JP2006515319A - Taceのインヒビター - Google Patents
Taceのインヒビター Download PDFInfo
- Publication number
- JP2006515319A JP2006515319A JP2005502644A JP2005502644A JP2006515319A JP 2006515319 A JP2006515319 A JP 2006515319A JP 2005502644 A JP2005502644 A JP 2005502644A JP 2005502644 A JP2005502644 A JP 2005502644A JP 2006515319 A JP2006515319 A JP 2006515319A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- aliphatic
- ring
- cycloaliphatic
- compound
- optionally substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CCCC(C)(C=CCC=CCCNS([Al]**)(=O)=O)S Chemical compound CCCC(C)(C=CCC=CCCNS([Al]**)(=O)=O)S 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/65—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfone or sulfoxide groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Virology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Diabetes (AREA)
Abstract
Description
本発明は、TACEを阻害する化合物、その組成物、ならびに疾患を処置するためにそれらの化合物および組成物を使用する方法に関する。
アダマリシン(Adamalysin)(「ADAM」)は、亜鉛の金属エンドペプチダーゼにおける酵素のサブファミリーである。ADAMは、金属プロテイナーゼ様ドメインに加えてディスインテグリン(disintigrin)ドメインを含む。少なくとも23個の別個のADAMが、これまで同定されている。
本発明は、 式(I):
ここで:
環Aは、2つまでの不飽和単位および上記窒素原子に加えて0〜3個の環ヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された4員〜7員の複素環式環であり、ここで各ヘテロ原子は、独立して、O、S、またはNRxから選択され;
ここで環Aは、必要に応じて、アリール環、環状脂肪族環、ヘテロアリール環または複素環式環へ縮合され;
ここで環A中の2つの環原子は、必要に応じて1〜3個の原子で架橋されて、環状脂肪族環もしくは複素環式環を形成するか、またはここで環A中の環原子は、必要に応じて別の環の一部分であり、スピロ環を形成し、ここで上記スピロ環は、環状脂肪族もしくはヘテロシクリルであり;
Rxは、H、脂肪族、OH、−C(O)−O−(環状脂肪族)もしくは−C(O)−O−(脂肪族)、または−C(O)−(環状脂肪族)もしくは−C(O)−(脂肪族)であり;
Arは、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールであり;
Xは、O、S、NRx、−CH=、−C≡、またはCH2であり;
R1は、必要に応じて4個までの置換基で置換されたC2〜C8のアルキニルであって、その置換基は、ハロ、Ar、環状脂肪族、ヘテロシクリル、NH2、NH(環状脂肪族)もしくはNH(脂肪族)、N(環状脂肪族)2もしくはN(脂肪族)2、ハロゲン、−OH、−O(環状脂肪族)もしくは−O(脂肪族)、NO2、−CN、−CO2H、−CO2(環状脂肪族)もしくは−CO2(脂肪族)、−O(ハロ−環状脂肪族)もしくは−O(ハロ−脂肪族)、またはハロ−(環状脂肪族)もしくはハロ−(脂肪族)から選択され;そして
ここで上記アルキニル、環状脂肪族または脂肪族中の2個までの−CH2−は、O、S、もしくは−NRx−で置換され得る。
本発明は、 式(I):
ここで:
環Aは、2つまでの不飽和単位および上記窒素原子に加えて0〜3個の環ヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された4員〜7員の複素環式環であり、ここで各ヘテロ原子は、独立して、O、S、またはNRxから選択され;
ここで環Aは、必要に応じて、アリール環、環状脂肪族環、ヘテロアリール環または複素環式環へ縮合され;
ここで環A中の2つの環原子は、必要に応じて1〜3個の原子で架橋されて、環状脂肪族環もしくは複素環式環を形成するか、またはここで環A中の環原子は、必要に応じて別の環の一部分であり、スピロ環を形成し、ここで上記スピロ環は、環状脂肪族もしくはヘテロシクリルであり;
Rxは、H、脂肪族、OH、−C(O)−O−(環状脂肪族)もしくは−C(O)−O−(脂肪族)、または−C(O)−(環状脂肪族)もしくは−C(O)−(脂肪族)であり;
Arは、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールであり;
Xは、O、S、NRx、−CH=、−C≡、またはCH2であり;
R1は、必要に応じて4個までの置換基で置換されたC2〜C8のアルキニルであって、その置換基は、ハロ、Ar、環状脂肪族、ヘテロシクリル、NH2、NH(環状脂肪族)もしくはNH(脂肪族)、N(環状脂肪族)2もしくはN(脂肪族)2、ハロゲン、−OH、−O(環状脂肪族)もしくは−O(脂肪族)、NO2、−CN、−CO2H、−CO2(環状脂肪族)もしくは−CO2(脂肪族)、−O(ハロ−環状脂肪族)もしくは−O(ハロ−脂肪族)、またはハロ−(環状脂肪族)もしくはハロ−(脂肪族)から選択され;そして
ここで上記アルキニル、環状脂肪族または脂肪族中の2個までの−CH2−は、O、S、もしくは−NRx−で置換され得る。
3環員〜7環員を含有する。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に使用され得る。フェニルは、アリールの一例である。
ここで:
第1の上記置換基は、存在する場合には、Rx、R2、R4またはR5から選択され、
第2の上記置換基は、存在する場合には、RxまたはR4から選択され、そして
第3の上記置換基は、存在する場合には、Rxであり;
ここで:
各Rxは、独立して、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、R6または(CH2)n−Yから選択され;
ここでnは、0、1または2であり;そして
Yは、ハロゲン、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6またはOR6から選択され;
