JP2006515018A - ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸誘導体類、それらの製造及び医薬剤としての使用 - Google Patents

ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸誘導体類、それらの製造及び医薬剤としての使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2006515018A
JP2006515018A JP2005518682A JP2005518682A JP2006515018A JP 2006515018 A JP2006515018 A JP 2006515018A JP 2005518682 A JP2005518682 A JP 2005518682A JP 2005518682 A JP2005518682 A JP 2005518682A JP 2006515018 A JP2006515018 A JP 2006515018A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
pyrido
phenyl
pyrimidine
bromo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2005518682A
Other languages
English (en)
Inventor
ホノルト，コンラト
シャエファー，ボルフガンク
シャイブリヒ，シュテファン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of JP2006515018A publication Critical patent/JP2006515018A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

本発明は、一般式（I）の化合物類、それらの製造方法、それらを含む薬剤及びそれらの製造、並びに医薬的活性剤としてのそれらの化合物の使用に関する。前記化合物は、タンパク質キナーゼインヒビター、特にsrcファミリーのチロシンキナーゼインヒビターとしての活性を示し、そして従って、前記チロシンキナーゼにより介在される疾病の処理のために有用である。
【化１】

Description

発明の背景：
本発明は、新規の二環式ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン類、それらの製造方法、それらを含む薬剤及びそれらの製造、並びに医薬的活性剤としてのそれらの化合物の使用に関する。
いくつかの置換された二環式の窒素複素環式化合物は、それらのタンパク質キナーゼ及びそれらのチロシンキナーゼ阻害活性について当業界において知られている。WO02/090360号は、キナーゼ酵素インヒビターとして、及び過増殖病(hyperproliferatie direse)の治療にとって有用なピリド［２，３−ｄ］ピリミジンを開示する。
WO03/000011号は、タンパク質キナーゼインヒビターとしての、及び一般的に骨疾患、癌及びシグナル化症害の処理のためのピリド［２，３−ｄ］ピリミジンのリン−含有誘導体を開示する。
WO96/15128号は、タンパク質チロシンキナーゼのインヒビターとしての、及びアテローム硬化症、再狭窄、乾癬、細菌感染及び癌の処理のための６−アリール−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンを開示する。
上記に言及される文献に示される進行にもかかわらず、改良された治療指数、例えば改良された活性、耐性、選択性又は安定性を有する新規化合物についての必要性がある。
発明の要約：
本発明は、下記一般式：
Figure 2006515018
［式中、R1及びR2は下記に記載される通りである］で表される化合物に関する。
本発明の化合物は、タンパク質キナーゼインヒビター、特にsrcファミリーのチロシンキナーゼインヒビターとしての活性を示し、そして従って、前記チロシンキナーゼにより介在される疾病の処理のために有用である。チロシンキナーゼのファミリーは、ペプチド及びタンパク質のチロシン残基をリン酸化することによる細胞シグナル化及び細胞増殖の調節において重要な役割を演じる。チロシンキナーゼの不適切な活性化が、種々の疾病状態、例えば炎症性、免疫学的、CNS症害、又は腫瘍学的障害又は骨疾患に関与することが知られている。例えば、Susa, M.,など., Trends Pharmacol. Sci., 21 (2000) 489-495; Biscardi, J. S., et al., Adv. Cancer Res. 76 (2000) 61-119を参照のこと。
本発明の化合物は、例えば移植片拒絶、炎症性腸症候群、リウマチ性関節炎、乾癬、再狭窄、アレルギー性喘息、アルツハイマー病、パーキンソン病、発作、オステオポローシス、癌及び良性過形成の予防及び治療において活性剤として使用され得る。
本発明の目的は、式Iの化合物及び医薬的に許容できる塩並びにそれらの鏡像異性体形、上記化合物の調製、それらを含む薬剤及びそれらの製造、並びに疾病、特に上記に言及されるような疾病の制御又は予防、又は対応する薬剤の製造への上記化合物の使用方法である。
本発明の特定の記載：
本発明の誘導体は、下記式I：
Figure 2006515018
［式中、
R1は、-C(O)-NH-アルキル又は-C(O)-N(アルキル)2、前記アルキル基は、置換されていないか、又は
-OH;
-NH(アルキル);
-N(アルキル)2;
-NH-C(O)- アルキル;
-C(O)-NH-アルキル;
-C(O)-N(アルキル)2;
-C(O)-NH2;
-O-アルキル;
-ヘテロシクリル;
-NH-ヘテロシクリル;
-NH-S(O)2-アルキル;
-S(O)2-NH2; 及び
-S(O)- アルキル
から選択された少なくとも１つの置換基により置換され、ここで前記少なくとも１つ の置換基はアルキル基を含む場合、そのアルキル基は置換されていないか、又は-OHにより置換され；
又は下記基：
-CN;
-C(O)-NH2;
-C(O)-NH-ヘテロシクリル;
-C(O)-NH-NH-C(O)-NH2;又は
-C(O)-NH-NH-C(O)-アルキル（前記アルキルは置換されていないか、又は-NH(アルキル)；又は-N(アルキル)2により置換される）であり；そして
R2は、
ハロゲン;
ヘテロシクリル;
アルキル;
-NH-C(O)- アルキル;
-NH-S(O)2-アルキル;
-(CH2)m-S(O)2-NH2;
-(CH2)m-S(O)2-N(アルキル)2;
-(CH2)m-S(O)2-NH-(アルキル);
-O-アルキル; 又は
-S(O)n-アルキルであり、ここでR2がアルキル基を含む場合、そのアルキル基は置換されていないか、又は
-OH; -O-アルキル; -NH-アルキル; 又は -N(アルキル)2により置換され；
mは、０，１，２，３，４，５又は６であり；
nは、０，１又は２である］で表される新規化合物、及び医薬的に許容できるその塩である。
R1が、-C(O)-NH-アルキル又は-C(O)-N(アルキル)2、前記アルキル基は、置換されていないか、又は
-OH;
-NH(アルキル);
-N(アルキル)2;
-NH-C(O)- アルキル;
-C(O)-NH-アルキル;
-C(O)-N(アルキル)2;
-C(O)-NH2;
-O-アルキル;
-ヘテロシクリル;
-NH-ヘテロシクリル;
-S(O)2-NH2; 及び
-S(O)- アルキル
から選択された少なくとも１つの置換基により置換され、ここで前記少なくとも１つ の置換基がアルキル基を含む場合、そのアルキル基は置換されていないか、又は-OHにより置換され；
又は下記基：
-CN;
-C(O)-NH2;
-C(O)-NH-ヘテロシクリル;
-C(O)-NH-NH-C(O)-NH2;又は
-C(O)-NH-NH-C(O)-アルキル（前記アルキルは置換されていないか、又は-NH(アルキル)；又は-N(アルキル)2により置換される）であり；そして
R2が、
ハロゲン;
ヘテロシクリル;
-(CH2)m-S(O)2-NH2;
-(CH2)m-S(O)2-N(アルキル)2;
-(CH2)m-S(O)2-NH-(アルキル);
-O-アルキル; 又は
-S(O)n-アルキルであり、前記アルキル基は、
-OH; -O-(C1-C4)アルキル; -NH-アルキル; 又は -N(アルキル)2により置換され；
mが、０，１，２，３，４，５又は６であり；
nが、０，１又は２である式Iの化合物、及び医薬的に許容できるその塩が特に好ましい。
本明細書において使用される場合、用語“アルキル”とは、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む、飽和の直鎖又は枝分かれ鎖の炭化水素、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル及びそれらの異性体を意味する。“置換された”アルキル基は、一又は可能なら、二置換される、上記に定義されるようなアルキル基である。前記置換は、１又は複数の位置で生じることができ、そして個々の置換部位での置換基は、特定される選択から独立して選択される。
本明細書において使用される場合、“（C1-C4）アルキル”とは、１〜４個の炭素原子を含む、飽和の直鎖又は枝分かれ鎖の炭化水素、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルを意味する。
用語“ヘテロシクリル”とは、本明細書において使用される場合、１〜３個、好ましくは１又は２個の炭素原子が窒素、酸素の又は硫黄原子により置換されている、５〜８員の単−又は二環式芳香族又は非芳香族炭素水素を意味する。前記ヘテロシクリル基は、任意には、アルキル、オキソ又は-C(O)-NH2により１度又は数度、置換される。例としては次のものを列挙できる：
２−オキソ−イミダゾリジン−イル；ピロリジン−２−イル；ピロリジン−３−イル；２−オキソ−ピロリジン−１−イル；１−メチル−ピロリジン−２−イル；イミダゾール−４−イル；ピラゾール−３−イル；２−メチル−ピラゾール−３−イル；１−メチル−ピラゾール−５−イル；１，５−ジメチル−ピラゾール−３−イル；４−カルバモイル−ピラゾール−３−イル；ピペリジン−４−イル；１−メチル−ピペリジン−４−イル；モルホリン−４−イル；ピリジン−２−イル；１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル；［１．２．３］トリアゾール−１−イル又は１−メチル−ピペラジン−４−イル。
用語“有効量”又は“治療的有効量”とは、srcファミリーのチロシンキナーゼの不適切な活性化に有意に介在する、少なくとも１つの本発明の化合物又は医薬的に許容できるその塩の量を意味する。
用語“医薬的に許容できる”、例えば医薬的に許容できるキャリヤー、賦形剤、アジュバント、等とは、特定の化合物が投与される患者に対して薬理学的に許容でき、且つ実質的に非毒性であることを意味する。
好ましくは、式Iにおける置換基R2は、パラ又はメタ位置に位置する。
式IにおけるR2が上記に定義されるような複素環式化合物である場合、その複素環式化合物は、上記に言及されるようなフェニル環のパラ又はメタ位置に位置するか、又はそれは二環式基を形成するためにフェニル環に融合される。R2における複素環式化合物がフェニル環に融合される場合、前記複素環式化合物は単独で、５又は６員の非芳香族環を表し、ここで１又は２個の原子は、酸素、硫黄又は基-S(O)2-から独立して選択され、そして残りの原子は炭素原子である。R2が結合されるフェニル成分を包含するそのような二環式基の例は、４，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサチイニル；又は３−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−ジオキシニルである。
本発明の態様は、
R1が上記に与えられる意味を有し、そして
R2がハロゲンである式Iの化合物、及び医薬的に許容できるその塩である。
本発明のもう１つの態様は、
R1が上記に与えられる意味を有し、そして
R2がモルホリン−４−イル；-S-アルキル；又は基-O-アルキル（アルキル基は-N(アルキル)2により置換される）である式Iの化合物、及び医薬的に許容できるその塩である。
そのような化合物は、例えば、
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(3-メチルスルファニル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 ((S)-ピロリジン-2-イルメチル)-アミド；
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-モルホリン-4-イル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 ((S)-ピロリジン-2-イルメチル)-アミド；
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-モルホリン-4-イル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 ((R)-ピロリジン-2-イルメチル)-アミド； 及び
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-モルホリン-4-イル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-エチル)-アミドである。
本発明のもう１つの態様は、
R1が、-C(O)-NH-アルキル、前記アルキル基は、
-OH;
-NH(アルキル);
-N(アルキル)2; 又は
-S(O)2-NH2により置換され；
又は下記基：
-C(O)-NH-ピペリジン-３-イル;
-C(O)-NH-ピロリジン-３-イル;
-C(O)-NH-CH2-ピロリジン-２-イル;又は
-C(O)-NH-CH2-イミダゾール-４-イルであり；そして
R2が、
モルホリン−４−イル;
-S-アルキル;
-O-アルキル（前記アルキルは-N (アルキル)2により置換される）；又は
-S(O)2-NH-アルキル（前記アルキルは-OH; 又は -O-(C1-C4) アルキルにより置換される）である式Iの化合物、及び医薬的に許容できるその塩である。
そのような化合物は、例えば、
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-モルホリン-4-イル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 [2-(3H-イミダゾール-4-イル)-エチル]-アミド；
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-モルホリン-4-イル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (S)-ピペリジン-3-イルアミド；
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(3-メチルスルファニル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (S)-ピペリジン-3-イルアミド；
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-モルホリン-4-イル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-スルファモイル-エチル)-アミド；
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(3-メチルスルファニル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-スルファモイル-エチル)-アミド；又は
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-モルホリン-4-イル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-エチル)-アミドである。
R1が、-C(O)-NH-アルキルであり、前記アルキル基は、
-OH;
-NH(アルキル);
-N(アルキル)2; 又は
-S(O)2-NH2 により置換され；そして
R2が、モルホリン−４−イルである式Iの化合物、及び医薬的に許容できるその塩が、好ましい。
R1が、-C(O)-NH-アルキルであり、前記アルキル基は、
-OH;
-NH(アルキル);
-N(アルキル)2; 又は
-S(O)2-NH2 により置換され；そして
R2が、-S-アルキルである式Iの化合物、及び医薬的に許容できるその塩がまた好ましい。
R1が、-C(O)-NH-アルキルであり、前記アルキル基は、
-OH;
-NH(アルキル);
-N(アルキル)2; 又は
-S(O)2-NH2 により置換され；そして
R2が、-O-アルキル（前記アルキルは-N (アルキル)2により置換される）である式Iの化合物、及び医薬的に許容できるその塩がまた好ましい。
R1が、-C(O)-NH-アルキルであり、前記アルキル基は、
-OH;
-NH(アルキル);
-N(アルキル)2; 又は
-S(O)2-NH2 により置換され；そして
R2が、-S(O)2-NH-アルキル（前記アルキルは-OH;又は -O-(C1-C4)アルキルにより置換される）である式Iの化合物、及び医薬的に許容できるその塩がまた好ましい。
R1が、-C(O)-NH-ピペリジン-3-イル、-C(O)-NH-ピロリジン-3-イル、-C(O)-NH-CH2-ピロリジン-2-イル又は-C(O)-NH-(CH2)2-イミダゾール-4-イルであり;；そして
R2が、モルホリン−４−イルである式Iの化合物、及び医薬的に許容できるその塩がさらに、好ましい。
R1が、-C(O)-NH-ピペリジン-3-イル、-C(O)-NH-ピロリジン-3-イル、-C(O)-NH-CH2-ピロリジン-2-イル又は-C(O)-NH-(CH2)2-イミダゾール-4-イルであり;；そして
R2が、-S-アルキルである式Iの化合物、及び医薬的に許容できるその塩がさらに、好ましい。
R1が、-C(O)-NH-ピペリジン-3-イル、-C(O)-NH-ピロリジン-3-イル、-C(O)-NH-CH2-ピロリジン-2-イル又は-C(O)-NH-(CH2)2-イミダゾール-4-イルであり;；そして
R2が、-O-アルキル（前記アルキルは-N (アルキル)2により置換される）である式Iの化合物、及び医薬的に許容できるその塩がさらに、好ましい。
R1が、-C(O)-NH-ピペリジン-3-イル、-C(O)-NH-ピロリジン-3-イル、-C(O)-NH-CH2-ピロリジン-2-イル又は-C(O)-NH-(CH2)2-イミダゾール-4-イルであり;そして
R2が、-S(O)2-NH-アルキル（前記アルキルは-OH;又は -O-(C1-C4)アルキルにより置換される）である式Iの化合物、及び医薬的に許容できるその塩がさらに、好ましい。
R1が、-CNであり；
R2が、モルホリン−４−イル、-S-アルキル、-O-アルキル（前記アルキル基は-N(アルキル)2により置換される）、又は
-S(O)2-NH-アルキル（前記アルキル基は-OH又は-O-(C1-C4)アルキルにより置換される）である式Iの化合物、及び医薬的に許容できるその塩がさらに、好ましい。
本発明のさらにもう１つの態様は、
R1が、-C(O)-NH-アルキルであり、前記アルキル基は、置換されていないか、又は
-OH;
-NH(アルキル);
-N(アルキル)2;
-NH-C(O)- アルキル;
-C(O)-NH-アルキル;
-C(O)-N(アルキル)2;
-C(O)-NH2;
-O-アルキル;
-S(O)- アルキル；及び
