JP2006516975A - 糖尿病の治療および予防のためのジペプチジルペプチダーゼ阻害薬としての3−アミノ−4−フェニルブタン酸誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
各nは独立に0、1または2であり;
X、YおよびZは独立に、
(1)CR1、
(2)NR2、
(3)N、
(4)Oおよび
(5)S
からなる群から選択され;
ただし、X、YおよびZのうちの少なくとも1個はCR1ではなく、X、YおよびZのうちの2個がOおよび/またはSであることはできず;
Arは、1〜5個のR3置換基で置換されたフェニルであり;
各R1は独立に、
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
シアノ、
C1−10アルキル[アルキルは、未置換であるか独立にハロゲンまたはヒドロキシから選択される1〜5個の置換基で置換されている]、
C1−10アルコキシ[アルコキシは、未置換であるか独立にハロゲンまたはヒドロキシから選択される1〜5個の置換基で置換されている]、
C1−10アルキルチオ[アルキルチオは、未置換であるか独立にハロゲンまたはヒドロキシから選択される1〜5個の置換基で置換されている]、
C2−10アルケニル[アルケニルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、COOHおよびCOOC1−6アルキルから選択される1〜5個の置換基で置換されている]、
(CH2)nCOOH、
(CH2)nCOOC1−6アルキル、
(CH2)nCONR4R5[R4およびR5は独立に、水素、テトラゾリル、チアゾリル、(CH2)n−フェニル、(CH2)n−C3−6シクロアルキルおよびC1−6アルキルからなる群から選択され(アルキルは未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されている);フェニルおよびシクロアルキルは未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選択される1〜5個の置換基で置換されており(アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されている);
またはR4およびR5がそれらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択される複素環を形成しており;前記複素環は未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選択される1〜5個の置換基で置換されており;アルキルおよびアルコキシは未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されている];
(CH2)n−NR4R5、
(CH2)n−OCONR4R5、
(CH2)n−SO2NR4R5、
(CH2)n−SO2R6、
(CH2)n−NR7SO2R6、
(CH2)n−NR7CONR4R5、
(CH2)n−NR7COR7、
(CH2)n−NR7CO2R6、
(CH2)n−COR7、
(CH2)n−C3−6シクロアルキル[シクロアルキルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選択される1〜3個の置換基で置換されており;アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されている]、
(CH2)n−アリール[アリールは、未置換であるか独立ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、NR7SO2R6、SO2R6、CO2H、COOC1−6アルキル、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選択される1〜5個の置換基で置換されており;アルキルおよびアルコキシは未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されている]、
(CH2)n−ヘテロアリール[ヘテロアリールは、未置換であるか独立にヒドロキシ、ハロゲン、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選択される1〜3個の置換基で置換されており;アルキルおよびアルコキシは未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されている]、および
(CH2)n−複素環[複素環は、未置換であるか独立にオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選択される1〜3個の置換基で置換されており;アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されている]
からなる群から選択され;
R1におけるいずれのメチレン(CH2)炭素原子も、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびC1−4アルキル(未置換もしくは1〜5個のハロゲンで置換されている)から選択される1〜2個の基で置換されており;
各R2は独立に、
水素、
C1−10アルキル[アルキルは、未置換であるか独立にハロゲンまたはヒドロキシから選択される1〜5個の置換基で置換されている]、
C2−10アルケニル[アルケニルは、未置換であるか独立にハロゲンまたはヒドロキシから選択される1〜5個の置換基で置換されている]、
(CH2)nCOOH、
(CH2)nCOOC1−6アルキル、
(CH2)nCONR4R5[R4およびR5は独立に、水素、テトラゾリル、チアゾリル、(CH2)n−フェニル、(CH2)n−C3−6シクロアルキルおよびC1−6アルキルからなる群から選択され(アルキルは未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されている);フェニルおよびシクロアルキルは未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選択される1〜5個の置換基で置換されており(アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されている);
またはR4およびR5がそれらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択される複素環を形成しており;前記複素環は未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、(CH2)nCOOC1−6アルキル、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選択される1〜5個の置換基で置換されており;アルキルおよびアルコキシは未置換であるか1〜5個のハロゲンまたは1個のフェニルで置換されている];
(CH2)n−COR7、
(CH2)n−SO2NR4R5、
(CH2)n−SO2R6、
(CH2)n−C3−6シクロアルキル[シクロアルキルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選択される1〜3個の置換基で置換されており;アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されている]、
(CH2)n−アリール[アリールは、未置換であるか独立ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、NR7SO2R6、SO2R6、CO2H、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選択される1〜5個の置換基で置換されており;アルキルおよびアルコキシは未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されている]、
(CH2)n−ヘテロアリール[ヘテロアリールは、未置換であるか独立にヒドロキシ、ハロゲン、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選択される1〜3個の置換基で置換されており;アルキルおよびアルコキシは未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されている]、および
(CH2)n−複素環[複素環は、未置換であるか独立にオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選択される1〜3個の置換基で置換されており;アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されている]
からなる群から選択され;
R2におけるいずれのメチレン(CH2)炭素原子も、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびC1−4アルキル(未置換もしくは1〜5個のハロゲンで置換されている)から選択される1〜2個の基で置換されており;
各R3は独立に、
水素、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されたC1−6アルキル、および
未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されたC1−6アルコキシ
からなる群から選択され;
R6は独立に、テトラゾリル、チアゾリル、(CH2)n−フェニル、(CH2)n−C3−6シクロアルキルおよびC1−6アルキルからなる群から選択され(アルキルは、未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されている);フェニルおよびシクロアルキルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選択される1〜5個の置換基で置換されており(アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されている);R6におけるいずれのメチレン(CH2)炭素原子も、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキルおよびC1−4アルコキシから選択される1〜2個の基で置換されており(アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されている);
各R7は、水素またはR6であり;
R8、R9およびR10はそれぞれ独立に、
水素、
シアノ、
(CH2)nCOOH、
(CH2)nCOOC1−6アルキル、
C1−10アルキル[未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルコキシおよびフェニル−C1−3アルコキシから選択される1〜5個の置換基で置換されており、アルコキシは未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されている]、
(CH2)n−アリール[アリールは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選択される1〜5個の置換基で置換されており;アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されている]、
(CH2)n−ヘテロアリール[ヘテロアリールは、未置換であるか独立にヒドロキシ、ハロゲン、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選択される1〜3個の置換基で置換されており;アルキルおよびアルコキシは未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されている]、
(CH2)n−複素環[複素環は、未置換であるか独立にオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選択される1〜3個の置換基で置換されており;アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されている]、
(CH2)n−C3−6シクロアルキル[シクロアルキルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選択される1〜3個の置換基で置換されており;アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されている]、および
(CH2)nCONR4R5[R4およびR5は独立に、水素、テトラゾリル、チアゾリル、(CH2)n−フェニル、(CH2)n−C3−6シクロアルキルおよびC1−6アルキルからなる群から選択され(アルキルは未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されている);フェニルおよびシクロアルキルは未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選択される1〜5個の置換基で置換されており(アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されている);
またはR4およびR5がそれらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択される複素環を形成しており;前記複素環は未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、(CH2)nCOOC1−6アルキル、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選択される1〜5個の置換基で置換されており;アルキルおよびアルコキシは未置換であるか1〜5個のハロゲンまたは1個のフェニルで置換されている]
からなる群から選択され;
R8、R9またはR10におけるいずれのメチレン(CH2)炭素原子も、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびC1−4アルキル(未置換もしくは1〜5個のハロゲンで置換されている)から選択される1〜2個の基で置換されている。
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
C1−10アルキル[アルキルは、未置換であるか独立にハロゲンまたはヒドロキシから選択される1〜5個の置換基で置換されている]、
C2−10アルケニル[アルケニルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、COOHおよびCOOC1−6アルキルから選択される1〜5個の置換基で置換されている]、
(CH2)n−C3−6シクロアルキル[シクロアルキルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選択される1〜3個の置換基で置換されており、アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されている]、および
(CH2)n−アリール[アリールは、未置換であるか独立にハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、NR7SO2R6、SO2R6、CO2H、COOC1−6アルキル、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選択される1〜5個の置換基で置換されており、アルキルおよびアルコキシは未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されている]
からなる群から選択され;
R1におけるいずれのメチレン(CH2)炭素原子も、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびC1−4アルキル(未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されている)から選択される1〜2個の基で置換されている。
水素、
メチル、
エチル、
トリフルオロメチル、
CH2CF3、
CF2CF3、
フェニル、
4−(メトキシカルボニル)フェニル、
4−フルオロフェニル、
4−(トリフルオロメチル)フェニル、
4−(メチルスルホニル)フェニル、
シクロプロピル、
フッ素、
塩素、
臭素および
2−(メトキシカルボニル)ビニル
からなる群から選択される。
水素、
C1−6アルキル[アルキルは、未置換であるか独立にハロゲンまたはヒドロキシから選択される1〜5個の置換基で置換されている]、
(CH2)n−アリール[アリールは、未置換であるか独立にハロゲン、CN、ヒドロキシ、NR7SO2R6、SO2R6、CO2H、COOC1−6アルキル、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選択される1〜5個の置換基で置換されており、アルキルおよびアルコキシは未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されている]