各R2は、独立して、(C1〜C6)−直鎖アルキルもしくは(C1〜C6)−分枝鎖アルキル、あるいは(C2〜C6)−直鎖アルケニルもしくは(C2〜C6)−分枝鎖アルケニル、または(C2〜C6)−直鎖アルキニルもしくは(C2〜C6)−分枝鎖アルキニルから選択され;そして各R2は、必要に応じて2個までの置換基を含み、ここで:
第1の上記置換基は、存在する場合には、Rx、R4およびR5から選択され、
第2の上記置換基は、存在する場合には、Rxであり;
各R4は、独立して、OR5、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OP(O)(OR6)2、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2NR5R6、SO3R6、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、NC(O)C(O)R6、NC(O)C(O)R5、NC(O)C(O)OR6、NC(O)C(O)N(R6)2、C(O)N(R6)2、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR6)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、N(R6)2、NR6C(O)R1、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、N(OR6)R6、N(OR6)R5、P(O)(OR6)N(R6)2、およびP(O)(OR6)2から選択され;
各R5は、環状脂肪族、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロ芳香族であり;そして各R5は、必要に応じて3個までの置換基を含み、それらの置換基の各々は、存在する場合には、R1であり;
各R6は、独立して、H、(C1〜C6)−直鎖アルキルもしくは(C1〜C6)−分枝鎖アルキル、または(C2〜C6)−直鎖アルケニルもしくは(C2〜C6)−分枝鎖アルケニルから選択され;そして各R6は必要に応じて置換基を含み、その置換基は、R7であり;
R7は、環状脂肪族、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロ芳香族であり;そして各R7は、必要に応じて2個までの置換基を含み、それらの置換基は、独立して、H、(C1〜C6)−直鎖アルキルもしくは(C1〜C6)−分枝鎖アルキル、(C2〜C6)−直鎖アルケニルもしくは(C2〜C6)−分枝鎖アルケニル、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、または(CH2)n−Zから選択され;
ここで、nは0、1または2であり;そして
Zは、ハロゲン、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S(C1〜C6)−アルキル、SO(C1〜C6)−アルキル、SO2(C1〜C6)−アルキル、NH2、NH(C1〜C6)−アルキル、N((C1〜C6)−アルキル)2、N((C1〜C6)−アルキル)R8、COOH、C(O)O(C1〜C6)−アルキルまたはO(C1〜C6)−アルキルから選択され;そして
R8は、アミノ保護基である。
ここで:
Yは、OまたはCH2であり;
X1、X2、X3、およびX4のうちの1つは、=CH−であり、X1、X2、X3、およびX4のうちのその他の3つの各々は、独立して、=N−または=CH−から選択され;
X’は、OまたはNRxから選択され;
Rxは、H、脂肪族、OH、−C(O)−O−(環状脂肪族)もしくは−C(O)−O−(脂肪族)または−C(O)−(環状脂肪族)もしくは−C(O)−(脂肪族)であり;
R1は、必要に応じて4個までの置換基で置換されたC2〜C8のアルキニルであって、その置換基は、ハロ、アリール、ヘテロアリール、環状脂肪族、ヘテロシクリル、NH2、NH(環状脂肪族)もしくはNH(脂肪族)、N(環状脂肪族)2もしくはN(脂肪族)2、ハロゲン、−OH、−O(環状脂肪族)もしくは−O(脂肪族)、NO2、−CN、−CO2H、−CO2(環状脂肪族)もしくは−CO2(脂肪族)、−O(ハロ−環状脂肪族)もしくは−O(ハロ−脂肪族)、またはハロ−(環状脂肪族)もしくはハロ−(脂肪族)から選択され;そして
ここで上記アルキニル、環状脂肪族または脂肪族中の2個までの−CH2−は、O、S、もしくは−NRx−で置換され得る。
ここで:
環Aは、2つまでの不飽和単位を有する、必要に応じて置換された4員〜7員の環状脂肪族環であるか;または
環Aは、2つまでの不飽和単位を有する、必要に応じて置換された4員〜7員の複素環式環であって、ここで上記S(O)2基に結合した炭素原子以外の環A中の1〜3個の環原子は、O、S、またはNRxから選択され;
ここで環Aは、必要に応じて、アリール環、環状脂肪族環、ヘテロアリール環、または複素環式環に縮合され;
ここで環A中の2つの環原子は、必要に応じて1〜3個の原子で架橋されて、環状脂肪族環もしくは複素環式環を形成するか、またはここで環A中の環原子は、必要に応じて別の環の一部分であり、スピロ環を形成し、ここで上記スピロ環は、環状脂肪族もしくはヘテロシクリルであり;
Rxは、H、脂肪族、OH、−C(O)−O−(環状脂肪族)もしくは−C(O)−O−(脂肪族)または−C(O)−(脂肪族)もしくは−C(O)−(脂肪族)であり;
Arは、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールであり;
Xは、O、S、NRx、−CH=、−C≡、またはCH2であり;
R1は、必要に応じて3個までの置換基で置換されたC2〜C8のアルキニルであって、その置換基は、ハロ、Ar、環状脂肪族、ヘテロシクリル、NH2、NH(環状脂肪族)もしくはNH(脂肪族)、N(環状脂肪族)2もしくはN(脂肪族)2、ハロゲン、−OH、−O(環状脂肪族)もしくは−O(脂肪族)、NO2、−CN、−CO2H、−CO2(環状脂肪族)もしくは−CO2(脂肪族)、−O(ハロ−環状脂肪族)もしくは−O(ハロ−脂肪族)、またはハロ−(環状脂肪族)もしくはハロ−(脂肪族)から選択され;そして
ここで上記アルキニル、環状脂肪族または脂肪族中の2個までの−CH2−は、O、S、もしくは−NRx−で置換され得る。
ここで:
nは、0〜4であり;
Rxは、H、脂肪族、OH、−C(O)−O−(環状脂肪族)もしくは−C(O)−O−(脂肪族)または−C(O)−(環状脂肪族)もしくは−C(O)−(脂肪族)であり;
Arは、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールであり;
Xは、O、S、NRx、−CH=、−C≡、またはCH2であり;