-S(O)2-NH2
から選択された置換基により置換され、ここで前記置換基がアルキル基を含む場合、そのアルキル基は置換されていないか、又は-OHにより置換され；そして
R2が、ハロゲンである式Iの化合物、及び医薬的に許容できるその塩である。
そのような化合物は、例えば、
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド;
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-メトキシ-エチル)-アミド;
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミド;
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチル-プロピル)-アミド;
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-アセチルアミノ-エチル)-アミド;
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-メチルアミノ-エチル)-アミド;
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 カルバモイルメチル-アミド;
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-1-メチル-エチル)-アミド;
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 メチルカルバモイルメチル-アミド;
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-プロピル)-アミド
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 ジメチルカルバモイルメチル-アミド;
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (3-メチルアミノ-プロピル)-アミド;
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-スルファモイル-エチル)-アミド;
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-エチル)-アミド;
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (3-ヒドロキシ-プロピル)-アミド;
(S)-6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-アミド;
(R)-6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2,3-ジヒドロキシプロピル)-アミド;
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-メタンスルフィニル-エチル)-アミド; 又は
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 [2-(2-ヒドロキシ-エタンスルフィニル)-エチル]-アミドである。
本発明のさらにもう１つの態様は、
R1が、-C(O)-NH-アルキルであり、前記アルキル基は、置換されていないか、又は
-NH(アルキル);
-N(アルキル)2により置換され；そして
R2が、ハロゲンである式Iの化合物、及び医薬的に許容できるその塩である。
そのような化合物は、例えば、
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-アミドである。
本発明のさらにもう１つの態様は、
R1が、-C(O)-NH-アルキルであり、前記アルキル基は、モルホリン-4-イル、ピロリジニル、2-オキソ-イミダゾリジニル、2-オキソ-ピロリジニル、1-メチル-ピロリジニル、3H-イミダゾリル、1,5-ジメチル-ピラゾリル又は-NH-ピリジニル により置換され；そして
R2が、ハロゲンである式Iの化合物、及び医薬的に許容できるその塩である。
そのような化合物は、例えば、
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミド;
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 [2-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-エチル]-アミド;
(R)-6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (ピロリジン-2-イルメチル)-アミド;
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 [3-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-アミド;
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (3-モルホリン-4-イル-プロピル)-アミド;
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 [2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-エチル]-アミド;
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 [2-(ピリジン-2-イルアミノ)-エチル]-アミド;
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 [2-(3H-イミダゾール-4-イル)-エチル]-アミド;
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルメチル)-アミド; 又は
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 ((S)-ピロリジン-2-イルメチル)-アミドである。
本発明のさらにもう１つの態様は、
R1が、-C(O)-NH-アルキル、前記アルキル基は、-NH(アルキル)、-N(アルキル)2により置換され；又は-C(O)-NH-ピペリジン-4-イル であり；そして
R2が、モルホリン−４−イル；-S-アルキル；又は-O-アルキル（アルキル基は-N(アルキル)2により置換される）である式Iの化合物、及び医薬的に許容できるその塩である。
そのような化合物は、例えば、
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(3-メチルスルファニル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド;
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-モルホリン-4-イル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド;
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-モルホリン-4-イル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-メチルアミノ-エチル)-アミド;
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-[4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド;
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-モルホリン-4-イル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 ピペリジン-4-イルアミド; 又は
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(3-メチルスルファニル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-メチルアミノ-エチル)-アミドである。
本発明のさらにもう１つの態様は、
R1が、-C(O)-NH-ヘテロシクリル、-C(O)-NH-NH-C(O)-NH2又は-C(O)-NH-NH-C(O)-アルキル（前記アルキルは置換されていないか、又は-NH(アルキル)；又は-N(アルキル)2により置換される）であり；そして
R2がハロゲンである式Iの化合物、及び医薬的に許容できるその塩である。
そのような化合物は、例えば、
(R)-6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 ピペリジン-3-イルアミド;
(S)-6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 ピペリジン-3-イルアミド;
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 ピペリジン-4-イルアミド;
1-[6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボニル]セミカルバジド;
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 N'-(2-ジメチルアミノ-アセチル)-ヒドラジド;
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (1-メチルピペリジン-4-イル)-アミド;
(S)-6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 ピロリジン-3-イルアミド;
(R)-6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 ピロリジン-3-イルアミド;
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル)-アミド;
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (1H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;又は
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (4-カルバモイル-1H-ピラゾール-3-イル)-アミドである。
本発明のさらにもう１つの態様は、
R1が、-C(O)-NH2であり；そして
R2が、モルホリン-４-イル、-(CH2)m-S(O)2-NH-(アルキル)、-(CH2)m-S(O)2-NH2、-O-アルキル、又は-S(O)n-アルキルであり、ここでR2がアルキル基を含む場合、そのアルキル基は置換されていないか、又は-OH、-NH-アルキル又は -N(アルキル)2により置換され；
mが、０，１，２，３，４，５又は６であり；そして
nが、０，１又は２である式Iの化合物、及び医薬的に許容できるその塩である。
そのような化合物は、例えば、
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-モルホリン-4-イル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 アミド;
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-[4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 アミド;
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(3-メチルスルファニル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 アミド;
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-スルファモイル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 アミド;
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(3-メチルスルファモイルメチル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 アミド;
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-[3-(2-ヒドロキシ-エタンスルホニル)-フェニルアミノ]-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 アミド; 又は
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(3-メタンスルホニル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 アミドである。
本発明のさらにもう１つの態様は、
R1が、-CNであり；そして
R2が、モルホリン-４-イル、-S(O)n-アルキル又は-O-アルキルであり、前記アルキル基は置換されていないか、又は-OH; -NH-アルキル; 又は -N(アルキル)2により置換され；
nが、０，１又は２である式Iの化合物、及び医薬的に許容できるその塩である。
そのような化合物は、例えば、
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-モルホリン-4-イル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボニトリル;
トリフルオロ酢酸を有する化合物;
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(3-メタンスルホニル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボニトリル;
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-[4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボニトリル;
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニルアミノ]-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボニトリル;
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-[4-(2-エチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボニトリル;
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(3-メタンスルフィニル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボニトリル; 及び
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-[3-(2-ヒドロキシ-エタンスルホニル)-フェニルアミノ]-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボニトリルである。
本発明のさらにもう１つの態様は、
R1が、-C(O)-NH-(CH2)2-NH-S(O)2-CH3であり；そして
R2が、ハロゲン、ヘテロシクリル、アルキル、-NH-C(O)- アルキル、-NH-S(O)2-アルキル、-(CH2)m-S(O)2-NH2、-(CH2)m-S(O)2-N(アルキル)2、-(CH2)m-S(O)2-NH-(アルキル)、-O-アルキル又は-S(O)n-アルキルであり、ここでR2がアルキル基を含む場合、そのアルキル基は置換されていないか、又は-OH、-O-アルキル、-NH-アルキル又は -N(アルキル)2により置換され；
mは、０，１，２，３，４，５又は６であり；そして
nは、０，１又は２である式Iの化合物、及び医薬的に許容できるその塩である。
そのような化合物は、例えば、
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-モルホリン-4-イル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-メタンスルホニルアミノ-エチル)-アミド；
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(3-メタンスルホニルアミノ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-メタンスルホニルアミノ-エチル)-アミド；
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニルアミノ]-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-メタンスルホニルアミノ-エチル)-アミド；
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-メタンスルホニルアミノ-エチル)-アミド；
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(3-メトキシ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-メタンスルホニルアミノ-エチル)-アミド；
2-(3-アセチルアミノ-フェニルアミノ)-6-(2-ブロモ-フェニル)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-メタンスルホニルアミノ-エチル)-アミド；
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4,4-ジオキソ3,4-ジヒドロ-2H-4λ*6*-ベンゾ[1,4]オキサチイン-6-イルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-メタンスルホニルアミノ-エチル)-アミド；
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-[3-(2-ヒドロキシ-エチルスルファニル)-フェニルアミノ]-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-メタンスルホニルアミノ-エチル)-アミド；又は
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(3-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-メタンスルホニル-アミノ-エチル)-アミドである。
本発明のさらにもう１つの態様は、次の化合物である：
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (ピペリジン-2-イルメチル)-アミド；
