JP2006514035A

JP2006514035A - Prevention and treatment of cardiac arrhythmias

Info

Publication number: JP2006514035A
Application number: JP2004562291A
Authority: JP
Inventors: デイビッド・アール・ハサウェイ; アラン・ディ・バロン
Original assignee: Amylin Pharmaceuticals LLC
Current assignee: Amylin Pharmaceuticals LLC
Priority date: 2002-12-17
Filing date: 2003-12-17
Publication date: 2006-04-27
Also published as: AU2003297356A1; WO2004056313A2; AU2003297356A8; EP1610811A4; WO2004056313A3; EP1610811A2

Abstract

グルカゴン様ペプチド−１、インテクレチン、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、エキセンディン、または上記の化合物に対するレセプターに結合する化合物を含めた本発明の組成物を、心虚血、心虚血−再灌流および／または鬱血性心不全と関連した不整脈の予防および治療に用いる。本発明は、そのような治療のための方法および組成物の両方に関する。A composition of the present invention comprising glucagon-like peptide-1, intecretin, glucagon-like peptide-1 (GLP-1), exendin, or a compound that binds to a receptor for the above-described compounds is obtained by treating cardiac ischemia Used for the prevention and treatment of arrhythmias associated with perfusion and / or congestive heart failure. The present invention relates to both methods and compositions for such treatment.

Description

発明の詳細な説明Detailed Description of the Invention

関連出願の相互参照
本出願は、その全文において引用によって本明細書中に援用される２００２年１２月１７日に出願された米国仮出願第６０／４３４，５０８号、および２００２年１２月１９日に出願された米国仮出願第６０／４３４，８８８号に対する優先権の利益を主張する。 CROSS REFERENCE TO RELATED APPLICATIONS This application is incorporated by reference herein in its entirety, US Provisional Application No. 60 / 434,508, filed Dec. 17, 2002, and Dec. 19, 2002. Claims the benefit of priority to US Provisional Application No. 60 / 434,888, filed in the United States.

発明の分野
本発明は、グルカゴン様ペプチド−１、インクレチン、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、エキセンディン、または前記化合物のいずれかのアゴニスト、アナログ（好ましくはアゴニストアナログ）、誘導体、または変異体およびその断片に対するレセプターに結合する化合物を用いて、心不整脈を予防するための組成物および方法に関する。 The present invention relates to glucagon-like peptide-1, incretin, glucagon-like peptide-1 (GLP-1), exendin, or an agonist, analog (preferably agonist analog), derivative, or any of the above compounds The present invention relates to compositions and methods for preventing cardiac arrhythmias using compounds that bind to receptors for variants and fragments thereof.

発明の背景
心不整脈および虚血性心疾患は、推定２０００万人のアメリカ人、恐らく世界で１０倍の多くの人々を苦しめる。もし検出されず治療されないままだと、しばしば心臓発作および死を招く。 BACKGROUND OF THE INVENTION Cardiac arrhythmias and ischemic heart disease afflict an estimated 20 million Americans, perhaps ten times more people worldwide. If left undetected and treated, it often results in a heart attack and death.

不整脈は、不規則な心拍である。心臓は、その自然のペースメーカー、洞房結節（Ｓ−Ａ結節）と呼ばれる特殊化した細胞の小さな集団によって、それ自体で打つ。Ｓ−Ａ結節は、右心房に位置し、心筋において、経路を介して送られる規則的な間隔で、電子信号を生成する。Ｓ−Ａ結節信号は、心拍を効率よく助ける自然の電気経路に従う。電気脈拍は、房室結節（Ａ−Ｖ結節）、心臓の中心近くに位置する細胞の第２の集団を介して、Ｓ−Ａ結節から伝わる。次いで、Ａ−Ｖ結節は、心室の壁へと信号を送る。 Arrhythmia is an irregular heartbeat. The heart strikes itself by a small population of specialized cells called its natural pacemaker, the sinoatrial node (SA node). S-A nodules are located in the right atrium and generate electronic signals in the myocardium at regular intervals sent through the path. The S-A nodal signal follows a natural electrical pathway that efficiently helps the heartbeat. The electrical pulse travels from the SA node through the atrioventricular node (AV node), a second population of cells located near the center of the heart. The AV node then signals to the ventricular wall.

通常、２つの心室は、心房収縮からの血液で満たされた後、一瞬で収縮する。このタイミングシークエンスは、房室同期と呼ばれる。しかしながら、何かが心臓の電気システムとうまくいかない時があると、心拍は不整になる。不整脈は：（１）Ｓ−Ａ結節が異常な速度またはリズムを発達させる；（２）正常な電気経路が妨げられる、あるいは（３）心臓のもう１つの部分がペースメーカーにとって代わろうとする時に起こり得る。不整脈にはいくつかのタイプがあるが、それらは、全て、心臓が血液を効率よく流すのを妨げるという共通点を有する。 Usually, the two ventricles contract instantly after being filled with blood from the atrial contraction. This timing sequence is called atrioventricular synchronization. However, if something goes wrong with the heart's electrical system, the heartbeat becomes irregular. Arrhythmias can occur when: (1) the SA node develops abnormal speed or rhythm; (2) normal electrical pathways are interrupted, or (3) another part of the heart is about to replace the pacemaker . There are several types of arrhythmias, but they all have in common that they prevent the heart from flowing blood efficiently.

通常、１分間に１００心拍を超える、早い、異常な心臓リズムは、頻脈性不整脈と呼ばれる。心臓の電気信号が、Ｓ−Ａ結節の代わりに心室から来る時、心室頻脈（ＶＴ）として知られる不整脈を引き起こす。心臓がより早く打つと、心臓が心拍の間に、血液で満たされるのに十分な時間がないため、より少ない血液を送り出す。もしこの早い心拍が続くと、脳および体は、十分な血液および酸素を受け取ることができず、失神の発作、意識喪失、一時的な盲斑または目眩を引き起こす。最終的に、患者は意識不明になり、極端な場合には、心臓が停止することがある（心拍停止）。不整脈の最も一般的な原因は、心臓病、特に冠動脈疾患、異常な心房機能、および心不全である。 An early, abnormal heart rhythm, usually exceeding 100 heartbeats per minute, is called tachyarrhythmia. When the heart's electrical signal comes from the ventricle instead of the SA node, it causes an arrhythmia known as ventricular tachycardia (VT). The faster the heart beats, the less blood is pumped because the heart does not have enough time to fill with blood during the heartbeat. If this early heartbeat continues, the brain and body cannot receive enough blood and oxygen, causing a fainting episode, loss of consciousness, temporary blindness or dizziness. Eventually, the patient becomes unconscious and, in extreme cases, the heart may stop (cardiac arrest). The most common causes of arrhythmias are heart disease, particularly coronary artery disease, abnormal atrial function, and heart failure.

ＶＴは、不整脈のもう１つのタイプ、心室細動（ＶＦ）によくある前兆である。ＶＦにおいて、心臓は、通常よりずっと早く打ち、時には、１分間に３００心拍を超える。心室は、ＶＦの間、「震え」、協調した収縮を実行しない。心臓からほとんど血液が送り出されないため、ＶＦは、心拍停止の一形態であり、直ぐに治療されない限り、命にかかわる。 VT is a common precursor to another type of arrhythmia, ventricular fibrillation (VF). In VF, the heart beats much faster than normal, sometimes exceeding 300 heartbeats per minute. The ventricles “tremble” and do not perform coordinated contractions during VF. Because little blood is pumped from the heart, VF is a form of cardiac arrest and is life-threatening unless treated immediately.

不整脈は、心臓病の全形態を悪化させる。心室頻脈および細動は、虚血性心疾患および鬱血性心不全（ＣＨＦ）の背景に共通して起こる。心筋梗塞の背景において、心室性不整脈は、虚血または再潅流に続発して発症し得る。再潅流は、血栓によって閉塞された動脈における流れを再確立する療法、つまり血栓溶解剤または血管形成術、冠状動脈バイパス接合または冠動脈内ステントの配置のような介入に続いて起こる。 Arrhythmias exacerbate all forms of heart disease. Ventricular tachycardia and fibrillation are common in the context of ischemic heart disease and congestive heart failure (CHF). In the background of myocardial infarction, ventricular arrhythmias can develop secondary to ischemia or reperfusion. Reperfusion follows therapies that re-establish flow in arteries occluded by thrombus, ie thrombolytic agents or angioplasty, coronary artery bypass grafting or placement of intracoronary stents.

鬱血性心不全の主な問題は、ストレス高血糖およびインスリン抵抗性である。遊離脂肪酸の高い循環レベルおよび減少したグルコース摂取の組合せの結果として、脂肪酸酸化、クレブス回路中間体の減少およびグルコース酸化の減少へのシフトがある。これらの変化は、最終的に、ＣｒＰの減少したレベルおよびエネルギー蓄積の喪失に繋がる。 The main problems with congestive heart failure are stress hyperglycemia and insulin resistance. As a result of the combination of high circulating levels of free fatty acids and reduced glucose uptake, there is a shift to fatty acid oxidation, reduction of Krebs cycle intermediates and reduction of glucose oxidation. These changes ultimately lead to reduced levels of CrP and loss of energy storage.

心室性不整脈の根底にあるメカニズムは複雑であり、完全に理解されていないが、解糖が、心臓細胞膜にわたり電気化学グラジエントを維持するためのＡＴＰの源として重要な役割を演じることが確立されている。カリウム（Ｋ^＋）、カルシウム（Ｃａ^２＋）、およびナトリウム（ＮＡ^＋）グラジエントは、全て、解糖から生じるＡＴＰによって調節される。さらに、解糖の阻害は催不整脈性であり、一方、虚血の背景のグルコース−インスリン−カリウム（ＧＩＫ）注入は、抗不整脈性である。 Although the mechanisms underlying ventricular arrhythmias are complex and not fully understood, it has been established that glycolysis plays an important role as a source of ATP to maintain an electrochemical gradient across the heart cell membrane Yes. The potassium (K ⁺ ), calcium (Ca ²⁺ ), and sodium (NA ⁺ ) gradients are all regulated by ATP resulting from glycolysis. Furthermore, inhibition of glycolysis is proarrhythmic, while glucose-insulin-potassium (GIK) infusion in the background of ischemia is antiarrhythmic.

不整脈のための慣用的な治療は、ペースメーカー活性を減らし、伝導障害を修飾することを目的としている。これらの治療は、通常、心臓の自動性、伝導、および興奮性を減らすためまたは心筋の不応期を増やすための、ナトリウムチャネル遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬および／またはベータ遮断薬の使用を含む。薬物治療は、しばしば、不整脈に対して効果的であるが、薬物は、頻繁に、副作用を有し、患者が日常的にそれらを摂取することを覚えていることを必要とする。これらの薬物と関連した軽度から中程度の副作用は、眠気、眩暈、吐き気、徐脈、および低血圧を含むが、より重度の副作用は、トルサード型心室頻拍（ＶＴの一形態）および突然死さえも含む。さらに、これらの薬物は、これらのレベルで、心臓伝導系に対する有毒効果によって、増加された用量にて、不整脈を実際に引き起こし得る。 Conventional treatments for arrhythmias are aimed at reducing pacemaker activity and modifying conduction disturbances. These therapies typically involve the use of sodium channel blockers, calcium channel blockers and / or beta blockers to reduce cardiac motility, conduction, and excitability or to increase myocardial refractory periods. Drug therapy is often effective against arrhythmias, but drugs frequently have side effects and require that the patient remember to take them on a daily basis. Mild to moderate side effects associated with these drugs include sleepiness, dizziness, nausea, bradycardia, and hypotension, while more severe side effects include torsade ventricular tachycardia (a form of VT) and sudden death. Even including. In addition, these drugs can actually cause arrhythmias at these levels and at increased doses due to toxic effects on the cardiac conduction system.

また、人工ペースメーカーは、不整脈の治療において頻繁に使用される。ペースメーカーは、心臓自体のペースメーカーの代わりに作用し、心臓の正常な伝導順序を模倣するようにプログラムされた電子機器である。通常、それらは、手術で、胸の皮膚の下に移植され、心臓へと走るワイヤを有する。ペースメーカーの使用と関連したいくつかの不利益が存在し、それらは、８ないし１０年毎にユニットを置き換える必要性および、磁気共鳴画像機械（ＭＲＩ）のような特定のタイプの装置によって干渉される可能性を含む。 Artificial pacemakers are also frequently used in the treatment of arrhythmias. A pacemaker is an electronic device programmed to act on behalf of the heart's own pacemaker and mimic the normal conduction sequence of the heart. Usually they are surgically implanted under the skin of the breast and have a wire that runs to the heart. There are several disadvantages associated with the use of pacemakers that are interfered with by the need to replace the unit every 8 to 10 years and certain types of devices such as magnetic resonance imaging machines (MRI) Including possibilities.

また、不整脈の療法は、異常なリズムを止め、正常なリズムを回復するために、心臓にショックを送達する機器を含み得る。この目的のために電気ショックを用いることは、電気的除細動、電気変型（electroversion）、または除細動と呼ばれる。通常、この手順において、ショックを送達する大きな機械（除細動器）が、命にかかわる不整脈を止めるために、医師および看護士のチームによって使用される。より最近では、一組のカードのサイズほどの除細動器を、患者内に、手術で移植することができる。命にかかわる不整脈を自動的に感知し、ショックを送達するこれらの小さな機器は、さもなければ心臓が突然停止する時に死ぬ人々において使用される。これらの除細動器は不整脈を予防しないため、患者は、薬物も摂取しなければならない。 Arrhythmia therapy may also include devices that deliver shocks to the heart to stop abnormal rhythms and restore normal rhythms. Using an electric shock for this purpose is called cardioversion, electroversion, or defibrillation. Typically, in this procedure, a large machine (defibrillator) that delivers a shock is used by a team of doctors and nurses to stop life-threatening arrhythmias. More recently, defibrillators about the size of a set of cards can be surgically implanted in a patient. These small devices that automatically sense life-threatening arrhythmias and deliver shocks are used in people who die otherwise when the heart suddenly stops. Because these defibrillators do not prevent arrhythmias, patients must also take medication.

従って、当該分野には、心不整脈を予防および治療するのに安全かつ有効な組成物への必要性が存在する。この必要性を満たすことが本発明の主な目的である。 Accordingly, there exists a need in the art for compositions that are safe and effective for preventing and treating cardiac arrhythmias. Meeting this need is the main purpose of the present invention.

発明の概要
本発明は、心不整脈に苦しむリスクを減らす、心不整脈を予防する、または治療するための組成物および方法を記載する。本発明の組成物は、グルカゴン様ペプチド−１、インクレチン、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、エキセンディン、またはアゴニスト、アナログ（好ましくはアゴニストアナログ）、誘導体、またはそれらのいずれかの変異体、ならびにその生物学的に活性な断片に対するレセプターに結合する化合物を含む。 SUMMARY OF THE INVENTION The present invention describes compositions and methods for reducing the risk of suffering from cardiac arrhythmias, preventing or treating cardiac arrhythmias. The composition of the present invention comprises glucagon-like peptide-1, incretin, glucagon-like peptide-1 (GLP-1), exendin, or agonist, analog (preferably agonist analog), derivative, or any mutation thereof As well as compounds that bind to receptors for biologically active fragments thereof.

本発明は、ＧＬＰ−１およびエキセンディンを含む本発明の組成物が、心虚血、心虚血−再灌流、および鬱血性心不全の患者において、抗不整脈効果を有することを認識した。例えば、ＧＬＰ−１は、これらの障害を持つ患者において、心外傷を減らし、回復を促進することが分かった。ＧＬＰ−１を含むインクレチンは、グルコース依存性インスリントロピックホルモンである。ＧＬＰ−１およびエキセンディンは、危険な低血糖症を誘発せずに、効果的に、末端グルコース摂取を促進する。また、それらは、そのインスリントロピック作用と関係なく、グルカゴン分泌を強く抑制し、それにより、実質的に、インスリンによって達成できる以上に、血漿遊離脂肪酸（ＦＦＡ）レベルを強力に減少させる。高いＦＦＡレベルは、心筋虚血の間、主な毒性機構に関係があるとされてきた。 The present invention has recognized that compositions of the present invention comprising GLP-1 and exendin have antiarrhythmic effects in patients with cardiac ischemia, cardiac ischemia-reperfusion, and congestive heart failure. For example, GLP-1 has been found to reduce cardiac trauma and promote recovery in patients with these disorders. Incretin, including GLP-1, is a glucose-dependent insulinotropic hormone. GLP-1 and exendin effectively promote terminal glucose intake without inducing dangerous hypoglycemia. They also strongly suppress glucagon secretion, regardless of their insulinotropic effects, thereby substantially reducing plasma free fatty acid (FFA) levels beyond what can be achieved with insulin. High FFA levels have been implicated in major toxic mechanisms during myocardial ischemia.

従って、心不整脈を予防および治療するための組成物および方法を提供することが、本発明の主な目的である。 Accordingly, it is a main object of the present invention to provide compositions and methods for preventing and treating cardiac arrhythmias.

心虚血、心虚血−再灌流、および鬱血性心不全を有する患者において効果的である心不整脈を予防および治療するための組成物および方法を提供することが、本発明のさらなる目的である。 It is a further object of the present invention to provide compositions and methods for preventing and treating cardiac arrhythmias that are effective in patients with cardiac ischemia, cardiac ischemia-reperfusion, and congestive heart failure.

再灌流および虚血と関連した損傷を確実に減少させ、患者の回復を促進させる心不整脈を予防および治療する組成物および方法を提供することが、本発明のなおさらなる目的である。 It is a still further object of the present invention to provide compositions and methods for preventing and treating cardiac arrhythmias that reliably reduce damage associated with reperfusion and ischemia and promote patient recovery.

慣用的療法の副作用および不利益なしに、心不整脈を予防および治療するための組成物および方法を提供することが、本発明のさらなる目的である。 It is a further object of the present invention to provide compositions and methods for preventing and treating cardiac arrhythmias without the side effects and disadvantages of conventional therapy.

さらに、本発明の化合物は、皮下、静脈内、経口、経皮、腹腔内、または当該分野で知られる他の手段を含むいずれかの慣用的手段によって投与することができる。組成物は、虚血性心疾患および鬱血性心不全から生じる不整脈を治療するのに特に有用である。 Furthermore, the compounds of the present invention can be administered by any conventional means including subcutaneous, intravenous, oral, transdermal, intraperitoneal, or other means known in the art. The composition is particularly useful for treating arrhythmias resulting from ischemic heart disease and congestive heart failure.

従って、１つの態様において、本発明では、有効量のグルカゴン様ペプチド−１、インクレチン、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、エキセンディン、またはアゴニスト、アナログ（好ましくはアゴニストアナログ）、誘導体、または前記化合物のいずれかの変異体、およびその生物学的に活性な断片に対するレセプターに結合する化合物を含む組成物を、個人に投与することを特徴とする不整脈を予防および治療する方法が考えられる。 Thus, in one aspect, the invention provides an effective amount of glucagon-like peptide-1, incretin, glucagon-like peptide-1 (GLP-1), exendin, or agonist, analog (preferably agonist analog), derivative, Or a method for preventing and treating arrhythmia, comprising administering to an individual a composition comprising a compound that binds to a receptor for a variant of any of the above compounds and a biologically active fragment thereof. .

１つの具体例において、本発明の方法は、約０．１ｐｍｏｌ／ｋｇ／分ないし約１０ｐｍｏｌ／ｋｇ／分の用量で、本発明の組成物を投与することを含む。他の用量範囲は、約０．０１ｐｍｏｌ／ｋｇないし２０ｎｍｏｌ／ｋｇであってもよい。さらに、約０．００５ｎｍｏｌ／ｋｇないし２０ｎｍｏｌ／ｋｇの用量の単一または複数の注射が考えられる。 In one embodiment, the method of the invention comprises administering the composition of the invention at a dose of about 0.1 pmol / kg / min to about 10 pmol / kg / min. Other dose ranges may be about 0.01 pmol / kg to 20 nmol / kg. In addition, single or multiple injections at doses of about 0.005 nmol / kg to 20 nmol / kg are contemplated.

もう１つの具体例において、本発明の方法は、グルコース、カリウム、フリーラジカル捕捉剤または抗酸化剤のいずれか１またはそれを超える同時投与を含む。 In another embodiment, the methods of the present invention involve co-administration of any one or more of glucose, potassium, free radical scavengers or antioxidants.

本発明のさらに他の具体例において、本発明の組成物は、虚血事象の４時間以内に投与され、虚血事象に引き続いて続けられてもよい。組成物は、同時にまたは血管形成術、冠状動脈バイパス接合、および冠動脈内ステントの設置のような閉塞された動脈中の流れを再確立する療法と同時に、またはその後出来るだけ早く投与され得る。 In yet another embodiment of the invention, the composition of the invention may be administered within 4 hours of an ischemic event and continued following the ischemic event. The composition can be administered at the same time or at the same time or as soon as possible thereafter, with a therapy that re-establishes flow in the occluded artery, such as angioplasty, coronary artery bypass grafting, and intracoronary stent placement.

本発明の組成物を投与して、心室性不整脈を治療することができる。心室性不整脈は、心虚血、心虚血−再灌流、および鬱血性心不全よりなる群から選択される状態によって引き起こされ得る。 The compositions of the present invention can be administered to treat ventricular arrhythmias. Ventricular arrhythmia can be caused by a condition selected from the group consisting of cardiac ischemia, cardiac ischemia-reperfusion, and congestive heart failure.

もう１つの一般的な態様において、本発明の方法は、心不整脈を予防または治療するためのグルカゴン様ペプチド−１、インクレチン、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、エキセンディン、または前記化合物のいずれかのアゴニスト、アナログ（好ましくはアゴニストアナログ）、誘導体、または変異体、およびその断片に対するレセプターに結合する化合物を含む組成物による代謝処置を含む方法であって、該方法は、そのような治療の必要がある個人に、有効量のグルカゴン様ペプチド−１、インクレチン、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、エキセンディン、または前記化合物のいずれかのアゴニスト、アナログ（好ましくはアゴニストアナログ）、誘導体、または変異体、ならびにその生物学的に活性な断片に対するレセプターに結合する化合物を含む組成物を投与することを特徴とする。 In another general aspect, the method of the invention comprises glucagon-like peptide-1, incretin, glucagon-like peptide-1 (GLP-1), exendin, or said compound for preventing or treating cardiac arrhythmia A method comprising metabolic treatment with a composition comprising a compound that binds to a receptor for any agonist, analog (preferably agonist analog), derivative or variant thereof, and a fragment thereof, wherein the method comprises such For individuals in need of treatment, an effective amount of glucagon-like peptide-1, incretin, glucagon-like peptide-1 (GLP-1), exendin, or an agonist, analog (preferably an agonist analog) of any of the above compounds , Derivatives, or variants, as well as biologically active fragments thereof Which comprises administering a composition comprising a compound that binds to the receptor.

上記目的ならびに他の各々を達成する方法および手段は、以下に続く本発明の詳細な記載から明白になるだろう。 Methods and means for achieving the above objects as well as others will become apparent from the detailed description of the invention that follows.

詳細な記載
本発明は、インクレチン、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、エキセンディン、グルカゴン様ペプチド−１、または前記化合物のいずれかのアゴニスト、アナログ（好ましくはアゴニストアナログ）、誘導体、または変異体およびその生物学的に活性な断片に対するレセプターに結合する化合物を用いる、心不整脈の予防および治療のための組成物の開発に関する。この発見の基礎を成す根拠の１つは、ＧＬＰ−１を含む本発明の化合物が、心細胞膜にわたり、電気化学グラジエントを維持するのに有効であり、それにより、不整脈が発症する可能性を減少させることである。 DETAILED DESCRIPTION The present invention provides an incretin, glucagon-like peptide-1 (GLP-1), exendin, glucagon-like peptide-1, or an agonist, analog (preferably agonist analog), derivative, or any of the aforementioned compounds, or The present invention relates to the development of compositions for the prevention and treatment of cardiac arrhythmias using compounds that bind to receptors for variants and biologically active fragments thereof. One of the grounds underlying this discovery is that the compounds of the present invention, including GLP-1, are effective in maintaining an electrochemical gradient across the cardiac cell membrane, thereby reducing the likelihood of developing arrhythmias It is to let you.

心不整脈は、様々な要因が原因で発達し得る。例えば、不整脈は、虚血または再灌流に対して二次的に発達し得る。心筋は、不断の血流に大きく作用され、これは、有害な代謝生成物を洗い流しつつ、酸素および基質の細胞への送達を保障する。例えば、心筋血流の減少または停止から起こる虚血は、心筋代謝において迅速な変化を招く。これらの変化の程度は、虚血の重症度に大きく依存する。解剖学的および生理学的理由のため、心内膜内の収縮性筋細胞は最も弱い細胞である。虚血は動態過程である。迅速な再灌流と共に、心筋代謝の完全な回復が起こる；しかし虚血の継続は、２、３時間で、総組織壊死を招く。一般的に有利と考えられているが、再灌流は、酸化ストレスを含むいくつかのメカニズムによって組織損傷を引き起こし得、従って、収縮性の最終回復に影響を及ぼす。 Cardiac arrhythmias can develop due to various factors. For example, arrhythmias can develop secondary to ischemia or reperfusion. The myocardium is heavily affected by the constant blood flow, which ensures delivery of oxygen and substrates to cells while washing away harmful metabolites. For example, ischemia resulting from decreased or stopped myocardial blood flow leads to rapid changes in myocardial metabolism. The extent of these changes is highly dependent on the severity of ischemia. For anatomical and physiological reasons, the contractile muscle cells in the endocardium are the weakest cells. Ischemia is a dynamic process. With rapid reperfusion, complete recovery of myocardial metabolism occurs; however, continued ischemia leads to total tissue necrosis in a few hours. Although generally considered advantageous, reperfusion can cause tissue damage by several mechanisms, including oxidative stress, thus affecting the ultimate recovery of contractility.

心筋血流の総停止は、心筋代謝において迅速な摂動を招く。２、３秒で、細胞質中に溶解したまたはミオグロビンに結合した酸素は消費され、酸化的リン酸化およびミトコンドリアのＡＴＰ生成を著しく阻害する。高エネルギーリン酸塩、主にクレアチンリン酸塩およびＡＴＰのレベルは減少され、無機リン酸塩およびアデノシンのようなアデニンヌクレオチドの分解生成物が累積する。 Total arrest of myocardial blood flow results in rapid perturbations in myocardial metabolism. In a few seconds, oxygen dissolved in the cytoplasm or bound to myoglobin is consumed, significantly inhibiting oxidative phosphorylation and mitochondrial ATP production. The levels of high energy phosphates, mainly creatine phosphate and ATP are reduced, and degradation products of adenine nucleotides such as inorganic phosphate and adenosine accumulate.

脂肪分解における遊離脂肪酸の遊離は、血中カテコールアミンの増加によって、心筋虚血において刺激されるが、脂肪酸酸化およびトリカルボン酸サイクルは阻害される。これは、遊離脂肪酸ＣｏＡ−エステルの累積およびアデニンヌクレオチド転移酵素の阻害を招く。グリコーゲン分解および嫌気的解糖が刺激され、乳酸塩およびＨ^＋−イオンおよび細胞内アシドーシスの累積に繋がる。最後に、蛋白質、乳酸塩、および減少された形態のＮＡＤＨは、解糖の阻害および解糖を介する嫌気的エネルギー生成に繋がる。エネルギー依存性膜貫通制御は失われ、細胞内Ｋ^＋およびＭｇ^２＋イオンは細胞の外に漏れ、細胞外Ｎａ^＋およびＣａ^２＋イオンは細胞に入る。電解質の再分配は、浸透圧変化および細胞浮腫に繋がる。 Free fatty acid release in lipolysis is stimulated in myocardial ischemia by an increase in blood catecholamines, but fatty acid oxidation and tricarboxylic acid cycle are inhibited. This leads to accumulation of free fatty acid CoA-esters and inhibition of adenine nucleotide transferase. Glycogenolysis and anaerobic glycolysis are stimulated leading to the accumulation of lactate and H ⁺ -ions and intracellular acidosis. Finally, proteins, lactate, and reduced forms of NADH lead to inhibition of glycolysis and anaerobic energy production via glycolysis. Energy-dependent transmembrane control is lost, intracellular K ⁺ and Mg ²⁺ ions leak out of the cell, and extracellular Na ⁺ and Ca ²⁺ ions enter the cell. Electrolyte redistribution leads to osmotic pressure changes and cell edema.

虚血の間に起こる電解質変化のいくつかは、心不整脈の原因であり得ると考えられる。第１に、上記のように、虚血の間、細胞内Ｎａ^＋は増加する。再灌流の間、これは、脱分極および低い細胞外Ｋ^＋と組み合わされた短い活動電位を招く。分散は、顕著であり、不整脈に有利である。 It is believed that some of the electrolyte changes that occur during ischemia can cause cardiac arrhythmias. First, as described above, intracellular Na ⁺ increases during ischemia. During reperfusion, this results in a short action potential combined with depolarization and low extracellular K ⁺ . Dispersion is significant and favors arrhythmias.

第２に、収縮およびミトコンドリアのＣａ^２＋レベルは、虚血および再灌流の間、増加する。収縮Ｃａ^２＋における増加は、多くのチャネル、担体、および酵素を活性化させ、他を調節し、これは、遅延後脱分極および不整脈を招く。 Second, contraction and mitochondrial Ca ²⁺ levels increase during ischemia and reperfusion. The increase in contractile Ca ²⁺ activates many channels, carriers, and enzymes and regulates others, which leads to delayed depolarization and arrhythmias.

さらに、虚血の間、両親媒性物質および脂肪酸は、ＳＲおよびミトコンドリアの原形質膜、ギャップ接合部、および細胞内膜に蓄積する。両親媒性物質および脂肪酸は、チャネル蛋白質によって、チャネル蛋白質を取り囲んでいる、または膜流動性を変化させるリン脂質によって、直接的に相互作用し得る。両親媒性物質は、Ｋ^＋チャネルを介する外向き電流を同時に減少させることによって、静止電位にて、内向き電流を増加させる。脂肪酸は、外向き電流を活性化し、Ｋ^＋／Ｃａ^２＋交換器を刺激する。内向きおよび外向き電流の同時活性化は、Ｋ^＋喪失およびＣａ^２＋過剰負荷を好み、不整脈を発生させる状態を作り出す（Cameliet, 1999)。 Furthermore, during ischemia, amphiphiles and fatty acids accumulate in SR and mitochondrial plasma membranes, gap junctions, and intracellular membranes. Amphiphiles and fatty acids may interact directly by channel proteins, by phospholipids that surround the channel protein or change membrane fluidity. Amphiphiles increase the inward current at resting potential by simultaneously decreasing the outward current through the K ⁺ channel. Fatty acids activate the outward current and stimulate the K ⁺ / Ca ²⁺ exchanger. Simultaneous activation of inward and outward currents creates a condition that favors K ⁺ loss and Ca ²⁺ overload and generates arrhythmias (Cameliet, 1999).