R1は、必要に応じて3個までの置換基で置換されたC2〜C8のアルキニルであって、その置換基は、ハロ、Ar、環状脂肪族、ヘテロシクリル、NH2、NH(環状脂肪族)もしくはNH(脂肪族)、N(環状脂肪族)2もしくはN(脂肪族)2、ハロゲン、−OH、−O(環状脂肪族)もしくは−O(脂肪族)、NO2、−CN、−CO2H、−CO2(環状脂肪族)もしくは−CO2(脂肪族)、−O(ハロ−環状脂肪族)もしくは−O(ハロ−脂肪族)、またはハロ−(環状脂肪族)もしくはハロ−(脂肪族)から選択され;そして
ここで上記アルキニル、環状脂肪族または脂肪族中の2個までの−CH2−は、O、S、もしくは−NRx−で置換され得る。
化合物1を、以下の合成スキームに従って合成した。
4−ブト−2−イニルオキシ−ベンゼンスルホニルクロリド1A(0.3g、1.23mmol)を、THF(8mL)および水(2mL)中の(R)−ピロリジノール(0.132g、1.51mmol)、およびトリエチルアミン(0.4mL)の攪拌された溶液に、室温で添加した。得られた混合物を、室温で16時間攪拌した。その反応物を、次いで酢酸エチル(50mL)で希釈し、10%HCl(10mL)および水(25mL)で洗浄した。その有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして減圧下で濃縮しスルホンアミドB(0.32g、89%)を白色固体として得た。
アゾジカルボン酸ジエチル(0.29mL、1.83mmol)を、THF(10mL)中のB(0.27g、0.92mmol)、トリフェニルホスフィン(0.48g、1.83mmol)の攪拌された溶液に、0℃で添加した。得られた黄色溶液を0℃で5分間攪拌し、そしてチオ酢酸(0.13mL、1.83mmol)を添加した。得られた溶液を、室温で30分間攪拌し、酢酸エチル(50mL)、水(2×25mL)で希釈した。その有機層を乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下で濃縮し、油状物を得、その油状物を、(1:10)から(1:4)への勾配で酢酸エチル/ヘキサンを用いて溶出する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、C(0.31g、95.6%)を白色固体として得た;質量分析FIA MS 354(M+1)。メタノール(2mL)中の10%ナトリウムメトキシドの新しい溶液を、メタノール(7mL)および酢酸エチル(3mL)中の化合物C(0.3g、0.85mmol)の攪拌された溶液に添加し、室温で10分間攪拌した。その反応混合物を、10%HCl(25mL)で酸性にし、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。その有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗生成物を、酢酸エチル/ヘキサン(1:4)で溶出する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1(0.206g、78%)を白色固体として得た。
本発明の化合物を、A.J.H.Gearingら、(1994)Nature 370,555;およびK.M.Mohlerら、(1994)Nature 370,218の方法を用いて、TACE阻害について試験した。この連続的なアッセイは、蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)を使用する。基質ペプチドのTACE触媒性切断は、隣接する消光部分の近傍から発蛍光団を遊離し、そして蛍光シグナルの増加を生じる。
Claims (44)
- 式:
ここで:
環Aは、2つまでの不飽和単位および該窒素原子に加えて0〜3個の環ヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された4員〜7員の複素環式環であり、ここで各ヘテロ原子は、独立して、O、S、またはNRxから選択され;
ここで環Aは、必要に応じて、アリール環、環状脂肪族環、ヘテロアリール環または複素環式環へ縮合され;
ここで環A中の2つの環原子は、必要に応じて1〜3個の原子で架橋されて、環状脂肪族環もしくは複素環式環を形成するか、またはここで環A中の環原子は、必要に応じて別の環の一部分であり、スピロ環を形成し、ここで該スピロ環は、環状脂肪族もしくはヘテロシクリルであり;
Rxは、H、脂肪族、OH、−C(O)−O−(環状脂肪族)もしくは−C(O)−O−(脂肪族)、または−C(O)−(環状脂肪族)もしくは−C(O)−(脂肪族)であり;
Arは、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールであり;
Xは、O、S、NRx、−CH=、−C≡、またはCH2であり;
R1は、必要に応じて4個までの置換基で置換されたC2〜C8のアルキニルであって、該置換基は、ハロ、Ar、環状脂肪族、ヘテロシクリル、NH2、NH(環状脂肪族)もしくはNH(脂肪族)、N(環状脂肪族)2もしくはN(脂肪族)2、ハロゲン、−OH、−O(環状脂肪族)もしくは−O(脂肪族)、NO2、−CN、−CO2H、−CO2(環状脂肪族)もしくは−CO2(脂肪族)、−O(ハロ−環状脂肪族)もしくは−O(ハロ−脂肪族)、またはハロ−(環状脂肪族)もしくはハロ−(脂肪族)から選択され;そして
ここで該アルキニル、環状脂肪族または脂肪族中の2個までの−CH2−は、O、S、もしくは−NRx−で置換され得る、化合物。 - 環Aが、2つまでの不飽和単位および前記窒素原子に加えて0〜3個の環ヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された4員の複素環式環、5員の複素環式環、または7員の複素環式環であり、ここで各ヘテロ原子は、独立して、O、S、またはNRxから選択される、請求項1に記載の化合物。
- 環Aが、前記窒素原子に加えて2個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された4員の複素環式環であり、ここで各ヘテロ原子は、独立して、O、S、またはNRxから選択される、請求項2に記載の化合物。
- 環Aが、前記窒素原子に加えて0個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された4員の複素環式環である、請求項3に記載の化合物。
- 環Aが、前記窒素原子に加えて2個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された5員の複素環式環であり、ここで各ヘテロ原子は、独立して、O、S、またはNRxから選択される、請求項2に記載の化合物。
- 環Aが、前記窒素原子に加えて1個のヘテロ原子を含む、一置換の5員の複素環式環であり、ここで該ヘテロ原子は、O、S、またはNRxであり、好ましくは、該ヘテロ原子はOである、請求項2に記載の化合物。
- 環Aが、前記窒素原子に加えて0個のヘテロ原子を含む、一置換の5員の複素環式環である、請求項2に記載の化合物。
- 環Aが、前記窒素原子に加えて0個のヘテロ原子を含む、無置換の5員の複素環式環である、請求項2に記載の化合物。
