JP2006511550A - ブラジキニンb1アンタゴニストとしての新規なキノキサリノン誘導体 - Google Patents
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Abstract
2−キノキサリノン誘導体は、ブラジキニンB1経路に関係する疼痛及び炎症のような症状の治療または予防において有用なブラジキニンB1アンタゴニストまたはインバースアゴニストである。
Description
本発明はキノキサリノン化合物に関する。特に、本発明はブラジキニンアンタゴニストまたはインバースアゴニストであるキノキサリノン化合物に関する。
ブラジキニン(BK)は、急性及び慢性の疼痛及び炎症を伴う病態生理学的プロセスにおいて重要な役割を果たすキニンである。他のキニンのように、ブラジキニン(BK)は、キニノーゲンと称される血漿及び組織前駆体上でカリクレイン酵素の触媒作用により産生されるオータコイドペプチドである。BKの生物学的作用は、B1及びB2と称される少なくとも2つの主要なGタンパク質共役型BK受容体により媒介される。B1受容体ではなくB2受容体が正常組織において発現すること及び炎症、組織損傷または細菌感染はB1受容体発現を迅速に誘導し得ることが通常考えられている。これにより、B1受容体が特に魅力的な薬物標的となる。疼痛及び炎症の管理におけるキニン、特にBKの推定上の役割が強力で選択的なBKアンタゴニストの開発への刺激となった。最近、鎮痛消炎作用を有する有用な治療薬がBK受容体経路を介して媒介される疾患を緩解するだろうという見込みで上記努力が高まってきた(M.G.Bock及びJ.Longmore,Current Opinion in Chem.Biol.,4:401−406(2000))。従って、ブラジキニン受容体の活性化をブロックまたは反転させるのに有効である新規化合物が要望されている。そのような化合物は疼痛及び炎症の管理並びにブラジキニンにより媒介される疾病及び疾患の治療または予防において有用であろう。また、前記化合物はインビボ及びインビトロでの研究ツールとしても有用である。
米国特許第6,369,057号明細書は、式:
Romanenkoら,Khim.Geterotsikl.Soedin,2:264−6(1973)は、式:
本発明は、ブラジキニンアンタゴニストまたはインバースアゴニストである新規なキノキサリノン誘導体、前記化合物を含む医薬組成物及び前記化合物の治療薬としての使用方法を提供する。
本発明は、式I:
Xは(1)−(CH2)mC(O)NRb−、(2)−(CH2)mNRbC(O)−、(3)−(CH2)mC(O)O−、(4)−(CH)mS(O)m−、(5)−(CH)mO−、(6)−(CH)mNRb−、(7)−C(O)−、(8)HC=CH及び(9)−(CH2)m−から選択され、ただしXが−(CH2)m−またはHC=CHのときR1はRaから選択される基で置換された(CH2)n−フェニルであり;
Yは(1)−C(O)−、(2)−C(O)O−、(3)−SO2−及び(4)−CH2−から選択され;
R1は
(1)Raから独立して選択される1〜3個の基で置換された(CH2)n−フェニル、
(2)Ra’から独立して選択される1〜3個の基で置換された(CH2)n−フェニル、
(3)(CH2)n−NRbRc、
(4)
(5)(CH2)n−ピラゾリル、
(6)場合によりNRbRcまたはC1−4アルキルで置換されていてもよい(CH2)n−ピリジル、
(7)(CH2)n−インダゾリル、
(8)(CH2)n−メチレンジオキシフェニル、
(9)ピラジニル、
(10)(CH2)n−C(O)NRbRc、
(11)(CH2)n−C(O)ORb、
(12)(CH2)n−NRbC(O)ORb、及び
(13)(CH2)n−NRbC(O)NRbRc
から選択され;
R2は(1)場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル、(2)C3−7シクロアルキル、(3)アリール及び(4)アラ−C1−4アルキルから選択され、前記したアリール及びアルアルキルは場合によりハロゲン、場合により1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−4アルキル、ヒドロキシ、場合により1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、ニトロ、シアノ及びNRbRcから独立して選択される1〜4個の基で置換されていてもよく、前記アリールはフェニル、ナフチル、ピリジル、イソキノリニル及びチエニルからなる群から選択され;
R3a及びR3bは独立して(1)H、(2)ハロゲン、(3)C1−6アルキル、(4)ヒドロキシ、(5)シアノ、(6)ニトロ、(7)C1−6アルコキシ及び(8)トリフルオロメチルから選択され;
R4は(1)H、(2)場合により1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−4アルキル、(3)C3−7シクロアルキル、(4)(CH2)pCO2R及び(5)(CH2)pCONRbRcから選択され;
Raは(1)−O−(CH2)qNRbRc、(2)−(CH2)qNRbRc、(3)−(CH2)qNRbC(O)Rd、(4)−(CH2)qNRbC(O)ORd、(5)−(CH2)qNRbC(O)NRbRc、(6)−(CH2)qOH、(7)
ZはO、S及びN−Rdから選択され;
Ra’は(1)シアノ及び(2)S(O)m−C1−6アルキルから選択され;
Rb及びRcは独立して(1)H及び(2)C1−6アルキルから選択されるか、またはRb及びRcは一緒になって場合により環OまたはN−Rd基を含有する4〜7員環を形成し;
RdはHまたはC1−4アルキルであり;
mは0、1または2であり;
nは0〜10であり;
pは1または2であり;
qは2〜10である。
式Iを有する化合物の第1の亜群には、式Ia:
を有する化合物がある。
式Iaを有する化合物の1実施態様において、R2は3,4−ジクロロフェニル、2−ナフチルまたは2,4,6−トリメチルフェニルである。
式Iaを有する化合物の第2実施態様において、R1は−(CH2)0−2−(4−置換フェニル)(ここで、置換基は場合によりC1−4アルキル基で置換されていてもよい4,5−ジヒドロ−2−イミダゾリル、2−イミダゾリル、1−イミダゾリル、1,2,4−トリアゾル−4−イル、モルホリノ、(CH2)2−8NH2、O(CH2)2−8NH2及びC(O)NH2から選択される)である。
式Iaを有する化合物の第3実施態様において、R1は−(CH2)3−4−4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)または−(CH2)5−7−NH2である。
式Iaを有する化合物の第4実施態様において、2−キノキサリン環の3位の立体配置はRである。
式Iを有する化合物の別の亜群には、2−キノキサリン環の3位の立体配置がRである化合物がある。
式Iを有する化合物の第3亜群には、XがC(O)O、CH2、CH2SO2、NHC(O)及びCH2NHC(O)であり、Yが−SO2−、−CO−またはCH2であり、R2が場合により置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであり、R3aが水素またはハロゲンであり、R4が水素またはC1−4アルキルであり、R1が−(CH2)n’−(4−置換フェニル)(ここで、n’は0〜5であり、置換基は場合によりC1−4アルキル基で置換されていてもよい4,5−ジヒドロ−2−イミダゾリル、2−イミダゾリル、1−イミダゾリル、1,2,4−トリアゾル−4−イル、モルホリノ、(CH2)2−8NH2、O(CH2)2−8NH2及びC(O)NH2から選択される)、−(CH2)n”−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)、または−(CH2)n”−NH2(ここで、n”は2〜8である)である化合物がある。その1実施態様において、R1は−(CH2)3−4−4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)及び−(CH2)0−2−(4−置換フェニル)(ここで、置換基は場合によりC1−4アルキル基で置換されていてもよい4,5−ジヒドロ−2−イミダゾリル、2−イミダゾリル及び1−イミダゾリルから選択される)から選択される。
式Iを有する化合物の第4亜群には、式Ib:
特記しない限り、以下の用語は指定する意味を有する:
「アルキル」、並びにアルコキシ、アルカノイル、アルケニル、アルキニル等のような接頭語「アルク(alk)」を有する他の基は直鎖及び/または分枝鎖であり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−及びtert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル等が含まれる。
「アルキル」、並びにアルコキシ、アルカノイル、アルケニル、アルキニル等のような接頭語「アルク(alk)」を有する他の基は直鎖及び/または分枝鎖であり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−及びtert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル等が含まれる。
「アルケニル」は少なくとも1個のC=C結合を含有する直鎖または分枝鎖炭素鎖を意味する。アルケニルの例にはアリル、2−ブテニル、3−ブテニル、1−メチル−2−プロペニル等が含まれる。
「アルキニル」は少なくとも1個のC≡C結合を含有する直鎖または分枝鎖炭素鎖を意味する。アルキニルの例にはプロパルギル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−メチル−2−プロピニル等が含まれる。
「シクロアルキル」はヘテロ原子を含まない炭素環を意味し、単環式、二環式及び三環式飽和炭素環並びに縮合環系を意味する。前記縮合環系は、ベンゾ縮合炭素環のような縮合環系を形成するように部分的または完全に飽和の1つの環(例えば、ベンゼン環)を含み得る。シクロアルキルはスピロ縮合環系のような縮合環系を含む。シクロアルキルの例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、インデニル、フルオレニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン等が含まれる。
「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
「場合により置換されていてもよい」は置換及び未置換の両方を含むと意図される。よって、例えば、場合により置換されていてもよいアリールはペンタフルオロフェニルまたはフェニル環を表し得る。
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
本明細書に記載されている化合物は不斉中心を含み得、よってエナンチオマーとして存在し得る。本発明化合物が2つ以上の不斉中心を有しているときには更にジアステレオマーとしても存在し得る。本発明は、実質的に純粋な分割エナンチオマー、そのラセミ混合物及びジアステレオマーの混合物のようなすべての考えられる立体異性体を含む。上記式Iは特定位置に明確な立体化学なしに示されている。本発明は、式Iを有するすべての立体異性体及びその医薬的に許容され得る塩を包含する。エナンチオマーのジアステレオマー対は、例えば適当な溶媒からの分別結晶により分離され得、こうして得られたエナンチオマー対は慣用の手段により、例えば分割剤として光学活性な酸または塩基を用いるかまたはキラルHPLCカラムを用いることにより各立体異性体に分離され得る。更に、一般式Iを有する化合物のエナンチオマーまたはジアステレオマーは光学的に純粋な出発物質または公知の立体配置を有する試薬を用いて立体特異的合成により得ることができる。
本明細書に記載されている化合物は不斉中心を含み得、よってエナンチオマーとして存在し得る。本発明化合物が2つ以上の不斉中心を有しているときには更にジアステレオマーとしても存在し得る。本発明は、実質的に純粋な分割エナンチオマー、そのラセミ混合物及びジアステレオマーの混合物のようなすべての考えられる立体異性体を含む。上記式Iは特定位置に明確な立体化学なしに示されている。本発明は、式Iを有するすべての立体異性体及びその医薬的に許容され得る塩を包含する。エナンチオマーのジアステレオマー対は、例えば適当な溶媒からの分別結晶により分離され得、こうして得られたエナンチオマー対は慣用の手段により、例えば分割剤として光学活性な酸または塩基を用いるかまたはキラルHPLCカラムを用いることにより各立体異性体に分離され得る。更に、一般式Iを有する化合物のエナンチオマーまたはジアステレオマーは光学的に純粋な出発物質または公知の立体配置を有する試薬を用いて立体特異的合成により得ることができる。
本明細書に記載されている化合物の幾つかはオレフィン二重結合を含み、特記しない限りE及びZ幾何異性体の両方を含むことを意味する。
本明細書に記載されている化合物の幾つか(互変異性体と称する)は、いろいろな水素の結合点を有して存在し得る。その例は、ケト−エノール互変異性体として公知のケトン及びそのエノール形態であり得る。各互変異性体及びその混合物も式Iを有する化合物に包含される。
式Iを有する化合物は35Sのような放射性同位元素で標識したものも包含する。放射能標識した化合物は本明細書に記載されている生物学的アッセイにおいて使用される。
塩
用語「医薬的に許容され得る塩」は、医薬的に許容され得る非毒性塩基または酸から製造される塩を指す。本発明化合物が酸性のとき、その対応する塩は通常無機塩基及び有機塩基を含めた医薬的に許容され得る非毒性塩基から製造され得る。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、第一銅及び第二銅、第一鉄及び第二鉄、リチウム、マグネシウム、第一マンガン及び第二マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が含まれる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩が好ましい。医薬的に許容され得る有機非毒性塩基から製造される塩には、天然及び合成起源から誘導される第1級,第2級及び第3級アミンの塩が含まれる。塩の製造元であり得る医薬的に許容され得る有機非毒性塩基の例には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等が含まれる。
用語「医薬的に許容され得る塩」は、医薬的に許容され得る非毒性塩基または酸から製造される塩を指す。本発明化合物が酸性のとき、その対応する塩は通常無機塩基及び有機塩基を含めた医薬的に許容され得る非毒性塩基から製造され得る。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、第一銅及び第二銅、第一鉄及び第二鉄、リチウム、マグネシウム、第一マンガン及び第二マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が含まれる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩が好ましい。医薬的に許容され得る有機非毒性塩基から製造される塩には、天然及び合成起源から誘導される第1級,第2級及び第3級アミンの塩が含まれる。塩の製造元であり得る医薬的に許容され得る有機非毒性塩基の例には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等が含まれる。
本発明化合物が塩基性のとき、その対応する塩は通常医薬的に許容され得る非毒性の無機酸及び有機酸から製造され得る。前記酸の例には酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸等が含まれる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸が好ましい。
プロドラッグ
本発明はその範囲内に本発明化合物のプロドラッグを包含する。一般的に、前記プロドラッグは、インビボで容易に所要化合物に変換され得る本発明化合物の官能誘導体である。よって、本発明の治療方法において、用語「投与する」は本明細書中に具体的に記載されている化合物または本明細書中に具体的に記載されていないが、患者に投与後インビボで特定化合物に変換する化合物を用いる記載されている各種状態の治療を包含する。適当なプロドラッグ誘導体の選択及び製造のための一般的手順は、例えば「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」,H.Bundgaard編,Elsevier(1985年)発行に記載されている。前記化合物の代謝物は本発明化合物を生物学的環境に導入したときに生成される活性種を含む。
本発明はその範囲内に本発明化合物のプロドラッグを包含する。一般的に、前記プロドラッグは、インビボで容易に所要化合物に変換され得る本発明化合物の官能誘導体である。よって、本発明の治療方法において、用語「投与する」は本明細書中に具体的に記載されている化合物または本明細書中に具体的に記載されていないが、患者に投与後インビボで特定化合物に変換する化合物を用いる記載されている各種状態の治療を包含する。適当なプロドラッグ誘導体の選択及び製造のための一般的手順は、例えば「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」,H.Bundgaard編,Elsevier(1985年)発行に記載されている。前記化合物の代謝物は本発明化合物を生物学的環境に導入したときに生成される活性種を含む。
医薬組成物
別の態様で、本発明は式Iを有する化合物及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物中の用語「組成物」は、活性成分及び担体を構成する不活性成分(医薬的に許容され得る賦形剤)を含む製品、並びに2つ以上の成分の組合せ、複合体化または集合によるか1つ以上の成分の分離によりまたは1つ以上の成分の他のタイプの反応または相互作用により直接または間接的に生ずる製品を包含すると解される。従って、本発明の医薬組成物には、式Iを有する化合物、追加の活性成分及び医薬的に許容され得る賦形剤を混合することにより調製される任意の組成物が包含される。
