JP2006515600A - ピリミジン化合物を製造するための方法 - Google Patents

Abstract

式（１）の化合物を製造するための方法及び有用な中間体が提供される。その方法は、式Ｒ^３Ｒ^４Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２の化合物と触媒の存在下で式Ｒ^１−ＣＯ−ＣＨ_２−Ｅの化合物と式Ｒ^２−ＣＨＸ^１Ｘ^２の化合物を反応させジヒドロピリミジンを構築すること、及びそのジヒドロピリミジンを酸化して式（１）の化合物を構築することを含む。Ｒ^１はＨ又はアルキル基であり、Ｒ^２はＨ、アルキル基又はアリール基であり、Ｒ^３とＲ^４はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル基又はアリール基であるか、又はＲ^３とＲ^４はそれらが結合している窒素原子と共に５乃至７員へテロ環を形成してもよく、ＥはＨ、非置換アルキル基、アリール基又は電子吸引基であり、そして、Ｘ^１及びＸ^２はそれぞれ独立に脱離基であるか、又はＸ^１とＸ^２とで＝Ｏを表す。
【化１】

Description

発明の詳細な説明

本発明はピリミジン化合物を製造するための方法、及びその製造において有用な中間体化合物に関する。
置換ピリミジン化合物は、特に医薬産業において有用な化合物である。ある種の２−アミノピリミジン化合物は医薬化合物、とりわけ、高コレステロール血症、高リポタンパク血症及び関節硬化症の治療に有用な医薬化合物、の製造において使用される中間体である。置換ピリミジン化合物への合成経路はＥＰ−Ａ−０５２１４７１及びＷＯ０１／０４１００に開示されている。それでもなお、置換ピリミジン化合物の製造のための他の経路を発見するという要望がある。

本発明の第一の態様によれば、式（１）の化合物を製造するための方法であって、

ａ）式Ｒ^３Ｒ^４Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２の化合物と触媒の存在下で式Ｒ^１−ＣＯ−ＣＨ_２−Ｅの化合物と式Ｒ^２−ＣＨＸ^１Ｘ^２の化合物を反応させジヒドロピリミジンを構築すること、及び
ｂ）工程ａ）で生成した前記ジヒドロピリミジンを酸化して式（１）の化合物を構築すること、
を含む方法が提供される。

式中、Ｒ^１はＨ又はアルキル基であり、Ｒ^２はＨ、アルキル基又はアリール基である。Ｒ^３とＲ^４はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル基又はアリール基であるか、又はＲ^３とＲ^４はそれらが結合している窒素原子と共に５乃至７員へテロ環を形成してもよい。ＥはＨ、非置換アルキル基、アリール基又は電子吸引基である。そして、Ｘ^１及びＸ^２はそれぞれ独立に脱離基であるか、又はＸ^１とＸ^２とで＝Ｏを表す。

工程ａ）で構築されたジヒドロピリミジンは式（２）で表すことができる。

式（２）の化合物はいくつかの互変異性体として存在できるということが認識されるべきである。そして、互変異性体では二重結合は分子内の他の位置、特にピリミジン環周りの他の位置に非局在化している。何らかの理論に結びつけられることを望むのではないが、ある式（２）の化合物に対しては、式（２ａ）の互変異性体の構造が支配的であると考えられる。

Ｒ^１で表されるアルキル基は、直鎖、分岐及び環状のアルキル基を含み、それらは通例、１乃至８個の炭素原子を含む。好適な環状アルキル基はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基を含む。好適な直鎖及び分岐のアルキル基はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基及びｔｅｒｔ−ブチル基を含む。より好ましくは、Ｒ^１はイソプロピル基である。

Ｒ^２で表されるアルキル基は前記Ｒ^１についてのものと同様である。
Ｒ^２で表されるアリール基はホモアリール及びヘテロアリール基を含み、通例、５乃至７員芳香環の少なくとも一つを含む。アリール基の例は、フェニル基、ナフチル基及びピリジル基を含む。より好ましくは、Ｒ^２はフェニル基である。

Ｒ^３及びＲ^４で表されるアルキル基及びアリール基は、前記Ｒ^１とＲ^２について述べたものと同様である。ある好ましい実施態様においては、Ｒ^３はメチル基であり、Ｒ^４はＨである。別の好ましい実施態様においては、Ｒ^３及びＲ^４が共にＨである
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４で表されるアルキル基及びアリール基は非置換であってもよく、又は、一つ以上の置換基で置換されていてもよい。置換基の例としては、置換されていてもよいアルコキシ（好ましくはＣ_１−４アルコキシ）、置換されていてもよいアルキル（好ましくはＣ_１−４アルキル）、置換されていてもよいアリール（好ましくはフェニル）、置換されていてもよいアリールオキシ（好ましくはフェノキシ）、置換されていてもよいヘテロ環、ポリアルキレンオキシド（好ましくはポリエチレンオキシド又はポリプロピレンオキシド）、カルボキシ、オキソ、ホスフェート、スルホ、ニトロ、シアノ、ハロ（特にクロロ及びフルオロ）、ウレイド、−ＳＯ_２Ｆ、ヒドロキシ、エステル、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＣＯＲ^ａ、−ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣＯＲ^ａ、カルボキシエステル、スルホン及び−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂである。ここで、Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、それぞれ独立に、Ｈ、置換されていてもよいアルキル（好ましくはＣ_１−４アルキル）又は置換されていてもよいアリール（好ましくはフェニル）である。また、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ及び−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂの場合は、Ｒ^ａ及びＲ^ｂはそれらが結合している窒素原子と共に脂環構造又は芳香環構造を表してもよい。前記の置換基に対する任意の置換基は、前記の置換基の同じリストから選択することができる。