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-メタンスルフィニル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(3-メタンスルフィニル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-[3-(2-ヒドロキシ-エチルスルファモイル)-フェニルアミノ]-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-[4-(2-ヒドロキシ-エチルスルファモイル)-フェニルアミノ]-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-メタンスルフィニル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-スルファモイル-エチル)-アミド；
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(3-メタンスルフィニル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-スルファモイル-エチル)-アミド；
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニルアミノ]-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-スルファモイル-エチル)-アミド； 及び
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(3-メタンスルホニル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-スルファモイル-エチル)-アミド。
本発明のさらにもう１つの態様は、
R1が、-C(O)-NH-アルキルであり、前記アルキル基は、-OH； S(O)2-NH2；ピロリジン−２−イルにより置換され；そして
R2が、-NH-C(O)-CH3、-NH-S(O)2-CH3、-CH2-OHであり；あるいは
R2は、フェニル環に融合され、４，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−2H−4λ*6*−ベンゾ［１，４］オキサチニル成分が形成される式Iの化合物、及び医薬的に許容できるその塩である。
そのような化合物は、例えば、
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(3-ヒドロキシメチルフェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(3-ヒドロキシメチル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-スルファモイル-エチル)-アミド；
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-4λ*6*-ベンゾ[1,4]オキサチイン-6-イルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-スルファモイル-エチル)-アミド；
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-4λ*6*-ベンゾ[1,4]オキサチイン-6-イルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (ピロリジン-2-イルメチル)-アミド HCl 塩；
6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(3-メタンスルホニルアミノ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (ピロリジン-2-イルメチル)-アミド HCl 塩； 又は
2-(3-アセチルアミノ-フェニルアミノ)-6-(2-ブロモ-フェニル)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (ピロリジン-2-イルメチル)-アミド HCl 塩である。
本発明のさらにもう１つの態様は、本発明の化合物の製造方法であり、ここで前記方法は、
（ａ）下記一般式（II）：
Figure 2006515018
で表される化合物におけるスルフィド基を、その対応するスルホキシド基に転換し、
（ｂ）前記スルホキシド基を、下記式（II−A）：
Figure 2006515018
［式中、R2は、請求項１記載の意味を有する］
で表されるそれぞれのアニリンにより置換し、下記一般式（IV）：
Figure 2006515018
で表される化合物を得、
（ｃ）式（IV）における-COOH基を、式（I）のアミド誘導体に転換し；
（ｄ）所望には、前記（ｃ）から得られる第一アミドをその対応する式（I）の７−カルボニトリル誘導体に転換し；そして
（ｅ）所望には、前記（ｃ）又は（ｄ）から得られる一般式（Ｉ）の前記化合物を、医薬的に許容できる塩に転換することをさらに含んで成る。
より詳細な記載においては、R1がアミド基を通して結合されている式（I）の化合物は、一般式（Ia）により表される。そのような化合物は、当業者に良く知られている標準反応を用いて、式（II）のカルボン酸から調製され得る。一般式（Ia）の化合物の合成は、スキーム１に示され、ここでR3は、基−CNを伴わないでR1について上記に与えられる意味を有し、従って、
R3は、-C(O)-NH-アルキル又は-C(O)-N(アルキル)2、前記アルキル基は、
-OH;
-NH(アルキル);
-N(アルキル)2;
-NH-C(O)- アルキル;
-C(O)-NH-アルキル;
-C(O)-N(アルキル)2;
-C(O)-NH2;
-O-アルキル;
-ヘテロシクリル;
-NH-ヘテロシクリル;
-NH-S(O)2-アルキル;
-S(O)2-NH2; 及び
-S(O)- アルキル（前記アルキルは任意には-OHにより置換される）
により置換され；
又は下記基：
-C(O)-NH2;
-C(O)-NH-ヘテロシクリル;
-C(O)-NH-NH-C(O)-NH2;又は
-C(O)-NH-NH-C(O)-アルキル（前記アルキルは置換されていないか、又は-NH(アルキル)；
又は-N(アルキル)2により置換される）であり；そして
R2は、上記に与えられる意味を有する。
Figure 2006515018
あるいは、カルボン酸（II）がまず、スキーム２（ここで、R3及びR2は上記に与えられる意味を有する）に従って、まずカルボキサミド（V）に転換され、そして続いて、位置２でアニリンにより置換される。
Figure 2006515018
式（Ia）又は（V）（式中、R3は-C(O)-NH2である）の第一カルボキサミドが、従来の方法、例えばSOCl2又はPOCl3による脱水により、一般式（Ib）のニトリルに転換され得る。式（Ib）の前記ニトリルはまた、スキーム３（ここで、R2は前に与えられた意味を有し、そしてLは適切な脱離基である）に従って、既知のピリドン（VII ）からも調製され得る。
Figure 2006515018
段階１：
式（B）の３−（２−ブロモ−フェニル）−ピルビン酸、又は一般的に、アリールピルビン酸が、式（A）の適切なピリミジンカルバルデヒドにより縮合され、化合物（II）が得られる。前記縮合反応は、水又はメタノール（MeOH）中、水酸化ナトリウム（NaOH）により、又はジメチルホルムアミド（DMF）、１−メチル−２−ピロリジノン（NMP）又はテトラヒドロフラン（THF）中、カリウムtert−ブトキシレート（KOtBu）により、塩基性条件下で行われ得る。他方では、縮合反応は、酢酸ナトリウムの存在下で酢酸において行われる。反応温度は、室温（RT）〜150℃の範囲である。
段階２，６及び10：
式（II）、（V）又は（IX）のピリドピリミジンの位置２上のメチルチオ又は他方では、いずれか他のアルキルチオ又はアリールチオ基が、式（III ）、（VI）又は（X）のその対応するスルホキシドへの酸化により、適切な脱離基に転換され得る。適切な試薬は例えば、-40℃〜＋65℃の範囲の温度での不活性溶媒、例えばジクロロメタン（CH2Cl2）、クロロホルム（CHCl3）又はMTBE中、３−クロロペルオキシ安息香酸（mCPBA）又は２−ベンゼンスルホニル−３−フェニル−オキサジリジンである。
段階３，７及び10：
段階２，６又は10からスルホキシド又はスルホンが、式（IV）、（Ia, スキーム２）又は（Ib）の２−アニリノ置換されたピリドピリミジンを得るために、精製された形で又は粗生成物としてアニリンと反応せしめられ得る。反応は、溶媒としての過剰のアニリンにおいて、又は不活性溶媒、例えばCH2Cl2、トルエン、アセトニトリル、DMF、ジメチルスルホキシド（DMSO）又はNMPにおいて、及び0℃〜150℃の範囲の温度で行われる。酸、例えばトリフルオロ酢酸（TFA）又は塩酸（HCl）が前記反応を触媒するために添加され得る。mCPBAが前の酸化段階のために使用された場合、粗反応混合物に存在する、形成されたm-クロロ安息香酸が、触媒として作用することができる。
段階４及び５：
式（IV）又は（II、スキーム２）の適切なカルボン酸は、当業界において知られている標準方法により、式（Ia、スキーム１）又は（V）のアミド誘導体に転換され得る。例えば、酸がまず、カルボジイミド又はカルボニルジイミダゾール又は塩化オキサリルとの反応により活性化され、そして続いて、適切な置換されたアミン又はアンモニアと、単離を伴わないで反応せしめられる。この反応は、0℃〜150℃の範囲の温度で、不活性溶媒、例えばTHF、CH2Cl2又はNMP下で最良に行われる。
段階８：
（VIII）における適切な脱離基“L”はトリフラット(triflat)であり、これは、塩基、例えばNEt3、ピリジン、KOtBu、LDA, NaH又はK2CO3の存在下で、不活性溶媒、例えばTHF、CH2Cl2又はNMPにおけるTf2O又はPhN(Tf)2との反応により、（VII ）から調製され得る。もう１つの脱離基は、POCl3又はPOBr3によるピリドンのハロゲン化により導入されえる塩素又は臭素原子である。
段階９：
（VIII）における脱離基“L”は、RT〜180℃の温度で、不活性溶媒、例えばジグリム、DMF、NMP又はスルホランにおける無機シアニド、例えばシアン化カリウム（KCN）、シアン化ナトリウム（NaCN）又はシアン化銅（CuCN）により置換され得、（IX）が得られる。好ましくは、この反応はまた、遷移金属触媒、例えばPd又はNi触媒により触媒され得る。この場合、シアン化亜鉛（Zn(CN)2）が、シアン化物源として適用され得る。
R3又はR2における一定の側鎖は、反応の間、保護を必要とする。当業界において良く知られている標準の保護及び保護解除方法が適用され得る。例えば、第一及び第二アミンが、t-ブトキシカルボニル（Boc）又はベンジルオキシカルボニル保護された形で適用され、そして保護基は、酸、例えばHCｌ又はTFAによる処理により最後の反応段階として除去され得る。
一般式Iの化合物は、１又はいくつかのキラル中心を含み、そして次に、ラセミ形で、又は光学的活性形で存在することができる。ラセミ体は、既知の方法に従って、鏡像異性体に分離され得る。例えば、結晶化により分離され得るジアステレオマー塩は、光学的活性の酸、例えばD-又はL-酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸又は樟脳スルホン酸との反応により、ラセミ混合物から形成される。他方では、鏡像異性体の分離はまた、市販のキラルHPLC−相上でのクロマトグラフィーを用いることにより達成され得る。
本発明の化合物は、それらの医薬的に許容できる塩の形で存在することができる。用語“医薬的に許容できる塩”とは、式Iの化合物の生物学的有効性及び性質を保持し、そして適切な非毒性有機又は無機酸又は有機又は無機塩基から形成される、従来の酸付加塩又は塩基付加塩を言及する。酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭酸、ヨウ酸、硫酸、スルファミド酸、リン酸及び硝酸に由来するそれらの塩、及び有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、琥珀酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸及び同様のものに由来するそれらの塩を包含する。
塩基付加塩は、アンモニア、カリウム、ナトリウム及び四級アンモニウム水酸化物、例えばテトラメチルアンモニウム水酸化物に由来するそれらの塩を包含する。医薬化合物の塩への化学的変性は、化合物の改良された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性及び溶解性を得るために、当業者に良く知られている技法である。それらは、例えば、Ansel, H.,など., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed., 1995, pp. 196 and 1456-1457に記載される。
本発明の化合物類及びそれらの医薬的に許容できる塩は、例えば医薬製剤の形で薬剤として使用され得る。医薬製剤は、錠剤、被覆された錠剤、糖剤、硬質及び軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョン又は懸濁液の形で経口投与され得る。しかしながら、投与はまた、例えば坐剤の形で直腸的に、又は例えば注射用溶液の形で非経口的にもたらされ得る。
上記医薬製剤は、本発明の化合物を、医薬的に不活性な無機又は有機担体により処理することにより得られる。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩、及び同様のものが、例えば錠剤、被覆された錠剤、糖剤、及び硬質ゼラチンカプセルのためのそのような担体として使用され得る。軟質ゼラチンカプセルのための適切な担体は例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオール、及び同様のものである。しかしながら、活性物質の性質に依存して、担体は、軟質ゼラチンカプセルの場合、常に必要とされるものではない。溶液の生成のための適切な担体は、シロップ、水、ポリオール、グリセロール、植物油及び同様のものである。坐剤のための適切な担体は、例えば天然又は硬化された油、ワックス、脂肪、半液体又は液体ポリオール、及び同様のものである。
さらに、医薬製剤は、保存剤、溶解剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝液、マスキング剤、又は酸化防止剤を含むことができる。それらはまた、他の治療的に価値ある物質も含むことができる。
好ましい医薬製剤は、次の方法を用いることにより得られた：
１．注文製作された管GL25、4cmにおいて4.0gのガラスビーズを計量する（管の半分をビーズにより満たす）。
２．50mgの化合物を添加し、ヘラにより分散し、そしてかき混ぜる。
３．2mlのゼラチン溶液（ビーズ：ゼラチン溶液＝２：１）を添加し、そしてかき混ぜる。
４．キャップし、そして光の保護のためにアルミ箔によりラップする。
５．ミルのためのバランスウェイトを用意する。
６．Retschミルにおいて４時間、20/秒で微粉砕する（ある物質に関しては、30/秒で24時間まで）。
７．400gで２分間の遠心分離により溶液体バイアルに連結される、フィルターホルダー上の二層のフィルター（100μm）によるビーズからの懸濁液を抽出する。
８．抽出物を測定シリンダーに移す。
９．最終体積に達するか、又は抽出物が透明になるまで、小体積（ここにおいては、1ml段階）による洗浄を反復する。
10．ゼラチンにより最終体積まで満たし、そして均質化する。
上記調製は、１〜10μmの粒子サイズを有する式Iの化合物の微小懸濁液を生成する。その懸濁液は、経口投与のために適切である。
src-ファミリーのチロシンキナーゼのためのインヒビターとしての本発明の化合物の活性が、次のアッセイを用いることにより示された。
SRC−インヒビター−アッセイパラメーター：
反応混合物：
ATP： 5μM
ペプチド（Ro＋Ja133-Ro）： 10μM
Ja133-Ro 196nM
Ro 9.8μM
PT66 230ng/ml
アッセイ緩衝液： 4mMのMgCl2
2mMのTCEP
50mMのHEPES
0.1％Tween20 (pH7.3)
酵素： 2.5U/ml
インヒビター： 最大25μM
最少0.42nM
材料：
Eu−ラベルされたホスホチロシン抗体：−Lck Cisbio Mab PT66-Kのための、
−Src EG & G Wallac PT66Eu-W1024のための
（すべて市販されている）。
ペプチド：Ro：NH2-A-E-E-E-I-Y-G-E-F-E-A-K-K-K-K-CONH2、及び
a133-Ro：Ja133-G-アミノカプリル酸A-E-E-E-I-Y-G-E-F-E-A-K-K-K-K-CONH2、ここでJa133はLightCycler-Red 640-N-ヒドロキシスクシンイミドエステルである；ここで、
両ペプチドは、Zinsser SMP350ペプチド合成機上で、最適化された固相ペプチド合成プロトコール（Merrifield, Fed. Proc. Fed. Amer. Soc. Exp. Biol. 21 (1962) 412）により合成された。
手短に言及すれば、ペプチドが160mg（22.8μモル）のRink-Linker変性ポリスチレン固相上で、側鎖機能に依存して、一時的ピペリジン不安定Fmoc−及び永久的酸不安定tert-Bu-, BOC-及びOtert-Bu-基により、それぞれ保護された20倍過剰のアミノ酸を反復して接合することによりアセンブリーされた。基質配列AEEEIYGEFEAKKKKは、スペンサーアミノ酸アミノカプリル酸及びグリシンによりさらに固定されたN−末端であった。N−末端一時的保護基の切断の後、まだ結合され、そして保護されているペプチドが、1.5倍量のLightCycler−Red640−N−ヒドロキシスクシンイミドエステル（Roche Diagnostics GmbHにより市販されている）及びトリエチルアミンによりラベルされた。
３時間後、樹脂が、青色の樹脂の溶出物が無色になるまで、ジメチルホルムアミド及びイソプロパノールにより洗浄された。十分に保護され、そしてラベルされたペプチドが、固相から除去され、そして80％トリフルオロ酢酸、10％エタンジチオール、５％チオアニソール及び5％水の混合物による処理により、永久保護基から開放された。最終的に、基質は、分離用逆相HPLC精製により単離された。精製は、12.2mgのRP-HPLC単一ピークの純粋な青色材料（凍結乾燥物）を生成した。同一性は、MALDI質量分光計［2720.0］により証明された。
酵素：Upstate Lck (p56lck, 活性)、Upstate Src (p60c-src, 一部精製された)は、UBIにより購入された。
時間−分解された蛍光アッセイ：リーダー：Perkin Elmer, Wallac Viktor 1420-040複数ラベルカウンター；液体取扱いシステム：Backman Coulter, Biamek 2000。ATP, Tween20, HEPESは、Roche Molecular Biochemicalsから購入され、MgCl2及びMnCl2はMerck Euralabから購入され、TCEPはPierceから購入され、384ウェル低体積蛍光プレートはFalconから購入された。
アッセイの説明：
最初に、酵素が、対応する量の本発明のインヒビターと共に水性溶液において15℃で15分間、プレインキュベートされる。次に、リン酸化反応が、ATP、ペプチド及びPT66を含む反応混合物を添加し、そして続いて振盪することにより開始される。この反応の進行はすぐに、適切なウェルプレートリーダーにおいて、時間分解された蛍光分光計を用いてモニターされる。
IC50−値は、非線上曲線適合（Excelfit）を用いることにより、反応から入手され得る。
アッセイ結果：
Figure 2006515018
Figure 2006515018
Figure 2006515018
Figure 2006515018
Figure 2006515018
腫瘍阻害に対するインビボアッセイ：