別の態様で、本発明は式Iを有する化合物及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物中の用語「組成物」は、活性成分及び担体を構成する不活性成分(医薬的に許容され得る賦形剤)を含む製品、並びに2つ以上の成分の組合せ、複合体化または集合によるか1つ以上の成分の分離によりまたは1つ以上の成分の他のタイプの反応または相互作用により直接または間接的に生ずる製品を包含すると解される。従って、本発明の医薬組成物には、式Iを有する化合物、追加の活性成分及び医薬的に許容され得る賦形剤を混合することにより調製される任意の組成物が包含される。
本発明の医薬組成物は、活性成分として式Iで表される化合物(または、その医薬的に許容され得る塩)、医薬的に許容され得る担体及び任意成分として他の治療成分または助剤を含む。この組成物は経口、直腸、局所及び(皮下、筋肉内及び静脈内を含めた)非経口投与に適した組成物を含むが、所与の症例における最も適当なルートは特定の宿主、活性成分を投与する状態の種類及び重篤度に依存する。医薬組成物は有利には1回量投与剤形で提供され、製薬業界で公知の方法により製造され得る。
実際、本発明の式Iで表される化合物またはその医薬的に許容され得る塩は活性成分として一般的な医薬コンパウンディング技術に従って医薬担体と均密混合物として組み合わされ得る。担体は所望する投与(例えば、経口、または静脈内を含めた非経口)用製剤の形態に応じて各種形態をとり得る。よって、本発明の医薬組成物は経口投与に適したばらばらの単位、例えばそれぞれ所定量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤として提供され得る。更に、前記組成物は散剤、顆粒剤、液剤、水性液体中の懸濁液、非水性液体、水中油型エマルションまたは油中水型エマルションとして提供され得る。上記した一般的な剤形に加えて、式Iで表される化合物またはその医薬的に許容され得る塩は制御放出手段及び/またはデリバリーデバイスを用いても投与され得る。前記組成物は任意の製薬方法により製造され得る。通常、前記方法は、活性成分を1つ以上の必要な成分を構成する担体と接触させるステップを含む。通常、前記組成物は活性成分を液体担体及び/または微細な固体担体と均一且つ均密に混合することにより製造される。その後、生成物は通常所望の形態に成形され得る。
従って、本発明の医薬組成物は医薬的に許容され得る担体及び式Iを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含み得る。式Iを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩は1つ以上の他の治療上活性な化合物と組合せて医薬組成物中に配合され得る。
使用される医薬担体は、例えば固体、液体または気体であり得る。固体担体の例にはラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸が含まれる。液体担体の例はシュガーシロップ、落花生油、オリーブ油及び水である。気体担体の例には二酸化炭素及び窒素が含まれる。
経口投与用組成物を製造する場合、慣用の医薬媒体が使用され得る。例えば、懸濁液、エリキシル剤や液剤のような経口液体製剤を形成するためには水、グリコール、オイル、アルコール、フレーバー、保存剤、着色剤等が使用され得る。散剤、カプセル剤や錠剤のような経口固体製剤を形成するためにはスターチ、糖、微晶質セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のような担体が使用され得る。投与が容易であるので、固体医薬担体が使用されている錠剤及びカプセル剤が好ましい経口投与単位である。場合により錠剤を一般的な水性または非水性技術により被覆してもよい。
本発明の組成物を含む錠剤は、場合により1つ以上の補助成分または助剤と一緒に圧縮または成形することにより製造され得る。圧縮錠は、適当な機械において粉末または顆粒のような自由流動形態の活性成分を場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して圧縮することにより製造され得る。成形錠は、適当な機械において不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を成形することにより製造され得る。各錠剤は好ましくは約0.1〜約500mgの活性成分を含有し、各カシェ剤またはカプセル剤は好ましくは約0.1〜約500mgの活性成分を含有する。
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、水中に活性化合物を含む溶液または懸濁液として製造され得る。適当な界面活性剤、例えばヒドロキシプロピルセルロースを配合してもよい。分散液はオイル中のグリコール、液体ポリエチレングリコール及びその混合物を用いても製造され得る。更に、保存剤は微生物の好ましくない増殖を防止するために配合され得る。
注射用に適した本発明の医薬組成物には滅菌水性溶液または分散液が含まれる。更に、前記組成物は滅菌の注射用溶液または分散液を即時調合するための滅菌粉末の形態をとり得る。いずれの場合も、最終注射形態は滅菌状態でなければならず、容易に注射可能であるように十分に流動性でなければならない。前記医薬組成物は製造及び貯蔵条件下で安定でなければならない。よって、前記組成物は細菌や真菌のような微生物の汚染作用から保護されなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール)、植物油及びその適当な混合物を含む溶媒または分散媒体であり得る。
本発明の医薬組成物は局所使用に適した形態、例えばエアゾール、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、散布剤等の形態をとり得る。更に、前記組成物は経皮デバイスを用いて使用するのに適した形態をとり得る。前記組成物は本発明の式Iで表される化合物またはその医薬的に許容され得る塩を一般的な加工方法にかけることにより製造され得る。例えば、クリーム剤または軟膏剤は、所望コンシステンシーを有するクリーム剤または軟膏剤を得るために親水性材料及び水を約5〜約10重量%の化合物と混合することにより製造される。
本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸投与に適した形態をとり得る。混合物が1回量投与座薬を形成することが好ましい。適当な担体にはカカオ脂及び当業界で一般的に使用されている他の材料が含まれる。座薬は有利には組成物を軟化または溶融させた担体と混合した後冷却し、モールドで成型することにより形成され得る。
上記した担体成分に加えて、上記した医薬組成物は適当ならば1つ以上の追加担体成分、例えば希釈剤、緩衝剤、フレーバー、結合剤、界面活性剤、粘ちょう剤、滑沢剤、(酸化防止剤を含めた)保存剤等を配合し得る。更に、組成物をレシピエントの血液と等張性とするために他の助剤を配合してもよい。式Iで表される化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含む組成物は粉末または液体濃縮物の形態でも製造され得る。
式Iを有する化合物に対する代表的医薬剤形の例を以下に例示する。
有用性
本発明化合物はブラジキニン受容体、特にブラジキニンB1受容体のアンタゴニストまたはインバースアゴニストであり、そのままで疼痛や炎症のようなブラジキニン受容体経路を介して媒介される疾患及び状態の治療及び予防において有用である。本発明化合物は疼痛の治療または予防において有用である。前記疼痛の例には、内臓痛(例えば、膵炎、間質性膀胱炎、腎疝痛)、神経障害性疼痛(例えば、ヘルペス後神経痛、神経損傷、陰門痛のような痛み(dynias)、幻肢痛、神経根抜去、疼痛性外傷性モノニューロパシー、疼痛性ポリニューロパシー)、(事実上任意のレベルの神経系の病巣に起因する可能性がある)中枢疼痛症候群、手術後疼痛症候群(例えば、***切除術後症候群、開胸術後症候群、断端痛)、骨及び関節痛(骨関節症)、反復運動痛、歯痛、ガン痛、筋膜性疼痛(筋肉損傷、線維筋痛)、周術期痛(一般手術、婦人科手術)、慢性疼痛、月経困難症、アンギナに伴う疼痛、いろいろな起源の炎症性疼痛(例えば、骨関節症、関節リウマチ、リウマチ疾患、腱滑膜炎及び痛風)が含まれる。
本発明化合物はブラジキニン受容体、特にブラジキニンB1受容体のアンタゴニストまたはインバースアゴニストであり、そのままで疼痛や炎症のようなブラジキニン受容体経路を介して媒介される疾患及び状態の治療及び予防において有用である。本発明化合物は疼痛の治療または予防において有用である。前記疼痛の例には、内臓痛(例えば、膵炎、間質性膀胱炎、腎疝痛)、神経障害性疼痛(例えば、ヘルペス後神経痛、神経損傷、陰門痛のような痛み(dynias)、幻肢痛、神経根抜去、疼痛性外傷性モノニューロパシー、疼痛性ポリニューロパシー)、(事実上任意のレベルの神経系の病巣に起因する可能性がある)中枢疼痛症候群、手術後疼痛症候群(例えば、***切除術後症候群、開胸術後症候群、断端痛)、骨及び関節痛(骨関節症)、反復運動痛、歯痛、ガン痛、筋膜性疼痛(筋肉損傷、線維筋痛)、周術期痛(一般手術、婦人科手術)、慢性疼痛、月経困難症、アンギナに伴う疼痛、いろいろな起源の炎症性疼痛(例えば、骨関節症、関節リウマチ、リウマチ疾患、腱滑膜炎及び痛風)が含まれる。
更に、本発明化合物は反応亢進性気道を治療するため及び気道疾患に関連する炎症性疾患を治療するためにも使用され得る。前記疾患の例は(アトピー性または非アトピー性)アレルギー喘息を含めた喘息及び運動により誘因される気管支収縮、職業性喘息、喘息のウイルスまたは細菌性増悪、他の非アレルギー喘息及び“喘鳴小児症候群(wheezy-infant syndrome)”である。本発明化合物は、肺気腫を含めた慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、気管支炎、肺炎、アレルギー性鼻炎(季節性及び多年性)及び血管運動性鼻炎を治療するためにも使用され得る。本発明化合物は、アルミニウム沈着症、炭粉沈着症、石綿症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、ケイ肺症、たばこ症及び綿繊維沈着症を含めた塵肺症に対しても有効であり得る。
本発明化合物は、クローン病や潰瘍性大腸炎を含めた炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膵炎、腎炎、膀胱炎(間質性膀胱炎)、ブドウ膜炎、炎症性皮膚疾患(例えば、乾癬及び湿疹)、関節リウマチ、火傷を伴う外傷により生ずる浮腫、捻挫または骨折、脳浮腫及び血管浮腫を治療するためにも使用され得る。本発明化合物は、糖尿病性血管障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜障害、後毛細血管抵抗またはインスリン炎を伴う糖尿病性症状(例えば、高血糖症、利尿、蛋白尿、及び高い亜硝酸塩及びカリクレイン尿中***)を治療するために使用され得る。本発明化合物は、胃腸管または子宮の痙攣の治療のための平滑筋弛緩剤として使用され得る。更に、本発明化合物は、肝疾患、多発性硬化症、心血管疾患(例えば、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全、心筋梗塞)、神経変性疾患(例えば、パーキンソン病及びアルツハイマー病)、てんかん、例えば抗血液量減少剤及び/または抗高圧剤として敗血性ショック、群発頭痛を含めた頭痛、予防や急性使用を含めた偏頭痛、非開放性頭部外傷、ガン、敗血症、歯肉炎、骨粗しょう症、良性前立腺肥大及び機能亢進性膀胱に対しても有効であり得る。上記疾患及び症状の動物モデルは通常当業界で公知であり、本発明化合物の潜在的有用性を評価するのに適当であり得る。
本発明化合物は、インビボ、インビトロ及びエキソビボで研究ツールとしても有用である。1つの実施態様で、本発明化合物は放射性核種(好ましくは、35S)をラベルし、試験化合物が血液脳関門を貫通する能力及び組織に分布し、受容体に結合する能力を評価するために脳受容体占有アッセイにおいて使用される。ヒトブラジキリンB1受容体を発現するトランスジェニック動物を用いる受容体占有アッセイは下記する。
用量及び投与
本発明化合物は、疼痛及び炎症の治療において本発明化合物を例えば0.1mg、0.5mg、1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、125mg、250mgまたは500mg含有する錠剤、カシェ剤またはカプセル剤を3〜4時間毎に1回、1日に1〜3回、または(長時間放出性処方剤の場合には)1週間に1〜3回投与することにより使用される。
本発明化合物は、疼痛及び炎症の治療において本発明化合物を例えば0.1mg、0.5mg、1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、125mg、250mgまたは500mg含有する錠剤、カシェ剤またはカプセル剤を3〜4時間毎に1回、1日に1〜3回、または(長時間放出性処方剤の場合には)1週間に1〜3回投与することにより使用される。
本発明化合物は、例えば骨及び関節痛(骨関節症)、反復運動痛、歯痛、ガン痛、筋膜性疼痛(筋肉損傷、線維筋痛)、周術期痛(一般手術、婦人科手術)及び慢性疼痛を含めた疼痛の治療または予防において本発明化合物を例えば0.1mg、0.5mg、1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、125mg、250mgまたは500mg含有する錠剤、カシェ剤またはカプセル剤を3〜4時間毎に1回、1日に1〜3回、または(長時間放出性処方剤の場合には)1週間に1〜3回投与することにより使用される。
特に、炎症性気道疾患(慢性閉塞性肺疾患)のような炎症性疼痛は、本発明化合物を例えば0.1mg、0.5mg、1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、125mg、250mgまたは500mg含有する錠剤、カシェ剤またはカプセル剤を3〜4時間毎に1回、1日に1〜3回、または(長時間放出性処方剤の場合には)1週間に1〜3回投与することにより本発明化合物により効果的に治療される。
また、本発明化合物は、喘息、炎症性腸疾患、鼻炎、膵炎、膀胱炎(間質性膀胱炎)、ブドウ膜炎、炎症性皮膚疾患、関節リウマチ、火傷を伴う外傷により生ずる浮腫、捻挫または骨折を治療するために本発明化合物を例えば0.1mg、0.5mg、1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、125mg、250mgまたは500mg含有する錠剤、カシェ剤またはカプセル剤を3〜4時間毎に1回、1日に1〜3回、または(長時間放出性処方剤の場合には)1週間に1〜3回投与することによりも使用され得る。
本発明化合物は、手術介入後(例えば、術後鎮痛剤として)、各種起源の炎症性疼痛(例えば、骨関節症、関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱滑膜炎及び痛風)を治療するため、及びアンギナ、月経またはガンに関連する疼痛の治療のために本発明化合物を例えば0.1mg、0.5mg、1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、125mg、250mgまたは500mg含有する錠剤、カシェ剤またはカプセル剤を3〜4時間毎に1回、1日に1〜3回、または(長時間放出性処方剤の場合には)1週間に1〜3回投与することにより使用され得る。
本発明化合物は、糖尿病性血管障害、後毛細血管抵抗またはインスリン炎を伴う糖尿病性症状(例えば、高血糖症、利尿、蛋白尿、及び高い亜硝酸塩及びカリクレイン尿中***)を治療するために本発明化合物を例えば0.1mg、0.5mg、1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、125mg、250mgまたは500mg含有する錠剤、カシェ剤またはカプセル剤を3〜4時間毎に1回、1日に1〜3回、または(長時間放出性処方剤の場合には)1週間に1〜3回投与することにより使用され得る。
本発明化合物は、乾癬や湿疹のような炎症性皮膚疾患を治療するため本発明化合物をに例えば0.1mg、0.5mg、1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、125mg、250mgまたは500mg含有する錠剤、カシェ剤またはカプセル剤を3〜4時間毎に1回、1日に1〜3回、または(長時間放出性処方剤の場合には)1週間に1〜3回投与することにより使用され得る。
本発明化合物は、胃腸管または子宮の痙攣の治療のための平滑筋弛緩薬として、またはクローン病、潰瘍性大腸炎または膵炎の治療において本発明化合物を例えば0.1mg、0.5mg、1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、125mg、250mgまたは500mg含有する錠剤、カシェ剤またはカプセル剤を3〜4時間毎に1回、1日に1〜3回、または(長時間放出性処方剤の場合には)1週間に1〜3回投与することにより使用され得る。
本発明化合物は、過敏性気道を治療するため、喘息のような気道疾患に関連する炎症状態を治療するため及び喘息の気道過敏性をコントロール、制限または逆行させるために本発明化合物を例えば0.1mg、0.5mg、1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、125mg、250mgまたは500mg含有する錠剤、カシェ剤またはカプセル剤を3〜4時間毎に1回、1日に1〜3回、または(長時間放出性処方剤の場合には)1週間に1〜3回投与することにより治療目的で使用され得る。
本発明化合物は、(アトピー性または非アトピー性)アレルギー喘息を含めた内因性及び外因性喘息、運動により誘因される気管支収縮、職業性喘息、喘息のウイルスまたは細菌性増悪、他のアレルギー喘息及び“喘鳴小児症候群”を治療するために本発明化合物を例えば0.1mg、0.5mg、1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、125mg、250mgまたは500mg含有する錠剤、カシェ剤またはカプセル剤を3〜4時間毎に1回、1日に1〜3回、または(長時間放出性処方剤の場合には)1週間に1〜3回投与することにより治療され得る。
本発明化合物は、アルミニウム沈着症、炭粉沈着症、石綿症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、ケイ肺症、たばこ症及び綿繊維沈着症を含めた塵肺症、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺または気道疾患、気管支炎、アレルギー性鼻炎及び血管運動性鼻炎に対して本発明化合物を例えば0.1mg、0.5mg、1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、125mg、250mgまたは500mg含有する錠剤、カシェ剤またはカプセル剤を3〜4時間毎に1回、1日に1〜3回、または(長時間放出性処方剤の場合には)1週間に1〜3回投与することによっても有効であり得る。