Ｅで表される非置換のアルキル基としては、Ｒ^１に対して述べられた非置換のアルキル基である。
Ｅで表されるアリール基は、Ｒ^２に対して述べられたものと同様である。

Ｅで表される電子吸引基は、ニトロ基、ニトリル基、パーハロアルキル基（例えばトリフルオロメチル基及びペンタフルオロエチル基）、エステル基（特にアルキルカルボキシレート基）、スルホンアミド基、ケト基、アミド基、及びアルデヒド基（特にホルミル基）を含む。

また、Ｅは式−ＣＨＸ^ａＸ^ｂの基を表す。ここでＸ^ａ及びＸ^ｂは、それぞれ独立に、ハロ（特にクロロ基又はブロモ基）、アルコキシ基（特に、メトキシ又はエトキシ等のＣ_１−４アルコキシ）又はアルキルチオ基（特にＣ_１−４アルキルチオ）である。また、Ｘ^ａ及びＸ^ｂが連結して、それらが結合している炭素原子と共に環状アセタール又は環状チオアセタールを形成してもよい。そしてそれらの環は通例、５乃至７個の原子を環に含む。Ｅが式−ＣＨＸ^ａＸ^ｂの基を表す場合、Ｘ^ａがＸ^ｂと同じであることが好ましい。

Ｅによって表される他の基は式−ＣＨ_２Ｅ^２の基である。ここで、Ｅ^２はハロ（特にブロモ又はクロロ）、又はリン原子含有部位を表す。リン原子含有部位としては、式−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃ）_２等のホスフェートエステル、式−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃ）_２等のホスホネート、式−Ｐ（ＯＲ^ｃ）_２等のホスファイト、式−Ｐ（Ｒ^ｃ）_２等のホスフィン、又は式−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ｃ）_２等のホスフィンオキシドである。ここで、Ｒ^ｃはアルキル基（例えばＣ_１−４アルキル）又はアリール基（例えばフェニル）を表す。Ｅ^２がリン原子含有部位を表す場合、式−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ｄ）_２等のホスフィンオキシドが好ましい。ここでＲ^ｄはメチル、エチル又はフェニルを表す。

また、Ｅは、式−ＣＲ^ｘ＝ＣＲ^ｙＲ^ｚの基を表す。ここで、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ及びＲ^ｚはそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル又はアリールを表す。好ましくは、Ｒ^ｘとＲ^ｙがＨを表し、Ｒ^ｚが置換されていてもよいＣ_１−５アルキル鎖を表す。Ｒ^ｚは好ましくは、二つのヒドロキシル基で置換されており、これは通例、保護された１，３−ジヒドロキシ部位として存在する。Ｒ^ｚは好ましくは末端カルボキシル基、特にカルボキシエステル基を含む。Ｒ^ｚは、より好ましくは下記の基である。

式中、Ｒ^ｔはアルキル基、好ましくはｔｅｒｔ−ブチル基である。
式Ｒ^１−ＣＯ−ＣＨ_２−Ｅの化合物としては、特に、下記の化合物である。

式中、Ｒ^ｔはアルキル基、好ましくはｔｅｒｔ−ブチル基である。
Ｅは、好ましくは、式−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、特に−ＣＯ_２Ｍｅ、−ＣＯ_２Ｅｔ又は−ＣＯ_２ｉＰｒを表す。

Ｘ^１及びＸ^２で表される脱離基はクロロ、ブロモ、ヨード、特にクロロ、及びアルコキシ基、特にメトキシ基等のＣ_１−４アルコキシ基を含む。通例、Ｘ^１及びＸ^２が脱離基である場合、両者はクロロ、ブロモ及びヨードから選択されるか、又は、両者がアルコキシ基である。好ましくは、Ｘ^１とＸ^２とで＝Ｏを表す。

本発明の方法において使用される酸化剤は、ジヒドロピリミジンをピリミジンに酸化するための既存の酸化剤を含む。適当な酸化剤の例としては、クロラニル等のキノン類、特に２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン等の置換ベンゾキノン類、臭素等のハロゲン類、マンガン酸バリウム、塩化銅（これらはフェナントロリンの存在下であってもよい）及び二酸化マンガン等の遷移金属酸化剤類、活性炭担持パラジウムや適切なプラチナ類金属等の金属酸化剤、及び単体硫黄を含む。好ましい酸化剤は、単体硫黄及び二酸化マンガンである。

