JP2006514705A - 形状維持性ヒドロゲル粒子凝集体およびその使用法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、有機化学、ポリマー化学、薬化学および材料科学の分野に関する。特に、本発明は、形状維持性を有するヒドロゲル粒子凝集体およびその使用法に関する。
以下の議論は、本発明を理解する際において読者を助ける背景となる情報として提供され、本発明の先行技術であるとすることを意図せず、または解釈されるべきではない。
したがって、本発明の1つの局面は、多数のヒドロゲル粒子を含む形状維持性凝集体である。各粒子は、一つまたは複数のモノマーの重合によって得られる多数のポリマー鎖を含み、そのモノマーのうち少なくとも一つは、一つまたは複数のヒドロキシ基および/または一つまたは複数のエーテル基を含むポリマー鎖;一つまたは複数のヒドロキシ基を含む、10〜90重量パーセントの一つまたは複数の吸収される液体であって、ヒドロゲル粒子の中に吸収される液体;および10〜90重量パーセントの一つまたは複数の吸収されない液体であって、吸収される液体と同じまたは異なってもよく、そのうちの少なくとも一つが一つまたは複数のヒドロキシ基を含み、凝集体のヒドロゲル粒子間の空間を占める液体を含む。
表の簡単な説明
表1は、(2-ヒドロキシエチルメタクリレート)(HEMA)-メタクリル酸(MAA)コポリマーヒドロゲル粒子のサイズの、MAA含量および重合pHの関数としての比較である。
本明細書で用いられる用語「ヒドロゲル」は、それ自体は水に溶けないが、多量の水を吸収および保持することができ、安定した、しばしば柔らかくしなやかな構造を形成する三次元ポリマー構造物をいう。
本発明の形状維持性ヒドロゲル凝集体は、宿主での用途が見出されるべきである。用途としては、農薬、医薬などの化合物のための制御放出溶剤として、例えば医療装置の上のコーティングのような付属物としてとして、それ自体が医療装置として、組織成長マトリックスとして、および組織置換材としての用途が含まれるが、これらに限定されない。生物不活性なポリマーから作ることができ、多量の水を吸収することができる凝集体は、特にインビボでの応用に役立つものである。
攪拌棒を装着した500mLのメディアボトルに、4.52g(34.8mmol)のHEMAモノマー、77.74mg(0.428mmol)のエチレングリコールジメタクリレート(EGDM)、0.2123g(0.634mmol)のドデシル硫酸ナトリウム(SDS)および240mLのmilli-Q水を充填した。ボトルをスパージングキャップで閉じ、攪拌しながら室温において1時間N2でパージした。その後、0.166gのK2S2O8を21mLのmilli-Q水の中に溶かし、攪拌しながらメディアボトルに加えた。ボトルを40℃の水浴に移し、12時間そこに静置した。得られたヒドロゲル粒子の懸濁液は、乳白がかった青色を呈していた。粒子は動的光散乱によって分析し、図1に示されるように、36.5nmの平均半径を有することが判明したた。粒子は、平行流濾過によって精製し、水性懸濁液で保存される。綿状沈殿は、数カ月にわたって観察されなかった。
実施例1の手順に続いて、界面活性剤に対するモノマーの比率を変化させた。界面活性剤に対するモノマーの比率を増加させることで、レーザー光散乱によって証明されるように、より大きい粒子が重合の間に形成する結果となった。SDS界面活性剤のモルパーセントの変更によるHEMA粒子のサイズの変化は、図2に示される。
攪拌棒を装着した250mlのメディアボトルに、2.22g(16.53mmol)のHEMAモノマー、74.9mg(0.87mmol)のMAA、38.87mg(0.214mmol)のエチレングリコールジメタクリエート(EGDM)、0.107g(0.317mmol)のドデシル硫酸ナトリウム(SDS)および120mLのmilli-Q水を充填した。ボトルをスパージングキャップで閉じ、攪拌しながら室温において1時間N2でパージした。その後、0.083gのK2S2O8を10.5mLのmilli-Q水の中に溶かし、攪拌しながらメディアボトルに加えた。ボトルを40℃の水浴に移し、12時間そこに静置した。粒子は、平行流濾過によって精製した。メタクリル酸を、全体のモノマーの5モル%、10モル%、20モル%、および30モル%で、ドデシル硫酸ナトリウムの様々な濃度において取り込ませた。表1は、メタクリル酸の濃度および緩衝液のpHを変えることによる、粒子のサイズの変化を示す。