一次腫瘍を生成するために、HT-29結腸癌細胞（100μlの体積中、2.5×106個）を、1mlの注射器及び26Gの針を用いて、雄SCIDマウスの左側腹部中に皮下注射する。HT-29細胞は、NCIから得られ、そして細胞銀行に寄与されていた。細胞を融解し、そして実験に使用の前、インビトロで拡張した。マウスを、９日目、処理グループに割り当てる。グループ分けのために（ｎ＝12匹のマウス/グループ）、動物をランダム化し、グループ当たり約120mm3の類似する平均一次腫瘍体積を得る。
試験化合物を、実際の体重に基づいて10ml/kgの投与体積を伴って、7.5％ゼラチン、0.22％NaCl中、懸濁液として１日当たり１度、経口投与する。処理を10日目で開始し、そして研究の最終日の30日目まで行う。皮下一次腫瘍を、電気カリパスを用いて、腫瘍細胞移植の7日後に開始して、２つの寸法（長さ及び幅）で、週当たり２度、測定する。一次腫瘍の体積を、式：V［mm3］＝（長さ［mm］×幅［mm］）/２を用いて計算する。さらに、動物の体重を、毎週、少なくとも２度、記録する。最後に研究の最後で、腫瘍を拡張し、そして計量する。
上記に記載される医薬的調製及び生物学的データに基づいて、本発明は次のような追加の好ましい態様を提供する：
−活性成分として１又は複数の式Iの化合物、及び医薬的に許容できるアジュバントを含む薬剤；
−srcファミリーのチロシンキナーゼの不適切な活性化により介在される疾病の処理のための上記に定義されるような薬剤；
−癌の処理のための上記に定義されるような薬剤：
−secファミリーのチロシンキナーゼインヒビターとしての１又は複数の式Iの化合物の使用；
−細胞シグナル化−調節−及び抗−増殖剤としての１又は複数の式Iの化合物の使用；
−癌の処理のためへの１又は複数の式Iの化合物の使用；
−srcファミリーのチロシンキナーゼの不適切な活性化により介在される疾病の処理のための薬剤の生成のためへの１又は複数の式Iの化合物の使用；
−腫瘍増殖の阻害のための薬剤の生成のためへの１又は複数の式Iの化合物の使用；及び
−癌の処理のための薬剤の生成のための１又は複数の式Iの化合物の使用。
次の例は、本発明の理解を助けるために提供されるが、本発明の範囲を制限するものではない。修飾が本発明の範囲内で行われ得ることが理解される。
１）出発材料：
例ａ：６−（２−ブロモ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸：
20ｍｌのDMF中、3.372gの３−（２−ブロモフェニル）−２−オキソプロピオン酸を、冷却下で、4.434gのDBUにより処理し、そしてRTで10分間、攪拌した。2.728gの４−アミノ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルバルデヒドを添加し、そしてその混合物を85℃で4.5時間、攪拌した。攪拌をRTで一晩、続け、次に溶媒を蒸発し、そして残渣を炭酸ナトリウム水溶液に分散した。その混合物を酢酸エチルにより抽出し、次にpH2に酸性化し、そしてクロロホルムにより再び抽出した。クロロホルム抽出物を乾燥し、そして蒸発し、そして残渣を温酢酸エチルと共に粉砕した。2.786gの標記化合物を、濾過の後に得た。
例ｂ：６−（２−ブロモ−フェニル）−２−メチルスルフィニル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸：
1gの70％mCPBAを、20mlの塩化メチレンに溶解し、そして硫酸ナトリウム上での濾過により乾燥した。この溶液を、RTで、50mlの塩化メチレン中、例ａからの化合物1gの溶液に滴下した。攪拌を２時間、続け、そして得られる混合物を次の段階のために直接的に使用した。
例ｃ：６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸：
例ｂからの粗溶液を、0.325gのp−F−アニリンにより直接的に処理し、そして５時間、加熱還流した。溶媒を蒸発し、そして残渣を、シリカ、CH2Cl2/メタノール溶出液上でのクロマトグラフィー処理により精製した。生成物含有画分を濃縮し、そして残渣を、少量のメタノールと共に粉砕した。標記生成物の収量：0.712g。
例ｄ：トリフルオロメタンスルホン酸６−（２−ブロモ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イルエステル：
15mlのNMP中、0.43mgの55％水素化ナトリウムの懸濁液に、3.0gの６−（２−ブロモ−フェニル）−２−メチルスルファニル−8H−ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−７−オンをRTで少しづつ添加した。攪拌を40℃で30分間続け、次にその溶液をRTに冷却し、そして5.85gのN−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）を添加した。RTでの30分間の攪拌の後、溶媒を蒸発し、そして残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル/ヘキサン）により精製し、3.85gの標記生成物を得た。
例ｅ：６−（２−ブロモ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル：
例ｄからのトリフレート1.95g、1.31gのテトラキス−（トリフェニルホスホノ）パラジウム（０）及び0.381gのシアン化亜鉛を、20mlのNMPにおいて混合し、そして80℃で１時間、攪拌した。さらに0.2gの触媒を添加し、そして攪拌を２時間45分、続けた。NMPを真空蒸留により除去し、そして残渣を、シリカ（酢酸エチル/ヘキサン）上でクロマトグラフィー処理した。標記生成物の収量：0.60g。
例ｆ：６−（２−ブロモ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド：
例ａからのカルボン酸0.50ｇ及び0.15ｇのトリエチルアミンを、10mlのTHFに溶解した。-50℃で、1.0mlのエチルクロロホルミエート（10当量）添加し、そしてその混合物を30分間、攪拌した。1.50mlの濃水性アンモニアを添加し、そしてその混合物を室温に暖め、混合物を、酢酸エチル及び水により処理し、有機相を濃縮し、そしてシリカ（酢酸エチル/ヘキサン）上でのクロマトグラフィーにより精製した。標記生成物の収量：0.28g。
例ｇ：６−（２−ブロモ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−アミド：
例ａの生成物188mgを、2mlのDMFに溶解した。97mgのカルボニルジイミダゾールを添加し、そしてその混合物をRTで１時間、攪拌した。2mlのDMFに溶解された２−メチルスルホニルアミノ−エチルアミン104gを滴下し、そして攪拌を、TLC調節下で１時間、続けた。溶媒を真空下で蒸発し、そして残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、208mgの標記化合物を得た。
例ｈ：６−（２−ブロモ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（（S）−１−N−Boc−ピロリジン−２−イルメチル）−アミド：
例ｇに類似して、例aの生成物376mg及び300mgの（S）−２−アミノメチル−１−N−Boc−ピロリジン（AstaTech Inc.から購入された）を、結合し、470mgの標記生成物を得た。
例i：６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサチイン−４，４−ジオキシド：
2.554gの66％H2SO4及び1.454gの65％硝酸を0℃で混合した。2.395gの２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサチン−４，４−ジオキシドを、0℃で少しづつ添加した。30分間の攪拌の後、その混合物を水により稀釈し、そして生成物を濾過により単離した。シリカ上でのクロマトグラフィー処理は、1.6gの標記化合物及び0.37gの８−ニトロ異性体を生成した。
例ｊ：６−アミノ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサチイン−４，４−ジオキシド：
0.917gの６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサチイン−４，４−ジオキシド（ｉからの）を、20mlのTHF及び20mlのメタノール、並びに0.90gの5％Pd-Cの混合物において、周囲水素圧下で90分間、室温で水素化した。触媒を濾過し、濾液を蒸発し、そして残渣をシリカ上でクロマトグラフィー処理し、370mgの標記化合物を得た。
例ｋ：２−ヒドロキシメチル−７−ニトロ−１，４−ベンゾジオキサン：
17.6gの４−ニトロカテコール及び11.0gの炭酸水素カリウムを、200mlのDHFにおいて10℃で攪拌した。10mlのDMF中、13.99gのエピブロモヒドリンを滴下し、そして攪拌を60℃でさらに17時間、続けた。DMFを蒸発し、そして残渣を50mlの水により稀釈し、そして酢酸エチルにより抽出した。組合された有機相を苛性ソーダ及び水により洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。粗油状生成物を、200mlのトルエンと共に90℃に加熱し、そして上清液を不溶性部分からデカントした。RTに冷却した後、その溶液を再び、不溶性油状物からデカントし、そしてRTで３日間、放置した。0.75gの結晶性標記生成物の第１の収穫物を得た。母液を蒸発し、そして残渣を20mlのジクロロメタンに、RTで溶解した。播種及び0℃への急冷により、2.78gのもう１つの結晶性標記生成物を得た。
例ｌ：２−ヒドロキシメチル−７−アミノ−１，４−ベンゾジオキサン：
120mlのメタノール中、例ｋからのニトロ化合物4.2gを、大気圧下で10％Pd-Cにより室温で３時間、水素化した。その混合物を濾過し、そして濾液を蒸発し、3.13gの標記化合物を得た。
最終生成物：
例１：６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド：
62mgの６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ピペリジンを、2mlのDMFに溶解した。RTで、27mgの４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、16mgの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び最終的に、26mgの１−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を添加し、そしてその混合物を50℃に加熱した。５時間後、溶媒を蒸発し、そして残渣を水及びクロロホルムにより処理した。クロロホルム抽出物を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製した。
44mgのこの生成物を、2mlのエタノールにおいて、エーテル中、HClの2Mに溶液0.4mlと共に攪拌することにより保護解除した。RTでの一晩後、混合物を蒸発し、そして炭酸水素ナトリウム水溶液により稀釈した。酢酸エチルによる抽出及びクロマトグラフィー（シリカ、CHCl2/メタノール/NH3溶離液）による、さらなる精製により、15mgの標記生成物を、わずかに黄みがかった粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, ppm): 1.45 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 3.03 (broad d, 2H), 3.10 (t, 4H), 3.82 (t, 4H), 3.87 (m, 1H), 6.92 (d, 2H), 7.26 (m, overlap with CHCl3), 7.28 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.57 (broad signal, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.93 (broad d, 1H), 9.07 (s, 1H)。
例２：６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（３−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル：
3mlのクロロホルム中、例eからの出発材料60mgを、0.22gの２−ベンゼンスルホニル−３−フェニル−オキサジリジンにより、RTで５時間、処理した。過剰の酸化試薬を、52mgのジメチルスルフィドの添加、及び追加の75分間の攪拌により破壊した。最終的に、0.244gの３−メチルスルホニルアニリン塩酸塩を添加し、そしてその混合物をRTで１日間、攪拌した。5mlのNMPを添加し、そして攪拌をさらに１日間、続けた。その混合物を水により稀釈し、有機相を分離し、そして水により洗浄した。有機相を濃縮し、そして残渣を、10mlのメタノール及び5mlの水の混合物と共に攪拌した。濾過により、42mgの標記生成物を、淡黄色の粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 3.20 (s, 3H), 7.49 (m, 1H), 7.55-7.70 (m, 4H), 7.84 (d, 1H), 8.35 (broad d, 1H), 8.55 (broad s, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 10.92 (s, 1H)。
例３：
例１に記載される合成方法に従って、及びその対応する出発材料を用いて、次の化合物を得ることができる：
3-1: 6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-モルホリン-4-イル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 アミド;
3-2：6-(2-ブロモ-フェニル)-2-[4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 アミド；
3-3：6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(3-メチルスルファニル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 アミド；
3-4：6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-スルファモイル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 アミド；
3-5：6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(3-メチルスルファモイルメチル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 アミド；
3-6：6-(2-ブロモ-フェニル)-2-[3-(2-ヒドロキシ-エタンスルホニル)-フェニルアミノ]-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 アミド；
3-7：6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(3-エタンスルホニル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 アミド；
3-8：6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(3-メチルスルファニル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド；
3-9：6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-モルホリン-4-イル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド；
3-10：6-(2-ブロモ-フェニル)-2-[4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)- フェニルアミノ]-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド；
3-11：6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 ピペリジン-4-イルアミド；
3-12：6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)- ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド；
3-13：6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-メトキシ-エチル)-アミド；
3-14：6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)- ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミド；
3-15：6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチル-プロピル)-アミド；
3-16：6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-アセチルアミノ-エチル)-アミド；
3-17：6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)- ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-メチルアミノ-エチル)-アミド；
3-18：1-[6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)- ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボニル]セミカルバジド；
3-19：6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)- ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-メチルアミド；
3-20：6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)- ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸カルバモイルメチルアミド；
3-21：6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)- ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (1-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミド；
3-22：6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)- ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミド；
3-23：6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)- ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-1-メチル-エチル)-アミド；