本発明のある実施態様、特にＥがＨ又は非置換アルキル、特にＨである場合には、工程ａ）の反応の生成物はジヒドロピリミジンではなく置換ピリミジンである。何らかの理論に結びつけられることを望むのではないが、形成されたジヒドロピリミジンが酸素の存在によってピリミジンに自動酸化されるか、又はジヒドロピリミジンの自己酸化又は不均化によるものと考えられる。

式Ｒ^１−ＣＯ−ＣＨ_２−Ｅの好ましい化合物は、式（Ｃ_１−４アルキル）−ＣＯ−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^５の化合物である。ここでＲ^５はＣ_１−４アルキルを表し、特にメチル、エチル又はイソプロピル基である。式Ｒ^１−ＣＯ−ＣＨ_２−Ｅの最も好ましい化合物は下記の化合物である。

式（ＣＨ_３）_２ＣＨ−ＣＯ−ＣＨ_２−ＣＯ_２−Ｃ_３Ｈ_７の化合物、特に式（ＣＨ_３）_２ＣＨ−ＣＯ−ＣＨ_２−ＣＯ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）_２は本発明の一つの態様である。このような化合物は、メチルイソブチリルアセテート及びエチルイソブチリルアセテート等の類似の化合物について知られている方法と同様の方法によって製造することができる。

式Ｒ^２−ＣＨＸ^１Ｘ^２の好ましい化合物は下記の化合物である。

式中、Ｘ^３は置換基、特にハロであり、ｎは０又は１乃至５である。好ましいＸ^３はクロロ又はフルオロ、アルキル（好ましくはメチル）、又はアルコキシ（好ましくはメトキシ）である。好ましいｎは１であり、Ｘ^３は４位の位置である。特に好ましい化合物は４−フルオロベンズアルデヒドである。

式Ｒ^３Ｒ^４Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２の好ましい化合物はグアニジン及びメチルグアニジンである。式Ｒ^３Ｒ^４Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２の化合物は塩基フリー（ｆｒｅｅ ｂａｓｅ）で使用されることもできるが、多くの実施態様においては、硝酸塩、炭酸塩又は硫酸塩、又は特に塩酸塩、等の塩として好都合に使用される。

本発明において使用される好ましい触媒は、塩基である。
本発明の方法において使用される塩基は、好ましくは無機塩基である。無機塩基の例は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の炭酸塩及び炭酸水素塩を含む。特に、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウム、及び好ましくは炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムである。

本発明の方法の工程ａ）では、好ましくは、反応条件に対して不活性である溶媒が使用される。多くの実施態様において極性溶媒が使用され、好ましくは、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド及びテトラヒドロフラン等の非プロトン性極性溶媒が使用される。好ましい溶媒としては、また、Ｎ−メチルピロリジン、及び、特にジメチルホルムアミド及びジメチルアセトアミド等のアミド類である。所望により、溶媒を混合して使用することができる。

本発明の多くの好ましい実施態様においては、状況に応じて溶媒の存在下で、式Ｒ^１−ＣＯ−ＣＨ_２−Ｅの化合物、式Ｒ^２−ＣＨＸ^１Ｘ^２の化合物及び式Ｒ^３Ｒ^４Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２の化合物を含む混合物が形成され、そして、この混合物に触媒が添加される。

本発明の工程ａ）に用いられる反応条件は、方法により、例えば、使用される試薬及び／又は溶媒の性質に依存して、広範囲で変化されることができるということが認識されるべきである。工程ａ）では、通例、約５０℃乃至約８０℃、例えば、約５５℃乃至約６５℃の範囲の反応温度が使用される。多くの実施態様において、１．５：１乃至３．５：１、例えば２：１という、式Ｒ^３Ｒ^４Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２の化合物の式Ｒ^１−ＣＯ−ＣＨ_２−Ｅの化合物に対するモル比が好適に使用される。多くの実施態様において、式Ｒ^１−ＣＯ−ＣＨ_２−Ｅの化合物に対して式Ｒ^２−ＣＨＸ^１Ｘ^２の化合物は化学量論的モル比又は、例えば１．２：１までの小過剰のモル比で使用される。

工程ｂ）では、好ましくは、反応条件において不活性な溶媒が使用される。溶媒は、使用される酸化剤の性質に応じて選択され、そして、工程ａ）に対する前記の溶媒を含む。工程ｂ）において使用される他の溶媒としては、トルエン等の炭化水素類、及びメチルターシャリーブチルエーテル等のエーテル類等の非極性溶媒を含む。所望により、溶媒を混合して使用することができる。

本発明の方法の工程ｂ）に用いられる反応条件は、例えば、使用される試薬及び／又は溶媒の性質に依存して、広範囲で変化されることができるということが認識されるべきである。工程ｂ）では、通例、約５０℃乃至約１４０℃、例えば、約１００℃乃至約１２０℃の範囲の反応温度が使用される。多くの実施態様において、ジヒドロピリミジンに対して化学量論的モル比又は過剰量の酸化剤が使用される。好ましい実施態様においては、酸化剤としてはＭｎＯ_２が使用され、そして共沸条件が使用される。より好ましくは、溶媒としてはトルエンが使用され、ジヒドロピリミジンに対して２：１乃至４：１のモル比のＭｎＯ_２が使用される。

