収率%は、最も少ないモル量で使用された出発成分に対するものをいう。
4−(4−アミノフェノキシ)ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド(15.0g、61.7mmol)と水酸化カリウム(34.6g、617mmol)との混合物を、エタノール(400mL)と水(40mL)の中で90℃で48時間攪拌した。室温まで冷却した後、pH=5になるまで、2.0N塩酸を反応混合物に徐々に添加した。溶媒を完全に除去し、残渣をメタノール(400mL)で再び溶解させた。塩化トリメチルシリル(178mL、140mmol、2.27当量)を0℃で徐々に添加した後、反応混合物を撹拌して24時間還流し、そして室温まで冷却した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、次いでDCMと水との間で分配した。次いで有機層を1Mの重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させてろ過し、減圧下で乾固させた。得られた残渣をさらに水で洗浄し、酢酸エチル/ヘキサン(1:2 v/v)で再抽出して目的のエステル(6.27g、42%)を淡褐色の固形物として得た。1H−NMR(DMSO−d6) δ8.51(d,J=5.7Hz,1H),7.35(d,Jf=2.4Hz,1H),7.10(dd,J=5.7,2.7Hz,1H),6.86(dt,J=9.0,2.4Hz,2H),6.63(dt,J=8.7,2.4Hz,2H),5.18(br s,2H),3.86(s,3H);MS LC−MS[M+H]+=245,RT=1.04分;TLC(75%酢酸エチル/ヘキサン),Rf=0.20。
4−(3−アミノフェノキシ)ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド(5.64g、23.81mmol)と水酸化カリウム(13.01g、232mmol)との混合物を、エタノール/水(55mL、10:1)中で90℃で48時間攪拌した。この混合物を減圧して濃縮し、粗残渣を水(100mL)に溶解させた。この溶液を、1NのHCl水溶液でpH=6−7に慎重に調整し、得られた沈殿物をろ過した。次いでこのろ液を減圧して濃縮し、粗生成物をメタノール(150mL)で希釈し、固形物を集めた。ろ過した固形物を合わせ、CH2Cl2で洗浄して、5.25g(98%)の4−(3−アミノフェノキシ)ピリジン−2−カルボン酸を得た。1H−NMR(CD3OD) δ8.45(d,1H),7.60(d,1H),7.17(t,1H),7.09(d,1H),6.64(dd,1H),6.47−6.45(m,1H),6.40(dd,1H);MS LC−MS[M+H]+=231。
4−クロロピリジン−2−カルボン酸の代わりに4−クロロ−2−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−ピリジンを用いて、上記の4−(4−アミノフェノキシ)ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドについて記載したのと同様の方法で、標記化合物を調製した。1H−NMR(アセトン−d6) δ9.04(s,1H),8.59(d,J=6.0Hz,1H),7.62(d,J=2.4Hz,1H),7.06(dd,J=2.4Hz,5.7Hz,1H),6.96(d,J=6.9Hz,2H),6.78(d,J=6.9Hz,2H),4.81(s,2H);MS LC−MS[M+H]+=255,RT=0.95分;TLC(100%酢酸エチル)=0.55。
N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N’−{4−[(1−オキシドピリジン−4−イル)オキシ]フェニル}尿素(2g、4.72mmol)の無水DMF(50mL)溶液にトリメチルシリルシアニド(0.7g、7.1mmol)を室温で添加し、次いでDMF(10mL)中のジメチルカルバミルクロリド(1.27g、11.8mmol)を30分間かけて滴下した。この混合物を室温で24時間撹拌した。10%の炭酸ナトリウム水溶液(50mL)を滴下し、10分間撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出(3回)した。抽出物を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、減圧下に乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン:メタノール 45:45:10)によって残渣を精製し、1.8g(88%)の標記生成物を得た。1H−NMR(DMSO−d6) δ9.20(s,1H),9.01(s,1H),8.57(d,J=5.7Hz,1H),8.10(d,J=2.4Hz,1H),7.66−7.56(m,5H),7.19−7.14(m,3H);MS LC−MS[M+H]+=433,RT=3.56分;TLC(75%酢酸エチル/ヘキサン),Rf=0.53。
4−(4−アミノフェノキシ)ピリジン−2−カルボニトリル(300mg、1.42mmol)および2,2,4,4−テトラフルオロ−6−イソシアナート−1,3−ベンゾジオキセン(389.2mg、1.56mmol、1.1当量)の無水1,2−ジクロロエタン(7.1mL)溶液をアルゴン下、80℃で17時間撹拌し、反応の進と共に白色の固体が析出した。反応混合物を室温まで冷却し、沈殿物を回収してDCM(3.0mL)およびエーテル(3x5mL)で洗浄して355mg(54.3%)の標記化合物を得た。1H−NMR(DMSO−d6) δ9.14(s,1H),9.03(s,1H),8.57(d,J=6.0Hz,1H),8.11(d,J=2.7Hz,1H),7.66−7.57(m,4H),7.43(d,J=9.0Hz,1H),7.19−7.14(m,3H);MS LC−MS[M+H]+=461,RT=3.59分;TLC(75%酢酸エチル/ヘキサン),Rf=0.29。
4−{4−[({[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェノキシ}ピリジン−2−カルボキシミドアミドの調製
4−{4−[({[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェノキシ}−N−メチルピリジン−2−カルボキシミドアミドの調製
N−メチル−4−[4−({[(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキシミドアミドの調製
N−メチル−4−(4−{[(キノリン−6−イルアミノ)カルボニル]アミノ}フェノキシ)ピリジン−2−カルボキシミドアミドの調製
4−{4−[({[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェノキシ}ピリジン−2−カルボチオアミドの調製
4−(4−{[(キノリン−6−イルアミノ)カルボニル]アミノ}フェノキシ)ピリジン−2−カルボチオアミドの調製
4−[4−({[(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボチオアミドの調製