- 環Aが、2つまでの不飽和単位および前記窒素原子に加えて0〜3個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された6員の複素環式環であり、ここで各ヘテロ原子は、独立して、O、S、またはNRxから選択される、請求項2に記載の化合物。
- 環Aが、前記窒素原子に加えて0〜3個の環ヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された7員の複素環式環であり、ここで各ヘテロ原子は、独立して、O、S、またはNRxから選択される、請求項2に記載の化合物。
- 環Aが、−S(O)2−に結合した前記窒素原子を含んでピロリジニル環である、請求項2に記載の化合物。
- 環Aが、必要に応じて3個までの置換基を含み、ここで:
第1の該置換基は、存在する場合には、Rx、R2、R4またはR5から選択され、
第2の該置換基は、存在する場合には、RxまたはR4から選択され、そして
第3の該置換基は、存在する場合には、Rxであり;
ここで:
各Rxは、独立して、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、R6または(CH2)n−Yから選択され;
ここでnは、0、1または2であり;そして
Yは、ハロゲン、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6またはOR6から選択され;
各R2は、独立して、(C1〜C6)−直鎖アルキルもしくは(C1〜C6)−分枝アルキル、(C2〜C6)−直鎖アルケニルもしくは(C2〜C6)−分枝アルケニル、または(C2〜C6)−直鎖アルキニルもしくは(C2〜C6)−分枝アルキニルから選択され;そして各R2は、必要に応じて2個までの置換基を含み、ここで:
第1の該置換基が、存在する場合には、Rx、R4およびR5から選択され、
第2の該置換基が、存在する場合には、Rxであり;
各R4は、独立して、OR5、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OP(O)(OR6)2、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2NR5R6、SO3R6、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、NC(O)C(O)R6、NC(O)C(O)R5、NC(O)C(O)OR6、NC(O)C(O)N(R6)2、C(O)N(R6)2、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR6)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、N(R6)2、NR6C(O)R1、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、N(OR6)R6、N(OR6)R5、P(O)(OR6)N(R6)2、およびP(O)(OR6)2から選択され;
各R5は、環状脂肪族、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロ芳香族であり;そして各R5は、必要に応じて3個までの置換基を含み、該置換基の各々は、存在する場合には、R1であり;
各R6は、独立して、H、(C1〜C6)−直鎖アルキルもしくは(C1〜C6)−分枝アルキル、または(C2〜C6)−直鎖アルケニルもしくは(C2〜C6)−分枝アルケニルから選択され;そして各R6は必要に応じて置換基を含み、該置換基は、R7であり;
R7は、環状脂肪族、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロ芳香族であり;そして各R7は、必要に応じて2個までの置換基を含み、該置換基は、独立して、H、(C1〜C6)−直鎖アルキルもしくは(C1〜C6)−分枝アルキル、(C2〜C6)−直鎖アルケニルもしくは(C2〜C6)−分枝アルケニル、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、または(CH2)n−Zから選択され;
ここで、nは0、1または2であり;そして
Zは、ハロゲン、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S(C1〜C6)−アルキル、SO(C1〜C6)−アルキル、SO2(C1〜C6)−アルキル、NH2、NH(C1〜C6)−アルキル、N((C1〜C6)−アルキル)2、N((C1〜C6)−アルキル)R8、COOH、C(O)O(C1〜C6)−アルキルまたはO(C1〜C6)−アルキルから選択され;そして
R8は、アミノ保護基である、請求項1に記載の化合物。 - 環Aが、3個までの置換基を有し、該置換基は、脂肪族、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、−NOH、カルボキシ、オキソ、アミド、シアノ脂肪族、ヒドロキシ脂肪族、チオ脂肪族、カルボキシ脂肪族、脂肪族−オキシカルボニル、脂肪族−カルボニル脂肪族、脂肪族−環状脂肪族、脂肪族−環状脂肪族−脂肪族、脂肪族スルホニル、アリール、アリール−脂肪族、アリール−脂肪族−オキシ脂肪族、アリール(脂肪族−カルボニル)脂肪族、アリールカルバモイル脂肪族、ヘテロシクリルカルバモイル脂肪族、脂肪族−カルバモイル脂肪族、環状脂肪族−カルバモイル脂肪族、ジアリール−脂肪族、アリール(カルボキシ脂肪族)アミド、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールスルホニル、環状脂肪族、環状脂肪族−カルボニル、環状脂肪族−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−脂肪族、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−脂肪族から選択される、請求項13に記載の化合物。
- R1が、必要に応じて3個までの置換基で置換されたC2〜C8のアルキニルであって、該置換基は、ハロ、Ar、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロ芳香族、NH2、NH(C1〜C4脂肪族)、N(C1〜C4脂肪族)2、ハロゲン、OH、O(C1〜C4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜C4脂肪族)、O(ハロ−C1〜C4脂肪族)、またはハロ−C1〜C4脂肪族から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1が、C2〜C8のアルキニルである、請求項15に記載の化合物。
- R1が、2−ブチニルである、請求項16に記載の化合物。
- Arが、必要に応じて置換された単環式アリール環または必要に応じて置換された単環式ヘテロアリール環である、請求項1に記載の化合物。