式（２）の化合物及びその互変異性体、特に、Ｒ^２が非置換フェニル又はｏ−ニトロフェニルの場合にＥがＨでなく、Ｒ^３とＲ^４が共に非置換アルキル基でなく、そしてＲ^１が−ＣＨ_３でない式（２ａ）の化合物は新規であり、従って、本発明の第二の態様を形成する。そのような化合物において、Ｒ^３及びＲ^４の少なくとも一つがＨを表し、そしてＲ^２が一つ以上のハロゲンで置換されたフェニル基、特に４−フルオロフェニル基を表す場合が好ましい。

本発明の第一の態様における工程ａ）が本発明の第三の態様を形成する。
本発明の第一の態様における工程ｂ）が本発明の第四の態様を形成する。
Ｒ^３及びＲ^４の一方又は双方がＨである場合、式（１）又は式（２）の化合物は、試薬との反応により環外窒素原子上に置換基が導入されることができる。特に、アルキル基（特にメチル）、又は、アルキル又はアリールスルホニル基（特にメシル）が導入されることができる。

本発明の好ましい態様において、式（３）の化合物を製造するための方法が提供される。

その方法は、
ａ）式Ｒ^７ＨＮ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２の化合物と触媒の存在下で式Ｒ^１−ＣＯ−ＣＨ_２−Ｅの化合物と式Ｒ^２−ＣＨＸ^１Ｘ^２の化合物を反応させて式（２）又は式（２ａ）で表されるジヒドロピリミジン（ただし、Ｒ^３はＲ^７を表し、Ｒ^４はＨである。）を構築すること、
ｂ）工程ａ）で生成した前記ジヒドロピリミジンを酸化して式（４）の化合物を構築すること、

及び、ｃ）前記式（４）の化合物と式Ｒ^６ＳＯ_２−Ｘ^４の化合物を反応させて式（３）の化合物を構築すること、を含む。
式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｅ、Ｘ^１及びＸ^２は前記の定義どおりであり、Ｒ^６はアルキル基又はアリール基、好ましくはメチル基であり、Ｒ^７はＨ、アルキル基又はアリール基であり、そしてＸ^４は脱離基、好ましくはＣｌ又はＢｒを表す。

Ｒ^７で表されるアルキル基及びアリール基は、Ｒ^３に対して前述したものと同様である。多くの実施態様において、Ｒ^７はＨ又はメチル基を表す。
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｅ、Ｘ^１及びＸ^２に対する好ましいものは、前述したものである。

本発明について、以下の実施例によってより詳細に述べるが、それらに限定されるものではない。

実施例１．２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−ピリミジン−５−カルボン酸メチルの製造
ａ）冷却器が装着され、窒素ラインに連結された１００ｍｌの２口丸底フラスコにｐ−フルオロベンズアルデヒド（０．５７ｍｌ、５ｍｍｏｌ）、メチルイソブチリルアセテート（“ＭＩＢＡ”、０．７９ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、グアニジン塩酸塩（１．１９ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．７６ｇ、４０ｍｍｏｌ）、及び無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１０ｍｌが加えられた。その混合物が、撹拌されながら、２０時間、７０℃に加熱された。この間に、反応混合物は無色から黄色に変化した。冷却後、ＤＭＦが減圧下で除去され、そして、残留物がブライン（５０ｍｌ）と酢酸エチル（２００ｍｌ）に分配された。水層が酢酸エチル（２００ｍｌ）で洗浄され、合わされた有機層が硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過された。減圧下で溶媒が除去され１ｇの黄色固体が得られた。^１ＨＮＭＲ及びＬＣは、２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルが主成分（８２％）であることを示した。
^１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｃ_２Ｄ_６ＳＯ）；δ０．９５−１．１（２ｘｄ，６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ _３）_２），３．４５（ｓ，３Ｈ，Ｏ−ＣＨ_３），４．０（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ_３）_２），６．１（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ，ＮＨ_２），７．１−７．３（ｍ，５Ｈ，Ｎ−Ｈ及び４Ｃ−Ｈ ａｒｏｍａｔｉｃ）
ｂ）脱気後、窒素で充填された２５ｍｌの３口丸底フラスコに２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチル（１００ｍｇ）と無水ＴＨＦ１５ｍｌが加えられた。そして窒素雰囲気下、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（１３５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）が加えられた。その赤色溶液が室温で撹拌された。４０分後、２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−ピリミジン−５−カルボン酸メチルがＨＰＬＣ及びＬＣ−ＭＳにより確認された。生成物は、他の方法で製造された高純度の標準品との比較によって同定された。両方の試料はＨＰＬＣで等しく溶出され、また、正及び負のエレクトロスプレー質量分析において同じイオンを示した。