N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N’−(4−{[2−(ヒドラジノカルボニル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)尿素の調製
N−(4−{[2−(ヒドラジノカルボニル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)尿素の調製
N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N’−[3−({2−[(2,2−ジメチルヒドラジノ)カルボニル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]尿素の調製
4−{3−[({[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェノキシ}−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ピリジン−2−カルボキサミドの調製
4−{3−[({[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェノキシ}−N−モルホリン−4−イルピリジン−2−カルボキサミドの調製
N−ピペリジン−1−イル−4−[3−({[(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミドの調製
N−モルホリン−4−イル−4−[3−({[(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミドの調製
4−[3−({[(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]−N−モルホリン−4−イルピリジン−2−カルボキサミドの調製
N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N’−(4−{[2−(1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)尿素の調製
1N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N’−(4−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)尿素の調製
N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N’−(4−{[2−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)尿素の調製
N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N’−(4−{[2−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)尿素の調製
N−キノリン−6−イル−N’−(4−{[2−(5−チオキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)尿素の調製
N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N’−(4−{[2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)尿素の調製
N−(4−{[2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)尿素の調製
Claims (25)
- 式(I)
の化合物またはその薬剤学的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは代謝産物であって、式中
Aはフェニル、ナフチル、単環式もしくは二環式ヘテロアリールまたは式
の基であって、独立してR1、OR1、S(O)pR1、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノもしくはニトロである1〜4個の置換基で所望により置換されてもよく、
Bはフェニル、ナフチルまたはピリジルであって、独立してC1〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C1〜C5直鎖もしくは分枝鎖ハロアルキル、C1〜C3アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C3アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノもしくはニトロである1〜4個の置換基で所望により置換されてもよく、
Lは
(a)−(CH2)m−O−(CH2)l−、
(b)−(CH2)m−(CH2)l−、
(c)−(CH2)m−C(O)−(CH2)l−、
(d)−(CH2)m−NR3−(CH2)l−、
(e)−(CH2)m−NR3C(O)−(CH2)l−、
(f)−(CH2)m−S−(CH2)l−、
(g)−(CH2)m−C(O)NR3−(CH2)l−または
(h)単結合であって、
mおよびlは0〜4から独立して選択される整数であり、
Mはピリジン環であって、独立してC1〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C1〜C5直鎖もしくは分枝鎖ハロアルキル、C1〜C3アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C3アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、ハロゲンまたはニトロである1〜3個の置換基で所望により置換されてもよく、
Qは:
(1)C(S)NR4R5、
(2)C(O)NR7−NR4R5、
(3)テトラゾリル、
(4)イミダゾリル、
(5)イミダゾリン−2−イル、
(6)1,3,4−オキサジアゾリン−2−イル、
(7)1,3−チアゾリン−2−イル、
(8)5−チオキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−チアゾリン−2−イル、
(9)5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾリン−2−イルまたは
(10)式
の基であって、式中、R1、R2、R3、R4およびR5の各々は独立して、
(a)水素、
(b)C1〜C5直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、
(c)フェニル、
(d)C1〜C3フェニルアルキル、
(e)パーハロまでの置換されたC1〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または
(f)−(CH2)q−Xであって、式中Xは、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも1つの原子を含み、飽和の、部分飽和の、もしくは芳香族の5員もしくは6員のヘテロ環であるか、またはO、NおよびSからなる群より選択される1〜4のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリールであり、
R4およびR5はさらに一緒になって5員または6員の脂肪族環を形成してもよく、これはN、OまたはSから選択される原子が割り込んでいてもよく、独立してC1〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、パーハロまでの置換されたC1〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C1〜C3アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アミノ、C1〜C3アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノまたはニトロである1〜3個の置換基で所望により置換されてもよく、
R6は独立して、
(a)水素、
(b)C1〜C5直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、
(c)シアノ、
(d)ニトロ、
(e)パーハロまでの置換されたC1〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または
(f)−C(O)R7であって、式中R7はC1〜C5直鎖、分枝鎖または環状のアルキルであり、
R7は水素または直鎖、分枝鎖もしくは環状C1〜C5アルキルであり、
qは0、1、2、3または4の整数であり、そして
pは0、1または2の整数であるもの。 - Bがフェニルまたはピリジニルであって、1〜4個のハロゲンで所望により置換されてもよい、請求項1の化合物。
- Lが−O−であり、Bがフェニルまたはピリジニルであって、1〜4個のハロゲンで所望により置換されてもよい、請求項1の化合物。
- Aがフェニル、ナフチル、インダゾリル、キノリニル、ピリジル、ベンゾ[1,3]ジオキソラン−5−イル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルまたは4H−ベンゾ[1,3]ジオキシン−6−イルであって、独立してR1およびハロゲンである1−4個の置換基で所望により置換されてもよく、Lが−O−であり、Bがフェニルであって、1〜4個のハロゲンで所望により置換されてもよい、請求項1の化合物。
- AおよびBが、次の組み合わせ:
A=フェニルおよびB=フェニル、
A=インダゾリルおよびB=フェニル、
A=キノリニルおよびB=フェニル、
A=4H−ベンゾ[1,3]ジオキシン−6−イルおよびB=フェニル、
A=フェニルおよびB=ピリジル、
A=インダゾリルおよびB=ピリジル、
A=キノリニルおよびB=ピリジル、または
A=4H−ベンゾ[1,3]ジオキシン−6−イルおよびB=ピリジル、
に従う、請求項1の化合物。 - ・N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N’−(4−{[2−(ヒドラジノカルボニル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)尿素
・N−(4−{[2−(ヒドラジノカルボニル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)尿素
・N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N’−[3−({2−[(2,2−ジメチルヒドラジノ)カルボニル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]尿素
・4−{3−[({[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェノキシ}−N−ピペリジン−1−イルピリジン−2−カルボキサミド
・N−ピペリジン−1−イル−4−[3−({[(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド
・4−{3−[({[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェノキシ}−N−モルホリン−4−イルピリジン−2−カルボキサミド
・N−モルホリン−4−イル−4−[3−({[(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド
・4−[3−({[(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]−N−モルホリン−4−イルピリジン−2−カルボキサミド
・N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N’−(4−{[2−(1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)尿素
・N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N’−(4−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)尿素
・N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N’−(4−{[2−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)尿素
・N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N’−(4−{[2−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)尿素
・N−キノリン−6−イル−N’−(4−{[2−(5−チオキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)尿素
・N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N’−(4−{[2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)尿素
・N−(4−{[2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)尿素
・4−{4−[({[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェノキシ}−N−メチルピリジン−2−カルボキシミドアミド
・4−{4−[({[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェノキシ}ピリジン−2−カルボキシミドアミド
・N−メチル−4−[4−({[(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキシミドアミド
・N−メチル−4−(4−{[(キノリン−6−イルアミノ)カルボニル]アミノ}フェノキシ)ピリジン−2−カルボキシミドアミド
・4−{4−[({[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェノキシ}ピリジン−2−カルボチオアミド
・4−(4−{[(キノリン−6−イルアミノ)カルボニル]アミノ}フェノキシ)ピリジン−2−カルボチオアミドまたは
・4−[4−({[(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボチオアミドである化合物。 - 有効量の請求項1の化合物の少なくとも1つと、生理学的に許容し得る担体とを含有する薬剤組成物。
- 請求項1の化合物をそれを必要とするヒトまたはその他の哺乳類に投与することを含む、ヒトまたはその他の哺乳類における増殖亢進性疾患を治療または予防するための方法。
- 請求項1の化合物および更なる抗増殖剤をそれを必要とするヒトまたはその他の哺乳類に投与することを含む、ヒトまたはその他の哺乳類における増殖亢進性疾患を治療または予防するための方法。
- 請求項1の化合物および細胞毒性剤または増殖抑制性化学療法剤をそれを必要とするヒトまたはその他の哺乳類に投与することを含む、ヒトまたはその他の哺乳類における癌を治療または予防するための方法。
- 請求項1の化合物をそれを必要とするヒトまたはその他の哺乳類に投与することを含む、ヒトまたはその他の哺乳類における、チロシンキナーゼによって制御され、チロシンキナーゼのシグナルトランスダクション経路の異常に関連して生じる疾患を治療または予防するための方法。
- 請求項1の化合物をそれを必要とするヒトまたはその他の哺乳類に投与することを含む、ヒトまたはその他の哺乳類における、VEGFに誘導されるシグナルトランスダクション経路によって媒介される疾患を治療または予防するための方法。
- 請求項1の化合物をそれを必要とするヒトまたはその他の哺乳類に投与することを含む、異常な血管新生プロセスまたは異常な透過性亢進プロセスを特徴とする、ヒトまたはその他の哺乳類における疾患を治療または予防するための方法。
- 請求項1の化合物と他の血管新生阻害剤とをそれらを必要とするヒトまたは他の哺乳類に同一の製剤でまたは別の製剤で同時に投与することを含む、異常な血管新生プロセスまたは異常な透過性亢進プロセスを特徴とするヒトまたはその他の哺乳類における疾患を治療または予防するための方法。
- 請求項1の化合物をそれを必要とするヒトまたはその他の哺乳類に投与することを含む、ヒトおよび/またはその他の哺乳類における1つ以上の次の状態:腫瘍の増殖、網膜症、虚血性網膜静脈閉塞症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性症、慢性関節リウマチ、乾癬、水疱性類天疱瘡、多形性紅斑もしくは疱疹状皮膚炎を含む表皮下の水疱形成に関連した水泡性の疾患を治療または予防するための方法。
- 結核、消化性潰瘍におけるHelicobacter pyloriの感染、Trypanosoma cruziの感染により生じるシャーガス病、大腸菌の感染により生じる志賀毒素の影響、Staphylococcusの感染により生じるエンテロトキシンAの影響、髄膜炎菌感染ならびにBorrelia burgdorferi、Treponema pallidum、サイトメガロウイルス、インフルエンザウイルス、タイラー脳脊髄炎ウイルスおよびヒト免疫不全ウイルス(HIV)の感染:からなる群より選択される感染症と組み合わされた、ヒトおよび/またはその他の哺乳類における1つ以上の次の状態:腫瘍の増殖、網膜症、糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性症、慢性関節リウマチ、乾癬、表皮下の水疱形成、水疱性類天疱瘡、多形性紅斑および疱疹状皮膚炎に関連した水疱性の疾患を治療または予防するための方法であって、
請求項1の化合物をそれを必要とするヒトまたはその他の哺乳類に投与することを含む該方法。 - VEGFに誘導されるシグナルトランスダクション経路によって媒介される疾患を治療または予防するための方法であって:
・4−{4−[3−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド−]フェノキシ}ピリジン−2−カルボチオ酸アミド、
・4−{3−[3−(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−ベンゾ[1,3]ジオキシン−6−イル)ウレイド]フェノキシ}ピリジン−2−カルボン酸(1−ピペリジル)アミド、
・4−{3−[3−(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−ベンゾ[1,3]ジオキシン−6−イル)ウレイド]フェノキシ}ピリジン−2−カルボン酸(4−モルホリノ)アミド、
・4−{3−[3−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ウレイド]フェノキシ}ピリジン−2−カルボン酸(4−モルホリノ)アミド、
・4−{4−[3−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]フェノキシ}ピリジン−2−カルボキサミジン、
・1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3−{4−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)ピリジニル−4−オキシ]フェニル}尿素、
・1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3−{4−[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジニル−4−オキシ]フェニル}尿素、
・4−{4−[3−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]フェノキシ}−N−メチルピリジン−2−カルボキサミジン
またはそれらの塩の形態、プロドラッグもしくは代謝産物からなる群より選択される化合物を投与することを含む方法。 - 癌を治療または予防するための方法であって、
・N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N’−(4−{[2−(ヒドラジノカルボニル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)尿素
・N−(4−{[2−(ヒドラジノカルボニル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)尿素
・N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N’−[3−({2−[(2,2−ジメチルヒドラジノ)カルボニル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]尿素
・4−{3−[({[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェノキシ}−N−ピペリジン−1−イルピリジン−2−カルボキサミド
・N−ピペリジン−1−イル−4−[3−({[(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド
・4−{3−[({[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェノキシ}−N−モルホリン−4−イルピリジン−2−カルボキサミド
・N−モルホリン−4−イル−4−[3−({[(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド
・4−[3−({[(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]−N−モルホリン−4−イルピリジン−2−カルボキサミド
・N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N’−(4−{[2−(1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)尿素
・N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N’−(4−{[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)尿素
・N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N’−(4−{[2−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)尿素
・N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N’−(4−{[2−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)尿素
・N−キノリン−6−イル−N’−(4−{[2−(5−チオキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)尿素
・N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N’−(4−{[2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)尿素
・N−(4−{[2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)尿素
・4−{4−[({[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェノキシ}−N−メチルピリジン−2−カルボキシミドアミド
・4−{4−[({[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェノキシ}ピリジン−2−カルボキシミドアミド
・N−メチル−4−[4−({[(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキシミドアミド
・N−メチル−4−(4−{[(キノリン−6−イルアミノ)カルボニル]アミノ}フェノキシ)ピリジン−2−カルボキシミドアミド
・4−{4−[({[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェノキシ}ピリジン−2−カルボチオアミド
・4−(4−{[(キノリン−6−イルアミノ)カルボニル]アミノ}フェノキシ)ピリジン−2−カルボチオアミド
・4−[4−({[(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボチオアミドまたはそれらの塩の形態、プロドラッグもしくは代謝産物からなる群より選択される化合物を投与することを含む方法。 - 式(I)
の化合物またはその薬剤学的に許容し得る塩、プロドラッグまたは代謝産物であって、式中
Aは
の基であって、式中Aは独立してR1、OR1、S(O)pR1、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノまたはニトロである1〜4個の置換基で所望により置換されてもよく、
Bはフェニル、ナフチルまたはピリジルであって、独立してC1〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C1〜C5直鎖もしくは分枝鎖ハロアルキル、C1〜C3アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C3アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノもしくはニトロである1〜4個の置換基で所望により置換されてもよく、
Lは
(a)−(CH2)m−O−(CH2)l−、
(b)−(CH2)m−(CH2)l−、
(c)−(CH2)m−C(O)−(CH2)l−、
(d)−(CH2)m−NR3−(CH2)l−、
(e)−(CH2)m−NR3C(O)−(CH2)l−、
(f)−(CH2)m−S−(CH2)l−、
(g)−(CH2)m−C(O)NR3−(CH2)l−または
(h)単結合であって、
mおよびlは0〜4から独立して選択される整数であり、
Mはピリジン環であって、独立してC1〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C1〜C5直鎖もしくは分枝鎖ハロアルキル、C1〜C3アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C3アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、ハロゲンまたはニトロである1〜3個の置換基で所望により置換されてもよく、
Qは:
(1)C(S)NR4R5、
(2)C(O)NR7−NR4R5、
(3)テトラゾリル、
(4)イミダゾリル、
(5)イミダゾリン−2−イル、
(6)1,3,4−オキサジアゾリン−2−イル、
(7)1,3−チアゾリン−2−イル、
(8)5−チオキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−チアゾリン−2−イル、
(9)5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾリン−2−イルまたは
(10)式
の基であって、式中、R1、R2、R3、R4およびR5の各々は独立して、
(a)水素、
(b)C1〜C5直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルキル、
(c)フェニル、
(d)C1〜C3のフェニルアルキル、
(e)パーハロまでの置換されたC1〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または
(f)−(CH2)q−Xであって、式中Xは、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも1つの原子を含み、飽和の、部分飽和のもしくは芳香族の5員もしくは6員のヘテロ環であるか、またはO、NおよびSからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の2環式ヘテロアリールであり、