また、再灌流損傷は、再灌流不整脈として臨床的に現れ得ると考えられる。早い再灌流は、虚血組織の生存にとって絶対的な必要条件である。最終的に回復に必要であるが、再灌流は、しばしば、諸刃の剣であると考えられ、実際に、様々なメカニズムによって、組織損傷の悪化を招くことがある。虚血と同様に、再灌流は、Ｋ^＋／Ｃａ^２＋交換器の活性化を介するＣａ^２＋過剰負荷と関連しており、それにより、心不整脈に有利な状態を作り出す。 It is also believed that reperfusion injury can appear clinically as a reperfusion arrhythmia. Fast reperfusion is an absolute requirement for the survival of ischemic tissue. Although ultimately necessary for recovery, reperfusion is often considered a double-edged sword and may actually lead to exacerbation of tissue damage by various mechanisms. Similar to ischemia, reperfusion is associated with Ca ²⁺ overload via activation of the K ⁺ / Ca ²⁺ exchanger, thereby creating a favorable state for cardiac arrhythmias.

鬱血性心不全と関連した合併症は、ストレス高血糖症およびインスリン抵抗性を含む。遊離脂肪酸および減少したグルコース摂取の高循環レベルの組合せの結果として、脂肪酸酸化へのシフトがある。再び、これらの脂肪酸は、Ｋ^＋チャネルを介して外向き電流を活性化し、Ｋ^＋／Ｃａ^２＋交換器を刺激することができる。内向きおよび外向き電流の同時活性化は、Ｋ^＋喪失およびＣａ^２＋過剰負荷を助け、それにより、不整脈の発生に有利な状態を作り出す。 Complications associated with congestive heart failure include stress hyperglycemia and insulin resistance. As a result of the combination of free fatty acids and high circulating levels of reduced glucose intake, there is a shift to fatty acid oxidation. Again, these fatty acids can activate outward currents through the K ⁺ channel and stimulate the K ⁺ / Ca ²⁺ exchanger. Simultaneous activation of inward and outward currents helps K ⁺ loss and Ca ²⁺ overload, thereby creating a favorable state for the occurrence of arrhythmias.

ＧＬＰ−１およびエキセンディンは、危険な高血糖症を誘発せずに、効果的に末端グルコース摂取を促進するグルコース依存性インスリントロピックペプチドである。さらに、それらは、インスリントロピック作用と無関係に、グルカゴン分泌を強く抑制し、それにより、実質的にインスリンによって達成され得るよりもより強力に（つまり、最大下に有効な同等の優勢なインスリン濃度のより大きいＦＦＡ抑制）、血漿遊離脂肪酸（ＦＦＡ）レベルを強く減少させる。 GLP-1 and exendin are glucose-dependent insulinotropic peptides that effectively promote terminal glucose uptake without inducing dangerous hyperglycemia. Furthermore, they strongly suppress glucagon secretion independently of insulinotropic action, thereby making them more potent (ie, suboptimal effective insulin concentrations that are submaximally effective). Greater FFA suppression), strongly reducing plasma free fatty acid (FFA) levels.

本発明者らは、本発明のＧＬＰ−１、エキセンディン、および他の組成物が、心不整脈の予防および治療において効果的であり得ることを発見した。インスリン放出を強く刺激し、インスリン抵抗性を減少させるＧＬＰ−１の２つの能力が、この分子に、ＦＡＡ代謝を減少させて、グルコース摂取および代謝を心筋へ促進させることによって、心不整脈を予防および治療する特異な能力を提供する。この点において、インクレチン、ＧＬＰ−１、エキセンディン、ＧＬＰ−１レセプター、およびそのアゴニスト、アナログ、誘導体、および変異体を結合する化合物、ならびにその活性な断片は、心虚血、心虚血−再灌流、および／または鬱血性心不全患者において、不整脈を予防し治療するのに特に有効であり得る。 The inventors have discovered that the GLP-1, exendin, and other compositions of the present invention can be effective in the prevention and treatment of cardiac arrhythmias. The ability of GLP-1 to strongly stimulate insulin release and reduce insulin resistance prevents and prevents cardiac arrhythmia by reducing FAA metabolism and promoting glucose uptake and metabolism to the myocardium. Provides a unique ability to treat. In this regard, compounds that bind incretin, GLP-1, exendin, GLP-1 receptor, and agonists, analogs, derivatives, and variants thereof, and active fragments thereof, are cardiac ischemia, cardiac ischemia-reperfusion And / or may be particularly effective in preventing and treating arrhythmias in congestive heart failure patients.

本発明のＧＬＰ−１および他の組成物による治療は、患者において解糖を促進し、脂肪酸からグルコース酸化へとバランスをシフトし得る。これらの効果は、カリウムの喪失およびカルシウム過剰負荷を防ぎ、心不整脈のリスクを減少させる。 Treatment with GLP-1 and other compositions of the invention can promote glycolysis in the patient and shift the balance from fatty acids to glucose oxidation. These effects prevent potassium loss and calcium overload and reduce the risk of cardiac arrhythmias.

また、本発明の組成物は、内因性インスリンの分泌を刺激することができ、従って、不整脈の代謝治療において、インスリン注入に付与された有益な作用の全てを達成するのに使用することができる。高用量ＧＩＫ注入は、典型的には、２５−３３％グルコースおよび５０−１００Ｕインスリン／Ｌを含有するが、高用量のインスリンの安全な投与のための代謝的環境を供するに過ぎないことに対する、治療効果を達成するための高血糖症自体の導入についての要件は明らかでない。十分な血中グルコースレベルが、基質送達を可能にするのに必要であるようだが、これは必ずしも高血糖症の必要を示唆するのではなく、インスリンが、グルコース摂取の他に重要な効果を発揮するという事実を軽く見るべきではない。従って、ＧＬＰ−１およびエキセンディンを含む本発明の組成物の治療的注入は、インスリン放出を引き起こすために、血中グルコースを、わずかに上の生理学的レベルに維持するために、適度（例えば、５％）のグルコース投与を必要とすることがある。＜３．５ｍＭの血液レベルは、ＧＬＰ−１およびエキセンディンのインスリン刺激活性を無効にし、それにより、高血糖症の危険性に対して完全に保護するため、グルコースは安全対策として必須ではない。 The compositions of the invention can also stimulate the secretion of endogenous insulin and can therefore be used to achieve all of the beneficial effects conferred on insulin infusion in the metabolic treatment of arrhythmias. . High dose GIK infusions typically contain 25-33% glucose and 50-100 U insulin / L, but only provide a metabolic environment for safe administration of high doses of insulin, The requirements for the introduction of hyperglycemia per se to achieve a therapeutic effect are not clear. Sufficient blood glucose levels appear to be necessary to allow substrate delivery, but this does not necessarily indicate the need for hyperglycemia, but insulin has an important effect in addition to glucose intake You should not look lightly at the fact that you do. Thus, therapeutic infusion of a composition of the invention comprising GLP-1 and exendin is moderate (eg, to maintain blood glucose at a slightly above physiological level to cause insulin release. 5%) glucose administration may be required. < 3.5 mM blood levels negate the insulin stimulating activity of GLP-1 and exendin, thereby fully protecting against the risk of hyperglycemia, so glucose is not essential as a safety measure.

インスリン抵抗性（ＩＲ）は、２型糖尿病を患っている個人においてだけでなく、複数の全身性疾患に対する主な病原性要因として、ますます認識されている。多くの２型糖尿病患者は、インスリン抵抗性を現すが、多くのＩＲを有する個人は糖尿病を患っていない。重要な最近の洞察は、虚血−再灌流損傷および左室機能障害を含む心疾患の発達および重症度に対する独立したリスク要因であるという認識であった。ＩＲは、急性および慢性の両方の重度心臓疾患と強く関連しており、これは、グルコースよりも燃料源としての脂肪酸の心臓によって高められた、かつ潜在的に不利な使用を招く。本発明のＧＬＰ−１、エキセンディンおよび他の組成物の投与は、脂肪酸の燃料としての使用をグルコースへと逆転することができ、それにより、遊離脂肪酸を減らし、心不整脈の発達に有利な状況の発達を防ぐ。本発明のＧＬＰ−１、エキセンディンおよび他の組成物の投与は、心室性不整脈の治療において特に有効であり得る。 Insulin resistance (IR) is increasingly recognized as a major virulence factor for multiple systemic diseases, not only in individuals with type 2 diabetes. Many patients with type 2 diabetes develop insulin resistance, but individuals with many IRs do not suffer from diabetes. An important recent insight was the recognition that it is an independent risk factor for the development and severity of heart disease, including ischemia-reperfusion injury and left ventricular dysfunction. IR is strongly associated with both acute and chronic severe heart disease, which leads to increased and potentially unfavorable use of fatty acids as a fuel source rather than glucose. Administration of GLP-1, exendin and other compositions of the present invention can reverse the use of fatty acids as fuel to glucose, thereby reducing free fatty acids and favoring the development of cardiac arrhythmias Prevent the development of. Administration of GLP-1, exendin and other compositions of the invention can be particularly effective in the treatment of ventricular arrhythmias.

本発明のＧＬＰ−１、エキセンディンおよび他の組成物の投与は、同時グルコース投与を必要とせずに、患者の大部分において有効であるべきである。しかしながら、対象のごく一部は、グルコースが十分なインスリン応答を引き出すことを必要とするかもしれない。加えて、グルコースを本発明の組成物と共投与する時、カリウムを投与して、細胞内区画におけるカリウムの過剰なシフトを正すことが必要かもしれない。 Administration of GLP-1, exendin and other compositions of the invention should be effective in the majority of patients without the need for simultaneous glucose administration. However, a small percentage of subjects may need glucose to elicit a sufficient insulin response. In addition, when glucose is co-administered with the composition of the present invention, it may be necessary to administer potassium to correct the excessive shift of potassium in the intracellular compartment.

本発明のＧＬＰ−１、エキセンディンおよび他の組成物の使用に加えて、本発明の方法は、グルタチオン、メラトニン、ビタミンＥ、およびスーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）のようなフリーラジカル捕捉剤または抗酸化剤を含み得る。そのような組合せにおいて、再灌流障害リスクをさらに減らすことができる。 In addition to the use of GLP-1, exendin and other compositions of the present invention, the methods of the present invention are free radical scavengers or antioxidants such as glutathione, melatonin, vitamin E, and superoxide dismutase (SOD). Agents can be included. In such a combination, the risk of reperfusion injury can be further reduced.

本発明の組成物は、グルカゴン様ペプチド−１、インクレチン、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、エキセンディン、または前述の化合物のいずれかのアゴニスト、アナログ（好ましくはアゴニストアナログ）、誘導体、または変異体、ならびにその生物学的に活性な断片に対するレセプターに結合する化合物を含む。「アゴニスト」は、本明細書中に記載されるように、インクレチン、ＧＬＰ−１、またはエキセンディンの作用の少なくとも１つを模倣するいずれかの化合物を含む。 The composition of the present invention comprises glucagon-like peptide-1, incretin, glucagon-like peptide-1 (GLP-1), exendin, or an agonist, analog (preferably agonist analog), derivative of any of the aforementioned compounds, Or variants, as well as compounds that bind to receptors for biologically active fragments thereof. An “agonist” includes any compound that mimics at least one of the effects of incretin, GLP-1, or exendin, as described herein.

「アナログ」は、好ましくは塩基分子と少なくとも５０または５５％のアミノ酸配列同一性を有し、より好ましくは塩基分子と少なくとも７０％、８０％、９０％、または９５％のアミノ酸配列同一性を有する、挿入、置換、延長、または欠失を含むか否かに拘わらず、塩基レセプター−結合化合物、インクレチン、ＧＬＰ−１、またはエキセンディンのものから由来した配列を有するいずれかのペプチドを含む。そのようなアナログは、（非天然のアミノ酸またはＤ形態も含む）保存的または非保存的アミノ酸置換を含み得、もしそれが「アゴニストアナログ」であれば、当該分野で知られる測定によって評価された時に、好ましくは塩基分子より良い効能、または塩基分子の５桁以内、より好ましくは４、３、２、または１桁の効能を有する塩基分子の少なくとも１つの特徴を呈する。 An “analog” preferably has at least 50 or 55% amino acid sequence identity with the base molecule, more preferably at least 70%, 80%, 90%, or 95% amino acid sequence identity with the base molecule. Any peptide having a sequence derived from that of a base receptor-binding compound, incretin, GLP-1, or exendin, whether or not containing, insertion, substitution, extension, or deletion. Such analogs may contain conservative or non-conservative amino acid substitutions (including non-natural amino acids or D forms) and, if it is an “agonist analog”, evaluated by measurements known in the art. Sometimes, it exhibits at least one characteristic of a base molecule that preferably has a better efficacy than the base molecule, or within 5 digits of the base molecule, more preferably 4, 3, 2, or 1 digit.

「誘導体」は、分子内、分子に付着した、分子に結合した、あるは分子と関連した化学的修飾を有するいずれかの塩基分子またはアナログを含む。そのような化学的修飾は、内部リンカー（例えば、スペーシングまたは構造誘導）または分子量促進分子（例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ））のような付随分子、または組織標的分子を含み得る。そのような分子の例は当該分野で知られており、例えば、マレイミド基で修飾されたＧＬＰ−１およびエキセンディンを含むインスリントロピックペプチドは、本明細書中に引用によって援用される米国特許第６，５９３，２９５号に記載されている。 “Derivative” includes any base molecule or analog that is intramolecularly, attached to, attached to, or associated with a molecule. Such chemical modifications can include internal linkers (eg, spacing or structure derivation) or concomitant molecules such as molecular weight enhancing molecules (eg, polyethylene glycol (PEG)), or tissue targeting molecules. Examples of such molecules are known in the art, for example, insulinotropic peptides including GLP-1 and exendin modified with a maleimide group are described in US Pat. , 593,295.

「変異体」は、当業者に知られているように、用語「アナログ」および「誘導体」に網羅されない塩基分子、アナログまたは変異体へのいずれかの修飾を含む。例えば、変異体は、選択された分子の代用形またはキメラを含み得る。小分子は、それらがＧＬＰ−１またはエキセンディンに対するレセプターに結合する限り、本明細書において有用な化合物に含まれる。既知のＧＬＰ−１レセプターに依存的でない薬理学に基づいて、それらは本発明において有用であるが、インクレチン、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、エキセンディン、またはアナログ、誘導体、または変異体として記載されるペプチド分子の全てが、ＧＬＰ−１に対するレセプターに結合するわけではない。これらの分子は、それでもなお、本明細書に記載される所望の生物学的活性を有し得る。本発明の範囲内に網羅される他の化合物は、本明細書中に引用によって援用される米国特許第６，５６９，８３２号；同第６，５２８，４８６号；同第６，５１４，５００号；同第６，４５８，９２４号；同第６，４５１，９８７号；同第６，４５１，９７４号；同第６，２６８，３４３号に記載されているものを含む。 “Mutants” include any modifications to base molecules, analogs or variants not covered by the terms “analogs” and “derivatives” as known to those skilled in the art. For example, the variant may comprise a surrogate form or chimera of the selected molecule. Small molecules are included in the compounds useful herein as long as they bind to receptors for GLP-1 or exendin. Based on pharmacology that is not dependent on known GLP-1 receptors, they are useful in the present invention, but incretins, glucagon-like peptide-1 (GLP-1), exendins, or analogs, derivatives, or mutations Not all peptide molecules described as bodies bind to receptors for GLP-1. These molecules may nevertheless have the desired biological activity described herein. Other compounds encompassed within the scope of the present invention are described in US Pat. Nos. 6,569,832; 6,528,486; 6,514,500, incorporated herein by reference. No. 6,458,924; No. 6,451,987; No. 6,451,974; No. 6,268,343.

用語が上記で使用されるように、塩基分子の例は、（しばしば、ＧＬＰ−１［７−３６］ＮＨ_２とも呼ばれる）グルカゴン様ペプチド−１［７−３６］アミドとしても知られるＧＬＰ−１、アミノ酸配列His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg-NH₂（配列番号：１）を有するプログルカゴン遺伝子の産物である。それは、主に消化管から血漿中に分泌され、膵臓および胃腸機能に関連した様々な生物学的効果を生む。 As the term is used above, an example of a base molecule is GLP-1, also known as glucagon-like peptide-1 [7-36] amide (often referred to as GLP-1 [7-36] NH ₂ ). A product of the proglucagon gene having the amino acid sequence His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg-NH ₂ (SEQ ID NO: 1) is there. It is secreted mainly into the plasma from the gastrointestinal tract and produces various biological effects related to pancreatic and gastrointestinal function.

本明細書中で使用するように、ＧＬＰ−１［７−３６］ＮＨ_２、「ＧＬＰ−１」の多くの機能は知られている（例えば、Orskov, et al., Diabetes, 42: 658-61, 1993；D'Alessio, et al., J. Clin. Invest., 97: 133-38,1996, Williams B, et al., J Clin Endocrinol Metab 81（1） : 327-32,1996 ；Wettergren A, et al., Dig Dis Sci 38 （4）: 665-73,1993 ；Schjoldager BT, et al., Dig Dis Sci 34 （5）: 703-8,1989 ；O'Halloran DJ, et al. , J Endocrinol 126（1） : 169-73, 1990；Wettergren A, et al., Dig Dis Sci 38 （4）: 665-73,1993）。また、カルボキシ末端でさらなるグリシン残基を有するＧＬＰ−１［７−３７］は、ヒトにおいて、インスリン分泌を刺激する（Orskov, et al., Diabetes, 42: 658-61,1993）。 As used herein, many functions of GLP-1 [7-36] NH ₂ , “GLP-1” are known (eg, Orskov, et al., Diabetes, 42: 658- 61, 1993; D'Alessio, et al., J. Clin. Invest., 97: 133-38, 1996, Williams B, et al., J Clin Endocrinol Metab 81 (1): 327-32, 1996; Wettergren A, et al., Dig Dis Sci 38 (4): 665-73,1993; Schjoldager BT, et al., Dig Dis Sci 34 (5): 703-8,1989; O'Halloran DJ, et al., J Endocrinol 126 (1): 169-73, 1990; Wettergren A, et al., Dig Dis Sci 38 (4): 665-73, 1993). Also, GLP-1 [7-37], which has an additional glycine residue at the carboxy terminus, stimulates insulin secretion in humans (Orskov, et al., Diabetes, 42: 658-61, 1993).

本発明の組成物はＧＬＰ−１アゴニストアナログを含む。上記のように、「アゴニストアナログ」によって、ＧＬＰ−１の少なくとも１つの効果を模倣する化合物を意味する。アゴニストアナログのこの定義は、ＧＬＰ−１が特定の効果を引き起こすレセプターまたは複数のレセプターに結合する化合物を含むことができる。アゴニスト活性を有する特定のＧＬＰ−１アナログは、Glucagon-Like Insulinotropic Peptide Analogs, Compositions and Methods of Useと題された１９９６年４月３０日に発行されたChen et al.,米国特許第５，５１２，５４９号に記載されている。アゴニスト活性を有する他のＧＬＰ−１アナログは、Biologically Active Fragments of Glucagon-Like Insulinotropic Peptideと題された１９９６年１１月１２日に発行されたJohnson et al., 米国特許第５，５７４，００８号に記載されている。アゴニスト活性を有するさらに他のＧＬＰ−１アナログは、GLP-1 Analogs Useful for Diabetes Treatmentと題された１９９６年８月１３日に発行されたBuckley et al., 米国特許第５，５４５，６１８号に記載されている。全ての３つの言及された米国特許は、本明細書中に引用によって援用される。本発明は、組換えヒトＧＬＰ−１アナログ、および組換えさもなければ合成であるかに拘わらず、他の種から由来したＧＬＰ−１アナログの使用を含む。 The composition of the present invention comprises a GLP-1 agonist analog. As mentioned above, by “agonist analog” is meant a compound that mimics at least one effect of GLP-1. This definition of agonist analog can include compounds that bind to receptor or receptors that GLP-1 causes a particular effect. Certain GLP-1 analogs with agonist activity are described in Chen et al., US Pat. No. 5,512, issued April 30, 1996 entitled Glucagon-Like Insulinotropic Peptide Analogs, Compositions and Methods of Use. No. 549. Other GLP-1 analogs with agonist activity are described in Johnson et al., US Pat. No. 5,574,008, issued November 12, 1996 entitled Biologically Active Fragments of Glucagon-Like Insulinotropic Peptide. Are listed. Still other GLP-1 analogs with agonist activity are described in Buckley et al., US Pat. No. 5,545,618, issued August 13, 1996 entitled GLP-1 Analogs Useful for Diabetes Treatment. Are listed. All three referenced US patents are hereby incorporated by reference. The present invention includes the use of recombinant human GLP-1 analogs and GLP-1 analogs derived from other species, whether recombinant or otherwise synthetic.

特定の態様において、本発明の方法で使用されるＧＬＰ−１アゴニストアナログは、本明細書中に引用によって援用される米国特許第５，１１８，６６６号に開示されるように、ＧＬＰ−１（７−３４）およびＧＬＰ−１（７−３５）であってもよく、ならびに本明細書中に引用によって援用される米国特許第５，１２０，７１２号に開示されるようにＧＬＰ−１（７−３７）であってもよい。また、ＷＯ０１／９８３３１記載のもののように、凝集する傾向が低いＧＬＰ−１アナログ；Ｎ−末端切断を有するＧＬＰ−１アナログ、米国特許第５，５７４，００８号；アシル基が結合したＧＬＰ−１アナログ、米国特許第５，５１２，５４９号；アミド化されたＧＬＰ−１アナログ、ＷＯ０２／４８１９２；および米国特許出願第１０／２７６７７２号のＧＬＰ−１アナログも含まれ、これらの全ては引用によって援用される。 In certain embodiments, the GLP-1 agonist analog used in the methods of the invention is GLP-1 (as disclosed in US Pat. No. 5,118,666, incorporated herein by reference). 7-34) and GLP-1 (7-35), and as disclosed in US Pat. No. 5,120,712, incorporated herein by reference. -37). Also, GLP-1 analogs with a low tendency to aggregate, such as those described in WO01 / 98331; GLP-1 analogs with N-terminal truncation, US Pat. No. 5,574,008; GLP-1 with acyl group attached Also included are analogs, US Pat. No. 5,512,549; amidated GLP-1 analogs, WO 02/48192; and GLP-1 analogs of US patent application Ser. No. 10 / 276,722, all of which are incorporated by reference. Is done.

さらなるアナログは、引用によって援用される米国特許第５，９８１，４８８号の位置８におけるＧＬＰ−１アナログを含む。簡潔に言えば、アナログは、式（ＸＩ）、R₁-X-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Y-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Z-Phe-Ile- Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-R₂（配列番号：３３）
［式中：
R₁は、His、Ｄ−ヒスチジン、デスアミノヒスチジン、２−アミノ−ヒスチジン、ベータ−ヒドロキシ−ヒスチジン、ホモヒスチジン、アルファ−フルオロメチル−ヒスチジン、およびアルファ−メチル−ヒスチジンよりなる群から選択され；
Xは、Met、Asp、Lys、Thr、Leu、Asn、Gln、Phe、Val、およびTyrよりなる群から選択され
YおよびZは、独立して、Glu、Gln、Ala、Thr、Ser、およびGlyよりなる群から選択され、ならびに；
R₂は、NH₂、およびGly-OHよりなる群から選択され；但し、もしR₁がHis、XがVal、YがGlu、およびZがGluであるならば、R₂はNH₂である］
のものまたはその医薬上許容される塩を含む。 Additional analogs include the GLP-1 analog at position 8 of US Pat. No. 5,981,488, incorporated by reference. Briefly, the analog has the formula (XI), R ₁ -X-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Y-Gly-Gln-Ala- Ala-Lys-Z-Phe-Ile- Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-R ₂ (SEQ ID NO: 33)
[Where:
R ₁ is selected from the group consisting of His, D-histidine, desaminohistidine, 2-amino-histidine, beta-hydroxy-histidine, homohistidine, alpha-fluoromethyl-histidine, and alpha-methyl-histidine;
X is selected from the group consisting of Met, Asp, Lys, Thr, Leu, Asn, Gln, Phe, Val, and Tyr
Y and Z are independently selected from the group consisting of Glu, Gln, Ala, Thr, Ser, and Gly; and
R ₂ is selected from the group consisting of NH _2, and Gly-OH; provided that if R ₁ is His, X is Val, if Y is Glu, and Z is Glu, R ₂ is a NH ₂ ]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Ｖ８−ＧＬＰ−１および他の位置８アナログは、引用によって援用される米国特許第５，７０５，４８３号で見つけることができる。簡潔に言えば、アナログは、式（ＸＩＩ）、R₁-X-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Y-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Z-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-R₂（配列番号：３４）
［式中：
R₁は、Ｌ−ヒスチジン、Ｄ−ヒスチジン、デスアミノヒスチジン、２−アミノ−ヒスチジン、ベータ−ヒドロキシ−ヒスチジン、ホモヒスチジン、アルファ−フルオロメチル−ヒスチジン、およびアルファ−メチル−ヒスチジンよりなる群から選択され；
Xは、Ala、Gly、Val、Thr、Ile、およびアルファ−メチル−Alaよりなる群から選択され；
Yは、Glu、Gln、Ala、Thr、Ser、およびGlyよりなる群から選択され；
Zは、Glu、Gln、Ala、Thr、Ser、およびGlyよりなる群から選択され；
R₂は、NH₂、およびＧｌｙ−ＯＨよりなる群から選択され；但し、化合物が約６．０ないし約９．０の範囲の等電点を有し、さらにR₁がHis、XがAla、YがGlu、およびZがGluである時、R₂はNH₂でなければならない］
のものを含む。 V8-GLP-1 and other position 8 analogs can be found in US Pat. No. 5,705,483, incorporated by reference. Briefly, the analog has the formula (XII), R ₁ -X-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Y-Gly-Gln-Ala- Ala-Lys-Z-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-R ₂ (SEQ ID NO: 34)
[Where:
R ₁ is selected from the group consisting of L-histidine, D-histidine, desaminohistidine, 2-amino-histidine, beta-hydroxy-histidine, homohistidine, alpha-fluoromethyl-histidine, and alpha-methyl-histidine. ;
X is selected from the group consisting of Ala, Gly, Val, Thr, Ile, and alpha-methyl-Ala;
Y is selected from the group consisting of Glu, Gln, Ala, Thr, Ser, and Gly;
Z is selected from the group consisting of Glu, Gln, Ala, Thr, Ser, and Gly;
R ₂ is selected from the group consisting of NH ₂ and Gly-OH; provided that the compound has an isoelectric point in the range of about 6.0 to about 9.0, and R ₁ is His and X is Ala R ₂ must be NH ₂ when Y is Glu and Z is Glu]
Including

他の態様において、ＧＬＰ−１アゴニストアナログは、例えば、Ｇｌｎ^９−ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｄ−Ｇｌｎ^９−ＧＬＰ−１（７−３７）、アセチル−Ｌｙｓ^９−ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｔｈｒ^１６−Ｌｙｓ^１８−ＧＬＰ−１（７−３７）、およびＬｙｓ^１８−ＧＬＰ−１（７−３７）のような当該分野で知られるＧＬＰ−１の変異体またはアナログである。ＧＬＰ−１の誘導体は、また、本発明において考慮され、例えば、酸付加塩、カルボン酸塩、低級アルキルエステル、およびアミド（例えばＷ０９１／１１４５７参照）を含む。一般的に、ＧＬＰ−１の様々な形態は、インスリン分泌（インスリントロピック作用）およびｃＡＭＰ形成を刺激することが分かっている（例えば、Mojsov, S., Int.J. Peptide Protein Research, 40: 333-343 （1992）参照）。 In other embodiments, the GLP-1 agonist analog is, for example, Gln ⁹ -GLP-1 (7-37), D-Gln ⁹ -GLP-1 (7-37), acetyl-Lys ⁹ -GLP-1 (7 ^{^{-37), Thr 16 -Lys 18 -GLP}} -1 (7-37), and ^Lys 18 is a variant or analog of GLP-1 are known in the art, such as -GLP-1 (7-37). Derivatives of GLP-1 are also contemplated in the present invention and include, for example, acid addition salts, carboxylates, lower alkyl esters, and amides (see, eg, W091 / 11457). In general, various forms of GLP-1 have been shown to stimulate insulin secretion (insulinotropic action) and cAMP formation (eg, Mojsov, S., Int. J. Peptide Protein Research, 40: 333). -343 (1992)).

さらに他の態様において、本発明は、一般式（Ｉ）： In yet another embodiment, the present invention provides a compound of the general formula (I):

［式中、R₁は、４−イミダゾプロピオニル（デス−アミノ−ヒスチジル）、４−イミダゾアセチル、または４−イミダゾ−アルファ、アルファジメチル−アセチルよりなる群から選択され；
R₂はＣ_６−Ｃ_１０非分岐アシルよりなる群から選択されるか、あるいは存在せず；
R₃は、Ｇｌｙ−ＯＨまたはＮＨ_２よりなる群から選択され；ならびに、
Xaa₄₀はLysまたはArgである］
のＧＬＰ−１アゴニストを考慮する。 Wherein R ₁ is selected from the group consisting of 4-imidazopropionyl (des-amino-histidyl), 4-imidazoacetyl, or 4-imidazo-alpha, alphadimethyl-acetyl;
R ₂ is selected from the group consisting of C ₆ -C ₁₀ unbranched acyl or absent;
R ₃ is selected from the group consisting of Gly-OH or NH ₂ ; and
Xaa ₄₀ is Lys or Arg]
Of GLP-1 agonists.

１つの具体例において、ＧＬＰ−１アゴニストは、式Ｉ（配列番号：２）のペプチド部分のアミノ末端に結合したペプチドを介して、様々なＲ基を付加することから生起する天然に生じるＧＬＰ−１（７−３７）である。所望により、本発明のさらなる化合物は、Ｌｙｓ３４残基のイプシロンアミノ基をアシル化することによって、および位置２６にて、制限されたアミノ酸置換をなすことによって、あるいはカルボキシ末端を改変することによって作成することもできる。 In one embodiment, the GLP-1 agonist is a naturally occurring GLP-1 resulting from the addition of various R groups via a peptide attached to the amino terminus of the peptide moiety of formula I (SEQ ID NO: 2). 1 (7-37). If desired, further compounds of the invention are made by acylating the epsilon amino group of the Lys34 residue and by making a limited amino acid substitution at position 26, or by modifying the carboxy terminus. You can also.

上記式に関して、使用される命名図式は、ＧＬＰ−１の加工された形態辺りで発展してきたものであることに注意すべきである。この図式において、既知のＧＬＰ−１（７−３７）ＯＨのアミノ末端は、番号７が割り当てられ、カルボキシ末端は番号３７が割り当てられている。従って、式Ｉの最初のＡｌａ残基は、ＧＬＰ−１（７−３７）ＯＨの残基８に対応する。同様に、式ＩのXaa₄₀は、ＧＬＰ−１（７−３７）ＯＨの残基２６に対応するなどのようになる。 With respect to the above equation, it should be noted that the nomenclature used has evolved around the processed form of GLP-1. In this scheme, the amino terminus of known GLP-1 (7-37) OH is assigned number 7 and the carboxy terminus is assigned number 37. Thus, the first Ala residue of formula I corresponds to residue 8 of GLP-1 (7-37) OH. Similarly, Xaa ₄₀ of formula I corresponds to residue 26 of GLP-1 (7-37) OH, and so forth.

さらに他の態様において、本発明は、式（ＩＩ）：
R₄-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Xaa₄₁-Gly-Arg-R₅（配列番号：３）
［式中、R₄は:
ａ）H₂ N；
ｂ）H₂ N-Ser；
ｃ）H₂ N-Val-Ser；
ｄ）H₂ N-Asp-Val-Ser；
ｅ）H₂ N-Ser-Asp-Val-Ser（配列番号：４）；
ｆ）H₂ N-Thr-Ser-Asp-Val-Ser（配列番号：５）；
ｇ）H₂ N-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser（配列番号：６）；
ｈ）H₂ N-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser（配列番号：７）；
ｉ）H₂ N-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser（配列番号：８）；
ｊ）H₂ N-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser（配列番号：９）；または
ｋ）H₂ N-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser（配列番号：１０）；
よりなる群から選択され、
Xaa₄₁は、LysまたはArgよりなる群から選択され；および、
ここに、R₅は、ＮＨ_２、ＯＨ、Ｇｌｙ−ＮＨ_２、またはＧｌｙ−ＯＨよりなる群から選択される］
の生物学的に活性なＧＬＰ−１断片を提供する。 In yet another embodiment, the present invention provides compounds of formula (II):
R ₄ -Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Xaa ₄₁ -Gly-Arg-R ₅ (SEQ ID NO: 3)
[Where R ₄ is:
a) H ₂ N;
b) H ₂ N-Ser;
c) H ₂ N-Val-Ser;
d) H ₂ N-Asp-Val-Ser;
e) H ₂ N-Ser-Asp-Val-Ser (SEQ ID NO: 4);
f) H ₂ N-Thr-Ser-Asp-Val-Ser (SEQ ID NO: 5);
g) H ₂ N-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser (SEQ ID NO: 6);
_{h) H 2 N-Thr-} Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser ( SEQ ID NO: 7);
_{i) H 2 N-Gly-} Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser ( SEQ ID NO: 8);
_{j) H 2 N-Glu-} Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser ( SEQ ID NO: 9); or _{k) H 2 N-Ala-} Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser -Asp-Val-Ser (SEQ ID NO: 10);
Selected from the group consisting of
Xaa ₄₁ is selected from the group consisting of Lys or Arg; and,
Wherein R ₅ is selected from the group consisting of NH ₂ , OH, Gly-NH ₂ , or Gly-OH]
Biologically active GLP-1 fragments of

さらに他の態様において、本発明は、ＧＬＰ−１（７−３４）；（７−３５）；（７−３６）または（７−３７）ヒトペプチドの修飾された形態またはそのＣ−末端アミド化形態を提供する。天然のペプチドは、アミノ酸配列（配列番号：１１）： In yet another aspect, the present invention relates to a modified form of GLP-1 (7-34); (7-35); (7-36) or (7-37) human peptide or its C-terminal amidation Provide form. The natural peptide has the amino acid sequence (SEQ ID NO: 11):

［式中、（Ｇ）、（Ｒ）、および（Ｇ）は、示された鎖の長さに依存して存在するか、あるいは存在しない］を有する。修飾された形態は、天然の構造の１またはそれを超える改変を含有し、治療的使用に対して改善された能力を有する。修飾された形態がグルカゴンを超える効力を有して、血漿におけるインスリン分泌または高められた安定性を可能にするかのいずれかまたは両方である。 Wherein (G), (R), and (G) are present or absent depending on the length of the indicated chain. Modified forms contain one or more alterations of the natural structure and have improved ability for therapeutic use. The modified form has potency over glucagon and either or both allow insulin secretion in plasma or increased stability.

高められたインスリン刺激特性を示す本発明のアナログは：
（ａ）位置２６および／または３４におけるリシンに代えての中性アミノ酸、アルギニン、またはリシンのＤ形態、および／または位置３６におけるアルギニンに代えての中性アミノ酸、リシン、またはアルギニンのＤ形態の置換；
（ｂ）位置３１におけるトリプトファンに代えての酸化耐性アミノ酸の置換；
（ｃ）次のうちの少なくとも１つによる置換：
位置１６におけるＶに代えてのＹ；
位置１８におけるＳに代えてのＫ；
位置２１におけるＥに代えてのＤ；
位置２２におけるＧに代えてのＳ；
位置２３におけるＱに代えてのＲ；
位置２４におけるＡに代えてのＲ；および
位置２６におけるＫに代えてのＱ；
（ｄ）次のうちの少なくとも１つを含む置換:
位置８におけるＡに代えての代替小中性アミノ酸；
位置９におけるＥに代えての代替酸性アミノ酸または中性アミノ酸；
位置１０におけるＧに代えての代替中性アミノ酸；および
位置１５におけるＤに代えての代替酸性アミノ酸；および
（ｅ）位置７におけるヒスチジンに代えての代替中性アミノ酸またはヒスチジンのＤまたはＮ−アシル化もしくはアルキル化形態の置換よりなる群から選択された配列番号：１１の少なくとも１つの修飾を有するこれまでの配列、またはそのＣ−末端アミドを有し得る。 Analogs of the present invention that exhibit enhanced insulin stimulation properties include:
(A) a neutral amino acid in place of lysine at position 26 and / or 34, arginine or D form of lysine, and / or a neutral amino acid in place of arginine at position 36, lysine or arginine D form Replacement;
(B) substitution of an oxidation resistant amino acid in place of tryptophan at position 31;
(C) Substitution with at least one of the following:
Y instead of V at position 16;
K instead of S at position 18;
D in place of E at position 21;
S instead of G at position 22;
R in place of Q at position 23;
R instead of A at position 24; and Q instead of K at position 26;
(D) a substitution comprising at least one of the following:
An alternative small neutral amino acid in place of A at position 8;
An alternative acidic or neutral amino acid in place of E at position 9;
An alternative neutral amino acid in place of G at position 10; and an alternative acidic amino acid in place of D at position 15; and (e) an alternative neutral amino acid in place of histidine at position 7 or a D or N-acyl of histidine It may have a previous sequence having at least one modification of SEQ ID NO: 11, selected from the group consisting of substituted or alkylated forms of substitution, or its C-terminal amide.

修飾（ａ）、（ｂ）、（ｄ）および（ｅ）に関して、置換されたアミノ酸は、例えばＣ^†のように上付き文字†によって示されるように、Ｄ形態であってもよい。また、位置７で置換されたアミノ酸は、Ｎ−アシル化またはＮ−アルキル化形態であってもよい。 With respect to modifications (a), (b), (d) and (e), the substituted amino acid may be in the D form, as indicated by the superscript ^† , for example C ^† . The amino acid substituted at position 7 may also be in N-acylated or N-alkylated form.

もう１つの態様において、本発明は、劣化に対する高められた耐性が下記のように定義されるＧＬＰ−１（７−３７）と比較して、血漿における高められた劣化耐性を示すペプチドに指向される。これらのアナログにおいて、ＧＬＰ−１（７−３４）ないしＧＬＰ−１（７−３７）またはそれらのＣ−末端アミド化形態の上記の切形形態のいずれかは、
（ａ）位置７におけるＨに代えてのＤ−中性またはＤ−酸性アミノ酸の置換、または
（ｂ）位置８におけるＡに代えてのＤ−アミノ酸の置換、または
（ｃ）両方、または
（ｄ）位置７におけるＨに代えてのいずれかの天然に生じるアミノ酸のＮ−アシル化またはＮ−アルキル化形態の置換
によって修飾される。 In another aspect, the present invention is directed to peptides that exhibit increased resistance to degradation in plasma compared to GLP-1 (7-37), where increased resistance to degradation is defined as follows. The In these analogs, any of the above truncated forms of GLP-1 (7-34) to GLP-1 (7-37) or their C-terminal amidated form is:
(A) D-neutral or D-acidic amino acid substitution in place of H at position 7, or (b) D-amino acid substitution in place of A at position 8, or (c) both or (d ) Modification by substitution of the N-acylated or N-alkylated form of any naturally occurring amino acid in place of H at position 7.

従って、劣化に対して耐性のある本発明のアナログは、（Ｎ−アシル（１−６Ｃ）ＡＡ）^７ＧＬＰ−１（７−３７）および（Ｎ−アルキル（１−６Ｃ）ＡＡ）^７ＧＬＰ−１（７−３７）を含み、ここにＡＡはリシル残基であり、一方または両方の窒素はアルキル化またはアシル化されていてもよい。ＡＡはインスリン刺激活性の保持と一致したいずれかのアミノ酸を表す。 Thus, the analogs of the invention that are resistant to degradation are (N-acyl (1-6C) AA) ⁷ GLP-1 (7-37) and (N-alkyl (1-6C) AA) ⁷ GLP- 1 (7-37), where AA is a lysyl residue and one or both nitrogens may be alkylated or acylated. AA represents any amino acid consistent with retention of insulin stimulating activity.

配列番号：１１の７および８位置におけるＤ−アミノ酸の置換に関して、いずれかの酸性または中性アミノ酸のＤ残基は、位置７で使用することができ、いずれかのアミノ酸のＤ残基は再びインスリン刺激活性と一致した、位置８で使用できる。位置７および８の一方または両方は、Ｄ−アミノ酸によって置換されていてもよく；また、位置７のＤ−アミノ酸は、上記のように、アシル化またはアルキル化されていてもよい。これらの修飾された形態は、ＧＬＰ−１（７−３７）に対してだけでなく、上記のより短い切断アナログにも適用することができる。 With respect to D-amino acid substitutions at positions 7 and 8 of SEQ ID NO: 11, the D residue of any acidic or neutral amino acid can be used at position 7, and the D residue of either amino acid is again Can be used at position 8, consistent with insulin stimulating activity. One or both of positions 7 and 8 may be substituted with a D-amino acid; and the D-amino acid at position 7 may be acylated or alkylated as described above. These modified forms can be applied not only to GLP-1 (7-37) but also to the shorter truncated analogs described above.

特許請求される発明の実施において有用な他の修飾されたＧＬＰ−１、ならびにエキセンディンは、引用して援用される米国特許第６，５２８，４８６号で見出すことができる。 Other modified GLP-1s as well as exendins useful in the practice of the claimed invention can be found in US Pat. No. 6,528,486, incorporated by reference.

先述のように、ＧＬＰ−１アナログ、ならびにエキセンディンアナログは、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、エキセンディン−４またはエキセンディン−３と比較して、１またはそれを超えるアミノ酸置換、付加、延長、または欠失を含有するペプチドであってもよい。１つの具体例において、置換、欠失、または付加の数は、３０アミノ酸またはそれ未満、２５アミノ酸またはそれ未満、２０アミノ酸またはそれ未満、１５アミノ酸またはそれ未満、１０アミノ酸またはそれ未満、５アミノ酸またはそれ未満またはこれらの量の間のいずれかの整数である。本発明の１つの態様において、置換は、１またはそれを超える保存的置換を含む。「保存的」置換は、当該分野でよく知られるように、もう一方の生物学的に活性な同様の残基によるアミノ酸残基の置き換えを示す。保存的置換の例は、イソロイシン、バリン、ロイシン、またはメチオニンのような１つの疎水性残基のもう一方の疎水性残基に代えての置換、またはもう一方の極性残基に代えての１つの極性残基の置換、例えば、リシンに代えてのアルギニンの、アスパラギン酸に代えてのグルタミン酸の、あるいはアスパラギンに代えてのグルタミンの置換等を含む。 As noted above, GLP-1 analogs, as well as exendin analogs, can have one or more amino acid substitutions, additions, as compared to GLP-1 (7-36) amide, exendin-4 or exendin-3. It may be a peptide containing an extension or deletion. In one embodiment, the number of substitutions, deletions or additions is 30 amino acids or less, 25 amino acids or less, 20 amino acids or less, 15 amino acids or less, 10 amino acids or less, 5 amino acids or Any integer less than or between these quantities. In one embodiment of the invention, the substitution includes one or more conservative substitutions. A “conservative” substitution refers to the replacement of an amino acid residue by another biologically active similar residue, as is well known in the art. Examples of conservative substitutions are substitutions of one hydrophobic residue such as isoleucine, valine, leucine, or methionine for the other hydrophobic residue, or 1 for the other polar residue. Substitution of two polar residues, such as substitution of arginine for lysine, glutamic acid for aspartic acid or glutamine for asparagine, and the like.

さらに、ＧＬＰ−１アナログは、化学的に誘導体化または改変された上記のペプチド、例えば、非天然アミノ酸残基（例えば、タウリン、β-およびγ-アミノ酸残基およびＤ−アミノ酸残基）を有する、アミド、エステルのようなＣ−末端官能基修飾、およびアシル化アミン、シッフ塩基のようなＣ−末端ケトン修飾およびＮ−末端官能基修飾を有する、または例えばアミノ酸ピログルタミン酸で見出される環化を有するペプチドを含むと理解される。エキセンディンアナログは、同様の修飾を有し得る。 In addition, GLP-1 analogs have the above peptides chemically derivatized or modified, eg, unnatural amino acid residues (eg, taurine, β- and γ-amino acid residues and D-amino acid residues). Cyclization with C-terminal functional group modifications such as amides, esters, and C-terminal ketone modifications and N-terminal functional group modifications such as acylated amines, Schiff bases, or found for example with the amino acid pyroglutamic acid It is understood to include peptides having. Exendin analogs can have similar modifications.

また、配列番号：１、１２、および１４、ならびにその切形配列に対して、５０％または５５％アミノ酸配列同一性、および好ましくは７０、８０、９０、または９５％アミノ酸配列同一性を有するペプチド配列も本発明に含まれる。本明細書において使用されるように、配列同一性とは、当該分野でよく知られた標準アルゴリズムを用いて、２つの分子の間でなされる比較を指す。本発明に関する配列同一性を計算する好ましいアルゴリズムは、Smith-Watermanアルゴリズムであり、例えば、配列番号：１［つまり、ＧＬＰ−１（１−３７）］、配列番号：１２または１４［それぞれ、エキセンディン−３および４］を参照配列として使用して、その長さにわたり、相同性のパーセンテージ同一性を定義することができる。いくつかのパラメーター値が、他よりもより生物学的に現実的な結果を与えることが分かっているが、マッチ、ミスマッチ、および挿入または欠失に対するパラメーター値の選択は任意である。Smith-Watermanアルゴリズムに対するパラメーター値の１つの好ましい組は、マッチ残基に対して１およびミスマッチ残基（残基は単一のヌクレオチドまたは単一のアミノ酸のいずれかである）に対して−１／３の値を使用する「最大同様性セグメント」アプローチに記載されている。Waterman, Bull. Math. Biol. 46；473 （1984）.挿入および欠失（ｉｎｄｅｌｓ）、ｘは、ｘ_ｋ＝１＋１／３ｋ［式中、ｋは所与のインサートまたは欠失における残基の数である］として重み付けされる。同文献。 Also, peptides having 50% or 55% amino acid sequence identity, and preferably 70, 80, 90, or 95% amino acid sequence identity to SEQ ID NOs: 1, 12, and 14, and their truncated sequences Sequences are also included in the present invention. As used herein, sequence identity refers to a comparison made between two molecules using standard algorithms well known in the art. A preferred algorithm for calculating sequence identity for the present invention is the Smith-Waterman algorithm, eg, SEQ ID NO: 1 [ie GLP-1 (1-37)], SEQ ID NO: 12 or 14 [exendin, respectively. -3 and 4] can be used as reference sequences to define the percentage identity of homology over its length. Although some parameter values have been found to give more biologically realistic results than others, the choice of parameter values for matches, mismatches, and insertions or deletions is arbitrary. One preferred set of parameter values for the Smith-Waterman algorithm is 1 for matched residues and -1 / for mismatched residues (residues are either single nucleotides or single amino acids). It is described in the “maximum similarity segment” approach using a value of 3. Waterman, Bull. Math. Biol. 46; 473 (1984). Insertions and deletions (indels), x is x _k = 1 + 1 / 3k, where k is the number of residues in a given insert or deletion. Is weighted]. Ibid.

例えば、１８のアミノ酸置換および３つのアミノ酸の挿入を除き、配列番号：１の３７−アミノ酸残基配列に対して同一である配列は：

によって与えられるパーセント同一性を有するだろう。 For example, except for 18 amino acid substitutions and 3 amino acid insertions, a sequence that is identical to the 37-amino acid residue sequence of SEQ ID NO: 1 is:

Will have the percent identity given by.

このアルゴリズムをいずれかのアミノ酸配列と使用して、配列相同性を決定することができる。 This algorithm can be used with any amino acid sequence to determine sequence homology.

ＧＬＰ−１（７−３６）アミドレセプターを介して活性を呈するグルカゴン様ペプチドのアゴニストが記載されている。EP 0708179 A2; Hjorth et al., J. Biol.Chem. 269; 30121 (1994); Siegel et al., Amer. Diabetes Assoc.57th Scientific Session, Boston (1997); Hareter et al., Amer. Diabetes Assoc.57th Scientific Session, Boston (1997); Adelhorst et al., J. Biol. Chem. 269,6275 (1994); Deacon et al., 16th International Diabetes Federation Congress Abstracts, Diabetologia Supplement (1997) ; Irwin et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94 ; 7915 (1997); Mojsov, Int. J. Peptide Protein Res. 40; 333 (1992). Goke & Byrne, Diabetic Medicine 13 ; 854 (1996）参照。最近の出版物は、クロゴケグモＧＬＰ−１およびＳｅｒ^２ＧＬＰ−１を開示する。Holz & Hakner, Comp. Biochem. Physiol., Part B 121; 177 (1998)およびRitzel et al., J. Endocrinol 159 ; 93 (1998)参照。 Agonists of glucagon-like peptides that exhibit activity through the GLP-1 (7-36) amide receptor have been described. EP 0708179 A2; Hjorth et al., J. Biol. Chem. 269; 30121 (1994); Siegel et al., Amer. Diabetes Assoc. 57th Scientific Session, Boston (1997); Hareter et al., Amer. Diabetes Assoc .57th Scientific Session, Boston (1997); Adelhorst et al., J. Biol. Chem. 269,6275 (1994); Deacon et al., 16th International Diabetes Federation Congress Abstracts, Diabetologia Supplement (1997); Irwin et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94; 7915 (1997); Mojsov, Int. J. Peptide Protein Res. 40; 333 (1992). Goke & Byrne, Diabetic Medicine 13; 854 (1996). Recent publications disclose black widow spider GLP-1 and Ser ² GLP-1. See Holz & Hakner, Comp. Biochem. Physiol., Part B 121; 177 (1998) and Ritzel et al., J. Endocrinol 159; 93 (1998).

ＧＬＰ−１レセプターは、例えば、インスリン生産膵臓β−細胞上で見受けられる細胞表面蛋白質であり；ＧＬＰ−１（７−３６）レセプターは当該分野で特徴付けられている。また、ＧＬＰ−１およびエキセンディンが作用する位置にさらなるレセプターが存在すると考えられ、本発明が作用している効果を仲介し得る。化学物質またはペプチドが特定のＧＬＰ−１レセプターに結合するまたはそれを活性化させるかを決定する方法は、当業者に知られている。例えば、米国特許第６，０５１，６８９号、同第５，８４６，７４７号、および同第５，６７０，３６０号は、ＧＬＰ−１レセプター、ならびにそれを使用する方法を記載する。特許の内容は、引用して援用される。 The GLP-1 receptor is a cell surface protein found, for example, on insulin-producing pancreatic β-cells; the GLP-1 (7-36) receptor has been characterized in the art. Moreover, it is thought that the further receptor exists in the position which GLP-1 and exendin act, and can mediate the effect which this invention is acting. Methods of determining whether a chemical or peptide binds to or activates a particular GLP-1 receptor are known to those skilled in the art. For example, US Pat. Nos. 6,051,689, 5,846,747, and 5,670,360 describe GLP-1 receptors and methods of using them. The contents of the patent are incorporated by reference.

ＧＬＰ−１アゴニストおよび／またはアナログの生物学的活性は、当業者によく知られているインビトロおよびインビボ動物モデルおよびヒト研究によって決定することができる。ＧＬＰ−１生物学的活性は、標準的な方法によって、一般的に、例えばＲＩＮｍＳＦ細胞またはＩＮＳ−１細胞のようなインスリノーマ細胞系統といった、その表面上にＧＬＰ−１レセプターを発現する適当な細胞を提供することを含むレセプター結合活性スクリーニング手順によって、決定することができる。Mojsov, Int. J. Peptide Protein Res. 40; 333 （1992）およびEP 0708179 A2参照。また、ＧＬＰ−１レセプターを発現するように設計された細胞を使用することもできる。ラジオイムノアッセイ方法を用いてトレーサーの膜への特異的な結合を測定することに加えて、ｃＡＭＰ活性またはグルコース依存性インスリン生産もまた測定できる。１つの方法において、ＧＬＰ−１レセプターをコードするポリヌクレオチドを使用して、細胞がＧＬＰ−１レセプター蛋白質を発現するように該細胞をトランスフェクトする。すなわち、例えば、これらの方法は、そのような細胞をスクリーニングすべき化合物と接触させ、そのような化合物がシグナルを発生する（つまり、レセプターを活性化させる）か否かを決定することによって、レセプターアゴニストについてのスクリーニングで使用することができる。他のスクリーニング技術は、例えばトランスフェクトされたＣＨＯ細胞といったＧＬＰ−１レセプターを発現する細胞の、レセプター活性化によって引き起こされた細胞外ｐＨまたはイオン変化を測定するシステムにおける使用を含む。例えば、潜在的なアゴニストは、ＧＬＰ−１蛋白質レセプターを発現する細胞と接触させてもよく、二次メッセンジャー応答（例えば、シグナル変換もしくはイオンまたはｐＨ変化）を測定して、潜在的なアゴニストが効果的か否かを測定することができる。 The biological activity of GLP-1 agonists and / or analogs can be determined by in vitro and in vivo animal models and human studies well known to those skilled in the art. GLP-1 biological activity is generally determined by standard methods, generally using appropriate cells expressing the GLP-1 receptor on its surface, eg, RINmSF cells or insulinoma cell lines such as INS-1 cells. It can be determined by a receptor binding activity screening procedure that includes providing. See Mojsov, Int. J. Peptide Protein Res. 40; 333 (1992) and EP 0708179 A2. Alternatively, cells designed to express the GLP-1 receptor can be used. In addition to measuring specific binding of tracers to membranes using radioimmunoassay methods, cAMP activity or glucose-dependent insulin production can also be measured. In one method, a polynucleotide encoding a GLP-1 receptor is used to transfect the cell such that the cell expresses a GLP-1 receptor protein. Thus, for example, these methods involve contacting such cells with a compound to be screened and determining whether such a compound generates a signal (ie, activates the receptor). It can be used in screening for agonists. Other screening techniques include the use of cells expressing GLP-1 receptor, such as transfected CHO cells, in a system that measures extracellular pH or ionic changes caused by receptor activation. For example, a potential agonist may be contacted with a cell that expresses a GLP-1 protein receptor, and a second messenger response (eg, signal transduction or ion or pH change) is measured and the potential agonist is effective. It is possible to measure whether or not

ポリクローナルおよびモノクローナル抗体を利用して、本明細書記載の方法における使用のために、ＧＬＰ−１様ペプチドを検出、精製、および同定することができる。ＡＢＧＡ１１７８のような抗体は、無傷のＧＬＰ−１（１−３７）またはＮ−末端−切形ＧＬＰ−１（７−３７）またはＧＬＰ−１（７−３６）アミドを検出する。他の抗体は、前駆体分子のＣ−末端の端を検出し、これは、減算により、生物学的に活性な切形ペプチド（つまり、ＧＬＰ−１（７−３７）アミド）の量を計算することを可能とする手順である。Orskov et al., Diabetes 42; 658 (1993); Orskov et al., J. Clin. Invest. 1991, 87; 415 (1991). Polyclonal and monoclonal antibodies can be utilized to detect, purify, and identify GLP-1-like peptides for use in the methods described herein. Antibodies such as ABGA1178 detect intact GLP-1 (1-37) or N-terminal-truncated GLP-1 (7-37) or GLP-1 (7-36) amide. Other antibodies detect the C-terminal end of the precursor molecule, which calculates the amount of biologically active truncated peptide (ie GLP-1 (7-37) amide) by subtraction. It is a procedure that makes it possible to do. Orskov et al., Diabetes 42; 658 (1993); Orskov et al., J. Clin. Invest. 1991, 87; 415 (1991).

ペプチドである、ＧＬＰ−１、そのアゴニスト、アナログ、誘導体、および生物学的に活性な断片は、固体状態化学的ペプチド合成によって作成することができる。また、そのようなペプチドは、例えば、Sambrook & Maniatis, Molecular Cloning, A Laboratory Manualに記載の標準的な手段を用いる慣用的な組換え技術によって作成することができる。本明細書において使用されるように「組換え」は、本明細書記載のように、遺伝子が、ＧＬＰ−１ペプチドをコードするポリヌクレオチドを含有するように遺伝子的に修飾された組換え（例えば、細菌または哺乳類）発現システムから由来することを意味する。 The peptides GLP-1, its agonists, analogs, derivatives, and biologically active fragments can be made by solid state chemical peptide synthesis. Such peptides can also be made by conventional recombinant techniques using standard means as described, for example, in Sambrook & Maniatis, Molecular Cloning, A Laboratory Manual. As used herein, “recombination” refers to a recombination in which a gene has been genetically modified to contain a polynucleotide encoding a GLP-1 peptide, as described herein (eg, , Bacterial or mammalian) expression system.

ペプチドである、ＧＬＰ−１、そのアゴニスト、アナログ、誘導体、および生物学的に活性な断片は、天然に精製された産物、または合成化学手順の産物であってもよく、あるいは原核または真核宿主（例えば、培養液におけるまたはインビボの細菌、酵母、高等植物、昆虫、または哺乳類細胞）からの組換え技術によって生産されてもよい。組換え生成手順で使用される宿主に応じて、本発明のポリペプチドは、一般的には、グリコシル化されていないが、グリコシル化されてもよい。ＧＬＰ−１ペプチドは、硫酸アンモニウムまたはエタノール沈殿、酸抽出、陰イオンまたは陽イオン交換クロマトグラフィー、ホスホセルロースクロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、親和性クロマトグラフィー、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィー、およびレクチンクロマトグラフィーを含むが、これらに限定されるものではない方法によって、組換え細胞培養液から回収され精製され得る。高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を、最終精製段階に使用することができる。 The peptides, GLP-1, agonists, analogs, derivatives, and biologically active fragments thereof may be products of naturally purified or synthetic chemical procedures, or prokaryotic or eukaryotic hosts. It may be produced by recombinant technology (eg, bacteria, yeast, higher plants, insects, or mammalian cells in culture or in vivo). Depending on the host used in the recombinant production procedure, the polypeptides of the invention are generally not glycosylated, but may be glycosylated. GLP-1 peptides can be obtained by ammonium sulfate or ethanol precipitation, acid extraction, anion or cation exchange chromatography, phosphocellulose chromatography, hydrophobic interaction chromatography, affinity chromatography, hydroxylapatite chromatography, and lectin chromatography. It can be recovered from the recombinant cell culture and purified by methods including but not limited to these. High performance liquid chromatography (HPLC) can be used for final purification steps.

本発明の他の組成物は、ドクトカゲで見受けられる天然に生じるエキセンディンペプチドを指すエキセンディンを含む。好ましいエキセンディンは、Heloderma horridumの唾液分泌に存在するエキセンディン−３（配列番号：１２）、Heloderma suspectumの唾液分泌に存在するペプチドであるエキセンディン−４（配列番号：１４）（Eng, J., et al., J. Biol. Chem., 265: 20259-62, 1990 ；Eng., J., et al., J. Biol. Chem., 267: 7402-05, 1992）、およびそれらのいずれかのアゴニスト、アナログ、誘導体、または変異体、ならびにその生物学的に活性な断片を含む。ドクトカゲの唾液分泌中に生じるエキセンディン−４は、アミド化ペプチドである。しかしながら、用語「エキセンディン」「エキセンディン−３」、および「エキセンディン−４」は、ペプチドのアミド化ペプチドおよびペプチドの酸形態の両方を指すことが理解されるべきである。同様に、ＧＬＰ−１への言及は、一般的に、アミド化７−３６分子を指すが、非アミド化分子も含むように意図される。 Other compositions of the invention include exendins, which refer to naturally occurring exendin peptides found in the lizard. Preferred exendins are exendin-3 (SEQ ID NO: 12) present in the salivary secretion of Heloderma horridum, exendin-4 (SEQ ID NO: 14), a peptide present in the salivary secretion of Heloderma suspectum (Eng, J. , et al., J. Biol. Chem., 265: 20259-62, 1990; Eng., J., et al., J. Biol. Chem., 267: 7402-05, 1992), and any of them Such agonists, analogs, derivatives, or variants, as well as biologically active fragments thereof. Exendin-4, which occurs during saliva secretion in the lizard, is an amidated peptide. However, it is to be understood that the terms “exendin”, “exendin-3”, and “exendin-4” refer to both the amidated peptide of the peptide and the acid form of the peptide. Similarly, a reference to GLP-1 generally refers to an amidated 7-36 molecule, but is intended to include non-amidated molecules.

「エキセンディンアゴニスト」は、天然に生じるエキセンディンが効果を発揮するレセプターまたは複数のレセプターに結合することによって、エキセンディンのいずれかの効果を模倣する化合物を指す。この文脈におけるエキセンディン「アゴニスト活性」は、本明細書中に記載されるもののように、エキセンディンの生物学的活性を有することを意味し；しかしアゴニストの活性は、天然のエキセンディンよりも強力でなくてもより強力であってもよいと理解される。 “Exendin agonist” refers to a compound that mimics the effects of any exendin by binding to the receptor or receptors for which the naturally occurring exendin exerts its effect. Exendin “agonist activity” in this context means having exendin biological activity, as described herein; however, the activity of an agonist is more potent than natural exendin. It is understood that it may be more powerful.

エキセンディン−４は、３９−アミノ酸ポリペプチドである。特定の配列は、表１において比較される。 Exendin-4 is a 39-amino acid polypeptide. Specific sequences are compared in Table 1.

様々な実験が、エキセンディン−４およびＧＬＰ−１の生物学的活性を比較し、エキセンディン−４に対する特性のより好ましいスペクトルを示している。エキセンディン−４の単一皮下用量は、ｄｂ／ｄｂ（糖尿病の）およびｏｂ／ｏｂ（糖尿病で肥満の）マウスにおいて、４０％までだけ、血糖値を下げた。Diabetic Fatty Zucker（ＺＤＦ）ラットにおいて、エキセンディン−４による５週間の治療は、ＨｂＡ_１ｃ（血糖値を評価するのに使用されるグリコシル化ヘモグロビンの測定）を、４１％までだけ低下させた。また、インスリン感受性は、肥満のＺＤＦラットにおける５週間の治療後、７６％だけ改善された。また、グルコース不耐性の霊長類において、血糖値における用量依存性減少が観察された。 Various experiments compare the biological activities of exendin-4 and GLP-1 and show a more favorable spectrum of properties for exendin-4. A single subcutaneous dose of exendin-4 lowered blood glucose levels by up to 40% in db / db (diabetic) and ob / ob (diabetic and obese) mice. In Diabetic Fatty Zucker (ZDF) rats, five weeks of treatment with exendin-4 reduced HbA _1c (measurement of glycosylated hemoglobin used to assess blood glucose levels) by 41%. Insulin sensitivity was also improved by 76% after 5 weeks of treatment in obese ZDF rats. A dose-dependent decrease in blood glucose levels was also observed in glucose intolerant primates.

また、エキセンディン−４のインスリントロピック作用は、齧歯類で観察され、絶食していないＨａｒｌａｎＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙ（ＨＳＤ）ラットにおいて、１００％以上、グルコースに対するインスリン応答を改善し、絶食していないｄｂ／ｄｂマウスにおいて〜１０倍まで改善した。より高い処置前血糖値は、より大きいグルコース低下効果と関連していた。すなわち、エキセンディン−４の観察されたグルコース低下効果は、グルコース依存性で、もし動物が既に正常血糖であれば最小であるように見受けられる。ＧＬＰ−１と比較したエキセンディン−４による分解研究は、エキセンディン−４が分解に対して比較的耐性があることを示す。 Also, the insulinotropic effect of exendin-4 was observed in rodents and improved the insulin response to glucose by 100% or more in the unfasted Harlan Sprague Dawley (HSD) rat. In db mice, it was improved up to 10 times. Higher pretreatment blood glucose levels were associated with greater glucose lowering effects. That is, the observed glucose lowering effect of exendin-4 is glucose dependent and appears to be minimal if the animal is already normoglycemic. Degradation studies with exendin-4 compared to GLP-1 indicate that exendin-4 is relatively resistant to degradation.

本明細書において使用されるように、用語「エキセンディンアゴニスト」は、上記のように、エキセンディンが効果を発揮するレセプターまたは複数のレセプターに結合するか、あるいはそれを活性化させるペプチド、ペプチドミメティクス、または他の化学的化合物であるかを問わず、そのようないずれの分子も含む。さらに、エキセンディンアゴニストは、インビトロアッセイにおいて、ＧＬＰ−１レセプター分子を結合し、とりわけ、インスリン生成β細胞に対する二次メッセンジャー活性を誘発し得るインスリントロピック活性を有する分子を含み得る。 As used herein, the term “exendin agonist” refers to a peptide, peptidomimetic, as described above, that binds to or activates a receptor or receptors for which exendin exerts its effect. Any such molecule, whether tics or other chemical compounds, is included. In addition, exendin agonists can include molecules with insulinotropic activity that can bind GLP-1 receptor molecules and, in particular, induce second messenger activity against insulin-producing β cells in in vitro assays.

エキセンディンの構造活性相関（ＳＡＲ）が、代謝に対する安定性、およびその物理的特徴の改良に関するエキセンディンの活性に関連し得る構造につき調査され、特にそれがペプチド安定性および代わりの送達系への服従に関係するため、様々なエキセンディンアゴニストペプチド化合物が発明されている。エキセンディンアゴニストは、１またはそれを超える天然または非天然に生じるアミノ酸が、もう１つの（複数の）アミノ酸によって付加、挿入、排除または置換されるアゴニスト活性を有するエキセンディンアナログを含む。好ましいエキセンディンアナログは、エキセンディン−４のペプチドアナログである。 The structure-activity relationship (SAR) of exendin has been investigated for structures that may be related to the activity of exendin with respect to its stability to metabolism and its physical characteristics, especially if it is related to peptide stability and alternative delivery systems Various exendin agonist peptide compounds have been invented due to their obedience. Exendin agonists include exendin analogs having agonist activity in which one or more naturally occurring or non-naturally occurring amino acids are added, inserted, eliminated or substituted by another amino acid (s). A preferred exendin analog is a peptide analog of exendin-4.

エキセンディンアナログは、本明細書において定義されるように、アゴニスト活性を有する生物学的に活性なエキセンディンアナログを発現するポリヌクレオチドによってコードされるペプチドを含む。例えば、エキセンディンアナログは、エキセンディン−４またはエキセンディン−３と比較して、１またはそれを超えるアミノ酸置換、延長、付加または欠失を含有するペプチドであってよい。１つの具体例において、置換、延長、欠失、または付加の数は、３０アミノ酸またはそれ未満、２５アミノ酸またはそれ未満、２０アミノ酸またはそれ未満、１５アミノ酸またはそれ未満、１０アミノ酸またはそれ未満、５アミノ酸またはそれ未満またはこれらの量の間のいずれかの整数である。本発明の１つの態様において、置換は、１またはそれを超える保存的置換を含む。化学的に誘導体化されたまたは改変された化合物および配列番号：１２および１４に対して好ましいアミノ酸相同性を有するペプチドを含むエキセンディンアナログは、先に記載されており、特許請求される発明の範囲内であると考えられる。 Exendin analogs include peptides encoded by a polynucleotide that expresses a biologically active exendin analog having agonist activity, as defined herein. For example, an exendin analog may be a peptide that contains one or more amino acid substitutions, extensions, additions or deletions compared to exendin-4 or exendin-3. In one embodiment, the number of substitutions, extensions, deletions or additions is 30 amino acids or less, 25 amino acids or less, 20 amino acids or less, 15 amino acids or less, 10 amino acids or less, 5 Amino acid or any integer less than or between these amounts. In one embodiment of the invention, the substitution comprises one or more conservative substitutions. Exendin analogs comprising chemically derivatized or modified compounds and peptides having preferred amino acid homology to SEQ ID NOs: 12 and 14 have been previously described and are within the scope of the claimed invention Is considered to be within.

アゴニスト活性を有する新規のエキセンディンアナログは、１９９７年８月８日に出願された米国特許出願番号第６０／０５５，４０４号の利益を主張する、１９９８年８月６日に出願された"Novel Exendin Agonist Compounds"と題されたＰＣＴ出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ９８／１６３８７号に記載されており、これらの両方は、本明細書において、引用により援用される。 A novel exendin analog having agonist activity was filed on August 6, 1998, claiming the benefit of US Patent Application No. 60 / 055,404, filed August 8, 1997. PCT Application No. PCT / US98 / 16387 entitled “Exendin Agonist Compounds”, both of which are incorporated herein by reference.

アゴニスト活性を有する他の新規エキセンディンアナログは、１９９７年１１月１４日に出願された米国仮出願番号第６０／０６５，４４２号の利益を主張する"Novel Exendin Agonist Compounds"と題された１９９８年１１月１３日に出願されたＰＣＴ出願番号題ＰＣＴ／ＵＳ９８／２４２１０号に記載されており、これらの両方は、引用により、本明細書中に援用される。 Other novel exendin analogs with agonist activity were published in 1998 entitled “Novel Exendin Agonist Compounds” claiming the benefit of US Provisional Application No. 60 / 065,442, filed November 14, 1997. PCT Application No. PCT / US98 / 24210 filed Nov. 13, both of which are incorporated herein by reference.

アゴニスト活性を有するさらなる他の新規エキセンディンアナログは、１９９７年１１月１４日に出願された米国仮出願番号第６０／０６６，０２９号の利益を主張する"Novel Exendin Agonist Compounds"と題された１９９８年１１月１３日に出願されたＰＣＴ出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ９８／２４２７３号に記載されており、これらの両方は、引用により、本明細書中に援用される。 Still other novel exendin analogs having agonist activity are entitled “Novel Exendin Agonist Compounds” 1998, which claims the benefit of US Provisional Application No. 60 / 066,029, filed Nov. 14, 1997. PCT Application No. PCT / US98 / 24273, filed November 13, 2003, both of which are incorporated herein by reference.

アゴニスト活性を有するさらなる他のエキセンディンアナログは、１９９６年８月８日に出願された米国特許出願番号第０８／６９４，９５４号の一部継続出願である、"Methods for Regulating Gastrointestinal Activity"と題された１９９７年８月８日に出願されたＰＣＴ出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ９７／１４１９９号に記載されており、これらの両方は、引用により、本明細書中に援用される。 Yet another exendin analog having agonist activity is entitled “Methods for Regulating Gastrointestinal Activity”, a continuation-in-part of US patent application Ser. No. 08 / 694,954 filed Aug. 8, 1996. PCT application number PCT / US97 / 14199 filed Aug. 8, 1997, both of which are incorporated herein by reference.

アゴニスト活性を有するさらなる他のエキセンディンアナログは、１９９７年１月７日に出願された米国仮出願番号第６０／０３４，９０５号に対して優先権を主張する、"Use of Exendins and Agonists Thereof for the Reduction of Food Intake"と題された１９９８年１月７日に出願されたＰＣＴ出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ９８／００４４９号に記載されており、これらの両方は、引用により、本明細書中に援用される。 Still other exendin analogs with agonist activity are claimed in US Provisional Application No. 60 / 034,905 filed Jan. 7, 1997, "Use of Exendins and Agonists Thereof for PCT Application No. PCT / US98 / 00449, filed January 7, 1998, entitled “The Reduction of Food Intake”, both of which are incorporated herein by reference. Is done.

アゴニスト活性を有するエキセンディンアゴニストおよびエキセンディンアナログとしての活性は、例えば、引用された出願において引用により援用されたアッセイにおける活性によって示すことができる。エキセンディンまたはエキセンディンアゴニストの効果は、エキセンディンの効果を決定するための本明細書に記載された方法、または他の当該分野で知られるまたは同等の方法を用いて、同定、評価、またはスクリーニングすることができる。潜在的なエキセンディンアゴニスト化合物または候補エキセンディンアゴニスト化合物のためのスクリーニングアッセイは、上記のインビトロＧＬＰ−１レセプターアッセイ／スクリーニング、内容が本明細書中に引用により援用される１９９３年１１月２３日に発行された米国特許第５，２６４，３７２号に記載のように、アミリンレセプター調製物を用いるアミリンレセプターアッセイ／スクリーニング、例えば、アデニルシクラーゼ活性の刺激に連結したカルシウムレセプターを含有するＴ４７ＤおよびＭＣＦ７乳癌細胞を用いる１またはそれを超えるカルシトニンレセプターアッセイ／スクリーニング、および／または例えば、ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞を用いるＣＧＲＰレセプターアッセイ／スクリーニングを含み得る。 Activity as exendin agonists and exendin analogs with agonist activity can be demonstrated, for example, by activity in assays incorporated by reference in the cited applications. The effects of exendins or exendin agonists are identified, evaluated, or screened using the methods described herein for determining the effects of exendins, or other methods known or equivalent in the art. can do. Screening assays for potential exendin agonist compounds or candidate exendin agonist compounds are described in the above in vitro GLP-1 receptor assay / screening, November 23, 1993, the contents of which are incorporated herein by reference. Amylin receptor assays / screens using amylin receptor preparations, eg, T47D and MCF7 breast cancer cells containing calcium receptor linked to stimulation of adenyl cyclase activity, as described in issued US Pat. No. 5,264,372 Can include one or more calcitonin receptor assays / screens and / or CGRP receptor assays / screens using, for example, SK-N-MC cells.

アゴニスト活性を有する特定の好ましいエキセンディンアナログは：
エキセンディン−４（１−３０）［配列番号：１９: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly］；
エキセンディン−４（１−３０）アミド［配列番号：２０: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly-NH₂］；
エキセンディン−４（１−２８）アミド［配列番号：２１： His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH₂] ;
¹⁴Leu ²⁵Phe エキセンディン−４アミド［配列番号：２２： His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-NH₂］；
^l4Leu, ²⁵Phe エキセンディン−４（１−２８）アミド［配列番号：２３： His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH₂］；および
¹⁴Leu,²²Ala,²⁵Phe エキセンディン−４（１−２８）アミド［配列番号：２４： His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Ala Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH₂]を含む。 Certain preferred exendin analogs having agonist activity are:
Exendin-4 (1-30) [SEQ ID NO: 19: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly];
Exendin-4 (1-30) amide [SEQ ID NO: 20: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly-NH ₂ ] ;
Exendin-4 (1-28) amide [SEQ ID NO: 21: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH ₂ ];
¹⁴ Leu ²⁵ Phe exendin-4 amide [SEQ ID NO: 22: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-NH ₂ ];
^l4 Leu, ²⁵ Phe exendin-4 (1-28) amide [SEQ ID NO: 23: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn- NH ₂ ]; and
¹⁴ Leu, ²² Ala, ²⁵ Phe exendin-4 (1-28) amide [SEQ ID NO: 24: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Ala Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH ₂ ].

また、式（ＩＩＩ−Ｘ）の化合物の医薬上許容される塩ならびに該化合物およびその塩を含む医薬組成物も、本発明の範囲内に含まれる。 Also included within the scope of the invention are pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (III-X) and pharmaceutical compositions comprising the compounds and salts thereof.

式ＩＩＩ
また、アゴニスト活性を有するエキセンディンアナログは、式（ＩＩＩ）［配列番号：２５］： Formula III
Moreover, the exendin analog having agonist activity has the formula (III) [SEQ ID NO: 25]:

［式中
Xaa₁は、His、ArgまたはTyrであり；
Xaa₂は、Ser、Gly、AlaまたはThrであり；
Xaa₃は、AspまたはGluであり；
Xaa₅は、AlaまたはThrであり；
Xaa₆は、Ala、Phe、Tyrまたはナフチルアラニンであり；
Xaa₇は、ThrまたはSerであり；
Xaa₈は、Ala、SerまたはThr であり；
Xaa₉は、AspまたはGluであり；
Xaa₁₀は、Ala、Leu、Ile、Val、ペンチルグリシンまたはMetであり；
Xaa₁₁は、AlaまたはSerであり；
Xaa₁₂は、AlaまたはLysであり；
Xaa₁₃は、AlaまたはGln であり；
Xaa₁₄は、Ala、Leu、Ile、ペンチルグリシン、ValまたはMetであり；
Xaa₁₅は、AlaまたはGluであり；
Xaa₁₆は、AlaまたはGluであり；
Xaa₁₇は、AlaまたはGluであり；
Xaa₁₉は、AlaまたはValであり；
Xaa₂₀は、AlaまたはArgであり；
Xaa₂₁は、AlaまたはLeuであり；
Xaa₂₂は、Ala、Phe、Tyrまたはナフチルアラニンであり；
Xaa₂₃は、Ile、Val、Leu、ペンチルグリシン、tert-ブチルグリシンまたはMetであり；
Xaa₂₄は、Ala、GluまたはAspであり；
Xaa₂₅は、Ala、Trp、Phe、Tyrまたはナフチルアラニンであり；
Xaa₂₆は、AlaまたはLeuであり；
Xaa₂₇は、AlaまたはLysであり；
Xaa₂₈は、AlaまたはAsnであり；
Z₁は-OH、
-NH₂
Gly-Z₂、
Gly Gly-Z₂、
Gly Gly Xaa₃₁-Z₂、
Gly Gly Xaa₃₁ Ser-Z₂、
Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser-Z₂、
Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly-Z₂、
Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala-Z₂、
Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆-Z₂、
Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇-Z₂または
Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇ Xaa₃₈-Z₂であり；
Xaa₃₁、Xaa₃₆、Xaa₃₇およびXaa₃₈は、独立して、Ｐｒｏ、ホモプロリン、３Ｈｙｐ、４Ｈｙｐ、チオプロリン、Ｎ−アルキルグリシン、Ｎ−アルキルペンチルグリシンまたはＮ−アルキルアラニンであり；および
Z₂は−ＯＨまたは−ＮＨ_２であり；
但し、Xaa₃、Xaa₅、Xaa₆、Xaa₈、Xaa₁₀、Xaa₁₁、Xaa₁₂、Xaa₁₃、Xaa₁₄、Xaa₁₅、Xaa_l6、Xaa₁₇、Xaa_l9、Xaa₂₀、Xaa₂₁、Xaa₂₄、Xaa₂₅、Xaa₂₆、Xaa₂₇およびXaa₂₈のうちの３つ以上がAlaではない］
の化合物を含む米国仮出願第６０／０６５，４４２号に記載のものを含む。 [In the formula
Xaa ₁ is His, Arg or Tyr;
Xaa ₂ is Ser, Gly, Ala or Thr;
Xaa ₃ is Asp or Glu;
Xaa ₅ is an Ala or Thr;
Xaa ₆ is Ala, Phe, Tyr or naphthylalanine;
Xaa ₇ is Thr or Ser;
Xaa ₈ is Ala, Ser or Thr;
Xaa ₉ is Asp or Glu;
Xaa ₁₀ is Ala, Leu, Ile, Val, pentylglycine or Met;
Xaa ₁₁ is Ala or Ser;
Xaa ₁₂ is Ala or Lys;
Xaa ₁₃ is Ala or Gln;
Xaa ₁₄ is Ala, Leu, Ile, pentylglycine, Val or Met;
Xaa ₁₅ is Ala or Glu;
Xaa ₁₆ is Ala or Glu;
Xaa ₁₇ is Ala or Glu;
Xaa ₁₉ is Ala or Val;
Xaa ₂₀ is Ala or Arg;
Xaa ₂₁ is Ala or Leu;
Xaa ₂₂ is Ala, Phe, Tyr or naphthylalanine;
Xaa ₂₃ is Ile, Val, Leu, pentylglycine, tert-butylglycine or Met;
Xaa ₂₄ is Ala, Glu or Asp;
Xaa ₂₅ is Ala, Trp, Phe, Tyr or naphthylalanine;
Xaa ₂₆ is Ala or Leu;
Xaa ₂₇ is Ala or Lys;
Xaa ₂₈ is Ala or Asn;
Z ₁ is -OH,
-NH ₂
Gly-Z ₂ ,
Gly Gly-Z ₂ ,
Gly Gly Xaa ₃₁ -Z ₂ ,
Gly Gly Xaa ₃₁ Ser-Z ₂ ,
Gly Gly Xaa ₃₁ Ser Ser-Z ₂ ,
Gly Gly Xaa ₃₁ Ser Ser Gly-Z ₂ ,
Gly Gly Xaa ₃₁ Ser Ser Gly Ala-Z ₂ ,
Gly Gly Xaa ₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa ₃₆ -Z ₂ ,
Gly Gly Xaa ₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa ₃₆ Xaa ₃₇ -Z ₂ or
Gly Gly Xaa ₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa ₃₆ Xaa ₃₇ Xaa ₃₈ -Z ₂ ;
Xaa ₃₁ , Xaa ₃₆ , Xaa ₃₇ and Xaa ₃₈ are independently Pro, homoproline, 3Hyp, 4Hyp, thioproline, N-alkylglycine, N-alkylpentylglycine or N-alkylalanine; and
Z ₂ is —OH or —NH ₂ ;
_{_{However, Xaa 3, Xaa 5, Xaa}} 6, Xaa 8, Xaa 10, Xaa 11, Xaa 12, Xaa 13, Xaa 14, Xaa 15, Xaa l6, Xaa 17, Xaa l9, Xaa 20, Xaa 21, Xaa 24, 3 or more of Xaa ₂₅ , Xaa ₂₆ , Xaa ₂₇ and Xaa ₂₈ are not Ala]
And those described in US Provisional Application No. 60 / 065,442.

Ｎ−アルキルグリシン、Ｎ−アルキルペンチルグリシンおよびＮ−アルキルアラニンに対して好ましいＮ−アルキル基は、好ましくは１ないし約６の炭素原子、より好ましくは１ないし４の炭素原子を有する低級アルキル基を含む。 Preferred N-alkyl groups for N-alkylglycine, N-alkylpentylglycine and N-alkylalanine are preferably lower alkyl groups having 1 to about 6 carbon atoms, more preferably 1 to 4 carbon atoms. Including.

好ましいエキセンディンアナログは、Xaa₁がHisまたはTyrであるものを含む。より好ましくは、Xaa₁はHisである。 Preferred exendin analogs include those where Xaa ₁ is His or Tyr. More preferably, Xaa ₁ is His.

Xaa₂がGlyである化合物が好ましい。 A compound in which Xaa ₂ is Gly is preferred.

Xaa₁₄が、Leu、ペンチルグリシンまたはMetである化合物が好ましい。 A compound in which Xaa ₁₄ is Leu, pentylglycine or Met is preferred.

好ましい化合物は、Xaa₂₅がTrpまたはPheであるものである。 Preferred compounds are those where Xaa ₂₅ is Trp or Phe.

好ましい化合物は、Xaa₆がPheまたはナフチルアラニンであり；Xaa₂₂がPheまたはナフチルアラニンであり、ならびにXaa₂₃がIleまたはValであるものである。 Preferred compounds are those in which Xaa ₆ is Phe or naphthylalanine; Xaa ₂₂ is Phe or naphthylalanine, and Xaa ₂₃ is Ile or Val.

Xaa₃₁、Xaa₃₆、Xaa₃₇およびXaa₃₈が、独立して、Ｐｒｏ、ホモプロリン、チオプロリンおよびＮ−アルキルアラニンから選択される化合物が好ましい。 A compound in which Xaa ₃₁ , Xaa ₃₆ , Xaa ₃₇ and Xaa ₃₈ are independently selected from Pro, homoproline, thioproline and N-alkylalanine is preferred.

好ましくは、Z₁は-NH₂である。 Preferably Z ₁ is —NH ₂ .

好ましくは、Z₂は-NH₂である。 Preferably Z ₂ is —NH ₂ .

１つの態様によると、式（ＩＩＩ）［式中、Xaa₁はHisまたはTyrであり、より好ましくはHisであり；Xaa₂はGlyであり;Xaa₆はPheまたはナフチルアラニンであり;Xaa₁₄はLeu、ペンチルグリシンまたはMetであり;Xaa₂₂はPheまたはナフチルアラニンであり;Xaa₂₃はIleまたはValであり；Xaa₃₁、Xaa₃₆、Xaa₃₇およびXaa₃₈は、独立して、Ｐｒｏ、ホモプロリン、チオプロリンまたはＮ−アルキルアラニンから選択される］の化合物が好ましい。より好ましくは、Z₁は-NH₂である。 According to one embodiment, formula (III) [wherein Xaa ₁ is His or Tyr, more preferably His; Xaa ₂ is Gly; Xaa ₆ is Phe or naphthylalanine; Xaa ₁₄ is Leu, pentylglycine or Met; Xaa ₂₂ is Phe or naphthylalanine; Xaa ₂₃ is Ile or Val; Xaa ₃₁ , Xaa ₃₆ , Xaa ₃₇ and Xaa ₃₈ are independently Pro, homoproline, thioproline Or a compound selected from N-alkylalanine]. More preferably, Z ₁ is —NH ₂ .

特に好ましい態様によると、特に好ましい化合物は、式（ＩＩＩ）［式中：Xaa₁は、HisまたはArgであり；Xaa₂は、GlyまたはAlaであり；Xaa₃は、AspまたはGluであり；Xaa₅は、AlaまたはThrであり；Xaa₆は、Ala、Pheまたはネフチルアラインであり；Xaa₇は、ThrまたはSerであり；Xaa₈は、Ala、SerまたはThrであり；Xaa₉は、AspまたはGluであり；Xaa₁₀は、Ala、Leuまたはペンチルグリシンであり；Xaa₁₁は、AlaまたはSerであり；Xaa₁₂は、AlaまたはLysであり；Xaa₁₃は、AlaまたはGlnであり；Xaa₁₄は、Ala、Leuまたはペンチルグリシンであり；Xaa₁₅は、AlaまたはGluであり；Xaa₁₆は、AlaまたはGluであり；Xaa₁₇は、AlaまたはGluであり；Xaa₁₉は、AlaまたはValであり；Xaa₂₀は、AlaまたはArgであり；Xaa₂₁は、AlaまたはLeuであり；Xaa₂₂は、Pheまたはナフチルアラニンであり；Xaa₂₃は、Ile、Valまたはtert-ブチルグリシンであり；Xaa₂₄は、Ala、GluまたはAspであり；Xaa₂₅は、Ala、TrpまたはPheであり；Xaa₂₆は、AlaまたはLeuであり；Xaa₂₇は、AlaまたはLysであり；Xaa₂₈は、AlaまたはAsnであり；Z₁は_、-OH、-NH₂、Gly-Z₂、Gly Gly-Z₂、Gly Gly Xaa₃₁-Z₂、Gly Gly Xaa₃₁ Ser-Z₂、Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser-Z₂、Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly-Z₂、Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala-Z₂、Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆-Z₂、Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇-Z₂、Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇ Xaa₃₈-Z₂ であり；Xaa₃₁、Xaa₃₆、Xaa₃₇およびXaa₃₈は、独立して、Pro ホモプロリン、チオプロリンまたはN-メチルアラニンであり；ならびにZ₂は-OHまたは-NH₂であり；但し、Xaa₃、Xaa₅、Xaa₆、Xaa₈、Xaa₁₀、Xaa₁₁、Xaa₁₂、Xaa₁₃、Xaa₁₄、Xaa₁₅、Xaa₁₆、Xaa₁₇、Xaa₁₉、Xaa₂₀、Xaa₂₁、Xaa₂₄、Xaa₂₅、Xaa₂₆、Xaa₂₇およびXaa₂₈のうちの３つ以上がAlaではない］のものを含む。特に好ましい化合物は、"Novel Exendin Agonist Compounds"と題された、１９９８年１１月１３日に出願されたＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ９８／２４２１０号に記載の、そこで化合物２−２３で確認されるものを含む。 According to a particularly preferred embodiment, particularly preferred compounds are of the formula (III) [wherein Xaa ₁ is His or Arg; Xaa ₂ is Gly or Ala; Xaa ₃ is Asp or Glu; ₅ is Ala or Thr; Xaa ₆ is Ala, Phe or neftyl align; Xaa ₇ is Thr or Ser; Xaa ₈ is Ala, Ser or Thr; Xaa ₉ is Asp or be Glu; Xaa ₁₀ is Ala, be Leu or pentylglycine glycine; Xaa ₁₁ is an Ala or Ser; Xaa ₁₂ is an Ala or Lys; Xaa ₁₃ is an Ala or Gln; Xaa ₁₄ Is Ala, Leu or pentylglycine; Xaa ₁₅ is Ala or Glu; Xaa ₁₆ is Ala or Glu; Xaa ₁₇ is Ala or Glu; Xaa ₁₉ is Ala or Val Xaa ₂₀ is Ala or Arg; Xaa ₂₁ is Ala or Leu; Xaa ₂₂ is Phe or naphthylalanine; Xaa ₂₃ is Ile, Xaa ₂₄ is Ala, Glu or Asp; Xaa ₂₅ is Ala, Trp or Phe; Xaa ₂₆ is Ala or Leu; Xaa ₂₇ is Ala or Lys in it; Xaa ₂₈ is an Ala or Asn; Z ₁ _{_{is, -OH, -NH 2, Gly-}} Z 2, Gly Gly-Z 2, Gly Gly Xaa 31 -Z 2, Gly Gly Xaa 31 Ser-Z ₂ , Gly Gly Xaa ₃₁ Ser Ser-Z ₂ , Gly Gly Xaa ₃₁ Ser Ser Gly-Z ₂ , Gly Gly Xaa ₃₁ Ser Ser Gly Ala-Z ₂ , Gly Gly Xaa ₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa ₃₆ -Z ₂ , Gly Gly Xaa ₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa ₃₆ Xaa ₃₇ -Z ₂ , Gly Gly Xaa ₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa ₃₆ Xaa ₃₇ Xaa ₃₈ -Z ₂ ; Xaa ₃₁ , Xaa ₃₆ , Xaa ₃₇ and Xaa ₃₈ are independent Pro homoproline, thioproline or N-methylalanine; and Z ₂ is —OH or —NH ₂ ; provided that Xaa ₃ , Xaa ₅ , Xaa ₆ , Xaa ₈ , Xaa ₁₀ , Xaa ₁₁ , Xaa ₁₂ , Xaa ₁₃ , Xaa ₁₄ , Xaa ₁₅ , Xaa ₁₆ , Xaa ₁₇ , Xaa ₁₉ , Xaa ₂₀ , Xaa ₂₁ , Xaa ₂₄ , Xaa ₂₅ , Xaa ₂₆ , Xaa ₂₇ and 3 or more of Xaa ₂₈ are not Ala]. Particularly preferred compounds are those described in PCT application No. PCT / US98 / 24210, filed November 13, 1998, entitled “Novel Exendin Agonist Compounds”, where the compound identified as compound 2-23 Including.

特に好ましい態様によると、Xaa₁₄が、Leu、Ile、Valまたはペンチルグリシン、より好ましくはLeuまたはペンチルグリシンであり、およびXaa₂₅がPhe、Tyrまたはナフチルアラニン、より好ましくはPheまたはナフチルアラニンである化合物が提供される。これらの化合物は、インビトロおよびインビボの両方、ならびに化合物の合成の間、酸化的分解反応に対して、より感受性でないだろう。 According to a particularly preferred embodiment, the compound wherein Xaa ₁₄ is Leu, Ile, Val or pentylglycine, more preferably Leu or pentylglycine, and Xaa ₂₅ is Phe, Tyr or naphthylalanine, more preferably Phe or naphthylalanine Is provided. These compounds will be less sensitive to oxidative degradation reactions both in vitro and in vivo, and during the synthesis of the compounds.

式ＩＶ
アゴニスト活性を有するエキセンディンアナログは、式（ＩＶ）［配列番号：２６］： Formula IV
An exendin analog having agonist activity has the formula (IV) [SEQ ID NO: 26]:

［式中：
Xaa₁は、His、Arg、Tyr、Ala、Norval、ValまたはNorleuであり；
Xaa₂は、Ser、Gly、AlaまたはThrであり；
Xaa₃は、Ala、AspまたはGluであり；
Xaa₄は、Ala、Norval、Val、NorleuまたはGlyであり；
Xaa₅は、AlaまたはThrであり；
Xaa₆は、Phe、Tyrまたはナフチルアラニンであり；
Xaa₇は、ThrまたはSerであり；
Xaa₈は、Ala、SerまたはThrであり；
Xaa₉は、Ala、Norval、Val、Norleu、AspまたはGluであり；
Xaa₁₀は、Ala、Leu、Ile、Val、ペンチルグリシンまたはMetであり；
Xaa₁₁は、AlaまたはSerであり；
Xaa₁₂は、AlaまたはLysであり；
Xaa₁₃は、AlaまたはGlnであり；
Xaa₁₄は、Ala、Leu、Ile、ペンチルグリシン、ValまたはMetであり；
Xaa₁₅は、AlaまたはGluであり；
Xaa₁₆は、AlaまたはGluであり；
Xaa₁₇は、AlaまたはGluであり；
Xaa₁₉は、AlaまたはValであり；
Xaa₂₀は、AlaまたはArgであり；
Xaa₂₁は、AlaまたはLeuであり；
Xaa₂₂は、Phe、Tyrまたはナフチルアラニンであり；
Xaa₂₃は、Ile、Val、Leu、ペンチルグリシン、tert-ブチルグリシンまたはMetであり；
Xaa₂₄は、Ala、GluまたはAspであり；
Xaa₂₅は、Ala、Trp、Phe、Tyrまたはナフチルアラニンであり；
Xaa₂₆は、AlaまたはLeuであり；
Xaa₂₇は、AlaまたはLysであり；
Xaa₂₈は、AlaまたはAsnであり；
Z₁は-OH、
-NH₂、
Gly-Z₂、
Gly Gly-Z₂、
Gly Gly Xaa₃₁-Z₂、
Gly Gly Xaa₃₁ Ser-Z₂、
Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser-Z₂、
Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly-Z₂、
Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala-Z₂、
Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆-Z₂、
Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇-Z₂、
Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇ Xaa₃₈-Z₂または
Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇ Xaa₃₈ Xaa₃₉-Z₂であり；
Xaa₃₁、Xaa₃₆、Xaa₃₇およびXaa₃₈は、独立して、Pro、ホモプロリン、3Hyp、4Hyp、チオプロリン、Ｎ−アルキルグリシン、Ｎ−アルキルペンチルグリシンまたはＮ−アルキルアラニンであり；ならびに
Z₂は-OHまたは-NH₂であり；
但し、Xaa₃、Xaa₄、Xaa₅、Xaa₆、Xaa₈、Xaa₉、Xaa₁₀、Xaa₁₁、Xaa₁₂、Xaa₁₃、Xaa₁₄、Xaa₁₅、Xaa₁₆、Xaa₁₇、Xaa₁₉、Xaa₂₀、Xaa₂₁、Xaa₂₄、Xaa₂₅、Xaa₂₆、Xaa₂₇およびXaa₂₈のうちの３つ以上がAlaではなく；また、もしXaa₁が、His、ArgまたはTyrであれば、Xaa₃、Xaa₄およびXaa₉のうちの少なくとも１つは、Alaである］の化合物を含む、米国仮出願第６０／０６６，０２９号記載のものも含む。 [Where:
Xaa ₁ is His, Arg, Tyr, Ala, Norval, Val or Norleu;
Xaa ₂ is Ser, Gly, Ala or Thr;
Xaa ₃ is Ala, Asp or Glu;
Xaa ₄ is Ala, Norval, Val, Norleu or Gly;
Xaa ₅ is an Ala or Thr;
Xaa ₆ is Phe, Tyr or naphthylalanine;
Xaa ₇ is Thr or Ser;
Xaa ₈ is Ala, Ser or Thr;
Xaa ₉ is Ala, Norval, Val, Norleu, Asp or Glu;
Xaa ₁₀ is Ala, Leu, Ile, Val, pentylglycine or Met;
Xaa ₁₁ is Ala or Ser;
Xaa ₁₂ is Ala or Lys;
Xaa ₁₃ is Ala or Gln;
Xaa ₁₄ is Ala, Leu, Ile, pentylglycine, Val or Met;
Xaa ₁₅ is Ala or Glu;
Xaa ₁₆ is Ala or Glu;
Xaa ₁₇ is Ala or Glu;
Xaa ₁₉ is Ala or Val;
Xaa ₂₀ is Ala or Arg;
Xaa ₂₁ is Ala or Leu;
Xaa ₂₂ is Phe, Tyr or naphthylalanine;
Xaa ₂₃ is Ile, Val, Leu, pentylglycine, tert-butylglycine or Met;
Xaa ₂₄ is Ala, Glu or Asp;
Xaa ₂₅ is Ala, Trp, Phe, Tyr or naphthylalanine;
Xaa ₂₆ is Ala or Leu;
Xaa ₂₇ is Ala or Lys;
Xaa ₂₈ is Ala or Asn;
Z ₁ is -OH,
-NH ₂ ,
Gly-Z ₂ ,
Gly Gly-Z ₂ ,
Gly Gly Xaa ₃₁ -Z ₂ ,
Gly Gly Xaa ₃₁ Ser-Z ₂ ,
Gly Gly Xaa ₃₁ Ser Ser-Z ₂ ,
Gly Gly Xaa ₃₁ Ser Ser Gly-Z ₂ ,
Gly Gly Xaa ₃₁ Ser Ser Gly Ala-Z ₂ ,
Gly Gly Xaa ₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa ₃₆ -Z ₂ ,
Gly Gly Xaa ₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa ₃₆ Xaa ₃₇ -Z ₂ ,
Gly Gly Xaa ₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa ₃₆ Xaa ₃₇ Xaa ₃₈ -Z ₂ or
Gly Gly Xaa ₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa ₃₆ Xaa ₃₇ Xaa ₃₈ Xaa ₃₉ -Z ₂ ;
Xaa ₃₁ , Xaa ₃₆ , Xaa ₃₇ and Xaa ₃₈ are independently Pro, homoproline, 3Hyp, 4Hyp, thioproline, N-alkyl glycine, N-alkylpentyl glycine or N-alkyl alanine; and
Z ₂ is —OH or —NH ₂ ;
However, Xaa ₃ , Xaa ₄ , Xaa ₅ , Xaa ₆ , Xaa ₈ , Xaa ₉ , Xaa ₁₀ , Xaa ₁₁ , Xaa ₁₂ , Xaa ₁₃ , Xaa ₁₄ , Xaa ₁₅ , Xaa ₁₆ , Xaa ₁₇ , Xaa ₁₉ , Xaa ₂₀ , 3 or more of Xaa ₂₁ , Xaa ₂₄ , Xaa ₂₅ , Xaa ₂₆ , Xaa ₂₇ and Xaa ₂₈ are not Ala; and if Xaa ₁ is His, Arg or Tyr, then Xaa ₃ , Xaa ₄ and At least one of Xaa ₉ is Ala], including those described in US Provisional Application No. 60 / 066,029.

Ｎ−アルキルグリシン、Ｎ−アルキルペンチルグリシンおよびＮ−アルキルアラニンのための好ましいＮ−アルキル基は、１ないし約６の炭素原子、より好ましくは１ないし４の炭素原子を有する低級アルキル基を含む。式（ＩＩ）の適当な化合物は、"Novel Exendin Agonist Compounds"と題された１９９８年１１月１３日に出願された出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ９８／２４２７３号に記載の、実施例１−８９（それぞれ“化合物１−８９”）において同定されたもの、ならびに実施例１０４および１０５において同定された対応する化合物を含む。 Preferred N-alkyl groups for N-alkylglycine, N-alkylpentylglycine and N-alkylalanine include lower alkyl groups having 1 to about 6 carbon atoms, more preferably 1 to 4 carbon atoms. Suitable compounds of formula (II) are described in Examples 1-89 (respectively in application number PCT / US98 / 24273 filed on November 13, 1998 entitled "Novel Exendin Agonist Compounds" Including those identified in “Compound 1-89”) and the corresponding compounds identified in Examples 104 and 105.

好ましいそのようなエキセンディンアナログは、Xaa₁がHis、AlaまたはNorvalであるものを含む。より好ましくは、Xaa₁はHisまたはAlaである。最も好ましくはXaa₁はHisである。 Preferred such exendin analogs include those where Xaa ₁ is His, Ala or Norval. More preferably, Xaa ₁ is His or Ala. Most preferably Xaa ₁ is His.

式（ＩＶ）［式中：Xaa₂は、Glyである］の化合物が好ましい。 Compounds of formula (IV) [wherein Xaa ₂ is Gly] are preferred.

式（ＩＶ）［式中：Xaa₃は、Alaである］の化合物が好ましい。 Compounds of formula (IV) [wherein Xaa ₃ is Ala] are preferred.

式（ＩＶ）［式中：Xaa₄は、Alaである］の化合物が好ましい。 Compounds of formula (IV) [wherein Xaa ₄ is Ala] are preferred.

式（ＩＶ）［式中：Xaa₉は、Alaである］の化合物が好ましい。 Compounds of formula (IV) [wherein Xaa ₉ is Ala] are preferred.

式（ＩＶ）［式中：Xaa₁₄は、Leu、ペンチルグリシンまたはMetである］の化合物が好ましい。 Compounds of formula (IV) [wherein Xaa ₁₄ is Leu, pentylglycine or Met] are preferred.

式（ＩＶ）の好ましい化合物は、Xaa₂₅がTrpまたはPheであるものである。 Preferred compounds of formula (IV) are those wherein Xaa ₂₅ is Trp or Phe.

式（ＩＶ）の好ましい化合物は、Xaa₆がAla、Pheまたはナフチルアラニン；Xaa₂₂がPheまたはナフチルアラニン；ならびにXaa₂₃がIleまたはValであるものである。 Preferred compounds of formula (IV) are those wherein Xaa ₆ is Ala, Phe or naphthylalanine; Xaa ₂₂ is Phe or naphthylalanine; and Xaa ₂₃ is Ile or Val.

式（ＩＶ）［式中、Xaa₃₁、Xaa₃₆、Xaa₃₇およびXaa₃₈は、独立して、Pro、ホモプロリン、チオプロリンおよびＮ−アルキルアラニンから選択される］の化合物が好ましい。 Preference is given to compounds of the formula (IV) in which Xaa ₃₁ , Xaa ₃₆ , Xaa ₃₇ and Xaa ₃₈ are independently selected from Pro, homoproline, thioproline and N-alkylalanine.

好ましくは、Z₁は-NH₂である。 Preferably Z ₁ is —NH ₂ .

好ましくは、Z₂は-NH₂である。 Preferably Z ₂ is —NH ₂ .

１つの態様によると、式（ＩＶ）［式中、Xaa₁はAla、HisまたはTyr、より好ましくはAlaまたはHisであり；Xaa₂はAlaまたはGlyであり；Xaa₆はPheまたはナフチルアラニンであり；Xaa₁₄はAla、Leu、ペンチルグリシンまたはMetであり；Xaa₂₂はPheまたはナフチルアラニンであり；Xaa₂₃はIleまたはValであり；Xaa₃₁、Xaa₃₆、Xaa₃₇およびXaa₃₈は、独立して、Pro、ホモプロリン、チオプロリンまたはＮ−アルキルアラニンから選択され；およびXaa₃₉はSerまたはTyr、より好ましくはSerである］の化合物が好ましい。より好ましくは、Z₁は-NH₂である。 According to one embodiment, formula (IV) wherein Xaa ₁ is Ala, His or Tyr, more preferably Ala or His; Xaa ₂ is Ala or Gly; Xaa ₆ is Phe or naphthylalanine Xaa ₁₄ is Ala, Leu, pentylglycine or Met; Xaa ₂₂ is Phe or naphthylalanine; Xaa ₂₃ is Ile or Val; Xaa ₃₁ , Xaa ₃₆ , Xaa ₃₇ and Xaa ₃₈ are independently , Pro, homoproline, thioproline or N-alkylalanine; and Xaa ₃₉ is Ser or Tyr, more preferably Ser]. More preferably, Z ₁ is —NH ₂ .

特に好ましい態様によると、特に好ましい化合物は、式（ＩＶ）［式中:Xaa₁はHisまたはAlaであり；Xaa₂はGlyまたはAlaであり；Xaa₃はAla、AspまたはGluであり；Xaa₄はAlaまたはGlyであり；Xaa₅はAlaまたはThrであり；Xaa₆はPheまたはナフチルアラニンであり；Xaa₇はThrまたはSerであり；Xaa₈はAla、SerまたはThrであり；Xaa₉はAla、AspまたはGluであり；Xaa₁₀はAla、Leuまたはペンチルグリシンであり；Xaa₁₁はAlaまたはSerであり；Xaa₁₂はAlaまたはLysであり；Xaa₁₃はAlaまたはGlnであり；Xaa₁₄はAla、Leu、Metまたはペンチルグリシンであり；Xaa₁₅はAlaまたはGluであり；Xaa₁₆はAlaまたはGluであり；Xaa₁₇はAlaまたはGluであり；Xaa₁₉はAlaまたはValであり；Xaa₂₀はAlaまたはArgであり；Xaa₂₁はAlaまたはLeuであり；Xaa₂₂はPheまたはナフチルアラニンであり；Xaa₂₃はIle、Valまたはtert-ブチルグリシンであり；Xaa₂₄はAla、GluまたはAspであり；Xaa₂₅はAla、TrpまたはPheであり；Xaa₂₆はAlaまたはLeuであり；Xaa₂₇はAlaまたはLysであり；Xaa₂₈はAlaまたはAsnであり；Z₁は-OH、-NH₂、Gly-Z₂、Gly Gly-Z₂、Gly Gly Xaa₃₁-Z₂、Gly Gly Xaa₃₁ Ser-Z₂、Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser-Z₂、Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly-Z₂、Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala-Z₂、Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆-Z₂、Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇-Z₂、Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇ Xaa₃₈-Z₂またはGly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇ Xaa₃₈ Xaa₃₉-Z₂であり；Xaa₃₁、Xaa₃₆、Xaa₃₇およびXaa₃₈は、独立して、Pro ホモプロリン、チオプロリンまたはN-メチルアラニンであり;ならびにZ₂は、-OHまたは-NH₂であり；但し、Xaa₃、Xaa₅、Xaa₆、Xaa₈、Xaa₁₀、Xaa₁₁、Xaa₁₂、Xaa₁₃、Xaa₁₄、Xaa₁₅、Xaa₁₆、Xaa₁₇、Xaa₁₉、Xaa₂₀、Xaa₂₁、Xaa₂₄、Xaa₂₅、Xaa₂₆、Xaa₂₇およびXaa₂₈のうちの３つ以上がAlaではなく；また、但し、もしXaa₁がHis、ArgまたはTyrであるならば、Xaa₃、Xaa₄およびXaa₉のうちの少なくとも１つはAlaである］のものを含む。式（ＩＶ）の特に好ましい化合物は、配列番号５−９３のアミノ酸配列を有する、"Novel Exendin Agonist Compounds"と題された１９９８年１１月１３日に出願された出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ９８／２４２７３号に記載のものを含む。 According to a particularly preferred embodiment, particularly preferred compounds, formula (IV) [wherein: Xaa ₁ is His, or Ala; Xaa ₂ is an Gly or Ala; Xaa ₃ is Ala, be Asp or Glu; Xaa ₄ Xaa ₅ is Ala or Thr; Xaa ₆ is Phe or naphthylalanine; Xaa ₇ is Thr or Ser; Xaa ₈ is Ala, Ser or Thr; Xaa ₉ is Ala Xaa ₁₀ is Ala, Leu or pentylglycine; Xaa ₁₁ is Ala or Ser; Xaa ₁₂ is Ala or Lys; Xaa ₁₃ is Ala or Gln; Xaa ₁₄ is Ala Xaa ₁₅ is Ala or Glu; Xaa ₁₆ is Ala or Glu; Xaa ₁₇ is Ala or Glu; Xaa ₁₉ is Ala or Val; Xaa ₂₀ is Ala. or be Arg; Xaa ₂₁ is an Ala or Leu; Xaa ₂₂ is Phe or naphthylalanine; Xaa ₂₃ is Ile, Val or tert- Bed Be Rugurishin; Xaa ₂₄ is an Ala, Glu or Asp; Xaa ₂₅ is Ala, be Trp or Phe; Xaa ₂₆ is an Ala or Leu; Xaa ₂₇ is an Ala or Lys; Xaa ₂₈ is Ala or Asn Z ₁ is —OH, —NH ₂ , Gly-Z ₂ , Gly Gly-Z ₂ , Gly Gly Xaa ₃₁ -Z ₂ , Gly Gly Xaa ₃₁ Ser-Z ₂ , Gly Gly Xaa ₃₁ Ser Ser-Z ₂ , Gly Gly Xaa ₃₁ Ser Ser Gly-Z ₂ , Gly Gly Xaa ₃₁ Ser Ser Gly Ala-Z ₂ , Gly Gly Xaa ₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa ₃₆ -Z ₂ , Gly Gly Xaa ₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa ₃₆ Xaa ₃₇ -Z ₂ , Gly Gly Xaa ₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa ₃₆ Xaa ₃₇ Xaa ₃₈ -Z ₂ or Gly Gly Xaa ₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa ₃₆ Xaa ₃₇ Xaa ₃₈ Xaa ₃₉ -Z ₂ ; Xaa ₃₁ , Xaa ₃₆ , Xaa ₃₇ and Xaa ₃₈ are independently Pro homoproline, thioproline or N-methylalanine; and Z ₂ is —OH or —NH ₂ ; provided that Xaa ₃ , Xaa ₅ , Xaa ₆ , Xaa ₈ , Xaa ₁₀ , Xaa ₁₁ , Xaa ₁₂ , Xaa ₁₃ , Xaa ₁₄ , Xaa ₁₅ , Xaa ₁₆ , Xaa ₁₇ , Xaa ₁₉ , Xaa ₂₀ , Three or more of Xaa ₂₁ , Xaa ₂₄ , Xaa ₂₅ , Xaa ₂₆ , Xaa ₂₇ and Xaa ₂₈ are not Ala; provided that Xaa ₃ is Xaa ₃ , Xaa if Xaa ₁ is His, Arg or Tyr. _At least one of ₄ and Xaa ₉ is Ala]. A particularly preferred compound of formula (IV) is the application number PCT / US98 / 24273 filed on November 13, 1998 entitled "Novel Exendin Agonist Compounds" having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5-93. Including those described in.

特に好ましい態様によると、式（ＩＶ）［式中、Xaa₁₄はAla、Leu、Ile、Valまたはペンチルグリシンであり、より好ましくは、Leuまたはペンチルグリシンであり、ならびにXaa₂₅はAla、Phe、Tyrまたはナフチルアラニンであり、より好ましくは、Pheまたはナフチルアラニンである］の化合物が提供される。これらの化合物は、インビトロおよびインビボの両方、ならびに化合物の合成の間、酸化的分解反応に対してより感受性でなくなるだろう。 According to a particularly preferred embodiment, formula (IV) [wherein Xaa ₁₄ is Ala, Leu, Ile, Val or pentylglycine, more preferably Leu or pentylglycine, and Xaa ₂₅ is Ala, Phe, Tyr. Or naphthylalanine, more preferably Phe or naphthylalanine]. These compounds will be less sensitive to oxidative degradation reactions both in vitro and in vivo, and during the synthesis of the compounds.

式Ｖ
また、例えば、それぞれ２８、２９または３０アミノ酸残基の長さを有するペプチドを含まない化合物の属概念といった、様々な長さのペプチドを有する化合物のより狭い属概念も、本発明の範囲内のものである。加えて、本発明は、例えば式（Ｖ）［配列番号２７］：
Xaa₁ Xaa₂ Xaa₃ Gly Xaa₅ Xaa₆ Xaa₇ Xaa₈ Xaa₉ Xaa₁₀
Xaa₁₁ Xaa₁₂ Xaa₁₃ Xaa₁₄ Xaa₁₅ Xaa₁₆ Xaa₁₇ Ala Xaa₁₉
Xaa₂₀ Xaa₂₁ Xaa₂₂ Xaa₂₃ Xaa₂₄ Xaa₂₅ Xaa₂₆ Xaa₂₇ Xaa₂₈-Z₁;
［式中:
Xaa₁は、HisまたはArgであり;
Xaa₂は、GlyまたはAlaであり;
Xaa₃は、AspまたはGluであり;
Xaa₅は、AlaまたはThrであり;
Xaa₆は、Ala、Pheまたはナフチルアラニンであり;
Xaa₇は、ThrまたはSerであり;
Xaa₈は、Ala、SerまたはThrであり;
Xaa₉は、AspまたはGluであり;
Xaa₁₀は、Ala、Leuまたはペンチルグリシンであり;
Xaa₁₁は、AlaまたはSerであり;
Xaa₁₂は、AlaまたはLysであり;
Xaa₁₃は、AlaまたはGlnであり;
Xaa₁₄は、Ala、Leuまたはペンチルグリシンであり;
Xaa₁₅は、AlaまたはGluであり;
Xaa₁₆は、AlaまたはGluであり;
Xaa₁₇は、AlaまたはGluであり;
Xaa₁₉は、AlaまたはValであり;
Xaa₂₀は、AlaまたはArgであり;
Xaa₂₁は、AlaまたはLeuであり;
Xaa₂₂は、Pheまたはナフチルアラニンであり;
Xaa₂₃は、Ile、Valまたはtert-ブチルグリシンであり;
Xaa₂₄は、Ala、GluまたはAspであり;
Xaa₂₅は、Ala、Trp、またはPheであり;
Xaa₂₆は、AlaまたはLeuであり;
Xaa₂₇は、AlaまたはLysであり;
Xaa₂₈は、AlaまたはAsnであり;
Z₁は、-OH、
-NH₂、
Gly-Z₂、
Gly Gly -Z₂、
Gly Gly Xaa₃₁-Z₂、
Gly Gly Xaa₃₁ Ser-Z₂、
Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser-Z₂、
Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly-Z₂、
Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala-Z₂、
Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆-Z₂、
Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇-Z₂または
Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇ Xaa₃₈-Z₂であり;
Xaa₃₁、Xaa₃₆、Xaa₃₇およびXaa₃₈は、独立して、Pro、ホモプロリン、チオプロリンおよびN-メチルイルアラニンから選択され；ならびに
Z₂は、-OHまたは-NH₂であり;
但し、Xaa₃、Xaa₅、Xaa₆、Xaa₈、Xaa₁₀、Xaa₁₁、Xaa₁₂、Xaa₁₃、Xaa₁₄、Xaa₁₅、Xaa₁₆、Xaa₁₇、Xaa₁₉、Xaa₂₀、Xaa₂₁、Xaa₂₄、Xaa₂₅、Xaa₂₆、Xaa₂₇およびXaa₂₈のうち３つ以上がAlaではない］の化合物;およびその医薬上許容される塩といった、特定のアミノ酸配列を有する"Novel Exendin Agonist Compounds"と題された１９９８年１１月１３日に出願されたＰＣＴ出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ９８／２４２１０号に記載の化合物のより狭い属概念を含む。 Formula V
Also within the scope of the invention are the narrower genus concepts of compounds having peptides of various lengths, such as, for example, the genus concept of compounds that do not include peptides having a length of 28, 29 or 30 amino acid residues, respectively. Is. In addition, the invention provides, for example, formula (V) [SEQ ID NO: 27]
Xaa ₁ Xaa ₂ Xaa ₃ Gly Xaa ₅ Xaa ₆ Xaa ₇ Xaa ₈ Xaa ₉ Xaa ₁₀
Xaa ₁₁ Xaa ₁₂ Xaa ₁₃ Xaa ₁₄ Xaa ₁₅ Xaa ₁₆ Xaa ₁₇ Ala Xaa ₁₉
Xaa ₂₀ Xaa ₂₁ Xaa ₂₂ Xaa ₂₃ Xaa ₂₄ Xaa ₂₅ Xaa ₂₆ Xaa ₂₇ Xaa ₂₈ -Z ₁ ;
[Where:
Xaa ₁ is His or Arg;
Xaa ₂ is Gly or Ala;
Xaa ₃ is Asp or Glu;
Xaa ₅ is Ala or Thr;
Xaa ₆ is Ala, Phe or naphthylalanine;
Xaa ₇ is Thr or Ser;
Xaa ₈ is Ala, Ser or Thr;
Xaa ₉ is Asp or Glu;
Xaa ₁₀ is Ala, Leu or pentylglycine;
Xaa ₁₁ is Ala or Ser;
Xaa ₁₂ is Ala or Lys;
Xaa ₁₃ is Ala or Gln;
Xaa ₁₄ is Ala, Leu or pentylglycine;
Xaa ₁₅ is Ala or Glu;
Xaa ₁₆ is Ala or Glu;
Xaa ₁₇ is Ala or Glu;
Xaa ₁₉ is Ala or Val;
Xaa ₂₀ is Ala or Arg;
Xaa ₂₁ is Ala or Leu;
Xaa ₂₂ is Phe or naphthylalanine;
Xaa ₂₃ is Ile, Val or tert-butylglycine;
Xaa ₂₄ is Ala, Glu or Asp;
Xaa ₂₅ is Ala, Trp, or Phe;
Xaa ₂₆ is Ala or Leu;
Xaa ₂₇ is Ala or Lys;
Xaa ₂₈ is Ala or Asn;
Z ₁ is -OH,
-NH ₂ ,
Gly-Z ₂ ,
Gly Gly -Z ₂ ,
Gly Gly Xaa ₃₁ -Z ₂ ,
Gly Gly Xaa ₃₁ Ser-Z ₂ ,
Gly Gly Xaa ₃₁ Ser Ser-Z ₂ ,
Gly Gly Xaa ₃₁ Ser Ser Gly-Z ₂ ,
Gly Gly Xaa ₃₁ Ser Ser Gly Ala-Z ₂ ,
Gly Gly Xaa ₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa ₃₆ -Z ₂ ,
Gly Gly Xaa ₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa ₃₆ Xaa ₃₇ -Z ₂ or
Gly Gly Xaa ₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa ₃₆ Xaa ₃₇ Xaa ₃₈ -Z ₂ ;
Xaa ₃₁ , Xaa ₃₆ , Xaa ₃₇ and Xaa ₃₈ are independently selected from Pro, homoproline, thioproline and N-methylylalanine; and
Z ₂ is -OH or -NH ₂ ;
However, Xaa ₃ , Xaa ₅ , Xaa ₆ , Xaa ₈ , Xaa ₁₀ , Xaa ₁₁ , Xaa ₁₂ , Xaa ₁₃ , Xaa ₁₄ , Xaa ₁₅ , Xaa ₁₆ , Xaa ₁₇ , Xaa ₁₉ , Xaa ₂₀ , Xaa ₂₁ , Xaa ₂₄ , Xaa ₂₅ , Xaa ₂₆ , Xaa ₂₇ and 3 or more of Xaa ₂₈ are not Ala]; and pharmaceutically acceptable salts thereof, entitled “Novel Exendin Agonist Compounds” It includes a narrower genus concept for the compounds described in PCT Application No. PCT / US98 / 24210, filed November 13, 1998.

式ＶＩ
加えて、本発明は、例えば、式［ＶＩ］［配列番号２８］：
Xaa₁ Xaa₂ Xaa₃ Xaa₅ Xaa₅ Xaa₆ Xaa₇ Xaa₈ Xaa₉ Xaa₁₀
Xaa₁₁ Xaa₁₂ Xaa₁₃ Xaa₁₄ Xaa₁₅ Xaa₁₆ Xaa₁₇ Ala Xaa₁₉
Xaa₂₀ Xaa₂₁ Xaa₂₂ Xaa₂₃ Xaa₂₄ Xaa₂₅ Xaa₂₆ Xaa₂₇ Xaa₂₈-Z₁；
［式中:
Xaa₁は、HisまたはAlaであり;
Xaa₂は、GlyまたはAlaであり;
Xaa₃は、Ala、AspまたはGluであり;
Xaa₄は、AlaまたはGlyであり;
Xaa₅は、AlaまたはThrであり;
Xaa₆は、Pheまたはナフチルアラニンであり;
Xaa₇は、ThrまたはSerであり;
Xaa₈は、Ala、SerまたはThrであり;
Xaa₉は、Ala、AspまたはGluであり;
Xaa₁₀は、Ala、Leuまたはペンチルグリシンであり;
Xaa₁₁は、AlaまたはSerであり;
Xaa₁₂は、AlaまたはLysであり;
Xaa₁₃は、AlaまたはGlnであり;
Xaa₁₄は、Ala、Leu、Metまたはペンチルグリシンであり;
Xaa₁₅は、AlaまたはGluであり;
Xaa₁₆は、AlaまたはGluであり;
Xaa₁₇は、AlaまたはGluであり;
Xaa₁₉は、AlaまたはValであり;
Xaa₂₀は、AlaまたはArgであり;
Xaa₂₁は、AlaまたはLeuであり;
Xaa₂₂は、Pheまたはナフチルアラニンであり;
Xaa₂₃は、Ile、Valまたはtert-ブチルグリシンであり;
Xaa₂₄は、Ala、GluまたはAspであり;
Xaa₂₅は、Ala、TrpまたはPheであり;
Xaa₂₆は、AlaまたはLeuであり;
Xaa₂₇は、AlaまたはLysであり;
Xaa₂₈は、AlaまたはAsnであり;
Z₁は、-OH、
-NH₂、
Gly-Z₂、
Gly Gly-Z₂
Gly Gly Xaa₃₁-Z₂、
Gly Gly Xaa₃₁ Ser-Z₂、
Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser-Z₂、
Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly-Z₂、
Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala-Z₂、
Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆-Z₂、
Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇-Z₂
Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇ Xaa₃₈-Z₂
Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇ Xaa₃₈ Ser-Z₂であり;
Xaa₃₁、Xaa₃₆、Xaa₃₇およびXaa₃₈は、独立して、Pro、ホモプロリン、チオプロリン、またはＮ−メチルイルアラニンであり;ならびに
Z₂は、−ＯＨまたは−ＮＨ_２であり;
但し、Xaa₃、Xaa₅、Xaa₆、Xaa₈、Xaa₁₀、Xaa₁₁、Xaa₁₂、Xaa₁₃、Xaa₁₄、Xaa₁₅、Xaa₁₆、Xaa₁₇、Xaa₁₉、Xaa₂₀、Xaa₂₁、Xaa₂₄、Xaa₂₅、Xaa₂₆、Xaa₂₇、およびXaa₂₈のうちの３つ以内はAlaであり；ならびに、もしXaa₁が、His、ArgまたはTyrならば、Xaa₃、Xaa₄およびXaa₉のうちの少なくとも１つは、Alaである］の化合物；およびその医薬上許容される塩といった特定のアミノ酸配列を有する"Novel Exendin Agonist Compounds"と題された１９９８年１１月１３日に出願されたＰＣＴ出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ９８／２４２７３号に記載のペプチド化合物のより狭い属概念を含む。 Formula VI
In addition, the present invention provides, for example, formula [VI] [SEQ ID NO: 28]:
Xaa ₁ Xaa ₂ Xaa ₃ Xaa ₅ Xaa ₅ Xaa ₆ Xaa ₇ Xaa ₈ Xaa ₉ Xaa ₁₀
Xaa ₁₁ Xaa ₁₂ Xaa ₁₃ Xaa ₁₄ Xaa ₁₅ Xaa ₁₆ Xaa ₁₇ Ala Xaa ₁₉
Xaa ₂₀ Xaa ₂₁ Xaa ₂₂ Xaa ₂₃ Xaa ₂₄ Xaa ₂₅ Xaa ₂₆ Xaa ₂₇ Xaa ₂₈ -Z ₁ ;
[Where:
Xaa ₁ is His or Ala;
Xaa ₂ is Gly or Ala;
Xaa ₃ is Ala, Asp or Glu;
Xaa ₄ is Ala or Gly;
Xaa ₅ is Ala or Thr;
Xaa ₆ is Phe or naphthylalanine;
Xaa ₇ is Thr or Ser;
Xaa ₈ is Ala, Ser or Thr;
Xaa ₉ is Ala, Asp or Glu;
Xaa ₁₀ is Ala, Leu or pentylglycine;
Xaa ₁₁ is Ala or Ser;
Xaa ₁₂ is Ala or Lys;
Xaa ₁₃ is Ala or Gln;
Xaa ₁₄ is Ala, Leu, Met or pentylglycine;
Xaa ₁₅ is Ala or Glu;
Xaa ₁₆ is Ala or Glu;
Xaa ₁₇ is Ala or Glu;
Xaa ₁₉ is Ala or Val;
Xaa ₂₀ is Ala or Arg;
Xaa ₂₁ is Ala or Leu;
Xaa ₂₂ is Phe or naphthylalanine;
Xaa ₂₃ is Ile, Val or tert-butylglycine;
Xaa ₂₄ is Ala, Glu or Asp;
Xaa ₂₅ is Ala, Trp or Phe;
Xaa ₂₆ is Ala or Leu;
Xaa ₂₇ is Ala or Lys;
Xaa ₂₈ is Ala or Asn;
Z ₁ is -OH,
-NH ₂ ,
Gly-Z ₂ ,
Gly Gly-Z ₂
Gly Gly Xaa ₃₁ -Z ₂ ,
Gly Gly Xaa ₃₁ Ser-Z ₂ ,
Gly Gly Xaa ₃₁ Ser Ser-Z ₂ ,
Gly Gly Xaa ₃₁ Ser Ser Gly-Z ₂ ,
Gly Gly Xaa ₃₁ Ser Ser Gly Ala-Z ₂ ,
Gly Gly Xaa ₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa ₃₆ -Z ₂ ,
Gly Gly Xaa ₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa ₃₆ Xaa ₃₇ -Z ₂
Gly Gly Xaa ₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa ₃₆ Xaa ₃₇ Xaa ₃₈ -Z ₂
Gly Gly Xaa ₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa ₃₆ Xaa ₃₇ Xaa ₃₈ Ser-Z ₂ ;
Xaa ₃₁ , Xaa ₃₆ , Xaa ₃₇ and Xaa ₃₈ are independently Pro, homoproline, thioproline, or N-methylylalanine; and
Z ₂ is —OH or —NH ₂ ;
However, Xaa ₃ , Xaa ₅ , Xaa ₆ , Xaa ₈ , Xaa ₁₀ , Xaa ₁₁ , Xaa ₁₂ , Xaa ₁₃ , Xaa ₁₄ , Xaa ₁₅ , Xaa ₁₆ , Xaa ₁₇ , Xaa ₁₉ , Xaa ₂₀ , Xaa ₂₁ , Xaa ₂₄ , Within 3 of Xaa ₂₅ , Xaa ₂₆ , Xaa ₂₇ , and Xaa ₂₈ are Ala; and if Xaa ₁ is His, Arg or Tyr, then at least Xaa ₃ , Xaa ₄ and Xaa ₉ One is Ala]; and a PCT application number filed on Nov. 13, 1998 entitled "Novel Exendin Agonist Compounds" having a specific amino acid sequence such as: and a pharmaceutically acceptable salt thereof. Includes the narrower genus concept of peptide compounds described in PCT / US98 / 24273.

式（ＶＩ）の好ましい化合物は、Xaa₁がHis、Ala、Norvalまたは４−イミダゾプロピオニルであるものを含む。好ましくは、Xaa₁はHis、または４−イミダゾプロピオニルまたはAla、より好ましくはHisまたは４−イミダゾプロピオニルである。 Preferred compounds of formula (VI) include those where Xaa ₁ is His, Ala, Norval or 4-imidazopropionyl. Preferably Xaa ₁ is His, or 4-imidazopropionyl or Ala, more preferably His or 4-imidazopropionyl.

式（ＶＩ）の好ましい化合物は、Xaa2がGlyであるものを含む。 Preferred compounds of formula (VI) include those where Xaa2 is Gly.

式（ＶＩ）の好ましい化合物は、Xaa4がAlaであるものを含む。 Preferred compounds of formula (VI) include those where Xaa4 is Ala.

式（ＶＩ）の好ましい化合物は、Xaa9がAlaであるものを含む。 Preferred compounds of formula (VI) include those where Xaa9 is Ala.

式（ＶＩ）の好ましい化合物は、Xaa14がLeu、ペンチルグリシンまたはMetであるものを含む。 Preferred compounds of formula (VI) include those where Xaa14 is Leu, pentylglycine or Met.

式（ＶＩ）の好ましい化合物は、Xaa25がTrpまたはPheであるものを含む。 Preferred compounds of formula (VI) include those where Xaa25 is Trp or Phe.

式（ＶＩ）の好ましい化合物は、Xaa6がAla、Pheまたはナフチルアラニンであり；Xaa22がPheまたはナフチルアラニンであり；ならびにXaa23がIleまたはValであるものを含む。 Preferred compounds of formula (VI) include those where Xaa6 is Ala, Phe or naphthylalanine; Xaa22 is Phe or naphthylalanine; and Xaa23 is Ile or Val.

式（ＶＩ）の好ましい化合物は、Z1が−ＮＨ２であるものを含む。 Preferred compounds of formula (VI) include those wherein Z1 is -NH2.

式（ＶＩ）の好ましい化合物は、Xaa31、Xaa36、Xaa37およびXaa38が、独立して、Pro、ホモプロリン、チオプロリンおよびＮ−アルキルアラニンよりなる群から選択されるものを含む。 Preferred compounds of formula (VI) include those wherein Xaa31, Xaa36, Xaa37 and Xaa38 are independently selected from the group consisting of Pro, homoproline, thioproline and N-alkylalanine.

式（ＶＩ）の好ましい化合物は、Xaa39がSerまたはTyr、好ましくはSerであるものを含む。 Preferred compounds of formula (VI) include those wherein Xaa39 is Ser or Tyr, preferably Ser.

式（ＶＩ）の好ましい化合物は、Z2が-NH2であるものを含む。 Preferred compounds of formula (VI) include those wherein Z2 is -NH2.

式（ＶＩ）の好ましい化合物は、Z1が-NH2であるものを含む。 Preferred compounds of formula (VI) include those wherein Z1 is -NH2.

式（ＶＩ）の好ましい化合物は、Xaa21がLys-NH2-R［式中、Rは、Lys、Arg、C1-C10直鎖または分岐アルカノイルである］であるものを含む。 Preferred compounds of formula (VI) include those where Xaa21 is Lys-NH2-R, wherein R is Lys, Arg, C1-C10 linear or branched alkanoyl.

式（ＶＩ）の好ましい化合物は、X1がLys Asn、Lys-NHε-R Asn、またはLys-NHε-R Ala［式中、RはLys、Arg、C1-C10直鎖または分岐アルカノイルである］であるものを含む。式（ＶＩ）の好ましい化合物は、配列番号９５−１１０から選択される"Novel Exendin Agonist Compounds"と題された１９９８年１１月１３日に出願されたＰＣＴ出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ９８／２４２７３号記載のアミノ酸配列を有するものを含む。 Preferred compounds of formula (VI) are those in which X1 is Lys Asn, Lys-NHε-R Asn, or Lys-NHε-R Ala, wherein R is Lys, Arg, C1-C10 linear or branched alkanoyl. Including some. Preferred compounds of formula (VI) are those described in PCT Application No. PCT / US98 / 24273 filed November 13, 1998 entitled “Novel Exendin Agonist Compounds” selected from SEQ ID NOs: 95-110. Including those having an amino acid sequence.

式ＶＩＩ
また、式（ＶＩＩ）［配列番号：２９］：
Xaa₁ Xaa₂ Xaa₃ Gly Xaa₅ Xaa₆ Xaa₇ Xaa₈ Xaa₉ Xaa₁₀
Xaa₁₁ Xaa₁₂ Xaa₁₃ Xaa₁₄ Xaa₁₅ Xaa₁₆ Xaa₁₇ Ala Xaa₁₉ Xaa₂₀
Xaa₂₁ Xaa₂₂ Xaa₂₃ Xaa₂₄ Xaa₂₅ Xaa₂₆ X₁ -Z₁；
［式中、
Xaa₁は、His、ArgまたはTyrまたは４−イミダゾプロピオニルであり;
Xaa₂は、Ser、Gly、AlaまたはThrであり;
Xaa₃は、AspまたはGluであり;
Xaa₅は、AlaまたはThrであり;
Xaa₆は、Ala、Phe、Tyrまたはナフチルアラニンであり;
Xaa₇は、ThrまたはSerであり;
Xaa₈は、Ala、SerまたはThrであり;
Xaa₉は、AspまたはGluであり;
Xaa₁₀は、Ala、Leu、Ile、Val、ペンチルグリシンまたはMetであり;
Xaa₁₁は、AlaまたはSerであり;
Xaa₁₂は、AlaまたはLysであり;
Xaa₁₃は、AlaまたはGlnであり;
Xaa₁₄は、Ala、Leu、Ile、ペンチルグリシン、ValまたはMetであり;
Xaa₁₅は、AlaまたはGluであり;
Xaa₁₆は、AlaまたはGluであり;
Xaa₁₇は、AlaまたはGluであり;
Xaa₁₉は、AlaまたはValであり;
Xaa₂₀は、AlaまたはArgであり;
Xaa₂₁は、Ala、LeuまたはLys-NH^ε-R［式中、Rは、Lys、Arg、C₁-C₁₀直鎖または分岐アルカノイルまたはシクロアルキルアルカノイルである］であり;
Xaa₂₂は、Phe、Tyrまたはナフチルアラニンであり;
Xaa₂₃は、Ile、Val、Leu、ペンチルグリシン、tert-ブチルグリシンまたはMetであり;
Xaa₂₄は、Ala、GluまたはAspであり;
Xaa₂₅は、Ala、Trp、Phe、Tyrまたはナフチルアラニンであり;
Xaa₂₆は、AlaまたはLeuであり;
X₁は、Lys Asn、Asn Lys、Lys-NH^ε-R Asn、Asn Lys-NH^ε-R、Lys-NH^ε-R Ala、Ala Lys-NH^ε-R（式中Rは、Lys、Arg、C₁-C₁₀直鎖または分岐アルカノイルまたはシクロアルキルアルカノイルである）であり、
Z₁は、-OH、
-NH₂、
Gly-Z₂、
Gly Gly-Z₂、
Gly Gly Xaa₃₁-Z₂、
Gly Gly Xaa₃₁ Ser-Z₂、
Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser-Z₂、
Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly-Z₂、
Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala-Z₂、
Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆-Z₂、
Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇-Z₂または
Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇ Xaa₃₈-Z₂であり；
Xaa₃₁、Xaa₃₆、Xaa₃₇およびXaa₃₈は、独立して、Pro、ホモプロリン、3Hyp、4Hyp、チオプロリン、Ｎ−アルキルグリシン、Ｎ−アルキルペンチルグリシンおよびＮ−アルキルアラニンでありよりなる群から選択され；ならびに
Z₂は、-OHまたは-NH₂であり;
但し、Xaa₃、Xaa₅、Xaa₆、Xaa₈、Xaa₁₀、Xaa₁₁、Xaa₁₂、Xaa₁₃、Xaa₁₄、Xaa₁₅、Xaa₁₆、Xaa₁₇、Xaa₁₉、Xaa₂₀、Xaa₂₁、Xaa₂₄、Xaa₂₅、およびXaa₂₆の３つ以上がAlaではない］の化合物を含む"Novel Exendin Agonist Compounds"と題された１９９８年１１月１３日に出願されたＰＣＴ出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ９８／２４２１０号記載の化合物が提供される。また、該化合物およびその塩を含む式（ＶＩＩ）の化合物の医薬上許容される塩および医薬組成物も本発明の範囲内のものである。 Formula VII
Also, the formula (VII) [SEQ ID NO: 29]:
Xaa ₁ Xaa ₂ Xaa ₃ Gly Xaa ₅ Xaa ₆ Xaa ₇ Xaa ₈ Xaa ₉ Xaa ₁₀
Xaa ₁₁ Xaa ₁₂ Xaa ₁₃ Xaa ₁₄ Xaa ₁₅ Xaa ₁₆ Xaa ₁₇ Ala Xaa ₁₉ Xaa ₂₀
Xaa ₂₁ Xaa ₂₂ Xaa ₂₃ Xaa ₂₄ Xaa ₂₅ Xaa ₂₆ X ₁ -Z ₁ ;
[Where:
Xaa ₁ is His, Arg or Tyr or 4-imidazopropionyl;
Xaa ₂ is Ser, Gly, Ala or Thr;
Xaa ₃ is Asp or Glu;
Xaa ₅ is Ala or Thr;
Xaa ₆ is Ala, Phe, Tyr or naphthylalanine;
Xaa ₇ is Thr or Ser;
Xaa ₈ is Ala, Ser or Thr;
Xaa ₉ is Asp or Glu;
Xaa ₁₀ is Ala, Leu, Ile, Val, pentylglycine or Met;
Xaa ₁₁ is Ala or Ser;
Xaa ₁₂ is Ala or Lys;
Xaa ₁₃ is Ala or Gln;
Xaa ₁₄ is Ala, Leu, Ile, pentylglycine, Val or Met;
Xaa ₁₅ is Ala or Glu;
Xaa ₁₆ is Ala or Glu;
Xaa ₁₇ is Ala or Glu;
Xaa ₁₉ is Ala or Val;
Xaa ₂₀ is Ala or Arg;
Xaa ₂₁ is Ala, Leu or Lys-NH ^ε -R, wherein R is Lys, Arg, C ₁ -C ₁₀ linear or branched alkanoyl or cycloalkylalkanoyl;
Xaa ₂₂ is Phe, Tyr or naphthylalanine;
Xaa ₂₃ is Ile, Val, Leu, pentylglycine, tert-butylglycine or Met;
Xaa ₂₄ is Ala, Glu or Asp;
Xaa ₂₅ is Ala, Trp, Phe, Tyr or naphthylalanine;
Xaa ₂₆ is Ala or Leu;
X ₁ is Lys Asn, Asn Lys, Lys-NH ^ε -R Asn, Asn Lys-NH ^ε -R, Lys-NH ^ε -R Ala, Ala Lys-NH ^ε -R (where R is Lys, Arg C ₁ -C _{10 are} straight-chain or branched alkanoyl or cycloalkylalkanoyl),
Z ₁ is -OH,
-NH ₂ ,
Gly-Z ₂ ,
Gly Gly-Z ₂ ,
Gly Gly Xaa ₃₁ -Z ₂ ,
Gly Gly Xaa ₃₁ Ser-Z ₂ ,
Gly Gly Xaa ₃₁ Ser Ser-Z ₂ ,
Gly Gly Xaa ₃₁ Ser Ser Gly-Z ₂ ,
Gly Gly Xaa ₃₁ Ser Ser Gly Ala-Z ₂ ,
Gly Gly Xaa ₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa ₃₆ -Z ₂ ,
Gly Gly Xaa ₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa ₃₆ Xaa ₃₇ -Z ₂ or
Gly Gly Xaa ₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa ₃₆ Xaa ₃₇ Xaa ₃₈ -Z ₂ ;
Xaa ₃₁ , Xaa ₃₆ , Xaa ₃₇ and Xaa ₃₈ are independently selected from the group consisting of Pro, homoproline, 3Hyp, 4Hyp, thioproline, N-alkylglycine, N-alkylpentylglycine and N-alkylalanine. And
Z ₂ is -OH or -NH ₂ ;
However, Xaa ₃ , Xaa ₅ , Xaa ₆ , Xaa ₈ , Xaa ₁₀ , Xaa ₁₁ , Xaa ₁₂ , Xaa ₁₃ , Xaa ₁₄ , Xaa ₁₅ , Xaa ₁₆ , Xaa ₁₇ , Xaa ₁₉ , Xaa ₂₀ , Xaa ₂₁ , Xaa ₂₄ , PCT Application No. PCT / US98 / 24210 filed Nov. 13, 1998 entitled “Novel Exendin Agonist Compounds”, including Xaa ₂₅ and three or more of Xaa ₂₆ are not Ala] Are provided. Also within the scope of the present invention are pharmaceutically acceptable salts and pharmaceutical compositions of compounds of formula (VII) containing said compounds and their salts.

式（ＶＩＩ）の好ましいエキセンディンアナログは、Xaa₁がHis、Tyrまたは4-イミダゾプロピオニルであるものを含む。より好ましくは、Xaa₁はHisである。 Preferred exendin analogs of formula (VII) include those where Xaa ₁ is His, Tyr or 4-imidazopropionyl. More preferably, Xaa ₁ is His.

式（ＶＩＩ）［式中、Xaa₁は４−イミダゾプロピオニルである］の化合物が好ましい。 Compounds of formula (VII) [wherein Xaa ₁ is 4-imidazopropionyl] are preferred.

式（ＶＩＩ）［式中、Xaa₂はGlyである］の化合物が好ましい。 Preference is given to compounds of the formula (VII) in which Xaa ₂ is Gly.

式（ＶＩＩ）の好ましい化合物は、Xaa₁₄がLeu、ペンチルグリシンまたはMetであるものである。 Preferred compounds of formula (VII) are those wherein Xaa ₁₄ is Leu, pentylglycine or Met.

式（ＶＩＩ）の好ましい化合物は、Xaa₂₅がTrpまたはPheであるものである。 Preferred compounds of formula (VII) are those wherein Xaa ₂₅ is Trp or Phe.

１つの態様によると、式（ＶＩＩ）［式中、Xaa₆はPheまたはナフチルアラニンであり；およびXaa₂₂はPheまたはナフチルアラニンであり；ならびにXaa₂₃はIleまたはValである］の化合物が好ましい。より好ましくは、Z₁ は-NH₂である。１つの態様によると、式（ＶＩＩ）［式中、Xaa₃₁、Xaa₃₆、Xaa₃₇およびXaa₃₈は、独立して、Pro、ホモプロリン、チオプロリンおよびN-アルキルアラニンよりなる群から選択される］のそのような化合物が特に好ましい。より好ましくは、Z₂は-NH₂である。 According to one embodiment, compounds of formula (VII) are preferred, wherein Xaa ₆ is Phe or naphthylalanine; and Xaa ₂₂ is Phe or naphthylalanine; and Xaa ₂₃ is Ile or Val. More preferably, Z ₁ is —NH ₂ . According to one embodiment, of formula (VII): wherein Xaa ₃₁ , Xaa ₃₆ , Xaa ₃₇ and Xaa ₃₈ are independently selected from the group consisting of Pro, homoproline, thioproline and N-alkylalanine Such compounds are particularly preferred. More preferably, Z ₂ is —NH ₂ .

式（ＶＩＩ）の好ましい化合物は、X₁がLys Asn、Lys-NH^ε-R Asn、またはLys-NH^ε-R Ala［式中、Rは、Lys、Arg、C₁-C₁₀直鎖または分岐アルカノイルである］であるものを含む。式（ＶＩＩ）の好ましい化合物は、化合物番号６２−６９として同定された、"Novel Exendin Agonist Compounds"と題された１９９８年１１月１３日に出願されたＰＣＴ出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ９８／２４２１０号記載の化合物を含む。 Preferred compounds of formula (VII) are those wherein X ₁ is Lys Asn, Lys-NH ^ε -R Asn, or Lys-NH ^ε -R Ala [wherein R is Lys, Arg, C ₁ -C ₁₀ linear or It is a branched alkanoyl]. Preferred compounds of formula (VII) are described in PCT Application No. PCT / US98 / 24210, filed November 13, 1998, entitled “Novel Exendin Agonist Compounds”, identified as Compound Nos. 62-69. Of the compound.

好ましいそのようなエキセンディンアナログは、Xaa₁がHis、AlaまたはNorvalであるものを含む。より好ましくは、Xaa₁はHisまたはAlaである。最も好ましくは、Xaa₁はHisである。 Preferred such exendin analogs include those where Xaa ₁ is His, Ala or Norval. More preferably, Xaa ₁ is His or Ala. Most preferably, Xaa ₁ is His.

式（ＶＩＩ）［式中、Xaa₃はAlaである］の化合物が好ましい。 Compounds of formula (VII) [wherein Xaa ₃ is Ala] are preferred.

式（ＶＩＩ）［式中、Xaa₄がAlaである］の化合物が好ましい。 Compounds of formula (VII) [wherein Xaa ₄ is Ala] are preferred.

式（ＶＩＩ）［式中、Xaa₉がAlaである］の化合物が好ましい。 Preference is given to compounds of the formula (VII) in which Xaa ₉ is Ala.

式（ＶＩＩ）［式中、Xaa₁₄は、Leu、ペンチルグリシンまたはMetである］の化合物が好ましい。 Preference is given to compounds of the formula (VII) in which Xaa ₁₄ is Leu, pentylglycine or Met.

式（ＶＩＩ）の好ましい化合物は、Xaa₆がAla, Pheまたはナフチルアラニンであり；Xaa₂₂がPheまたはナフチルアラニンであり；ならびにXaa₂₃がIleまたはValであるものである。 Preferred compounds of formula (VII) are those wherein Xaa ₆ is Ala, Phe or naphthylalanine; Xaa ₂₂ is Phe or naphthylalanine; and Xaa ₂₃ is Ile or Val.

式（ＶＩＩ）［式中、Xaa₃₁、Xaa₃₆、Xaa₃₇およびXaa₃₈は、独立して、Pro、ホモプロリン、チオプロリンおよびＮ−アルキルアラニンから選択される］の化合物が好ましい。 Preference is given to compounds of the formula (VII) in which Xaa ₃₁ , Xaa ₃₆ , Xaa ₃₇ and Xaa ₃₈ are independently selected from Pro, homoproline, thioproline and N-alkylalanine.

好ましくは、Z₁は-NH₂である。 Preferably Z ₁ is —NH ₂ .

好ましくは、Z₂は-NH₂である。 Preferably Z ₂ is —NH ₂ .

１つの態様によると、式（ＶＩＩ）［式中、Xaa₁はAla、HisまたはTyr、より好ましくはAlaまたはHisであり;Xaa₂は、AlaまたはGlyであり;Xaa₆は、Pheまたはナフチルアラニンであり;Xaa₁₄は、Ala、Leu、ペンチルグリシンまたはMetであり；Xaa₂₂は、Pheまたはナフチルアラニンであり;Xaa₂₃は、IleまたはValであり;Xaa₃₁、Xaa₃₆、Xaa₃₇およびXaa₃₈は、独立して、Pro、ホモプロリン、チオプロリンまたはＮ−アルキルアラニンから選択され;ならびにXaa₃₉は、SerまたはTyr、より好ましくはSerである］の化合物が好ましい。より好ましくは、Z₁は、-NH₂である。 According to one embodiment, formula (VII) wherein Xaa ₁ is Ala, His or Tyr, more preferably Ala or His; Xaa ₂ is Ala or Gly; Xaa ₆ is Phe or naphthylalanine Xaa ₁₄ is Ala, Leu, pentylglycine or Met; Xaa ₂₂ is Phe or naphthylalanine; Xaa ₂₃ is Ile or Val; Xaa ₃₁ , Xaa ₃₆ , Xaa ₃₇ and Xaa ₃₈ Are independently selected from Pro, homoproline, thioproline or N-alkylalanine; and Xaa ₃₉ is Ser or Tyr, more preferably Ser]. More preferably, Z ₁ is —NH ₂ .

特に好ましい態様によると、特に好ましい化合物は、式（ＶＩＩ）［式中: Xaa₁は、HisまたはAlaであり；Xaa₂は、GlyまたはAlaであり；Xaa₃は、Ala、AspまたはGluであり；Xaa₄は、AlaまたはGlyであり；Xaa₅は、AlaまたはThrであり；Xaa₆は、Pheまたはナフチルアラニンであり；Xaa₇は、ThrまたはSerであり；Xaa₈は、Ala、SerまたはThrであり；Xaa₉は、Ala、AspまたはGluであり；Xaa₁₀は、Ala、Leuまたはペンチルグリシンであり；Xaa₁₁は、AlaまたはSerであり；Xaa₁₂は、AlaまたはLysであり；Xaa₁₃は、AlaまたはGlnであり；Xaa₁₄は、Ala、Leu、Metまたはペンチルグリシンであり；Xaa₁₅は、AlaまたはGluであり；Xaa₁₆は、AlaまたはGluであり；Xaa₁₇は、AlaまたはGluであり；Xaa₁₉は、AlaまたはValであり；Xaa₂₀は、AlaまたはArgであり；Xaa₂₁は、AlaまたはLeuであり；Xaa₂₂は、Pheまたはナフチルアラニンであり；Xaa₂₃は、Ile、Valまたはtert-ブチルグリシンであり；Xaa₂₄は、Ala、GluまたはAspであり；Xaa₂₅は、Ala、TrpまたはPheであり；Xaa₂₆は、AlaまたはLeuであり；Xaa₂₇は、AlaまたはLysであり；Xaa₂₈は、AlaまたはAsnであり；Z₁は、-OH、-NH₂、Gly-Z₂、Gly Gly-Z₂、Gly Gly Xaa₃₁-Z₂、Gly Gly Xaa₃₁ Ser-Z₂、Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser-Z₂、Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly-Z₂、Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala-Z₂、Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆-Z₂、Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇-Z₂、Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇ Xaa₃₈-Z₂またはGly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇ Xaa₃₈ Xaa₃₉-Z₂であり；Xaa₃₁、Xaa₃₆、Xaa₃₇およびXaa₃₈は、独立して、Pro ホモプロリン、チオプロリンまたはＮ−メチルアラニンであり；ならびにZ₂は、-OHまたは-NH₂であり；但し、Xaa₃、Xaa₅、Xaa₆、Xaa₈、Xaa₁₀、Xaa₁₁、Xaa₁₂、Xaa₁₃、Xaa₁₄、Xaa₁₅、Xaa₁₆、Xaa₁₇、Xaa₁₉、Xaa₂₀、Xaa₂₁、Xaa₂₄、Xaa₂₅、Xaa₂₆、Xaa₂₇およびXaa₂₈のうちの３つ以内はAlaであり；また、もしXaa₁が、His、ArgまたはTyrならば、Xaa₃、Xaa₄およびXaa₉のうちの少なくとも１つは、Alaである］のものを含む。式（ＶＩＩ）の特に好ましい化合物は、配列番号５−９３として同定されたアミノ酸配列を有する"Novel Exendin Agonist Compounds"と題された１９９８年１１月１３日に出願されたＰＣＴ出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ９８／２４２１０号記載のものを含む。 According to a particularly preferred embodiment, a particularly preferred compound is of the formula (VII) [wherein Xaa ₁ is His or Ala; Xaa ₂ is Gly or Ala; Xaa ₃ is Ala, Asp or Glu. Xaa ₄ is Ala or Gly; Xaa ₅ is Ala or Thr; Xaa ₆ is Phe or naphthylalanine; Xaa ₇ is Thr or Ser; Xaa ₈ is Ala, Ser or Xaa ₉ is Ala, Asp or Glu; Xaa ₁₀ is Ala, Leu or pentylglycine; Xaa ₁₁ is Ala or Ser; Xaa ₁₂ is Ala or Lys; ₁₃ is Ala or Gln; Xaa ₁₄ is Ala, Leu, Met or pentylglycine; Xaa ₁₅ is Ala or Glu; Xaa ₁₆ is Ala or Glu; Xaa ₁₇ is Ala or It is Glu; Xaa ₁₉ is an Ala or Val; Xaa ₂₀ is an Ala or Arg; Xaa ₂₁ is an Ala or Leu; Xaa ₂₂ is, Phe or Na It is Chiruaranin; Xaa ₂₃ is, Ile, be Val or tert- butyl glycine; Xaa ₂₄ is, Ala, be Glu or Asp; Xaa ₂₅ is, Ala, be Trp or Phe; Xaa ₂₆ is, Ala or Leu Xaa ₂₇ is Ala or Lys; Xaa ₂₈ is Ala or Asn; Z ₁ is —OH, —NH ₂ , Gly-Z ₂ , Gly Gly-Z ₂ , Gly Gly Xaa ₃₁ − Z ₂ , Gly Gly Xaa ₃₁ Ser-Z ₂ , Gly Gly Xaa ₃₁ Ser Ser-Z ₂ , Gly Gly Xaa ₃₁ Ser Ser Gly-Z ₂ , Gly Gly Xaa ₃₁ Ser Ser Gly Ala-Z ₂ , Gly Gly Xaa ₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa ₃₆ -Z ₂ , Gly Gly Xaa ₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa ₃₆ Xaa ₃₇ -Z ₂ , Gly Gly Xaa ₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa ₃₆ Xaa ₃₇ Xaa ₃₈ -Z ₂ or Gly Gly Xaa ₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa ₃₆ Xaa ₃₇ Xaa ₃₈ Xaa ₃₉ -Z ₂ ; Xaa ₃₁ , Xaa ₃₆ , Xaa ₃₇ and Xaa ₃₈ are independently Pro homoproline, thioproline or N-methylalanine; and Z ₂ is- OH or —NH ₂ ; provided that Xaa ₃ , Xaa ₅ , Xaa ₆ , Xaa ₈ , Xaa ₁₀ , Xaa ₁₁ , Xaa ₁₂ , Xaa ₁₃ , Xaa ₁₄ , Xaa ₁₅ , Xaa ₁₆ , Xaa ₁₇ , Xaa ₁₉ , Xaa ₂₀ , Xaa ₂₁ , Xaa ₂₄ , Xaa ₂₅ , Xaa ₂₆ , Xaa ₂₇ and Xaa ₂₈ Is Ala; and if Xaa ₁ is His, Arg or Tyr, then at least one of Xaa ₃ , Xaa ₄ and Xaa ₉ is Ala]. A particularly preferred compound of formula (VII) is a PCT application number PCT / US98 filed November 13, 1998 entitled "Novel Exendin Agonist Compounds" having the amino acid sequence identified as SEQ ID NO: 5-93. / 24210 described.

特に好ましい態様によると、式（ＶＩＩ）［式中、Xaa14はAla、Leu、Ile、Valまたはペンチルグリシン、より好ましくはLeuまたはペンチルグリシンであり、Xaa25はAla、Phe、Tyrまたはナフチルアラニン、より好ましくはPheまたはナフチルアラニンである］の化合物が提供される。これらの化合物は、インビトロおよびインビボの両方、ならびに化合物の合成の間、酸化的分解反応に対して、より感受性が低くなるだろう。 According to a particularly preferred embodiment, formula (VII) wherein Xaa14 is Ala, Leu, Ile, Val or pentylglycine, more preferably Leu or pentylglycine, and Xaa25 is Ala, Phe, Tyr or naphthylalanine, more preferably Is Phe or naphthylalanine]. These compounds will be less sensitive to oxidative degradation reactions both in vitro and in vivo and during the synthesis of the compounds.

式ＶＩＩＩ
また、式（ＶＩＩＩ）[配列番号３０]:
Xaa₁ Xaa₂ Xaa₃ Xaa₄ Xaa₅ Xaa₆ Xaa₇ Xaa₈ Xaa₉ Xaa₁₀
Xaa₁₁ Xaa₁₂ Xaa₁₃ Xaa₁₄ Xaa₁₅ Xaa₁₆ Xaa₁₇ Ala Xaa₁₉ Xaa₂₀
Xaa₂₁ Xaa₂₂ Xaa₂₃ Xaa₂₄ Xaa₂₅ Xaa₂₆ X₁-Z₁；
［式中、
Xaa₁は、His、Arg、Tyr、Ala、Norval、Val、Norleuまたは4-イミダゾプロピオニルであり;
Xaa₂は、Ser、Gly、AlaまたはThrであり;
Xaa₃は、Ala、AspまたはGluであり;
Xaa₄は、Ala、Norval、Val、NorleuまたはGlyであり;
Xaa₅は、AlaまたはThrであり;
Xaa₆は、Phe、Tyrまたはナフチルアラニンであり;
Xaa₇は、ThrまたはSerであり;
Xaa₈は、Ala、SerまたはThrであり;
Xaa₉は、Ala、Norval、Val、Norleu、AspまたはGluであり;
Xaa₁₀は、Ala、Leu、Ile、Val、ペンチルグリシンまたはMetであり;
Xaa₁₁は、AlaまたはSerであり;
Xaa₁₂は、AlaまたはLysであり;
Xaa₁₃は、AlaまたはGlnであり;
Xaa₁₄は、Ala、Leu、Ile、ペンチルグリシン、ValまたはMetであり;
Xaa₁₅は、AlaまたはGluであり;
Xaa₁₆は、AlaまたはGluであり;
Xaa₁₇は、AlaまたはGluであり;
Xaa₁₉は、AlaまたはValであり;
Xaa₂₀は、AlaまたはArgであり;
Xaa₂₁は、Ala、LeuまたはLys-NH^ε-R（式中、Rは、Lys、Arg、C^1-10直鎖または分岐アルカノイルまたはシクロアレイル-アルカノイルである）であり;
Xaa₂₂は、Phe、Tyrまたはナフチルアラニンであり;
Xaa₂₃は、Ile、Val、Leu、ペンチルグリシン、tert-ブチルグリシンまたはMetであり;
Xaa₂₄は、Ala、GluまたはAspであり;
Xaa₂₅は、Ala、Trp、Phe、Tyrまたはナフチルアラニンであり;
Xaa₂₆は、AlaまたはLeuであり;
X₁は、Lys Asn、Asn Lys、Lys-NH^ε-R Asn、Asn Lys-NH^ε-R、Lys-NH^ε-R Ala、Ala Lys-NH^ε-R（式中、Rは、Lys、Arg、C₁-C₁₀直鎖または分岐アルカノイルまたはシクロアルキルアルカノイルである）であり
Z₁は、-OH、
-NH₂、
Gly-Z₂、
Gly Gly-Z₂、
Gly Gly Xaa₃₁-Z₂、
Gly Gly Xaa₃₁ Ser-Z₂、
Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser-Z₂、
Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly-Z₂、
Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala-Z₂、
Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆-Z₂、
Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇-Z₂、
Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇ Xaa₃₈-Z₂または
Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇ Xaa₃₈ Xaa₃₉-Z₂であり；
Xaa₃₁、Xaa₃₆、Xaa₃₇およびXaa₃₈は、独立して、Pro、ホモプロリン、3Hyp、4Hyp、チオプロリン、Ｎ−アルキルグリシン、Ｎ−アルキルペンチルグリシンおよびＮ−アルキルアラニンよりなる群から選択され；ならびに
Z₂は、-OHまたは-NH₂であり;
但し、Xaa₃、Xaa₄、Xaa₅、Xaa₆、Xaa₈、Xaa₉、Xaa₁₀、Xaa₁₁、Xaa₁₂、Xaa₁₃、Xaa₁₄、Xaa₁₅、Xaa₁₆、Xaa₁₇、 Xaa₁₉、Xaa₂₀、Xaa₂₁、Xaa₂₄、Xaa₂₅、Xaa₂₆のうちの３つ以内はAlaであり；また、もしXaa₁が、His、Arg、Tyr、または４−イミダゾプロピオニルならば、Xaa₃、Xaa₄およびXaa₉のうちの少なくとも１つはAlaである］の化合物を含む"Novel Exendin Agonist Compounds"と題された１９９８年１１月１３日に出願されたＰＣＴ出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ９８／２４２７３号記載のペプチド化合物も提供される。 Formula VIII
Also, Formula (VIII) [SEQ ID NO: 30]:
Xaa ₁ Xaa ₂ Xaa ₃ Xaa ₄ Xaa ₅ Xaa ₆ Xaa ₇ Xaa ₈ Xaa ₉ Xaa ₁₀
Xaa ₁₁ Xaa ₁₂ Xaa ₁₃ Xaa ₁₄ Xaa ₁₅ Xaa ₁₆ Xaa ₁₇ Ala Xaa ₁₉ Xaa ₂₀
Xaa ₂₁ Xaa ₂₂ Xaa ₂₃ Xaa ₂₄ Xaa ₂₅ Xaa ₂₆ X ₁ -Z ₁ ;
[Where:
Xaa ₁ is His, Arg, Tyr, Ala, Norval, Val, Norleu or 4-imidazopropionyl;
Xaa ₂ is Ser, Gly, Ala or Thr;
Xaa ₃ is Ala, Asp or Glu;
Xaa ₄ is Ala, Norval, Val, Norleu or Gly;
Xaa ₅ is Ala or Thr;
Xaa ₆ is Phe, Tyr or naphthylalanine;
Xaa ₇ is Thr or Ser;
Xaa ₈ is Ala, Ser or Thr;
Xaa ₉ is Ala, Norval, Val, Norleu, Asp or Glu;
Xaa ₁₀ is Ala, Leu, Ile, Val, pentylglycine or Met;
Xaa ₁₁ is Ala or Ser;
Xaa ₁₂ is Ala or Lys;
Xaa ₁₃ is Ala or Gln;
Xaa ₁₄ is Ala, Leu, Ile, pentylglycine, Val or Met;
Xaa ₁₅ is Ala or Glu;
Xaa ₁₆ is Ala or Glu;
Xaa ₁₇ is Ala or Glu;
Xaa ₁₉ is Ala or Val;
Xaa ₂₀ is Ala or Arg;
Xaa ₂₁ is Ala, Leu or Lys-NH ^ε -R where R is Lys, Arg, C ^1-10 linear or branched alkanoyl or cycloarray-alkanoyl;
Xaa ₂₂ is Phe, Tyr or naphthylalanine;
Xaa ₂₃ is Ile, Val, Leu, pentylglycine, tert-butylglycine or Met;
Xaa ₂₄ is Ala, Glu or Asp;
Xaa ₂₅ is Ala, Trp, Phe, Tyr or naphthylalanine;
Xaa ₂₆ is Ala or Leu;
X ₁ is Lys Asn, Asn Lys, Lys-NH ^ε -R Asn, Asn Lys-NH ^ε -R, Lys-NH ^ε -R Ala, Ala Lys-NH ^ε -R (where R is Lys, Arg, which is a C ₁ -C ₁₀ linear or branched alkanoyl or cycloalkylalkanoyl)
Z ₁ is -OH,
-NH ₂ ,
Gly-Z ₂ ,
Gly Gly-Z ₂ ,
Gly Gly Xaa ₃₁ -Z ₂ ,
Gly Gly Xaa ₃₁ Ser-Z ₂ ,
Gly Gly Xaa ₃₁ Ser Ser-Z ₂ ,
Gly Gly Xaa ₃₁ Ser Ser Gly-Z ₂ ,
Gly Gly Xaa ₃₁ Ser Ser Gly Ala-Z ₂ ,
Gly Gly Xaa ₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa ₃₆ -Z ₂ ,
Gly Gly Xaa ₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa ₃₆ Xaa ₃₇ -Z ₂ ,
Gly Gly Xaa ₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa ₃₆ Xaa ₃₇ Xaa ₃₈ -Z ₂ or
Gly Gly Xaa ₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa ₃₆ Xaa ₃₇ Xaa ₃₈ Xaa ₃₉ -Z ₂ ;
Xaa _31, Xaa _36, Xaa ₃₇ and Xaa ₃₈ are independently, Pro, homoproline, 3Hyp, 4Hyp, thioproline, N- alkylglycine, is selected from the group consisting of N- alkyl pentyl glycine and N- alkylalanine; and
Z ₂ is -OH or -NH ₂ ;
However, Xaa ₃ , Xaa ₄ , Xaa ₅ , Xaa ₆ , Xaa ₈ , Xaa ₉ , Xaa ₁₀ , Xaa ₁₁ , Xaa ₁₂ , Xaa ₁₃ , Xaa ₁₄ , Xaa ₁₅ , Xaa ₁₆ , Xaa ₁₇ , Xaa ₁₉ , Xaa ₂₀ , Within 3 of Xaa ₂₁ , Xaa ₂₄ , Xaa ₂₅ , Xaa ₂₆ is Ala; and if Xaa ₁ is His, Arg, Tyr, or 4-imidazopropionyl, Xaa ₃ , Xaa ₄ and Xaa Peptide compounds described in PCT Application No. PCT / US98 / 24273, filed November 13, 1998, entitled “Novel Exendin Agonist Compounds”, comprising a compound of at least one of ₉ is Ala] Is also provided.

式（ＶＩＩＩ）の好ましい化合物は、Xaa₁がHis、Ala、Norvalまたは４−イミダゾプロピオニルであるものを含む。好ましくは、Xaa₁は、His、または４−イミダゾプロピオニルまたはAla、より好ましくは、Hisまたは４−イミダゾプロピオニルである。 Preferred compounds of formula (VIII) include those where Xaa ₁ is His, Ala, Norval or 4-imidazopropionyl. Preferably Xaa ₁ is His, or 4-imidazopropionyl or Ala, more preferably His or 4-imidazopropionyl.

式（ＶＩＩＩ）の好ましい化合物は、Xaa₂がGlyであるものを含む。 Preferred compounds of formula (VIII) include those where Xaa ₂ is Gly.

式（ＶＩＩＩ）の好ましい化合物は、Xaa₄がAlaであるものを含む。 Preferred compounds of formula (VIII) include those where Xaa ₄ is Ala.

式（ＶＩＩＩ）の好ましい化合物は、Xaa₉がAlaであるものを含む。 Preferred compounds of formula (VIII) include those where Xaa ₉ is Ala.

式（ＶＩＩＩ）の好ましい化合物は、Xaa₁₄がLeu、ペンチルグリシンまたはMetであるものを含む。 Preferred compounds of formula (VIII) include those where Xaa ₁₄ is Leu, pentylglycine or Met.

式（ＶＩＩＩ）の好ましい化合物は、Xaa₂₅がTrpまたはPheであるものを含む。 Preferred compounds of formula (VIII) include those where Xaa ₂₅ is Trp or Phe.

式（ＶＩＩＩ）の好ましい化合物は、Xaa₆がAla、Pheまたはナフチルアラニンであり；Xaa₂₂がPheまたはナフチルアラニンであり；およびXaa₂₃がIleまたはValであるものを含む。 Preferred compounds of formula (VIII) include those where Xaa ₆ is Ala, Phe or naphthylalanine; Xaa ₂₂ is Phe or naphthylalanine; and Xaa ₂₃ is Ile or Val.

式（ＶＩＩＩ）の好ましい化合物は、Z₁が-NH₂であるものを含む。 Preferred compounds of formula (VIII) include those wherein Z ₁ is —NH ₂ .

式（ＶＩＩＩ）の好ましい化合物は、Xaa₃₁、Xaa₃₆、Xaa₃₇およびXaa₃₈が、独立して、Pro、ホモプロリン、チオプロリンおよびN-アルキルアラニンよりなる群から選択されるものを含む。 Preferred compounds of formula (VIII) include those wherein Xaa ₃₁ , Xaa ₃₆ , Xaa ₃₇ and Xaa ₃₈ are independently selected from the group consisting of Pro, homoproline, thioproline and N-alkylalanine.

式（ＶＩＩＩ）の好ましい化合物は、Xaa₃₉がSerまたはTyr、好ましくはSerであるものを含む。 Preferred compounds of formula (VIII) include those wherein Xaa ₃₉ is Ser or Tyr, preferably Ser.

式（ＶＩＩＩ）の好ましい化合物は、Z₂が-NH₂であるものを含む。 Preferred compounds of formula (VIII) include those where Z ₂ is —NH ₂ .

式（ＶＩＩＩ）の好ましい化合物は、Xaa₂₁がLys-NH^ε-R［式中、RはLys、Arg、C₁-C₁₀直鎖または分岐アルカノイルである］であるものを含む。 Preferred compounds of formula (VIII) include those where Xaa ₂₁ is Lys-NH ^ε -R, wherein R is Lys, Arg, C ₁ -C ₁₀ linear or branched alkanoyl.

式（ＶＩＩＩ）の好ましい化合物は、X₁がLys Asn、Lys-NH^ε-R Asn、またはLys-NH^ε-R Ala［式中、RはLys、Arg、C₁-C₁₀直鎖または分岐アルカノイルである］であるものを含む。 Preferred compounds of formula (VIII) are those wherein X ₁ is Lys Asn, Lys-NH ^ε -R Asn, or Lys-NH ^ε -R Ala [wherein R is Lys, Arg, C ₁ -C ₁₀ linear or branched That is alkanoyl].

式（ＶＩＩＩ）の好ましい化合物は、配列番号９５−１１０として同定されたものから選択されるアミノ酸配列を有する"Novel Exendin Agonist Compounds"と題された１９９８年１１月１３日に出願されたＰＣＴ出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ９８／２４２７３号記載のものを含む。 Preferred compounds of formula (VIII) are PCT application numbers filed November 13, 1998 entitled “Novel Exendin Agonist Compounds” having an amino acid sequence selected from those identified as SEQ ID NOs: 95-110 Includes those described in PCT / US98 / 24273.

式ＩＸ
本発明によると、特に有用な化合物は、式（ＩＸ）[配列番号３１]:
Xaa₁ Xaa₂ Xaa₃ Gly Thr Xaa₄ Xaa₅ Xaa₆ Xaa₇ Xaa₈
Ser Lys Gln Xaa₉ Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu
Xaa₁₀ Xaa₁₁ Xaa₁₂ Xaa₁₃ Leu Lys Asn Gly Gly Xaa₁₄
Ser Ser Gly Ala Xaa₁₅ Xaa₁₆ Xaa₁₇ Xaa₁₈-Z
［式中:
Xaa₁は、His、ArgまたはTyrであり；
Xaa₂は、Ser、Gly、AlaまたはThrであり；
Xaa₃は、AspまたはGluであり；
Xaa₄は、Phe、Tyrまたはナフタラニンであり；
Xaa₅は、ThrまたはSerであり；
Xaa₆は、SerまたはThrであり；
Xaa₇は、AspまたはGluであり；
Xaa₈は、Leu、Ile、Val、ペンチルグリシンまたはMetであり；
Xaa₉は、Leu、Ile、ペンチルグリシン、ValまたはMetであり；
Xaa₁₀は、Phe、Tyrまたはナフタラニンであり；
Xaa₁₁は、Ile、Val、Leu、ペンチルグリシン、tert-ブチルグリシンまたはMetであり；
Xaa₁₂は、GluまたはAspであり；Xaa₁₃は、Trp、Phe、Tyr、またはナフチルアラニンであり；
Xaa₁₄、Xaa₁₅、Xaa₁₆およびXaa₁₇は、独立して、Pro、ホモプロリン、3Hyp、4Hyp、チオプロリン、Ｎ−アルキルグリシン、Ｎ−アルキルペンチルグリシンまたはＮ−アルキルアラニンであり；
Xaa₁₈は、Ser、ThrまたはTyrであり；ならびにZは、-OHまたは-NH₂であり；
但し、該化合物は配列番号１２または１４のいずれの式も有さない］の化合物を含む"Use of Exendins And Agonists Thereof For The Reduction of Food Intake"と題された１９９８年１月７日に出願された米国特許出願番号第０９／００３，８６９号に記載のアゴニスト活性を有するエキセンディンアナログである。Ｎ−アルキルグリシン、Ｎ−アルキルペンチルグリシンおよびＮ−アルキルアラニンに好ましいＮ−アルキル基は、好ましくは１ないし約６の炭素原子、より好ましくは１ないし４の炭素原子を有する低級アルキル基を含む。また、式（ＩＸ）の化合物の医薬上許容される塩も、本発明において有用である。 Formula IX
According to the invention, a particularly useful compound is of formula (IX) [SEQ ID NO: 31]:
Xaa ₁ Xaa ₂ Xaa ₃ Gly Thr Xaa ₄ Xaa ₅ Xaa ₆ Xaa ₇ Xaa ₈
Ser Lys Gln Xaa ₉ Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu
Xaa ₁₀ Xaa ₁₁ Xaa ₁₂ Xaa ₁₃ Leu Lys Asn Gly Gly Xaa ₁₄
Ser Ser Gly Ala Xaa ₁₅ Xaa ₁₆ Xaa ₁₇ Xaa ₁₈ -Z
[Where:
Xaa ₁ is His, Arg or Tyr;
Xaa ₂ is Ser, Gly, Ala or Thr;
Xaa ₃ is Asp or Glu;
Xaa ₄ is Phe, Tyr or naphthalanine;
Xaa ₅ is Thr or Ser;
Xaa ₆ is Ser or Thr;
Xaa ₇ is Asp or Glu;
Xaa ₈ is Leu, Ile, Val, pentylglycine or Met;
Xaa ₉ is Leu, Ile, pentylglycine, Val or Met;
Xaa ₁₀ is Phe, Tyr or naphthalanine;
Xaa ₁₁ is Ile, Val, Leu, pentylglycine, tert-butylglycine or Met;
Xaa ₁₂ is Glu or Asp; Xaa ₁₃ is Trp, Phe, Tyr, or naphthylalanine;
Xaa ₁₄ , Xaa ₁₅ , Xaa ₁₆ and Xaa ₁₇ are independently Pro, homoproline, 3Hyp, 4Hyp, thioproline, N-alkyl glycine, N-alkylpentyl glycine or N-alkyl alanine;
Xaa ₁₈ is Ser, Thr or Tyr; and Z is —OH or —NH ₂ ;
However, the compound does not have any formula of SEQ ID NO: 12 or 14, and was filed on January 7, 1998 entitled “Use of Exendins And Agonists There of For The Reduction of Food Intake”. Exendin analogs having agonist activity described in US patent application Ser. No. 09 / 003,869. Preferred N-alkyl groups for N-alkylglycine, N-alkylpentylglycine and N-alkylalanine preferably include lower alkyl groups having 1 to about 6 carbon atoms, more preferably 1 to 4 carbon atoms. Also useful in the present invention are pharmaceutically acceptable salts of compounds of formula (IX).

Xaa₉が、Leu、ペンチルグリシンまたはMetである化合物が好ましい。 A compound in which Xaa ₉ is Leu, pentylglycine or Met is preferred.

好ましい化合物は、Xaa₁₃がTrpまたはPheであるものを含む。 Preferred compounds include those where Xaa ₁₃ is Trp or Phe.

また、Xaa₄がPheまたはナフタラニン；Xaa₁₁がIlまたはValであり、Xaa₁₄、Xaa₁₅、Xaa₁₆およびXaa₁₇が、独立して、Pro、ホモプロリン、チオプロリンまたはＮ−アルキルアラニンから選択される化合物が好ましい。好ましくは、Ｎ−アルキルアラニンは、１ないし約６の炭素原子のＮ−アルキル基を有する。 A compound wherein Xaa ₄ is Phe or naphthalanine; Xaa ₁₁ is Il or Val, and Xaa ₁₄ , Xaa ₁₅ , Xaa ₁₆ and Xaa ₁₇ are independently selected from Pro, homoproline, thioproline or N-alkylalanine Is preferred. Preferably, the N-alkylalanine has an N-alkyl group of 1 to about 6 carbon atoms.

特に好ましい態様によると、Xaa₁₅、Xaa₁₆およびXaa₁₇は同一のアミノ酸残基である。 According to a particularly preferred embodiment, Xaa ₁₅ , Xaa ₁₆ and Xaa ₁₇ are the same amino acid residue.

Xaa₁₈がSerまたはTyr、より好ましくはSerである化合物が好ましい。 Preferred are compounds wherein Xaa ₁₈ is Ser or Tyr, more preferably Ser.

好ましくは、Zは-NH₂である。 Preferably Z is —NH ₂ .

１つの態様によると、式（ＶＩＩ）［式中、Xaa₁は、HisまたはTyr、より好ましくはHisであり；Xaa₂は、Glyであり；Xaa₄は、Pheまたはナフタラニンであり；Xaa₉は、Leu、ペンチルグリシンまたはMetであり；Xaa₁₀は、Pheまたはナフタラニンであり；Xaa₁₁は、IleまたはValであり；Xaa₁₄、Xaa₁₅、Xaa₁₆およびXaa₁₇は、独立して、Pro、ホモプロリン、チオプロリンまたはN-アルキルアラニンから選択され；ならびにXaa₁₈は、SerまたはTyr、より好ましくはSerである］の化合物が好ましい。より好ましくは、Zは-NH₂である。 According to one embodiment, formula (VII) wherein Xaa ₁ is His or Tyr, more preferably His; Xaa ₂ is Gly; Xaa ₄ is Phe or naphthalanine; Xaa ₉ is Xaa ₁₀ is Phe or naphthalanine; Xaa ₁₁ is Ile or Val; Xaa ₁₄ , Xaa ₁₅ , Xaa ₁₆ and Xaa ₁₇ are independently Pro, homoproline, and Leu, pentylglycine or Met; And thioproline or N-alkylalanine; and Xaa ₁₈ is Ser or Tyr, more preferably Ser]. More preferably, Z is —NH ₂ .

特に好ましい態様によると、特に好ましい化合物は、式（ＩＸ）［式中: Xaa₁は、HisまたはArgであり；Xaa₂は、Glyであり；Xaa₃は、AspまたはGluであり；Xaa₄は、Pheまたはナフチルアラニンであり；Xaa₅は、ThrまたはSerであり；Xaa₆は、SerまたはThrであり；Xaa₇は、AspまたはGluであり；Xaa₈は、Leuまたはペンチルグリシンであり；Xaa₉は、Leuまたはペンチルグリシンであり；Xaa₁₀は、Pheまたはナフチルアラニンであり；Xaa₁₁は、Ile、Valまたはt-ブチルチルグリシンであり；Xaa₁₂は、GluまたはAspであり；Xaa₁₃は、TrpまたはPheであり；Xaa₁₄、Xaa₁₅、Xaa₁₆、およびXaa₁₇は、独立して、Pro、ホモプロリン、チオプロリン、またはN-メチルアラニンであり；Xaa₁₈は、SerまたはTyrであり: ならびにZは、-OHまたは-NH₂であり；但し、該化合物は配列番号７または９のいずれの式も有さない］のものを含む。より好ましくは、Zは、-NH₂である。 According to a particularly preferred embodiment, particularly preferred compounds, formula (IX) [wherein: Xaa ₁ is an His or Arg; Xaa ₂ is an Gly; Xaa ₃ is an Asp or Glu; Xaa ₄ is Xaa ₅ is Thr or Ser; Xaa ₆ is Ser or Thr; Xaa ₇ is Asp or Glu; Xaa ₈ is Leu or pentylglycine; Xaa is Phe or naphthylalanine; ₉ is Leu or pentylglycine; Xaa ₁₀ is Phe or naphthylalanine; Xaa ₁₁ is Ile, Val or t-butyltylglycine; Xaa ₁₂ is Glu or Asp; Xaa ₁₃ is Xaa ₁₄ , Xaa ₁₅ , Xaa ₁₆ , and Xaa ₁₇ are independently Pro, homoproline, thioproline, or N-methylalanine; Xaa ₁₈ is Ser or Tyr: and Z is -OH or -NH _2; provided that the compound of SEQ ID NO: 7 or 9 Including those of do not have even the formula of displacement]. More preferably, Z is —NH ₂ .

特に好ましい態様によると、Xaa₉がLeu、Ile、Valまたはペンチルグリシン、より好ましくはLeuまたはペンチルグリシンであり、Xaa₁₃がPhe、Tyrまたはナフチルアラニン、より好ましくはPheまたはナフチルアラニンである化合物が提供される。これらの化合物は、作用の有利な持続を呈し、インビトロおよびインビボの両方、ならびに化合物の合成の間、酸化的分解反応の影響を受けにくいと考えられている。 According to a particularly preferred embodiment, there is provided a compound wherein Xaa ₉ is Leu, Ile, Val or pentylglycine, more preferably Leu or pentylglycine and Xaa ₁₃ is Phe, Tyr or naphthylalanine, more preferably Phe or naphthylalanine Is done. These compounds exhibit an advantageous duration of action and are believed to be less susceptible to oxidative degradation reactions both in vitro and in vivo, and during compound synthesis.