実施例２．２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルの製造
グアニジン塩酸塩（１２．１ｇ）、４−フルオロベンズアルデヒド（７．０ｇ）、メチル ４−メチル−３−オキソペンタノエート（８．９ｇ）、及びＤＭＦ（１５０ｍｌ）が、冷却器が装着され窒素ラインに連結された容器に加えられた。その混合物は、透明溶液となるまで撹拌された。炭酸カリウム（１７．５ｇ）が加えられ、混合物は７０℃で３時間加熱された。反応混合物が室温まで冷却され、濾過された。それは２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルを５５％収率で含んでいた。減圧下で反応溶媒を除去し、得られた残渣オイルからアセトニトリルにより生成物を沈殿させ、そしてアセトニトリルより再結晶することによって分析用の試料を調製した。
^１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｃ_２Ｄ_６ＳＯ）；δ０．９５−１．１（２ｘｄ，６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ _３）_２），３．４５（ｓ，３Ｈ，Ｏ−ＣＨ_３），４．０（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ_３）_２），６．１（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ，ＮＨ_２），７．１−７．３（ｍ，５Ｈ，Ｎ−Ｈ及び４Ｃ−Ｈ ａｒｏｍａｔｉｃ）

実施例３．２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルの製造
グアニジン塩酸塩（２４．１ｇ）、４−フルオロベンズアルデヒド（１３．９ｇ）、エチル ４−メチル−３−オキソペンタノエート（１６．２ｇ）、及びＤＭＦ（３００ｍｌ）が、冷却器が装着され窒素ラインに連結された容器に加えられた。その混合物は、透明溶液となるまで撹拌された。炭酸ナトリウム（２６．８ｇ）が加えられ、混合物は７０℃で４時間加熱された。反応混合物は２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルを７５％収率で含んでいた。反応混合物のＤＭＦが３５−４０質量％になるまで、減圧下でＤＭＦが除去された。トルエン（１１２ｍｌ）が加えられ、温度が５５℃に調節された。この溶液が、１０％塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄され、１０℃に冷却され、トルエン（３２ｍｌ）で洗浄され、真空オーブン中５０℃で乾燥された。
^１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｃ_２Ｄ_６ＳＯ）；δ１．０（ｔ，３Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ _３），１．１（ｄ，６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ _３）_２），３．９（ｑ，２Ｈ，ＣＨ _２ＣＨ_３），４．０５（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ_３）_２），５．２（ｓ，１Ｈ，Ｎ−Ｃ−Ｈ），６．１（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ，ＮＨ_２），７．１（ｔ，２Ｈ，Ｃ−Ｈ ａｒｏｍａｔｉｃ），７．１５−７．３（ｍ，３Ｈ，Ｎ−Ｈ及び２Ｃ−Ｈ ａｒｏｍａｔｉｃ）

実施例４．イソプロピル ４−メチル−３−オキソペンタノエートの製造
メチル ４−メチル−３−オキソペンタノエート（３０４ｇ）、イソプロピルアルコール（５００ｍｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（３．８ｇ）の混合物が、撹拌されながら９０℃で加熱還流された。３時間後、４００ｍｌの溶媒が常圧下の蒸留によって回収された。新たなイソプロピルアルコールが加えられ、混合物はさらに３時間還流された。ＬＣにおいて９５：５の生成物：出発原料のピーク面積比が観測されて９５％の変換が達成されるまで、蒸留、新たな溶媒の追加及び還流のサイクルが続けられた。残っている揮発性溶媒が蒸留によって除去され、得られた液体が１０％炭酸ナトリウム溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過されて、イソプロピル ４−メチル−３−オキソペンタノエートを透明な液体として得た（３０１ｇ、８３％）。
^１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｃ_２Ｄ_６ＳＯ）；δ１．０５，１．２（２ｘｄ，１２Ｈ，Ｃ−ＣＨ（ＣＨ _３）_２，Ｏ−ＣＨ（ＣＨ _３）_２），２．７（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｃ−ＣＨ（ＣＨ_３）_２），３．６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２），４．０５（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）

実施例５．２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸イソプロピルの製造
グアニジン塩酸塩（１２．１ｇ）、４−フルオロベンズアルデヒド（７．０ｇ）、イソプロピル ４−メチル−３−オキソペンタノエート（８．９ｇ）及びＤＭＦ（１５０ｍｌ）が、冷却器が装着され窒素ラインに連結された容器に加えられた。その混合物は、透明溶液となるまで撹拌された。炭酸カリウム（１７．５ｇ）が加えられ、混合物は７０℃で３時間加熱された。反応混合物が室温まで冷却され、濾過され、そして、減圧下でエバポレーションによって溶媒が除去された。得られたオイルは、水中、８０℃で摩砕された。冷却後、得られたスラリーが濾過され、乾燥され、２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸イソプロピルを６７％収率で得た。
^１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｃ_２Ｄ_６ＳＯ）；δ０．９−１．１５（ｄ，１２Ｈ，Ｃ−ＣＨ（ＣＨ _３）_２，Ｏ−ＣＨ（ＣＨ _３）_２），４．０（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｃ−ＣＨ（ＣＨ_３）_２），４．７５（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）_２），５．２（ｓ，１Ｈ，Ｎ−Ｃ−Ｈ），６．１（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ，ＮＨ_２），７．１（ｔ，２Ｈ，Ｃ−Ｈ ａｒｏｍａｔｉｃ），７．2（ｍ，３Ｈ，Ｎ−Ｈ及び２Ｃ−Ｈ ａｒｏｍａｔｉｃ）