からなる群から選択され;
R2におけるいずれのメチレン(CH2)炭素原子も、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびC1−4アルキル(未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されている)から選択される1〜2個の基で置換されている。
水素、
メチル、
CH2CF3、
イソブチル、
4−(トリフルオロメチル)ベンジルおよび
4−フルオロベンジル
からなる群から選択される。
水素、
C1−10アルキル[未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルコキシおよびフェニル−C1−3アルコキシから選択される1〜5個の置換基で置換されており、アルコキシは未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されている]、
(CH2)n−アリール[アリールは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選択される1〜5個の置換基で置換されており、アルキルおよびアルコキシは未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されている]、
(CH2)n−C3−6シクロアルキル[シクロアルキルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選択される1〜3個の置換基で置換されており、アルキルおよびアルコキシは1〜5個のハロゲンで置換されていても良い]
からなる群から選択され;
R8、R9またはR10におけるいずれのメチレン(CH2)炭素原子も、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびC1−4アルキル(未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されている)から選択される1〜2個の基で置換されている。
水素、
トリフルオロメチル、
メチル、
エチル、
シクロプロピル、
CH2−Phおよび
CH2(4−F−Ph)
からなる群から選択される。
インクレチンであるGLP−1およびGIPがDP−IVによってインビボで急速に失活することが明らかになっている。DP−IV(−/−)−欠乏マウスを用いた試験および予備臨床試験から、DP−IV阻害によってGLP−1およびGIPの定常状態濃度が高くなり、その結果耐糖能が改善されることがわかる。GLP−1およびGIPと同様に、グルコース調節に関与する他のグルカゴンファミリーペプチドもDP−IV(例:PACAP、グルカゴン)によって失活する可能性が高い。これらペプチドのDP−IVによる失活も、グルコース恒常性において何らかの役割を果たし得る。
DP−IV阻害薬は、肥満の治療において有用となり得る。それは、GLP−1およびGLP−2について認められた食物摂取および胃排出に対する阻害効果に基づいたものである。ヒトにおけるGLP−1の外性投与によって、食物摂取が有意に低下し、胃排出が遅くなる(Am. J. Physiol. 277, R910−R916 (1999))。ラットおよびマウスでのGLP−1のICV投与も、飼料摂取に対して大きい効果を有する(Nature Medicine 2, 1254−1258 (1996))。この摂食阻害はGLP−1R(−/−)マウスでは認められず、それはそれらの効果に脳GLP−1受容体が介在していることを示している。GLP−1と同様に、GLP−2もDP−IVによって調節されると考えられる。GLP−2のICV投与も、GLP−1で認められる効果と同様に、摂食を阻害する(Nature Medicine 6, 802−807 (2000))。さらに、DP−IV欠乏マウスを用いて試験で、その動物が飼料誘発肥満および関連する病気(例:高インシュリン血症)に対して抵抗性であることが示唆される。
下垂体前葉からの成長ホルモンの放出を促進するペプチドである成長ホルモン放出因子(GRF)がインビボでDP−IV酵素によって開裂されるという仮説(WO 00/56297)によれば、DP−IV阻害は成長ホルモン欠乏症の治療において有用となり得る。下記のデータはGRFが内因性基質でわることを示す証拠を提供するものである。(1)GRHはインビトロで効果的に開裂して、不活性な生成物GRH[3−44]を生じる(BBA 1122, 147−153 (1992))。(2)GRHは血漿中で急速に文官してGRH[3−44]となり、それはDP−IV阻害薬ジプロチン(diprotin)Aによって防止される。(3)GRH[3−44]はヒト、GRHトランスジェニックブタの血漿において認められる(J. Clin. Invest. 83, 1533−1540 (1989))。そこでDP−IV阻害薬は、成長ホルモン分泌促進剤の場合に考慮されていたものと同じ適応症スペクトルで有用となり得る。
腸障害の治療でのDP−IV阻害薬使用の可能性が、DP−IVの内因性基質と考えられるグルカゴン様ペプチド−2(GLP−2)が腸上皮に対する栄養効果を示し得ることを示す試験の結果から示唆される(Regulatory Peptides 90, 28−32 (2000))。GLP−2を投与することで、齧歯類において小腸量が増加し、大腸炎および腸炎の齧歯類モデルにおける腸障害を弱くする。
T細胞活性化およびケモカイン処理におけるDP−IV酵素ならびに疾患のインビボモデルでのDP−IV阻害薬の効力を示唆する試験によれば、DP−IV阻害は、免疫応答の調節において有用となり得る。DP−IVは、活性化免疫細胞における細胞表面マーカーであるCD26と同一であることが明らかになっている。CD26の発現は、免疫細胞の分化および活性化状況によって調節される。CD26がT細胞活性化のインビトロモデルで共刺激分子として機能することが一般に認められている。多くのケモカイン類が末端から二番目の位置にプロチンを有することで、恐らくそれが非特異的アミノペプチダーゼによって分解されないように保護している。これらの多くが、DP−IVによってインビトロで処理されることが明らかになっている。いくつかの場合で(RANTES、LD78−β、MDC、エオタキシン(eotaxin)、SDF−1α)、開裂によって走化性および信号伝達アッセイにおいて活性に変化が生じる。一部の場合で、受容体選択性も調節されるように思われる(RANTES)。多くのケモカインの複数のN末端切断型が、DP−IV加水分解の予想される生成物などのインビトロ細胞培養系で確認されている。
HIV細胞侵入を阻害する多くのケモカインがDP−IVの基質である可能性があることから、DP−IV阻害はHIV感染またはAIDSの治療または予防において有用となり得る(Immunology Today 20, 367−375 (1999))。SDF−1αの場合、開裂によって抗ウィルス活性が低下する(PNAS 95, 6331−6 (1998))。そこで、DP−IV阻害によるSDF−1αの安定化は、HIV感染性を低下させることが期待されるものと考えられる。
DP−IVは造血に関与し得ることから、DP−IV阻害が造血の治療または予防において有用となり得る。DP−IV阻害薬、であるVal−Boro−Proは、シクロホスファミド誘発好中球減少のマウスモデルで造血を刺激した(WO 99/56753)。
各種の神経プロセスで示唆される多くのペプチドがDP−IVによって開裂されることから、DP−IV阻害は各種の神経障害または精神障害の治療または予防において有用となり得る。そこでDP−IV阻害薬は、神経障害の治療において治療上有効であり得る。エンドモルフィン−2、β−カソモルフィンおよびサブスタンスPはいずれも、DP−IVに対するインビトロ基質であることが明らかになっている。いずれの場合も、インビトロ開裂が非常に効率的であり、kcat/Kmが約106M−1s−1以上である。ラットにおける無痛症の電気ショック跳躍試験で、DP−IV阻害薬は外因性エンドモルフィン−2の存在に依存する有意な効果を示した(Brain Research 815, 2778−286 (1999))。DP−IV阻害薬の神経保護効果および神経再生効果は、その阻害薬が興奮毒素性細胞死からニューロンを保護する能力、同時にMPTPを投与した場合のドーパミン作動性ニューロンの線条体神経支配を保護する能力、そしてMTPT投与後に治療的に与えた場合の線条体神経支配密度の回復を促進する能力によっても明らかになっている(Yong−O, Wu, et al., ″Neuroprotective Effects of Inhibitors of Dipeptidyl Peptidase−IV インビトロ and インビボ,″ Int. Conf. On Dipeptidyl Aminopeptidases: Basic Science and Clinical Applications, September 26−29, 2002 (Berlin, Germany)参照)。
DP−IVが自然欠乏しているラットは、抗不安表現型を有する(WO 02/34243;Kari et al., Physiol. Behav. 2003)。DP−IV結合マウスは、ポルソルト(Porsort)モデルおよび明/暗モデルを用いての抗不安表現型も有する。従って、DP−IV阻害薬は、不安および関連障害の治療において有用であることが明らかになる可能性がある。
GLP−1作働薬は、デューリングら(During et al., Nature Med. 9: 1173−1179 (2003))が示しているように、学習モデル(受動回避、モリス水迷路)および神経損傷モデル(カイニン酸誘発ニューロンアポトーシス)で活性である。それらの結果は、学習および神経保護におけるGLP−1の生理的役割を示唆するものである。DP−IV阻害薬によるGLP−1の安定化は、同様の効果を示すものと予想される。
DP−IVを含むいくつかのエクトペプチダーゼ(ectopeptidase)の発現における増加または低下が正常細胞から悪性表現型への転換時に認められていることから(J. Exp. Med. 190, 301−305 (1999))、DP−IV阻害は腫瘍の浸潤および転移の治療または予防において有用となり得る。これら蛋白の上昇または低下は、組織および細胞型特異的であるように思われる。例えばCD26/DP−IV発現の上昇が、T細胞リンパ腫、T細胞急性リンパ芽球性白血病、細胞由来甲状腺癌、基底細胞癌および乳癌について認められている。そこでDP−IV阻害薬はそのような癌の治療において有用となり得る。
BPH患者からの前立腺組織においてDP−IV活性上昇が認められたことから(Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem 30, 333−338 (1992))、DP−IV阻害は良性前立腺過形成の治療において有用となり得る。
***において、***運動能において重要な前立腺由来オルガネラであるプロスタトソーム(prostatosomes)が非常に高いレベルのDP−IV活性を有することから(Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem 30, 333−338 (1992))、DP−IV阻害が***運動能を変化させ、男性避妊を行う上で有用である可能性がある。
歯肉溝液においてDP−IV活性が認められ、一部の研究でそれが歯周病の重度と相関していたことから(Arch. Oral Biol. 37, 167−173 (1992))、DP−IV阻害は歯肉炎の治療において有用となり得る。
骨芽細胞にGIP受容体が存在することから、DP−IV阻害は骨粗鬆症の治療または予防において有用となり得る。
(a)他のジペプチジルペプチダーゼIV(DP−IV)阻害薬;
(b)(i)グリタゾン類(例:トログリタゾン(troglitazone)、ピオグリタゾン(pioglitazone)、エングリタゾン(englitazone)、MCC−555、ロシグリタゾン(rosiglitazone)、バラグリタゾン(balaglitazone)など)などのPPARγ作働薬ならびにKRP−297およびムラグリタザール(muraglitazar)などのPPARα/γ二重作働薬およびフェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベザフィブレート)などのPPARα作働薬などの他のPPARリガンド;(ii)メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニド類;および(iii)蛋白チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害薬などのインシュリン増感剤;
(c)インシュリンまたはインシュリン様薬;
(d)トルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリドならびにナテグリニド(nateglinide)およびレパグリニドなどのメグリチニド類などのスルホニル尿素類および他のインシュリン分泌促進剤;
(e)α−グルコシダーゼ阻害薬(アカルボースおよびミグリトールなど);
(f)WO98/04528、WO99/01423、WO00/39088およびWO00/69810に開示のものなどのグルカゴン受容体拮抗薬;
(g)WO00/42026およびWO00/59887に開示のものなどのGLP−1、GLP−1様薬(エキセンジン(Exendin)4およびリラグルチド(liraglutide)など)およびGLP−1受容体作働薬;
(h)WO00/58360に開示のものなどのGIPおよびGIP様薬、ならびにGIP受容体作働薬;
(i)PACAP、PACAP様薬、ならびにWO01/23420に開示のものなどのPACAP受容体作働薬;
(j)(i)HMG−CoAレダクターゼ阻害薬(ロバスタチン、シンバスタチン(simvastatin)、プラバスタチン(pravastatin)、セリバスタチン(cerivastatin)、フルバスタチン(fluvastatin)、アトルバスタチン(atorvastatin)、イタバスタチンおよびロスバスタチン(rosuvastatin)、ならびに他のスタチン類)、(ii)金属イオン封鎖剤(コレスチラミン、コレスチポールおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体)、(iii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはそれらの塩、(iv)フェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベザフィブレート)などのPPARα作働薬、(v)KRP−297などのPPARα/γ二重作働薬、(vi)β−シトステロールおよびエゼチミベなどのコレステロール吸収阻害薬、(vii)アバシミベなどのアシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬ならびに(viii)プロブコールなどの抗酸化剤のようなコレステロール低下剤;
(k)WO97/28149に開示のものなどのPPARδ作働薬;
(l)フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン(dexfenfluramine)、フェンチラミン(phentiramine)、スルビトラミン(sulbitramine)、オルリスタット(orlistat)、神経ペプチドY1もしくはY5阻害薬、CB−1受容体逆作働薬および拮抗薬、β3アドレナリン受容体作働薬、メラノコルチン−受容体作働薬(特にはメラノコルチン−4受容体作働薬)、グレリン拮抗薬およびメラニン濃縮ホルモン(MCH)受容体拮抗薬などの抗肥満化合物;
(m)回腸胆汁酸搬送体阻害薬;
(n)アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬、糖コルチコイド類、アズルフィジン(azulfidine)および選択的シクロオキシゲナーゼ−2阻害薬などの炎症状態用の薬剤;
(o)ACE阻害薬(エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル(tandolapril))、A−II受容体遮断薬(ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン)、β−遮断薬およびカルシウムチャンネル遮断薬などの抗高血圧薬;および
(p)グルコキナーゼ活性化剤(GKA類)
などがあるが、これらに限定されるものではない。
2,5−ジフルオロ−DL−フェニルアラニン0.5g(2.49mmol)のtert−ブタノール(5mL)溶液に、2N水酸化ナトリウム水溶液1.5mLおよびジ−tert−ブチルジカーボネート543mgをその順に加えた。反応液を室温で16時間攪拌し、酢酸エチルで希釈した。有機相を1N塩酸およびブラインの順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、97:2:1塩化メチレン:メタノール:酢酸)によって精製して、標題化合物671mgを得た。LC/MS302(M+1)。