- Arが、置換基を備えた芳香族環系であって、該置換基は、該環系のπ−スタッキング相互作用に参加する能力を高める、請求項18に記載の化合物。
- Arが、必要に応じて置換されたフェニルまたは必要に応じて置換された5〜6員のヘテロ芳香族環である、請求項19に記載の化合物。
- Arが、フェニルである、請求項20に記載の化合物。
- Arが、トリアジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニル、チアジアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、チオフェニル、フラニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、1H−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,8−ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、インデニル、ナフチル、アズリニル、またはアントラセニルである、請求項20に記載の化合物。
- Arが、トリアジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニル、チアジアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、チオフェニルまたはフラニルである、請求項22に記載の化合物。
- Arが、ピリジニルである、請求項23に記載の化合物。
- Xが、−CH2−、O、S、またはNRxである、請求項1に記載の化合物。
- 式(I’):
ここで:
Yは、OまたはCH2であり;
X1、X2、X3、およびX4のうちの1つは、=CH−であり、X1、X2、X3、およびX4のうちのその他の3つの各々は、独立して、=N−または=CH−から選択され;
X’は、OまたはNRxから選択され;
Rxは、H、脂肪族、OH、−C(O)−O−(環状脂肪族)もしくは−C(O)−O−(脂肪族)または−C(O)−(脂肪族)もしくは−C(O)−(脂肪族)であり;
R1は、必要に応じて4個までの置換基で置換されたC2〜C8のアルキニルであって、該置換基は、ハロ、アリール、ヘテロアリール、環状脂肪族、ヘテロシクリル、NH2、NH(環状脂肪族)もしくはNH(脂肪族)、N(環状脂肪族)2もしくはN(脂肪族)2、ハロゲン、−OH、−O(環状脂肪族)もしくは−O(脂肪族)、NO2、−CN、−CO2H、−CO2(環状脂肪族)もしくは−CO2(脂肪族)、−O(ハロ−環状脂肪族)もしくは−O(ハロ−脂肪族)、またはハロ−(環状脂肪族)もしくはハロ−(脂肪族)から選択され;そして
ここで該アルキニル、環状脂肪族または脂肪族中の2個までの−CH2−は、O、S、もしくは−NRx−で置換され得る、化合物。 - 前記化合物が、表1から選択される、請求項26に記載の化合物。
- 式(II):
ここで:
環Aは、2つまでの不飽和単位を有する、必要に応じて置換された4員〜7員の環状脂肪族環であるか;または
環Aは、2つまでの不飽和単位を有する、必要に応じて置換された4員〜7員の複素環式環であって、ここで該S(O)2基に結合した炭素原子以外の環A中の1〜3個の環原子は、O、S、またはNRxから選択され;
ここで環Aは、必要に応じて、アリール環、環状脂肪族環、ヘテロアリール環、または複素環式環に縮合され;
ここで環A中の2つの環原子は、必要に応じて1〜3個の原子で架橋されて、環状脂肪族環もしくは複素環式環を形成するか、またはここで環A中の環原子は、必要に応じて別の環の一部分であり、スピロ環を形成し、ここで該スピロ環は、環状脂肪族もしくはヘテロシクリルであり;
Rxは、H、脂肪族、OH、−C(O)−O−(環状脂肪族)もしくは−C(O)−O−(脂肪族)または−C(O)−(脂肪族)もしくは−C(O)−(脂肪族)であり;
Arは、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールであり;
Xは、O、S、NRx、−CH=、−C≡、またはCH2であり;
R1は、必要に応じて3個までの置換基で置換されたC2〜C8のアルキニルであって、該置換基は、ハロ、Ar、環状脂肪族、ヘテロシクリル、NH2、NH(環状脂肪族)もしくはNH(脂肪族)、N(環状脂肪族)2もしくはN(脂肪族)2、ハロゲン、−OH、−O(環状脂肪族)もしくは−O(脂肪族)、NO2、−CN、−CO2H、−CO2(環状脂肪族)もしくは−CO2(脂肪族)、−O(ハロ−環状脂肪族)もしくは−O(ハロ−脂肪族)、またはハロ−(環状脂肪族)もしくはハロ−(脂肪族)から選択され;そして
ここで該アルキニル、環状脂肪族または脂肪族中の2個までの−CH2−は、O、S、もしくは−NRx−で置換され得る、化合物。 - 環Aが、2つまでの不飽和単位を有する、5員〜7員の、必要に応じて置換された環状脂肪族環である、請求項30に記載の化合物。
- 式(II)の化合物中の環Aが、必要に応じて置換されたシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、請求項31に記載の化合物。
- 式(II)の化合物中の環Aが、必要に応じて置換された4員〜7員の複素環式環であり、該複素環式環は、2つまでの不飽和単位を有し、ここで該S(O)2基に結合した炭素原子以外の環A中の1〜3個の環原子は、O、S、またはNRxから選択される、請求項30に記載の化合物。
- 式(III):
ここで:
nは、0〜4であり;
Rxは、H、脂肪族、OH、−C(O)−O−(環状脂肪族)もしくは−C(O)−O−(脂肪族)または−C(O)−(環状脂肪族)もしくは−C(O)−(脂肪族)であり;
Arは、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールであり;
Xは、O、S、NRx、−CH=、−C≡、またはCH2であり;
R1は、必要に応じて3個までの置換基で置換されたC2〜C8のアルキニルであって、該置換基は、ハロ、Ar、環状脂肪族、ヘテロシクリル、NH2、NH(環状脂肪族)もしくはNH(脂肪族)、N(環状脂肪族)2もしくはN(脂肪族)2、ハロゲン、−OH、−O(環状脂肪族)もしくは−O(脂肪族)、NO2、−CN、−CO2H、−CO2(環状脂肪族)もしくは−CO2(脂肪族)、−O(ハロ−環状脂肪族)もしくは−O(ハロ−脂肪族)、またはハロ−(環状脂肪族)もしくはハロ−(脂肪族)から選択され;そして
ここで該アルキニル、環状脂肪族または脂肪族中の2個までの−CH2−は、O、S、もしくは−NRx−で置換され得る、化合物。 - nが1〜3である、請求項36に記載の化合物。
- nが2である、請求項37に記載の化合物。
- 薬学的組成物であって、請求項1〜38のいずれか1項に記載の化合物、および薬学的なキャリアを含む、薬学的組成物。
- TACEを阻害する方法であって、該TACEを請求項1〜38のいずれか1項に記載の化合物に接触させる工程を包含する、方法。