実施例６．４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−メチルアミノ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルの製造
１−メチルグアニジン塩酸塩（８．２５ｇ）、４−フルオロベンズアルデヒド（４．２ｇ）、エチル ４−メチル−３−オキソペンタノエート（５．０ｇ）、及びＤＭＦ（１００ｍｌ）が、冷却器が装着され窒素ラインに連結された容器に加えられた。その混合物は、透明溶液となるまで撹拌された。炭酸ナトリウム（４．０ｇ）が加えられ、混合物は７０℃で２時間加熱された。反応混合物が室温まで冷却され、濾過され、そして、減圧下でエバポレーションによって溶媒が除去された。得られたオイルは、水中、５０℃で摩砕された。冷却後、得られたスラリーが濾過され、乾燥され、４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−メチルアミノ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルを６３％収率で得た。
^１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｃ_２Ｄ_６ＳＯ）；δ０．９５−１．１（ｍ，９Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ _３及びＣＨ（ＣＨ _３）_２），２．７（ｓ，３Ｈ，ＮＨ−ＣＨ _３），３．９（ｑ，２Ｈ，ＣＨ _２ＣＨ_３），４．０（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ_３）_２），５．２（ｓ，１Ｈ，Ｎ−Ｃ−Ｈ），６．４（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ，ＮＨ−ＣＨ_３），７．１（ｔ，２Ｈ，Ｃ−Ｈ ａｒｏｍａｔｉｃ），７．２（ｍ，３Ｈ，Ｎ−Ｈ及び２Ｃ−Ｈ ａｒｏｍａｔｉｃ）

実施例７．４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（１−ピラゾリル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルの製造
１Ｈ−ピラゾールカルボキシアミジン（Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｓ，Ｗｕ及びＭａｔｓｕｅｄａの方法に従って製造された；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２，２４９７−２５０２，１９９２；０．９１ｇ）、４−フルオロベンズアルデヒド（０．３７ｇ）、メチル ４−メチル−３−オキソペンタノエート（０．４ｇ）、炭酸カリウム（１．３８ｇ）及びＤＭＦ（１０ｍｌ）が小さな容器に加えられた。混合物が８５℃で６時間加熱された。反応混合物が室温まで冷却され、濾過され、そして、溶媒が減圧下エバポレーションによって除去された。得られたオイルは水中で摩砕された。そして、得られたスラリーが濾過され、洗浄され、乾燥された。カラムクロマトグラフィーによって単離された主成分は４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（１−ピラゾリル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルであった。
^１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｃ_２Ｄ_６ＳＯ）；δ１．０５−１．２（２ｘｄ，６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ _３）_２），３．５５（ｓ，３Ｈ，Ｏ−ＣＨ_３），４．０（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ_３）_２），５．５（ｓ，１Ｈ，Ｎ−Ｃ−Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ，ｐｙｒａｚｏｌｙｌ Ｃ−Ｈ），７．０（ｔ，２Ｈ，ｐｈｅｎｙｌ Ｃ−Ｈ），７．３（ｍ，３Ｈ，Ｎ−Ｈ及び２ ｐｈｅｎｙｌＣ−Ｈ），７．７（ｍ，１Ｈ，ｐｙｒａｚｏｌｙｌ Ｃ−Ｈ），８．４（ｍ，１Ｈ，ｐｙｒａｚｏｌｙｌ Ｃ−Ｈ）

実施例８．２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−ピリミジンの製造
グアニジン塩酸塩（１．１９ｇ）、４−フルオロベンズアルデヒド（０．６２ｇ）、３−メチル−ブタン−２−オン（０．４７ｇ）、及びＤＭＦ（２０ｍｌ）がフラスコに加えられた。その混合物は、透明溶液となるまで撹拌された。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．３６ｇ）が加えられ、混合物は室温で１８時間撹拌された。反応混合物は２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−ピリミジンを３０％収率で含んでいた。主生成物は、シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン（１：４）で溶離したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって単離された。
^１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）；δ１．２５（ｄ，６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ _３）_２），２．８（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ_３）_２），６．６（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ，ＮＨ_２），７．３５（ｔ，２Ｈ，Ｃ−Ｈ ａｒｏｍａｔｉｃ），８．１５（ｍ，２Ｃ−Ｈ ａｒｏｍａｔｉｃ）

実施例９．２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの製造
２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（２２．６ｇ）がトルエン（１５０ｍｌ）に溶解され、溶液が得られるまで加熱された。二酸化マンガン（１８．８ｇ）がトルエン（１５０ｍｌ）のスラリーとして加えられ、混合物は変換が完結するまで、共沸条件下６時間還流された。少量の水がディーン・スタークトラップに回収された。スラリーが濾過され、減圧下でエバポレーションによって溶媒が除去され、２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルが結晶性固体として９６％収率で得られた。
^１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｃ_２Ｄ_６ＳＯ）；δ０．９５（ｔ，３Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ _３），１．２（ｄ、６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ _３）_２），３．１（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ_３）_２），４．０５（ｑ，２Ｈ，ＣＨ _２ＣＨ_３），７．１（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ，ＮＨ_２），７．３（ｔ，２Ｈ，Ｃ−Ｈ ａｒｏｍａｔｉｃ），７．５５（ｍ，２Ｃ−Ｈ ａｒｏｍａｔｉｃ）