(R,S)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−2,5−ジフルオロフェニルアラニン2.23g(7.4mmol)のジエチルエーテル(100mL)溶液に0℃で、トリエチルアミン1.37mL(8.1mmol)およびクロルギ酸イソブチル0.931mL(7.5mmol)をこの順序で加え、反応液をその温度で15分間攪拌した。冷却したジアゾメタンのエーテル溶液を黄色が消えなくなるまで加え、攪拌をさらに16時間続けた。過剰のジアゾメタンを酢酸滴下によって分解し、反応液を酢酸エチルで希釈し、5%塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインの順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、4:1ヘキサン:酢酸エチル)による精製によって、ジアゾケトン1.5gを得た。
メタノール100mLに溶かした(R,S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)−アミノ]−1−ジアゾ−4−(2,5−ジフルオロフェニル)ブタン−2−オン2.14g(6.58mmol)の溶液に−30℃で、N,N−ジイソプロピルエチルアミン3.3mL(19mmol)および安息香酸銀302mg(1.32mmol)をその順序で加えた。反応液を90分間攪拌してから、酢酸エチルで希釈し、2N塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインの順で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮し、エナンチオマーを分取キラルHPLC(キラルパック(Chiralpak)ADカラム、5%エタノール/ヘキサン)で分離して、所望の(R)−エナンチオマー550mgを最初の溶離物として得た。この取得物をテトラヒドロフラン:メタノール:1N水酸化リチウム水溶液(3:1:1)の混合物50mLに溶かし、50℃で4時間攪拌した。反応液を冷却し、5%希塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物360mgを白色泡状固体として得た。
市販の(2S)−2,5−ジヒドロ−3,6−ジメトキシ−2−イソプロピルピラジン3.32g(18mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液に−70℃で、1.6Mブチルリチウムのヘキサン溶液12mL(19mmol)を加えた。その温度で20分間攪拌後、2−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンジルブロマイド5g(19.5mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を加え、攪拌を3時間続けてから、反応液を昇温させて室温とした。水で反応停止し、減圧下に濃縮し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0%から5%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、標題化合物5.5gを得た。
(2R,5S)−2,5−ジヒドロ−3,6−ジメトキシ−2−(2′−フルオロ−4′−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5−イソプロピルピラジン5.5g(15mmol)のアセトニトリル:塩化メチレン混合物(10:1)(50mL)中溶液に、1Nトリフルオロ酢酸水溶液80mLを加えた。反応液を6時間攪拌し、有機溶媒を減圧下に除去した。溶液が塩基性(>pH8)となるまで炭酸ナトリウムを加え、反応液をテトラヒドロフラン100mLで希釈し、ジ−tert−ブチルジカーボネート10g(46mmol)を加えた。得られたスラリーを16時間攪拌し、減圧下に濃縮し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、標題化合物5.1gを得た。
(R,S)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニルアラニンメチルエステル5.1g(14mmol)のテトラヒドロフラン:メタノール:1N水酸化リチウム水溶液の混合物(3:1:1)(350mL)溶液を、50℃で4時間攪拌した。反応液を冷却し、5%塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して標題化合物4.8gを得た。
段階Cからの生成物3.4g(9.7mmol)のテトラヒドロフラン(60mL)溶液に0℃で、N,N−ジイソプロピルエチルアミン2.3mL(13mmol)およびクロルギ酸イソブチル1.7mL(13mmol)をその順序で加え、反応液をその温度で30分間攪拌した。冷却したジアゾメタンのエーテル溶液を、黄色が消えなく成るまで加え、攪拌をさらに16時間続けた。過剰のジアゾメタンを酢酸の滴下によって分解し、反応液を酢酸エチルで希釈し、5%塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインの順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(シリカゲル、9:1ヘキサン:酢酸エチル)によって、ジアゾケトン0.5gを得た。前記ジアゾケトン0.5g(1.33mmol)をメタノール100mLに溶かした溶液に0℃で、N,N−ジイソプロピルエチルアミン0.7mL(4mmol)および安息香酸銀32mg(0.13mmol)をその順序で加えた。反応液を2時間攪拌してから、酢酸エチルで希釈し、2N塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインの順で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮し、テトラヒドロフラン:メタノール:1N水酸化リチウム水溶液混合物(3:1:1)50mLに溶かし、50℃で3時間攪拌した。反応液を冷却し、5%塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物410mgを白色泡状固体として得た。
中間体2段階Aについて記載の手順を用いて、(2S)−2,5−ジヒドロ−3,6−ジメトキシ−2−イソプロピルピラジン3.42g(18.5mmol)および2,4,5−トリフルオロベンジルブロマイド5g(22.3mmol)から標題化合物(3.81g)を製造した。
(2S,5R)−2,5−ジヒドロ−3,6−ジメトキシ−2−イソプロピル−5−(2′,4′,5′−トリフルオロベンジル)ピラジン3.81g(11.6mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に、2N塩酸20mLを加えた。反応液を72時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレン30mLに溶かし、トリエチルアミン10mL(72mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート9.68g(44.8mmol)を加えた。反応液を16時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、1N塩酸およびブラインの順で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1ヘキサン:酢酸エチル)によって精製して、標題化合物2.41gを得た。
中間体2段階Cについて記載の手順を用い、標題化合物(2.01g)を(R)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−2,4,5−トリフルオロフェニルアラニンメチルエステル2.41g(7.5mmol)から製造した。
(R)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−2,4,5−トリフルオロフェニルアラニン0.37g(1.16mmol)のジエチルエーテル(10mL)溶液に−20℃で、トリエチルアミン0.193mL(1.3mmol)およびクロルギ酸イソブチル0.18mL(1.3mmol)をその順序で加え、反応液をその温度で15分間攪拌した。冷却したジアゾメタンのエーテル溶液を、黄色が消えなくなるまで加え、攪拌をさらに1時間続けた。過剰のジアゾメタンを酢酸の滴下によって分解し、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインの順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(シリカゲル、3:1ヘキサン:酢酸エチル)によって、ジアゾケトン0.36gを得た。そのジアゾケトン0.35g(1.15mmol)を1,4−ジオキサン:水(5:1)12mLに溶かした溶液に、安息香酸銀26mg(0.113mmol)を加えた。得られた溶液を2時間超音波処理してから、酢酸エチルで希釈し、1N塩酸およびブラインの順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(シリカゲル、97:2:1塩化メチレン:メタノール:酢酸)によって、標題化合物401mgを得た。
2−ブロモ−4,5−ジフルオロ安息香酸[ブライシュらの報告(Braish et al., Syn. Comm., 3067−3074 (1992)の手順に従って製造]2.4g(10mmol)のテトラヒドロフラン(75mL)溶液に、1,1′−カルボニルジイミダゾール2.43g(15mmol)を加えた。溶液を3.5時間加熱還流し、冷却して室温とし、水素化ホウ素ナトリウム0.38g(10mmol)の水溶液(水15mL)を加えた。反応液を10分間攪拌し、酢酸エチルと10%重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を温水で2回とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(シリカゲル、4:1ヘキサン:酢酸エチル)によって、2−ブロモ−4,5−ジフルオロベンジルアルコール1.9gを得た。2−ブロモ−4,5−ジフルオロベンジルアルコール1.9g(8.4mmol)の塩化メチレン(30mL)溶液に0℃で、四臭化炭素3.4g(10mmol)およびトリフェニルホスフィン2.7g(10mmol)を加えた。反応液をその温度で2時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去し、残留物をジエチルエーテル100mLとともに攪拌した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20:1ヘキサン:酢酸エチル)によって精製して、四臭化炭素を不純物として含む2−ブロモ−4,5−ジフルオロベンジルブロマイド2.9gを得た。それをそれ以上精製せずに用いた。中間体2〜4の製造について説明した手順を用い、ベンジルブロマイド誘導体を標題化合物に変換した。
この化合物を前述の経路によって製造した(S. Gronowitz and E. Sandberg, Arkiv. foer Kemi, 1970, 32, 217)。
4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン塩酸塩の塩化メチレン(150mL)懸濁液を、トリエチルアミン(11.70mL、84mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(10.1g、46mmol)の順で処理した。得られた溶液を室温で5時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル500mLに溶かした。溶液を水(75mL)、10%硫酸水素ナトリウム水溶液(75mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(75mL)および飽和ブライン(75mL)の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を粘稠油状物として得た。それは静置していると結晶化した。
上記段階Aからの生成物(9.57g、40mmol)のクロロホルム(150mL)溶液を氷冷下に攪拌しながら、それに臭素(2.1mL、40mmol)を滴下した。得られた白濁混合物を、終夜で昇温させて室温とした。沈殿固体を濾過し、エーテルで洗浄し、真空乾燥して、標題化合物をオフホワイト粉末として得た。
ピペリジン中間体15段階Bからの生成物(6.1g、23mmol)のクロロホルム(150mL)懸濁液を氷冷し、それをトリエチルアミン(6.4mL、46mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(5.0g、23mmol)の順で処理した。得られた溶液を昇温させて室温とし、18時間後に溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチル150mLと水100mLとの間で分配し、水層をさらに追加の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を、10%重硫酸カリウム水溶液(75mL)で3回および飽和ブライン(75mL)で1回の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を淡黄色固体として得た。
上記段階Aからの化合物(3.18g、10mmol)、アクリル酸メチル(4.30g、50mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.224g、1.0mmol)、トリ−o−トリルホスフィン(1.83g、6mmol)およびトリエチルアミン(2.8mL、20mmol)の脱水アセトニトリル(15mL)中混合物を、再封止可能なガラス管中にて90℃で20時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、酢酸エチル300mLで希釈し、濾過して不溶物を除去し、10%重硫酸カリウム水溶液で2回および飽和ブラインで1回の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた黄色固体をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(シリカゲル、15%酢酸エチル/ヘキサン)、標題化合物を淡黄色固体として得た。
上記段階Bからの生成物(100mg)の塩化メチレン(1.5mL)溶液に、トリフルオロ酢酸0.5mLを加えた。その溶液を室温に1時間維持し、窒素気流下に濃縮し、真空乾燥して標題化合物を得た。
ピペリジン中間体16段階Aからの生成物(3.18g、10mmol)の1,4−ジオキサン(100mL)溶液に、パラ−カルボキシフェニルボロン酸(1.66g、10mmol)、0.3M炭酸ナトリウム水溶液(100mL)および酢酸パラジウム(II)(0.20g)をこの順序で加え、反応混合物を室温で7時間攪拌した。揮発分を減圧下に除去し、得られた水系混合物を追加の水50mLで希釈し、セライト層で濾過した。濾液を10%重硫酸カリウム水溶液で酸性とし、混合物を酢酸エチル(150mL)で3回抽出した。合わせた有機抽出液を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して暗色油状物を得た。それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(シリカゲル、97:2:1クロロホルム/メタノール/酢酸溶離液)。得られた黄褐色の粘稠固体をヘキサン(50mL)およびエーテル(15mL)で磨砕し、沈殿を回収し、真空乾燥して、標題化合物をベージュ粉末として得た。
上記段階Aからの生成物0.100gに、メタノールおよび塩化メチレン各1.0mLを加えた。トリメチルシリルジアゾメタン(2.0Mヘキサン溶液、0.28mL、0.56mmol)を滴下し、得られた黄色溶液を室温で2時間攪拌した。酢酸(3滴)を加え、溶液をトルエンで希釈し、減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレン1.5mLに溶かし、トリフルオロ酢酸0.5mLで処理した。1時間後、溶液を窒素気流下に濃縮し、真空乾燥して標題化合物を得た。
乾燥フラスコを窒素でパージし、1Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン溶液23mL(23mmol)と追加の脱水テトラヒドロフラン72mLを入れた。溶液を窒素下に−78℃で攪拌しながら、市販の4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル4.0g(20mmol)の脱水テトラヒドロフラン(43mL)溶液を40分間かけて徐々に加えた。添加完了後、混合物を−78℃で30分間攪拌した。次に、クロロトリメチルシラン3.6mL(3.08g、28.4mmol)を加えた。−78℃で15分間攪拌後、反応混合物を急速に昇温させて室温とした。さらに15分後、溶媒を減圧下での濃縮によって除去した。残留物をヘキサンと飽和炭酸ナトリウム水溶液および水の2:1混合物との間で分配した。水相を追加のヘキサンで抽出した。合わせた有機画分をブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過した溶液を減圧下に濃縮して、それ以上精製せずに使用に好適な標題化合物を得た[別途製造についてはカストロらの報告(Castro et al., J. Med. Chem., 41, 2667−2670 (1998))参照]。
乾燥フラスコを窒素でパージし、1.4Mメチルリチウムのジエチルエーテル溶液2.64mLを入れた。空気に曝露することなく、ジエチルエーテルを減圧下での溶媒留去によって除去し、脱水テトラヒドロフラン10mLと交換した。得られた溶液を−15℃で攪拌し、段階Aからの4−[(トリメチルシリル)オキシ]−3,6−ジヒドロピリジン−1−(2H)−カルボン酸tert−ブチル1.00g(3.68mmol)の脱水テトラヒドロフラン(10mL)溶液を10分間かけて滴下した。−15℃で40分間攪拌した後、反応混合物を冷却して−78℃とし、予め冷却して−78℃としておいた塩化アセチル0.265mL(293mg、3.73mmol)の脱水テトラヒドロフラン(16mL)溶液にカニューレを介して徐々に移し入れた。反応混合物をその温度で3時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止した。混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10%から30%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することで標題化合物を得た。それはケトおよびエノール互変異体の混合物として存在する。
段階Bからの3−アセチル−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル100mg(0.414mmol)、98%ヒドラジン・1水和物0.0246mL(25.4mg、0.497mmol)およびエタノール1.5mLの混合物を、還流温度で1時間攪拌した。冷却した溶液を塩化メチレンと水との間で分配した。水相を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20%から90%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た。
段階Cからの3−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチル(53mg、0.22mmol)を、4M塩化水素/脱水ジオキサン溶液2mLで処理した。混合物を窒素下に室温で45分間攪拌した。ジエチルエーテルを加えることで生成物を沈殿させた。その固体をフィルター上に回収し、ジエチルエーテルおよび石油エーテルの順で洗浄して、標題化合物を塩酸塩として得た。
ピペリジン中間体18段階Bについて用いた手順に実質的に従って、ピペリジン中間体18段階Aからの4−[(トリメチルシリル)オキシ]−3,6−ジヒドロピリジン−1−(2H)−カルボン酸tert−ブチルを無水トリフルオロ酢酸と反応させて標題化合物を得た。
ピペリジン中間体18段階Cについて用いた手順に実質的に従って、上記段階Aからの4−オキソ−3−(トリフルオロアセチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルをヒドラジン・1水和物と反応させて、後処理後に、標題化合物および脱保護生成物の混合物を得た。その混合物を精製せずに、次の段階で直接用いた。
ピペリジン中間体18段階Dについて用いた手順に実質的に従って、上記段階Bからの粗3−(トリフルオロメチル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルを4M塩化水素/脱水ジオキサンで脱保護して、標題化合物を塩酸塩として得た。
ピペリジン中間体18段階Bについて用いた手順に実質的に従って、ピペリジン中間体18段階Aからの4−[(トリメチルシリル)オキシ]−3,6−ジヒドロピリジン−1−(2H)−カルボン酸tert−ブチルを無水ペンタフルオロプロピオン酸と反応させて標題化合物を得た。
ピペリジン中間体18段階Cについて用いた手順に実質的に従って、上記段階Aからの4−オキソ−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロパノイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルをヒドラジン・1水和物と反応させて、標題化合物を得た。粗生成物を精製せずに、次の段階で直接用いた。
ピペリジン中間体18段階Dについて用いた手順に実質的に従って、上記段階Bからの粗3−(2,2,3、3、3−ペンタフルオロプロパノイル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルを4M塩化水素/脱水ジオキサンで脱保護して、標題化合物を塩酸塩として得た。
ピペリジン中間体18段階Bについて用いた手順に実質的に従って、ピペリジン中間体18段階Aからの4−[(トリメチルシリル)オキシ]−3,6−ジヒドロピリジン−1−(2H)−カルボン酸tert−ブチルを4−フルオロベンゾイルクロライドと反応させて標題化合物を得た。
ピペリジン中間体18段階Cについて用いた手順に実質的に従って、上記段階Aからの3−(4−フルオロベンゾイル)−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルをヒドラジン・1水和物と反応させて標題化合物を得た。粗生成物を精製せずに、次の段階で直接用いた。
ピペリジン中間体18段階Dについて用いた手順に実質的に従って、上記段階Bからの粗3−(4−フルオロフェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルを4M塩化水素/脱水ジオキサンで脱保護して、標題化合物を塩酸塩として得た。
ピペリジン中間体19段階Bからの4−オキソ−3−(トリフルオロアセチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル150mg(0.508mmol)、98%メチルヒドラジン0.033mL(28.6mg、0.608mmol)および純粋エタノール2mLの混合物を還流温度で4時間攪拌した。溶液を酢酸エチルと半飽和塩化ナトリウム水溶液との間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、7:3ヘキサン/酢酸エチル)によって精製して標題化合物を得た。その位置化学を1−メチル基と7位の隣接環プロトンとの間の核オーバーハウザー効果によって確認した。
ピペリジン中間体18段階Dについての手順に実質的に従って、上記段階Aからの1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルを4M塩化水素/脱水ジオキサンで脱保護して、標題化合物を塩酸塩として得た。LC/MS206(M+1)。この取得物を、それ以上精製せずに中間体1〜13とのカップリング反応に直接用いた。
ピペリジン中間体19段階Bからの4−オキソ−3−(トリフルオロアセチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル200mg(0.677mmol)、(2,2,2−トリフルオロエチル)ヒドラジン(70重量%水溶液)0.103mL(133mg、0.818mmol)および純粋エタノール3mLの混合物を、終夜還流攪拌した。反応が完了しなかったことから、エタノールを減圧下での溶媒留去によって除去し、2−メトキシエタノールと交換した。得られた溶液をさらに1日間還流攪拌した。溶液を減圧下に濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(シリカゲル、10%から40%酢酸エチル/ヘキサン)、標題化合物を得た。位置化学は、NMRおよびTLCのデータに基づいて、ピペリジン中間体22段階Aからの生成物と同様であると割り当てた。
ピペリジン中間体18段階Dについての手順に実質的に従って、上記段階Aからの1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−(トリフルオロメチル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−5Hピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルを4M塩化水素/脱水ジオキサンで脱保護して、標題化合物を塩酸塩として得た。LC/MS274(M+1)。この取得物を、それ以上精製せずに中間体1〜13とのカップリング反応で直接用いた。
市販の4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルをリチウムビス(トリメチルシリル)アミドで脱プロトン化し、クロロトリメチルシランと反応させ、ピペリジン中間体18段階Aに関して用いた手順に従って後処理して、標題化合物およびそれの異性体である5−[(トリメチルシリル)オキシ]−3,4−ジヒドロピリジン−1−(2H)−カルボン酸tert−ブチルの混合物を得た。その混合物を、精製せずに次の段階で直接用いた。
ピペリジン中間体18段階Bについての手順に実質的に従って、段階Aからの粗5−[(トリメチルシリル)オキシ]−3,6−ジヒドロピリジン−1−(2H)−カルボン酸tert−ブチルを無水トリフルオロ酢酸と反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(10%から90%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、標題化合物を得た。
還流温度での加熱を終夜続けた以外は、ピペリジン中間体18段階Cについての手順に実質的に従って、上記段階Bからの3−オキソ−4−(トリフルオロアセチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルをヒドラジン・1水和物と反応させた。連続フラッシュクロマトグラフィー(第1のカラム:シリカゲル、0%から2%メタノールおよび0%から0.2%水酸化アンモニウム/塩化メチレン;第2のカラム:シリカゲル、30%から50%酢酸エチル/ヘキサン)によって生成物を精製して、標題化合物を得た。
ピペリジン中間体18段階Dについての手順に実質的に従って、上記段階Bからの粗3−(トリフルオロメチル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルを、4M塩化水素/脱水ジオキサンで脱保護して、標題化合物を塩酸塩として得た。その取得物を、それ以上精製せずに中間体1〜13とのカップリング反応に直接用いた。
ピペリジン中間体18段階Bについての手順に実質的に従って、ピペリジン中間体24段階Aからの粗5−[(トリメチルシリル)オキシ]−3,6−ジヒドロピリジン−1−(2H)−カルボン酸tert−ブチルをシクロプロパンカルボニルクロライドと反応させて、標題化合物を得た。それは、それの異性体である2−(シクロプロピルカルボニル)−3−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルから分離することができなかった。
ピペリジン中間体18段階Cについての手順に実質的に従って、上記段階Aからの粗4−(シクロプロピルカルボニル)−3−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルをヒドラジン・1水和物と反応させて、標題化合物を得た。それを、分取HPLC(YMC Pro−C18カラム、勾配溶離、20%から45%アセトニトリル/水)によって精製した。
ピペリジン中間体18段階Dについての手順に実質的に従って、上記段階Bからの3−シクロプロピル−1,4,6,7−テトラヒドロ−6H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボン酸tert−ブチルを4M塩化水素/脱水ジオキサンで脱保護して、標題化合物を塩酸塩として得た。LC/MS164(M+1)。この取得物を、それ以上精製せずに中間体1〜13とのカップリング反応に直接用いた。
ピペリジン中間体22段階Aについての手順に実質的に従って、ピペリジン中間体24段階Bからの3−オキソ−4−(トリフルオロアセチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルをメチルヒドラジンと反応させて、標題化合物を得た。その位置化学は、NMRおよびTLCデータに基づいてピペリジン中間体22段階Aからの生成物と同様であると割り当てた。
ピペリジン中間体18段階Dについての手順に実質的に従って、上記段階Aからの1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1,4,5,7−テトラヒドロ−6H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボン酸tert−ブチルを4M塩化水素/脱水ジオキサンで脱保護して、標題化合物を塩酸塩として得た。LC/MS206(M+1)。この取得物を、それ以上精製せずに中間体1〜13とのカップリング反応に直接用いた。
関連(しかし、脱水されている)化合物についての文献条件[Umada et al., Synthesis, 1457−1462 (1994)]と同様にして、ピペリジン中間体19段階Bからの4−オキソ−3−(トリフルオロアセチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル80mg(0.271mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩23.3mg(0.335mmol)および氷酢酸1.5mLの混合物を、3.5時間攪拌還流した。BOC保護基の脱離に伴って、閉環が起こった。冷却した反応混合物を、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。酢酸エチル相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、少量の純度の低い3−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジンを得た。水相を、少量のメタノールを含む酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過した溶液を減圧下に濃縮して、十分な純度の標題化合物を得た。次の段階で、イソオキサゾール環の脱水を、手順1方法Eに従ってアシル化とともに行った。
ピペリジン中間体27についての手順に実質的に従って、ピペリジン中間体24段階Bからの3−オキソ−4−(トリフルオロアセチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを、氷酢酸中でヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させた(加熱時間6時間)。BOC保護基の脱離に伴って、閉環が起こった。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(シリカゲル、5%から10%メタノールおよび0.5%から1%水酸化アンモニウム/塩化メチレン)。次の段階で、イソオキサゾール環の脱水を、手順1方法Dに従ってアシル化とともに行った。
3−ブロモピペリジン−4−オン臭化水素酸塩(ガンジーらのの手順(Gangjee et al., J. Med. Chem., 41, 1409−1416 (1998)に従って製造)200mg(0.773mmol)、市販の4−(トリフルオロメチル)ベンゼンカルボチオアミド180mg(0.85mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド1.6mLの混合物を、100℃で4時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(シリカゲル、95:5:0.5塩化メチレン/メタノール/水酸化アンモニウム)、標題化合物を得た。
市販の4−オキソピペリジン−1−カルボン酸ベンジル6.0mL(7.13g、30.6mmol)のクロロホルム(60mL)溶液に窒素下にて5℃で、臭素1.56mL(4.89g、30.6mmol)を徐々に加え、溶液を昇温させて室温とした。30分後、溶液をブラインとともに振盪し、水相を塩化メチレンで4回抽出した。合わせた有機画分を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(シリカゲル、10%から20%酢酸エチル/ヘキサン)、標題化合物を得た。
段階Aからの3−ブロモ−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸ベンジル520mg(1.67mmol)、4−(メチルチオ)ベンゼンカルボチオアミド[オーカワ(Ohkawa)らの手順(PCT特許出願WO01/74811(2001))に従って製造]459mg(2.51mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド約2mLの混合物を、100℃で2.5時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をジエチルエーテルと炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(シリカゲル、0%から20%酢酸エチル/ヘキサン)、標題化合物を得た。
段階Bからの2−[4−(メチルチオ)フェニル]−6,7−ジヒドロ[1、3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸ベンジル74mg(0.187mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)溶液に、3−クロロ過安息香酸81mg(0.468mmol)を加え、攪拌を室温で続けた。40分後、混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、99:1塩化メチレン:メタノール)によって、標題化合物を得た。
段階Cからの2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−6,7−ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸ベンジルの59mg(0.138mmol)サンプルを、30%臭化水素/酢酸2mLで処理し、溶液を室温で攪拌した。30分後、溶液を塩化メチレンと飽和炭酸ナトリウム溶液との間で注意深く分配した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物のラジアルクロマトグラフィー(シリカゲル、3%から10%メタノール/塩化メチレン)による精製によって、標題化合物を得た。
市販の3−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル4.00g(20.1mmol)のクロロホルム(140mL)溶液を窒素下に15℃で高攪拌しながら、それに臭素1.02mL(3.21g、20.1mmol)を1時間かけて滴下した。その滴下中、臭素の赤色が直ちに消散し、沈殿が生じた。沈殿をフィルター上に回収し、塩化メチレンで洗浄し、乾燥して標題化合物を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。
段階Aからの粗4−ブロモ−3−オキソピペリジン−1−カルボキシレート臭化水素酸塩315mg(1.2mmol)、4−フルオロベンゼンカルボチオアミド(ユー(Yu)らの米国特許第6156776号(2000)の手順に従って製造)283mg(1.83mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド6mLの混合物を、100℃で2.5時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を塩化メチレンと炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、2%から10%メタノールおよび0%から1%水酸化アンモニウム/塩化メチレン)によって精製して、標題化合物を得た。
ピペリジン中間体31段階Bについての手順に実質的に従って、ピペリジン中間体31段階Aからの粗4−ブロモ−3−オキソピペリジン−1−カルボキシレート臭化水素酸塩および市販の4−(トリフルオロメチル)ベンゼンカルボチオアミドを反応させて、標題化合物を得た。
ピペリジン中間体31段階Bについての手順に実質的に従って、ピペリジン中間体31段階Aからの粗4−ブロモ−3−オキソピペリジン−1−カルボキシレート臭化水素酸塩および4−(メチルチオ)ベンゼンカルボチオアミド(オーカワ(Ohkawa)らの手順(WO 01/74811(2001)に従って製造)を反応させて、標題化合物を得た。
段階Aからの2−[4−(メチルチオ)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン150mg(0.572mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン0.219mL(162mg、1.25mmol)の塩化メチレン(6mL)およびテトラヒドロフラン(12mL)溶液を、窒素下に−78℃で攪拌しながら、クロルギ酸ベンジル0.090mL(108mg、0.629mmol)を注射器によって滴下した。滴下完了後、反応混合物を徐々に昇温させて室温とした。1時間後、混合物を減圧下に濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(シリカゲル、0%から2%メタノール/塩化メチレン)、標題化合物を得た。それを次の段階で直接用いた。LC/MS397(M+1)。
ピペリジン中間体30段階Cについての手順に実質的に従って、上記段階Bからの2−[4−(メチルチオ)フェニル]−6,7−ジヒドロ[1、3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸ベンジルを3−クロロ過安息香酸と反応させて、標題化合物を得た。
ピペリジン中間体30段階Dについての手順に実質的に従って、上記段階Bからの2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−6,7−ジヒドロ[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸ベンジルを30%臭化水素/酢酸で脱保護した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(シリカゲル、95:5塩化メチレン:メタノール)、標題化合物を得た。
3−アミノ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(マルクスらの報告(Marquis et al., J. Med. Chem., 41, 3563−3567 (1998))の手順に従って製造)265mg(1.23mmol)およびトリエチルアミン0.342mL(248mg、2.45mmol)の脱水塩化メチレン(1mL)溶液に窒素下で10〜15℃にて、無水トリフルオロ酢酸0.20mL(297mg、1.41mmol)を徐々に加えた。30分後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルと5%クエン酸水溶液との間で分配した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過した溶液を減圧下に濃縮して、それ以上精製せずに用いるのに好適な標題化合物を得た。
段階Aからの4−ヒドロキシ−3−[(トリフルオロアセチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル362mg(1.16mmol)の脱水塩化メチレン(10mL)溶液に、デス−マーチンペルヨージナン(1,1,1−トリス(アセチルオキシ)−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンゾヨードキソール−3−(1H)−オン)591mg(1.39mmol)を加え、混合物を室温で攪拌した。4時間後、追加のデス−マーチンペルヨージナン500mg(1.18mmol)を、塩化メチレン10mLとともに加えた。翌日、混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(シリカゲル、0%から20%酢酸エチル/ヘキサン)、標題化合物を得た。
段階Bからの4−オキソ−3−[(トリフルオロアセチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル167mg(0.538mmol)、ローソン試薬405mg(1mmol)および脱水トルエン10mLの混合物を、窒素下に還流攪拌した。1日後、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(シリカゲル、0%から10%酢酸エチル/ヘキサン)、標題化合物を得た。
段階Cからの2−(トリフルオロメチル)−6,7−ジヒドロ[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル39mg(0.127mmol)および4M塩化水素/脱水ジオキサン2mLの混合物を、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をジエチルエーテルで繰り返し磨砕することで固体を得て、それをフィルター上に回収し、ジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を塩酸塩として得た。融点:185〜186℃。
3−アミノ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(Marquis et al., J. Med. Chem., 41, 3563−3567 (1998))の手順に従って製造)265mg(1.23mmol)およびトリエチルアミン0.258mL(187mg、1.85mmol)の脱水塩化メチレン(3mL)溶液に窒素下にて10℃で、シクロプロパンカルボニルクロライド0.112mL(129mg、1.23mmol)を徐々に加えた。1時間後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルと5%クエン酸水溶液との間で分配した。有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過した溶液を減圧下に濃縮して、それ以上精製せずに用いるのに好適な標題化合物を得た。
ピペリジン中間体34段階Bについての手順に実質的に従って、上記段階Aからの3−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを、デス−マーチンペルヨージナンと反応させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0%から33%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することで、標題化合物を得た。
段階Bからの3−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル59mg(0.209mmol)、バージェス試薬100mg(0.418mmol)および脱水テトラヒドロフラン3mLの混合物を、終夜還流攪拌した。テトラヒドロフラン相を傾斜法で取り、オイル状相を残してそれを廃棄した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(シリカゲル、0%から20%酢酸エチル/ヘキサン)、標題化合物を得た。
ピペリジン中間体34段階Dについての手順に実質的に従って、上記段階Cからの2−シクロプロピル−6,7−ジヒドロ[1,3]オキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチルを4M塩化水素/脱水ジオキサンで脱保護して、標題化合物を塩酸塩として得た。
ピペリジン中間体35段階Aについての手順に実質的に従って、4−アミノ−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(Marquis et al., J. Med. Chem., 41, 3563−3567 (1998)の手順に従って製造)をシクロプロパンカルボニルクロライドと反応させて、それ以上精製せずに用いるのに好適な標題化合物を得た。
乾燥フラスコに、脱水塩化メチレン0.38mLおよび2Mオキサリルクロライド0.116mL(0.232mmol)の脱水テトラヒドロフラン溶液を入れた。溶液を窒素下に−60℃で攪拌しながら、ジメチルスルホキシド0.036mL(40mg、0.506mmol)の塩化メチレン(0.105mL)溶液を5分間かけて滴下した。さらに10分間、−60℃で攪拌を続けた。次に、段階Aからの4−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル60mgの溶液を加えた。−60℃で15分後、トリエチルアミン0.161mL(117mg、1.16mmol)を加えた。−60℃でさらに30分後、ブラインで反応停止し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、33%から50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た。
ピペリジン中間体35段階Cについての手順に実質的に従って、上記段階Bからの4−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]−3−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルをバージェス試薬と反応させて、標題化合物を得た。
ピペリジン中間体34段階Dについての手順に実質的に従って、上記段階Cからの2−シクロプロピル−6,7−ジヒドロ[1,3]オキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチルを、溶解度を高めるための少量の脱水メタノールの存在下に4M塩化水素/脱水ジオキサンで脱保護して、標題化合物を塩酸塩として得た。
2−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(ジョーンズらの報告(B. G. Jones et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 2685−2691 (1996))の手順に従って製造)1.25g(6.68mmol)のエタノール(35mL)溶液に、酸化白金(0.25g)を加えた。混合物を約6.89MPa(1000psi)で18時間水素化した。濾過および溶媒留去後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10%から22%メタノール/塩化メチレン)によって精製して、標題化合物を得た。
7−オキサ−3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−カルボン酸tert−ブチル(ツァオらの報告(S. Zhao et al., Heterocycles, 39: 163−170 (1994))の手順に従って製造)1.85g(9.28mmol)のエタノール(36mL)および水(12mL)溶液に、アジ化ナトリウム(1.67g、25.7mmol)および塩化アンモニウム(0.98g、18mmol)を加えた。得られた混合物を攪拌し、油浴で70℃にて16時間加熱した。冷却して室温とした後、混合物をエチルエーテル(100mL)とブライン(25mL)および水(7mL)の混合物との間で分配した。水層をエチルエーテル(50mL)で抽出し、有機層をブライン(25mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、傾斜法で取り、溶媒留去した。残留物を酢酸エチル(25mL)に溶かし、得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)とブライン(10mL)の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、傾斜法で除去し、溶媒留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10%から20%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、標題化合物を無色油状物として得た。
トランス−4−アジド−3−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボン酸tert−ブチル(1.43g、5.90mmol)およびトリエチルアミン(1.25mL、0.91g、8.97mmol)の塩化メチレン(10.0mL)溶液を氷浴で冷却しながら、それにメタンスルホニルクロライド(0.505mL、747mg、6.52mmol)を加え8分間かけて滴下した。1.5時間後、混合物を塩化メチレン(35mL)で希釈し、1N塩酸水溶液(20mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(15mL)およびブライン(15mL)の順で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、傾斜法で取り、溶媒留去して、トランス−4−アジド−3−[(メチルスルホニル)オキシ]−1−ピペリジンカルボン酸tert−ブチルを明琥珀色シロップとして得た。
シス−3,4−ジアジド−1−ピペリジンカルボン酸tert−ブチル(0.90g、3.4mmol)の95%エタノール溶液に、10%パラジウム/炭素(0.10g)を加え、混合物を水素下に(1気圧)30時間攪拌した。セライト(登録商標)での濾過および溶媒留去によって、標題化合物を無色シロップとして得た。
シス−3,4−ジアミノ−1−ピペリジンカルボン酸tert−ブチル(50mg、0.23mmol)の脱水エタノール(1.0mL)溶液に、ベンズイミド酸エチル塩酸塩(43mg、0.23mmol)を加えた。室温で1.5時間後、混合物を75℃油浴で30分間加熱した。冷却して室温とし、1時間放置した後、混合物を減圧下に濃縮し、残留物を塩化メチレン(15mL)と5%重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)との間で分配した。水層を塩化メチレンで抽出し(15mLで2回)、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、傾斜法で除去し、溶媒留去して、標題化合物を琥珀色シロップとして得た。LC/MS302(M+1)。
オキサリルクロライド(0.008mL、12mg、0.09mmol)の塩化メチレン(1.0mL)溶液を冷却して−70℃とし、それにジメチルスルホキシド(0.012mL、14mg、0.17mmol)の塩化メチレン(0.050mL)溶液をゆっくり加えた。5分後、2−フェニル−1,3a,4,6,7,7a−ヘキサヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチル(37mg、0.12mmol)の塩化メチレン(0.6mL)溶液をゆっくり加え、1時間後にトリエチルアミン(0.060mL、44mg、0.43mmol)を加えた。1時間後、冷却浴を外し、混合物を昇温させて室温とした。混合物を水(20mL)に加え、塩化メチレンで抽出した(25mLで3回)。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、傾斜法で除去し、溶媒留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、2.5%から5%メタノール/0.5%から1%濃水酸化アンモニウム/塩化メチレン)による精製によって、標題化合物を琥珀色シロップとして得た。LC/MS300(M+1)。
2−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチル(24mg、0.080mmol)のメタノール(0.20mL)溶液に、メタノール性塩化水素の溶液(約1.6M、1.0mL)を加えた。3時間後、溶液を減圧下に濃縮した。メタノール(2回)を加え、各添加後に溶媒を留去した。標題化合物を白色固体として得た。LC/MS200(M+1)。
酢酸(2.2mL)に少量の40%メチルアミン水溶液を加え、その溶液を氷浴で冷却した。追加の40%メチルアミン水溶液(計3.4mL、39mmol)を加え、次に4−エトキシ−3−ニトロピリジン塩酸塩(2.00g、9.77mmol)を加えた。混合物を105℃の油浴で8時間加熱し、室温でさらに10時間攪拌した。混合物を酢酸エチル(50mL)と2.5N水酸化ナトリウム水溶液(25mL)との間で分配した。塩化ナトリウムを水層に加え、それを追加の酢酸エチルで抽出した(50mLで5回)。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、傾斜法で除去し、溶媒留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、15%酢酸エチル/塩化メチレン)による精製によって、標題化合物を黄色結晶として得た。
N−メチル−3−ニトロ−4−ピリジンアミン(1.23g、8.03mmol)の95%エタノール(15mL)懸濁液に10%パラジウム/炭素(100mg)を加え、混合物を1気圧の水素下に攪拌した。3.5時間後、追加の10%パラジウム/炭素(100mg)を加え、攪拌を4時間続けた。セライト(登録商標)濾過と溶媒留去によって、標題化合物を黄褐色固体として得た。
N4−メチル−3,4−ピリジンジアミン(450mg、3.65mmol)にトリフルオロ酢酸(5.0mL)を加え、混合物を48時間加熱還流した。冷却して室温とした後、過剰のトリフルオロ酢酸をロータリーエバポレータで除去した。残留物を、オーブン温度190℃まで加熱したクーゲルロール(Kugelrohr)装置を用いて減圧下に蒸留した。蒸留物を塩化メチレン(30mL)と2.5N水酸化ナトリウム水溶液(15mL)との間で分配した。水層を塩化メチレン(30mL)で抽出し、有機層をブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、傾斜法で取り、溶媒留去して、標題化合物を白色固体として得た。
1−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(0.250g、1.24mmol)のエタノール(8.0mL)溶液に、酸化白金(0.050g)を加えた。混合物を、6.89MPa(1000psi)で14.5時間にわたり39℃にて水素化した。濾過および溶媒留去によって、標題化合物を得た。
2−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(ピペリジン中間体37、600mg、3.14mmol)の1,4−ジオキサン(12mL)懸濁液を攪拌しながら、それにジ−tert−ブチル−ジカーボネート(720mg、3.30mmol)を加えた。15時間後、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル(40mL)と飽和重炭酸ナトリウム水溶液(25mL)との間で分配した。有機層をブライン(25mL)で洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した(40mLで2回)。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、傾斜法で取り、溶媒留去した。トルエン(3回)を加え、各添加後に減圧下で濃縮を行った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10%から20%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、標題化合物を得た。
2−(トリフルオロメチル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチル(120mg、0.41mmol)のテトラヒドロフラン(2.0mL)溶液に−20〜−25℃で、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.5Mトルエン溶液、0.90mL、0.45mmol)を加えた。30分後、ヨウ化メチル(0.030mL、68mg、0.48mmol)を加え、混合物を徐々に昇温させて室温とした。1.5時間後、混合物を酢酸エチル(25mL)と飽和重炭酸ナトリウム水溶液(15mL)との間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し(25mLで2回)、有機層をブライン(10mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、傾斜法で取り、溶媒留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20%から40%エチルエーテル/ヘキサン)による精製によって、標題化合物を最初に溶出する異性体として得た。LC/MS306(M+1)。
3−メチル−2−(トリフルオロメチル)−3,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチル(23mg、0.076mmol)のメタノール(0.20mL)溶液に、メタノール性塩化水素溶液(約1.6M、0.95mL)を加えた。3時間後、溶液を減圧下に濃縮した。メタノールを加え、溶媒留去して、標題化合物を白色ガラス状物として得た。LC/MS206(M+1)。
水素化ナトリウム(60%オイル中分散品32mg、0.80mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド懸濁液を氷浴で0℃にて攪拌しながら、それに2−(トリフルオロメチル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチル(ピペリジン中間体40段階A、197mg、0.676mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)溶液を加えた。次に、氷浴を外し、水素化ナトリウムが消費されてしまうまで反応混合物を攪拌した(30〜40分)。4−フルオロベンジルブロマイド(0.140mL、212mg、1.12mmol)を加え、反応液を室温で4時間攪拌した。−20℃で終夜放置した後、反応混合物を水(15mL)と酢酸エチル(30mL)との間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し(30mLで2回)、有機層をブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、傾斜法で取り、溶媒留去して琥珀色シロップを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5%エチルエーテル/塩化メチレン)による精製によって、標題化合物を最初に溶出した位置異性体として得た。LC/MS400(M+1)。
1−(4−フルオロベンジル)−2−(トリフルオロメチル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチル(81mg、0.20mmol)のメタノール(0.20mL)溶液に、メタノール性塩化水素溶液(約1.6M、2.5mL)を加えた。5時間後、溶液を減圧下に濃縮した。メタノール(5回)を加え、各添加後に溶媒を留去した。標題化合物を明琥珀色シロップとして得た。LC/MS300(M+1)。
3−(4−フルオロベンジル)−2−(トリフルオロメチル)−3,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチル(ピペリジン中間体41段階A、52mg、0.13mmol)のメタノール(0.20mL)溶液に、メタノール性塩化水素溶液(約1.6M、1.6mL)を加えた。5時間後、溶液を減圧下に濃縮した。メタノール(5回)を加え、各添加後に溶媒を留去した。標題化合物を明琥珀色シロップとして得た。LC/MS300(M+1)。
1−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(ピペリジン中間体39段階Cからのもの)50mg(0.25mmol)のテトラヒドロフラン(1.5mL)溶液を−20℃冷却浴で冷却したものに、メチルマグネシウムブロマイド(1.4Mの75:25トルエン/テトラヒドロフラン溶液、0.20mL、2.8mmol)を加えた。クロルギ酸フェニル(0.031mL、39mg、0.25mmol)のテトラヒドロフラン(0.6mL)溶液を15分間かけて加えた。30分後、浴温を1時間かけて上げて0℃とした。反応混合物を水(20mL)と酢酸エチル(25mL)との間で分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)およびブライン(20mL)の順で洗浄した。水層を酢酸エチル(25mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、傾斜法で取り、溶媒留去して、標題化合物を琥珀色シロップとして得た。LC/MS338(M+1)。
1,4−ジメチル−2−(トリフルオロメチル)−1,4−ジヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸フェニル(83mg、0.25mmol)のテトラヒドロフラン(3.0mL)溶液を−45℃浴中で攪拌しながら、それにカリウムtert−ブトキシド(約8Mテトラヒドロフラン溶液、0.125mL)を15分間かけて加えた。30分後、溶液を1.5時間かけて昇温させて室温とした。反応混合物を水(20mL)と酢酸エチル(25mL)との間で分配し、水層を酢酸エチルで抽出した(25mLで2回)。有機層を1.25N水酸化ナトリウム水溶液(20mL)およびブライン(20mL)の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、傾斜法で取り、溶媒留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5%から10%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、標題化合物を無色シロップとして得た。LC/MS318(M+1)。
1,4−ジメチル−2−(トリフルオロメチル)−1,4−ジヒドロ−5H−イミダゾ[4、5−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチル(55mg、0.17mmol)のエタノール(2.0mL)溶液に10%パラジウム/炭素(11mg)を加え、得られた混合物を水素(1気圧)下に2.5時間攪拌した。濾過および溶媒留去によって、粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5%から10%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、ラセミ体の標題化合物を無色油状物として得た。LC/MS320(M+1)。
1,4−ジメチル−2−(トリフルオロメチル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチル(45mg、0.14mmol)のメタノール(0.20mL)溶液に、メタノール性塩化水素溶液(約1.6M、1.8mL)を加えた。2時間後、溶液を減圧下に濃縮した。残留物をメタノールに溶かし、溶液を再度溶媒留去して標題化合物を得た。LC/MS220(M+1)。
段階Aでメチルマグネシウムブロマイドに代えてエチルマグネシウムブロマイドを用いた以外は、ピペリジン中間体43(段階A〜D)について記載の方法に実質的に従って、標題化合物を製造した。段階Cでのエナンチオマーの分離は、3%2−プロパノール/ヘキサンで溶離を行うキラルセルOJカラムを用いて行った。最初に溶出したエナンチオマーを用いて、表2に挙げた相対的に活性が高い方のジアステレオマーを製造した。LC/MS234(M+1)。
段階Aでメチルマグネシウムブロマイドに代えてシクロプロピルマグネシウムブロマイドを用いた以外は、ピペリジン中間体43(段階A〜D)について記載の方法に実質的に従って、標題化合物を製造した。段階Cでのエナンチオマーの分離は、12%2−プロパノール/ヘキサンで溶離を行うキラルセルODカラムを用いて行った。第2に溶出したエナンチオマーを用いて、表2に挙げた相対的に活性が高い方のジアステレオマーを製造した。LC/MS246(M+1)。
段階Aでメチルマグネシウムブロマイドに代えて4−フルオロベンジルクロライドを用い、グリニャル試薬の前にクロルギ酸フェニルを加えた以外は、ピペリジン中間体43(段階A〜D)について記載の方法に実質的に従って、標題化合物を製造した。段階Cでのエナンチオマーの分離は、9%エタノール/ヘキサンで溶離を行うキラルセルODカラムを用いて行った。第2に溶出したエナンチオマーを用いて、表2に挙げた相対的に活性が高い方のジアステレオマーを製造した。LC/MS314(M+1)。
N4−メチル−3,4−ピリジンジアミン(123mg、1.00mmol)およびトリエチルアミン(0.420mL、305mg、3.0mmol)の塩化メチレン(3.5mL)中混合物を攪拌しながら、それにシクロプロパンカルボニルクロライド(0.105mL、121mg、1.16mmol)を5分間かけて加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、溶媒留去した。残留物を酢酸4mLに溶かし、室温で2時間攪拌した。混合物を溶媒留去し、残留物を酢酸エチル(25mL)と2.5N水酸化ナトリウム水溶液を含む飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)との間で分配して、水層のpHを調節して9とした。水層を追加の酢酸エチルで抽出した(25mLで3回)。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、傾斜法で取り、溶媒留去した。
1−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンに代えて2−シクロプロピル−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−ピリジンを用いた以外は、ピペリジン中間体43(段階A〜D)について記載の方法に実質的に従って、標題化合物を製造した。エナンチオマーの分離は、3.5%エタノール/ヘキサンで溶離を行うキラルセルODカラムを用いて行った。第2に溶出するエナンチオマーを用いて、表2に挙げた相対的に活性が高いジアステレオマーを製造した。LC/MS192(M+1)。
4−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(フジらの報告(S. Fuji et al., J. Fluorine Chem., 35: 581−589 (1987))の手順に従って製造)100mg(0.52mmol)の塩化メチレン(2.0mL)およびテトラヒドロフラン(1.0mL)混合物中の懸濁液を攪拌しながら、それにジ−tert−ブチルジカーボネート(120mg、0.55mmol)の塩化メチレン(0.40mL)溶液を加えた。4日後、追加のジ−tert−ブチルジカーボネート(120mg、0.55mmol)を加え、攪拌を続けた。さらに3日後、混合物を減圧下に濃縮し、残留物をメタノール(0.75mL)に溶かした。メタノール性アンモニア(2N、0.75mL、1.5mmol)を加え、溶液を48時間攪拌してから、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって標題化合物を得た。LC/MS292(M+1)。
4−(トリフルオロメチル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチル(134mg、0.46mmol)のテトラヒドロフラン(2.0mL)溶液を−20〜−25℃とし、それにカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.5Mトルエン溶液、1.05mL、0.53mmol)を加えた。25分後、ヨウ化メチル(0.032mL、73mg、0.51mmol)を加えた。反応混合物を2時間かけて昇温させて室温とし、ブライン(10mL)に加え、酢酸エチルで抽出した(25mLで2回)。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、傾斜法で取り、溶媒留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、3%メタノール/塩化メチレン)による精製によって、位置異性体メチル化生成物のラセミ混合物を得た。主要位置異性体の第1に溶出するエナンチオマーを、12%2−プロパノール/ヘキサンを溶離液とするキラルセルODカラムでの分取HPLCによって単離した。7%エタノール/ヘキサンを溶離液とするキラルパックADカラムでの分取HPLCによってさらに精製することで、表2に挙げた相対的に活性が高いジアステレオマーを製造するのに用いられる標題化合物のエナンチオマーを得た。LC/MS306(M+1)。
メタノール0.50mLに溶かした1−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチル(42mg、0.14mmol)に、メタノール性塩化水素溶液(約1.6M、3.0mL)を加えた。3時間後、溶液を窒素気流下に濃縮した。メタノール(2回)を加え、各添加後に溶媒を留去した。残留物をバリアン(Varian)SCXイオン交換カラムに乗せ、メタノールで洗浄した。1Mメタノール性アンモニアでの溶離と得られた画分の濃縮によって、標題化合物を得た。
4−エトキシ−3−ニトロ−ピリジン1.4g(8.3mmol)のエタノール(30mL)溶液に、4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン1.45g(1.18mL、8.3mmol)を加え、混合物を還流温度で20時間加熱した。反応液を冷却し、得られた黄色固体を回収し、少量のエタノールで洗浄して標題化合物を得た。LC/MS298(M+1)。
3−ニトロ−N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリジン−4−アミン592mg(2.0mmol)の(5mL)脱水N,N−ジメチルホルムアミド溶液に、塩化スズ(II)・2水和物1.3g(6.0mmol、3当量)を加え、混合物を60℃の油浴で4時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。固体を濾去した。水酸化アンモニウムを加えることで濾液を塩基性とし、生成した固体を濾去した。濾液を溶媒留去して、標題化合物を得た。LC/MS268(M+1)。
3−アミノ−N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリジン−4−アミン550mg(2.06mmol)の10%塩酸(10mL)溶液に0℃で、亜硝酸ナトリウム1.5g(21.7mmol)の水溶液(水10mL)を滴下した。混合物を0℃で1時間攪拌し、濃縮して乾固させた。残留物をクロロホルムと少量の水との間で分配し、水酸化アンモニウムを加えることで溶液を塩基性とした。有機層を分液し、水層をクロロホルムで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。LC/MS279(M+1)。
1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン200mg(0.75mmol)のエタノール(10mL)溶液に、酸化白金(IV)50mgを加え、混合物を約0.28MPa(40psi)で3日間水素化した。混合物をセライト層で濾過し、セライトを少量のエタノールで洗浄した。濾液を濃縮して標題化合物を得た。LC/MS283(M+1)。
ピペリジン中間体49の合成について記載の手順に実質的に従って、標題化合物を製造した。LC/MS233(M+1)。
ピペリジン中間体49の合成について記載の手順に実質的に従って、標題化合物を製造した。LC/MS139(M+1)。
ピペリジン中間体49の合成について記載の手順に実質的に従って、標題化合物を製造した。LC/MS181(M+1)。
3−フルオロピリジン5g(51mmol)の酢酸(30mL)溶液に、30%過酸化水素水溶液11mL(103mmol)を加えた。混合物を70℃で9時間で加熱し、室温で終夜維持した。減圧下に濃縮した後、残留物を過剰の炭酸ナトリウム(固体)で塩基性とし、クロロホルム30mLで希釈し、30分間攪拌した。固体を濾去し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒留去によって、所望のN−オキサイドを得た。得られたN−オキサイド(4.87g、34mmol)を硫酸20mLに溶かし、冷却して0℃とした。その冷却溶液に、発煙硝酸33mLと硫酸20mLの混合物を注意深く加えた。90℃で1.5時間攪拌後、混合物を氷に投入し、炭酸アンモニウムを加えることで中和した。有機層を酢酸エチルで3回抽出し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒留去によって、標題化合物を得た。
3−フルオロ−4−ニトロ−1λ5−ピリジン−1−オール1g(7mmol)のエタノール(30mL)溶液に、4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン1.23g(7mmol)を加え、混合物を還流温度で2日間加熱した。反応液を冷却し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、45%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって標題化合物を得た。LC/MS314(M+1)。
4−ニトロ−3−[[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ]−1λ5−ピリジン−1−オール890mg(2.84mmol)のクロロホルム(20mL)溶液に、三塩化リン3mL(過剰)を加え、混合物を還流温度で1時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物を氷および水の混合物に溶かした。溶液を炭酸カリウム(固体)で中和し、エーテルで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。粗取得物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。LC/MS298(M+1)。
ピペリジン中間体49段階B、CおよびDについて記載の手順に実質的に従って、4−ニトロ−3−[[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ]ピリジン594mg(2mmol)から標題化合物を製造した。LC/MS283(M+1)。
ピペリジン中間体53の合成について記載の手順に実質的に従って、標題化合物を製造した。LC/MS139(M+1)。
約1当量の縮合ピペリジン中間体、約1当量のN−BOC酸中間体および縮合ピペリジン中間体が塩である場合は1〜3当量のN,N−ジイソプロピルエチルアミンのDMFまたは塩化メチレン溶液に、約1.2当量のHOBTおよび約1.2当量のEDCを加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。水相を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)、HPLCまたは分取TLCによる精製によって、カップリング生成物を得た。
約1当量の縮合ピペリジンのDMF溶液に、約1.1当量のN−BOC酸中間体を加え、次に過剰のN,N−ジイソプロピルエチルアミン、約1.1当量の1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾールおよび約1.1当量のHATU試薬を加えた。室温で1〜16時間後、反応液を重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)、HPLCまたは分取TLCによる精製によって、カップリング生成物を得た。
1当量のN−Boc酸中間体および約1.1当量のN−メチルモルホリンの塩化メチレン溶液に0℃で、1当量のピバロイルクロライドを加えた。1時間後、約1当量の縮合ピペリジン中間体、約1.1当量のN−メチルモルホリンおよび約0.25当量の4−(ジメチルアミノ)ピリジンの塩化メチレン溶液を加えた。混合物を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。反応液を重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)、HPLCまたは分取TLCによる精製によって、カップリング生成物を得た。
方法Aの変法で、約1当量の縮合ピペリジン中間体および約1当量のN−BOC酸中間体の塩化メチレン(約6〜9mL/縮合ピペリジンmmol)溶液を、約1.5当量のHOBT、約1.2当量のEDCおよび約3当量のN,N−ジイソプロピルエチルアミンで処理した。得られた混合物を室温で3〜24時間攪拌した。追加のHOBT(約1当量)、EDC(約0.75当量)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(塩化メチレンに対して約20〜25体積%)を加え、溶液を還流温度で約1〜3日間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)、HPLCまたは分取TLCによる精製によって、カップリング生成物を得た。
方法Bの変法で、約1当量の縮合ピペリジンの塩化メチレン(約6〜9mL/縮合ピペリジンmmol)溶液を、約1当量のN−BOC酸中間体で処理し、次に約1.2当量の1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール、約1.5当量のHATU試薬および約2.5〜3当量のN,N−ジイソプロピルエチルアミンで処理した。約1.5〜3時間後、大過剰の追加のN,N−ジイソプロピルエチルアミン(塩化メチレンに対して約20〜40体積%)を加え、攪拌を室温で1〜3日間続けた。反応混合物を減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)、HPLCまたは分取TLCによる精製によって、カップリング生成物を得た。
手順1からのN−Bocアミドの脱保護による最終生成物の取得
手順1からのN−BOCカップリング生成物の1:1トリフルオロ酢酸/塩化メチレン溶液を室温で0.5〜2時間攪拌した。濃縮によって、脱保護生成物をそれのTFA塩として得た。
手順1からのN−BOCカップリング生成物の飽和メタノール性塩化水素溶液を、室温で1〜2時間攪拌した。濃縮によって、脱保護生成物をそれのHCl塩として得た。
手順1からのN−BOCカップリング生成物を、4M塩化水素/脱水ジオキサンで処理した。混合物を室温で0.5〜2時間攪拌した。濃縮によって、脱保護生成物をそれのHCl塩として得た。
経口医薬組成物の具体的な実施形態として、100mg効力の錠剤を、本発明のいずれかの化合物100mg、微結晶セルロース268mg、クロスカルメロースナトリウム20mgおよびステアリン酸マグネシウム4mgから構成する。最初に、有効成分、微結晶セルロースおよびクロスカルメロースを混合する。混合物をステアリン酸マグネシウムで潤滑し、圧縮して錠剤とする。
Claims (52)
- 下記構造式Iの化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
各nは独立に0、1または2であり;
X、YおよびZは独立に、
(1)CR1、
(2)NR2、
(3)N、
(4)Oおよび
(5)S
からなる群から選択され;
ただし、X、YおよびZのうちの少なくとも1個はCR1ではなく、X、YおよびZのうちの2個がOおよび/またはSであることはできず;
Arは、1〜5個のR3置換基で置換されたフェニルであり;
各R1は独立に、
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
シアノ、
C1−10アルキル[アルキルは、未置換であるか独立にハロゲンまたはヒドロキシから選択される1〜5個の置換基で置換されている]、
C1−10アルコキシ[アルコキシは、未置換であるか独立にハロゲンまたはヒドロキシから選択される1〜5個の置換基で置換されている]、
C1−10アルキルチオ[アルキルチオは、未置換であるか独立にハロゲンまたはヒドロキシから選択される1〜5個の置換基で置換されている]、
C2−10アルケニル[アルケニルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、COOHおよびCOOC1−6アルキルから選択される1〜5個の置換基で置換されている]、
(CH2)nCOOH、
(CH2)nCOOC1−6アルキル、
(CH2)nCONR4R5[R4およびR5は独立に、水素、テトラゾリル、チアゾリル、(CH2)n−フェニル、(CH2)n−C3−6シクロアルキルおよびC1−6アルキルからなる群から選択され(アルキルは未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されている);フェニルおよびシクロアルキルは未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選択される1〜5個の置換基で置換されており(アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されている);
またはR4およびR5がそれらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択される複素環を形成しており;前記複素環は未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選択される1〜5個の置換基で置換されており;アルキルおよびアルコキシは未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されている];
(CH2)n−NR4R5、
(CH2)n−OCONR4R5、
(CH2)n−SO2NR4R5、
(CH2)n−SO2R6、
(CH2)n−NR7SO2R6、
(CH2)n−NR7CONR4R5、
(CH2)n−NR7COR7、
(CH2)n−NR7CO2R6、
(CH2)n−COR7、
(CH2)n−C3−6シクロアルキル[シクロアルキルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選択される1〜3個の置換基で置換されており;アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されている]、
(CH2)n−アリール[アリールは、未置換であるか独立ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、NR7SO2R6、SO2R6、CO2H、COOC1−6アルキル、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選択される1〜5個の置換基で置換されており;アルキルおよびアルコキシは未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されている]、
(CH2)n−ヘテロアリール[ヘテロアリールは、未置換であるか独立にヒドロキシ、ハロゲン、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選択される1〜3個の置換基で置換されており;アルキルおよびアルコキシは未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されている]、および
(CH2)n−複素環[複素環は、未置換であるか独立にオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選択される1〜3個の置換基で置換されており;アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されている]
からなる群から選択され;
R1におけるいずれのメチレン(CH2)炭素原子も、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびC1−4アルキル(未置換もしくは1〜5個のハロゲンで置換されている)から選択される1〜2個の基で置換されており;
各R2は独立に、
水素、
C1−10アルキル[アルキルは、未置換であるか独立にハロゲンまたはヒドロキシから選択される1〜5個の置換基で置換されている]、
C2−10アルケニル[アルケニルは、未置換であるか独立にハロゲンまたはヒドロキシから選択される1〜5個の置換基で置換されている]、
(CH2)nCOOH、
(CH2)nCOOC1−6アルキル、
(CH2)nCONR4R5[R4およびR5は独立に、水素、テトラゾリル、チアゾリル、(CH2)n−フェニル、(CH2)n−C3−6シクロアルキルおよびC1−6アルキルからなる群から選択され(アルキルは未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されている);フェニルおよびシクロアルキルは未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選択される1〜5個の置換基で置換されており(アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されている);
またはR4およびR5がそれらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択される複素環を形成しており;前記複素環は未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、(CH2)nCOOC1−6アルキル、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選択される1〜5個の置換基で置換されており;アルキルおよびアルコキシは未置換であるか1〜5個のハロゲンまたは1個のフェニルで置換されている];
(CH2)n−COR7、
(CH2)n−SO2NR4R5、
(CH2)n−SO2R6、
(CH2)n−C3−6シクロアルキル[シクロアルキルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選択される1〜3個の置換基で置換されており;アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されている]、
(CH2)n−アリール[アリールは、未置換であるか独立ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、NR7SO2R6、SO2R6、CO2H、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選択される1〜5個の置換基で置換されており;アルキルおよびアルコキシは未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されている]、
(CH2)n−ヘテロアリール[ヘテロアリールは、未置換であるか独立にヒドロキシ、ハロゲン、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選択される1〜3個の置換基で置換されており;アルキルおよびアルコキシは未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されている]、および
(CH2)n−複素環[複素環は、未置換であるか独立にオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選択される1〜3個の置換基で置換されており;アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されている]
からなる群から選択され;
R2におけるいずれのメチレン(CH2)炭素原子も、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびC1−4アルキル(未置換もしくは1〜5個のハロゲンで置換されている)から選択される1〜2個の基で置換されており;
各R3は独立に、
水素、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されたC1−6アルキル、および
未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されたC1−6アルコキシ
からなる群から選択され;
R6は独立に、テトラゾリル、チアゾリル、(CH2)n−フェニル、(CH2)n−C3−6シクロアルキルおよびC1−6アルキルからなる群から選択され(アルキルは、未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されている);フェニルおよびシクロアルキルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選択される1〜5個の置換基で置換されており(アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されている);R6におけるいずれのメチレン(CH2)炭素原子も、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキルおよびC1−4アルコキシから選択される1〜2個の基で置換されており(アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されている);
各R7は、水素またはR6であり;
R8、R9およびR10はそれぞれ独立に、
水素、
シアノ、
(CH2)nCOOH、
(CH2)nCOOC1−6アルキル、
C1−6アルキルオキシカルボニル、
C1−10アルキル[未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルコキシおよびフェニル−C1−3アルコキシから選択される1〜5個の置換基で置換されており、アルコキシは未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されている]、
(CH2)n−アリール[アリールは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選択される1〜5個の置換基で置換されており;アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されている]、
(CH2)n−ヘテロアリール[ヘテロアリールは、未置換であるか独立にヒドロキシ、ハロゲン、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選択される1〜3個の置換基で置換されており;アルキルおよびアルコキシは未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されている]、
(CH2)n−複素環[複素環は、未置換であるか独立にオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選択される1〜3個の置換基で置換されており;アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されている]、
(CH2)n−C3−6シクロアルキル[シクロアルキルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選択される1〜3個の置換基で置換されており;アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されている]、および
(CH2)nCONR4R5[R4およびR5は独立に、水素、テトラゾリル、チアゾリル、(CH2)n−フェニル、(CH2)n−C3−6シクロアルキルおよびC1−6アルキルからなる群から選択され(アルキルは未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されている);フェニルおよびシクロアルキルは未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選択される1〜5個の置換基で置換されており(アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されている);
またはR4およびR5がそれらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択される複素環を形成しており;前記複素環は未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、(CH2)nCOOC1−6アルキル、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選択される1〜5個の置換基で置換されており;アルキルおよびアルコキシは未置換であるか1〜5個のハロゲンまたは1個のフェニルで置換されている]
からなる群から選択され;
R8、R9またはR10におけるいずれのメチレン(CH2)炭素原子も、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびC1−4アルキル(未置換もしくは1〜5個のハロゲンで置換されている)から選択される1〜2個の基で置換されている。] - R9およびR10が水素である請求項3に記載の化合物。
- R9およびR10が水素である請求項6に記載の化合物。
- R9およびR10が水素である請求項9に記載の化合物。
- R9およびR10が水素である請求項12に記載の化合物。
- R9およびR10が水素である請求項15に記載の化合物。
- R9およびR10が水素である請求項18に記載の化合物。
- R9およびR10が水素である請求項21に記載の化合物。
- R9およびR10が水素である請求項24に記載の化合物。
- R9およびR10が水素である請求項27に記載の化合物。
- R9およびR10が水素である請求項30に記載の化合物。
- R9およびR10が水素である請求項33に記載の化合物。
- R9およびR10が水素である請求項36に記載の化合物。
- R9およびR10が水素である請求項39に記載の化合物。
- R3が、水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
- R1が、
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
C1−10アルキル[アルキルは、未置換であるか独立にハロゲンまたはヒドロキシから選択される1〜5個の置換基で置換されている]、
C2−10アルケニル[アルケニルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、COOHおよびCOOC1−6アルキルから選択される1〜5個の置換基で置換されている]、
(CH2)n−C3−6シクロアルキル[シクロアルキルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選択される1〜3個の置換基で置換されており、アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されている]、および
(CH2)n−アリール[アリールは、未置換であるか独立にハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、NR7SO2R6、SO2R6、CO2H、COOC1−6アルキル、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選択される1〜5個の置換基で置換されており、アルキルおよびアルコキシは未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されている]
からなる群から選択され;
R1におけるいずれのメチレン(CH2)炭素原子も、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびC1−4アルキル(未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されている)から選択される1〜2個の基で置換されている請求項1に記載の化合物。 - R1が、
水素、
メチル、
エチル、
トリフルオロメチル、
CH2CF3、
CF2CF3、
フェニル、
4−(メトキシカルボニル)フェニル、
4−フルオロフェニル、
4−(トリフルオロメチル)フェニル、
4−(メチルスルホニル)フェニル、
シクロプロピル、
フッ素、
塩素、
臭素および
2−(メトキシカルボニル)ビニル
からなる群から選択される請求項43に記載の化合物。 - R2が、
水素、
C1−6アルキル[アルキルは、未置換であるか独立にハロゲンまたはヒドロキシから選択される1〜5個の置換基で置換されている]、
(CH2)n−アリール[アリールは、未置換であるか独立にハロゲン、CN、ヒドロキシ、NR7SO2R6、SO2R6、CO2H、COOC1−6アルキル、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選択される1〜5個の置換基で置換されており、アルキルおよびアルコキシは未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されている]
からなる群から選択され;
R2におけるいずれのメチレン(CH2)炭素原子も、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびC1−4アルキル(未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されている)から選択される1〜2個の基で置換されている請求項1に記載の化合物。 - R2が、
水素、
メチル、
CH2CF3、
イソブチル、
4−(トリフルオロメチル)ベンジルおよび
4−フルオロベンジル
からなる群から選択される請求項45に記載の化合物。 - R8、R9およびR10が独立に、
水素、
C1−10アルキル[未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルコキシおよびフェニル−C1−3アルコキシから選択される1〜5個の置換基で置換されており、アルコキシは未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されている]、
(CH2)n−アリール[アリールは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選択される1〜5個の置換基で置換されており、アルキルおよびアルコキシは未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されている]、
(CH2)n−C3−6シクロアルキル[シクロアルキルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選択される1〜3個の置換基で置換されており、アルキルおよびアルコキシは1〜5個のハロゲンで置換されていても良い]
からなる群から選択され;
R8、R9またはR10におけるいずれのメチレン(CH2)炭素原子も、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびC1−4アルキル(未置換であるか1〜5個のハロゲンで置換されている)から選択される1〜2個の基で置換されている請求項1に記載の化合物。 - R8、R9およびR10がそれぞれ独立に、
水素、
トリフルオロメチル、
メチル、
エチル、
シクロプロピル、
CH2−Phおよび
CH2(4−F−Ph)
からなる群から選択される請求項47に記載の化合物。 - R9およびR10が水素である請求項48に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 哺乳動物での高血糖、2型糖尿病、肥満および脂質障害からなる群から選択される状態を治療するのに使用される医薬の製造における請求項1に記載の化合物の使用。
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