- 哺乳動物において、TNF−αのインビボ細胞生産またはインビボ細胞放出を阻害する方法であって、該哺乳動物に請求項39に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
- 哺乳動物において、TACE媒介性疾患を処置する方法であって、該哺乳動物を請求項39に記載の組成物で処置する工程を包含する、方法。
- ヒトを含む哺乳動物において、疾患を処置する方法であって、該方法は、該哺乳動物に請求項39に記載の組成物を投与する工程を包含し、該疾患は、関節炎、炎症、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸窮迫症候群、ぜん息、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、器官移植片毒性、悪液質、アレルギー性反応、アレルギー性接触過敏症、癌、組織潰瘍形成、再狭窄、歯周疾患、表皮水疱症、骨粗鬆症、人工関節インプラントのゆるみ、アテローム性動脈硬化症、大動脈動脈瘤、うっ血性心不全、心筋梗塞、発作、大脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、子宮内膜症、全身アレルギー、神経変性障害、自己免疫障害、ハンチントン病、パーキンソン病、片頭痛、うつ病、髄膜炎、神経障害性疼痛、脳のアミロイドアンギオパチー、ヌートロピックまたは認知増強薬、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼新脈管形成、角膜損傷、黄斑変性、異常創傷癒合、熱傷、糖尿病、腫瘍浸潤、腫瘍増殖、腫瘍転移、角膜瘢痕、強膜炎、AIDS、敗血症および敗血症性ショックから選択される、方法。
- 哺乳動物において、細胞膜からのTNF−αの切断を阻害する方法であって、該哺乳動物に請求項1〜38のいずれか1項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US43493602P | 2002-12-19 | 2002-12-19 | |
US44363903P | 2003-01-29 | 2003-01-29 | |
PCT/US2003/040512 WO2004056766A1 (en) | 2002-12-19 | 2003-12-19 | Inhibitors of tace |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006515319A true JP2006515319A (ja) | 2006-05-25 |
JP2006515319A5 JP2006515319A5 (ja) | 2007-02-08 |
JP4580866B2 JP4580866B2 (ja) | 2010-11-17 |
Family
ID=32685351
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2005502644A Expired - Fee Related JP4580866B2 (ja) | 2002-12-19 | 2003-12-19 | Taceのインヒビター |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7485664B2 (ja) |
EP (1) | EP1581488B1 (ja) |
JP (1) | JP4580866B2 (ja) |
AT (1) | ATE443044T1 (ja) |
AU (1) | AU2003297364B2 (ja) |
CA (1) | CA2510807C (ja) |
DE (1) | DE60329326D1 (ja) |
WO (1) | WO2004056766A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012005229A1 (ja) * | 2010-07-08 | 2012-01-12 | 科研製薬株式会社 | N-ヒドロキシホルムアミド誘導体およびそれを含有する医薬 |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020128476A1 (en) * | 1996-08-08 | 2002-09-12 | Smithkline Beecham Corporation | Inhibitors of cysteine protease |
EP1581488B1 (en) * | 2002-12-19 | 2009-09-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of tace |
US7504424B2 (en) | 2004-07-16 | 2009-03-17 | Schering Corporation | Compounds for the treatment of inflammatory disorders |
US7488745B2 (en) | 2004-07-16 | 2009-02-10 | Schering Corporation | Compounds for the treatment of inflammatory disorders |
AR050169A1 (es) | 2004-07-16 | 2006-10-04 | Schering Corp | Compuesto para el tratamiento de trastornos inflamatorios |
WO2007016597A2 (en) * | 2005-07-29 | 2007-02-08 | The Regents Of The University Of California | Targeting tnf-alpha converting enzyme (tace)-dependent growth factor shedding in cancer therapy |
AR059036A1 (es) | 2006-01-17 | 2008-03-12 | Schering Corp | Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios |
TW201024303A (en) | 2008-09-24 | 2010-07-01 | Schering Corp | Compounds for the treatment of inflammatory disorders |
AR073307A1 (es) | 2008-09-24 | 2010-10-28 | Schering Corp | Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios |
WO2010054278A2 (en) | 2008-11-10 | 2010-05-14 | Schering Corporation | Compounds for the treatment of inflammatory disorders |