実施例１０．２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの製造
二酸化マンガンの代わりに単体硫黄（４．７ｇ）を使用し、反応時間を２４時間として、実施例９に記載の方法が行われた。生成物はほぼ定量的な変換で得られた。

実施例１１．４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの製造
２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルの代わりに１０ｍｍｏｌの４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−メチルアミノ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルを使用し、そして、他の試薬及び成分を比例的に減少して使用して、実施例９に記載の方法が行われた。生成物はほぼ定量的な変換で得られた。
^１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｃ_２Ｄ_６ＳＯ）；δ０．９５（ｔ，３Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ _３），１．２（ｄ、６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ _３）_２），２．８５（ｄ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ_３），３．１（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ_３）_２），４．０５（ｑ，２Ｈ，ＣＨ _２ＣＨ_３），７．３（ｔ，２Ｈ，Ｃ−Ｈ ａｒｏｍａｔｉｃ），７．４５−７．６５（ｂｒｏａｄ s，３Ｈ，Ｎ−Ｈ及び２Ｃ−Ｈ ａｒｏｍａｔｉｃ）

Claims (26)

1. 式（１）の化合物を製造するための方法であって、
   

   

   ａ）式Ｒ^３Ｒ^４Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２の化合物と触媒の存在下で式Ｒ^１−ＣＯ−ＣＨ_２−Ｅの化合物と式Ｒ^２−ＣＨＸ^１Ｘ^２の化合物を反応させジヒドロピリミジンを構築すること、及び
   ｂ）工程ａ）で生成した前記ジヒドロピリミジンを酸化して式（１）の化合物を構築すること、
   を含む、上記方法
   （式中、
   Ｒ^１はＨ又はアルキル基であり、
   Ｒ^２はＨ、アルキル基又はアリール基であり、
   Ｒ^３とＲ^４はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル基又はアリール基であるか、又はＲ^３とＲ^４はそれらが結合している窒素原子と共に５乃至７員へテロ環を形成してもよく、
   ＥはＨ、非置換アルキル基、アリール基又は電子吸引基であり、そして、
   Ｘ^１及びＸ^２はそれぞれ独立に脱離基であるか、又はＸ^１とＸ^２とで＝Ｏを表す）。
2. 前記ジヒドロピリミジンが式（２ａ）及びその互変異性体である請求項１に記載の方法
   

   

   （ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＥは請求項１の定義どおりである）。
3. 前記式Ｒ^１−ＣＯ−ＣＨ_２−Ｅの化合物が下記の化合物である、請求項１又は請求項２に記載の方法。
   

   
4. 前記式Ｒ^２−ＣＨＸ^１Ｘ^２の化合物が下記の化合物（ここで、Ｘ^３はハロを表し、ｎは０又は１乃至５である。）、好ましくは４−フルオロベンズアルデヒドである、前記の請求項のいずれかに記載の方法。
   

   
5. 前記式Ｒ^３Ｒ^４Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２の化合物がグアニジン又はメチルグアニジンである、前記の請求項のいずれかに記載の方法。
6. 前記式Ｒ^３Ｒ^４Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２の化合物が塩酸塩又は硫酸塩として使用される、請求項５に記載の方法。
7. 前記触媒が塩基である、前記の請求項のいずれかに記載の方法。
8. 前記塩基がアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は炭酸水素塩である、請求項７に記載の方法。
9. 前記酸化剤が二酸化マンガンである、前記の請求項のいずれかに記載の方法。
10. 式（２ａ）及びその互変異性体である化合物
    

    

    （式中、
    Ｒ^１はＨ又はアルキル基であり、
    Ｒ^２はＨ、アルキル基又はアリール基であり、
    Ｒ^３とＲ^４はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル基又はアリール基であるが、ただしＲ^３とＲ^４が共に非置換アルキル基であることはなく、そして、
    Ｅは非置換アルキル基、アリール基又は電子吸引基である。ただし、Ｒ^２が非置換フェニル又はｏ−ニトロフェニルの場合Ｒ^１は−ＣＨ_３ではない）。
11. Ｒ^２が一つ以上のハロゲンで置換されたフェニル基である、請求項１０に記載の化合物。
12. Ｒ^３とＲ^４の少なくとも一つがＨである、請求項１０又は請求項１１に記載の化合物。
13. Ｒ^１がイソプロピルであり、そしてＲ^２が４−フルオロフェニルである、請求項１０乃至請求項１２のいずれかに記載の化合物。
14. Ｒ^３がＨ又はメチルであり、そしてＲ^４がＨである、請求項１０乃至請求項１３のいずれかに記載の化合物。
15. Ｅが式−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）の基である、請求項１０乃至請求項１４のいずれかに記載の化合物。
16. 式（２ａ）及びその互変異性体である化合物を製造するための方法であって、
    