3-24：6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)- ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸メチルカルバモイルメチルアミド；
3-25：6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)- ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 [2-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-エチル]-アミド；
3-26：6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)- ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 [3-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-アミド；
3-27：6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)- ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-プロピル)-アミド；
3-28：(S)-6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)- ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 ピロリジン-3-イルアミド；
3-29：(R)-6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)- ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 ピロリジン-3-イルアミド；
3-30：6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)- ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル-アミド；
3-31：6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)- ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (3-メチルアミノ-プロピル)-アミド；
3-32：6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)- ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (3-モルホリン-4-イル-プロピル)-アミド；
3-33：6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)- ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 [2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-エチル]-アミド；
3-34：(R)-6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)- ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 ピペリジン-3-イルアミド；
3-35：6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)- ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル)-アミド；
3-36：6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)- ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 [2-(ピリジン-2-イルアミノ)-エチル]-アミド；
3-37：6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)- ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-スルファモイル-エチル)-アミド；
3-38：6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)- ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (3-ヒドロキシ-プロピル)-アミド；
3-39：6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)- ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 [2-(3H-イミダゾール-4-イル)-エチル]-アミド；
3-40：6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)- ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-メタンスルフィニル-エチル)-アミド；
3-41：6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)- ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルメチル)-アミド；
3-42：6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)- ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (4-カルバモイル-1H-ピラゾール-3-イル)-アミド；
3-43：6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)- ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 [2-(2-ヒドロキシ-エタンスルフィニル)-エチル]-アミド；
3-44：6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-モルホリン-4-イル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-メチルアミノ-エチル)-アミド；
3-45：6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)- ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
3-46：6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)- ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 N'-(2-ジメチルアミノ-アセチル)-ヒドラジド；
3-47：(S)-6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)- ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 ピペリジン-3-イルアミド；
3-48：(R)-6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)- ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (ピロリジン-2-イルメチル)-アミド；
3-49：6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)- ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (1H-ピラゾール-3-イル)-アミド；
3-50: 6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド；
3-51: (S)-6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-アミド；
3-60: (R)-6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-アミド ；
3-61: 6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (ピペリジン-2-イルメチル)-アミド；
3-62: 6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-モルホリン-4-イル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 [2-(3H-イミダゾール-4-イル)-エチル]-アミド；
3-63: 6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-モルホリン-4-イル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (S)-ピペリジン-3-イルアミド；
3-64: 6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 ((S)-ピロリジン-2-イルメチル)-アミド。
例４：
例２に記載される合成方法に従って、及びその対応する出発材料を用いて、次の化合物を得ることができる：
4-1： 6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-モルホリン-4-イル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボニトリル;トリフルオロ酢酸を有する化合物；
4-2： 6-(2-ブロモ-フェニル)-2-[4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボニトリル；
4-3： 6-(2-ブロモ-フェニル)-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニルアミノ]-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボニトリル；
4-4： 6-(2-ブロモ-フェニル)-2-[4-(2-エチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボニトリル；
4-5： 6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(3-メタンスルフィニル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボニトリル；
4-6： 6-(2-ブロモ-フェニル)-2-[3-(2-ヒドロキシ-エタンスルホニル)-フェニルアミノ]-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボニトリル。
例５：６−（２−ブロモ−フェニル）−２−［３−（２−ヒドロキシエチルスルファニル）−フェニルアミノ］−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−アミド：
2.6gのm−クロロ過安息香酸（MCPBA, Aldrichから購入される、57−86％）を、20mlのジクロロメタンに溶解し、そして硫酸ナトリウム上での濾過により乾燥した。2mlのこの溶液を、０〜５℃で、3mlのジクロロメタン中、例gからの生成物480mg（0.97mモル）の溶液に添加した。その混合物をRTにし、そしてTlCによりモニターした。20分後、さらに0.1mgの上記MCPBA溶液をRTで添加し、そして攪拌を10分間、続けた。過剰の過酸を、30μlのジメチルスルフィドの添加及びさらなる20分間の攪拌により急冷した。
得られる混合物を、さらに精製しないで、すぐに次の段階のために使用した。0.625mlの上記溶液（0.12mモル）を、0.5mlのジクロロメタン中、22mgのメタ−（２−ヒドロキシエチルチオ）アニリン（0.13mモル）の溶液RTで添加した。15時間後、その混合物を、10mlのジクロロメタンにより稀釈し、そして酢酸及び飽和炭酸水素カリウム水溶液により洗浄した。シリカ上でのクロマトグラフィーによる精製により、52mgの標記生成物を得た。
例６：６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（３−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（ピロリジン−２−イルメチル）−アミド：
例５に類似して、例ｈからの中間体279mgから出発して、250mgの標記生成物を、N−Boc保護された形で得た。そのBoc保護基を、エーテル中、HClの2M溶液2.5mlを、ジクロロメタンにおいて、RTで一晩、攪拌することにより切断した。その混合物を、水酸化ナトリウム水溶液により洗浄し、そしてシリカ（CH2Cl2/メタノール95/5＋1％NH4OH）上でのクロマトグラフィーによりさらに精製した。127mgの標記生成物を得た。
例７：
例５に記載される合成方法に従って、及びその対応する出発材料を用いて、次の化合物を得ることができる：
7-1： 6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-モルホリン-4-イル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-スルファモイル-エチル)-アミド；
7-2： 6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(3-メチルスルファニル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-スルファモイル-エチル)-アミド；
7-3： 6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-モルホリン-4-イル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-4： 6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(3-ヒドロキシメチル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-5： 6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-メタンスルフィニル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-6： 6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(3-メタンスルフィニル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-7： 6-(2-ブロモ-フェニル)-2-[3-(2-ヒドロキシ-エチルスルファモイル)-フェニルアミノ]-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-8： 6-(2-ブロモ-フェニル)-2-[4-(2-ヒドロキシ-エチルスルファモイル)-フェニルアミノ]-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-9： 6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(3-ヒドロキシメチル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-スルファモイル-エチル)-アミド；
7-10： 6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-メタンスルフィニル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-スルファモイル-エチル)-アミド；
7-11： 6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(3-メタンスルフィニル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-スルファモイル-エチル)-アミド；
7-12： 6-(2-ブロモ-フェニル)-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニルアミノ]-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-スルファモイル-エチル)-アミド；
7-13： 6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-4λ*6*-ベンゾ[1,4]オキサチイン-6-イルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-スルファモイル-エチル)-アミド；
7-14： 6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(3-メタンスルホニル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-スルファモイル-エチル)-アミド；
7-15： 6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-モルホリン-4-イル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-メタンスルホニルアミノ-エチル)-アミド；
7-16： 6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-モルホリン-4-イル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-エチル)-アミド；
7-17： 6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(3-メタンスルホニルアミノ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-メタンスルホニルアミノ-エチル)-アミド；
7-18： 6-(2-ブロモ-フェニル)-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニルアミノ]-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-メタンスルホニルアミノ-エチル)-アミド；
7-19： 6-(2-ブロモ-フェニル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-メタンスルホニルアミノ-エチル)-アミド；
7-20： 6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(3-メトキシフェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-メタンスルホニルアミノ-エチル)-アミド；
7-21：2-(3-アセチルアミノ-フェニルアミノ)-6-(2-ブロモ-フェニル)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-メタンスルホニルアミノ-エチル)-アミド；
7-22： 6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-4λ*6*-ベンゾ[1,4]オキサチイン-6-イルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-メタンスルホニルアミノ-エチル)-アミド；
7-23： 6-(2-ブロモ-フェニル)-2-[3-(2-ヒドロキシ-エチルスルファニル)-フェニルアミノ]-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-メタンスルホニルアミノ-エチル)-アミド；
7-24： 6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(3-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-メタンスルホニルアミノ-エチル)-アミド。
例８：
例６に記載される合成方法に従って、及びその対応する出発材料を用いて、次の化合物を得ることができる：
8-1： 6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(3-メチルスルファニル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (S)-ピペリジン-3-イルアミド ；
8-2： 6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(3-メチルスルファニル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-メチルアミノ-エチル)-アミド；
8-3： 6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(3-メチルスルファニル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 ((S)-ピロリジン-2-イルメチル)-アミド；
8-4： 6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-モルホリン-4-イル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 ((S)-ピロリジン-2-イルメチル)-アミド；
8-5： 6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-モルホリン-4-イル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 ((R)-ピロリジン-2-イルメチル)-アミド；
8-6： 6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-4λ*6*-ベンゾ[1,4]オキサチイン-6-イルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (ピロリジン-2-イルメチル)-アミド HCl 塩；
8-7： 6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(3-メタンスルホニルアミノ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (ピロリジン-2-イルメチル)-アミド HCl 塩；
8-8： 2-(3-アセチルアミノ-フェニルアミノ)-6-(2-ブロモ-フェニル)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (ピロリジン-2-イルメチル)-アミド HCl 塩。
文献の列挙：
Ansel, H., など., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed., 1995, pp. 196 and 1456-1457;
Biscardi, j.s., など., Adv. Cancer Res. 76 (2000) 61-119;
Merrifield, Fed. Fed. Amer. Slc. Exp. Biol. 21 (1962) 412;
Susa, M., など., Trends Pharmacol. Sci., 21 (2000) 489-495;
WO02/090360号；
WO03/000011号；
WO96/15128号。

Claims (52)

  1. 下記式I：
    Figure 2006515018
     ［式中、
    R1は、-C(O)-NH-アルキル又は-C(O)-N(アルキル)2、前記アルキル基は、置換されていないか、又は
    -OH;
    -NH(アルキル);
    -N(アルキル)2;
    -NH-C(O)- アルキル;
    -C(O)-NH-アルキル;
    -C(O)-N(アルキル)2;
    -C(O)-NH2;
    -O-アルキル;
    -ヘテロシクリル;
    -NH-ヘテロシクリル;
    -NH-S(O)2-アルキル;
    -S(O)2-NH2; 及び
    -S(O)- アルキル
    から選択された少なくとも１つの置換基により置換され、ここで前記少なくとも１つ の置換基はアルキル基を含む場合、そのアルキル基は置換されていないか、又は-OHにより置換され；
    又は下記基：
    -CN;
    -C(O)-NH2;
    -C(O)-NH-ヘテロシクリル;
    -C(O)-NH-NH-C(O)-NH2;又は
    -C(O)-NH-NH-C(O)-アルキル（前記アルキルは置換されていないか、又は-NH(アルキル)、又は-N(アルキル)2により置換される）であり；そして
    R2は、
    ハロゲン;
    ヘテロシクリル;
    アルキル;
    -NH-C(O)- アルキル;
    -NH-S(O)2-アルキル;
    -(CH2)m-S(O)2-NH2;
    -(CH2)m-S(O)2-N(アルキル)2;
    -(CH2)m-S(O)2-NH-(アルキル);
    -O-アルキル; 又は
    -S(O)n-アルキルであり、ここでR2がアルキル基を含む場合、そのアルキル基は置換されていないか、又は
    -OH; -O-アルキル; -NH-アルキル; 又は -N(アルキル)2により置換され；
    mは、０，１，２，３，４，５又は６であり；
    nは、０，１又は２である］
    で表される化合物、及び医薬的に許容できるその塩。
  2. R1が、-C(O)-NH-アルキル又は-C(O)-N(アルキル)2、前記アルキル基は、置換されていないか、又は
    -OH;
    -NH(アルキル);
    -N(アルキル)2;
    -NH-C(O)- アルキル;
    -C(O)-NH-アルキル;
    -C(O)-N(アルキル)2;
    -C(O)-NH2;
    -O-アルキル;
    -ヘテロシクリル;
    -NH-ヘテロシクリル;
    -S(O)2-NH2; 及び
    -S(O)- アルキル
    から選択された少なくとも１つの置換基により置換され、ここで前記少なくとも１つ の置換基がアルキル基を含む場合、そのアルキル基は置換されていないか、又は-OHにより置換され；
    又は下記基：
    -CN;
    -C(O)-NH2;
    -C(O)-NH-ヘテロシクリル;
    -C(O)-NH-NH-C(O)-NH2;又は
    -C(O)-NH-NH-C(O)-アルキル（前記アルキルは置換されていないか、又は-NH(アルキル)；又は-N(アルキル)2により置換される）であり；そして
    R2が、
    ハロゲン;
    ヘテロシクリル;
    -(CH2)m-S(O)2-NH2;
    -(CH2)m-S(O)2-N(アルキル)2;
    -(CH2)m-S(O)2-NH-(アルキル);
    -O-アルキル; 又は
    -S(O)n-アルキルであり、前記アルキル基は、
    -OH; -O-(C1-C4)アルキル; -NH-アルキル; 又は -N(アルキル)2により置換され；
    mが、０，１，２，３，４，５又は６であり；
    nが、０，１又は２である、
    請求項１記載の式Iの化合物、及び医薬的に許容できるその塩。
  3. R2がハロゲンである請求項２記載の化合物、及び医薬的に許容できるその塩。
  4. R2がモルホリン−４−イル；-S-アルキル；又は基-O-アルキル（アルキル基は-N(アルキル)2により置換される）である、
    請求項２記載の化合物、及び医薬的に許容できるその塩。
  5. 前記化合物が、
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(3-メチルスルファニル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 ((S)-ピロリジン-2-イルメチル)-アミド；
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-モルホリン-4-イル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 ((S)-ピロリジン-2-イルメチル)-アミド；
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-モルホリン-4-イル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 ((R)-ピロリジン-2-イルメチル)-アミド； 及び
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-モルホリン-4-イル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-エチル)-アミド、
    から選択される請求項４記載の化合物。
  6. R1が、-C(O)-NH-アルキル、前記アルキル基は、
    -OH;
    -NH(アルキル);
    -N(アルキル)2; 又は
    -S(O)2-NH2により置換され；
    又は下記基：
    -C(O)-NH-ピペリジン-３-イル;
    -C(O)-NH-ピロリジン-３-イル;
    -C(O)-NH-CH2-ピロリジン-２-イル;又は
    -C(O)-NH-(CH2)2-イミダゾール-４-イルであり；そして
    R2が、
    モルホリン−４−イル;
    -S-アルキル;
    -O-アルキル（前記アルキルは-N (アルキル)2により置換される）；又は
    -S(O)2-NH-アルキル（前記アルキルは-OH; 又は -O-(C1-C4) アルキルにより置換される）である、
    請求項２記載の式Iの化合物、及び医薬的に許容できるその塩。
  7. 前記化合物が、
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-モルホリン-4-イル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 [2-(3H-イミダゾール-4-イル)-エチル]-アミド；
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-モルホリン-4-イル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (S)-ピペリジン-3-イルアミド；
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(3-メチルスルファニル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (S)-ピペリジン-3-イルアミド；
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-モルホリン-4-イル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-スルファモイル-エチル)-アミド；
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(3-メチルスルファニル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-スルファモイル-エチル)-アミド；及び
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-モルホリン-4-イル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
    から選択される請求項６記載の化合物。
  8. R1が、-C(O)-NH-アルキルであり、前記アルキル基は、
    -OH;
    -NH(アルキル);
    -N(アルキル)2; 又は
    -S(O)2-NH2 により置換され；そして
    R2が、モルホリン−４−イルである、
    請求項２記載の化合物、及び医薬的に許容できるその塩。
  9. R1が、-C(O)-NH-アルキルであり、前記アルキル基は、
    -OH;
    -NH(アルキル);
    -N(アルキル)2; 又は
    -S(O)2-NH2 により置換され；そして
    R2が、-S-アルキルである、
    請求項２記載の化合物、及び医薬的に許容できるその塩。
  10. R1が、-C(O)-NH-アルキルであり、前記アルキル基は、
    -OH;
    -NH(アルキル);
    -N(アルキル)2; 又は
    -S(O)2-NH2 により置換され；そして
    R2が、-O-アルキル（前記アルキルは-N (アルキル)2により置換される）である、
    請求項２記載の化合物、及び医薬的に許容できるその塩。
  11. R1が、-C(O)-NH-アルキルであり、前記アルキル基は、
    -OH;
    -NH(アルキル);
    -N(アルキル)2; 又は
    -S(O)2-NH2 により置換され；そして
    R2が、
    -S(O)2-NH-アルキル（前記アルキルは-OH;又は -O-(C1-C4)アルキルにより置換される）である、
    請求項２記載の化合物、及び医薬的に許容できるその塩。
  12. R1が、-C(O)-NH-ピペリジン-3-イル、-C(O)-NH-ピロリジン-3-イル、-C(O)-NH-CH2-ピロリジン-2-イル又は-C(O)-NH-(CH2)2-イミダゾール-4-イルであり；そして
    R2が、モルホリン−４−イルである；
    請求項２記載の化合物、及び医薬的に許容できるその塩。
  13. R1が、-C(O)-NH-ピペリジン-3-イル、-C(O)-NH-ピロリジン-3-イル、-C(O)-NH-CH2-ピロリジン-2-イル又は-C(O)-NH-(CH2)2-イミダゾール-4-イルであり；そして
    R2が、-S-アルキルである；
    請求項２記載の化合物、及び医薬的に許容できるその塩。
  14. R1が、-C(O)-NH-ピペリジン-3-イル、-C(O)-NH-ピロリジン-3-イル、-C(O)-NH-CH2-ピロリジン-2-イル又は-C(O)-NH-(CH2)2-イミダゾール-4-イルであり；そして
    R2が、-O-アルキル（前記アルキルは-N (アルキル)2により置換される）である；
    請求項２記載の化合物、及び医薬的に許容できるその塩。
  15. R1が、-C(O)-NH-ピペリジン-3-イル、-C(O)-NH-ピロリジン-3-イル、-C(O)-NH-CH2-ピロリジン-2-イル又は-C(O)-NH-(CH2)2-イミダゾール-4-イルであり;そして
    R2が、-S(O)2-NH-アルキル（前記アルキルは-OH;又は -O-(C1-C4)アルキルにより置換される）である；
    請求項２記載の化合物、及び医薬的に許容できるその塩。
  16. R1が、-CNであり；そして
    R2が、モルホリン−４−イル、-S-アルキル、-O-アルキル（前記アルキル基は-N(アルキル)2により置換される）、又は-S(O)2-NH-アルキル（前記アルキル基は-OH又は-O-(C1-C4)アルキルにより置換される）である；
    請求項２の化合物、及び医薬的に許容できるその塩。
  17. R1が、-C(O)-NH-アルキルであり、前記アルキル基は、置換されていないか、又は
    -OH;
    -NH(アルキル);
    -N(アルキル)2;
    -NH-C(O)- アルキル;
    -C(O)-NH-アルキル;
    -C(O)-N(アルキル)2;
    -C(O)-NH2;
    -O-アルキル;
    -S(O)- アルキル；及び
    -S(O)2-NH2
    から選択された置換基により置換され、ここで前記置換基がアルキル基を含む場合、そのアルキル基は置換されていないか、又は-OHにより置換され；そして
    R2が、ハロゲンである；
    請求項２記載の化合物、及び医薬的に許容できるその塩。
  18. 前記化合物が、
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド;
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-メトキシ-エチル)-アミド;
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミド;
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチル-プロピル)-アミド;
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-アセチルアミノ-エチル)-アミド;
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-メチルアミノ-エチル)-アミド;
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 カルバモイルメチル-アミド;
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-1-メチル-エチル)-アミド;
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 メチルカルバモイルメチル-アミド; 及び
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-プロピル)-アミド；
    から選択される請求項17記載の化合物。
  19. 前記化合物が、
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 ジメチルカルバモイルメチル-アミド;
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (3-メチルアミノ-プロピル)-アミド;
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-スルファモイル-エチル)-アミド;
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-エチル)-アミド;
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (3-ヒドロキシ-プロピル)-アミド;
    (S)-6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-アミド;
    (R)-6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2,3-ジヒドロキシプロピル)-アミド;
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-メタンスルフィニル-エチル)-アミド; 及び
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 [2-(2-ヒドロキシ-エタンスルフィニル)-エチル]-アミド；
    から選択される請求項17記載の化合物。
  20. R1が、-C(O)-N(CH3)アルキルであり、前記アルキル基は、置換されていないか、又は
    -NH(アルキル) 又は-N(アルキル)2により置換され；そして
    R2が、ハロゲンである；
    請求項２記載の化合物、及び医薬的に許容できるその塩。
  21. 前記化合物が、
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-アミド；
    である請求項20記載の化合物。
  22. R1が、-C(O)-NH-アルキルであり、前記アルキル基は、
    モルホリン-4-イル;
    ピロリジニル;
    2-オキソ-イミダゾリジニル;
    2-オキソ-ピロリジニル;
    1-メチル-ピロリジニル;
    3H-イミダゾリル;
    1,5-ジメチル-ピラゾリル;又は
    -NH-ピリジニル により置換され；そして
    R2が、ハロゲンである；
    請求項２記載の化合物、及び医薬的に許容できるその塩。
  23. 前記化合物が、
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミド;
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 [2-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-エチル]-アミド;
    (R)-6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (ピロリジン-2-イルメチル)-アミド;
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 [3-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-アミド;
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (3-モルホリン-4-イル-プロピル)-アミド;
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 [2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-エチル]-アミド;
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 [2-(ピリジン-2-イルアミノ)-エチル]-アミド;
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 [2-(3H-イミダゾール-4-イル)-エチル]-アミド;
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルメチル)-アミド; 及び
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 ((S)-ピロリジン-2-イルメチル)-アミド；
    から選択される請求項22記載の化合物。
  24. R1が、-C(O)-NH-アルキル、前記アルキル基は、
    -NH(アルキル);
    -N(アルキル)2により置換され；又は
    -C(O)-NH-ピペリジン-4-イル であり；そして
    R2が、モルホリン−４−イル；-S-アルキル；又は-O-アルキル（アルキル基は-N(アルキル)2により置換される）である；
    請求項２記載の化合物、及び医薬的に許容できるその塩。
  25. 前記化合物が、
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(3-メチルスルファニル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド;
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-モルホリン-4-イル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド;
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-モルホリン-4-イル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-メチルアミノ-エチル)-アミド;
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-[4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド;
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-モルホリン-4-イル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 ピペリジン-4-イルアミド; 及び
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(3-メチルスルファニル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-メチルアミノ-エチル)-アミド；
    から選択される請求項24記載の化合物。
  26. R1が、-C(O)-NH-ヘテロシクリル、-C(O)-NH-NH-C(O)-NH2、又は-C(O)-NH-NH-C(O)-アルキル（前記アルキルは置換されていないか、又は-NH(アルキル)もしくは-N(アルキル)2により置換される）であり；そして
    R2がハロゲンである；
    請求項２記載の化合物、及び医薬的に許容できるその塩。
  27. 前記化合物が、
    (R)-6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 ピペリジン-3-イルアミド;
    (S)-6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 ピペリジン-3-イルアミド;
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 ピペリジン-4-イルアミド;
    1-[6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボニル]セミカルバジド;
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 N'-(2-ジメチルアミノ-アセチル)-ヒドラジド;
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (1-メチルピペリジン-4-イル)-アミド;
    (S)-6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 ピロリジン-3-イルアミド;
    (R)-6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 ピロリジン-3-イルアミド;
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル)-アミド;
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (1H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;及び
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (4-カルバモイル-1H-ピラゾール-3-イル)-アミド；
    から選択される請求項26記載の化合物。
  28. R1が、-C(O)-NH2であり；そして
    R2が、モルホリン-４-イル、-(CH2)m-S(O)2-NH-(アルキル)、-(CH2)m-S(O)2-NH2、-O-アルキル又は-S(O)n-アルキルであり、ここでR2がアルキル基を含む場合、そのアルキル基は置換されていないか、又は-OH、-NH-アルキル又は -N(アルキル)2により置換され；
    mが、０，１，２，３，４，５又は６であり；そして
    nが、０，１又は２である；
    請求項２記載の化合物、及び医薬的に許容できるその塩。
  29. 前記化合物が、
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-モルホリン-4-イル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 アミド;
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-[4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 アミド;
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(3-メチルスルファニル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 アミド;
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-スルファモイル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 アミド;
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(3-メチルスルファモイルメチル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 アミド;
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-[3-(2-ヒドロキシ-エタンスルホニル)-フェニルアミノ]-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 アミド; 及び
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(3-メタンスルホニル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 アミド；
    から選択される請求項28記載の化合物。
  30. R1が、-CNであり；そして
    R2が、モルホリン-４-イル、-S(O)n-アルキル、又は
    -O-アルキルであり、前記アルキル基は置換されていないか、又は
    -OH、-NH-アルキルもしくは -N(アルキル)2により置換され；そして
    nが、０，１又は２である；
    請求項２記載の化合物、及び医薬的に許容できるその塩。
  31. 前記化合物が、
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-モルホリン-4-イル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボニトリル;
    トリフルオロ酢酸を有する化合物;
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(3-メタンスルホニル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボニトリル;
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-[4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボニトリル;
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニルアミノ]-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボニトリル;
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-[4-(2-エチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボニトリル;
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(3-メタンスルフィニル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボニトリル; 及び
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-[3-(2-ヒドロキシ-エタンスルホニル)-フェニルアミノ]-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボニトリル；
    から選択される請求項30記載の化合物。
  32. R1が、-C(O)-NH-(CH2)2-NH-S(O)2-CH3であり；そして
    R2が、ハロゲン、ヘテロシクリル、アルキル、-NH-C(O)- アルキル、-NH-S(O)2-アルキル、-(CH2)m-S(O)2-NH2、-(CH2)m-S(O)2-N(アルキル)2、-(CH2)m-S(O)2-NH-(アルキル)、-O-アルキル又は-S(O)n-アルキルであり、ここでR2がアルキル基を含む場合、そのアルキル基は置換されていないか、又は-OH、-O-アルキル、-NH-アルキル又は -N(アルキル)2により置換され；
    mは、０，１，２，３，４，５又は６であり；そして
    nは、０，１又は２である；
    請求項１記載の化合物、及び医薬的に許容できるその塩。
  33. 前記化合物が、
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-モルホリン-4-イル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-メタンスルホニルアミノ-エチル)-アミド；
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(3-メタンスルホニルアミノ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-メタンスルホニルアミノ-エチル)-アミド；
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニルアミノ]-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-メタンスルホニルアミノ-エチル)-アミド；
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-メタンスルホニルアミノ-エチル)-アミド；
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(3-メトキシ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-メタンスルホニルアミノ-エチル)-アミド；
    2-(3-アセチルアミノ-フェニルアミノ)-6-(2-ブロモ-フェニル)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-メタンスルホニルアミノ-エチル)-アミド；
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4,4-ジオキソ3,4-ジヒドロ-2H-4λ*6*-ベンゾ[1,4]オキサチイン-6-イルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-メタンスルホニルアミノ-エチル)-アミド；
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-[3-(2-ヒドロキシ-エチルスルファニル)-フェニルアミノ]-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-メタンスルホニルアミノ-エチル)-アミド；及び
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(3-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-メタンスルホニル-アミノ-エチル)-アミド；
    から選択される請求項32記載の化合物。
  34. 前記化合物が、
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (ピペリジン-2-イルメチル)-アミド；
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-メタンスルフィニル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(3-メタンスルフィニル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-[3-(2-ヒドロキシ-エチルスルファモイル)-フェニルアミノ]-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-[4-(2-ヒドロキシ-エチルスルファモイル)-フェニルアミノ]-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4-メタンスルフィニル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-スルファモイル-エチル)-アミド；
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(3-メタンスルフィニル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-スルファモイル-エチル)-アミド；
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニルアミノ]-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-スルファモイル-エチル)-アミド； 及び
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(3-メタンスルホニル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-スルファモイル-エチル)-アミド；
    から選択される請求項２記載の化合物。
  35. R1が、-C(O)-NH-アルキルであり、前記アルキル基は、-OH、S(O)2-NH2、ピロリジン−２−イルにより置換され；そして
    R2が、-NH-C(O)-CH3、-NH-S(O)2-CH3、又は-CH2-OHであり；あるいは
    R2は、フェニル環に融合され、４，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−2H−4λ*6*−ベンゾ［１，４］オキサチイニル成分が形成される；
    請求項１記載の化合物、及び医薬的に許容できるその塩。
  36. 前記化合物が、
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(3-ヒドロキシメチルフェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(3-ヒドロキシメチル-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-スルファモイル-エチル)-アミド；
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-4λ*6*-ベンゾ[1,4]オキサチイン-6-イルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (2-スルファモイル-エチル)-アミド；
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(4,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-4λ*6*-ベンゾ[1,4]オキサチイン-6-イルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (ピロリジン-2-イルメチル)-アミド HCl 塩；
    6-(2-ブロモ-フェニル)-2-(3-メタンスルホニルアミノ-フェニルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (ピロリジン-2-イルメチル)-アミド HCl 塩； 及び
    2-(3-アセチルアミノ-フェニルアミノ)-6-(2-ブロモ-フェニル)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (ピロリジン-2-イルメチル)-アミド HCl 塩；
    から選択される請求項35記載の化合物。
  37. 請求項１記載の化合物の製造方法であって、
    （ａ）下記一般式（II）：
    Figure 2006515018
     で表される化合物におけるスルフィド基を、その対応するスルホキシド基に転換し、
    （ｂ）前記スルホキシド基を、下記式（II−A）：
    Figure 2006515018
     ［式中、R2は、請求項１記載の意味を有する］
    で表されるそれぞれのアニリンにより置換し、下記一般式（IV）：
    Figure 2006515018
     で表される化合物を得、
    （ｃ）式（IV）における-COOH基を、式（I）のアミド誘導体に転換する；
    ことを含んで成る方法。
  38. （ｄ）前記（ｃ）から得られる第一アミドをその対応する式（I）の７−カルボニトリル誘導体に転換することをさらに含んで成る請求項37記載の方法。
  39. （ｅ）前記（ｃ）又は（ｄ）から得られる一般式（Ｉ）の前記化合物を、医薬的に許容できる塩に転換することをさらに含んで成る請求項38記載の方法。
  40. srcファミリーのチロシンキナーゼの不適切な活性化により介在される疾病の処理方法であって、治療的有効量の下記式I：
    Figure 2006515018
     ［式中、
    R1は、-C(O)-NH-アルキル又は-C(O)-N(アルキル)2、前記アルキル基は、置換されていないか、又は
    -OH;
    -NH(アルキル);
    -N(アルキル)2;
    -NH-C(O)- アルキル;
    -C(O)-NH-アルキル;
    -C(O)-N(アルキル)2;
    -C(O)-NH2;
    -O-アルキル;
    -ヘテロシクリル;
    -NH-ヘテロシクリル;
    -NH-S(O)2-アルキル;
    -S(O)2-NH2; 及び
    -S(O)- アルキル
    から選択された少なくとも１つの置換基により置換され、ここで前記少なくとも１つ の置換基はアルキル基を含む場合、そのアルキル基は置換されていないか、又は-OHにより置換され；
    又は下記基：
    -CN;
    -C(O)-NH2;
    -C(O)-NH-ヘテロシクリル;
    -C(O)-NH-NH-C(O)-NH2;又は
    -C(O)-NH-NH-C(O)-アルキル（前記アルキルは置換されていないか、又は-NH(アルキル)；又は-N(アルキル)2により置換される）であり；そして
    R2は、
    ハロゲン;
    ヘテロシクリル;
    アルキル;
    -NH-C(O)- アルキル;
    -NH-S(O)2-アルキル;
    -(CH2)m-S(O)2-NH2;
    -(CH2)m-S(O)2-N(アルキル)2;
    -(CH2)m-S(O)2-NH-(アルキル);
    -O-アルキル; 又は
    -S(O)n-アルキルであり、ここでR2がアルキル基を含む場合、そのアルキル基は置換されていないか、又は
    -OH; -O-アルキル; -NH-アルキル; 又は -N(アルキル)2により置換され；
    mは、０，１，２，３，４，５又は６であり；
    nは、０，１又は２である］
    で表される化合物、及び医薬的に許容できるその塩を、治療の必要な患者に投与することを含んで成る方法。
  41. 前記疾病が癌である請求項40記載の方法。
  42. 下記式I：
    Figure 2006515018
     ［式中、
    R1は、-C(O)-NH-アルキル又は-C(O)-N(アルキル)2、前記アルキル基は、置換されていないか、又は
    -OH;
    -NH(アルキル);
    -N(アルキル)2;
    -NH-C(O)- アルキル;
    -C(O)-NH-アルキル;
    -C(O)-N(アルキル)2;
    -C(O)-NH2;
    -O-アルキル;
    -ヘテロシクリル;
    -NH-ヘテロシクリル;
    -NH-S(O)2-アルキル;
    -S(O)2-NH2; 及び
    -S(O)- アルキル
    から選択された少なくとも１つの置換基により置換され、ここで前記少なくとも１つ の置換基はアルキル基を含む場合、そのアルキル基は置換されていないか、又は-OHにより置換され；
    又は下記基：
    -CN;
    -C(O)-NH2;
    -C(O)-NH-ヘテロシクリル;
    -C(O)-NH-NH-C(O)-NH2;又は
    -C(O)-NH-NH-C(O)-アルキル（前記アルキルは置換されていないか、又は-NH(アルキル)；又は-N(アルキル)2により置換される）であり；そして
    R2は、
    ハロゲン;
    ヘテロシクリル;
    アルキル;
    -NH-C(O)- アルキル;
    -NH-S(O)2-アルキル;
    -(CH2)m-S(O)2-NH2;
    -(CH2)m-S(O)2-N(アルキル)2;
    -(CH2)m-S(O)2-NH-(アルキル);
    -O-アルキル; 又は
    -S(O)n-アルキルであり、ここでR2がアルキル基を含む場合、そのアルキル基は置換されていないか、又は
    -OH; -O-アルキル; -NH-アルキル; 又は -N(アルキル)2により置換され；
    mは、０，１，２，３，４，５又は６であり；
    nは、０，１又は２である］
    で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩を含んで成る医薬組成物。
  43. 活性成分としての１又は複数の請求項１記載の化合物、及び医薬的に許容できるアジュバントを含む薬剤。
  44. srcファミリーのチロシンキナーゼの不適切な活性化により介在される疾病の処理のための請求項43記載の薬剤。
  45. 癌の処理のための請求項43記載の薬剤。
  46. srcファミリーのチロシンキナーゼインヒビターとしての１又は複数の請求項１記載の化合物の使用。
  47. 細胞シグナル−調節−及び抗−増殖剤としての１又は複数の請求項１記載の化合物の使用。
  48. 癌の処理のためへの１又は複数の請求項１記載の化合物の使用。
  49. srcファミリーのチロシンキナーゼの不適切な活性化により介在される疾病の処理のための薬剤の生成のためへの１又は複数の請求項１記載の化合物の使用。
  50. 腫瘍増殖の阻害のための薬剤の生成のためへの１又は複数の請求項１記載の化合物の使用。
  51. 癌の処理のための薬剤の生成のためへの１又は複数の請求項１記載の化合物の使用。
  52. 明細書に記載されるような発明。
JP2005518682A 2003-03-28 2004-03-26 ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸誘導体類、それらの製造及び医薬剤としての使用 Pending JP2006515018A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03007182 2003-03-28
PCT/EP2004/003204 WO2004085436A2 (en) 2003-03-28 2004-03-26 Pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-carboxylic acid derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2006515018A true JP2006515018A (ja) 2006-05-18

Family

ID=33040927

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2005518682A Pending JP2006515018A (ja) 2003-03-28 2004-03-26 ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸誘導体類、それらの製造及び医薬剤としての使用

Country Status (11)

Country Link
US (1) US7163941B2 (ja)
EP (1) EP1615921B1 (ja)
JP (1) JP2006515018A (ja)
CN (1) CN100341873C (ja)
AR (1) AR043921A1 (ja)
AT (1) ATE425976T1 (ja)
CA (1) CA2515605A1 (ja)
CL (1) CL2004000631A1 (ja)
DE (1) DE602004020063D1 (ja)
TW (1) TW200502236A (ja)
WO (1) WO2004085436A2 (ja)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2873118B1 (fr) 2004-07-15 2007-11-23 Sanofi Synthelabo Derives de pyrido-pyrimidine, leur application en therapeutique
DE102004054215A1 (de) * 2004-11-10 2006-05-11 Merck Patent Gmbh Pyridopyrimidinonderivate
FR2887882B1 (fr) * 2005-07-01 2007-09-07 Sanofi Aventis Sa Derives de pyrido[2,3-d] pyrimidine, leur preparation, leur application en therapeutique
FR2896246B1 (fr) 2006-01-13 2008-08-15 Sanofi Aventis Sa Derives de pyrido-pyrimidone, leur preparation, leur application en therapeutique.
FR2910813B1 (fr) 2006-12-28 2009-02-06 Sanofi Aventis Sa Nouvelle utilisation therapeutique pour le traitement des leucemies
FR2933700B1 (fr) * 2008-07-08 2010-07-30 Sanofi Aventis Derives de pyridino-pyridinones, leur preparation et leur application en therapeutique
AU2013280644B2 (en) 2012-06-26 2018-08-02 Jeffrey A. BACHA Methods for treating tyrosine-kinase-inhibitor-resistant malignancies in patients with genetic polymorphisms or AHI1 dysregulations or mutations employing dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalactitol, dibromodulcitol, or analogs or derivatives thereof
WO2017156350A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0790997B1 (en) * 1994-11-14 2000-03-22 Warner-Lambert Company 6-ARYL PYRIDO[2,3-d]PYRIMIDINES AND NAPHTHYRIDINES FOR INHIBITING PROTEIN TYROSINE KINASE MEDIATED CELLULAR PROLIFERATION
IL115256A0 (en) * 1994-11-14 1995-12-31 Warner Lambert Co 6-Aryl pyrido (2,3-d) pyrimidines and naphthyridines and their use
AP2002002586A0 (en) 2000-01-25 2002-09-30 Warner Lambert Co Pyrido[2,3-d] pyrimidine-2,7-diamine kinase inhibitors.
WO2002080360A1 (en) 2001-03-30 2002-10-10 California Institute Of Technology Pattern-aligned carbon nanotube growth and tunable resonator apparatus
WO2002090360A1 (en) 2001-05-10 2002-11-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
US20030105115A1 (en) 2001-06-21 2003-06-05 Metcalf Chester A. Novel pyridopyrimidines and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
WO2004085436A2 (en) 2004-10-07
EP1615921A2 (en) 2006-01-18
US7163941B2 (en) 2007-01-16
EP1615921B1 (en) 2009-03-18
ATE425976T1 (de) 2009-04-15
AR043921A1 (es) 2005-08-17
CN100341873C (zh) 2007-10-10
CN1768059A (zh) 2006-05-03
TW200502236A (en) 2005-01-16
US20050130984A1 (en) 2005-06-16
CL2004000631A1 (es) 2005-02-04
WO2004085436A3 (en) 2004-11-04
DE602004020063D1 (de) 2009-04-30
CA2515605A1 (en) 2004-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2953798C (en) Aminopyridazinone compounds as protein kinase inhibitors
AU2002248151B2 (en) Compounds specific to adenosine A1, A2A, and A3 receptor and uses thereof
JP4249804B2 (ja) ピラゾール誘導体およびその製造法
EP2197438B1 (en) Heterocyclic compounds as crth2 receptor antagonists
ES2273910T3 (es) Nuevos derivados de pirazolopiridinma substituidos con sulfonamida.
JP6948659B1 (ja) ピリダジニルチアアゾールカルボキシアミド化合物
WO2014137723A1 (en) Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
TW200843781A (en) Substituted pyrimidodiazepines
SK5912003A3 (en) Novel pyridine-substituted pyrazolopyridine derivatives
TW200804390A (en) Pyrrolotriazine aniline prodrug compounds useful as kinase inhibitors
ES2353279T3 (es) Fenilaminopiridinas y su uso como inhibidores de la rho-quinasa.
WO2016192132A1 (zh) 作为alk抑制剂的嘧啶衍生物
JP2009514899A (ja) チエノピリジンＢ−Ｒａｆキナーゼ阻害剤
WO2005039486A2 (en) Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
JP2006515018A (ja) ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸誘導体類、それらの製造及び医薬剤としての使用
KR20010102544A (ko) 카르바모일 테트라히드로피리딘 유도체
US7550589B2 (en) 6-(2-alkyl-phenyl)-pyrido[2,3-D]pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
JP2007504263A (ja) オキシトシン作働薬としてのピペラジン類
KR100881050B1 (ko) 신규 디클로로―페닐―피리도 [2,3-ｄ] 피리미딘 유도체, 그들의 제조 및 약제로서의 용도
JP2007525475A (ja) 新規化学化合物
WO2024068740A1 (en) Novel cdk9 inhibitors
MXPA06010186A (en) Novel dichloro-phenyl-pyrido [2,3-d]pyrimidine derivates, their manufacture and use as pharmaceutical agents

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20090203

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20090204

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20090728