攪拌棒を装着した250mLのメディアボトルに、2.22g(16.53mmol)のHEMAモノマー、74.9mg(0.87mmol)のメタクリル酸、167mg(0.214mmol)の(MA-pEG3-4Gly)2Suc、0.107g(0.317mmol)のドデシル硫酸ナトリウム(SDS)および120mLのmilli-Qを充填した。ボトルをスパージングキャップで閉じ、攪拌しながら室温において1時間N2でパージした。その後、0.083gのK2S2O8を10.5mLのmilli-Q水の中に溶かし、攪拌しながらメディアボトルに加えた。ボトルを40℃の水浴に移し、12時間そこに静置した。得られた溶液は、乳白がかった青色を呈した。ヒドロゲル粒子を光散乱によって確認した。ヒドロゲル粒子は、68.4nmの平均半径を有した。
ブロモクレゾールグリーン、2-エチルヘキシルトランス-4-メトキシシンナメート、ピロカルピン、フルオレセイン標識化ウシ血清アルブミン(FITC-BSA)および西洋ワサビペロキシターゼ(HRP)をポリHEMAヒドロゲル粒子で捕捉した。表3は、相対的な上記の化合物の充填率を、EGDMで架橋された(HEMA-MAA)コポリマーヒドロゲル粒子に含まれる質量パーセントとして示す。
ポリHEMAヒドロゲル粒子(20mL)の0.4%(w/w)懸濁液を、ポリカーボネート遠心分離チューブにいれ、100,000×Gにおいて30分間回転させた。ヒドロゲル粒子は、チューブの一番下に頑丈なプラグを形成した。プラグは青みのある乳白色を示し、弾性を示した。このような凝集体の形成を示す略図が図6で示される。狭い多分散性のナノ粒子から形成される場合、凝集体は多結晶回折を示す。図7は、光散乱によって、52nmの半径および11nmの半値全幅を有するHEMAヒドロゲル粒子凝集体の薄いシートのUV-可視吸収スペクトルを示す。スペクトルは、光結晶固体のブラッグ回折特性を示す鋭い吸収バンド特性を示す。
ポリHEMAナノ粒子を超遠心分離することで、体積約3cm3、質量約3.2gの凝集体が形成した。2番目の部分であるコポリマー(HEMA:MAA:メタクロイルローダミン-B)(モル比89:5:1)からなるナノ粒子を、第1の凝集体の上で遠心分離した。得られた複合凝集体は、均一のバルク物質として表れ、はっきりとした線が下層にある青色の凝集体とピンクの染料を含む粒子とを分離した。機械的刺激では、2つの層の分離を誘発できなかった。
0.1mg/mLのヒドロゲルナノ粒子水溶液30mLを10cmの直径の浅いペトリ皿の中に分けて、薄膜を形成させた。水を空気中またはデシケーター内の真空の下で蒸発させた。厚さ約2.5μmの透明な薄膜が皿の上に形成された。膜を光学的に透明な板として1枚取り上げた。膜を再水和して、弾力特性のある青い乳白色の膜を形成させた。
質量1.5gのEGDMで架橋されたコポリマー(HEMA-MA)ナノ粒子からなる凝集体を、37℃において15mLのリン酸緩衝食塩水(120mmol 塩化物、pH7.4)に入れ、毎秒60サイクルでオービタルシェーカーを使って攪拌した。バルク凝集体を周期的に計量し、その質量をその最初の質量の百分率としてプロットした。図9は、ポリHEMAナノ粒子凝集体およびEGDMで架橋されたコポリマー(HEMA:MAA)ナノ粒子凝集体についての侵食速度を示す。
質量1.5gの(MA-PEG3-4Gly)2Sucで架橋されたコポリマー(HEMA:MAA)(90:10モル比)ナノ粒子からなる凝集体を、37℃において15mLのリン酸緩衝食塩水(120mmol 塩化物、pH7.4)に入れ、毎秒60サイクルでオービタルシェーカーを使って攪拌した。凝集体を周期的に計量した。さまざまな量の分解性の架橋剤を含む凝集体に対する、時間による質量の変化をプロットしたものを図10に示す。
種々の分子量を有する高分子を、凝集体を構成しているナノ粒子の間の空間で捕捉した。その高分子の溶液を約1mg/mLの濃度で形成し、約60mg/mLの濃度に水和したナノ粒子と混ぜた。その溶液を遠心分離機に入れ、30分間100,000×Gにおいて回転させた。得られた凝集体を取り出して、高分子の制御放出を調べた。充填率を、元の溶液濃度から凝集体形成の後の上清溶液由来の高分子濃度を引くことによって、決定した。表6は、いくつかの高分子についての充填率を示す。
粒子のイオン特性を変更することによって、凝集体内のヒドロゲル粒子の間の空間に捕捉された高分子の放出速度を制御することができる。よって、HEMA:MAAの比が90:10であるコポリマーを使って、約40nmの粒子を作った。20mLのmilli-Q水中の60mg/mLの水和コポリマーナノ粒子懸濁液の中に1mg/mLのFITC-BSA溶液を調製した。溶液/懸濁液は室温において1時間50,000×Gにおいて遠心分離機で回された。得られた凝集体は、黄色であり、これを取り出した。元の溶液濃度から溶液中に残留したFITC-BSAを引くことによって、充填率を決定した。この凝集体の充填率は、約7重量%であることを計算した。UV-可視分光法で決定してFITC-BSAを全く含まないようになるまで、その凝集体を5つの10mLアリコートで洗浄した。凝集体を、37℃において21mLのリン酸緩衝食塩水(PBS、pH7.4、NaCl濃度=120mmol/L)に入れ、毎秒60サイクルでオービタルシェーカーを使って攪拌した。周期的にアリコートを取り出し、UV-可視分光法により分析した。図11は、長い時間にわたる凝集体からのFITC-BSAの放出を示す。凝集体のヒドロゲル粒子内のメタクリル酸モルパーセントを変えることで、FITC-BSA放出に明確な速度の変化をもたらす。
凝集体内のナノ粒子間の隙間の最小サイズは、密に詰めた配置にある粒子の半径の0.414倍である。このことは、凝集体からの物質のサイズおよび拡散速度を制限する。そこで、実施例10および11で記載された充填技術を使って、12kD、19.5kD、38kDおよび456kDの平均分子量のFITC標識化デキストラン分子を、40nmの直径のポリHEMAナノ粒子で構成された凝集体に充填した。デキストランの放出をUV-可視分光法で追跡した。様々な分子量デキストランマーカーに対する、長い時間にわたる凝集体からのデキストラン放出率のプロットを図12に示した。
70gの抽出および蒸留されたHEMAを、0.175gの過硫酸アンモニウムを含む65gの水および0.175gのメタ重亜硫酸ナトリウムを含む65gの水と混合した。混合物を完全に混ぜて、ポリエチレン熱シールバッグに移し、溶液中に20分間N2を泡立てて入れた。バッグを密封した後に、溶液を24時間室温において静置の状態で重合した。柔軟な、水和したかたまりを小さい小片に切断し、24時間の連続攪拌の下で水中で濾過して、未反応のモノマーを取り除いた。物質をペトリ皿に移し、フード内で風乾した。乾燥して砕けやすい得られた物質をブレンダーで小さい小片に砕き、次に、ラブグラインダー(lab grinder)でさらに粉砕して、粒子のサイズをさらに小さくした。粉砕された物質をふるいにかけ、狭い範囲の様々な粒子サイズとした。サイズ分布を光学顕微鏡で分析すると、50μm未満、50〜150μm、150〜250μm、および250μmより大きいの4つのグループがあることが判明した。水に入れると、粒子は膨張し、体積で平均14〜18%増加した。
70gの抽出および蒸留されたHEMAおよび0.7gのジメタクリル酸エチレングリコールを、0.175gの過硫酸アンモニウムを含む65gの水および0.175gのメタ重亜硫酸ナトリウムを含む65gの水と一緒にした。混合物を完全に混ぜて、ポリエチレン熱シールバッグに移し、溶液中に20分間N2を泡立てて入れた。バッグを密封した後に、溶液を24時間室温において静置の状態で重合した。柔軟な、水和したかたまりを小さい小片に切断し、24時間の連続攪拌の下で水中で濾過して、未反応のモノマーを取り除いた。物質をペトリ皿に移し、フード内で風乾した。乾燥して砕けやすい得られた物質をブレンダーで小さい小片に砕き、次に、ラブグラインダー(lab grinder)でさらに粉砕して、粒子のサイズをさらに小さくした。粉砕された物質をふるいにかけ、狭い範囲の様々な粒子サイズとした。サイズ分布を光学顕微鏡で分析すると、50μm未満、50〜150μm、150〜250μm、および250μmより大きいの4つのグループがあることが判明した。水に入れると、粒子は膨張し、体積で平均5〜11%増加した。
バルクの架橋ポリHEMAヒドロゲルとは異なり、ポリHEMAのマイクロ粒子およびナノ粒子の凝集体を種々の形に成形することは可能である。これは、実施例1および2で記述された水性重合から作られたナノ粒子、並びに実施例14および15で作られたマイクロ粒子について実証されている。したがって、水和したナノ粒子の懸濁液を100,000×Gにおいて遠心分離機チューブ中で回転させた。形成した凝集体を取り出し、2つのポリカーボネートブロックの間に入れた。500kg/cm2を越える静圧を加えた。凝集体をこの圧力の下で30分間そのままにしておいた。凝集体は圧縮されて薄膜になった。バルクの架橋ポリHEMAに対しての同様の実験では、不可逆な***をもたらした。0%〜30%のコモノマーを含み、20〜1000nmの直径を有するポリHEMAのヒドロゲル粒子を調製し、その粒子が同様に加圧下で成形可能であることを見出した。実施例14のタイプである線形マイクロ粒子は、150μm〜250μm(乾燥粒子平均サイズ分布)までのサイズについては成形変形可能であることが判明した。250μmを超える粒子は分解した。平均サイズが150μmを超えない場合、実施例15でのタイプである架橋マイクロ粒子は成形可能であることが判明した。
本発明のヒドロゲル粒子凝集体は、以下に限定されないが、形状維持性、弾性、所望であれば広い範囲での用途(生物活性物質の制御放出、インビボでの医療装置、組織成長の足場および組織交換材が含まれるが、これらに限定されない)に対して非常に有用となる制御可能な細孔サイズおよび制御可能な分解速度を含む特有の特性を示すことは理解される。特定の態様と実施例が記述されているが、当業者は、本発明の範囲および意図から逸脱することなく、種々の修正と変更が可能であることを認識する。
Claims (70)
- 多数のヒドロゲル粒子を含む形状維持性凝集体であって、各粒子が、
モノマーの少なくとも1つが一つまたは複数のヒドロキシ基および/または一つまたは複数のエーテル基を含む、一つまたは複数のモノマーを重合することにより得られる多数のポリマー鎖;
液体の少なくとも一つは一つまたは複数のヒドロキシ基を含む、10重量パーセントから90重量パーセントの一つまたは複数の吸収される液体であって、該ヒドロゲル粒子の中に吸収される液体;および
10重量パーセントから90重量パーセントの一つまたは複数の吸収されない液体であって、該吸収される液体と同じまたは異なってもよく、そのうちの少なくとも一つが一つまたは複数のヒドロキシ基を含み、該凝集体の該ヒドロゲル粒子間の空間を占める、吸収されない液体
を含む、形状維持性凝集体。 - 凝集体がゴム状弾性(elastomeric)である、請求項1記載の形状維持性凝集体。
- モノマーが、2-アルケン酸(alkenoic acid)、ヒドロキシ(2C-4C)アルキル2-アルケノエート、ヒドロキシ(2C-4C)アルコキシ(2C-4C)アルキル2-アルケノエート、(1C-4C)アルコキシ(2C-4C)アルコキシ(2C-4C)アルキル2-アルケノエート、およびビシニル(vicinyl)エポキシ(1C-4C)アルキル2-アルケノエートからなる群より選択される、請求項1記載の形状維持性凝集体。
- モノマーが、アクリル酸、メタクリル酸、2-ヒドロキシエチルアクリレート、2-ヒドロキシエチルメタクリレート、ジエチレングリコールモノアクリレート、ジエチレングリコールモノメタクリレート、2-ヒドロキシプロピルアクリレート、2-ヒドロキシプロピルメタクリレート、3-ヒドロキシプロピルアクリレート、3-ヒドロキシプロピルメタクリレート、ジプロピレングリコールモノアクリレート、ジプロピレングリコールモノメタクリレート、グリシジルメタクリレート、2,3-ジヒドロキシプロピルメタクリレート、グリシジルアクリレート、およびグリシジルメタクリレートからなる群より選択される、請求項3記載の形状維持性凝集体。
- モノマーが、2-ヒドロキシエチルメタクリレート、3-ヒドロキシプロピルメタクリレート、またはそれらの組み合わせである、請求項1記載の形状維持性凝集体。
- 吸収される液体および吸収されない液体が、水、(1C-10C)アルコール、(2C-8C)ポリオール、(2C-8C)ポリオールの(1C-4C)アルキルエーテル、(2C-8C)ポリオールの(1C-4C)酸エステル、ヒドロキシ末端ポリエチレンオキシド、ポリアルキレングリコール、およびモノカルボン酸、ジカルボン酸、またはトリカルボン酸のヒドロキシ(2C-4C)アルキルエステルからなる群より独立して選択される、請求項1記載の形状維持性凝集体。
- 吸収される液体および吸収されない液体が、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール200〜600、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、1,4-ブタンジオール、2,3-ブタンジオール、1,6ヘキサンジオール、2,5-ヘキサンジオール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、メチルセロソルブエーテル、エチレングリコールモノアセテート、プロピレングリコールモノメチルエーテル、グリセリン、グリセロールモノアセテート、トリ(2-ヒドロキシエチル)シトレート、ジ(ヒドロキシプロピル)オキサレート、グリセリン、グリセリルモノアセテート、グリセリルジアセテート、グリセリルモノブチレート、およびソルビトールからなる群より独立して選択される、請求項6記載の形状維持性凝集体。
- 吸収される液体が水である、請求項1記載の形状維持性凝集体。
- 吸収されない液体が水である、請求項1記載の形状維持性凝集体。
- 吸収される液体および吸収されない液体が水である、請求項1記載の形状維持性凝集体。
- ヒドロゲル粒子が0.1モル%〜15モル%の架橋剤を含む、請求項1記載の形状維持性凝集体。
- 架橋剤が、エチレングリコールジアクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、1,4-ジヒドロキシブタンジメタクリレート、ジエチレングリコールジメタクリレート、プロピレングリコールジメタクリレート、ジエチレングリコールジメタクリレート、ジプロピレングリコールジメタクリレート、ジエチレングリコールジアクリレート、ジプロピレングリコールジアクリレート、ジビニルベンゼン、ジビニルトルエン、酒石酸ジアリル、リンゴ酸ジアリル、酒石酸ジビニル、トリアリルメラミン、N,N'-メチレンビスアクリルアミド、マレイン酸ジアリル、ジビニルエーテル、1,3-ジアリル2-(2-ヒドロキシエチル)シトレート、クエン酸ビニルアリル、マレイン酸アリルビニル、イタコン酸ジアリル、イタコン酸ジ(2-ヒドロキシエチル)、ジビニルスルホン、ヘキサヒドロ-1,3,5-トリアリルトリアジン、亜リン酸トリアリル、ベンゼンホスホン酸ジアリル、アコニット酸トリアリル、シトラコン酸(citraconate)ジビニル、トリメチロールプロパントリメタクリレート、およびフマル酸ジアリルからなる群より選択される、請求項11記載の形状維持性凝集体。
- 架橋剤がα-ヒドロキシ酸エステルからなる群より選択される、請求項11記載の形状維持性凝集体。
- 多数のヒドロゲル粒子が狭い多分散性を有する、請求項1記載の形状維持性凝集体。
- ヒドロゲル粒子が帯電していないか、帯電しているか、またはその組み合わせである、請求項1記載の形状維持性凝集体。
- 多数のヒドロゲル粒子が、二つもしくはそれ以上の異なるサイズおよび/または二つもしくはそれ以上の異なる化学組成を有する粒子を含む、請求項1記載の形状維持性凝集体。
- 架橋されたポリマー鎖が約25,000から約2,000,000の平均分子量を有する、請求項1記載の形状維持性凝集体。
- 凝集体が分解性である、請求項1記載の形状維持性凝集体。
- 凝集体の該ヒドロゲル粒子が分解性である、請求項1記載の形状維持性凝集体。
- 少なくとも50体積%のヒドロゲル粒子を含む形状維持性凝集体であって、各ヒドロゲル粒子が、
モノマーの少なくとも1つが一つまたは複数のヒドロキシ基および/または一つまたは複数のエーテル基を含む、一つまたは複数のモノマーを重合することにより得られる多数のポリマー鎖;
50体積%までの一つまたは複数の作動物質(working subsstance);
少なくとも一つの液体が一つまたは複数のヒドロキシ基を含む、10〜90重量パーセントの一つまたは複数の吸収される液体であって、該ヒドロゲル粒子の中に吸収される液体;ならびに
10〜90重量パーセントの一つまたは複数の吸収されない液体であって、該吸収される液体と同じまたは異なってもよく、そのうちの少なくとも一つが一つまたは複数のヒドロキシ基を含み、該凝集体の該ヒドロゲル粒子間の空間を占める、吸収されない液体
を含み、ここで
該作動物質が該吸収される液体中に溶解または懸濁されているか、
または
該作動物質が該吸収されない液体中に溶解または懸濁されているか、
または
一つまたは複数の該作動物質が、該吸収される液体中で溶解または懸濁しており、かつ一つまたは複数の該作動物質が該吸収されない液体中に溶解または懸濁されている、
形状維持性凝集体。 - 凝集体がゴム状弾性である、請求項20記載の形状維持性凝集体。
- モノマーが、2-アルケン酸、ヒドロキシ(2C-4C)アルキル2-アルケノエート、ヒドロキシ(2C-4C)アルコキシ(2C-4C)アルキル2-アルケノエート、(1C-4C)アルコキシ(2C-4C)アルコキシ(2C-4C)アルキル2-アルケノエート、およびビシニルエポキシ(1C-4C)アルキル2-アルケノエートからなる群より選択される、請求項20記載の形状維持性凝集体。
- モノマーが、アクリル酸、メタクリル酸、2-ヒドロキシエチルアクリレート、2-ヒドロキシエチルメタクリレート、ジエチレングリコールモノアクリレート、ジエチレングリコールモノメタクリレート、2-ヒドロキシプロピルアクリレート、2-ヒドロキシプロピルメタクリレート、3-ヒドロキシプロピルアクリレート、3-ヒドロキシプロピルメタクリレート、ジプロピレングリコールモノアクリレート、ジプロピレングリコールモノメタクリレート、グリシジルメタクリレート、2,3-ジヒドロキシプロピルメタクリレート、グリシジルアクリレート、およびグリシジルメタクリレートからなる群より選択される、請求項22記載の形状維持性凝集体。
- モノマーが、2-ヒドロキシエチルメタクリレート、3-ヒドロキシプロピルメタクリレート、またはそれらの組み合わせである、請求項20記載の形状維持性凝集体。
- 吸収される液体および吸収されない液体が、水、(1C-10C)アルコール、(2C-8C)ポリオール、(2C-8C)ポリオールの(1C-4C)アルキルエーテル、(2C-8C)ポリオールの(1C-4C)酸エステル、ヒドロキシ末端ポリエチレンオキシド、ポリアルキレングリコール、およびモノカルボン酸、ジカルボン酸、またはトリカルボン酸のヒドロキシ(2C-4C)アルキルエステルからなる群より独立して選択される、請求項20記載の形状維持性凝集体。
- 吸収される液体および吸収されない液体が、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール200〜600、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、1,4-ブタンジオール、2,3-ブタンジオール、1,6-ヘキサンジオール、2,5-ヘキサンジオール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、メチルセロソルブエーテル、エチレングリコールモノアセテート、プロピレングリコールモノメチルエーテル、グリセリン、グリセロールモノアセテート、トリ(2-ヒドロキシエチル)シトレート、ジ(ヒドロキシプロピル)オキサレート、グリセリン、グリセリルモノアセテート、グリセリルジアセテート、グリセリルモノブチレート、およびソルビトールからなる群より独立して選択される、請求項25記載の形状維持性凝集体。
- 吸収される液体が水である、請求項20記載の形状維持性凝集体。
- 吸収されない液体が水である、請求項20記載の形状維持性凝集体。
- 吸収される液体および吸収されない液体が水である、請求項20記載の形状維持性凝集体。
- ヒドロゲル粒子が0.1モル%〜15モル%の架橋剤を含む、請求項20記載の形状維持性凝集体。
- 架橋剤が、エチレングリコールジアクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、1,4-ジヒドロキシブタンジメタクリレート、ジエチレングリコールジメタクリレート、プロピレングリコールジメタクリレート、ジエチレングリコールジメタクリレート、ジプロピレングリコールジメタクリレート、ジエチレングリコールジアクリレート、ジプロピレングリコールジアクリレート、ジビニルベンゼン、ジビニルトルエン、酒石酸ジアリル、リンゴ酸ジアリル、酒石酸ジビニル、トリアリルメラミン、N,N'-メチレンビスアクリルアミド、マレイン酸ジアリル、ジビニルエーテル、1,3-ジアリル2-(2-ヒドロキシエチル)シトレート、クエン酸ビニルアリル、マレイン酸アリルビニル、イタコン酸ジアリル、イタコン酸ジ(2-ヒドロキシエチル)、ジビニルスルホン、ヘキサヒドロ-1,3,5-トリアリルトリアジン、亜リン酸トリアリル、ベンゼンホスホン酸ジアリル、アコニット酸トリアリル、シトラコン酸ジビニル、トリメチロールプロパントリメタクリレート、およびフマル酸ジアリルからなる群より選択される、請求項30記載の形状維持性凝集体。
- 架橋剤がα-ヒドロキシ酸エステルからなる群より選択される、請求項30記載の形状維持性凝集体。
- 多数のヒドロゲル粒子が狭い多分散性を有する、請求項20記載の形状維持性凝集体。
- ヒドロゲル粒子が帯電していないか、帯電しているか、またはその組み合わせである、請求項20記載の形状維持性凝集体。
- 多数のヒドロゲル粒子が、二つもしくはそれ以上の異なるサイズおよび/または二つもしくはそれ以上の異なる化学組成を有する粒子を含む、請求項20記載の形状維持性凝集体。
- 架橋されたポリマー鎖が約25,000から約2,000,000の平均分子量を有する、請求項20記載の形状維持性凝集体。
- 凝集体が分解性である、請求項20記載の形状維持性凝集体。
- 凝集体のヒドロゲル粒子が分解性である、請求項20記載の形状維持性凝集体。
- 作動物質が一つまたは複数の金属またはその合金を含む、請求項20記載の形状維持性凝集体。
- 作動物質が一つまたは複数の酸化状態を個々に有する一つまたは複数の金属を含む、請求項20記載の形状維持性凝集体。
- 作動物質が一つまたは複数の半導体元素または半導体化合物を含む、請求項20記載の形状維持性凝集体。
- 作動物質が一つまたは複数の薬剤を含む、請求項20記載の形状維持性凝集体。
- 作動物質が一つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項42記載の形状維持性凝集体。
- 薬剤がペプチドまたはタンパク質である、請求項42記載の形状維持性凝集体。
- 一つまたは複数の薬剤が癌の治療に役立つ、請求項42記載の形状維持性凝集体。
- 一つまたは複数の薬剤が冠状動脈疾患の治療に役立つ、請求項42記載の形状維持性凝集体。
- 一つまたは複数の薬剤が呼吸器疾患の治療に役立つ、請求項42記載の形状維持性凝集体。
- 一つまたは複数の薬剤が感染症の治療に役立つ、請求項42記載の形状維持性凝集体。
- 作動物質の制御放出のための組成物を調製する方法であって、
モノマーの少なくとも1つが一つまたは複数のヒドロキシ基および/または一つまたは複数のエーテル基を含む一つまたは複数のモノマーを、そのうちの少なくとも一つが一つまたは複数のヒドロキシ基を含む一つまたは複数の液体に添加する工程;
0.01モル%〜10モル%の界面活性剤を該液体に添加する工程;
該モノマーを重合し、該液体中に、多数のポリマー鎖および10%から90%の吸収される液体を含むヒドロゲル粒子の懸濁液を形成する工程;
該溶液中に一つまたは複数の作動物質を溶解または懸濁させる工程;
形状維持性凝集体が形成されるまで、吸収されない液体を除去する工程;
を含む方法。 - モノマーの重合の後に、作動物質を残存している吸収されない液体に溶解または懸濁させて、作動物質を含む10重量%から90重量%の吸収されない液体を含む形状維持性凝集体、および作動物質を含まない10重量%から90重量%の吸収される液体を含むヒドロゲル粒子を生じる、請求項49記載の方法。
- モノマーの重合の前に、作動物質を液体に溶解または懸濁させて、作動物質を含む10重量%から90重量%の吸収されない液体を含む形状維持性凝集体、および作動物質を含む10重量%から90重量%の吸収される液体を含むヒドロゲル粒子を生じる、請求項49記載の方法。
- 重合後および吸収されない液体を除去して形状維持性凝集体を形成させる前に、作動物質を該吸収されない液体から除去して、作動物質を含まない10重量%から90重量%の吸収されない液体を含む形状維持性凝集体、および作動物質を含む10重量%から90重量%の吸収される液体を含むヒドロゲル粒子を生じる、請求項51記載の方法。
- 形状維持性凝集体をゴム状弾性にするモノマーを用いる、請求項49記載の方法。
- 2-アルケン酸、ヒドロキシ(2C-4C)アルキル2-アルケノエート、ヒドロキシ(2C-4C)アルコキシ(2C-4C)アルキル2-アルケノエート、(1C-4C)アルコキシ(2C-4C)アルコキシ(2C-4C)アルキル2-アルケノエート、およびビシニルエポキシ(1C-4C)アルキル2-アルケノエートからなる群より選択されるモノマーを用いる工程を含む、請求項49記載の方法。
- アクリル酸、メタクリル酸、2-ヒドロキシエチルアクリレート、2-ヒドロキシエチルメタクリレート、ジエチレングリコールモノアクリレート、ジエチレングリコールモノメタクリレート、2-ヒドロキシプロピルアクリレート、2-ヒドロキシプロピルメタクリレート、3-ヒドロキシプロピルアクリレート、3-ヒドロキシプロピルメタクリレート、ジプロピレングリコールモノアクリレート、ジプロピレングリコールモノメタクリレート、グリシジルメタクリレート、2,3-ジヒドロキシプロピルメタクリレート、グリシジルアクリレート、およびグリシジルメタクリレートからなる群より選択されるモノマーを用いることを含む、請求項49記載の方法。
- モノマーとして、2-ヒドロキシエチルメタクリレート、3-ヒドロキシプロピルメタクリレート、またはその組み合わせを用いる工程を含む、請求項49記載の方法。
- 吸収される液体および吸収されない液体が、水、(1C-10C)アルコール、(2C-8C)ポリオール、(2C-8C)ポリオールの(1C-4C)アルキルエーテル、(2C-8C)ポリオールの(1C-4C)酸エステル、ヒドロキシ末端ポリエチレンオキシド、ポリアルキレングリコール、およびモノカルボン酸、ジカルボン酸、またはトリカルボン酸のヒドロキシ(2C-4C)アルキルエステルからなる群より独立して選択される、請求項49記載の方法。
- 吸収される液体および吸収されない液体が、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール200〜600、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、1,4-ブタンジオール、2,3-ブタンジオール、1,6-ヘキサンジオール、2,5-ヘキサンジオール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、メチルセロソルブエーテル、エチレングリコールモノアセテート、プロピレングリコールモノメチルエーテル、グリセリン、グリセロールモノアセテート、トリ(2-ヒドロキシエチル)シトレート、ジ(ヒドロキシプロピル)オキサレート、グリセリン、グリセリルモノアセテート、グリセリルジアセテート、グリセリルモノブチレート、およびソルビトールからなる群より独立して選択される、請求項57記載の方法。
- 吸収される液体が水である、請求項49記載の方法。
- 吸収されない液体が水である、請求項49記載の方法。
- 吸収される液体および吸収されない液体が水である、請求項49記載の方法。
- 重合前に0.1モル%から15モル%の架橋剤を液体に添加する工程を含む、請求項49記載の方法。
- 架橋剤が、エチレングリコールジアクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、1,4-ジヒドロキシブタンジメタクリレート、ジエチレングリコールジメタクリレート、プロピレングリコールジメタクリレート、ジエチレングリコールジメタクリレート、ジプロピレングリコールジメタクリレート、ジエチレングリコールジアクリレート、ジプロピレングリコールジアクリレート、ジビニルベンゼン、ジビニルトルエン、酒石酸ジアリル、リンゴ酸ジアリル、酒石酸ジビニル、トリアリルメラミン、N,N'-メチレンビスアクリルアミド、マレイン酸ジアリル、ジビニルエーテル、1,3-ジアリル2-(2-ヒドロキシエチル)シトレート、クエン酸ビニルアリル、マレイン酸アリルビニル、イタコン酸ジアリル、イタコン酸ジ(2-ヒドロキシエチル)、ジビニルスルホン、ヘキサヒドロ-1,3,5-トリアリルトリアジン、亜リン酸トリアリル、ベンゼンホスホン酸ジアリル、アコニット酸トリアリル、シトラコン酸ジビニル、トリメチロールプロパントリメタクリレート、およびフマル酸ジアリルからなる群より選択される、請求項62記載の方法。
- 架橋剤がα-ヒドロキシ酸エステルからなる群より選択される、請求項63記載の方法。
- 多数のヒドロゲル粒子が狭い多分散性を有する、請求項49記載の方法。
- ヒドロゲル粒子が帯電してないか、帯電しているか、またはその組み合わせである、請求項49記載の方法。
- 多数のヒドロゲル粒子が、二つもしくはそれ以上の異なるサイズおよび/または二つもしくはそれ以上の異なる化学組成を有する粒子を含む、請求項49記載の方法。
- 架橋されたポリマー鎖が約25,000〜約2,000,000の平均分子量を有する、請求項49記載の方法。
- 凝集体が分解性である、請求項49記載の方法。
- 凝集体のヒドロゲル粒子が分解性である、請求項49記載の方法。
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