    

    ａ）式Ｒ^３Ｒ^４Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２の化合物と触媒の存在下で式Ｒ^１−ＣＯ−ＣＨ_２−Ｅの化合物と式Ｒ^２−ＣＨＸ^１Ｘ^２の化合物を反応させ式（２ａ）の化合物を構築すること、
    を含む、上記方法
    （式中、
    Ｒ^１はＨ又はアルキル基であり、
    Ｒ^２はＨ、アルキル基又はアリール基であり、
    Ｒ^３とＲ^４はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル基又はアリール基であるか、又はＲ^３とＲ^４はそれらが結合している窒素原子と共に５乃至７員へテロ環を形成してもよく、
    ＥはＨ、非置換アルキル基、アリール基又は電子吸引基であり、そして、
    Ｘ^１及びＸ^２はそれぞれ独立に脱離基であるか、又はＸ^１とＸ^２とで＝Ｏを表す）。
17. Ｒ^１がイソプロピルであり、Ｒ^２が４−フルオロフェニルであり、そしてＲ^３とＲ^４がそれぞれ独立にＨ又はメチルである、請求項１６に記載の方法。
18. Ｒ^３がメチルであり、Ｒ^４がＨである、請求項１７に記載の方法。
19. 式（１）の化合物を製造するための方法であって、
    

    

    式（２ａ）の化合物を酸化することを含む、上記方法
    

    

    （式中、
    Ｒ^１はＨ又はアルキル基であり、
    Ｒ^２はＨ、アルキル基又はアリール基であり、
    Ｒ^３とＲ^４はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル基又はアリール基であるか、又はＲ^３とＲ^４はそれらが結合している窒素原子と共に５乃至７員へテロ環を形成してもよく、そして、
    ＥはＨ、非置換アルキル基、アリール基又は電子吸引基である）。
20. Ｒ^１がイソプロピルであり、Ｒ^２が４−フルオロフェニルであり、そしてＲ^３とＲ^４がそれぞれ独立にＨ又はメチルである、請求項１９に記載の方法。
21. 前記酸化が二酸化マンガンを使用する、請求項１９又は請求項２０に記載の方法。
22. 式（３）の化合物を製造するための方法であって、
    

    

    ａ）式Ｒ^７ＨＮ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２の化合物と触媒の存在下で式Ｒ^１−ＣＯ−ＣＨ_２−Ｅの化合物と式Ｒ^２−ＣＨＸ^１Ｘ^２の化合物を反応させジヒドロピリミジンを構築すること、
    ｂ）工程ａ）で生成した前記ジヒドロピリミジンを酸化して式（４）の化合物を構築すること、及び、
    

    

    ｃ）前記式（４）の化合物と式Ｒ^６ＳＯ_２−Ｘ^４の化合物を反応させて式（３）の化合物を得ること、
    を含む、上記方法
    （式中、
    Ｒ^１、Ｒ^２、Ｅ、Ｘ^１及びＸ^２は請求項１の定義どおりであり、
    Ｒ^６はアルキル基又はアリール基、好ましくはメチル基であり、
    Ｒ^７はＨ、アルキル基又はアリール基であり、そして
    Ｘ^４は脱離基、好ましくはＣｌ又はＢｒである。）
23. 式（３）の化合物を製造するための方法であって、
    

    

    ａ）式Ｒ^７ＨＮ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２の化合物と触媒の存在下で式Ｒ^１−ＣＯ−ＣＨ_２−Ｅの化合物と式Ｒ^２−ＣＨＸ^１Ｘ^２の化合物を反応させて式−ＮＨＲ^７の環外基を有するジヒドロピリミジンを構築すること、
    ｂ）前記式（４）の化合物と式Ｒ^６ＳＯ_２−Ｘ^４の化合物を反応させて式−Ｎ（Ｒ^７）ＳＯ_２Ｒ^６の環外基を有するジヒドロピリミジンを構築すること、及び、
    ｃ）工程ｂ）で生成した前記ジヒドロピリミジンを酸化して式（３）の化合物を構築すること、
    を含む上記方法
    （式中、
    Ｒ^１、Ｒ^２、Ｅ、Ｘ^１及びＸ^２は請求項１の定義どおりであり、
    Ｒ^６はアルキル基又はアリール基、好ましくはメチル基であり、
    Ｒ^７はＨ、アルキル基又はアリール基であり、そして
    Ｘ^４は脱離基、好ましくはＣｌ又はＢｒである）。
24. Ｒ^１がイソプロピルであり、Ｒ^２が４−フルオロフェニルであり、Ｘ^１とＸ^２とで＝Ｏを表し、Ｒ^６がメチルであり、Ｅが式−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）の基であり、そしてＲ^７がＨ又はメチルである、請求項２２又は請求項２３に記載の方法。
25. 式（ＣＨ_３）_２ＣＨ−ＣＯ−ＣＨ_２−ＣＯ_２−Ｃ_３Ｈ_７の化合物。
26. 下記の式である、請求項２５に記載の化合物。