R4およびR5はさらに共に5員または6員の脂肪族環を形成してもよく、これはN、OまたはSから選択される原子が割り込んでいてもよく、独立してC1〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、パーハロまでの置換されたC1〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C1〜C3アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アミノ、C1〜C3アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノまたはニトロである1〜3個の置換基で所望により置換されてもよく、
R6は独立して、
(a)水素、
(b)C1〜C5の直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、
(c)シアノ、
(d)ニトロ、
(e)パーハロまでの置換されたC1〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または
(f)−C(O)R7であって、式中R7はC1〜C5直鎖、分枝鎖または環状アルキルであり、
R7は水素または直鎖、分枝鎖もしくは環状C1〜C5アルキルであり、
qは0、1、2、3または4の整数であり、そして
pは0、1または2の整数であるもの。 - Bがフェニルまたはピリジニルであって、1〜4個のハロゲンで所望により置換されてもよい、請求項19の化合物。
- Lが−O−であり、Bがフェニルまたはピリジニルであって、1〜4個のハロゲンで所望により置換されてもよい、請求項19の化合物。
- Bがフェニルまたはピリジルであり、Lが−O−であり、MがQのみによって置換されたピリジン環であり、Qが、
C(S)NR4R5、
C(O)NR7−NR4R5、
または
式
の基であって、R4およびR5の各々は独立して:
(a)水素、
(b)C1〜C5直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、
(c)フェニル、
(d)C1〜C3フェニルアルキル、
(e)パーハロまでの置換されたC1〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または
(f)−(CH2)q−Xであって、式中置換基Xはピリジニルであり、変数qは0もしくは1の整数であることが好ましく、
R6が:
(a)水素、
(b)C1〜C5直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、または
(c)シアノである、請求項19の化合物。 - 式(I)
の化合物またはその薬剤学的に許容し得る塩、プロドラッグまたは代謝産物であって、式中
Aは
であって、式中Aは独立してR1、OR1もしくはハロゲンである1〜4個の置換基で所望により置換されてもよく、
Bはフェニルまたはピリジニルであって、独立してC1〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C1〜C5直鎖もしくは分枝鎖ハロアルキル、C1〜C3アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C3アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノもしくはニトロである1〜4個の置換基で所望により置換されてもよく、
Lは−O−であり、
Mはピリジン環であり、
Qは:
(1)C(S)NR4R5、
(2)C(O)NR7−NR4R5、
(3)テトラゾリル、
(4)イミダゾリル、
(5)イミダゾリン−2−イル、
(6)1,3,4−オキサジアゾリン−2−イル、
(7)1,3−チアゾリン−2−イル、
(8)5−チオキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−チアゾリン−2−イル、
(9)5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾリン−2−イルまたは
(10)式
の基であって、式中、R1、R4およびR5の各々は独立して、
(a)水素、
(b)C1〜C5直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、
(c)フェニル、
(d)C1〜C3フェニルアルキル、
(e)パーハロまでの置換されたC1〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または
(f)−(CH2)q−Xであって、式中Xは、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも1つの原子を含み、飽和の、部分飽和のもしくは芳香族の5員もしくは6員のヘテロ環であるか、またはO、NおよびSからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の2環式ヘテロアリールであり、
R4およびR5はさらに一緒になって5員または6員の脂肪族環を形成してもよく、これはN、OまたはSから選択される原子が割り込んでいてもよく、独立してC1〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、パーハロまでの置換されたC1〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C1〜C3アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アミノ、C1〜C3アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノまたはニトロである1〜3個の置換基で所望により置換されてもよく、
R6は独立して、
(a)水素、
(b)C1〜C5直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルキル、
(c)シアノ、
(d)ニトロ、
(e)パーハロまでの置換されたC1〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または
(f)−C(O)R7であって、式中R7はC1〜C5直鎖、分枝鎖または環状アルキルであり、
R7は水素または直鎖、分枝鎖もしくは環状C1〜C5アルキルであり、
qは0、1、2、3または4の整数であり、そして
pは0、1または2の整数であるもの。 - Bがフェニルまたはピリジニルであって、1〜4個のハロゲンで置換されたものである、請求項23の化合物。
- MがQのみによって置換されたピリジン環であり、Qが、
C(S)NR4R5、
C(O)NR7−NR4R5、
または
式
の基であって、R4およびR5の各々は独立して:
(a)水素、
(b)C1〜C5直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、
(c)フェニル、
(d)C1〜C3フェニルアルキル、
(e)パーハロまでの置換されたC1〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または
(f)−(CH2)q−Xであって、式中置換基Xはピリジニルであり、変数qは0もしくは1の整数であることが好ましく、
R6が:
(a)水素、
(b)C1〜C5直鎖、分枝鎖または環状アルキル、または
(c)シアノである、
請求項23の化合物。
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