EP2356111A1 (en) | 2008-11-10 | 2011-08-17 | Schering Corporation | Compounds for the treatment of inflammatory disorders |
CN103189501B (zh) * | 2010-09-17 | 2015-04-22 | 国立大学法人东京大学 | 用于维持血小板的功能的组合物 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH10504292A (ja) * | 1994-08-05 | 1998-04-28 | ワーナー−ランバート・コンパニー | 抗菌剤および抗ウイルス剤としてのアリールチオ化合物 |
JPH11147876A (ja) * | 1997-09-12 | 1999-06-02 | Kanebo Ltd | テトラヒドロイソキノリン誘導体およびそれを有効成分とする薬剤 |
JPH11343279A (ja) * | 1998-03-16 | 1999-12-14 | Shionogi & Co Ltd | スルホンアミド誘導体およびそれらを含有するTNF―α産生抑制剤 |
WO2000023443A1 (fr) * | 1998-10-22 | 2000-04-27 | Akzo Nobel N.V. | Derives de tetrahydropyridopyridine, et produits intermediaires permettant de produire lesdits derives |
JP2002535382A (ja) * | 1999-01-27 | 2002-10-22 | アメリカン・サイアナミド・カンパニー | アセチレンのα−アミノ酸に基づくスルホンアミドヒドロキサム酸TACEインヒビター |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3501489A (en) * | 1966-01-21 | 1970-03-17 | American Home Prod | 1-phenylsulfonyl-2-(2-thiazolin-2-yl-oxy and thiol) pyrrolidines |
US6747027B1 (en) * | 1996-07-22 | 2004-06-08 | Pharmacia Corporation | Thiol sulfonamide metalloprotease inhibitors |
BR9712792A (pt) * | 1996-08-28 | 1999-12-14 | Procter & Gamble | Inibidores de metaloprotease bidentada. |
US6313123B1 (en) | 1999-01-27 | 2001-11-06 | American Cyanamid Company | Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors |
EP1581488B1 (en) * | 2002-12-19 | 2009-09-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of tace |
-
2003
- 2003-12-19 EP EP03813772A patent/EP1581488B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-19 AT AT03813772T patent/ATE443044T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-12-19 WO PCT/US2003/040512 patent/WO2004056766A1/en active Application Filing
- 2003-12-19 US US10/741,164 patent/US7485664B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-19 AU AU2003297364A patent/AU2003297364B2/en not_active Ceased
- 2003-12-19 DE DE60329326T patent/DE60329326D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-19 JP JP2005502644A patent/JP4580866B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-19 CA CA2510807A patent/CA2510807C/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-11-12 US US12/269,429 patent/US7919520B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH10504292A (ja) * | 1994-08-05 | 1998-04-28 | ワーナー−ランバート・コンパニー | 抗菌剤および抗ウイルス剤としてのアリールチオ化合物 |
JPH11147876A (ja) * | 1997-09-12 | 1999-06-02 | Kanebo Ltd | テトラヒドロイソキノリン誘導体およびそれを有効成分とする薬剤 |
JPH11343279A (ja) * | 1998-03-16 | 1999-12-14 | Shionogi & Co Ltd | スルホンアミド誘導体およびそれらを含有するTNF―α産生抑制剤 |
WO2000023443A1 (fr) * | 1998-10-22 | 2000-04-27 | Akzo Nobel N.V. | Derives de tetrahydropyridopyridine, et produits intermediaires permettant de produire lesdits derives |
JP2002535382A (ja) * | 1999-01-27 | 2002-10-22 | アメリカン・サイアナミド・カンパニー | アセチレンのα−アミノ酸に基づくスルホンアミドヒドロキサム酸TACEインヒビター |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012005229A1 (ja) * | 2010-07-08 | 2012-01-12 | 科研製薬株式会社 | N-ヒドロキシホルムアミド誘導体およびそれを含有する医薬 |
US8765814B2 (en) | 2010-07-08 | 2014-07-01 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | N-hydroxyformamide derivative and medicament containing same |