式Ｘ
また、式（Ｘ）[配列番号：３２］：
Xaa₁ Xaa₂ Xaa₃ Gly Thr Xaa₄ Xaa₅ Xaa₆ Xaa₇ Xaa₈
Ser Lys Gln Xaa₉ Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu
Xaa₁₀ Xaa₁₁ Xaa₁₂ Xaa₁₃ Leu X₁ Gly Gly Xaa₁₄
Ser Ser Gly Ala Xaa₁₅ Xaa₁₆ Xaa₁₇ Xaa₁₈-Z
［式中:
Xaa₁は、His、Arg、Tyrまたは４−イミダゾプロピオニルであり；
Xaa₂は、Ser、Gly、AlaまたはThrであり；
Xaa₃は、AspまたはGluであり；
Xaa₄は、Phe、Tyrまたはナフチルアラニンであり；
Xaa₅は、ThrまたはSerであり；
Xaa₆は、SerまたはThrであり；
Xaa₇は、AspまたはGluであり；
Xaa₈は、Leu、Ile、Val、ペンチルグリシンまたはMetであり；
Xaa₉は、Leu、Ile、ペンチルグリシン、ValまたはMetであり；
Xaa₁₀は、Phe、Tyrまたはナフチルアラニンであり；
Xaa₁₁は、Ile、Val、Leu、ペンチルグリシン、tert-ブチルグリシンまたはMetであり；
Xaa₁₂は、GluまたはAspであり；
Xaa₁₃は、Trp、Phe、Tyr,またはナフチルアラニンであり；X₁は、Lys Asn、Asn Lys、Lys-NH^ε-R Asn、Asn Lys-NH^ε-R（式中、Rは、Lys、Arg、C₁-C₁₀直鎖または分岐アルカノイルまたはシクロアルキルアルカノイルである）であり;
Xaa₁₄、Xaa₁₅、Xaa₁₆およびXaa₁₇は、独立して、Pro、ホモプロリン、3Hyp、4Hyp、チオプロリン、Ｎ−アルキルグリシン、Ｎ−アルキルペンチルグリシンまたはＮ−アルキルアラニンであり；
Xaa₁₈は、Ser、ThrまたはTyrであり；Zは、-OHまたは-NH₂であり；
但し、該化合物は配列番号７または９いずれの式も有さない］の化合物を含む"Novel Exendin Agonist Compounds"と題された１９９８年８月６日に出願されたＰＣＴ出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ９８／１６３８７号に記載の化合物も提供される。式（Ｘ）の適当な化合物は、配列番号３７−４０のアミノ酸配列を有する"Novel Exendin Agonist Compounds"と題された１９９８年８月６日に出願されたＰＣＴ出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ９８／１６３８７号に記載の化合物を含む。 Formula X
Also, the formula (X) [SEQ ID NO: 32]:
Xaa ₁ Xaa ₂ Xaa ₃ Gly Thr Xaa ₄ Xaa ₅ Xaa ₆ Xaa ₇ Xaa ₈
Ser Lys Gln Xaa ₉ Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu
Xaa ₁₀ Xaa ₁₁ Xaa ₁₂ Xaa ₁₃ Leu X ₁ Gly Gly Xaa ₁₄
Ser Ser Gly Ala Xaa ₁₅ Xaa ₁₆ Xaa ₁₇ Xaa ₁₈ -Z
[Where:
Xaa ₁ is His, Arg, Tyr or 4-imidazopropionyl;
Xaa ₂ is Ser, Gly, Ala or Thr;
Xaa ₃ is Asp or Glu;
Xaa ₄ is, Phe, is Tyr or naphthylalanine;
Xaa ₅ is Thr or Ser;
Xaa ₆ is Ser or Thr;
Xaa ₇ is Asp or Glu;
Xaa ₈ is Leu, Ile, Val, pentylglycine or Met;
Xaa ₉ is Leu, Ile, pentylglycine, Val or Met;
Xaa ₁₀ is Phe, Tyr or naphthylalanine;
Xaa ₁₁ is Ile, Val, Leu, pentylglycine, tert-butylglycine or Met;
Xaa ₁₂ is Glu or Asp;
Xaa ₁₃ is Trp, Phe, Tyr, or naphthylalanine; X ₁ is Lys Asn, Asn Lys, Lys-NH ^ε -R Asn, Asn Lys-NH ^ε -R (wherein R is Lys, Arg, which is a C ₁ -C ₁₀ linear or branched alkanoyl or cycloalkylalkanoyl);
Xaa ₁₄ , Xaa ₁₅ , Xaa ₁₆ and Xaa ₁₇ are independently Pro, homoproline, 3Hyp, 4Hyp, thioproline, N-alkyl glycine, N-alkylpentyl glycine or N-alkyl alanine;
Xaa ₁₈ is Ser, Thr or Tyr; Z is —OH or —NH ₂ ;
However, the compound does not have any formula of SEQ ID NO: 7 or 9.] PCT Application No. PCT / US98 / filed on August 6, 1998 entitled “Novel Exendin Agonist Compounds” The compounds described in 16387 are also provided. A suitable compound of formula (X) is PCT Application No. PCT / US98 / 16387, filed Aug. 6, 1998 entitled "Novel Exendin Agonist Compounds" having the amino acid sequence of SEQ ID NOs: 37-40. Including the compounds described in 1.

式（Ｘ）の好ましいエキセンディンアナログは、Xaa₁が、His、Tyrまたは４−イミダゾプロピオニルであるものを含む。より好ましくは、Xaa₁はHisまたは４−イミダゾプロピオニルである。 Preferred exendin analogs of formula (X) include those where Xaa ₁ is His, Tyr or 4-imidazopropionyl. More preferably, Xaa ₁ is His or 4-imidazopropionyl.

式（Ｘ）［式中、Xaa₂はGlyである］の化合物が好ましい。 Compounds of formula (X) [wherein Xaa ₂ is Gly] are preferred.

式（Ｘ）［式中、Xaa₉はLeu、ペンチルグリシンまたはMetである］の化合物が好ましい。 Preference is given to compounds of the formula (X) [wherein Xaa ₉ is Leu, pentylglycine or Met].

式（Ｘ）［式中、Xaa₁₃はTrpまたはPheである］の化合物が好ましい。 Compounds of formula (X) [wherein Xaa ₁₃ is Trp or Phe] are preferred.

式（Ｘ）［式中、X₁は、Lys Asn、またはLys-NH^ε-R Asn（式中、Rは、Lys、Arg、C₁-C₁₀直鎖または分岐アルカノイルである）である］の化合物が好ましい。 Formula (X) [wherein X ₁ is Lys Asn, or Lys-NH ^ε -R Asn (wherein R is Lys, Arg, C ₁ -C ₁₀ linear or branched alkanoyl)] Are preferred.

また、式（Ｘ）［式中、Xaa₄はPheまたはナフチルアラニンであり；Xaa₁₀はPheまたはナフチルアラニンであり；Xaa₁₁はIleまたはValであり、Xaa₁₄、Xaa₁₅、Xaa₁₆およびXaa₁₇は、独立して、Pro、ホモプロリン、チオプロリンまたはＮ−アルキルアラニンから選択される］の化合物が好ましい。特に好ましい態様によると、Xaa₁₈はSerまたはTyrである。Xaa₁₈がSerである化合物が好ましい。好ましくは、Zは-NH₂である。 Further, the formula (X) [wherein, Xaa ₄ is Phe or naphthylalanine; Xaa ₁₀ is Phe or naphthylalanine; Xaa ₁₁ is Ile or _{_{Val, Xaa 14, Xaa 15,}} Xaa 16 and Xaa ₁₇ Are independently selected from Pro, homoproline, thioproline or N-alkylalanine]. According to a particularly preferred embodiment, Xaa ₁₈ is Ser or Tyr. A compound in which Xaa ₁₈ is Ser is preferred. Preferably Z is —NH ₂ .

１つの好ましい態様によると、式（Ｘ）［式中、Xaa₄はPheまたはナフチルアラニンであり；Xaa₁₀は、Pheまたはナフチルアラニンであり；Xaa₁₁は、IleまたはVal、X₁は、Lys Asn、またはLys-NH^ε-R Asn（式中、Rは、Lys、Arg、C₁-C₁₀直鎖または分岐アルカノイルである）であり、Xaa₁₄、Xaa₁₅、Xaa₁₆およびXaa₁₇は、独立して、Pro、ホモプロリン、チオプロリンまたはN-アルキルアラニンから選択される］の化合物が好ましい。 According to one preferred embodiment, formula (X) wherein Xaa ₄ is Phe or naphthylalanine; Xaa ₁₀ is Phe or naphthylalanine; Xaa ₁₁ is Ile or Val, X ₁ is Lys Asn Or Lys-NH ^ε -R Asn (wherein R is Lys, Arg, C ₁ -C ₁₀ linear or branched alkanoyl) and Xaa ₁₄ , Xaa ₁₅ , Xaa ₁₆ and Xaa ₁₇ are independently And is selected from Pro, homoproline, thioproline or N-alkylalanine].

本明細書に記載されるペプチドであるエキセンディンアナログのようなエキセンディンおよびエキセンディンアゴニストは、例えば、本明細書中に引用によって援用されるEng, et al., J. Biol. Chem. 265:20259-62, 1990；およびEng, et al., J. Biol. Chem. 267:7402-05, 1992に記載のペプチド精製を介して調製することができる。別法として、ペプチドであるエキセンディンおよびエキセンディンアナログは、例えば、本明細書中に引用によって援用されるRaufman, et al., J. Biol. Chem. 267:21432-37, 1992）に記載の、先に記載され、当該分野でよく知られている標準の固相ペプチド合成技術および好ましくは自動または半自動ペプチド合成器を用いる当業者に知られる方法によって調製することができる。 Exendins and exendin agonists, such as exendin analogs that are peptides described herein, are described, for example, in Eng, et al., J. Biol. Chem. 265, incorporated herein by reference: 20259-62, 1990; and Eng, et al., J. Biol. Chem. 267: 7402-05, 1992. Alternatively, the peptides exendin and exendin analogs are described, for example, in Raufman, et al., J. Biol. Chem. 267: 21432-37, 1992), which is incorporated herein by reference. Can be prepared by standard solid phase peptide synthesis techniques previously described and well known in the art and methods known to those skilled in the art, preferably using an automated or semi-automated peptide synthesizer.

また、ペプチドであるエキセンディンおよびエキセンディンアナログは、現在当該分野で知られる方法を用いる組換えＤＮＡ技術を用いて調製することができる。例えば、Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2d Ed., Cold Spring Harbor （1989）参照。別法として、そのような化合物は、均一相ペプチド合成方法によって調製することができる。本発明において有用な非-ペプチド化合物は、当該分野で知られる方法によって調製可能である。例えば、リン酸塩含有アミノ酸およびそのようなアミノ酸を含有するペプチドは、当該分野で知られる方法によって調製することができる。例えば、Bartlett and Landen, Biorg. Chem. 14:356-377 （1986）参照。また、先に論議したように、ＧＬＰ−１およびそのアゴニスト、アナログ、誘導体、変異体、および断片を作成および／または精製する方法を使用して、エキセンディン、そのアゴニスト、アナログ、誘導体、変異体、および断片を作成および／または精製することができる。 Also, exendins and exendin analogs that are peptides can be prepared using recombinant DNA techniques using methods currently known in the art. See, for example, Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2d Ed., Cold Spring Harbor (1989). Alternatively, such compounds can be prepared by homogeneous phase peptide synthesis methods. Non-peptide compounds useful in the present invention can be prepared by methods known in the art. For example, phosphate-containing amino acids and peptides containing such amino acids can be prepared by methods known in the art. See, for example, Bartlett and Landen, Biorg. Chem. 14: 356-377 (1986). Also, as discussed above, exendin, agonists, analogs, derivatives, variants thereof can be obtained using methods for making and / or purifying GLP-1 and agonists, analogs, derivatives, variants, and fragments thereof. , And fragments can be made and / or purified.

本発明の組成物は、適当な医薬担体と併せて使用してもよい。そのような組成物は、治療上有効量のポリペプチド、および医薬上許容される担体または賦形剤を含む。本発明の組成物は、ヒトおよび他の動物対象を含む温血動物に対するいずれかの効果的な、医薬上許容される形態で、例えば、局所、洗浄、経口、坐剤、非経口、または注入可能な用量形態で、局所、バッカル、舌下、肺、または鼻噴霧または剤を送達するためのいずれかの他の有効な様式で、投与することができる。好ましくは、投与の経路は、剤の送達および／または局所化を最適化するように設計されるだろう。 The compositions of the present invention may be used in conjunction with a suitable pharmaceutical carrier. Such compositions comprise a therapeutically effective amount of the polypeptide, and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient. The compositions of the invention are in any effective pharmaceutically acceptable form for warm-blooded animals, including human and other animal subjects, such as topical, lavage, oral, suppository, parenteral, or infusion. In possible dosage forms, it can be administered topically, buccal, sublingual, pulmonary, or nasal spray or any other effective manner for delivering the agent. Preferably, the route of administration will be designed to optimize agent delivery and / or localization.

本発明の活性な組成物に加えて、医薬組成物は、活性化合物の医薬的に使用できる調製物への加工を促進させる適した賦形剤および助剤を含有し得る。経口用量形態は、錠剤、カプセル剤、顆粒、溶液、および懸濁液を網羅する。直腸投与可能な調製物は坐剤を含む。他の用量形態は、非経口または経口投与用の適当な溶液、およびバッカルまたは舌下投与可能な組成物を含む。 In addition to the active compositions of the present invention, the pharmaceutical compositions may contain suitable excipients and adjuvants that facilitate the processing of the active compounds into pharmaceutically usable preparations. Oral dosage forms encompass tablets, capsules, granules, solutions, and suspensions. Rectal administrable preparations include suppositories. Other dosage forms include solutions suitable for parenteral or oral administration, and buccal or sublingual administrable compositions.

本発明の医薬調製物は、当該分野でそれ自体よく知られた様式で製造される。例えば、医薬調製物は、慣用的な混合、顆粒化、溶解、および凍結乾燥プロセスの手段によって作成してもよい。使用されるプロセスは、最終的に、使用される活性成分の物理的特性によって決まるだろう。 The pharmaceutical preparations according to the invention are manufactured in a manner well known per se in the art. For example, pharmaceutical preparations may be made by means of conventional mixing, granulating, dissolving, and lyophilizing processes. The process used will ultimately depend on the physical properties of the active ingredient used.

非経口投与用の適当な処方は、水溶性または水分散性形態における活性化合物の水溶液を含む。加えて、適当な油性注射懸濁液としての活性化合物の懸濁液を投与してもよい。適当な親油性溶媒またはビヒクルは、脂肪酸、例えば、ゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドを含む。水性注射懸濁液は、例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストランを含めた、懸濁液の粘度を増加させる物質を含有し得る。また、そのような組成物は、保存剤、湿潤剤、乳剤、および分散剤のようなアジュバントを含み得る。また、それらは、例えば、保菌フィルターを介する濾過によって、または組成物に滅菌剤を組み込むことによって滅菌されてもよい。また、それらは投与前に、滅菌水、生理食塩水、または他の注射媒体中に溶解または懸濁され得る滅菌固体組成物の形態で製造することができる。 Suitable formulations for parenteral administration include aqueous solutions of the active compounds in water-soluble or water-dispersible form. In addition, suspensions of the active compounds as appropriate oily injection suspensions may be administered. Suitable lipophilic solvents or vehicles include fatty acids such as sesame oil, or synthetic fatty acid esters such as ethyl oleate or triglycerides. Aqueous injection suspensions may contain substances that increase the viscosity of the suspension, including, for example, sodium carboxymethyl cellulose, sorbitol, and / or dextran. Such compositions may also contain adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsions, and dispersing agents. They may also be sterilized, for example, by filtration through a bacteria-carrying filter, or by incorporating a sterilant into the composition. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions that can be dissolved or suspended in sterile water, saline, or other injection medium prior to administration.

慣用的な担体との投与に加えて、活性成分は、携帯用の輸液ポンプのような、当業者に知られた様々な特別な送達薬物技術によって投与することができる。 In addition to administration with conventional carriers, the active ingredients can be administered by a variety of special delivery drug techniques known to those skilled in the art, such as a portable infusion pump.

投与のためのさらなる処方は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Wiley Publishing (1990)に記載のように当該分野で知られた方法および量に従い作成することができ、その開示は、その全文において、本明細書中に引用によって援用される。 Additional formulations for administration can be made according to methods and amounts known in the art as described in Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Wiley Publishing (1990), the disclosure of which is in its entirety in its entirety Is incorporated herein by reference.

本発明の組成物は、不整脈を予防しおよび／または活動性不整脈を治療するのに十分な量で、医薬上許容される担体と一緒に投与することができる。本発明の化合物は、高用量であっても、非常に低い毒性および非常に低い程度の副作用を有する。本発明の化合物の用量範囲は、不整脈の予防または治療に使用されるか、投与の経路、所望の用量スケジュール、患者の肉体的健康等のような多くの要因によって変動するだろう。 The compositions of the invention can be administered with a pharmaceutically acceptable carrier in an amount sufficient to prevent arrhythmia and / or treat active arrhythmia. The compounds of the present invention have very low toxicity and a very low degree of side effects, even at high doses. The dosage range of the compounds of the present invention will vary depending on many factors, such as the route of administration, the desired dosage schedule, the physical health of the patient, etc., used for the prevention or treatment of arrhythmias.

次の範囲に制限するのではなく、説明としてのみ提供するが、本発明における使用のための例示的用量範囲は、選択された組成物によって、０．００１ｐｍｏｌ／ｋｇないし５００ｎｍｏｌ／ｋｇ／日を含み得る。用量範囲の下限は、約０．００１ｐｍｏｌ／ｋｇ、０．０１ｐｍｏｌ／ｋｇ、０．１ｐｍｏｌ／ｋｇ、１ｐｍｏｌ／ｋｇ、１０ｐｍｏｌ／ｋｇ、１００ｐｍｏｌ／ｋｇであり得る。用量範囲の上限は、約１０ｐｍｏｌ／ｋｇ、１００ｐｍｏｌ／ｋｇ、１ｎｍｏｌ／ｋｇ、１０ｎｍｏｌ／ｋｇ、１００ｎｍｏｌ／ｋｇ、２５０ｎｍｏｌ／ｋｇまたは５００ｎｍｏｌ／ｋｇであり得る。所望の用量は、選択された活性組成物によって変動するだろう。また、所望の用量は、投与の経路および処方を含む他の要因によって決まるだろう。例えば、連続的注入ならびに大量投与および徐放性処方が考えられる。投与の経路は、筋肉内、静脈内、皮下、皮内、経皮、関節内、髄腔内等を含む。また、粘膜送達も考えられる。これらの経路は、経口、経鼻、舌下、直腸、肺およびバッカル経路を含むがこれらに限定されるものではなく、これらは、液体、半固体または固体形態のペプチドの投与を含み得る。 Although provided only as an illustration and not as a limitation to the following ranges, exemplary dosage ranges for use in the present invention include 0.001 pmol / kg to 500 nmol / kg / day, depending on the composition selected. obtain. The lower limit of the dose range can be about 0.001 pmol / kg, 0.01 pmol / kg, 0.1 pmol / kg, 1 pmol / kg, 10 pmol / kg, 100 pmol / kg. The upper limit of the dose range can be about 10 pmol / kg, 100 pmol / kg, 1 nmol / kg, 10 nmol / kg, 100 nmol / kg, 250 nmol / kg or 500 nmol / kg. The desired dose will vary with the active composition selected. The desired dose will also depend on other factors including the route of administration and formulation. For example, continuous infusion and large dose and sustained release formulations are contemplated. Routes of administration include intramuscular, intravenous, subcutaneous, intradermal, transdermal, intraarticular, intrathecal and the like. Mucosal delivery is also contemplated. These routes include, but are not limited to, oral, nasal, sublingual, rectal, pulmonary and buccal routes, which can include administration of peptides in liquid, semi-solid or solid form.

静脈内（Ｉ．Ｖ．）による連続的注入のための例示的用量は、約０．１ｐｍｏｌ／ｋｇ／分ないし１０ｐｍｏｌ／ｋｇ／分であってもよく、皮下（ｓ．ｃ．）による連続的注入に対しては、約０．１ｐｍｏｌ／ｋｇ／分ないし７５ｐｍｏｌ／ｋｇ／分で、Ｉ．Ｖ．による単一注射（ボーラス）に対しては、０．１ｎｍｏｌ／ｋｇないし２．０ｎｍｏｌ／ｋｇであり、ｓ．ｃ．に対しては約０．１ｐｍｏｌ／ｋｇ／分ないし１００ｎｍｏｌ／ｋｇであってもよい。前述の用量は、単一用量として投与されてもよく、あるいは投与のために、複数の用量に分けられてもよい。本発明のペプチドは、１日に１回ないし数回投与されてもよい。 Exemplary doses for continuous infusion by intravenous (IV) may be about 0.1 pmol / kg / min to 10 pmol / kg / min, and are continuous by subcutaneous (sc) For infusion, about 0.1 pmol / kg / min to 75 pmol / kg / min V. For a single injection (bolus) of 0.1 to 2.0 nmol / kg, s. c. May be about 0.1 pmol / kg / min to 100 nmol / kg. The aforementioned doses may be administered as a single dose or may be divided into multiple doses for administration. The peptide of the present invention may be administered once to several times a day.

ＧＬＰ−１ペプチドの投与の好ましい方法は、連続的投与を介してであってもよいが、上記の送達の他の形態も考えられる。しかしながら、例示的用量割合は、徐放性経皮、筋肉内、腹腔内、徐放性で注射された持続性薬剤、肺吸入法、ならびに静脈内、バッカル、パッチまたは他の徐放性送達方法によって送達されるＧＬＰ−１の約１ないし約１０ｐｍｏｌ／ｋｇ／分の範囲内であり得る。本発明の分解耐性ＧＬＰ−１アナログ、誘導体または変異体、エキセンディン、アナログ、誘導体または変異体、および他の分子は、持続的に送達される必要はないが、ボーラスまたは徐放性用量に適しており、記載されるものよりずっと低い用量であってもよい。 The preferred method of administration of GLP-1 peptide may be via continuous administration, although other forms of delivery as described above are also contemplated. However, exemplary dosage ratios include sustained-release transdermal, intramuscular, intraperitoneal, sustained-release sustained drug, pulmonary inhalation, and intravenous, buccal, patch or other sustained-release delivery methods Can be in the range of about 1 to about 10 pmol / kg / min of GLP-1 delivered by Degradation resistant GLP-1 analogs, derivatives or variants, exendins, analogs, derivatives or variants, and other molecules of the invention need not be delivered continuously, but are suitable for bolus or sustained release doses And can be doses much lower than those described.

また、担体成分と適合性のある本発明の組成物以外の他の薬物を、医薬処方に配合してもよい。そのような薬物は、当業者によってすぐに確認でき、例えば、抗炎剤、利尿剤、血管拡張剤等を含み得る。 In addition, other drugs than the inventive composition compatible with the carrier component may be incorporated into the pharmaceutical formulation. Such drugs can be readily ascertained by one skilled in the art and can include, for example, anti-inflammatory agents, diuretics, vasodilators, and the like.

本発明では、本発明の組成物の上記の活性形態の使用が考えられるのみならず、当該化合物に代謝されるプロドラッグ（プロフォーム）およびその生物学的に活性な塩形態、ならびに同一の医薬効果を供する光学異性体も含む。 The present invention contemplates the use of the above active forms of the compositions of the present invention, as well as prodrugs (proforms) that are metabolized to the compounds and biologically active salt forms thereof, and the same pharmaceuticals Also includes optical isomers that provide effects.

また、本発明の組成物を、ペプチドの生物学的活性を高めるまたは長引かせるために、ペプチドのインビボ半減期を促進する当該分野で知られる剤と併せて使用することができる。例えば、分子または化学部位を、その投与の前に、本発明の組成物に共有結合させてもよい。別法として、促進剤を、組成物と同時に投与してもよい。なおさらに、剤は、組成物の投与と同時にまたは後で投与されてもよい本発明の組成物の酵素分解を阻害することが分かっている分子を含み得る。そのような分子は、例えば、経口的に、注射によって、または当該分野で知られるいずれかの他の手段によって投与され得る。 The compositions of the present invention can also be used in conjunction with agents known in the art that enhance the in vivo half-life of the peptide in order to enhance or prolong the biological activity of the peptide. For example, a molecule or chemical moiety may be covalently attached to the composition of the invention prior to its administration. Alternatively, the enhancer may be administered simultaneously with the composition. Still further, the agent can include molecules that are known to inhibit enzymatic degradation of the compositions of the invention that may be administered simultaneously with or after administration of the composition. Such molecules can be administered, for example, orally, by injection, or by any other means known in the art.

本発明に従い、医薬上許容される担体と併せた本発明の組成物は、心不整脈の発生を予防するために、好ましくは、虚血事象後の最初の４時間以内に投与される。（効率的なインスリン分泌を維持するために）血糖値を＞５ｍＭに維持することが必要ならば、本発明の組成物は、グルコース（５％）と共投与してもよい。同様に、膜Ｎａ^＋／Ｋ^＋ＡＴＰａｓｅの活性化が、Ｋ^＋の細胞内空間へのシフトを招く限り、カリウム（Ｋ^＋）の共投与が考えられる。 In accordance with the present invention, the composition of the present invention in combination with a pharmaceutically acceptable carrier is preferably administered within the first 4 hours after an ischemic event to prevent the occurrence of cardiac arrhythmias. If it is necessary to maintain blood glucose levels > 5 mM (to maintain efficient insulin secretion), the compositions of the invention may be co-administered with glucose (5%). Similarly, co-administration of potassium (K ⁺ ) is conceivable as long as the activation of membrane Na ⁺ / K ⁺ ATPase causes a shift of K ^{+ into} the intracellular space.

再灌流に関して、本発明の組成物による治療は、同時に行われるか、あるいは、血栓または他の閉塞性物質によって閉塞された動脈内の流れを再確立する療法（例えば、血栓溶解療法）後、または血管形成術、冠状動脈バイパス接合、または冠動脈内ステントの設置のような介入後出来るだけ早く行われるべきである。治療はその後続くべきである。心臓手術の場合、治療は、好ましくは、手術前１２ないし２４時間、麻酔の開始から大動脈遮断までの手術の間、および手術後少なくとも７２時間クランプを外した直後に開始するべきである。先に説明したように、フリーラジカル捕捉剤または抗酸化剤の共投与は、再灌流回復をさらに助けるだろう。 With respect to reperfusion, treatment with the composition of the invention may be performed simultaneously or after therapy (eg, thrombolytic therapy) to re-establish flow in the artery occluded by a thrombus or other occlusive agent, or It should be done as soon as possible after an intervention such as angioplasty, coronary artery bypass grafting, or placement of an intracoronary stent. Treatment should continue thereafter. In the case of cardiac surgery, treatment should preferably begin 12-24 hours before surgery, during surgery from the start of anesthesia to aortic blockade, and immediately after unclamping for at least 72 hours after surgery. As explained above, co-administration of free radical scavengers or antioxidants will further aid in reperfusion recovery.

Claims

グルカゴン様ペプチド−１、インクレチン、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、エキセンディン、またはアゴニスト、アナログ（好ましくはアゴニストアナログ）、誘導体、または前記化合物のいずれかの変異体、およびその生物学的に活性な断片に対するレセプターに結合する化合物を含む組成物の有効量を、そのような治療が必要な個人に投与することを特徴とする不整脈を予防および治療する方法。 Glucagon-like peptide-1, incretin, glucagon-like peptide-1 (GLP-1), exendin, or agonist, analog (preferably agonist analog), derivative, or variant of any of the above compounds, and biology thereof A method for preventing and treating arrhythmia, comprising administering to a person in need of such treatment an effective amount of a composition comprising a compound that binds to a receptor for a chemically active fragment.

該組成物が、ＧＬＰ−１、アゴニスト、アナログ、誘導体、変異体、またはその生物学的に活性な断片を含む請求項１記載の方法。 2. The method of claim 1, wherein the composition comprises GLP-1, an agonist, analog, derivative, variant, or biologically active fragment thereof.

該組成物が、エキセンディン、アゴニスト、アナログ、誘導体、変異体、またはその生物学的に活性な断片を含む請求項１記載の方法。 The method of claim 1, wherein the composition comprises an exendin, agonist, analog, derivative, variant, or biologically active fragment thereof.

該組成物が、約０．１ｐｍｏｌ／ｋｇ／分ないし約１０ｐｍｏｌ／ｋｇ／分までの用量で投与される請求項１記載の方法。 The method of claim 1, wherein the composition is administered at a dose of about 0.1 pmol / kg / min to about 10 pmol / kg / min.

該組成物が、約０．０１ｐｍｏｌ／ｋｇないし２０ｎｍｏｌ／ｋｇの用量で投与される請求項１記載の方法。 2. The method of claim 1, wherein the composition is administered at a dose of about 0.01 pmol / kg to 20 nmol / kg.

該組成物が、約０．００５ｎｍｏｌ／ｋｇないし２０ｎｍｏｌ／ｋｇの用量で、単一注射として投与される請求項１記載の方法。 The method of claim 1, wherein the composition is administered as a single injection at a dose of about 0.005 nmol / kg to 20 nmol / kg.

該組成物が、グルコースと同時に投与される請求項１記載の方法。 The method of claim 1, wherein the composition is administered concurrently with glucose.

該組成物が、カリウムと同時に投与される請求項１記載の方法。 The method of claim 1, wherein the composition is administered concurrently with potassium.

該組成物が、フリーラジカル捕捉剤と同時に投与される請求項１記載の方法。 The method of claim 1, wherein the composition is administered concurrently with a free radical scavenger.

該組成物が、虚血事象の４時間以内に投与される請求項１記載の方法。 The method of claim 1, wherein the composition is administered within 4 hours of the ischemic event.

該組成物、虚血事象後に、連続して投与される請求項１０記載の方法。 11. The method of claim 10, wherein the composition is administered continuously after an ischemic event.

該組成物が、閉塞された動脈中の流れを再確立する療法と同時に、またはその後出来るだけ早く投与される請求項１記載の方法。 The method of claim 1, wherein the composition is administered simultaneously with or as soon as possible after the therapy to re-establish flow in the occluded artery.

該組成物が、血管形成術、冠状動脈バイパス接合、および冠動脈内ステントの設置よりなる群から選択される心臓介入後に投与される請求項１記載の方法。 The method of claim 1, wherein the composition is administered after a cardiac intervention selected from the group consisting of angioplasty, coronary artery bypass grafting, and placement of an intracoronary stent.

該組成物が、該介入後に連続的に投与される請求項１３記載の方法。 14. The method of claim 13, wherein the composition is administered continuously after the intervention.

該組成物が、心室性不整脈を治療するのに投与される請求項１記載の方法。 The method of claim 1, wherein the composition is administered to treat ventricular arrhythmia.

該心室性不整脈が、心虚血、心虚血−再潅流、および鬱血性心不全よりなる群から選択される疾患によって引き起こされる請求項１５記載の方法。 16. The method of claim 15, wherein the ventricular arrhythmia is caused by a disease selected from the group consisting of cardiac ischemia, cardiac ischemia-reperfusion, and congestive heart failure.

心不整脈を予防または治療するためのグルカゴン様ペプチド−１、インクレチン、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、エキセンディン、またはアゴニスト、アナログ（好ましくはアゴニストアナログ）、誘導体、または前記化合物のいずれかの変異体、およびその断片に対するレセプターに結合する化合物を含む組成物による代謝性介入の方法であって：そのような治療が必要な個人に、グルカゴン様ペプチド−１、インクレチン、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、エキセンディン、またはアゴニスト、アナログ（好ましくはアゴニストアナログ）、誘導体、または前記化合物のいずれかの変異体、およびその生物学的に活性な断片の有効量を投与することを特徴とする該方法。
Glucagon-like peptide-1, incretin, glucagon-like peptide-1 (GLP-1), exendin, or agonist, analog (preferably agonist analog), derivative, or any of the above compounds for preventing or treating cardiac arrhythmia A method of metabolic intervention with a composition comprising a variant, and a compound that binds to a receptor for a fragment thereof, comprising: glucagon-like peptide-1, incretin, glucagon-like peptide for individuals in need of such treatment -1 (GLP-1), exendin, or agonist, analog (preferably agonist analog), derivative, or a variant of any of the above compounds, and biologically active fragments thereof, The method characterized by the above.