更に、本発明化合物は、肝疾患、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、例えば抗血液量減少剤及び/または抗高圧剤としての敗血性ショック、脳浮腫、群発頭痛を含めた頭痛、予防や急性使用を含めた偏頭痛、非開放性頭部外傷、過敏性腸症候群、及び腎炎に対して本発明化合物を例えば0.1mg、0.5mg、1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、125mg、250mgまたは500mg含有する錠剤、カシェ剤またはカプセル剤を3〜4時間毎に1回、1日に1〜3回、または(長時間放出性処方剤の場合には)1週間に1〜3回投与することによっても有効であり得る。
併用療法
式Iを有する化合物は、式Iを有する化合物が有用な疾患または状態の治療/予防/抑制または軽減のために使用される他の薬物と一緒に使用され得る。前記した他の薬物はその通常使用されるルート及び量で式Iを有する化合物と同時にまたは逐次投与され得る。式Iを有する化合物を1つ以上の他の薬物と同時に使用する場合、式Iを有する化合物に加えて他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には式Iを有する化合物に加えて1つ以上の他の活性成分をも含有する医薬組成物が含まれる。式Iを有する化合物と組み合わせて別々に投与されるかまたは同一の医薬組成物中に存在させる他の活性成分の例には、
(1)モルヒネ及び他のアヘン薬アゴニスト、例えばプロポキシフェン(Darvon);
(2)プロピオン酸誘導体(アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸及びチオキサプロフェン)、酢酸誘導体(インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナック、フェンクロジ酸、フェンチアザク、フロフェナック、イブフェナック、イソキセパック、オクサピナック、スリンダク、チオピナック、トルメチン、ジドメタシン及びゾメピラック)、フェナム酸誘導体(フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフラム酸及びトリフェナム酸)、ビフェニルカルボン酸誘導体(ジフルニサル及びフルフェニサル)、オキシカム(イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカム)、サリチレート(サリチル酸アセチル及びサルゾスルファピリジン)、ピラゾロン(アパゾン、ベンゾピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン)及びコキシブ(セレコキシブ、バレコキシブ、ロフェコキシブ及びエトリコキシブ)のようなCOX−2阻害剤を含めた非ステロイド系抗炎症剤(NSAID);
(3)コルチコステロイド、例えばベタメタゾン、ブデソニド、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン及びトリアムシノロン;
(4)ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト、例えばブロモフェニラミン、クロロフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリブロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタミン、セチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン及びレボセチリジン;
(5)ヒスタミンH2受容体アンタゴニスト、例えばシメチジン、フェモチジン及びラニキジン;
(6)プロトンポンプ阻害剤、例えばオメプラゾール、パントプラゾール及びエソメプラゾール;
(7)ロイコトリエンアンタゴニスト及び5−リポキシゲナーゼ阻害剤、例えばザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト及びジレウトン;
(8)アンギナ及び心筋虚血に対して使用される薬物、例えば硝酸塩(例:ニトログリセリン及び硝酸イソソルビド)、β−ブロッカー(例:アテノロール、メトプロロール、プロパノロール、アセブトロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、ラベタロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、ソタロール及びチモロール)及びカルシウムチャネルブロッカー(例:ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、ベプリジル、フェロジピン、フルナリジン、イスラジピン、ニカルジピン及びニモジピン);
(9)失禁治療薬、例えば抗ムスカリン(例:トルテロジン及びオキシブチニン);
(10)胃腸鎮痙剤、例えばアトロピン、スコポラミン、ジサイクロミン、抗ムスカリン及びジフェノキシレート;骨格筋弛緩薬、例えばシクロベンザプリン、カリソプロドール、クロルフェネシン、クロルゾキサゾン、メタキサロン、メトカルバモール、バクロフェン、ダントロレン、ジアゼパムまたはオルフェナドリン;
(11)痛風治療薬、例えばアロプリノール、プロベネシド及びコルヒチン;
(12)関節リウマチ用薬物、例えばメトトレキサート、オーラノフィン、オーロチオグルコース及びチオリンゴ酸金ナトリウム;
(13)骨粗しょう症用薬物、例えばアレンドロネート及びラロキシフェン;充血除去薬、例えばプソイドエフェドリン及びフェニルプロパノラミン;
(14)局所麻酔薬;
(15)抗ヘルペス薬、例えばアシクロビン、バラシクロビル及びファムシクロビル;並びに
(16)制吐薬、例えばオンダンセトロン及びグラニセトロン;
が含まれるが、これらに限定されない。
式Iを有する化合物は、式Iを有する化合物が有用な疾患または状態の治療/予防/抑制または軽減のために使用される他の薬物と一緒に使用され得る。前記した他の薬物はその通常使用されるルート及び量で式Iを有する化合物と同時にまたは逐次投与され得る。式Iを有する化合物を1つ以上の他の薬物と同時に使用する場合、式Iを有する化合物に加えて他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には式Iを有する化合物に加えて1つ以上の他の活性成分をも含有する医薬組成物が含まれる。式Iを有する化合物と組み合わせて別々に投与されるかまたは同一の医薬組成物中に存在させる他の活性成分の例には、
(1)モルヒネ及び他のアヘン薬アゴニスト、例えばプロポキシフェン(Darvon);
(2)プロピオン酸誘導体(アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸及びチオキサプロフェン)、酢酸誘導体(インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナック、フェンクロジ酸、フェンチアザク、フロフェナック、イブフェナック、イソキセパック、オクサピナック、スリンダク、チオピナック、トルメチン、ジドメタシン及びゾメピラック)、フェナム酸誘導体(フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフラム酸及びトリフェナム酸)、ビフェニルカルボン酸誘導体(ジフルニサル及びフルフェニサル)、オキシカム(イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカム)、サリチレート(サリチル酸アセチル及びサルゾスルファピリジン)、ピラゾロン(アパゾン、ベンゾピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン)及びコキシブ(セレコキシブ、バレコキシブ、ロフェコキシブ及びエトリコキシブ)のようなCOX−2阻害剤を含めた非ステロイド系抗炎症剤(NSAID);
(3)コルチコステロイド、例えばベタメタゾン、ブデソニド、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン及びトリアムシノロン;
(4)ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト、例えばブロモフェニラミン、クロロフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリブロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタミン、セチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン及びレボセチリジン;
(5)ヒスタミンH2受容体アンタゴニスト、例えばシメチジン、フェモチジン及びラニキジン;
(6)プロトンポンプ阻害剤、例えばオメプラゾール、パントプラゾール及びエソメプラゾール;
(7)ロイコトリエンアンタゴニスト及び5−リポキシゲナーゼ阻害剤、例えばザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト及びジレウトン;
(8)アンギナ及び心筋虚血に対して使用される薬物、例えば硝酸塩(例:ニトログリセリン及び硝酸イソソルビド)、β−ブロッカー(例:アテノロール、メトプロロール、プロパノロール、アセブトロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、ラベタロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、ソタロール及びチモロール)及びカルシウムチャネルブロッカー(例:ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、ベプリジル、フェロジピン、フルナリジン、イスラジピン、ニカルジピン及びニモジピン);
(9)失禁治療薬、例えば抗ムスカリン(例:トルテロジン及びオキシブチニン);
(10)胃腸鎮痙剤、例えばアトロピン、スコポラミン、ジサイクロミン、抗ムスカリン及びジフェノキシレート;骨格筋弛緩薬、例えばシクロベンザプリン、カリソプロドール、クロルフェネシン、クロルゾキサゾン、メタキサロン、メトカルバモール、バクロフェン、ダントロレン、ジアゼパムまたはオルフェナドリン;
(11)痛風治療薬、例えばアロプリノール、プロベネシド及びコルヒチン;
(12)関節リウマチ用薬物、例えばメトトレキサート、オーラノフィン、オーロチオグルコース及びチオリンゴ酸金ナトリウム;
(13)骨粗しょう症用薬物、例えばアレンドロネート及びラロキシフェン;充血除去薬、例えばプソイドエフェドリン及びフェニルプロパノラミン;
(14)局所麻酔薬;
(15)抗ヘルペス薬、例えばアシクロビン、バラシクロビル及びファムシクロビル;並びに
(16)制吐薬、例えばオンダンセトロン及びグラニセトロン;
が含まれるが、これらに限定されない。
生物学的評価
(特定化合物のブラジキニンB1またはB2受容体に結合するアフィニティーの評価)
ラジオリガンド結合アッセイは、ヒト、家兎、ラットまたはイヌB1受容体を安定的に発現するCHO細胞またはヒトB2受容体を発現するCHO細胞由来の膜を用いて実施する。すべての受容体タイプに対して、細胞を培養フラスコからPBS/1mM EDTA中に収集し、1000×gで10分間遠心する。細胞ペレットを氷冷20mM HEPES,1mM EDTA,pH7.4(溶解緩衝液)中でポリトロンを用いてホモジナイズし、20,000×gで20分間遠心する。膜ペレットを溶解緩衝液中に再度ホモジナイズし、20,000×gで再び遠心し、最終ペレットを1% BSAを補充したアッセイ緩衝液(120mM NaCl,5mM KCl,20mM HPES,pH7.4)中に1mlあたりタンパク質5mgで再懸濁し、−80℃で凍結する。
(特定化合物のブラジキニンB1またはB2受容体に結合するアフィニティーの評価)
ラジオリガンド結合アッセイは、ヒト、家兎、ラットまたはイヌB1受容体を安定的に発現するCHO細胞またはヒトB2受容体を発現するCHO細胞由来の膜を用いて実施する。すべての受容体タイプに対して、細胞を培養フラスコからPBS/1mM EDTA中に収集し、1000×gで10分間遠心する。細胞ペレットを氷冷20mM HEPES,1mM EDTA,pH7.4(溶解緩衝液)中でポリトロンを用いてホモジナイズし、20,000×gで20分間遠心する。膜ペレットを溶解緩衝液中に再度ホモジナイズし、20,000×gで再び遠心し、最終ペレットを1% BSAを補充したアッセイ緩衝液(120mM NaCl,5mM KCl,20mM HPES,pH7.4)中に1mlあたりタンパク質5mgで再懸濁し、−80℃で凍結する。
アッセイ日に、膜を14,000×gで5分間遠心し、100nM エナリプリラット,140ug/ml バシトラシン及び0.1% BSAを含有するアッセイ緩衝液中に所望タンパク質濃度まで再懸濁する。3H−des−arg10,leu9カリジンはヒト及び家兎B1受容体に対して使用したラジオリガンドであり、3H−des−arg10カリジンはラット及びイヌB1受容体に対して使用し、3H−ブラジキニンはヒトB2受容体を標識するために使用する。
いずれのアッセイの場合も、化合物をDMSOストック溶液から最終DMSO濃度を2%とするためにアッセイ管に添加した4μlで希釈する。この後、100μlのラジオリガンド及び100μlの膜懸濁液を添加する。B1受容体に対する非特異的結合は1μM des−arg10カリジンを用いて測定し、B2受容体に対する結合アッセイに対する非特異的結合は1μM ブラジキニンを用いて測定する。チューブを室温(22℃)で60分間インキュベートした後Tomtec 96ウェル収集システムを用いて濾過する。フィルター上に保持された放射能はWallac Beta−プレートシンチレーションカウンターを用いてカウントする。
本発明化合物は、5μM未満という結果が示すように上記アッセイにおいてB1受容体に対してアフィニティーを有している。アッセイ結果が1μM未満であることが有利であり、0.5μM未満の結果がより有利である。更に、本発明化合物はブラジキニンB2受容体よりもブラジキニンB1受容体に対してアフィニティーを有していることが有利であり、B1受容体に対するアフィニティーがB2受容体に比して少なくとも10倍、好ましくは100倍である。
(ブラジキニンB1アンタゴニストに関するアッセイ)
B1アゴニスト誘導のカルシウム可動性を蛍光イメージングプレートリーダー(FLIPR)を用いてモニターした。B1受容体を発現するCHO細胞を96または384ウェルプレートにおいて平板培養し、Iscove修飾DMEMにおいて一晩インキュベートした。ウェルを生理的緩衝塩類溶液で2回洗浄した後4uM Fluo−3と37℃で1時間インキュベートした。次いで、プレートを緩衝塩類溶液で2回洗浄し、緩衝液100ulを各ウェルに添加した。プレートをFLIPRユニット中に置き、2分間平衡化した。次いで、試験化合物50ulを添加し、5分後アゴニスト(der−arg10カリジン)50ulを添加した。アンタゴニストの存在及び非存在下での相対蛍光ピーク高を用いてB1受容体アゴニスト応答の試験化合物による抑制の程度を計算した。通常、8〜10種の濃度の試験化合物を試験して抑制曲線を作成し、4パラメーター非線形回帰曲線の当てはめルーチンを用いてIC50値を求めた。
B1アゴニスト誘導のカルシウム可動性を蛍光イメージングプレートリーダー(FLIPR)を用いてモニターした。B1受容体を発現するCHO細胞を96または384ウェルプレートにおいて平板培養し、Iscove修飾DMEMにおいて一晩インキュベートした。ウェルを生理的緩衝塩類溶液で2回洗浄した後4uM Fluo−3と37℃で1時間インキュベートした。次いで、プレートを緩衝塩類溶液で2回洗浄し、緩衝液100ulを各ウェルに添加した。プレートをFLIPRユニット中に置き、2分間平衡化した。次いで、試験化合物50ulを添加し、5分後アゴニスト(der−arg10カリジン)50ulを添加した。アンタゴニストの存在及び非存在下での相対蛍光ピーク高を用いてB1受容体アゴニスト応答の試験化合物による抑制の程度を計算した。通常、8〜10種の濃度の試験化合物を試験して抑制曲線を作成し、4パラメーター非線形回帰曲線の当てはめルーチンを用いてIC50値を求めた。
(ブラジキニンインバースアゴニストに関するアッセイ)
ヒトB1受容体でのインバースアゴニスト活性を一時的にトランスフェクトしたHEK293細胞を用いて評価した。細胞をトランスフェクトした翌日にフラスコを6uCi/mlの[3H]ミオ−イノシトールを用いて標識した。アッセイ日に、培地を除去し、付着細胞を燐酸緩衝食塩液(2×20ml)でやさしく濯いだ。アッセイ緩衝液(HEPES緩衝生理塩類,pH7.4)を添加し、フラスコを軽くたたいて細胞を分離した。細胞を800×gで5分間遠心し、10mM 塩化リチウムを補充したアッセイ緩衝液中に1×106細胞/mlで再懸濁した。室温で10分後、0.5mlのアリコートを試験化合物またはビヒクルを収容しているチューブに分配した。更に10分後、チューブを37℃の温浴に30分間移した。12% 過塩素酸溶液を添加することによりインキュベーションを停止し、チューブを氷上に30分間置いた。次いで、酸をKOHで中和し、チューブを遠心して沈殿材料をペレット化した。形成した[3H]イノシトールモノホスフェートを一般的なイオン交換クロマトグラフィー技術により回収し、液体シンチレーションカウント法により定量した。インバースアゴニスト活性は、[3H]イノシトールモノホスフェート蓄積の試験化合物低下基礎(ビヒクルとインキュベートした細胞)レベルの程度により求めた。
ヒトB1受容体でのインバースアゴニスト活性を一時的にトランスフェクトしたHEK293細胞を用いて評価した。細胞をトランスフェクトした翌日にフラスコを6uCi/mlの[3H]ミオ−イノシトールを用いて標識した。アッセイ日に、培地を除去し、付着細胞を燐酸緩衝食塩液(2×20ml)でやさしく濯いだ。アッセイ緩衝液(HEPES緩衝生理塩類,pH7.4)を添加し、フラスコを軽くたたいて細胞を分離した。細胞を800×gで5分間遠心し、10mM 塩化リチウムを補充したアッセイ緩衝液中に1×106細胞/mlで再懸濁した。室温で10分後、0.5mlのアリコートを試験化合物またはビヒクルを収容しているチューブに分配した。更に10分後、チューブを37℃の温浴に30分間移した。12% 過塩素酸溶液を添加することによりインキュベーションを停止し、チューブを氷上に30分間置いた。次いで、酸をKOHで中和し、チューブを遠心して沈殿材料をペレット化した。形成した[3H]イノシトールモノホスフェートを一般的なイオン交換クロマトグラフィー技術により回収し、液体シンチレーションカウント法により定量した。インバースアゴニスト活性は、[3H]イノシトールモノホスフェート蓄積の試験化合物低下基礎(ビヒクルとインキュベートした細胞)レベルの程度により求めた。
(NSE hB1トランスジェニックラットにおけるエキソビボ受容体占有アッセイ) 雄または雌のトランスジェニックラットを誘導チャンバに入れ、Flow Sciencesフード下でイソフルランを用いて麻酔する。麻酔後、ラットを循環水加温ブランケット(Gaymar T−ポンプ)上に置き、麻酔を鼻コーンを介して2% イソフルランを用いて維持する。試験化合物またはビヒクルを収容している注射器に接続した25G翼付注入装置を用いて尾静脈にカニューレを挿入する。所望用量の試験化合物を投与する。実験終了時に血液サンプルを採取し、ラットを安楽死させ、以後のアッセイのために組織(通常、脳及び脊髄)を取り出す。
ヒトB1受容体発現のオートラジオグラフ分析のために、トランスジェニックラットから取り出した組織をドライアイス粉末上で凍結させ、−70℃で保存した。脳の冠状切片及び脊髄の横断切片をクリオスタット(Leica,CM3050)を用いてそれぞれ20TMで作成した。凍結切片を−70℃で保存した。分析のために、凍結切片を室温(RT)で15分間加温した後RTでラジオリガンド非含有の緩衝液中に15分間プレインキュベートした。プレインキュベートした後、切片をインキュベーション緩衝液に移し、RTで90分間インキュベートした。0.3nMの[H−3]DALKを含有する緩衝液中でインキュベートすることにより非特異的及び特異的の両方の総結合を測定した。非特異的結合を測定するために隣接切片を用いた。隣接切片を0.3nMの[H−3]DALK及び200nMのヒトB1ブラジキニン受容体に対して高いアフィニティー及び特異性を示す非ペプチド受容体アンタゴニストを含有する緩衝液中でインキュベートした。90分間インキュベートした後、切片を緩衝液中でそれぞれ3分ずつ3回洗浄し、DIH2O中4℃で30秒間濯いだ後RTで空気ブルーワーを用いて乾燥した。切片をFujiイメージングプレートに置き、RTで1週間暴露した。プレートをFuji PhosphorImager BAS 5000で走査し、イメージをMCID M5ソフトウェアを用いて分析した。
ホモジネートをベースとする結合アッセイのために、凍結脳(大脳皮質または小脳)または脊髄35mgを大量の氷冷アッセイ緩衝液(20mM HEPES,120mM NaCl,5mM KCl,pH7.4)中にポリトロンを用いてホモジナイズし、2つの冷却遠心チューブに移す。ペレット膜を作成するためにチューブを4℃に予め冷却したローターを用いて75,000×gで10分間遠心する。上清を捨て、各チューブを20mlの氷冷緩衝液で濯いだ後上記ペレットを氷冷アッセイ緩衝液中にホモジナイズする。ホモジネートをプールし、0.5mlの室温アッセイ緩衝液を収容している各チューブにおいて20pMの35S標識−非ペプチドヒトB1受容体アンタゴニストであるラジオトレーサーを含有するチューブに添加する。ホモジネートをラジオトレーサー及び100nMの非標識非ペプチドヒトB1受容体アンタゴニストを含有しているチューブに添加することにより非特異的結合を測定する。設定時間(1、2、4、6、8、10分)に、3つのチューブの内容物を予め0.05% トリトンX−100に浸した25mm GF/Bフィルターを用いて濾過する。濾過ステップは、3つのチューブの各々に氷冷アッセイ緩衝液(4ml)を添加し、内容物をフィルター上に注ぎ、各フィルターを氷冷アッセイ緩衝液(4ml)で2回洗浄することにより実施する。濾過のためにHoeffer FH 225V濾過マニフォールドを用いる。6回の設定時間終了後に非特異的結合チューブを同様に濾過する。フィルターを5ml容量のシンチレーションバイアルに移し、Beckman Ready Safeシンチレーション流体(3ml)中に10時間浸した後カウントした。
特異的結合は各設定時間で計算し(総cpm−非特異的cpm)、解離の勾配を線形回帰により測定する。薬物処理動物における受容体占有率は以下の式により求める。
占有率(%)=(1−(勾配薬物/勾配ビヒクル))×100
勾配薬物は薬物処置動物からの解離率ラインの勾配であり、勾配ビヒクルはビヒクル処置動物で測定した勾配である。
勾配薬物は薬物処置動物からの解離率ラインの勾配であり、勾配ビヒクルはビヒクル処置動物で測定した勾配である。
ヒトブラジキニンB1受容体を発現するトランスジェニック動物は国際特許出願公開第03/016495号パンフレットに記載されている。
使用した略語
以下の略語は、明細書中に特記しない限り指定の意味を有する:
BOC(boc)=t−ブチルオキシカルボニル、
DCM=ジクロロメタン、
DMF=ジメチルホルムアミド、
DMSO=ジメチルスルホキシド、
EDCまたはEDCI=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドHCl、
eq.=当量、
ES(またはESI)−MS=電子スプレーイオン化質量分析、
Et=エチル、
EtOAc=酢酸エチル、
EtOH=エタノール、
FAB−MS=高速原子衝撃質量分析、
HOBt=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、
HPLC=高速液体クロマトグラフィー、
LCMS=液体クロマトグラフィー/質量分析、
LHMDS=リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、
Me=メチル、
MeOH=メタノール、
MHz=メガヘルツ、
MsCl=塩化メシル、
NEt3=トリエチルアミン、
NMR=核磁気共鳴、
TFA=トリフルオロ酢酸、
THF=テトラヒドロフラン。
以下の略語は、明細書中に特記しない限り指定の意味を有する:
BOC(boc)=t−ブチルオキシカルボニル、
DCM=ジクロロメタン、
DMF=ジメチルホルムアミド、
DMSO=ジメチルスルホキシド、
EDCまたはEDCI=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドHCl、
eq.=当量、
ES(またはESI)−MS=電子スプレーイオン化質量分析、
Et=エチル、
EtOAc=酢酸エチル、
EtOH=エタノール、
FAB−MS=高速原子衝撃質量分析、
HOBt=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、
HPLC=高速液体クロマトグラフィー、
LCMS=液体クロマトグラフィー/質量分析、
LHMDS=リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、
Me=メチル、
MeOH=メタノール、
MHz=メガヘルツ、
MsCl=塩化メシル、
NEt3=トリエチルアミン、
NMR=核磁気共鳴、
TFA=トリフルオロ酢酸、
THF=テトラヒドロフラン。
式Iを有する化合物は以下に例示するスキームに従って製造され得る。2−キノキサリンコアの構造をスキーム1に示す。α−アミノ酸1及び2−フルオロベンゼン2を炭酸水素ナトリウムの存在下で反応させた後HClと反応させると、N−アリールアミノ酸3が生ずる。3を水素ガスまたは塩化スズで処理するとキノキサリノン4が生ずる。このキノキサリノン4をR4’−Lで処理すると(アミド)N−置換キノキサリノン5が生じ得る。Lはハライドやスルホネートのような適当な離脱基である。
スキーム2に示すようにキノキサリノン4及び5を更に処理すると、式Iを有する化合物の製造用中間体が生ずる。すなわち、化合物6(式中、Rはエステルである)を加水分解すると対応のカルボン酸8が生じ得る。化合物6を例えばLiAlH(tBuO)3のような水素化アルミニウムリチウム試薬を用いて還元すると対応のアルコール7が生じ得る。
スキーム3に示すように3−ヒドロキシアルキル−2−キノキサリノン9を更に処理すると適当な中間体が生じ得る。ヒドロキシ基は塩化メシルを用いてメシレート10に変換される。このメシレートをナトリウムアジドで処理すると対応のアジド誘導体12が生ずる。この誘導体12を水素化するとアミン化合物14が生ずる。前記メシレート10をチオ酢酸カリウムで処理するとチオエート11が生じ、このチオエート11を加水分解すると対応のチオール13が生ずる。
式Iを有する化合物を得るための化合物8〜14の各種官能基の誘導体化をスキーム4に示す。アミド及びエステル結合形成、求核置換、酸化のような反応は当業界で公知の一般的合成方法を用いて実施され得る。化合物15をR2−Y−L(式中、Lはハライドのような適当な離脱基である)と反応させると16が生ずる。その後、16をキノキサリンの3−側鎖で誘導体化すると16a〜16eが生ずる。或いは、まず3−側鎖で誘導体化すると化合物15a〜15eが生じ、次いでR2−Y−Lで処理すると対応の化合物16が生ずる。
スキーム5に示すように、3−アリル−キノキサリノン17または18をGrubb触媒の存在下でアルケンと反応させると対応の不飽和化合物17aまたは18aが生じ得、これらの不飽和化合物を水素化するとそれぞれ飽和化合物17bまたは18bが生じる。
(1) 4−(2−アミノエチル)ベンゾニトリルの製造
0℃において4−(2−ヒドロキシエチル)ベンゾニトリル(10.0g,67.94ミリモル)をCH2Cl2(175ml)中に含む溶液にEt3N(11.36ml,8.25ミリモル)及びMsCl(6.31ml,81.53ミリモル)を添加した。0℃で3.5時間撹拌した後、反応物を水(100ml)に注ぎ、分離した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をDMF(100ml)中に溶解し、NaN3(9.15g,140.72ミリモル)及び水(5ml)を添加した。生じた溶液を125℃に加熱した。125℃で一晩撹拌した後、粗な反応混合物を冷却し、EtOAc(200ml)で希釈し、水(150ml)に注いだ。有機層を水(5×150ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、4−(2−アジドエチル)ベンゾニトリルを得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
0℃において4−(2−ヒドロキシエチル)ベンゾニトリル(10.0g,67.94ミリモル)をCH2Cl2(175ml)中に含む溶液にEt3N(11.36ml,8.25ミリモル)及びMsCl(6.31ml,81.53ミリモル)を添加した。0℃で3.5時間撹拌した後、反応物を水(100ml)に注ぎ、分離した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をDMF(100ml)中に溶解し、NaN3(9.15g,140.72ミリモル)及び水(5ml)を添加した。生じた溶液を125℃に加熱した。125℃で一晩撹拌した後、粗な反応混合物を冷却し、EtOAc(200ml)で希釈し、水(150ml)に注いだ。有機層を水(5×150ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、4−(2−アジドエチル)ベンゾニトリルを得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
0℃において4−(2−アジドエチル)ベンゾニトリル(500mg,2.90ミリモル)を1:1 EtOH/EtOAc(3ml)中に含む溶液にN2をパージした。次いで、Pd/C(440mg)を添加し、H2バルーンを反応物上に置いた。0℃で2時間撹拌した後、反応混合物をセライトパッドを介して濾過し、濃縮して、4−(2−アミノエチル)ベンゾニトリルを得た。この化合物を更に精製することなく使用した。LCMS(ES) m/z 147.3(M+H)+。
(2) 2−[4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェニル]エタナンの製造
0℃において4−(2−アジドエチル)ベンゾニトリル(10.65g,172.19ミリモル)をEtOAc(250ml)中に含む溶液に飽和までHCl(g)を通気した。反応物を密封し、室温までゆっくり加温した。一晩撹拌した後、粗な反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣(10.1g,46.28ミリモル)をEtOHに取り、エチレンジアミン(6.19ml,92.55ミリモル)を添加した。一晩撹拌した後、粗な反応混合物を濃縮し、EtOAc(200ml)で希釈し、水(3×150ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をCHCl3+1% NH4OH中10〜20% MeOHを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2−[4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェニル]エタナミン(900mg,9%)を得た。LCMS(ES) m/z 216.3(M+H)+。
0℃において4−(2−アジドエチル)ベンゾニトリル(10.65g,172.19ミリモル)をEtOAc(250ml)中に含む溶液に飽和までHCl(g)を通気した。反応物を密封し、室温までゆっくり加温した。一晩撹拌した後、粗な反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣(10.1g,46.28ミリモル)をEtOHに取り、エチレンジアミン(6.19ml,92.55ミリモル)を添加した。一晩撹拌した後、粗な反応混合物を濃縮し、EtOAc(200ml)で希釈し、水(3×150ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をCHCl3+1% NH4OH中10〜20% MeOHを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2−[4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェニル]エタナミン(900mg,9%)を得た。LCMS(ES) m/z 216.3(M+H)+。
(3) 4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェニル]酢酸の製造
4−(2−ヒドロキシエチル)ベンゾニトリル(120mg,0.816ミリモル)をアセトン(3ml)中に含む溶液にジョーンズ試薬(1.5ml,4.005ミリモル)を添加した。室温で10分間撹拌した後、粗な反応混合物を水(10ml)に注ぎ、CHCl3(6×10ml)で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、(4−シアノフェニル)酢酸を得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
4−(2−ヒドロキシエチル)ベンゾニトリル(120mg,0.816ミリモル)をアセトン(3ml)中に含む溶液にジョーンズ試薬(1.5ml,4.005ミリモル)を添加した。室温で10分間撹拌した後、粗な反応混合物を水(10ml)に注ぎ、CHCl3(6×10ml)で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、(4−シアノフェニル)酢酸を得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
0℃において(4−シアノフェニル)酢酸(131mg,0.816ミリモル)をEtOH(0.5ml)中に含む溶液に飽和までHCl(g)を通気した。反応混合物を室温までゆっくり加温した。一晩撹拌した後、粗な反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をEtOH(4ml)に取り、エチレンジアミン(0.1ml,1.49ミリモル)を添加した。室温で2時間撹拌した後、粗な反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでDMF(2ml)中に再溶解した。この溶液に1M NaOH(2ml,2ミリモル)を添加し、反応物を室温で3時間撹拌した。粗な反応混合物を1M HClでpH6に中和し、CHCl3(4×15ml)で抽出した。生成物は水層中に存在するので、すべての層を合わせ、真空中で濃縮し、CHCl3/MeOH中に再溶解し、濾過して、沈殿を除去した。濾液を濃縮して、[4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェニル]酢酸を得た。この化合物を更に精製することなく使用した。LCMS(ES) m/z 205.1(M+H)+。
(4) 4−(3−ヨードプロピル)ベンゾニトリルの製造
4−(3−ヒドロキシプロパ−1−イニル)ベンゾニトリル(2.0g,12.7ミリモル)をEtOAc(25ml)中に含む溶液にPd/C(500mg,0.47ミリモル)を添加した。反応物上に水素バルーンを置き、反応物を約4時間撹拌した。更にPd/C(200mg,0.19ミリモル)を添加し、バルーンを反応物上に戻した。完了後、反応混合物をセライトパッドを介して濾過し、濃縮して、4−(3−ヒドロキシプロピル)ベンゾニトリルを得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
4−(3−ヒドロキシプロパ−1−イニル)ベンゾニトリル(2.0g,12.7ミリモル)をEtOAc(25ml)中に含む溶液にPd/C(500mg,0.47ミリモル)を添加した。反応物上に水素バルーンを置き、反応物を約4時間撹拌した。更にPd/C(200mg,0.19ミリモル)を添加し、バルーンを反応物上に戻した。完了後、反応混合物をセライトパッドを介して濾過し、濃縮して、4−(3−ヒドロキシプロピル)ベンゾニトリルを得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
0℃において4−(3−ヒドロキシプロピル)ベンゾニトリル(1.8g,11.2ミリモル)をCH2Cl2(50ml)中に含む溶液にEt3N(1.06ml,13.4ミリモル)及びMsCl(0.95ml,12.5ミリモル)を順次添加した。添加終了したら、反応混合物を0.5M HClに注ぎ、EtOAcで抽出した。粗メシレートをアセトン中に溶解し、暗所室温でNaI(3.0g,20.0ミリモル)で処理した。終了後、反応物をヘキサン中15% EtOAcを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
(5) 2−[4−(1H−イミダゾル−2−イル)フェニル]エタナミンの製造
0℃において4−2−(アジドエチル)ベンゾニトリル(2.0g,11.62ミリモル)をEtOH(5ml)中に含む溶液にHCl(g)を飽和させた。反応混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。粗な反応混合物を濃縮して、エチル4−(2−アジドエチル)ベンゼンカルボキシミドエートを得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
0℃において4−2−(アジドエチル)ベンゾニトリル(2.0g,11.62ミリモル)をEtOH(5ml)中に含む溶液にHCl(g)を飽和させた。反応混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。粗な反応混合物を濃縮して、エチル4−(2−アジドエチル)ベンゼンカルボキシミドエートを得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
室温においてエチル4−(2−アジドエチル)ベンゼンカルボキシミドエート(3.17g,14.55ミリモル)及びジメチルアミノアセタール(1.90ml,17.46ミリモル)をEtOH(20ml)中で混合した。2.5時間後、HOAc(7ml)を添加した。一晩撹拌した後、反応物を50℃に加熱し、3.5時間撹拌した後、水(1ml)を添加した。50℃で更に3時間撹拌した後、粗な反応混合物をEtOAc(200ml)で希釈し、10% Na2CO3(2×50ml)及びブライン(1×50ml)で洗浄した。粗残渣を水(20ml)に取り、濃HCl(20ml)を添加した。生じた溶液を室温で3時間撹拌した後、80℃に更に1時間加熱した。反応混合物を冷却し、添加時に発泡が見えなくなるまで固体K2CO3を添加した。粗生成物をCH2Cl2(4×50ml)で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。CH2Cl2中1〜5% MeOHを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2−[4−(2−アジドエチル)フェニル]−1H−イミダゾール(910mg,29%)を得た。
2−[4−(2−アジドエチル)フェニル]−1H−イミダゾール(120mg,0.56ミリモル)をEtOH中に含む溶液にPd/C(6mg,0.06ミリモル)を添加した。反応混合物上に水素バルーンを置き、約5時間後に反応は完了した。反応混合物をセライトパッドを介して濾過し、濃縮して、2−[4−(1H−イミダゾル−2−イル)フェニル]エタナミンを得た。この化合物を更に精製することなく使用した。LCMS(ES) m/z 188.4(M+H)+。
(6) 2−[4−(1H−イミダゾル−2−イル)フェニル]エタナミンの製造
tert−ブチル2−(4−ブロモフェニル)エチルカルバメート(500mg,1.67ミリモル)、イミダゾール(170mg,2.50ミリモル)、(CuOTf)2・PhH(84mg,0.17ミリモル)、1,10−フェナントロリン(360mg,2.00ミリモル)、dba(39mg,0.17ミリモル)及びCs2CO3(650mg,1.99ミリモル)をフラスコにおいて混合し、o−キシレン(10ml)を添加した。生じた溶液を120℃に加熱し、4日間撹拌した。次いで、反応混合物を冷却し、水(20ml)に注ぎ、EtOAc(3×20ml)で抽出した。合わせた有機物を水(1×20ml)及びブライン(2×20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をEtOAc中25% ヘキサン→純EtOAcを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル2−[4−(1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]エチルカルバメートを得た。
tert−ブチル2−(4−ブロモフェニル)エチルカルバメート(500mg,1.67ミリモル)、イミダゾール(170mg,2.50ミリモル)、(CuOTf)2・PhH(84mg,0.17ミリモル)、1,10−フェナントロリン(360mg,2.00ミリモル)、dba(39mg,0.17ミリモル)及びCs2CO3(650mg,1.99ミリモル)をフラスコにおいて混合し、o−キシレン(10ml)を添加した。生じた溶液を120℃に加熱し、4日間撹拌した。次いで、反応混合物を冷却し、水(20ml)に注ぎ、EtOAc(3×20ml)で抽出した。合わせた有機物を水(1×20ml)及びブライン(2×20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をEtOAc中25% ヘキサン→純EtOAcを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル2−[4−(1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]エチルカルバメートを得た。
tert−ブチル2−[4−(1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]エチルカルバメートをEtOAc中に含む溶液を0℃に冷却し、ここにHCl(g)を飽和まで通気した。反応物を0℃で1時間撹拌した後濃縮して、2−[4−(1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]エタナミンを得た。この化合物を更に精製することなく使用した。LCMS(ES) m/z 188.3(M+H)+。
(7) 2−[4−(4H−1,2,4−トリアゾル−4−イル)フェニル]エタナミンの製造
tert−ブチル2−(4−アミノフェニル)エチルカルバメート(200mg,0.85ミリモル)をトルエン(2ml)中に含む溶液にN,N−ジメチルホルムアミドアジン(120mg,0.85ミリモル,Bioorg.Med.Chem.Letters,6(15):1825−1830(1996)に記載されている方法により製造)及びTsOH・H2O(16mg,0.08ミリモル)を添加した。生じた溶液を還流加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、CH2Cl2中2〜5% MeOHを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、tert−ブチル2−[4−(4H−1,2,4−トリアゾル−4−イル)フェニル]エチルカルバメート(250mg,100%)を得た。LCMS(ES) m/z 289.3(M+H)+。
tert−ブチル2−(4−アミノフェニル)エチルカルバメート(200mg,0.85ミリモル)をトルエン(2ml)中に含む溶液にN,N−ジメチルホルムアミドアジン(120mg,0.85ミリモル,Bioorg.Med.Chem.Letters,6(15):1825−1830(1996)に記載されている方法により製造)及びTsOH・H2O(16mg,0.08ミリモル)を添加した。生じた溶液を還流加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、CH2Cl2中2〜5% MeOHを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、tert−ブチル2−[4−(4H−1,2,4−トリアゾル−4−イル)フェニル]エチルカルバメート(250mg,100%)を得た。LCMS(ES) m/z 289.3(M+H)+。
0℃においてtert−ブチル2−[4−(4H−1,2,4−トリアゾル−4−イル)フェニル]エチルカルバメート(250mg,0.87ミリモル)をEtOAc(4ml)中に含む溶液にHCl(g)を飽和させた。0℃で2時間撹拌した後、反応物を濃縮して、2−[4−(4H−1,2,4−トリアゾル−4−イル)フェニル]エタナミンを得た。この化合物を更に精製することなく使用した。LCMS(ES) m/z 189.3(M+H)+。
(8) 4−(2−アミノエチル)ベンズアミドの製造
4−(2−アジドエチル)ベンゾニトリル(1.0g,5.81ミリモル)を5:1 MeOH/H2O混合物(100ml)中に含む溶液にK2CO3(4.41g,31.94ミリモル)を添加し、生じた溶液を0℃に冷却した。次いで、30% H2O2溶液(15.4ml)を添加し、反応物を室温まで加温した。室温で約3時間撹拌した後、粗な反応混合物を減圧下で濃縮してMeOHを除去し、次いでEtOAc(3×100ml)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をCH2Cl2中1% MeOHを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、4−(2−アジドエチル)ベンズアミド(1.06g,96%)を得た。
4−(2−アジドエチル)ベンゾニトリル(1.0g,5.81ミリモル)を5:1 MeOH/H2O混合物(100ml)中に含む溶液にK2CO3(4.41g,31.94ミリモル)を添加し、生じた溶液を0℃に冷却した。次いで、30% H2O2溶液(15.4ml)を添加し、反応物を室温まで加温した。室温で約3時間撹拌した後、粗な反応混合物を減圧下で濃縮してMeOHを除去し、次いでEtOAc(3×100ml)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をCH2Cl2中1% MeOHを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、4−(2−アジドエチル)ベンズアミド(1.06g,96%)を得た。
4−(2−アジドエチル)ベンズアミド(200mg,1.05ミリモル)をEtOH(4ml)中に含む溶液にPd/C(11mg,0.11ミリモル)を添加した。反応物上に水素バルーンを置き、約4時間撹拌した。粗な反応生成物をセライトパッドを介して濾過し、濃縮して、4−(2−アミノエチル)ベンズアミドを得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
2−{1−[(2R)−(3,4−ジクロロフェニル)スルホニル]−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−2−イル}−N−{2−[4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェニル]エチル}アセトアミド
ステップ1:
ジメチルD−アスパルテート(18g,111.7ミリモル)をMeOH(500ml)中に含む溶液に2−フルオロニトロベンゼン(17.33g,122.86ミリモル)及びNaHCO3(9.38g,111.7ミリモル)を添加した。N2下で反応混合物を〜2日間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をベンゼン(2×100ml)で追い出した。その後、粗生成物をMeOH(200ml)中に再溶解し、0℃に冷却し、HCl(g)中に通気することによりpHを〜4とした。反応混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcに取り、飽和NaHCO3/10% Na2CO3(9:1)(2×500ml)及びブライン(1×300ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、ジメチル(2S)−2−[(2−ニトロフェニル)アミノ]ブタンジオエート(25.54g,81%)を得た。LCMS(ES) m/z 280.3(M+H)+。
ジメチルD−アスパルテート(18g,111.7ミリモル)をMeOH(500ml)中に含む溶液に2−フルオロニトロベンゼン(17.33g,122.86ミリモル)及びNaHCO3(9.38g,111.7ミリモル)を添加した。N2下で反応混合物を〜2日間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をベンゼン(2×100ml)で追い出した。その後、粗生成物をMeOH(200ml)中に再溶解し、0℃に冷却し、HCl(g)中に通気することによりpHを〜4とした。反応混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcに取り、飽和NaHCO3/10% Na2CO3(9:1)(2×500ml)及びブライン(1×300ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、ジメチル(2S)−2−[(2−ニトロフェニル)アミノ]ブタンジオエート(25.54g,81%)を得た。LCMS(ES) m/z 280.3(M+H)+。
ステップ2:
ステップ1の化合物(954mg,3.38ミリモル)をEtOH(200ml)中に含む溶液に10% Pd/C(36mg,3.38ミリモル)を添加した後、パー水素化装置中に2日間置いた。粗生成物をセライトパッドを介して濾過し、真空中で濃縮して、メチル{(2R)−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−2−イル}アセテート(727mg,95%)を得た。この生成物は更に精製することなく使用した。LCMS(ES) m/z 221.25(M+H)+。
ステップ1の化合物(954mg,3.38ミリモル)をEtOH(200ml)中に含む溶液に10% Pd/C(36mg,3.38ミリモル)を添加した後、パー水素化装置中に2日間置いた。粗生成物をセライトパッドを介して濾過し、真空中で濃縮して、メチル{(2R)−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−2−イル}アセテート(727mg,95%)を得た。この生成物は更に精製することなく使用した。LCMS(ES) m/z 221.25(M+H)+。
ステップ3:
室温においてステップ2の化合物(727mg,3.3ミリモル)をピリジン(5ml)中に含む溶液に3,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(1.03ml,6.6ミリモル)を添加した。生じた溶液を室温で一晩撹拌した。ピリジンを真空中で除去し、粗生成物を25〜50% EtOAc:ヘキサン勾配で溶離させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル{(2R)−1−[(3,4−ジクロロフェニル)スルホニル]−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−2−イル}アセテート(698mg,49%)を得た。LCMS(ES) m/z 429.1。
室温においてステップ2の化合物(727mg,3.3ミリモル)をピリジン(5ml)中に含む溶液に3,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(1.03ml,6.6ミリモル)を添加した。生じた溶液を室温で一晩撹拌した。ピリジンを真空中で除去し、粗生成物を25〜50% EtOAc:ヘキサン勾配で溶離させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル{(2R)−1−[(3,4−ジクロロフェニル)スルホニル]−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−2−イル}アセテート(698mg,49%)を得た。LCMS(ES) m/z 429.1。
ステップ4:
ステップ3の化合物(698mg,1.63ミリモル)を1M HCl(20ml)中に含む溶液を一晩還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、高真空ポンプを用いて乾燥して、{(2R)−1−[(3,4−ジクロロフェニル)スルホニル]−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−2−イル}酢酸(561mg)を得た。この生成物は更に精製することなく次ステップで使用した。LCMS(ES) m/z 415.1。
ステップ3の化合物(698mg,1.63ミリモル)を1M HCl(20ml)中に含む溶液を一晩還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、高真空ポンプを用いて乾燥して、{(2R)−1−[(3,4−ジクロロフェニル)スルホニル]−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−2−イル}酢酸(561mg)を得た。この生成物は更に精製することなく次ステップで使用した。LCMS(ES) m/z 415.1。
ステップ5:
室温においてステップ4の化合物(1.3g,3.13ミリモル)をCH2Cl2(10ml)中に含む溶液にEt3N(1.31ml,9.39ミリモル)を添加し、次いでEDCI(1.2g,6.26ミリモル)、HOAt(852mg,6.26ミリモル)及び4−(2−アミノエチル)ベンゾニトリル(915mg,6.26ミリモル)を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をCH2Cl2(40ml)及び水(50ml)で希釈し、CH2Cl2(3×50ml)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物残渣をCH2Cl2中5% MeOHを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、N−[2−(4−シアノフェニル)エチル]−2−{(2R)−1−[(3,4−ジクロロフェニル)スルホニル]−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−2−イル}アセトアミド(985mg,58%)を得た。1H NMR(CDCl3) δ 7.64(d,J=8.05Hz,2H)、7.57(d,J=8.05Hz,1H)、7.46(d,J=8.32Hz,1H)、7.44(d,J=2.19Hz,1H)、7.36(d,J=8.22Hz,2H)、7.27−7.31(m,2H)、7.18(t,J=7.73Hz,1H)、6.72(d,J=7.95Hz,1H)、5.95(bt,1H)、5.11(dd,J=9.97,4.39Hz,1H)、3.56(dd,J=13.71,6.22Hz,2H)、2.94(t,J=7.04Hz,2H)、2.53(dd,J=15.36,4.48Hz,1H)、2.34(dd,J=15.90,9.92Hz,1H)。MS(ES) m/z 543.1。
室温においてステップ4の化合物(1.3g,3.13ミリモル)をCH2Cl2(10ml)中に含む溶液にEt3N(1.31ml,9.39ミリモル)を添加し、次いでEDCI(1.2g,6.26ミリモル)、HOAt(852mg,6.26ミリモル)及び4−(2−アミノエチル)ベンゾニトリル(915mg,6.26ミリモル)を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をCH2Cl2(40ml)及び水(50ml)で希釈し、CH2Cl2(3×50ml)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物残渣をCH2Cl2中5% MeOHを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、N−[2−(4−シアノフェニル)エチル]−2−{(2R)−1−[(3,4−ジクロロフェニル)スルホニル]−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−2−イル}アセトアミド(985mg,58%)を得た。1H NMR(CDCl3) δ 7.64(d,J=8.05Hz,2H)、7.57(d,J=8.05Hz,1H)、7.46(d,J=8.32Hz,1H)、7.44(d,J=2.19Hz,1H)、7.36(d,J=8.22Hz,2H)、7.27−7.31(m,2H)、7.18(t,J=7.73Hz,1H)、6.72(d,J=7.95Hz,1H)、5.95(bt,1H)、5.11(dd,J=9.97,4.39Hz,1H)、3.56(dd,J=13.71,6.22Hz,2H)、2.94(t,J=7.04Hz,2H)、2.53(dd,J=15.36,4.48Hz,1H)、2.34(dd,J=15.90,9.92Hz,1H)。MS(ES) m/z 543.1。
ステップ6:
0℃においてステップ5の化合物(985mg,1.81ミリモル)をEtOH(100ml)中に含む溶液にHCl(g)を〜10分間通気した。次いで、反応混合物に蓋を被せ、室温までゆっくり加温した。一晩撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をEtOH中に溶解し、この溶液にエチレンジアミン(0.13ml,2.00ミリモル)を添加した。一晩撹拌した後、溶媒を真空中で除去した。残渣をCH2Cl2に取り、水に注いだ。水層をCH2Cl2(2×100ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1×200ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をCH2Cl2中20% MeOH、次にCH2Cl2+1% NH4OH中20% MeOHを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、標記化合物(541mg,2ステップの全収率51%)を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 7.79(d,J=34.07Hz,2H)、7.63(d,J=8.41Hz,1H)、7.51(dd,J=7.96,1.28Hz,1H)、7.44(d,J=8.23Hz,2H)、7.41(d,J=2.10Hz,1H)、7.30−7.34(m,2H)、7.16(td,J=7.68,1.37Hz,1H)、6.81(dd,J=8.13,1.46Hz,1H)、5.13(q,J=4.94Hz,1H)、3.94(s,4H)、3.47−3.54(m,1H)、3.37−3.41(m,1H)、2.87−1.92(m,2H)、2.40(dd,J=14.36,4.67Hz,1H)、2.25(dd,J=14.45,4.30Hz,1H)。MS(ES) m/z 586.22。
0℃においてステップ5の化合物(985mg,1.81ミリモル)をEtOH(100ml)中に含む溶液にHCl(g)を〜10分間通気した。次いで、反応混合物に蓋を被せ、室温までゆっくり加温した。一晩撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をEtOH中に溶解し、この溶液にエチレンジアミン(0.13ml,2.00ミリモル)を添加した。一晩撹拌した後、溶媒を真空中で除去した。残渣をCH2Cl2に取り、水に注いだ。水層をCH2Cl2(2×100ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1×200ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をCH2Cl2中20% MeOH、次にCH2Cl2+1% NH4OH中20% MeOHを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、標記化合物(541mg,2ステップの全収率51%)を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 7.79(d,J=34.07Hz,2H)、7.63(d,J=8.41Hz,1H)、7.51(dd,J=7.96,1.28Hz,1H)、7.44(d,J=8.23Hz,2H)、7.41(d,J=2.10Hz,1H)、7.30−7.34(m,2H)、7.16(td,J=7.68,1.37Hz,1H)、6.81(dd,J=8.13,1.46Hz,1H)、5.13(q,J=4.94Hz,1H)、3.94(s,4H)、3.47−3.54(m,1H)、3.37−3.41(m,1H)、2.87−1.92(m,2H)、2.40(dd,J=14.36,4.67Hz,1H)、2.25(dd,J=14.45,4.30Hz,1H)。MS(ES) m/z 586.22。
N−({(2R)−1−[(3,4−ジクロロフェニル)スルホニル]−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−2−イル}メチル)−2−[4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェニル]アセトアミド
−78℃においてBOC−O−ベンジル−D−セリン(5.05g,17.12ミリモル)をMeOH(100ml)中に含む溶液にSOCl2を滴下した。反応混合物を0℃に加温し、〜4時間撹拌した後濃縮した。残渣をEtOAcに取り、10% Na2CO3(3×80ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。0℃において粗生成物をEtOAc(100ml)中に含む溶液にHClガスを約10分間通気し、反応物に蓋を被せ、混合物を0℃で30分間撹拌した後真空中で濃縮した。粗生成物を1:1 飽和NaHCO3/10% Na2CO3溶液(50ml)で希釈し、EtOAc(4×50ml)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、O−ベンジル−D−セリンメチルエステル(3.13g,14.96ミリモル)を得た。この生成物は更に精製することなく使用した。LCMS(ES) m/z 210.1(M+H)+。
O−ベンジル−D−セリンメチルエステル(3.13g,14.96ミリモル)をMeOH中に含む溶液に2−フルオロニトロベンゼン(1.6ml,15.08ミリモル)及びNaHCO3(1.3g,15.48ミリモル)を添加し、生じた溶液を約1日間還流した。次いで、反応混合物を冷却し、濾過し、濃縮し、ベンゼン(4×50ml)で追い出した。残渣をEtOAc中に再溶解し、0℃に冷却し、生じた溶液にpHが〜4に達するまでHClガスを通気した。反応混合物を室温まで加温し、5時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を飽和NaHCO3(3×50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン中8〜30% EtOAcを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、N−(2−ニトロフェニル)−O−ベンジル−D−セリンメチルエステル(1.09g,3.30ミリモル)を得た。
N−(2−ニトロフェニル)−O−ベンジル−D−セリンメチルエステル(1.45g,4.39ミリモル)をEtOH(50ml)中に含む溶液にPd/C(1.03g,96.71ミリモル)を添加し、生じたスラリーをパー水素化装置中に55psiで一晩置いた。翌朝、更にPd/C(1.0g,93.89ミリモル)を反応混合物に添加し、パー水素化装置に戻して4日間置いた。反応混合物をセライトを介して濾過し、真空中で濃縮した。ヘキサン中50% EtOAc→100% EtOAcを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、ベンジルエーテル生成物及び(3R)−3−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オンを得た。LCMS(ES) m/z 179.1(M+H)+。
(3R)−3−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オン(157mg,0.88ミリモル)をCH2Cl2(5ml)中に含む溶液に塩化メシル(125ul,1.62ミリモル)及びEt3N(370ul,2.65ミリモル)を添加した。反応混合物を1時間撹拌した後、水に注ぎ、EtOAc(4×20ml)で抽出した。次いで、合わせた有機物をブライン(1×30ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残渣をDMF(2ml)中に溶解し、NaN3(170mg,2.61ミリモル)を添加し、生じた溶液を80℃に2時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAc(100ml)で希釈し、水(1×20ml)及びブライン(1×20ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、(3R)−3−(アジドメチル)−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オンを得た。この生成物は更に精製することなく使用した。
(3R)−3−(アジドメチル)−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オン(122mg,0.60ミリモル)をピリジン(3ml)中に含む溶液に3,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(300ul,1.92ミリモル)を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、CH2Cl2→CH2Cl2中3% MeOHを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生じた生成物(137mg,0.33ミリモル)をEtOH(3ml)中に溶解し、Pd/C(93mg,0.087ミリモル)を添加した。水素バルーンを反応混合物上に5.5時間置いた後セライトを介して濾過し、濃縮して、(3R)−3−(アミノメチル)−4−[(3,4−ジクロロフェニル)スルホニル]−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オンを得た。この生成物は更に精製することなく使用した。LCMS(ES) 385.9。
上記生成物(0.35mg,0.091ミリモル)をCH2Cl2(0.9ml)中に含む溶液にEDCI(55mg,0.29ミリモル)及びHOBt(43mg,0.32ミリモル)を添加した。1.5時間後、4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゼン酢酸(190mg,0.93ミリモル)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAc(100ml)で希釈し、飽和NaHCO3(1×30ml)及びブライン(1×30ml)で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物をCH2Cl2中5% MeOHを溶離液とする1mm 分取TLCプレート上で精製して、標記化合物を得た。LCMS(ES) 571.9。
(3R)−4−[(3,4−ジクロロフェニル)スルホニル]−3−[2−({3−[4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェニル]プロピル}スルホニル)エチル]−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オン
メチル{(2R)−1−[(3,4−ジクロロフェニル)スルホニル]−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−2−イル}アセテート(実施例1のステップ3,371mg,0.86ミリモル)をTHF(2ml)中に含む溶液にLiAlH(tBuO)3(3ml,3ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で約2週間撹拌した後1N HCl(30ml)に注ぎ、EtOAc(3×20ml)で抽出した。合わせた有機物をブライン(1×20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をCH2Cl2中2〜7% MeOHを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、(3R)−4−[(3,4−ジクロロフェニル)スルホニル]−3−(2−ヒドロキシエチル)−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オン(211mg,61%)を得た。LCMS(ES) 400.8。
上記生成物(211mg,0.53ミリモル)をCH2Cl2(4ml)中に含む溶液にEt3N(0.30ml,2.10ミリモル)及び塩化メシル(0.13ml,1.58ミリモル)を添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ、EtOAc(3×30ml)で抽出した。合わせた有機物をブライン(1×30ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した、粗生成物をCH2Cl2中1〜5% MeOHを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、2−{(2R)−1−[(3,4−ジクロロフェニル)スルホニル]−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−2−イル}エチルメタンスルホネート(219mg,87%)が生じた。このスルホネート(219mg,0.46ミリモル)をアセトン(4ml)中に含む溶液にAcSK(157mg,1.37ミリモル)を添加した。約40分後、反応混合物を30分間還流加熱した。冷却後、粗な反応混合物をEtOAc(100ml)で希釈し、水(30ml)で洗浄し、ブライン(1×30ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、S−(2−{(2R)−1−[(3,4−ジクロロフェニル)スルホニル]−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−2−イル}エチル)エタンチオエート(87mg,42%)を得た。この生成物を更に精製することなく使用した。LCMS(ES) 458.8。
上記生成物(100mg,0.22ミリモル)をMeOH(1.5ml)中に含む溶液に濃HCl(1滴)を添加した。反応混合物を還流加熱し、一晩還流後室温に冷却し、4−(3−ヨードプロピル)ベンゾニトリル(118mg,0.44ミリモル)及びEt3N(0.20ml,1.46ミリモル)を添加した。室温で4.5時間撹拌した後、粗な反応混合物をEtOAc(50ml)に注ぎ、水(1×20ml)及びブライン(1×20ml)で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。CH2Cl2中3〜9% エーテルを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、4−{3−[(2−{(2R)−1−[(3,4−ジクロロフェニル)スルホニル]−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−2−イル}エチル)チオ]プロピル}ベンゾニトリル(57mg,47%)を得た。LCMS(ES) 559.8。
室温において上記生成物(57mg,0.10ミリモル)をCH2Cl2(1ml)中に含む溶液にmCPBA(53mg,0.31ミリモル)を添加した。30分間撹拌した後、反応混合物をEtOAc(30ml)に注ぎ、飽和NaHCO3(1×20ml)及びブライン(1×20ml)で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した後、粗生成物をCH2Cl2中5〜20% エーテルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、4−{3−[(2−{(2R)−1−[(3,4−ジクロロフェニル)スルホニル]−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−2−イルエチル)スルホニル]プロピル}ベンゾニトリル(48mg,80%)が生じた。このジスルホニルベンゾニトリル(0.40mg,0.68ミリモル)をEtOH(2ml)中に含む溶液を0℃に冷却し、ここにHCl(g)を飽和に達するまで約2分間通気した。反応物に蓋を被せ、室温まで加温した。一晩撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、EtOH(2ml)中に再溶解し、エチレンジアミン(0.01ml,0.12ミリモル)を添加した。2時間後、粗な反応混合物を濃縮し、CHCl3中10% MeOH,1% NH4OHを溶離液とする分取TLCプレート上で直接精製して、標記化合物(28mg,3ステップに対する全収率43%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.70(d,J=8.05Hz,2H)、7.68−7.70(m,1H)、7.42−7.45(m,1H)、7.43(d,J=5.95Hz,1H)、7.21−7.29(m,2H)、7.18(d,J=8.05Hz,3H)、6.77(d,J=6.94Hz,1H)、4.67(dd,J=10.06,5.40Hz,1H)、3.78(s,4H)、3.04−3.20(bm,2H)、2.89(t,J=7.81Hz,2H)、2.78(t,J=7.17Hz,2H)、2.05−2.17(m,3H)、1.80−1.90(m,1H)。
(3R)−4−[(3,4−ジクロロフェニル)スルホニル]−3−{5−[4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェニル]ペンチル}−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オン
2−フルオロニトロベンゼン(3.70g,26.06ミリモル)及び(2R)−2−アミノ−ペンタ−4−エン酸(3.00g,26.06ミリモル)をMeOH(30ml)中に含む溶液にNaHCO3(4.82g,57.33ミリモル)を添加し、反応混合物を一晩還流した。冷却し、濃縮し、ベンゼン(3×30ml)で追い出した後、粗生成物を高真空ポンプを用いて一晩乾燥すると、(2R)−2−[(2−ニトロフェニル)アミノ]ペンタ−4−エン酸が生じた。この酸をMeOH中に溶解し、0℃に冷却し、HCl(g)を飽和した。反応物に蓋を被せ、反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮した後、ヘキサン中40〜60% CH2Cl2を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、メチル(2R)−2−[(2−ニトロフェニル)アミノ]ペンタ−エノエート(3.75g,2ステップに対する全収率57%)が生じた。メチル(2R)−2−[(2−ニトロフェニル)アミノ]ペンタ−4−エノエートをMeOH(70ml)中に溶解し、SnCl2・H2O(16.84g,74.63ミリモル)を添加した。一晩還流した後、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物をEtOAc及び飽和NaHCO3に注ぎ、EtOAc(3×100ml)で抽出した、次いで、合わせた有機物をNaHCO3(1×50ml)及びブライン(1×50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物をヘキサン中25〜40% EtOAcを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(3R)−3−アリル−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オン(1.31g,47%)を得た。LCMS(ES) m/z 189.3(M+H)+。
上記生成物(506mg,2.69ミリモル)をピリジン(10ml)中に含む溶液に3,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(0.84ml,5.38ミリモル)を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、CH2Cl2中1〜5% エーテルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(3R)−3−アリル−4−[(3,4−ジクロロフェニル)スルホニル]−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オン(752mg,70%)を得た。LCMS(ES) 526.3。
上記生成物(144mg,0.36ミリモル)をCH2Cl2(7ml)中に含む溶液に4−ブタ−3−エニルベンゾニトリル(57mg,0.36ミリモル)及びGrubb触媒(30mg,0.04ミリモル)を添加し、生じた混合物を還流加熱した。反応混合物を5日間還流した後、更にGrubb触媒(30mg)を添加した。更に5時間還流した後、反応混合物を冷却し、CH2Cl2中2〜10% エーテルを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製して、4−((3E)−5−{(2R)−1−[(3,4−ジクロロフェニル)スルホニル]−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−2−イル}ペンタ−3−エニル)ベンゾニトリル(36mg,19%)を得た。LCMS(ES) 526.3。
上記生成物を実施例1に上記した方法により用いて、(3R)−4−[(3,4−ジクロロフェニル)スルホニル]−3−{(2E)−5−[4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェニル]ペンタ−2−エニル}−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オンを得、生じた粗生成物(39mg,0.07ミリモル)をEtOAc(4ml)中に溶解した。Pd/C(45mg,4.22ミリモル)を溶液に添加し、水素バルーンを反応混合物上に置いた。一晩撹拌した後、反応混合物をセライトパッドを介して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をCH2Cl2中10% MeOH→CH2Cl2+1% NH4OH中10% MeOHを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(12mg,31%)を得た。LCMS(ES) 571.3。
4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ブチル{(2R)−1−[(3,4−ジクロロフェニル)スルホニル]−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−2−イル}アセテート
{(2R)−1−[(3,4−ジクロロフェニル)スルホニル]−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−2−イル}酢酸(実施例1のステップ4,72mg,0.17ミリモル)をCH2Cl2(2ml)中に含む溶液にEt3N(0.05ml,0.35ミリモル)、EDCI(50mg,0.26ミリモル)、HOBt(35mg,0.26ミリモル)及び5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−ブタノール(71mg)を添加した。反応混合物を室温で3日間撹拌した。粗な反応混合物をCHCl3中5〜10% MeOHを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製し、次いでCHCl3中60% アセトンを溶離液とする分取TLCプレートを用いて再精製して、標記化合物(35mg,33%)を得た。LCMS(ES) 602.8。
N−(2−{(2R)−1−[(3,4−ジクロロフェニル)スルホニル]−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−2−イル}エチル)−2−[4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェニル]アセトアミド
0℃においてメチル[(2R)−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−2−イル]アセテート(実施例1のステップ2,3.3g,15ミリモル)をTHF(15ml)中に含む溶液にLiAlH(tBuO)3(45ml,45ミリモル,THF中1M)を添加した。反応混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。更にLiAlH(tBuO)3(20ml)を添加した。一晩撹拌した後、粗な反応混合物を希HCl(pH〜2)に注ぎ、EtOAc(3×50ml)で抽出した。水層を濾過した後、EtOAc(3×50ml)で再び抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、粗生成物をCH2Cl2中2〜7% MeOHを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、(3R)−3−(2−ヒドロキシエチル)−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オン(600mg,21%)を得た。LCMS(ES) m/z 193.1(M+H)+。
0℃において上記生成物(514mg,2.68ミリモル)をCH2Cl2(10ml)中に含む溶液にMsCl(0.45ml,5.81ミリモル)及びEt3N(1.25ml,8.96ミリモル)を添加した。反応混合物を室温まで加温した。一晩撹拌した後、粗な反応混合物を水に注ぎ、EtOAc(3×20ml)で抽出した。合わせた有機物を水(1×20ml)及びブライン(1×20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗な残渣をDMF(5ml)に取り、NaN3(509mg,7.83ミリモル)を添加した。反応混合物を80℃に加熱し、2時間後反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、水(2×50ml)及びブライン(1×50ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、(3R)−3−(2−アジドエチル)−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オンを得た。この生成物は更に精製することなく使用した。
上記生成物(427mg,1.97ミリモル)をピリジン(3ml)中に含む溶液に3,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(1ml,6.40ミリモル)を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、純CH2Cl2→CH2Cl2中2% MeOHを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生じたアジド(156mg,2.37ミリモル)をEtOH(3ml)中に溶解し、Pd/C(触媒量)を添加した。反応物上に水素バルーンを置いた。一晩撹拌した後。粗な反応混合物をセライトを介して濾過し、濃縮して、(3R)−3−(2−アミノエチル)−4−[(3,4−ジクロロフェニル)スルホニル]−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オンを得た。この生成物は更に精製することなく使用した。
上記生成物(0.30g,0.08ミリモル)をCH2Cl2(0.5ml)中に含む溶液にEt3N(0.03ml,0.23ミリモル)、4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゼン酢酸(31mg,0.15ミリモル)、EDCI(29mg,0.15ミリモル)及びHOBt(20mg,0.15ミリモル)を添加した。一晩撹拌した後、粗な反応混合物をCH2Cl2中5% MeOH(2×)を溶離液として分取TLCプレートを用いて直接精製して、標記化合物を得た。LCMS(ES) 585.7。
2−[(2R)−1−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−2−イル]−N−{2−[4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェニル]エチル}アセトアミド
メチル[(2R)−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−2−イル]アセテート(実施例1のステップ2,210mg,0.95ミリモル)をTHF(5ml)中に含む溶液に4−ピロリジノピリジン(141mg,0.95ミリモル)及び3,4−ジフルオロベンゾイルクロリド(0.12ml,0.95ミリモル)を添加した。一晩撹拌した後、粗な反応混合物を0.5M HCl(50ml)に注ぎ、EtOAc(1×50ml)で抽出した。その後、有機層をブライン(1×50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をCH2Cl2中10〜15% エーテルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、メチル[(2R)−1−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−2−イル]アセテート(304mg,88%)を得た。LCMS(ES) m/z 361.2(M+H)+。
上記生成物(304mg,0.84ミリモル)をMeOH(4ml)中に含む溶液に1M NaOH(0.93ml,0.93ミリモル)を添加した。室温で5時間撹拌した後、反応混合物のpHを1M HClを用いて7とした。生じた溶液を真空中で濃縮し、トルエン(2×20ml)で追い出し、高真空ポンプ上に置いて、[(2R)−1−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−2−イル]酢酸を得た。この生成物を更に精製することなく使用した。LCMS(ES) m/z 347.2(M+H)+。
上記生成物(100mg,0.29ミリモル)をCH2Cl2(3ml)中に含む溶液にEt3N(0.10ml,0.72ミリモル)、2−[4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェニル]エタナミン(66mg,0.35ミリモル)、EDCI(111mg,0.58ミリモル)及びHOAt(79mg,0.58ミリモル)を添加した。一晩撹拌した後、反応混合物をCH2Cl2+1% NH4OH中5〜10% MeOHを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製し、CH2Cl2+1% NH4OH中10% MeOHを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより再精製して、標記化合物(31mg,21%)を得た。LCMS(ES) m/z 518.4(M+H)+。
2−[(2R)−1−ベンジル−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−2−イル]−N−{2−[4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェニル]エチル}アセトアミド
メチル[(2R)−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−2−イル]アセテート(実施例1のステップ2,299mg,1.36ミリモル)をDMF(5ml)中に含む溶液にCs2CO3(885mg,2.72ミリモル)及び(ブロモメチル)ベンゼン(0.48ml,4.07ミリモル)を順次添加した。一晩撹拌した後、粗な反応混合物を飽和NaHCO3(50ml)に注ぎ、EtOAc(3×50ml)で抽出した。次いで、合わせた有機物を水(2×50ml)及びブライン(1×50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をヘキサン中15〜25% EtOAcを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、メチル[(2R)−1−ベンジル−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−2−イル]アセテート(131mg,31%)を得た。LCMS(ES) m/z 311.3(M+H)+。
上記生成物(131mg,0.42ミリモル)をMeOH(5ml)中に含む溶液に1M NaOH(0.63ml,0.63ミリモル)を添加した。室温で5時間撹拌した後、反応混合物のpHを1M HClを用いて7とした。生じた溶液を減圧下で濃縮し、トルエン(2×20ml)で追い出し、高真空ポンプ上に置いて、[(2R)−1−ベンジル−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−2−イル]酢酸を得た。この生成物を更に精製することなく使用した。LCMS(ES) m/z 297.3(M+H)+。
上記生成物(0.90mg,0.30ミリモル)をCH2Cl2(3ml)中に含む溶液にEt3N(0.13ml,0.91ミリモル)、4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゼンエタナミン(69mg,0.36ミリモル)、EDCI(117mg,0.61ミリモル)及びHOAt(83mg,0.61ミリモル)を添加した。一晩撹拌した後、反応混合物をCH2Cl2+1% NH4OH中10% MeOHを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製した。HPLC精製から標記化合物(1.4mg,1%)を得た。LCMS(ES) m/z 518.4(M+H)+。
2−[(2R)−7−クロロ−1−(2−ナフチルスルホニル)−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−2−イル]−N−{2−[4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェニル]エチル}アセトアミド
ジメチルD−アスパルテート(2.0g,10.12ミリモル)をアセトン(20ml)中に含む溶液にEt3N(2.96ml,21.25ミリモル)及び4−クロロ−2−フルオロ−1−ニトロベンゼン(1.78g,10.12ミリモル)を添加し、生じた溶液を還流加熱した。一晩還流後、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣をEtOAc(100ml)に取り、水(1×20ml)及びブライン(1×20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をCH2Cl2中30% ヘキサン→純CH2Cl2を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、ジメチル(2R)−2−[(5−クロロ−2−ニトロフェニル)アミノ]ブタンジオエート(852mg,27%)を得た。次いで、この生成物をMeOH(20ml)中に溶解し、SnCl2・H2O(1.82g,8.07ミリモル)と混合した。一晩還流した後、反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。粗残渣をEtOAc(150ml)に取り、飽和NaHCO3(1×50ml)で洗浄した。次いで、水性層をEtOAc(2×50ml)で抽出し、合わせた有機物をブライン(1×50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をCH2Cl2中2〜10% エーテルを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル[(2R)−7−クロロ−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−2−イル]アセテート(530mg,77%)を得た。LCMS(ES) m/z 255.5(M+H)+。
室温において上記生成物(203mg,0.80ミリモル)をMeOH(7ml)中に含む溶液に1M NaOH(1.00ml,1.00ミリモル)を添加した。反応を4時間ゆっくり進行させ、1M HClで中和した後MeOHを5mlしか使用しない以外は同一反応条件にかけた。4時間後更に1M NaOH(0.4ml)を添加し、更に3時間撹拌後反応は完了した。粗な反応混合物を減圧下で濃縮した後、EtOAc中に再溶解した。1M HClで中和した後、粗な反応混合物を濃縮して、カルボン酸(255mg,0.79ミリモル)を得た、このカルボン酸をCH2Cl2中に溶解し、Et3N(0.55ml,3.95ミリモル)、EDCI(454mg,2.37ミリモル)、HOBt(320mg,2.37ミリモル)及び4−(2−アミノエチル)ベンゾニトリル(115mg,0.79ミリモル)と混合した。一晩撹拌した後、粗な反応混合物をEtOAc(100ml)で希釈し、水(1×30ml)及びブライン(1×30ml)で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した後、粗生成物をCH2Cl2中1〜5% MeOHを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2−[(2R)−7−クロロ−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−2−イル]−N−[2−(4−シアノフェニル)エチル]アセトアミド(225mg,88%)を得た。LCMS(ES) m/z 369.6(M+H)+。
上記生成物(200mg,0.54ミリモル)をピリジン(2.5ml)中に含む溶液に2−ナフタレンスルホニルクロリド(369mg,1.63ミリモル)を添加した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、CH2Cl2中1〜5% MeOHを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、2−[(2R)−7−クロロ−1−(2−ナフチルスルホニル)−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−2−イル]−N−[2−(4−シアノフェニル)エチル]アセトアミド(270mg,89%)を得た。LCMS(ES) m/z 559.6(M+H)+。
上記シアノ化合物を実施例1に上記した方法により対応のフェネチルイミダゾリンに変換して、標記化合物を得た。LCMS(ES) 602.5。
2−{(2R)−1−[(3,4−ジクロロフェニル)スルホニル]−4−メチル−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−2−イル}−N−{2−[4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェニル]エチル}アセトアミド
0℃においてメチル[(2R)−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−2−イル]アセテート(実施例1のステップ2,650mg,2.95ミリモル)をDMF(5ml)中に含む溶液にNaH(142mg,3.54ミリモル)を添加した。0℃で20分間撹拌した後、MeI(220ul,3.54ミリモル)を添加し、反応混合物を0℃で更に15分間撹拌した。次いで、反応混合物を水(10ml)で希釈し、EtOAc(2×50ml)で抽出した。合わせた有機物を水(1×50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、メチル[(2R)−4−メチル−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−2−イル]アセテートを得た。この生成物を更に精製することなく使用した。LCMS(ES) m/z 235.1(M+H)+。
上記生成物(300mg,1.28ミリモル)をピリジン(1.5ml)中に含む溶液に3,4−ジクロロスルホニルクロリド(471mg,1.92ミリモル)を添加した。室温で3時間撹拌した後、トルエン(50ml)を反応混合物に添加し、真空中で濃縮した。粗残渣をEtOAc(150ml)に取り、0.5M HCl(1×20ml)及びブライン(1×20ml)で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、メチル{(2R)−1−[(3,4−ジクロロフェニル)スルホニル]−4−メチル−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−2−イル}アセテートが生じた。この生成物をMeOH(10ml)中に溶解し、溶液に1M NaOH(0.25ml,0.25ミリモル)を添加した。5時間の間に更にNaOH(1.78ml)を添加した。粗な反応混合物のpHを2M HClを用いて2とした後、溶媒を真空中で除去し、粗残渣をトルエン(1×50ml)で追い出した。粗残渣をCH2Cl2中2% MeOHに取り、濾過して、無機固体を除去した。濾液を濃縮すると、粗生成物が生じた。この生成物をCH2Cl2中2〜20% MeOHを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、{(2R)−1−[(3,4−ジクロロフェニル)スルホニル]−4−メチル−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−2−イル}酢酸(40mg,2ステップで7%)を得た。LCMS(ES) 428.8。
上記生成物(40mg,0.093ミリモル)をCH2Cl2中に含む溶液を0℃に冷却し、ここに塩化オキサリル(5ul,ミリモル)及びDMF(10ul)を添加した。30分後更に塩化オキサリル(5ul)を添加し、15分後に更に塩化オキサリル(9ul)を添加した。0℃で全部で75分の反応時間が経過した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエン(3×20ml)で追い出した。残渣をCH2Cl2(1ml)に取り、4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゼンエタナミン(19.3mg,0.102ミリモル)をCH2Cl2(2ml)中に含む溶液に添加した。室温で15分間撹拌した後、粗な反応混合物を濃縮し、トルエン(1×20ml)で追い出し、CHCl3中5〜20% MeOHを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、標記化合物(10mg,2ステップで18%)を得た。LCMS(ES) 599.9。
2−[(2R)−1−(2−ナフチル[
35
S]スルホニル)−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−2−イル]−N−{2−[4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェニル]エチル}アセトアミド
[35S]ナフチレンスルホン酸(85/15 1−異性体/2−異性体)のエタノール溶液に炭酸水素ナトリウム(3mg)を添加する。次いで、溶液を窒素流下で濃縮乾固し、真空中で2時間乾燥する。ジクロロメタン(10ml)及びDMF(2ul)を添加した後塩化オキサリル(75ul)を添加する。ガスの蓄積を抑えるために周期的にガス抜きしながら反応混合物を室温で18時間エージングする。反応混合物を水(3ml)でクエンチし、ジクロロメタン(20ml)で希釈し、層を分離する。次いで、反応混合物を10% 炭酸水素ナトリウム溶液(2×5ml)で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で2回乾燥し、濾過して、[35S]ナフチレンスルホニルクロリド(ジクロロメタン中のストック溶液)を90%の放射線化学収率で得る。
2−[(2R)−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−2−イル]−N−[2−(4−シアノフェニル)エチル]アセトアミド(6.5g)及びジ−tert−ブチルメチルピリジン(5mg)をピリジン(20ul)中に加熱しながら溶解させる。[35S]ナフチレンスルホニルクロリド(350mCi)のジクロロメタン溶液を65℃で約75ulの容量まで蒸留し、アミン溶液に添加する。混合物を室温で一晩エージングする。反応混合物を酢酸エチル(10ml)にクエンチし、飽炭酸水素ナトリウム溶液(2×2ml)及びブライン(1×2ml)で抽出し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、2−[(2R)−1−(2−ナフチル[35S]スルホニル)−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−2−イル]−N−[2−(4−シアノフェニル)エチル]アセトアミドを得る。2−異性体[35S]スルホンアミドの放射線化学収率は平均4〜5%である。
粗な[35S]シアノ−スルホンアミドをエタノール(1ml)中に溶解し、溶液にHClガスを5分間通気する。反応混合物を室温で一晩エージングし、濃縮し、生じた残渣をエタノール(5ml)中に再溶解する。エチレンジアミン(100ul)を添加し、混合物を室温で16時間エージングする。粗な反応混合物を濃縮し、20/80 CH3CN/0.1% TFA中に溶解し、Zorbax RX C8半分取カラムにかける。29/71 CH3CN/0.1% TFAで溶離すると、放射線化学的に純粋な標記化合物が生じる。残存する不純物を除去するために半分取HPLC(Luna C8,28/72 CH3CN/0.1% TFA)により更に精製して、8.0mCiの放射線化学的にも化学的にも純粋な標記化合物を得る。
下表にリストする化合物の製造において上記手順を用いた。出発物質は市販されているか、文献に記載されているか、または当業界で公知の方法に従って製造され得る。
Claims (15)
- 式I:
Xは(1)−(CH2)mC(O)NRb−、(2)−(CH2)mNRbC(O)−、(3)−(CH2)mC(O)O−、(4)−(CH)mS(O)m−、(5)−(CH)mO−、(6)−(CH)mNRb−、(7)−C(O)−、(8)HC=CH及び(9)−(CH2)m−から選択され、ただしXが−(CH2)m−またはHC=CHのときR1はRaから選択される基で置換された(CH2)n−フェニルであり;
Yは(1)−C(O)−、(2)−C(O)O−、(3)−SO2−及び(4)−CH2−から選択され;
R1は
(1)Raから独立して選択される1〜3個の基で置換された(CH2)n−フェニル、
(2)Ra’から独立して選択される1〜3個の基で置換された(CH2)n−フェニル、
(2)(CH2)n−NRbRc、
(3)
(4)(CH2)n−ピラゾリル、
(5)場合によりNRbRcまたはC1−4アルキルで置換されていてもよい(CH2)n−ピリジル、
(6)(CH2)n−インダゾリル、
(7)(CH2)n−メチレンジオキシフェニル、
(8)ピラジニル、
(9)(CH2)n−C(O)NRbRc、
(10)(CH2)n−C(O)ORb、
(11)(CH2)n−NRbC(O)ORb、及び
(12)(CH2)n−NRbC(O)NRbRc
から選択され;
R2は(1)場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル、(2)C3−7シクロアルキル、(3)アリール及び(4)アラ−C1−4アルキルから選択され、前記アリール及びアルアルキルはハロゲン、場合により1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−4アルキル、ヒドロキシ、場合により1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、ニトロ、シアノ及びNRbRcから独立して選択される1〜4個の基で場合により置換されていてもよく、前記アリールはフェニル、ナフチル、ピリジル、イソキノリニル及びチエニルからなる群から選択され;
R3a及びR3bは独立して(1)H、(2)ハロゲン、(3)C1−6アルキル、(4)ヒドロキシ、(5)シアノ、(6)ニトロ、(7)C1−6アルコキシ及び(8)トリフルオロメチルから選択され;
R4は(1)H、(2)場合により1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−4アルキル、(3)C3−7シクロアルキル、(4)(CH2)pCO2R及び(5)(CH2)pCONRbRcから選択され;
Raは(1)−O−(CH2)qNRbRc、(2)−(CH2)qNRbRc、(3)−(CH2)qNRbC(O)Rd、(4)−(CH2)qNRbC(O)ORd、(5)−(CH2)qNRbC(O)NRbRc、(6)−(CH2)qOH、(7)
ZはO、S及びN−Rdから選択され;
Ra’は(1)シアノ及び(2)S(O)m−C1−6アルキルから選択され;
Rb及びRcは独立して(1)H及び(2)C1−6アルキルから選択されるか、またはRb及びRcは一緒になって場合により環OまたはN−Rd基を含有する4〜7員環を形成し;
RdはHまたはC1−4アルキルであり;
mは0、1または2であり;
nは0〜10であり;
pは1または2であり;
qは2〜10である]
を有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩。 - R1が(1)−(CH2)n’−(4−置換フェニル)(ここで、n’は0〜5であり、置換基は場合によりC1−4アルキル基で置換されていてもよい4,5−ジヒドロ−2−イミダゾリル、2−イミダゾリル、1−イミダゾリル、1,2,4−トリアゾル−4−イル、モルホリノ、(CH2)2−8NH2、O(CH2)2−8NH2及びC(O)NH2から選択される)、(2)−(CH2)n”−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)、または(3)−(CH2)n”−NH2(ここで、n”は2〜8である)である請求項1に記載の化合物。
- Xが−(CH2)mC(O)NRb−である請求項1に記載の化合物。
- 式Ia:
を有する請求項1に記載の化合物。 - R2が3,4−ジクロロフェニル、2−ナフチルまたは2,4,6−トリメチルフェニルである請求項4に記載の化合物。
- 2−キノキサリノン環の3位の立体配置がRである請求項4に記載の化合物。
- R1が−(CH2)0−2−(4−置換フェニル)(ここで、置換基は場合によりC1−4アルキル基で置換されていてもよい4,5−ジヒドロ−2−イミダゾリル、2−イミダゾリル、1−イミダゾリル及び1,2,4−トリアゾル−4−イルから選択される)であり、R2が3,4−ジクロロフェニルまたは2−ナフチルであり、YがSO2である請求の範囲第6項に記載の化合物。
- R1が−(CH2)3−4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)または(CH2)5−7−NH2であり、R2が3,4−ジクロロフェニルまたは2−ナフチルであり、YがSO2である請求項6に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物及び医薬的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物。
- 治療または予防を要する患者に対して有効量の請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与することを含む疼痛及び炎症の治療または予防方法。
- 治療を要する患者に対して有効量の請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与するステップを含む骨関節症、反復運動痛、歯痛、ガン痛、筋膜痛、筋肉損傷痛、線維筋痛、周術期痛の治療方法。
- 治療または予防を要する患者に対して有効量の請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与するステップを含む慢性閉塞性肺疾患、喘息、炎症性腸疾患、鼻炎、膵炎、膀胱炎(間質性膀胱炎)、ブドウ膜炎、炎症性皮膚疾患、関節リウマチ、火傷を伴う外傷により生ずる浮腫、捻挫または骨折、術後介入、骨関節症、リウマチ疾患、腱滑膜炎または痛風に起因する炎症性疼痛の治療または予防方法。
- 治療または予防を要する患者に対して有効量の請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与するステップを含むアンギナ、月経またはガンに関連する疼痛の治療または予防方法。
- 治療を要する患者に対して有効量の請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与するステップを含む偏頭痛、糖尿病性血管障害、後毛細血管抵抗、インスリン炎を伴う糖尿病性症状、乾癬、湿疹、胃腸管または子宮の痙攣、クローン病、潰瘍性大腸炎または膵炎の治療または予防方法。
- 治療または予防を要する患者に対して有効量の請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与するステップを含む神経障害性疼痛の治療または予防方法。
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