KR101822444B1 (ko) * | 2010-07-08 | 2018-01-26 | 가켄 세이야쿠 가부시키가이샤 | N-히드록시포름아미드 유도체 및 그를 함유하는 의약 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2003297364B2 (en) | 2009-07-09 |
US7485664B2 (en) | 2009-02-03 |
CA2510807A1 (en) | 2004-07-08 |
WO2004056766A1 (en) | 2004-07-08 |
DE60329326D1 (de) | 2009-10-29 |
AU2003297364A1 (en) | 2004-07-14 |
US7919520B2 (en) | 2011-04-05 |
JP4580866B2 (ja) | 2010-11-17 |
US20040186088A1 (en) | 2004-09-23 |
EP1581488B1 (en) | 2009-09-16 |
CA2510807C (en) | 2011-11-22 |
ATE443044T1 (de) | 2009-10-15 |
US20090176782A1 (en) | 2009-07-09 |
EP1581488A1 (en) | 2005-10-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7919520B2 (en) | Inhibitors of tace | |
JP2002528495A (ja) | ニトロソ化およびニトロシル化された非ステロイド抗炎症性化合物、組成物および使用方法 | |
CA2443600A1 (en) | Heterocyclyldicarbamides as caspase inhibitors | |
JP2003509412A (ja) | Xa因子阻害剤 | |
KR20010005627A (ko) | 아릴- 또는 헤테로아릴술폰아미드 치환된 히드록삼산 유도체, 그의 제조 방법 및 약제로서의 그의 용도 | |
KR20000049130A (ko) | 신규 피페리딘케토카르복실산 유도체들, 이의 제조 및 용도 | |
WO2012043891A1 (ja) | 眼疾患処置薬 | |
JP2000507588A (ja) | プロテアーゼインヒビターとしてのアミジノヒドラゾン | |
KR20010095174A (ko) | 디아제판 유도체 또는 이의 염 | |
JP5401652B2 (ja) | プロテアーゼ阻害剤 | |
JPH04334349A (ja) | 3−クロロ−2−クロロメチル−1−プロペンから誘導されたレトロウイルスのプロテアーゼ阻害因子 | |
EP1493739A1 (fr) | Dérivés thiophényliques d'aminoacides, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
ES2292820T3 (es) | 2-(3-sulfonilamino-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanamidas como inhibidores del factor xa. | |
WO2022043322A1 (en) | INHIBITORS OF PSEUDOMONAS AERUGINOSA VIRULENCE FACTOR LasB | |
JP2005501075A (ja) | 第Xa因子阻害剤としてのフェニル誘導体 | |
EP0718307A2 (fr) | Dérivés de 1-oxo-2-(phénylsulfonyl-amino)pentylpipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
JP3185700B2 (ja) | ペプチジルアルデヒド誘導体およびその用途 | |
KR20040047826A (ko) | 히드록시에이코세노산 유사체 | |
US5672712A (en) | Thiazoline derivatives | |
WO1998022443A1 (fr) | Derives de n-(imidazolylbutyle) benzenesulfonamide ayant une activite antithrombotique | |
EP0971916A1 (fr) | Derives de n-(arginyl)benzenesulfonamide et leur utilisation comme agents antithrombotiques | |
JPWO2002048096A1 (ja) | ヒドラゾン誘導体およびその医薬用途 | |
MXPA00004900A (en) | Biphenylamidine derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20061218 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20061218 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100215 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20100217 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100514 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100521 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100614 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100621 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100701 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20100701 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100812 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100830 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130903 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |