JP2006511479A - 3,4−二置換ピロールおよび炎症性疾患の治療におけるこれらの使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、適切な細胞におけるTNF−α産生および/またはp38活性を低下させることで改善される疾患を治療するに有用な新規な置換3−(2,5−二置換)ピリジル−4−アリールピロールそしてこれを含有させた薬剤組成物を提供する。本発明は、また、本薬剤組成物を用いた治療および予防方法も提供する。
Description
本発明は新規な置換3−(2−置換)ピリジル−4−アリールピロール類そしてそれらを治療および予防で用いることに関する。本化合物を用いて治療および/または予防する疾患には炎症、嘔吐、不安、精神病、食欲不振、認識力障害、薬物乱用およびエイズ関連疾患が含まれる。
TNF−αおよびp38関連疾患
炎症性サイトカイン、例えばTNF−αなどはキナーゼの活性によって産生される。そのようなキナーゼには、サイトカイン抑制性抗炎症性薬剤結合蛋白質(Cytokine Suppressive Anti−inflammatory Drug−Binding Protein)(CSBP)/p38キナーゼ、マイトジェン活性化蛋白質(MAP)キナーゼファミリーのセリン−トレオニン蛋白質キナーゼが含まれる。炎症性サイトカインは数多くの炎症性疾患(1)、神経変性障害(10)およびエイズ関連障害(11−14)で重要な役割を果たす。キナーゼ、例えばp38などが果たす正確な機能は未知ではあるが、p38はTNF−αの産生およびTNF−α受容体に関連したシグナル伝達反応の両方に関係していると考えられている(6)。
炎症性サイトカイン、例えばTNF−αなどはキナーゼの活性によって産生される。そのようなキナーゼには、サイトカイン抑制性抗炎症性薬剤結合蛋白質(Cytokine Suppressive Anti−inflammatory Drug−Binding Protein)(CSBP)/p38キナーゼ、マイトジェン活性化蛋白質(MAP)キナーゼファミリーのセリン−トレオニン蛋白質キナーゼが含まれる。炎症性サイトカインは数多くの炎症性疾患(1)、神経変性障害(10)およびエイズ関連障害(11−14)で重要な役割を果たす。キナーゼ、例えばp38などが果たす正確な機能は未知ではあるが、p38はTNF−αの産生およびTNF−α受容体に関連したシグナル伝達反応の両方に関係していると考えられている(6)。
関節炎が炎症性疾患の主な例であり、従って、それがこの章の大部分で焦点を当てる炎症性疾患である。何百万もの人々が関節炎の影響を受けていて、人の体の中のあらゆる関節が影響を受ける可能性がある。それの症状は、影響を受けた関節における穏やかな痛みおよび炎症からひどい衰弱性の痛みおよび炎症に及ぶ範囲である。そのような疾患は主に年老いた成人に関係してはいるが、必ずしも成人に限定されない。
最も一般的な関節リウマチ治療は、症状を軽減する目的で非ステロイド系の抗炎症薬(NSAID)を用いることを伴う。しかしながら、NSAIDが幅広く行き渡って用いられているにも拘らず、数多くの人々はその疾患の治療に要する投薬量に長期間に渡って耐えることができない。加うるに、NSAIDは単にそのような疾患の症状を処置するものであり、根本的な原因に影響を与えるものではない。
患者がNSAIDに反応しなくなると、他の薬剤、例えばメトトレキサート、金の塩、D−ペニシラミンおよびプレドニゾンなどが頻繁に用いられる。そのような薬剤もまた有意な毒性を有し、それらが示す作用の機能も未知のままである。小規模のヒト臨床試験でTNF−αに対するモノクローナル抗体およびインターロイキン1β(IL−1β)に対する受容体拮抗薬が関節リウマチの症状を軽減することが示された(2)。
蛋白質が基になった治療に加えて、そのようなサイトカインの産生を阻害しかつ動物の関節リウマチモデルで活性があることが立証された低分子薬剤も存在する(3)。そのような低分子薬剤の中でSB 203580がリポ多糖体(LPS)による刺激を受けさせたヒト単球細胞株におけるTNF−αおよびIL−1βの産生を減少させるに有効であることが確かめられており、そのIC50値は50から100nMであった(4)。
SB 203580は、インビトロ試験の結果に加えて、ラットおよびマウスにおける炎症性サイトカインの産生を15から25mg/kgのIC50値で阻害することが示された(5)。SB 203580は、CSBP/p38キナーゼの活性を200nMのIC50で阻害することによって炎症性サイトカインの産生を減少させる(6)。SB 203580が動物モデルで経***性および効力を示したことから、研究者らは、そのような活性プロファイルを示す化合物は関節リウマチに有望な治療薬として将来性があると提案している(5)。
また、ピリジルピロール類およびこれらの類似物もサイトカイン阻害剤およびグルカゴン拮抗薬として調製され(7)、具体的にはIL−1β、TNF−αおよび他のサイトカインの阻害剤として調製された。また、アリールピロール類(8)およびトリアリールピロール類(9)もサイトカイン阻害剤として調製された。
最近、CSBP/p38の役割はいろいろな神経変性およびエイズ関連疾患に関係していると考えられるようになった。神経変性疾患に関して、細胞が生存するか或はニューロンのプログラムされた細胞死、即ちアポトーシスを起こすかの決定でp38がある役割を果たすことが示された(10、11)。
また、エイズに関連して、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルスHHV8がG蛋白質共役型受容体(これはp38を活性にする)をコードすることも示された。そのような活性化がカポジ肉腫をもたらす腫瘍形成および血管形成の一因になっていると提案された(12)。
エイズに関連して、CCR5+ヒトT細胞株がSIVに感染することによってp38の急速な活性化が誘発され、このことは、p38が初期のウイルス感染である役割を果たしている可能性があることを示唆している(13)。加うるに、p38阻害剤がHIV複製をインビトロで阻害することも示され、その阻害様式はTNF−α非依存性である可能性がある(14)。
臨床的に有効な薬剤が存在しないこと
セレクチン(selectins)に対して阻害活性を示すと記述されている5員の複素環が特許文献1に開示されていて、それはセレクチンが関与するヒト疾患の治療に関して示されており、それらのいくつかは構造
臨床的に有効な薬剤が存在しないこと
セレクチン(selectins)に対して阻害活性を示すと記述されている5員の複素環が特許文献1に開示されていて、それはセレクチンが関与するヒト疾患の治療に関して示されており、それらのいくつかは構造
[この中の置換基は特許文献1の中に記述されている通りである]
で表される。
で表される。
フェニル複素環がシクロオキシゲナーゼ−2の阻害剤として特許文献2に開示されており、それらは構造
[この中の置換基は特許文献2の中に記述されている通りである]
で表されると述べられている。
で表されると述べられている。
構造
[この中の置換基は特許文献3の中に記述されている通りである]
で表される3,4−ジアリールチオフェン類およびこれらの類似物が特許文献3に開示されており、それらは抗炎症薬として用いられると述べられている。
で表される3,4−ジアリールチオフェン類およびこれらの類似物が特許文献3に開示されており、それらは抗炎症薬として用いられると述べられている。
置換されている5員の複素環式環が特許文献4に開示されており、それらは構造
[この中の置換基は特許文献4の中に記述されている通りである]
で表されると述べられている。
で表されると述べられている。
一般的には、関節炎、特に関節リウマチそして他の炎症およびエイズ関連疾患の宿主は全員がひどく苦しめられる疾患に対してひどい犠牲を払っている。そのような疾患を治療する低分子薬剤が非常に大きく求められている。しかしながら、そのような薬剤は今日まで全く同定されておらずかつヒトで臨床的に効果があることも全く示されていない。
WO 00/33836
WO 95/00501
WO 94/15932
WO 91/02730
(発明の要約)
本発明は、構造
本発明は、構造
[ここで、
R1およびR2は、独立して、場合により置換されていてもよいアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールから選択され、
R3は、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、−N=CR”’、−C(O)R’、−C(O)NR’R”、−NR’R”、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてもよい複素環から選択され、ここで、R’およびR”は、独立して、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアリールおよび場合により置換されていてもよい複素環から選択され、
R4は、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよい複素環および−SiR”’R””R””’(ここで、R”’、R””およびR””’は、各々独立して、直鎖もしくは分枝C1−5アルキルである)から選択されるか、或はR3とR4が結合している−C−N−とR3とR4が一緒になって場合により置換されていてもよい5員もしくは6員環を形成しており、
R5は、場合により置換されていてもよいアルキル、−C(O)OR’、−C(O)NR’R”、C(O)NHNHC(O)R6、−SO2NR’R”、−C(O)R’、− NR’R”、ニトリル、ニトロ、ハロおよび場合により置換されていてもよい複素環から選択されるか、或はR4とR5が結合している−C−N−とR4とR5が一緒になって場合により置換されていてもよい5員もしくは6員環を形成しており、そして
R6は、H、アルキル、場合により置換されていてもよいアリールから選択されるが、但し
(1)R1とR2の両方ともが場合により置換されていてもよいフェニルであることはなく、
(2)R1またはR2のいずれか一方が場合により置換されていてもよいフェニルまたは3−チエニルでありそしてもう一方が置換されていない
R1およびR2は、独立して、場合により置換されていてもよいアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールから選択され、
R3は、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、−N=CR”’、−C(O)R’、−C(O)NR’R”、−NR’R”、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてもよい複素環から選択され、ここで、R’およびR”は、独立して、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアリールおよび場合により置換されていてもよい複素環から選択され、
R4は、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよい複素環および−SiR”’R””R””’(ここで、R”’、R””およびR””’は、各々独立して、直鎖もしくは分枝C1−5アルキルである)から選択されるか、或はR3とR4が結合している−C−N−とR3とR4が一緒になって場合により置換されていてもよい5員もしくは6員環を形成しており、
R5は、場合により置換されていてもよいアルキル、−C(O)OR’、−C(O)NR’R”、C(O)NHNHC(O)R6、−SO2NR’R”、−C(O)R’、− NR’R”、ニトリル、ニトロ、ハロおよび場合により置換されていてもよい複素環から選択されるか、或はR4とR5が結合している−C−N−とR4とR5が一緒になって場合により置換されていてもよい5員もしくは6員環を形成しており、そして
R6は、H、アルキル、場合により置換されていてもよいアリールから選択されるが、但し
(1)R1とR2の両方ともが場合により置換されていてもよいフェニルであることはなく、
(2)R1またはR2のいずれか一方が場合により置換されていてもよいフェニルまたは3−チエニルでありそしてもう一方が置換されていない
の場合には、R3が水素でも置換されていないアルキルでも−(CH2)3OHでも−(CH2)3PHでも−(CH2)3OMsでも−(CH2)2N(CH2)2O(CH2)2でもなくかつR5が置換されていないアルキルでも−(CH2)3OHでも−(CH2)3PHでも−(CH2)3OMsでも−(CH2)2N(CH2)2O(CH2)2でもなく、かつ
(3)R4がR3とR5の両方と一緒になって縮合環を形成していることはない、
ことを条件とする]
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩を提供するものである。
(3)R4がR3とR5の両方と一緒になって縮合環を形成していることはない、
ことを条件とする]
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩を提供するものである。
本発明は、また、本化合物と薬学的に受け入れられる担体を含んで成る薬剤組成物も提供する。
本発明は、更に、適切な細胞におけるTNF−α産生および/またはp38活性を低下させることで改善される疾患を有する被験体を治療する方法も提供し、この方法は、前記被験体に本薬剤組成物を治療的に有効な用量で投与することを含んで成る。
最後に、本発明は、ある被験体における炎症反応を防止する方法を提供し、この方法は、前記被験体に炎症反応を引き起こすと予測される出来事の前または後のいずれかに本薬剤組成物を予防的に有効な量で前記被験体に投与することを含んで成る。
(発明の詳細な説明)
本発明は、構造
(発明の詳細な説明)
本発明は、構造
[ここで、
R1およびR2は、独立して、場合により置換されていてもよいアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールから選択され、
R3は、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、−N=CR”’、−C(O)R’、−C(O)NR’R”、−NR’R”、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてもよい複素環から選択され、ここで、R’およびR”は、独立して、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアリールおよび場合により置換されていてもよい複素環から選択され、
R4は、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよい複素環および−SiR”’R””R””’(ここで、R”’、R””およびR””’は、各々独立して、直鎖もしくは分枝C1−5アルキルである)から選択されるか、或はR3とR4が結合している−C−N−とR3とR4が一緒になって場合により置換されていてもよい5員もしくは6員環を形成しており、
R5は、場合により置換されていてもよいアルキル、−C(O)OR’、−C(O)NR’R”、C(O)NHNHC(O)R6、−SO2NR’R”、−C(O)R’、− NR’R”、ニトリル、ニトロ、ハロおよび場合により置換されていてもよい複素環から選択されるか、或はR4とR5が結合している−C−N−とR4とR5が一緒になって場合により置換されていてもよい5員もしくは6員環を形成しており、そして
R6は、H、アルキル、場合により置換されていてもよいアリールから選択されるが、但し
(1)R1とR2の両方ともが場合により置換されていてもよいフェニルであることはなく、
(2)R1またはR2のいずれか一方が場合により置換されていてもよいフェニルまたは3−チエニルでありそしてもう一方が置換されていない
R1およびR2は、独立して、場合により置換されていてもよいアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールから選択され、
R3は、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、−N=CR”’、−C(O)R’、−C(O)NR’R”、−NR’R”、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてもよい複素環から選択され、ここで、R’およびR”は、独立して、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアリールおよび場合により置換されていてもよい複素環から選択され、
R4は、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよい複素環および−SiR”’R””R””’(ここで、R”’、R””およびR””’は、各々独立して、直鎖もしくは分枝C1−5アルキルである)から選択されるか、或はR3とR4が結合している−C−N−とR3とR4が一緒になって場合により置換されていてもよい5員もしくは6員環を形成しており、
R5は、場合により置換されていてもよいアルキル、−C(O)OR’、−C(O)NR’R”、C(O)NHNHC(O)R6、−SO2NR’R”、−C(O)R’、− NR’R”、ニトリル、ニトロ、ハロおよび場合により置換されていてもよい複素環から選択されるか、或はR4とR5が結合している−C−N−とR4とR5が一緒になって場合により置換されていてもよい5員もしくは6員環を形成しており、そして
R6は、H、アルキル、場合により置換されていてもよいアリールから選択されるが、但し
(1)R1とR2の両方ともが場合により置換されていてもよいフェニルであることはなく、
(2)R1またはR2のいずれか一方が場合により置換されていてもよいフェニルまたは3−チエニルでありそしてもう一方が置換されていない
の場合には、R3が水素でも置換されていないアルキルでも−(CH2)3OHでも−(CH2)3PHでも−(CH2)3OMsでも−(CH2)2N(CH2)2O(CH2)2でもなくかつR5が置換されていないアルキルでも−(CH2)3OHでも−(CH2)3PHでも−(CH2)3OMsでも−(CH2)2N(CH2)2O(CH2)2でもなく、かつ
(3)R4がR3とR5の両方と一緒になって縮合環を形成していることはない、
ことを条件とする]
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩を提供するものである。
(3)R4がR3とR5の両方と一緒になって縮合環を形成していることはない、
ことを条件とする]
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩を提供するものである。
好適には、R1は水素、アミノ、アルキル置換アミノ、アリール置換アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、フェニルエーテル、S−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびニトロから選択される1個以上の基で置換されている。
好適には、R2は水素、アミノ、アルキル置換アミノ、アリール置換アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、フェニルエーテル、S−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびニトロから選択される1個以上の基で置換されている。より好適には、R2はNを1−3個有するヘテロアリールである。
好適には、R3を水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環および−NR’R”(ここで、R’およびR”は、独立して、水素、アルキル、アリールおよび複素環から選択される)から選択する。
好適には、R4は水素またはアルキルである。より好適には、R4は水素またはメチルである。
好適には、R5をアルキル、−C(O)OR’、−C(O)NR’R”、ニトリルおよび複素環から選択する。特に好適なアルキルを−(CH2)nOR’、−(CH2)nNR’R”’、−(CH2)nCOOR’および−(CH2)nCONR’R”から選択し、好適なNR’R”基は−NHCOR’であり、好適な複素環はエステルアイソスター(isostere)[例えばオキサジアゾールなど、例えば1,2,4−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール−3−オール、イソキサゾール−3−オール、イミダゾリジン−2,4−ジオン、4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、4H−[1,2,4]チアジアゾール−5−オン、4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−チオン、オキサゾール、[1,3,4]オキサジアゾールの誘導体]である。
好適な態様では、本化合物を表1に示す化合物の群から選択する。
本化合物を遊離塩基として単離して使用することができる。また、それらを薬学的に受け入れられる塩として単離して使用することも可能である。そのような塩の例には、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、塩酸、過塩素酸、硫酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、しゅう酸、パルモイック(palmoic)、2−ナフタレンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸および糖酸などの塩が含まれる。
本発明は、また、本化合物と薬学的に受け入れられる担体を含んで成る薬剤組成物も提供する。
薬学的に受け入れられる担体は本分野の技術者に良く知られており、それには、これらに限定するものでないが、約0.01から約0.1M、好適には0.05Mの燐酸塩緩衝液または0.8%の食塩水が含まれる。そのような薬学的に受け入れられる担体は水性もしくは非水性の溶液、懸濁液および乳液であり得る。非水性溶媒の例はプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えばオリーブ油など、および注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルなどである。水性担体には、水、エタノール、アルコール/水溶液、グリセロール、乳液または懸濁液(食塩水および緩衝媒体を包含)が含まれる。経口用担体はエリキシル、シロップ、カプセル、錠剤などであり得る。典型的な固体状担体は不活性な物質、例えばラクトース、澱粉、グルコース、メチル−セルロース、ステアリン酸マグネシウム、燐酸ジカルシウム、マンニトールなどである。非経口用担体には、塩化ナトリウム溶液、リンゲルブドウ糖(Ringer’s dextrose)、ブドウ糖および塩化ナトリウム、乳酸リンゲル液および不揮発性油が含まれる。静脈内用担体には、流動および栄養補充薬、電解質補充薬、例えばリンゲルブドウ糖が基になった補充薬などが含まれる。また、他の代表的な添加剤、例えば抗菌薬、抗酸化剤、キレート剤、不活性な気体などを存在させることも可能である。本技術分野で公知の通常の技術を用いて、あらゆる担体を必要に応じて崩壊剤、希釈剤、顆粒剤、滑剤、結合剤などと混合してもよい。
本発明は、更に、適切な細胞におけるTNF−α産生および/またはp38活性を低下させることで改善される疾患を有する被験体を治療する方法も提供し、この方法は、前記被験体に本薬剤組成物を治療的に有効な用量で投与することを含んで成る。
1つの態様における疾患は炎症性疾患である。別の態様における疾患はエイズ関連疾患である。本薬剤組成物で治療可能な疾患の例には、これらに限定するものでないが、関節リウマチ、骨粗鬆症、変形性関節症、アレルギー性炎症、歯周病、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、インスリン依存性糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、悪液質、肺線維症、重症筋無力症、クローン病、肝炎、原発性胆汁性肝硬変、急性膵炎、同種移植の拒絶反応、グリア芽腫、円形脱毛症、乾癬、虚血、うっ血性心不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、全身性エリテマトーデス、腎炎、ギラン・バレー症候群、ウイルス性心筋炎、HIV複製、HIV感染におけるT細胞減少、ニューロンの炎症で誘発される認知障害、多発性硬化症、卒中、神経障害性の痛み、HIV痴呆およびアルツハイマー病が含まれる。好適な態様における疾患は関節リウマチである。
本明細書で用いる如き用語「被験体」には、これらに限定するものでないが、適切な細胞におけるTNF−α産生および/またはp38活性を低下させることで改善される疾患を有する動物または人工的な修飾を受けている動物のいずれも含まれる。好適な態様における被験体はヒトである。
本明細書で用いる如き「適切な細胞」には、例として、TNF−αを分泌または分泌し得る細胞、およびp38が活性になった細胞が含まれる。適切な細胞の具体例には、これらに限定するものでないが、単球、マクロファージ、Tリンパ球、線維芽細胞、樹状細胞、ランゲルハンス細胞、クップファー細胞および星状膠細胞が含まれる。
本薬剤組成物の投与は本分野の技術者に公知のいろいろな方法のいずれを用いて実行または実施されてもよい。本化合物は例えば静脈内、筋肉内、経口および皮下投与可能である。好適な態様では、本薬剤組成物を経口投与する。加うるに、投与には、当該被験体に複数回の投薬を適切な期間に渡って受けさせることも含まれ得る。そのような投与計画は常規方法に従って決定可能である。
本明細書で用いる如き薬剤組成物の「治療的に有効な用量」は、疾患の進行を停止させるか、逆転させるか或は軽減するに充分な量である。薬剤組成物の「予防的に有効な用量」は、疾患を防止、即ち疾患の発病をなくし、軽減しそして/または遅らせるに充分な量である。本薬剤組成物に関する治療的および予防的に有効な用量を決定する方法は本技術分野で公知である。本薬剤組成物を例えばヒトに投与する時の有効用量は動物研究の結果から数学的に決定可能である。
1つの態様における治療的および/または予防的に有効な用量は、本薬剤組成物を体重1kg当たり約0.001mgから体重1kg当たり約200mg送達するに充分な用量である。別の態様における治療的および/または予防的に有効な用量は、体重1kg当たり約0.05mgから体重1kg当たり約50mg送達するに充分な用量である。より具体的には、1つの態様における経口投薬量は、1日当たり約0.05mg/kgから約100mg/kgの範囲である。別の態様における経口投薬量は、1日当たり約0.05mg/kgから約50mg/kgであり、さらなる態様における経口投薬量は、1日当たり約0.05mg/kgから約20mg/kgの範囲である。更に別の態様における輸液投薬量は、阻害薬を薬学的担体と混合してほぼ数分からほぼ数日間の範囲に渡って投与する時、約1.0μg/kg/分から約10mg/kg/分の範囲である。さらなる態様における局所的投与の場合、本化合物と薬学的担体を薬剤/担体の比率が約0.001から約0.1になるように組み合わせてもよい。
本発明は、更にその上、ある被験体における炎症反応を防止する方法も提供し、この方法は、前記被験体に炎症反応を引き起こすと予測される出来事の前または後のいずれかに本薬剤組成物を予防的に有効な量で前記被験体に投与することを含んで成る。好適な態様における出来事は虫刺されまたは動物咬傷である。
下記の化学的用語を本明細書で用いる場合、これらは下記の章に挙げる如き意味を有し、化学的置換基を言及する時の「独立して」は、置換基が2個以上存在する時の置換基が同一または異なってもよいことを意味する。
「アルキル」は、直鎖、環状および分枝鎖アルキルを意味する。特に明記しない限り、アルキル基が含有する炭素原子の数は1−20である。特に明記しない限り、そのようなアルキル基は場合により1個以上の基、例えばハロゲン、OH、CN、メルカプト、ニトロ、アミノ、C1−C8−アルキル、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルチオ、C1−C8−アルキル−アミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、(モノ−、ジ−、トリ−およびパー−)ハロ−アルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、C1−C8−アルキル−CO−O−、C1−C8−アルキル−CO−NH−、カルボキサミド、ヒドロキサム酸、スルホンアミド、スルホニル、チオール、アリール、アリール(C1−C8)−アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールなどで置換されていてもよい。
「アルコキシ」は−O−アルキルを意味し、特に明記しない限り、これの炭素原子数は1−8である。
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味し、「PH」または「Ph」はフェニルを意味し、「Ac」はアシルを意味し、「Bn」はベンジルを意味し、「Me」はメチルを意味する。
本明細書で用いる如き用語「アシル」は、これを単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘わらず、有機酸からヒドロキシル基が取り除かれることで生じた炭素原子数が2から6の有機基(分枝もしくは直鎖)を意味する。本明細書で用いる如き用語「Ac」は、これを単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘わらず、アセチルを意味する。
「アリール」または「Ar」は、これを単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘わらず、炭素環状芳香基であり、これには、これらに限定するものでないが、フェニル、1−もしくは2−ナフチルなどが含まれる。そのような炭素環状芳香基は、これに存在する水素原子の1から5個が独立してハロゲン、OH、CN、メルカプト、ニトロ、アミノ、C1−C8−アルキル、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルチオ、C1−C8−アルキル−アミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、(モノ−、ジ−、トリ−およびパー−)ハロ−アルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、C1−C8−アルキル−CO−O−、C1−C8−アルキル−CO−NH−またはカルボキサミドに置き換わることで置換されていてもよい。具体的なアリール基には、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、ベンジル、ベンゾイルオキシフェニル、カルボエトキシフェニル、アセチルフェニル、エトキシフェニル、フェノキシフェニル、ヒドロキシフェニル、カルボキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシエチルフェニル、アセトアミドフェニル、トリル、キシリル、ジメチルカルバミルフェニルなどが含まれる。「Ph」または「PH」はフェニルを表す。
「ヘテロアリール」は、これを単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘わらず、5から10個の環原子を有していてそれらの中の1個の環原子がS、OおよびNから選択されかつ0−2個の環原子がS、OおよびNから独立して選択される追加的ヘテロ原子でありかつ残りの環原子が炭素である環状の完全不飽和基を指す。この基は前記環原子の中のいずれかを通して分子の残りと結合していてもよい。典型的なヘテロアリール基には、例えばピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チエニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソチアゾリル、2−オキサゼピニル、アゼピニル、N−オキソ−ピリジル、1−ジオキソチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル−N−オキサイド、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル(例えばフロ[2,3−c]ピリジニル、フロ[3,2−b]ピリジニルまたはフロ[2,3−b]ピリジニル)、イミダゾピリジニル(例えばイミダゾ[4,5−b]ピリジニルまたはイミダゾ[4,5−c]ピリジニル)、ナフチリジニル、フタラジニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニルおよびフリルが含まれる。そのようなヘテロアリール基は、これに存在する水素原子の1から5個が独立してハロゲン、OH、CN、メルカプト、ニトロ、アミノ、C1−C8−アルキル、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルチオ、C1−C8−アルキル−アミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、(モノ−、ジ−、トリ−およびパー−)ハロ−アルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、C1−C8−アルキル−CO−O−、C1−C8−アルキル−CO−NH−またはカルボキサミドに置き換わることで置換されていてもよい。ヘテロアリールはモノ−オキソで置換されていてもよく、それによって例えば4−オキソ−1H−キノリンが生じる。
用語「複素環」、「複素環式」および「ヘテロシクロ」は、少なくとも1個の炭素原子含有環の中にヘテロ原子を少なくとも1個有する例えば4から7員の一環状、7から11員の二環状または10から15員の三環状環系などである完全もしくは部分飽和環状基(場合により置換されていてもよい)を指す。ヘテロ原子を含有する複素環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1、2または3個持っていてもよく、ここで、前記窒素および硫黄であるヘテロ原子は場合により酸化されていてもよい。前記窒素原子は場合により第四級であってもよい。そのような複素環式基はヘテロ原子または炭素原子のいずれの所で結合していてもよい。
典型的な一環状複素環式基には、ピロリジニル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、4−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニルスルホン、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキサイド、チオモルホリニルスルホン、1,3−ジオキソラン、ジオキサニル、チエタニル、チイラニルなどが含まれる。典型的な二環状複素環式基には、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル(例えば3,4−ジヒドロ−4−オキソ−キナゾリニル)、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、ピペロニル、テトラヒドロキノリニルなどが含まれる。
好適には、複素環を下記の基から選択する:
置換されているアリール、置換されているヘテロアリールおよび置換されている複素環は、また、2番目の置換されているアリール、2番目の置換されているヘテロアリールまたは2番目の置換されている複素環で置換されていてもよく、それによって、例えば4−ピラゾール−1−イル−フェニルまたは4−ピリジン−2−イル−フェニルなどが生じる。
示す炭素原子数(例えばC1−8)は、独立して、アルキルもしくはシクロアルキル部分またはアルキルが接頭根として現れる大きな置換基の中のアルキル部分の中の炭素原子数を指す。
特に明記しない限り、ある分子の中の個々の位置に存在する如何なる置換基の定義も変数の定義もその分子の中の他の場所のそれの定義から独立していることを意図する。本分野の通常の技術者は化学的に安定でありかつ本技術分野で公知の技術ばかりでなく本明細書に挙げる方法を用いて容易に合成可能な化合物が得られるように本発明の化合物に存在させる置換基および置換様式を選択することができるであろうと理解する。
本発明に従う化合物が立体幾何中心(stereogenic center)を少なくとも1個有する場合、それらはそれに応じて鏡像異性体として存在し得る。本化合物が立体幾何中心を2個以上有する場合、それらは追加的にジアステレオマーとしても存在し得る。その上、本化合物の結晶形態のいくつかは同質異像として存在する可能性もあり、このように、それらも本発明に包含させることを意図する。加うるに、本化合物のいくつかは水と一緒に溶媒和物(即ち水化物)を形成するか或は一般的有機溶媒と一緒に溶媒和物を形成する可能性があり、そのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含させることを意図する。
本発明の化合物のいくつかはトランスおよびシス異性体を持ち得る。加うるに、本発明に従う化合物の製造工程で立体異性体の混合物がもたらされる場合には、通常の技術、例えば調製用クロマトグラフィーなどを用いて、そのような異性体を分離することができる。本化合物は単一の立体異性体としてか或は可能な数種の立体異性体の混合物としてラセミ形態で調製可能である。合成または分割のいずれかでラセミ形態以外の形態物を得ることができる。例えば、標準的技術、例えば塩の生成でジアステレオマー対を生じさせることなどを通して、本化合物を成分である鏡像異性体に分割することができる。また、キラル補助基に共有結合させた後にクロマトグラフィーによる分離および/または結晶学的分離を行いそして前記キラル補助基を除去することを通して、そのような化合物を分割することも可能である。別法として、キラルクロマトグラフィーを用いてそのような化合物を分割することも可能である。
特に明記しない限り、下記の化学的用語にこの章に挙げる如き意味を持たせ、化学的置換基を言及する時の「独立して」は、置換基が2個以上存在する時の置換基が同一または異なってもよいことを意味し、「TCA」はトリクロロ酢酸を意味し、「FCS」はウシ胎児血清を意味し、そして「RPMI」はRoswell Park Memorial Institute(Sigmaカタログ番号R0833)の培地を意味し、「DMF」はN,N−ジメチルホルムアミドを意味し、「THF」はテトラヒドロフランを意味し、そして「TBAF」はフッ化テトラブチルアンモニウムを意味する。
以下の実験詳細を参照することで本発明がより良好に理解されると思われるが、それらは本請求の範囲により詳細に記述する如き本発明の単なる例であることを本分野の技術者は容易に理解するであろう。加うるに、いろいろな出版物を本出願の全体に渡って引用する。そのような出版物の開示は引用することによって本発明に関係する最新技術をより詳細に記述するように本出願に組み入れられる。
実験詳細
スキーム1−10に本発明の化合物IAからIPPの合成を示し、ここで、
R7は、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、アルキル−C(O)R’、アルキル−C(NOH)R’、アルキル−C(O)NR’R”、アルキル−NR’R”、CF2H、CF3、アルキル−アリール、アルキル−複素環、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいテロアリールおよび場合により置換されていてもよい複素環から選択され、ここで、R’およびR”は、独立して、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアリールおよび場合により置換されていてもよい複素環から選択され、そして
R8は、NHNHC(O)R7、NR’R”から選択される。
実験詳細
スキーム1−10に本発明の化合物IAからIPPの合成を示し、ここで、
R7は、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、アルキル−C(O)R’、アルキル−C(NOH)R’、アルキル−C(O)NR’R”、アルキル−NR’R”、CF2H、CF3、アルキル−アリール、アルキル−複素環、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいテロアリールおよび場合により置換されていてもよい複素環から選択され、ここで、R’およびR”は、独立して、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアリールおよび場合により置換されていてもよい複素環から選択され、そして
R8は、NHNHC(O)R7、NR’R”から選択される。
[(4−フルオロフェニル)メチレン]−4−ピリジンアセトニトリル(化合物1)
機械的撹拌装置を用いて、塩酸4−ピリジルアセトニトリル(40g、0.32モル)、4−フルオロベンズアルデヒド(36.3mL、0.34モル)および炭酸カリウム(16g、0.12モル)をメタノール(1800mL)に入れて4時間還流させた。この反応混合物を氷浴で冷却して撹拌しながら水(600mL)で希釈した。その結果として生じた沈澱物を濾過し、水で洗浄した後、真空濾過装置を用いて2時間空気乾燥させることで化合物1(56g、97%)を無色固体として得た:1H NMR(CDCl3)δ 8.65−8.78(2H、dd)、7.94−8.05(2H、m)、7.70(1H、s)、7.55−7.60(2H、dd)、7.18−7.27(2H、dd)。
機械的撹拌装置を用いて、塩酸4−ピリジルアセトニトリル(40g、0.32モル)、4−フルオロベンズアルデヒド(36.3mL、0.34モル)および炭酸カリウム(16g、0.12モル)をメタノール(1800mL)に入れて4時間還流させた。この反応混合物を氷浴で冷却して撹拌しながら水(600mL)で希釈した。その結果として生じた沈澱物を濾過し、水で洗浄した後、真空濾過装置を用いて2時間空気乾燥させることで化合物1(56g、97%)を無色固体として得た:1H NMR(CDCl3)δ 8.65−8.78(2H、dd)、7.94−8.05(2H、m)、7.70(1H、s)、7.55−7.60(2H、dd)、7.18−7.27(2H、dd)。
3−(4−フルオロフェニル)−4−(4−ピリジニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸メチルエステル(化合物2)
カリウムt−ブトキサド(15g、0.13モル)をテトラヒドロフラン(200mL)に入れることで生じさせた5℃の混合物に、化合物1(25g、0.11モル)とイソシアノ酢酸メチル(10.7mL、0.11モル)をテトラヒドロフラン(800mL)に入れることで生じさせた混合物を1時間当たり133mLに近い滴下速度で6時間かけて滴下した[3時間後に生成物が生じ始めるにつれて反応混合物が緑色に変わった後に非常に暗い緑色に変わった。この混合物をMSで分析した結果、緑色が生じるまでの生成物はミアエル付加生成物(M+1=324)であることが分かり、そしてその後に行ったMSで生成物のピークが現れた]。前記滴下が終了した後の混合物を1時間撹拌した後、水(1L)で希釈して、酢酸エチル(1X500mL、1X200mL)で抽出した。その有機層を水(1X300mL)に続いて食塩水(200mL)で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を真空下で除去することで暗色の固体を得た。その結果として得た固体を塩化メチレンと一緒にして磨り潰した後、その結果として生じた沈澱物を濾過することで、化合物2(11.2g)を明黄色の固体として得た。その濾液をシリカゲルの上に置いてヘキサン中60%の酢酸エチルで溶離させて精製することで化合物2を更に2.5g得た(総量13.7g、42%):1H NMR(DMSO)δ 12.45(NH、s、br)、8.31−8.36(2H、dd)、7.56−7.60(1H、d)、7.13−7.28(4H、m)、6.98−7.00(2H、dd)、3.65(3H、s)。
カリウムt−ブトキサド(15g、0.13モル)をテトラヒドロフラン(200mL)に入れることで生じさせた5℃の混合物に、化合物1(25g、0.11モル)とイソシアノ酢酸メチル(10.7mL、0.11モル)をテトラヒドロフラン(800mL)に入れることで生じさせた混合物を1時間当たり133mLに近い滴下速度で6時間かけて滴下した[3時間後に生成物が生じ始めるにつれて反応混合物が緑色に変わった後に非常に暗い緑色に変わった。この混合物をMSで分析した結果、緑色が生じるまでの生成物はミアエル付加生成物(M+1=324)であることが分かり、そしてその後に行ったMSで生成物のピークが現れた]。前記滴下が終了した後の混合物を1時間撹拌した後、水(1L)で希釈して、酢酸エチル(1X500mL、1X200mL)で抽出した。その有機層を水(1X300mL)に続いて食塩水(200mL)で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を真空下で除去することで暗色の固体を得た。その結果として得た固体を塩化メチレンと一緒にして磨り潰した後、その結果として生じた沈澱物を濾過することで、化合物2(11.2g)を明黄色の固体として得た。その濾液をシリカゲルの上に置いてヘキサン中60%の酢酸エチルで溶離させて精製することで化合物2を更に2.5g得た(総量13.7g、42%):1H NMR(DMSO)δ 12.45(NH、s、br)、8.31−8.36(2H、dd)、7.56−7.60(1H、d)、7.13−7.28(4H、m)、6.98−7.00(2H、dd)、3.65(3H、s)。
3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−(4−ピリジニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸メチルエステル(化合物3)
水素化ナトリウム(鉱油中60%、1.7g)をヘキサンで3回洗浄した後、DMSO(98mL)に入れて懸濁させた。冷水浴を用いて温度を20℃に維持しながら化合物2(11.2g、0.38モル)を分割して添加した。この添加が終了した後の反応混合物を室温で20分間撹拌した。次に、ヨウ化メチル(2.4mL、0.039モル)を一度に迅速添加した。その結果として生じた混合物を45分間撹拌した後、余分なNaHを水で注意深く消滅させた。次に、その混合物を水で希釈して500mLにした後、1時間撹拌した。沈澱して来た固体を濾過し、水による洗浄に続いて石油エーテルで洗浄した後、空気で乾燥させた。乾燥後に化合物3(10.5g、90%)を得たが、これの純度は次の反応で用いるに充分であった:1H NMR(DMSO)δ 8.30−8.36(2H、dd)、7.69(1H、s)、7.18−7.25(4H、m)、6.91−7.96(2H、dd)、3.94(3H、s)、3.51(3H、s)。
水素化ナトリウム(鉱油中60%、1.7g)をヘキサンで3回洗浄した後、DMSO(98mL)に入れて懸濁させた。冷水浴を用いて温度を20℃に維持しながら化合物2(11.2g、0.38モル)を分割して添加した。この添加が終了した後の反応混合物を室温で20分間撹拌した。次に、ヨウ化メチル(2.4mL、0.039モル)を一度に迅速添加した。その結果として生じた混合物を45分間撹拌した後、余分なNaHを水で注意深く消滅させた。次に、その混合物を水で希釈して500mLにした後、1時間撹拌した。沈澱して来た固体を濾過し、水による洗浄に続いて石油エーテルで洗浄した後、空気で乾燥させた。乾燥後に化合物3(10.5g、90%)を得たが、これの純度は次の反応で用いるに充分であった:1H NMR(DMSO)δ 8.30−8.36(2H、dd)、7.69(1H、s)、7.18−7.25(4H、m)、6.91−7.96(2H、dd)、3.94(3H、s)、3.51(3H、s)。
5−ブロモ−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−(4−ピリジニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸メチルエステル(化合物4)
化合物3(10.5g、0.39モル)を塩化メチレン(1L)に溶解させた後、撹拌を行いながらNBS(7.2g、0.40モル)を分割して加えた。2時間後に行ったTLC(エーテル)およびMSで反応が完了したことが分かった。この反応混合物を希重炭酸ナトリウム溶液(300mL)そして食塩水(200mL)で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過した。その後、その有機溶液をシリカゲル(500mL)の床の上に注ぎ込んだ後、塩化メチレンで溶離させた。次に、そのシリカにエーテルによる溶離を受けさせることで、所望生成物が入っている黄色の溶液を集めた。溶媒を蒸発させることで黄色の固体を得て、それを石油エーテルと一緒にして磨り潰した後、濾過することで化合物4(6.4g、48%)を得た:1H NMR(CDCl3)δ 8.42−8.50(2H、dd)、6.90−7.09(6H、m)、4.08(3H、s)、3.60(3H、s)。
化合物3(10.5g、0.39モル)を塩化メチレン(1L)に溶解させた後、撹拌を行いながらNBS(7.2g、0.40モル)を分割して加えた。2時間後に行ったTLC(エーテル)およびMSで反応が完了したことが分かった。この反応混合物を希重炭酸ナトリウム溶液(300mL)そして食塩水(200mL)で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過した。その後、その有機溶液をシリカゲル(500mL)の床の上に注ぎ込んだ後、塩化メチレンで溶離させた。次に、そのシリカにエーテルによる溶離を受けさせることで、所望生成物が入っている黄色の溶液を集めた。溶媒を蒸発させることで黄色の固体を得て、それを石油エーテルと一緒にして磨り潰した後、濾過することで化合物4(6.4g、48%)を得た:1H NMR(CDCl3)δ 8.42−8.50(2H、dd)、6.90−7.09(6H、m)、4.08(3H、s)、3.60(3H、s)。
3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−[2−(4−モルホリニル)エチル]−4−(4−ピリジニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸メチルエステル(化合物5)
オーブンで乾燥させて窒素でパージ洗浄しておいた試験管(16X100mm)にテフロン製撹拌子を入れて、これにBINAP(0.345g、0.554ミリモル)とPd2(dba)3(0.018g、0.0196ミリモル)とトルエン(0.5mL)の混合物を加えた。この混合物を100℃に加熱して30分間撹拌した。次に、炭酸セシウム(0.351g、1.08ミリモル)、化合物4(0.300g、0.77ミリモル)および4−(2−アミノエチル)モルホリン(0.120g、0.92ミリモル)を加えた後、その試験管を追加的トルエン(0.5mL)で洗浄した。その結果として生じた混合物を窒素下100℃で激しく撹拌した。MS分析で24時間後に反応が完了したことが分かった。次に、その反応混合物を室温に冷却した後、0.5mLの水に続いて5mLのメタノールを加えた。次に、その試験管を過剰量のメタノールで洗浄した後、その混合物をセライトに通して濾過した。その濾液に酢酸エチルによる抽出そして硫酸ナトリウムを用いた乾燥を受けさせた。その有機層に蒸発を真空下で受けさせた後、その結果として生じた残留物を塩化メチレンに溶解させて、シリカゲル60カラムにかけて酢酸エチル中10%のMeOHで溶離させて精製することで化合物5(0.195g、65%)を得た:1H NMR(CDCl3)δ 8.36−8.41(2H、dd)、7.09−7.21(2H、m)、6.88−6.95(4H、m)、3.85(3H、s)、3.57(3H、s)、3.50−3.56(4H、m)、2.93−3.01(2H、m)、2.39−2.45(2H、m)、2.50−2.30(4H、m)。
オーブンで乾燥させて窒素でパージ洗浄しておいた試験管(16X100mm)にテフロン製撹拌子を入れて、これにBINAP(0.345g、0.554ミリモル)とPd2(dba)3(0.018g、0.0196ミリモル)とトルエン(0.5mL)の混合物を加えた。この混合物を100℃に加熱して30分間撹拌した。次に、炭酸セシウム(0.351g、1.08ミリモル)、化合物4(0.300g、0.77ミリモル)および4−(2−アミノエチル)モルホリン(0.120g、0.92ミリモル)を加えた後、その試験管を追加的トルエン(0.5mL)で洗浄した。その結果として生じた混合物を窒素下100℃で激しく撹拌した。MS分析で24時間後に反応が完了したことが分かった。次に、その反応混合物を室温に冷却した後、0.5mLの水に続いて5mLのメタノールを加えた。次に、その試験管を過剰量のメタノールで洗浄した後、その混合物をセライトに通して濾過した。その濾液に酢酸エチルによる抽出そして硫酸ナトリウムを用いた乾燥を受けさせた。その有機層に蒸発を真空下で受けさせた後、その結果として生じた残留物を塩化メチレンに溶解させて、シリカゲル60カラムにかけて酢酸エチル中10%のMeOHで溶離させて精製することで化合物5(0.195g、65%)を得た:1H NMR(CDCl3)δ 8.36−8.41(2H、dd)、7.09−7.21(2H、m)、6.88−6.95(4H、m)、3.85(3H、s)、3.57(3H、s)、3.50−3.56(4H、m)、2.93−3.01(2H、m)、2.39−2.45(2H、m)、2.50−2.30(4H、m)。
4−[4−(4−フルオロフェニル)−5−(メトキシカルボニル)−1−メチル−3−(4−ピリジニル)−1H−ピロール−2−イル]−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボン酸フェニルメチルエステル(化合物6)
オーブンで乾燥させておいた試験管に化合物4(208mg、0.53ミリモル)、化合物6a[194mg、0.565ミリモル;Eastwood,P.R.、Tetrahedron Lett.2000、41(19)、3705−3708に記述されている手順に従って調製]、Pd2(dba)3(0.013g、0.0142ミリモル)およびトリ−p−トリル−ホスフィン(28mg、0.092ミリモル)を加えた。次に、その試験管にトルエン(0.6mL)、1Mの炭酸ナトリウム(0.3mL)およびエタノール(0.3mL)による希釈を受けさせた。その混合物を窒素下で80℃に20時間加熱した。この混合物を冷却した後に水(35mL)で希釈して、塩化メチレンで抽出した。その有機層を水で3回そして食塩水で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、蒸発させることで油を得た。シリカゲルを用いてヘキサン中60%の酢酸エチルで溶離させることによる精製で化合物6(130mg、46%)を得た。MS(M+1、526)。
オーブンで乾燥させておいた試験管に化合物4(208mg、0.53ミリモル)、化合物6a[194mg、0.565ミリモル;Eastwood,P.R.、Tetrahedron Lett.2000、41(19)、3705−3708に記述されている手順に従って調製]、Pd2(dba)3(0.013g、0.0142ミリモル)およびトリ−p−トリル−ホスフィン(28mg、0.092ミリモル)を加えた。次に、その試験管にトルエン(0.6mL)、1Mの炭酸ナトリウム(0.3mL)およびエタノール(0.3mL)による希釈を受けさせた。その混合物を窒素下で80℃に20時間加熱した。この混合物を冷却した後に水(35mL)で希釈して、塩化メチレンで抽出した。その有機層を水で3回そして食塩水で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、蒸発させることで油を得た。シリカゲルを用いてヘキサン中60%の酢酸エチルで溶離させることによる精製で化合物6(130mg、46%)を得た。MS(M+1、526)。
3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−(4−ピリジニル)−5−(1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸メチルエステル(化合物7)
濃塩酸(0.5mL)を入れておいたエタノール(100mL)に化合物6(120mg、0.228ミリモル)を溶解させた後、Parr水添装置を用いて、それに還元を水素雰囲気下で10%Pd−C(20mg)を用いて受けさせた。24時間後に触媒を濾過で除去した後、その結果として得た濾液をトリエチルアミンで処理した。溶媒を蒸発させた後、その残留物を酢酸エチルに溶解させた。その溶液を水で3回に続いて食塩水で1回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去することで化合物7(80mg、90%)を油として得た。MS(M+1、392)。
濃塩酸(0.5mL)を入れておいたエタノール(100mL)に化合物6(120mg、0.228ミリモル)を溶解させた後、Parr水添装置を用いて、それに還元を水素雰囲気下で10%Pd−C(20mg)を用いて受けさせた。24時間後に触媒を濾過で除去した後、その結果として得た濾液をトリエチルアミンで処理した。溶媒を蒸発させた後、その残留物を酢酸エチルに溶解させた。その溶液を水で3回に続いて食塩水で1回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去することで化合物7(80mg、90%)を油として得た。MS(M+1、392)。
3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−(1−ピペラジニル)−4−(4−ピリジニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸メチルエステル(化合物8)
トリフルオロ酢酸(3mL)を入れておいた塩化メチレン(200mL)に化合物8a(実施例6の合成)(440mg、0.890ミリモル)を溶解させて還流に16時間加熱した。その反応混合物を冷却した後、真空下で蒸発させることで油を得た。その油をエーテルに溶解させた後、飽和重炭酸ナトリウム溶液(2回)に続いて食塩水で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、1Nの塩酸を滴下することで処理した。その結果として生じた沈澱物を濾過した後、エーテルで洗浄した。その固体を真空下60℃で乾燥させることで化合物8の二塩酸塩(334mg、80%)を得た。
トリフルオロ酢酸(3mL)を入れておいた塩化メチレン(200mL)に化合物8a(実施例6の合成)(440mg、0.890ミリモル)を溶解させて還流に16時間加熱した。その反応混合物を冷却した後、真空下で蒸発させることで油を得た。その油をエーテルに溶解させた後、飽和重炭酸ナトリウム溶液(2回)に続いて食塩水で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、1Nの塩酸を滴下することで処理した。その結果として生じた沈澱物を濾過した後、エーテルで洗浄した。その固体を真空下60℃で乾燥させることで化合物8の二塩酸塩(334mg、80%)を得た。
5−アミノ−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−(4−ピリジニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸メチルエステル(化合物9)
化合物9a(実施例5の合成)(0.350g、0.715ミリモル)と2.9当量の酢酸ナトリウム(0.170g、2.07ミリモル)と1.8当量の塩酸ヒドロキシルアミン(0.0894g、1.287ミリモル)の混合物をメタノール(10mL)に入れて窒素雰囲気下で撹拌した。次に、その反応混合物を24時間還流させ、冷却し、酢酸エチル(250mL)で希釈し、その有機層を0.1NのNaOH(1X100mL)で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を真空下で除去することで白色の固体を得た。その固体を塩化メチレンに溶解させた後、シリカゲルの上に置いてヘキサン中50%の酢酸エチルで溶離させて精製することで、化合物9(0.220g、94.5%)を白色固体として得た。MS(M+1、326)。
化合物9a(実施例5の合成)(0.350g、0.715ミリモル)と2.9当量の酢酸ナトリウム(0.170g、2.07ミリモル)と1.8当量の塩酸ヒドロキシルアミン(0.0894g、1.287ミリモル)の混合物をメタノール(10mL)に入れて窒素雰囲気下で撹拌した。次に、その反応混合物を24時間還流させ、冷却し、酢酸エチル(250mL)で希釈し、その有機層を0.1NのNaOH(1X100mL)で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を真空下で除去することで白色の固体を得た。その固体を塩化メチレンに溶解させた後、シリカゲルの上に置いてヘキサン中50%の酢酸エチルで溶離させて精製することで、化合物9(0.220g、94.5%)を白色固体として得た。MS(M+1、326)。
3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−(4−ピリジニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸メチルエステル(化合物10)
化合物8(115mg、0.292ミリモル)と水中37%のホルムアルデヒド(25mg)をジクロロエタン(2mL)に入れることで生じさせた溶液を急速撹拌しながらこれにトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(250mg、1.17ミリモル)を分割して加えた。1時間後にMSおよびTLCで測定した時に反応が完了していた。2Nの水酸化ナトリウム(0.5mL)を用いて反応混合物にクエンチを受けさせた(quenched)。その生成物を酢酸エチルで抽出した後、食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムを用いた乾燥を行った後に溶媒を真空下で除去することで化合物10(97mg)を油として得たが、これはNMRで高純度であった。その油をエーテルに溶解させた後、エーテル中1NのHClを滴下し、その結果として生じた沈澱物を濾過し、エーテルで洗浄した後、真空下60℃で乾燥させることで化合物10の二塩酸塩(56mg)を得た。MS(M+1、409)。
化合物8(115mg、0.292ミリモル)と水中37%のホルムアルデヒド(25mg)をジクロロエタン(2mL)に入れることで生じさせた溶液を急速撹拌しながらこれにトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(250mg、1.17ミリモル)を分割して加えた。1時間後にMSおよびTLCで測定した時に反応が完了していた。2Nの水酸化ナトリウム(0.5mL)を用いて反応混合物にクエンチを受けさせた(quenched)。その生成物を酢酸エチルで抽出した後、食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムを用いた乾燥を行った後に溶媒を真空下で除去することで化合物10(97mg)を油として得たが、これはNMRで高純度であった。その油をエーテルに溶解させた後、エーテル中1NのHClを滴下し、その結果として生じた沈澱物を濾過し、エーテルで洗浄した後、真空下60℃で乾燥させることで化合物10の二塩酸塩(56mg)を得た。MS(M+1、409)。
3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−[メチル[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ]−4−(4−ピリジニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸メチルエステル(化合物11)
水素化ナトリウム(鉱油中60%、0.0426g)をヘキサンで3回洗浄した後、DMSO(15mL)に入れて懸濁させて5℃に冷却した。化合物5(0.390g、0.89モル)を分割して添加し、この添加が終了した後の混合物を撹拌しながら室温になるまで温めた。次に、ヨウ化メチル(0.128g、0.907ミリモル)を一度に迅速添加した。反応をMSおよびTLC(酢酸エチル中5%のMeOHで溶離)で監視した。1時間後に水(5mL)を注意深く加えた後、その反応混合物を酢酸エチルで抽出した。その抽出液を食塩水で3回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を真空下で除去した。その生成物をシリカゲル60の上に置いて酢酸エチル中5%のメタノールで溶離させて精製することで化合物11(0.994g、51%)を得た:1H NMR(CDCl3)δ 8.38−8.42(2H、dd)、7.05−7.10(2H、m)、6.89−6.95(4H、m)、3.85(3H、s)、3.67−3.69(4H、m)、3.57(3H、s)、2.89−2.93(2H、m)、2.88(3H、s)、2.33−2.42(2H、m)、2.32−2.50(4H、m)。
水素化ナトリウム(鉱油中60%、0.0426g)をヘキサンで3回洗浄した後、DMSO(15mL)に入れて懸濁させて5℃に冷却した。化合物5(0.390g、0.89モル)を分割して添加し、この添加が終了した後の混合物を撹拌しながら室温になるまで温めた。次に、ヨウ化メチル(0.128g、0.907ミリモル)を一度に迅速添加した。反応をMSおよびTLC(酢酸エチル中5%のMeOHで溶離)で監視した。1時間後に水(5mL)を注意深く加えた後、その反応混合物を酢酸エチルで抽出した。その抽出液を食塩水で3回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を真空下で除去した。その生成物をシリカゲル60の上に置いて酢酸エチル中5%のメタノールで溶離させて精製することで化合物11(0.994g、51%)を得た:1H NMR(CDCl3)δ 8.38−8.42(2H、dd)、7.05−7.10(2H、m)、6.89−6.95(4H、m)、3.85(3H、s)、3.67−3.69(4H、m)、3.57(3H、s)、2.89−2.93(2H、m)、2.88(3H、s)、2.33−2.42(2H、m)、2.32−2.50(4H、m)。
3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル−4−(4−ピリジニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸メチルエステル(化合物12)
化合物8(100mg、0.254ミリモル)とトリエチルアミン(0.5mL)を塩化メチレン(50mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら、これに、メタンスルホニルクロライド(20μL、29mg、0.253ミリモル)を塩化メチレン(5mL)に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この混合物を4時間撹拌した後、水を加えることで塩化メチレン層を100mLになるまで希釈した。その有機層を水に続いて食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去することで油を得た後、それを調製用TLCプレートにかけてヘキサン中60%の酢酸エチルで溶離させて精製することで化合物12(30mg、25%)を得た。MS(M+1、473)。
化合物8(100mg、0.254ミリモル)とトリエチルアミン(0.5mL)を塩化メチレン(50mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら、これに、メタンスルホニルクロライド(20μL、29mg、0.253ミリモル)を塩化メチレン(5mL)に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この混合物を4時間撹拌した後、水を加えることで塩化メチレン層を100mLになるまで希釈した。その有機層を水に続いて食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去することで油を得た後、それを調製用TLCプレートにかけてヘキサン中60%の酢酸エチルで溶離させて精製することで化合物12(30mg、25%)を得た。MS(M+1、473)。
5−[4−[(エチルアミノ)カルボニル]−1−ピペラジニル]−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−(4−ピリジニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸メチルエステル(化合物13)
水素化ナトリウム(鉱油中60%、12mg)をヘキサンで3回洗浄した後、THF(10mL)に入れて懸濁させた。化合物8(100mg、0.254ミリモル)を分割して添加した後、その混合物を25℃で30分間撹拌した。エチルイソシアネート(18mg、0.253ミリモル)を加えた後、その結果として生じた混合物を4時間撹拌した。次に、水を用いて反応混合物にクエンチを受けさせた後、酢酸エチルによる抽出を受けさせた。その有機層を水に続いて食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムを用いた乾燥後に溶媒を除去し、その残留物を調製用TLCプレートにかけてヘキサン中60%の酢酸エチルで溶離させて精製することで化合物13(83mg)を油として得た。この油をエーテルに溶解させた後、エーテル中1NのHClを滴下し、その結果として生じた沈澱物を濾過し、エーテルで洗浄した後、真空下60℃で乾燥させることで化合物13の塩酸塩(75mg)を得た。MS(M+1、466)。
水素化ナトリウム(鉱油中60%、12mg)をヘキサンで3回洗浄した後、THF(10mL)に入れて懸濁させた。化合物8(100mg、0.254ミリモル)を分割して添加した後、その混合物を25℃で30分間撹拌した。エチルイソシアネート(18mg、0.253ミリモル)を加えた後、その結果として生じた混合物を4時間撹拌した。次に、水を用いて反応混合物にクエンチを受けさせた後、酢酸エチルによる抽出を受けさせた。その有機層を水に続いて食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムを用いた乾燥後に溶媒を除去し、その残留物を調製用TLCプレートにかけてヘキサン中60%の酢酸エチルで溶離させて精製することで化合物13(83mg)を油として得た。この油をエーテルに溶解させた後、エーテル中1NのHClを滴下し、その結果として生じた沈澱物を濾過し、エーテルで洗浄した後、真空下60℃で乾燥させることで化合物13の塩酸塩(75mg)を得た。MS(M+1、466)。
5−[4−(3−アセチルフェニル)−1−ピペラジニル]−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−(4−ピリジニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸メチルエステル(化合物14)
窒素でパージ洗浄しておいた管にPd2(dba)3(0.005g、0.025当量)およびBINAP(0.009g、0.070当量)を加えた。前記管を再び窒素でパージ洗浄した後、この管に逐次的に3−ブロモアセトフェノン(0.028mL、1.0当量)、化合物8(0.100g、1.20当量)、Cs2CO3(0.094g、1.40当量)そしてトルエン(1mL)を加えた。この混合物を還流に6日間加熱した。この混合物を室温に冷却した後、エーテルで希釈し、次にセライトに通して濾過することで不溶物を除去した後、酢酸エチルで抽出した。その有機抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で濃縮した。その結果として得た残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてヘキサン中10%−50%の酢酸エチル勾配で溶離させて精製することで化合物14(40.4mg)を白色固体として得た。化合物14をエーテルに溶解させた後、エーテル中1NのHCl溶液を沈澱物が生じるまで滴下した。その沈澱物に濃縮を真空下で受けさせた後、それをカラムクロマトグラフィーにかけて酢酸エチルで溶離させることで化合物14のHCl塩(16.5mg)を得た。
窒素でパージ洗浄しておいた管にPd2(dba)3(0.005g、0.025当量)およびBINAP(0.009g、0.070当量)を加えた。前記管を再び窒素でパージ洗浄した後、この管に逐次的に3−ブロモアセトフェノン(0.028mL、1.0当量)、化合物8(0.100g、1.20当量)、Cs2CO3(0.094g、1.40当量)そしてトルエン(1mL)を加えた。この混合物を還流に6日間加熱した。この混合物を室温に冷却した後、エーテルで希釈し、次にセライトに通して濾過することで不溶物を除去した後、酢酸エチルで抽出した。その有機抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で濃縮した。その結果として得た残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてヘキサン中10%−50%の酢酸エチル勾配で溶離させて精製することで化合物14(40.4mg)を白色固体として得た。化合物14をエーテルに溶解させた後、エーテル中1NのHCl溶液を沈澱物が生じるまで滴下した。その沈澱物に濃縮を真空下で受けさせた後、それをカラムクロマトグラフィーにかけて酢酸エチルで溶離させることで化合物14のHCl塩(16.5mg)を得た。
5−[[(ジメチルアミノ)メチリデン]アミノ]−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−(4−ピリジニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸メチルエステル(化合物15)
5−アミノ−3−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピロール−2−カルボン酸メチルエステル(50mg、0.15ミリモル)をDMF(0.12mL)に入れて撹拌した。ジメチルホルムアミドのジメチルアセタール(0.12mL、0.92ミリモル)を加えた後の混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した後、その結果として得た残留物を塩化メチレンに溶解させて、水で洗浄した。その溶液をMgSO4で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物をヘキサンと一緒にして磨り潰すことで結晶化させた。その結晶を高真空下で乾燥させることで化合物15(0.0421g)を得た。MS(M+1、381)
5−アミノ−3−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピロール−2−カルボン酸メチルエステル(50mg、0.15ミリモル)をDMF(0.12mL)に入れて撹拌した。ジメチルホルムアミドのジメチルアセタール(0.12mL、0.92ミリモル)を加えた後の混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した後、その結果として得た残留物を塩化メチレンに溶解させて、水で洗浄した。その溶液をMgSO4で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物をヘキサンと一緒にして磨り潰すことで結晶化させた。その結晶を高真空下で乾燥させることで化合物15(0.0421g)を得た。MS(M+1、381)
3−(4−フルオロフェニル)−5−[3−(フェニルメトキシ)プロピル]−4−(4−ピリジニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(化合物16)
1−(4−トリルスルホニル)−1−(3−ベンジルオキシ−プロピル)メチルイソシアニド化合物16a(29.84g、0.0869モル)と4−フルオロ−□−[(4−ピリジル)メチレン]ベンゼン酢酸エチル化合物16b(23.5g、0.0869モル)を乾燥THF(200mL)に溶解させた後、カリウムt−ブトキサド(9.8g、0.0869モル)を乾燥THF(400mL)に入れることで生じさせておいた冷(0℃)混合物に滴下した。この滴下が終了した後の混合物を1時間撹拌した後、H2O(1400mL)の中に注ぎ込んで、酢酸エチル(2X500mL)で抽出した。その有機層を水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で蒸発させることで油を得た。それをアセトニトリルと一緒にして磨り潰すことで高純度ではない固体を得た後、それをシリカゲルの上に置いてヘキサン中70%の酢酸エチルで溶離させることで精製した。酢酸エチルを用いた再結晶化で化合物16(1.9g)を得た。MS(M+1、473)。
1−(4−トリルスルホニル)−1−(3−ベンジルオキシ−プロピル)メチルイソシアニド化合物16a(29.84g、0.0869モル)と4−フルオロ−□−[(4−ピリジル)メチレン]ベンゼン酢酸エチル化合物16b(23.5g、0.0869モル)を乾燥THF(200mL)に溶解させた後、カリウムt−ブトキサド(9.8g、0.0869モル)を乾燥THF(400mL)に入れることで生じさせておいた冷(0℃)混合物に滴下した。この滴下が終了した後の混合物を1時間撹拌した後、H2O(1400mL)の中に注ぎ込んで、酢酸エチル(2X500mL)で抽出した。その有機層を水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で蒸発させることで油を得た。それをアセトニトリルと一緒にして磨り潰すことで高純度ではない固体を得た後、それをシリカゲルの上に置いてヘキサン中70%の酢酸エチルで溶離させることで精製した。酢酸エチルを用いた再結晶化で化合物16(1.9g)を得た。MS(M+1、473)。
3−(4−フルオロフェニル)−5−(3−ヒドロキシプロピル)−1−メチル−4−(4−ピリジニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(化合物17)
濃HCl(0.3mL)に入れておいたエタノール(125mL)に化合物16(1.55g、0.0033モル)を入れることで生じさせた溶液を炭素に10%担持されているPd(0.2g)に加えた。この混合物をParr水添装置で50PSIの水素雰囲気下に16時間置いた。この混合物をセライトに通して濾過し、その結果として得た溶液にトリエチルアミン(1.0mL)を加えた後、真空下で蒸発させることで固体を得た。その固体に酢酸エチル(100mL)を用いた抽出を受けさせた後、水(3X50mL)を用いた洗浄を受けさせた。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で濃縮することで化合物17(0.75g、60%)を白色固体として得た:MS(M+1、383)。
濃HCl(0.3mL)に入れておいたエタノール(125mL)に化合物16(1.55g、0.0033モル)を入れることで生じさせた溶液を炭素に10%担持されているPd(0.2g)に加えた。この混合物をParr水添装置で50PSIの水素雰囲気下に16時間置いた。この混合物をセライトに通して濾過し、その結果として得た溶液にトリエチルアミン(1.0mL)を加えた後、真空下で蒸発させることで固体を得た。その固体に酢酸エチル(100mL)を用いた抽出を受けさせた後、水(3X50mL)を用いた洗浄を受けさせた。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で濃縮することで化合物17(0.75g、60%)を白色固体として得た:MS(M+1、383)。
3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−[3−[(メチルスルホニル)オキシ]プロピル]−4−(4−ピリジニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(化合物18)
化合物17(0.7g、0.0018モル)をトリエチルアミン(0.52mL、0.0037モル)と一緒に塩化メチレン(50mL)に入れて10℃に冷却した。メタンスルホニルクロライド(0.16mL、0.0020モル)を滴下した後、その結果として生じた混合物を室温になるまで温めた。その混合物を塩化メチレン(50mL)で希釈した後、水(30mL)で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で蒸発させることで油を得た。この油を酢酸エチルに溶解させた後、SiO2(〜20mL)の床に通して酢酸エチルで溶離させることで精製した。溶媒を真空下で蒸発させることで化合物18(0.73g、87%)を油として得た:MS(M+1、375)。
化合物17(0.7g、0.0018モル)をトリエチルアミン(0.52mL、0.0037モル)と一緒に塩化メチレン(50mL)に入れて10℃に冷却した。メタンスルホニルクロライド(0.16mL、0.0020モル)を滴下した後、その結果として生じた混合物を室温になるまで温めた。その混合物を塩化メチレン(50mL)で希釈した後、水(30mL)で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で蒸発させることで油を得た。この油を酢酸エチルに溶解させた後、SiO2(〜20mL)の床に通して酢酸エチルで溶離させることで精製した。溶媒を真空下で蒸発させることで化合物18(0.73g、87%)を油として得た:MS(M+1、375)。
3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−[3−(4−モルホリニル)プロピル]−4−(4−ピリジニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(化合物19)
化合物18(0.15g、0.326ミリモル)とモルホリン(0.5mL)と塩化メチレン(25mL)の混合物を16時間還流させた。その混合物を冷却し、塩化メチレン(〜100mL)で希釈した後、水(3X50mL)で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で蒸発させることで化合物19を油として得た。この油をエーテルに溶解させ、エーテル中1NのHClを滴下し、その結果として生じた沈澱物を濾過し、エーテルで洗浄した後、真空下60℃で乾燥させることで化合物19の二塩酸塩(100mg)を得た。MS(M+1、452)。
化合物18(0.15g、0.326ミリモル)とモルホリン(0.5mL)と塩化メチレン(25mL)の混合物を16時間還流させた。その混合物を冷却し、塩化メチレン(〜100mL)で希釈した後、水(3X50mL)で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で蒸発させることで化合物19を油として得た。この油をエーテルに溶解させ、エーテル中1NのHClを滴下し、その結果として生じた沈澱物を濾過し、エーテルで洗浄した後、真空下60℃で乾燥させることで化合物19の二塩酸塩(100mg)を得た。MS(M+1、452)。
3−(4−フルオロフェニル)−2−(メトキシカルボニル)−4−(4−ピリジニル)−1H−ピロール−1−プロピオン酸メチルエステル(化合物20)
化合物2(0.57g、1.93ミリモル)を触媒量のカリウムt−ブトキサド(21mg)と一緒にアクリル酸メチル(6mL)に入れてN2下で還流させた。反応をTLCで監視した。1時間後に反応混合物を室温に冷却した後、余分なアクリル酸メチルを真空下で除去した。その残留物を水(15mL)と酢酸エチル(20mL)で取り上げた。その水層に酢酸エチル(2x15mL)を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして水そして食塩水で洗浄した後、無水炭酸カリウムで乾燥させた。セライトを用いた濾過そして濃縮を行うことで粗材料を得た。クロマトグラフィー(シリカゲル60、55%の酢酸エチル/ヘキサン)による精製で化合物20(0.707g、96%)を得た:MS(M+1、383)。
化合物2(0.57g、1.93ミリモル)を触媒量のカリウムt−ブトキサド(21mg)と一緒にアクリル酸メチル(6mL)に入れてN2下で還流させた。反応をTLCで監視した。1時間後に反応混合物を室温に冷却した後、余分なアクリル酸メチルを真空下で除去した。その残留物を水(15mL)と酢酸エチル(20mL)で取り上げた。その水層に酢酸エチル(2x15mL)を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして水そして食塩水で洗浄した後、無水炭酸カリウムで乾燥させた。セライトを用いた濾過そして濃縮を行うことで粗材料を得た。クロマトグラフィー(シリカゲル60、55%の酢酸エチル/ヘキサン)による精製で化合物20(0.707g、96%)を得た:MS(M+1、383)。
7−(4−フルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1−オキソ−6−(4−ピリジニル)−1H−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル(化合物21)
化合物20(0.5g、1.3ミリモル)を乾燥トルエン(20mL)と混合した後、ナトリウムメトキサイド(メタノール中25重量%、1.05当量)を滴下した。この反応混合物をN2下で80℃に加熱してTLCで監視した。1.5時間後に反応が完了した。この混合物を室温に冷却した後、NH4Cl水溶液と酢酸エチルで希釈した。その水層に酢酸エチル(3x20mL)を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして水そして食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その結果として得た溶液をセライトに通して濾過し、真空下で濃縮した後、その残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、100%酢酸エチル)で精製することで化合物21(0.237g、52%)を得た。MS(M+1、351)。
化合物20(0.5g、1.3ミリモル)を乾燥トルエン(20mL)と混合した後、ナトリウムメトキサイド(メタノール中25重量%、1.05当量)を滴下した。この反応混合物をN2下で80℃に加熱してTLCで監視した。1.5時間後に反応が完了した。この混合物を室温に冷却した後、NH4Cl水溶液と酢酸エチルで希釈した。その水層に酢酸エチル(3x20mL)を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして水そして食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その結果として得た溶液をセライトに通して濾過し、真空下で濃縮した後、その残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、100%酢酸エチル)で精製することで化合物21(0.237g、52%)を得た。MS(M+1、351)。
7−(4−フルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−6−(4−ピリジニル)−1H−ピロリジン−1−オン(化合物22)
化合物21(0.237g、0.677ミリモル)を水酸化ナトリウム(54.2mg)と一緒に水(15mL)に入れて3時間還流させた後、室温になるまで冷却した。その混合物を希酢酸でpH値が7に近くなるまで中和した。その水性混合物に酢酸エチル(3x20mL)を用いた抽出を受けさせた。その有機物を一緒にして水そして食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。次に、その溶液をシリカゲル−セライトの詰め物に通して濾過した後、真空下で濃縮することで化合物22(0.194g、98%)を得た。MS(M+1、293)。
化合物21(0.237g、0.677ミリモル)を水酸化ナトリウム(54.2mg)と一緒に水(15mL)に入れて3時間還流させた後、室温になるまで冷却した。その混合物を希酢酸でpH値が7に近くなるまで中和した。その水性混合物に酢酸エチル(3x20mL)を用いた抽出を受けさせた。その有機物を一緒にして水そして食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。次に、その溶液をシリカゲル−セライトの詰め物に通して濾過した後、真空下で濃縮することで化合物22(0.194g、98%)を得た。MS(M+1、293)。
1−(4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−3−[[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ]−8−オキソ−2−(4−ピリジニル)−7−インドリジンカルボン酸メチルエステル(化合物23)
化合物23a(0.25g、0.476ミリモル)(実施例5の合成)とカリウムt−ブトキサド(0.059g、0.5ミリモル)を無水THF(5mL)に溶解させた後、その結果として生じた混合物をN2下で1時間還流させた。次に、その混合物を室温に冷却し、それにNH4Cl水溶液を用いたクエンチを受けさせた後、酢酸エチルを用いた希釈を受けさせた。その水性部分に酢酸エチル(2x20mL)を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして水そして食塩水で洗浄し、乾燥(無水硫酸ナトリウム)させ、セライトに通して濾過した後、真空下で濃縮することで粗生成物を得た。その粗材料をクロマトグラフィー(シリカゲル、8%のメタノール/酢酸エチル)で精製することで化合物23(0.14g、60%)を得た。MS(M+1、493)。
化合物23a(0.25g、0.476ミリモル)(実施例5の合成)とカリウムt−ブトキサド(0.059g、0.5ミリモル)を無水THF(5mL)に溶解させた後、その結果として生じた混合物をN2下で1時間還流させた。次に、その混合物を室温に冷却し、それにNH4Cl水溶液を用いたクエンチを受けさせた後、酢酸エチルを用いた希釈を受けさせた。その水性部分に酢酸エチル(2x20mL)を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして水そして食塩水で洗浄し、乾燥(無水硫酸ナトリウム)させ、セライトに通して濾過した後、真空下で濃縮することで粗生成物を得た。その粗材料をクロマトグラフィー(シリカゲル、8%のメタノール/酢酸エチル)で精製することで化合物23(0.14g、60%)を得た。MS(M+1、493)。
1−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−3−[[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ]−2−(4−ピリジニル)−8(5H)−インドリジノン(化合物24)
化合物23(89mg、0.18ミリモル)を水酸化ナトリウム(29mg)と一緒に水(3mL)に入れて3時間還流させた後、室温に冷却した。6NのHCl溶液(1mL)を注意深く加えた後、その結果として生じた混合物を0.5時間還流させた。反応が完了した後、室温に冷却し、10%の水酸化ナトリウム水溶液を添加してpH値を7−8に調整した。次に、その水相に酢酸エチル(3x15mL)を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして水そして食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、セライトに通して濾過した。濃縮を真空下で行いそしてカラムクロマトグラフィー(10%のメタノール/酢酸エチル)による精製を行うことで化合物24(77mg、99%)を得た。MS(M+1、435)。
化合物23(89mg、0.18ミリモル)を水酸化ナトリウム(29mg)と一緒に水(3mL)に入れて3時間還流させた後、室温に冷却した。6NのHCl溶液(1mL)を注意深く加えた後、その結果として生じた混合物を0.5時間還流させた。反応が完了した後、室温に冷却し、10%の水酸化ナトリウム水溶液を添加してpH値を7−8に調整した。次に、その水相に酢酸エチル(3x15mL)を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして水そして食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、セライトに通して濾過した。濃縮を真空下で行いそしてカラムクロマトグラフィー(10%のメタノール/酢酸エチル)による精製を行うことで化合物24(77mg、99%)を得た。MS(M+1、435)。
4−(4−フルオロフェニル)−3−(4−ピリジニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸メチルエステル(化合物25)
化合物25a(25g、0.11モル)とイソシアノ酢酸メチル(化合物2a、10.67mL、0.11モル)を乾燥テトラヒドロフラン(800mL)に溶解させた後、カリウムt−ブトキサド(15g、0.13モル)を乾燥テトラヒドロフラン(200mL)に入れることで生じさせておいた0℃の溶液に窒素下で滴下した。この滴下速度を1時間当たり〜133mLに保持し、そして滴下が6時間で完了した。完了後の反応混合物を更に1時間撹拌した後、蒸留水で希釈した。その結果として生じた沈澱物を真空下で濾過した後、空気で乾燥させることで化合物25(26.4g、80%)を白色固体として得た。MS(M+1、297)。
化合物25a(25g、0.11モル)とイソシアノ酢酸メチル(化合物2a、10.67mL、0.11モル)を乾燥テトラヒドロフラン(800mL)に溶解させた後、カリウムt−ブトキサド(15g、0.13モル)を乾燥テトラヒドロフラン(200mL)に入れることで生じさせておいた0℃の溶液に窒素下で滴下した。この滴下速度を1時間当たり〜133mLに保持し、そして滴下が6時間で完了した。完了後の反応混合物を更に1時間撹拌した後、蒸留水で希釈した。その結果として生じた沈澱物を真空下で濾過した後、空気で乾燥させることで化合物25(26.4g、80%)を白色固体として得た。MS(M+1、297)。
4−(4−フルオロフェニル)−3−(4−ピリジニル)−1H−ピロール−2−メタノール(化合物26)
化合物25(11.4g、0.036モル)をテトラヒドロフラン(400mL)に入れることで生じさせた溶液に窒素雰囲気下で水素化リチウムアルミニウム(THF中1.0M、11mL、0.036モル)を分割して加えた。4時間後に反応が完了した。完了後の反応混合物にH2O(5.0mL)、1.0MのNaOH(4.0mL)そしてH2O(5.0mL)を逐次的に用いたクエンチを受けさせた。その混合物をセライトに通して濾過した後、真空下で蒸発させることで黄褐色の固体を得た。この固体を塩化メチレンに溶解させた後、シリカゲルの上に置いてヘキサン中50%の酢酸エチルで溶離させて精製することで化合物26(8.94g、90%)を明黄褐色の固体として得た。MS(M+1、269)。
化合物25(11.4g、0.036モル)をテトラヒドロフラン(400mL)に入れることで生じさせた溶液に窒素雰囲気下で水素化リチウムアルミニウム(THF中1.0M、11mL、0.036モル)を分割して加えた。4時間後に反応が完了した。完了後の反応混合物にH2O(5.0mL)、1.0MのNaOH(4.0mL)そしてH2O(5.0mL)を逐次的に用いたクエンチを受けさせた。その混合物をセライトに通して濾過した後、真空下で蒸発させることで黄褐色の固体を得た。この固体を塩化メチレンに溶解させた後、シリカゲルの上に置いてヘキサン中50%の酢酸エチルで溶離させて精製することで化合物26(8.94g、90%)を明黄褐色の固体として得た。MS(M+1、269)。
メタンスルホン酸4−(4−フルオロフェニル)−3−(4−ピリジニル)−1H−ピロール−2−メタノール(化合物27)
化合物26(6.0g、0.0223モル)をピリジン(25mL)に入れることで生じさせた溶液を窒素下室温で撹拌しながらこれにメタンスルホニルクロライド(2.56mL、0.0223モル)を加えた。この反応混合物に濃縮を窒素流下で受けさせることで化合物27(9.25g)を乾燥した黒色固体として得て、これをさらなる精製無しに用いた。MS(M+1、251)。
化合物26(6.0g、0.0223モル)をピリジン(25mL)に入れることで生じさせた溶液を窒素下室温で撹拌しながらこれにメタンスルホニルクロライド(2.56mL、0.0223モル)を加えた。この反応混合物に濃縮を窒素流下で受けさせることで化合物27(9.25g)を乾燥した黒色固体として得て、これをさらなる精製無しに用いた。MS(M+1、251)。
4−(4−フルオロフェニル)−N−(フェニルメチル)−3−(4−ピリジニル)−1H−ピロール−2−メタンアミン(化合物28)
化合物27(0.50g)をピリジン(10mL)に入れることで生じさせた溶液を窒素下室温で撹拌しながらこれに10倍過剰量(2.0mL)のベンジルアミンを加えた。この反応混合物に濃縮を窒素流下で24時間受けさせることで黒色の油を得た。MS(M+1、358)。この油を塩化メチレンに溶解させた後、シリカゲルの上に置いてヘキサン中50%の酢酸エチルで溶離させて精製することで化合物28(0.340g)を明黄褐色の固体として得た。MS(M+1、358)。
化合物27(0.50g)をピリジン(10mL)に入れることで生じさせた溶液を窒素下室温で撹拌しながらこれに10倍過剰量(2.0mL)のベンジルアミンを加えた。この反応混合物に濃縮を窒素流下で24時間受けさせることで黒色の油を得た。MS(M+1、358)。この油を塩化メチレンに溶解させた後、シリカゲルの上に置いてヘキサン中50%の酢酸エチルで溶離させて精製することで化合物28(0.340g)を明黄褐色の固体として得た。MS(M+1、358)。
7−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−(フェニルメチル)−8−(4−ピリジニル)−ピロロ[1,2−a]ピラジン(化合物29)
化合物28(0.500g、0.0014モル)をDMSO(50mL)に溶解させた後、この溶液を5℃になるまで冷却した。窒素下で水素化ナトリウム(0.033g、0.0014モル)を分割して加えた。この反応混合物を室温に温めた後、1,2−ジブロモエタン(0.036mL、0.0014モル)を一度に迅速添加した。その結果として生じた混合物を1時間撹拌した後、水(5mL)で希釈して、酢酸エチル(1X250mL)で抽出した。その有機層を食塩水(3X100mL)に続いて水(1X100mL)で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を真空下で除去することで黄褐色の固体を得た。その結果として得た固体を塩化メチレンに溶解させた後、シリカゲルの上に置いて酢酸エチル中10%のメタノールで溶離させて精製することで化合物29(0.230g)を白色固体として得た。MS(M+1、384)。
化合物28(0.500g、0.0014モル)をDMSO(50mL)に溶解させた後、この溶液を5℃になるまで冷却した。窒素下で水素化ナトリウム(0.033g、0.0014モル)を分割して加えた。この反応混合物を室温に温めた後、1,2−ジブロモエタン(0.036mL、0.0014モル)を一度に迅速添加した。その結果として生じた混合物を1時間撹拌した後、水(5mL)で希釈して、酢酸エチル(1X250mL)で抽出した。その有機層を食塩水(3X100mL)に続いて水(1X100mL)で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を真空下で除去することで黄褐色の固体を得た。その結果として得た固体を塩化メチレンに溶解させた後、シリカゲルの上に置いて酢酸エチル中10%のメタノールで溶離させて精製することで化合物29(0.230g)を白色固体として得た。MS(M+1、384)。
7−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−8−(4−ピリジニル)−ピロロ[1,2−a]ピラジン(化合物30)
Parr水添用ボトルの中で水酸化パラジウム[炭素にPdが20重量%担持、湿った状態(Pearlmanの触媒)](0.023g、出発化合物の10重量%)と化合物29(0.230g、0.599ミリモル)と濃HCl(1.0mL)をメタノール(100mL)に溶解させた。その反応槽にH2(50psi)を充填した後、振とうを室温で24時間受けさせた。その反応混合物をセライトに通して濾過することでPdを除去した後、CH2Cl2で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で濃縮することで化合物30(0.080g、97%)を明黄色固体として得た。MS(M+1、294)。
Parr水添用ボトルの中で水酸化パラジウム[炭素にPdが20重量%担持、湿った状態(Pearlmanの触媒)](0.023g、出発化合物の10重量%)と化合物29(0.230g、0.599ミリモル)と濃HCl(1.0mL)をメタノール(100mL)に溶解させた。その反応槽にH2(50psi)を充填した後、振とうを室温で24時間受けさせた。その反応混合物をセライトに通して濾過することでPdを除去した後、CH2Cl2で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で濃縮することで化合物30(0.080g、97%)を明黄色固体として得た。MS(M+1、294)。
2−エチル−6−(4−フルオロフェニル)−7−(4−ピリジニル)−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−1,3(2H)−ジオン(化合物31)
化合物25(0.50g、0.00168モル)を塩化メチレン(100mL)に入れることで生じさせた溶液にトリエチルアミン(0.123mL、0.00168モル)およびエチルイソシアネート(0.207mL、0.00168モル)を加えた後、この混合物を窒素下で5時間還流させた。この反応混合物を室温になるまで冷却した後、酢酸エチル(150mL)で希釈した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で濃縮することで黄色の油を得た。その結果として得た油を塩化メチレンに溶解させた後、シリカゲルの上に置いて酢酸エチル中10%のメタノールで溶離させて精製することで化合物31(0.50g、74%)を明黄褐色固体として得た。MS(M+1、336)。
化合物25(0.50g、0.00168モル)を塩化メチレン(100mL)に入れることで生じさせた溶液にトリエチルアミン(0.123mL、0.00168モル)およびエチルイソシアネート(0.207mL、0.00168モル)を加えた後、この混合物を窒素下で5時間還流させた。この反応混合物を室温になるまで冷却した後、酢酸エチル(150mL)で希釈した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で濃縮することで黄色の油を得た。その結果として得た油を塩化メチレンに溶解させた後、シリカゲルの上に置いて酢酸エチル中10%のメタノールで溶離させて精製することで化合物31(0.50g、74%)を明黄褐色固体として得た。MS(M+1、336)。
N−エチル−4−(4−フルオロフェニル)−3−(4−ピリジニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(化合物32)
化合物31(0.50g、0.00125モル)をエタノール(200mL)に入れることで生じさせた室温の溶液にホウ水素化ナトリウム(0.10g、0.00252モル)を加えた。この混合物を窒素下で4時間撹拌した後、水(10mL)で希釈して、酢酸エチル(250mL)で抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で除去することで無色の油を得た。その油を塩化メチレンに溶解させた後、シリカゲルの上に置いて酢酸エチル中10%のメタノールで溶離させて精製することで化合物32(0.400g、85%)を白色固体として得た。MS(M+1、310)。
化合物31(0.50g、0.00125モル)をエタノール(200mL)に入れることで生じさせた室温の溶液にホウ水素化ナトリウム(0.10g、0.00252モル)を加えた。この混合物を窒素下で4時間撹拌した後、水(10mL)で希釈して、酢酸エチル(250mL)で抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で除去することで無色の油を得た。その油を塩化メチレンに溶解させた後、シリカゲルの上に置いて酢酸エチル中10%のメタノールで溶離させて精製することで化合物32(0.400g、85%)を白色固体として得た。MS(M+1、310)。
3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−(4−ピリジニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(化合物33)
化合物2(0.500g、1.54ミリモル)をメタノール(10mL)に溶解させて、これに、水酸化カリウム(0.862g、15.4ミリモル)を水(10mL)に入れることで生じさせた溶液を加えた。この反応混合物を還流下で2時間撹拌した後、真空下で濃縮した。その水層に酢酸エチル(1x10mL)を用いた抽出を受けさせた。次に、塩化アンモニウム固体を用いてpHを中性に調整した後、酢酸エチル(3x25mL)を用いた抽出を行い、その有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を真空下で除去することで化合物33(0.391g、86%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 8.35(2H、d)、7.2(2H、m)、7.15(1H、s)、7.05(2H、t)、6.95(2H、d)、4.0(3H、s)。
化合物2(0.500g、1.54ミリモル)をメタノール(10mL)に溶解させて、これに、水酸化カリウム(0.862g、15.4ミリモル)を水(10mL)に入れることで生じさせた溶液を加えた。この反応混合物を還流下で2時間撹拌した後、真空下で濃縮した。その水層に酢酸エチル(1x10mL)を用いた抽出を受けさせた。次に、塩化アンモニウム固体を用いてpHを中性に調整した後、酢酸エチル(3x25mL)を用いた抽出を行い、その有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を真空下で除去することで化合物33(0.391g、86%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 8.35(2H、d)、7.2(2H、m)、7.15(1H、s)、7.05(2H、t)、6.95(2H、d)、4.0(3H、s)。
3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−N−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−4−(4−ピリジニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(化合物34)
N,N−ジメチルホルムアミド(8mL)に化合物33(0.400g、1.35ミリモル)、塩酸2−アミノアセトフェノン(0.301g、1.75ミリモル)、塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(0.647g、3.37ミリモル)、水化1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.456g、3.37ミリモル)、トリエチルアミン(0.491g、4.85ミリモル)を溶解させた後、この混合物を室温で16時間撹拌した。次に、この反応混合物を水(90mL)で希釈し、その結果として生じた固体を濾過し、水で洗浄した後、真空濾過装置を用いて空気で乾燥させることで所望生成物である化合物34を得た。次に、その濾液を酢酸エチル(3x30mL)で抽出し、食塩水(1x30mL)で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を真空下で除去することで化合物34を固体として得た。その固体を一緒にしてカラムクロマトグラフィーで精製することで所望の化合物34(0.366g、66%)を得た:1H NMR(CDCl3)δ 8.40(2H、bs)、7.9(2H、d)、7.6(1H、t)、7.6(2H、t)、7.3(2H、m)、7.18(2H、t)、7.05(1H、d)、6.95(2H、bs)、6.35(1H、bs)、4.7(2H、d)4.0(3H、s)。
N,N−ジメチルホルムアミド(8mL)に化合物33(0.400g、1.35ミリモル)、塩酸2−アミノアセトフェノン(0.301g、1.75ミリモル)、塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(0.647g、3.37ミリモル)、水化1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.456g、3.37ミリモル)、トリエチルアミン(0.491g、4.85ミリモル)を溶解させた後、この混合物を室温で16時間撹拌した。次に、この反応混合物を水(90mL)で希釈し、その結果として生じた固体を濾過し、水で洗浄した後、真空濾過装置を用いて空気で乾燥させることで所望生成物である化合物34を得た。次に、その濾液を酢酸エチル(3x30mL)で抽出し、食塩水(1x30mL)で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を真空下で除去することで化合物34を固体として得た。その固体を一緒にしてカラムクロマトグラフィーで精製することで所望の化合物34(0.366g、66%)を得た:1H NMR(CDCl3)δ 8.40(2H、bs)、7.9(2H、d)、7.6(1H、t)、7.6(2H、t)、7.3(2H、m)、7.18(2H、t)、7.05(1H、d)、6.95(2H、bs)、6.35(1H、bs)、4.7(2H、d)4.0(3H、s)。
4−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1H−ピロール−3−イル]ピリジン(化合物35)
化合物35a(62.0mg、0.183ミリモル)(実施例34の合成)を無水アセトニトリル(10mL)に溶解させた後、室温で逐次的に四塩化炭素(0.8mL)、トリエチルアミン(0.2mL)、トリフェニルホスフィン(144.0mg)を加えた後、その結果として生じた混合物を2時間撹拌した。その反応混合物に水を用いたクエンチを受けさせ、酢酸エチルを用いた抽出を2回受けさせた後、塩化ナトリウム溶液を用いた洗浄を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥(無水硫酸ナトリウム)させ、濾過した後、真空下で濃縮することで油状残留物を得た。この残留物をカラムクロマトグラフィーで精製することで化合物35(38.1mg、65%)を白色固体として得た:1H NMR(CDCl3)δ 8.15〜8.4(3H、m)、6.8〜7.20(7H、m)、4.05(3H、s)。
化合物35a(62.0mg、0.183ミリモル)(実施例34の合成)を無水アセトニトリル(10mL)に溶解させた後、室温で逐次的に四塩化炭素(0.8mL)、トリエチルアミン(0.2mL)、トリフェニルホスフィン(144.0mg)を加えた後、その結果として生じた混合物を2時間撹拌した。その反応混合物に水を用いたクエンチを受けさせ、酢酸エチルを用いた抽出を2回受けさせた後、塩化ナトリウム溶液を用いた洗浄を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥(無水硫酸ナトリウム)させ、濾過した後、真空下で濃縮することで油状残留物を得た。この残留物をカラムクロマトグラフィーで精製することで化合物35(38.1mg、65%)を白色固体として得た:1H NMR(CDCl3)δ 8.15〜8.4(3H、m)、6.8〜7.20(7H、m)、4.05(3H、s)。
4−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−(5−フェニル−2−オキサゾリル)−1H−ピロール−3−イル]ピリジン(化合物36)
化合物34(0.050g、0.121ミリモル)をジクロロメタン(1mL)に入れることで生じさせた溶液にトリクロロアセチルクロライド(0.027mL、0.242ミリモル)およびピリジン(0.040mL、0.484ミリモル)を加えた。この反応混合物を25℃で1時間撹拌し、ジクロロメタン(10mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)、1Nのクエン酸(5mL)、水(5mL)そして食塩水(10mL)で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を真空下で除去することで褐色の固体を得た。この固体を調製用薄層クロマトグラフィープレートで精製することで所望の化合物36(0.0263g、55%)を得た:1H NMR(CDCl3)δ 8.35(2H、d)、7.3(5H、m)、7.2(2H、d)、7.1(3H、m)、7.0(2H、d)、4.15(3H、s)。
化合物34(0.050g、0.121ミリモル)をジクロロメタン(1mL)に入れることで生じさせた溶液にトリクロロアセチルクロライド(0.027mL、0.242ミリモル)およびピリジン(0.040mL、0.484ミリモル)を加えた。この反応混合物を25℃で1時間撹拌し、ジクロロメタン(10mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)、1Nのクエン酸(5mL)、水(5mL)そして食塩水(10mL)で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を真空下で除去することで褐色の固体を得た。この固体を調製用薄層クロマトグラフィープレートで精製することで所望の化合物36(0.0263g、55%)を得た:1H NMR(CDCl3)δ 8.35(2H、d)、7.3(5H、m)、7.2(2H、d)、7.1(3H、m)、7.0(2H、d)、4.15(3H、s)。
3−(4−フルオロフェニル)−N−メトキシ−N,1−ジメチル−4−(4−ピリジニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(化合物37)
化合物3(0.500g、1.54ミリモル)と塩酸N,O−ジメチルヒドロキシルアミン(0.496g、5.08ミリモル)をテトラヒドロフラン(10mL)に入れることで生じさせた冷(−10℃)溶液にイソプロピルマグネシウムクロライド(5.0mL、10.1ミリモル)をゆっくり加えた。この反応混合物を0.75時間撹拌し、それに飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を用いたクエンチを受けさせた後、酢酸エチル(3x20mL)を用いた抽出を受けさせた。その有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、真空下で濃縮することで所望の化合物37(0.507g、97%)を得た:1H NMR(CDCl3)δ 8.40(2H、d)、7.15(2H、m)、7.0(5H、m)、3.75(3H、s)、3.45(3H、s)、2.95(3H、s)。
化合物3(0.500g、1.54ミリモル)と塩酸N,O−ジメチルヒドロキシルアミン(0.496g、5.08ミリモル)をテトラヒドロフラン(10mL)に入れることで生じさせた冷(−10℃)溶液にイソプロピルマグネシウムクロライド(5.0mL、10.1ミリモル)をゆっくり加えた。この反応混合物を0.75時間撹拌し、それに飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を用いたクエンチを受けさせた後、酢酸エチル(3x20mL)を用いた抽出を受けさせた。その有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、真空下で濃縮することで所望の化合物37(0.507g、97%)を得た:1H NMR(CDCl3)δ 8.40(2H、d)、7.15(2H、m)、7.0(5H、m)、3.75(3H、s)、3.45(3H、s)、2.95(3H、s)。
3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−(4−ピリジニル)−1H−ピロール−2−カルボキサルデヒド(化合物38)
化合物37(0.500g、1.47ミリモル)をテトラヒドロフラン(15mL)に入れることで生じさせた溶液を−78℃で水素化リチウムアルミニウム(8.0mL、8.0ミリモル)にゆっくり加えた後、この混合物を1.5時間撹拌した。硫酸ナトリウム十水化物を用いて反応混合物にクエンチをゆっくり受けさせた後、撹拌を一晩行った。次に、その結果として生じた固体を濾過した後、テトラヒドロフランで洗浄した。その有機物に濃縮を真空下で受けさせることで油状残留物を得た。この残留物を調製用薄層クロマトグラフィープレートで精製することで所望の化合物38(0.317g、77%)を得た:1H NMR(CDCl3)δ 9.45(1H、s)、8.40(2H、d)、7.3(1H、s)、7.15(4H、m)、7.0(2H、d)、4.1(3H、s)。
化合物37(0.500g、1.47ミリモル)をテトラヒドロフラン(15mL)に入れることで生じさせた溶液を−78℃で水素化リチウムアルミニウム(8.0mL、8.0ミリモル)にゆっくり加えた後、この混合物を1.5時間撹拌した。硫酸ナトリウム十水化物を用いて反応混合物にクエンチをゆっくり受けさせた後、撹拌を一晩行った。次に、その結果として生じた固体を濾過した後、テトラヒドロフランで洗浄した。その有機物に濃縮を真空下で受けさせることで油状残留物を得た。この残留物を調製用薄層クロマトグラフィープレートで精製することで所望の化合物38(0.317g、77%)を得た:1H NMR(CDCl3)δ 9.45(1H、s)、8.40(2H、d)、7.3(1H、s)、7.15(4H、m)、7.0(2H、d)、4.1(3H、s)。
1−[3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−(4−ピリジニル)−1H−ピロール−2−イル]エタノン(化合物39)
化合物37(98.1mg、0.289ミリモル)をテトラヒドロフラン(3mL)に溶解させた後、0℃でメチルマグネシウムブロマイド(エーテル中3.0M、0.1mL)を加えて、その混合物を室温で4時間撹拌した。次の48時間の間に追加的MeMgBr溶液(0.6mL)を3分割して加えた。この反応混合物に塩化アンモニウム水溶液によるクエンチを受けさせた後、撹拌を5分間行った。その結果として得た混合物に酢酸エチルによる抽出を2回受けさせ、その有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、真空下で濃縮することで油状残留物を得た。その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製することで所望の化合物39(57.5mg、71%)を得た:1H NMR(CDCl3)δ 8.35(2H、m)、6.90〜7.25(7H、m)、4.00(3H、s)、1.89(3H、s)。
化合物37(98.1mg、0.289ミリモル)をテトラヒドロフラン(3mL)に溶解させた後、0℃でメチルマグネシウムブロマイド(エーテル中3.0M、0.1mL)を加えて、その混合物を室温で4時間撹拌した。次の48時間の間に追加的MeMgBr溶液(0.6mL)を3分割して加えた。この反応混合物に塩化アンモニウム水溶液によるクエンチを受けさせた後、撹拌を5分間行った。その結果として得た混合物に酢酸エチルによる抽出を2回受けさせ、その有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、真空下で濃縮することで油状残留物を得た。その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製することで所望の化合物39(57.5mg、71%)を得た:1H NMR(CDCl3)δ 8.35(2H、m)、6.90〜7.25(7H、m)、4.00(3H、s)、1.89(3H、s)。
3−(4−フルオロフェニル)−□,1−ジメチル−4−(4−ピリジニル)−1H−ピロール−2−メタノール(化合物40)
化合物39(32.1mg、0.115ミリモル)を無水エタノール(1.5mL)に溶解させた後、ホウ水素化ナトリウム(15.0mg)を室温で一度に添加し、その結果として生じた混合物を2時間撹拌し、それに水を用いたクエンチを受けさせた後、撹拌を10分間行った。その混合物に酢酸エチルを用いた抽出を2回受けさせた。その有機抽出液を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、真空下で濃縮することで油状残留物を得た。この残留物をカラムクロマトグラフィーで精製することで所望の化合物40(31.0mg、96%)を白色固体として得た:1H NMR(CDCl3)δ 8.25(2H、m)、6.85〜7.20(7H、m)、4.96(1H、q)、3.90(3H、s)、2.20(1H、br)、1.57(3H、d)。
化合物39(32.1mg、0.115ミリモル)を無水エタノール(1.5mL)に溶解させた後、ホウ水素化ナトリウム(15.0mg)を室温で一度に添加し、その結果として生じた混合物を2時間撹拌し、それに水を用いたクエンチを受けさせた後、撹拌を10分間行った。その混合物に酢酸エチルを用いた抽出を2回受けさせた。その有機抽出液を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、真空下で濃縮することで油状残留物を得た。この残留物をカラムクロマトグラフィーで精製することで所望の化合物40(31.0mg、96%)を白色固体として得た:1H NMR(CDCl3)δ 8.25(2H、m)、6.85〜7.20(7H、m)、4.96(1H、q)、3.90(3H、s)、2.20(1H、br)、1.57(3H、d)。
4−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−(5−オキサゾリル)−1H−ピロール−3−イル]ピリジン(化合物41)
化合物38(0.025g、0.089ミリモル)とトシルメチルイソシアニド(0.027g、0.143ミリモル)と炭酸カリウム(0.019g、0.143ミリモル)をメタノール(2.5mL)に入れて還流下で2.5時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチル(10mL)で希釈し、水(2x5mL)そして食塩水(1x10mL)で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を真空下で除去することで所望の化合物41(0.028g、98%)を明黄色固体として得た:1H NMR(CDCl3)δ 8.35(2H、d)、7.9(1H、s)、7.1(3H、m)、7.0(4H、m)、6.75(1H、s)、3.75(3H、s)。
化合物38(0.025g、0.089ミリモル)とトシルメチルイソシアニド(0.027g、0.143ミリモル)と炭酸カリウム(0.019g、0.143ミリモル)をメタノール(2.5mL)に入れて還流下で2.5時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチル(10mL)で希釈し、水(2x5mL)そして食塩水(1x10mL)で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を真空下で除去することで所望の化合物41(0.028g、98%)を明黄色固体として得た:1H NMR(CDCl3)δ 8.35(2H、d)、7.9(1H、s)、7.1(3H、m)、7.0(4H、m)、6.75(1H、s)、3.75(3H、s)。
5−ブロモ−4−(4−フルオロフェニル)−3−(4−ピリジニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸メチルエステル(化合物42)
化合物25(0.592g、2ミリモル)を無水塩化メチレン(15mL)と混合した後、0℃でNBS(0.463g、2.6ミリモル)を分割して加えた。5分後に沈澱物を濾過で集めることで生成物である化合物42(0.502g)を得た。その濾液を水と塩化メチレンで希釈した。その有機層を水に続いて食塩水で洗浄し、乾燥(無水炭酸カリウム)させ、セライトに通して濾過した後、真空下で濃縮することで粗生成物を得た。クロマトグラフィー(シリカゲル、50%の酢酸エチル/ヘキサン)による精製で化合物42を追加的収穫量(0.1g)で得た。化合物42の総収率は80%であった。MS(M+1、375)
化合物25(0.592g、2ミリモル)を無水塩化メチレン(15mL)と混合した後、0℃でNBS(0.463g、2.6ミリモル)を分割して加えた。5分後に沈澱物を濾過で集めることで生成物である化合物42(0.502g)を得た。その濾液を水と塩化メチレンで希釈した。その有機層を水に続いて食塩水で洗浄し、乾燥(無水炭酸カリウム)させ、セライトに通して濾過した後、真空下で濃縮することで粗生成物を得た。クロマトグラフィー(シリカゲル、50%の酢酸エチル/ヘキサン)による精製で化合物42を追加的収穫量(0.1g)で得た。化合物42の総収率は80%であった。MS(M+1、375)
5−ブロモ−4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−3−(4−ピリジニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸メチルエステル(化合物43)
化合物42(0.12g、0.32ミリモル)をDMSO(2mL)に入れることで生じさせた溶液にN2下で水素化ナトリウム(鉱油中60%、14.1mg、0.352ミリモル)を分割して加えた。この混合物を室温で10分間撹拌した後、ヨウ化メチル(0.022mL、0.352ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で25分間撹拌した後、それに水(10mL)によるクエンチを受けさせた。黄色の沈澱物を濾過で集め、水で洗浄した後、真空下で乾燥させることで化合物43(0.101g、81%)を得た。MS(M+1、390)
化合物42(0.12g、0.32ミリモル)をDMSO(2mL)に入れることで生じさせた溶液にN2下で水素化ナトリウム(鉱油中60%、14.1mg、0.352ミリモル)を分割して加えた。この混合物を室温で10分間撹拌した後、ヨウ化メチル(0.022mL、0.352ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で25分間撹拌した後、それに水(10mL)によるクエンチを受けさせた。黄色の沈澱物を濾過で集め、水で洗浄した後、真空下で乾燥させることで化合物43(0.101g、81%)を得た。MS(M+1、390)
4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−[3−(4−モルホリニル)−1−プロピニル]−3−(4−ピリジニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸メチルエステル(化合物44)
化合物43(0.243g、0.625ミリモル)とN−プロパルギルモルホリン(0.195g、1.562ミリモル)とPd(PPh3)2Cl2(10モル%、43.9mg)とPPh3(5モル%、8.2mg)とTEA(1.875ミリモル、0.26mL)を無水THF(3mL)に入れることで生じさせた混合物に脱気を受けさせた後、撹拌を室温で10分間行った。CuI(2.4モル%、2.9mg)を加えた後、その結果として生じた混合物をN2下で60℃に加熱して、TLCで監視した。16時間後の反応混合物を室温に冷却した後、水(10mL)および酢酸エチル(20mL)で希釈した。その水層に酢酸エチル(2x15mL)による抽出を受けさせ、その有機層を一緒にして水そして食塩水で洗浄した後、無水炭酸カリウムで乾燥させた。セライトを用いた濾過そして真空下の濃縮で粗生成物を得た。クロマトグラフィー(シリカゲル、メタノール/酢酸エチル)による精製で化合物44(0.17g、63%)を得た。MS(M+1、434)
化合物43(0.243g、0.625ミリモル)とN−プロパルギルモルホリン(0.195g、1.562ミリモル)とPd(PPh3)2Cl2(10モル%、43.9mg)とPPh3(5モル%、8.2mg)とTEA(1.875ミリモル、0.26mL)を無水THF(3mL)に入れることで生じさせた混合物に脱気を受けさせた後、撹拌を室温で10分間行った。CuI(2.4モル%、2.9mg)を加えた後、その結果として生じた混合物をN2下で60℃に加熱して、TLCで監視した。16時間後の反応混合物を室温に冷却した後、水(10mL)および酢酸エチル(20mL)で希釈した。その水層に酢酸エチル(2x15mL)による抽出を受けさせ、その有機層を一緒にして水そして食塩水で洗浄した後、無水炭酸カリウムで乾燥させた。セライトを用いた濾過そして真空下の濃縮で粗生成物を得た。クロマトグラフィー(シリカゲル、メタノール/酢酸エチル)による精製で化合物44(0.17g、63%)を得た。MS(M+1、434)
3−(4−フルオロフェニル)−1−(2−ヒドロエチル)−4−(4−ピリジニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(化合物45)
化合物2(3.0g、0.0101モル)と2−ブロモメチルアセテート(1.34mL、0.0122モル)と炭酸セシウム(3.96g、0.012モル)をDMF(50mL)に入れることで生じさせた混合物を55℃に7時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、それにH2O(150mL)用いたクエンチを受けさせた後、EtOAc(3X150mL)を用いた抽出を受けさせた。その有機層をH2O(1X50mL)そして食塩水(1X50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。その結果として得た粗生成物45aをさらなる精製無しに次の段階で用いた。
化合物2(3.0g、0.0101モル)と2−ブロモメチルアセテート(1.34mL、0.0122モル)と炭酸セシウム(3.96g、0.012モル)をDMF(50mL)に入れることで生じさせた混合物を55℃に7時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、それにH2O(150mL)用いたクエンチを受けさせた後、EtOAc(3X150mL)を用いた抽出を受けさせた。その有機層をH2O(1X50mL)そして食塩水(1X50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。その結果として得た粗生成物45aをさらなる精製無しに次の段階で用いた。
化合物45aとNaOH(2N、50mL、0.101モル)をメタノール(250mL)に入れることで生じさせた混合物を65℃に一晩加熱し、濃縮した後、その結果として得た残留物をH2O(200mL)で希釈して、EtOAc(3X100mL)で抽出した。その水層を飽和NH4Cl溶液で中性にした後、EtOAc(3X400mL)で抽出した。その有機層を一緒にしてMgSO4で乾燥させた後、濃縮した。その結果として得た残留物をエーテルと一緒にして磨り潰し、その沈澱物を濾過で集めた後、真空下で乾燥させることで化合物45(2.40g、2段階の収率73%)を得た:1H NMR(300MHz、DMSO)δ 8.33−8.28(2H、d)、7.62(1H、s)、7.23−7.10(4H、m)、6.94−6.90(2H、d)、4.47−4.41(2H、t)、3.77−3.73(2H、t)。
8−(4−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロ−7−(4−ピリジニル)−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−1−オン(化合物46)
化合物45(0.050g、0.153モル)と塩酸1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド(EDC)(0.035g、0.184ミリモル)とDMF(5mL)を混合した後、室温でi−Pr2EtN(0.060mL、0.337ミリモル)を加えた。この反応混合物を一晩撹拌した後、これにH2O(20mL)を用いたクエンチを受けさせた後、EtOAc(3x50mL)を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にしてMgSO4で乾燥させた後、濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、その結果として得た残留物をエーテルと一緒にして磨り潰した。その沈澱物を濾過した後、真空下で乾燥させることで化合物46(23mg、49%)を得た:1H NMR(300MHz、DMSO)δ 8.50−8.47(d、2H)、7.73(1H、s)、7.27−7.14(4H、m)、7.00−6.96(2H、d)、4.67−4.63(2H、t)、4.41−4.35(2H、t)。
化合物45(0.050g、0.153モル)と塩酸1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド(EDC)(0.035g、0.184ミリモル)とDMF(5mL)を混合した後、室温でi−Pr2EtN(0.060mL、0.337ミリモル)を加えた。この反応混合物を一晩撹拌した後、これにH2O(20mL)を用いたクエンチを受けさせた後、EtOAc(3x50mL)を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にしてMgSO4で乾燥させた後、濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、その結果として得た残留物をエーテルと一緒にして磨り潰した。その沈澱物を濾過した後、真空下で乾燥させることで化合物46(23mg、49%)を得た:1H NMR(300MHz、DMSO)δ 8.50−8.47(d、2H)、7.73(1H、s)、7.27−7.14(4H、m)、7.00−6.96(2H、d)、4.67−4.63(2H、t)、4.41−4.35(2H、t)。
6−(4−フルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−7−(4−ピリジニル)−1H−ピロリジン−5−カルボン酸メチルエステル(化合物47)
化合物47a(0.0422g、0.0983ミリモル)(実施例4の合成)とAIBN(0.005g、0.0295ミリモル)をトルエン(8.0mL)に入れることで生じさせた溶液を還流にまで加熱した後、Bu3SnH(1N、0.0661mL、0.246ミリモル)をトルエン(4mL)に入れることで生じさせた溶液を10分かけて加えた。この混合物を一晩還流させた後、室温に冷却して、真空下で濃縮した。その結果として得た液体をEtOAc(6mL)、KF(0.256g)およびH2O(0.233mL)で処理した。この溶液を室温で0.5時間撹拌した。次に、この混合物に炭酸カリウムを加えた後、固体を濾別した。その結果として得た溶液に濃縮を真空下で受けさせた後、その残留物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=6:4)にかけることで化合物47(0.017g、52%)を得た。MS(M+1、351)
化合物47a(0.0422g、0.0983ミリモル)(実施例4の合成)とAIBN(0.005g、0.0295ミリモル)をトルエン(8.0mL)に入れることで生じさせた溶液を還流にまで加熱した後、Bu3SnH(1N、0.0661mL、0.246ミリモル)をトルエン(4mL)に入れることで生じさせた溶液を10分かけて加えた。この混合物を一晩還流させた後、室温に冷却して、真空下で濃縮した。その結果として得た液体をEtOAc(6mL)、KF(0.256g)およびH2O(0.233mL)で処理した。この溶液を室温で0.5時間撹拌した。次に、この混合物に炭酸カリウムを加えた後、固体を濾別した。その結果として得た溶液に濃縮を真空下で受けさせた後、その残留物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=6:4)にかけることで化合物47(0.017g、52%)を得た。MS(M+1、351)
生物学的検定および活性
A. p38阻害のインビトロ酵素検定
検定1
我々のp38阻害検定では、精製した組換え型6xHis−p38およびGST−ATF2(両方ともバキュロウイルスの中で発現)を酵素および基質として用いた。抗GST抗体で前以て被覆しておいた96穴ELISAプレートを用いて酵素反応を実施した。
96穴ELISAプレートを濃度が2μg/mlの抗GST抗体(Amershamの)で1穴当たり100μl被覆した後、4℃で一晩インキュベートした。このELISAプレートに1%のBSAを1穴当たり100μl用いた阻害を25℃で少なくとも2時間受けさせた後、そのプレートを300μlのPBSTで洗浄した。p38組換え型蛋白質を10μl(最終濃度が0.05nMになるように)、所望濃度の化合物を10μl、基質を10μl(最終濃度が670μMのATPで200nMのGST−ATF2になるように)および反応用緩衝液(50mMのHEPES、pH7.4、100mMのNaCl、10mMのMgCl2)を70μl加えることで酵素反応を開始させた後、その混合物を37℃で30分間インキュベートした。その反応用プレートを1穴当たり3X300μlのPBSTで洗浄することで酵素反応を停止させた。希釈率が1:200の抗−Pi−ATF2抗体(Cell Signalingの)を100μl添加することを通して、燐酸化したATF2基質の検出を実施した。その混合物を25℃で30分間インキュベートした。希釈率が1:250のHRP接合ヤギ抗−ウサギ抗体(Pierceの)の溶液を100μl加えた後、その混合物を25℃で30分間インキュベートした。そのプレートを6X300μlのPBSTで洗浄した後、OPD基質(Sigmaの)を100μl添加した。この混合物を25℃で10分間インキュベートした後、3NのH2SO4を100μl加えた。そのプレートの読み取りを490nmで実施した。
A. p38阻害のインビトロ酵素検定
検定1
我々のp38阻害検定では、精製した組換え型6xHis−p38およびGST−ATF2(両方ともバキュロウイルスの中で発現)を酵素および基質として用いた。抗GST抗体で前以て被覆しておいた96穴ELISAプレートを用いて酵素反応を実施した。
96穴ELISAプレートを濃度が2μg/mlの抗GST抗体(Amershamの)で1穴当たり100μl被覆した後、4℃で一晩インキュベートした。このELISAプレートに1%のBSAを1穴当たり100μl用いた阻害を25℃で少なくとも2時間受けさせた後、そのプレートを300μlのPBSTで洗浄した。p38組換え型蛋白質を10μl(最終濃度が0.05nMになるように)、所望濃度の化合物を10μl、基質を10μl(最終濃度が670μMのATPで200nMのGST−ATF2になるように)および反応用緩衝液(50mMのHEPES、pH7.4、100mMのNaCl、10mMのMgCl2)を70μl加えることで酵素反応を開始させた後、その混合物を37℃で30分間インキュベートした。その反応用プレートを1穴当たり3X300μlのPBSTで洗浄することで酵素反応を停止させた。希釈率が1:200の抗−Pi−ATF2抗体(Cell Signalingの)を100μl添加することを通して、燐酸化したATF2基質の検出を実施した。その混合物を25℃で30分間インキュベートした。希釈率が1:250のHRP接合ヤギ抗−ウサギ抗体(Pierceの)の溶液を100μl加えた後、その混合物を25℃で30分間インキュベートした。そのプレートを6X300μlのPBSTで洗浄した後、OPD基質(Sigmaの)を100μl添加した。この混合物を25℃で10分間インキュベートした後、3NのH2SO4を100μl加えた。そのプレートの読み取りを490nmで実施した。
下記の式:阻害%=[1−(サンプル−BKG)/(CTRL−BKG)]x100に従って各試験化合物が示す阻害%を計算した。Prism GraphPadプログラムを用いた三重−8点用量滴定曲線(triplicate−8 point dose titration curve)によって各試験化合物のIC50を決定した。
検定2
精製した組換え型p38(大腸菌の中で発現させた6xHis−p38)とミエリン塩基性蛋白質基質(経験的に決定)とpHが7.5の緩衝液(Hepes:25mM、MgCl2:10mM、MnCl2:10mM)の溶液(38μL)をポリプロピレン製の96穴丸底プレートの中の92個の穴に加えた。この検定の線形範囲および受け入れられるノイズに対するシグナルの比率を基にして酵素の量を経験的に決定した。残りの穴を対照(「CTRL」)および背景(「BKG」)の目的で用いた。当該酵素と基質用緩衝液と2%のDMSOを用いて前記CTRLの調製を行ないそして基質用緩衝液と2%のDMSOを用いて前記BKGの調製を行った。
検定2
精製した組換え型p38(大腸菌の中で発現させた6xHis−p38)とミエリン塩基性蛋白質基質(経験的に決定)とpHが7.5の緩衝液(Hepes:25mM、MgCl2:10mM、MnCl2:10mM)の溶液(38μL)をポリプロピレン製の96穴丸底プレートの中の92個の穴に加えた。この検定の線形範囲および受け入れられるノイズに対するシグナルの比率を基にして酵素の量を経験的に決定した。残りの穴を対照(「CTRL」)および背景(「BKG」)の目的で用いた。当該酵素と基質用緩衝液と2%のDMSOを用いて前記CTRLの調製を行ないそして基質用緩衝液と2%のDMSOを用いて前記BKGの調製を行った。
当該試験化合物をDMSOに入れることで生じさせた溶液(12μL)を試験用穴に加えた。化合物を10%DMSO/H2Oで125μMになるように希釈した後、検定を25μMで実施したが、この場合の最終DMSO濃度は2%であった。あらゆる穴にATP/33P−ATP溶液(未標識ATPを50μMと33P−ATPを1μCi含有する10μL)を加えた後、そのようにして完成させたプレートを混合しそして30℃で30分間インキュベートした。各穴に氷で冷却しておいた50%TCA/10mM燐酸ナトリウム(60μL)を加えた後、そのプレートを氷の上に15分間保持した。各穴の内容物を96穴フィルタープレート(Millipore、MultiScreen−DP)の穴に移した後、そのフィルタープレートを廃棄物収集用皿を取り付けておいた真空多岐管の上に置いた。それらの穴に10%TCA/10mM燐酸ナトリウム(200μL)を用いた洗浄を真空下で5回受けさせた。MicroScint−20シンチラント(scintillant)を加えた後のプレートをTopseal−Sシートで密封して、カラークエンチ補正(color quench correction)を伴う33P液体プログラム使用Packard TopCountシンチレーションカウンターを用いて計数を実施し、この場合の出力はカラークエンチ補正されたcpmである。下記の式:阻害%=[1−(サンプル−BKG)/(CTRL−BKG)]x100に従って各試験化合物が示す阻害%を計算した。
化合物に最初は1μMで試験を受けさせたが、妥当ならば、その化合物にまた試験を前記濃度より4倍高くした濃度および4倍低くした濃度でも受けさせた。加うるに、Deltagraph 4−パラメーター曲線適合プログラム(4−parameter curve−fitting program)を用いていくつかの化合物が示すIC50も計算した。
B. TNF−α阻害に関するインビトロ全細胞検定
新しく得た静脈血にヘパリンによる抗凝固処理を受けさせ、等しい体積の燐酸塩緩衝食塩水(「PBS」)を用いた希釈を受けさせた後、それを無菌管または他の容器に入れた。この混合物の一定分量(30mL)をFicoll−Hypaque(15mL)を下張りしておいた遠心分離管に移した。そのようにして調製した管に400xgの遠心分離を制動無しに室温で30分間受けさせた。単核細胞帯の上の血小板層の約1/2から2/3をピペットで除去した。ピペットを用いて単核細胞層の大部分を注意深く取り出した後、それらのPBMCをPBSで希釈して、600xgで15分間回転させた。その結果として得たPBMCをさらなるPBSで洗浄した後、室温において400xgで10分間回転させた。沈澱物を回収して内毒素量が低いRPMI/1%FCS培養培地で希釈することで、PBMCが1mL当たり0.5−2.0X106個の細胞濃度にした。この懸濁液から少量取り出して血球計算板で計数を実施した後、その残りの調合物を室温で200xgの遠心分離に15分間かけた。回収した沈澱PBMCをRPMI/1%FCSに濃度が1.67x106/mLになるように入れて再懸濁させた。
B. TNF−α阻害に関するインビトロ全細胞検定
新しく得た静脈血にヘパリンによる抗凝固処理を受けさせ、等しい体積の燐酸塩緩衝食塩水(「PBS」)を用いた希釈を受けさせた後、それを無菌管または他の容器に入れた。この混合物の一定分量(30mL)をFicoll−Hypaque(15mL)を下張りしておいた遠心分離管に移した。そのようにして調製した管に400xgの遠心分離を制動無しに室温で30分間受けさせた。単核細胞帯の上の血小板層の約1/2から2/3をピペットで除去した。ピペットを用いて単核細胞層の大部分を注意深く取り出した後、それらのPBMCをPBSで希釈して、600xgで15分間回転させた。その結果として得たPBMCをさらなるPBSで洗浄した後、室温において400xgで10分間回転させた。沈澱物を回収して内毒素量が低いRPMI/1%FCS培養培地で希釈することで、PBMCが1mL当たり0.5−2.0X106個の細胞濃度にした。この懸濁液から少量取り出して血球計算板で計数を実施した後、その残りの調合物を室温で200xgの遠心分離に15分間かけた。回収した沈澱PBMCをRPMI/1%FCSに濃度が1.67x106/mLになるように入れて再懸濁させた。
検定の実施では、前記PBMC懸濁液(180μL)を96穴平底ミクロタイタープレートの1対の穴に移して37℃で1時間インキュベートした。各穴に試験化合物の溶液(10μL:所望最終濃度x20になるように調製)を加えた後、そのプレートを37℃で1時間インキュベートした。LPSをRPMI/1%FCSに入れる(200ng/mL)ことで生じさせた溶液(10μL)を加えた後の穴を37℃で一晩インキュベートした。各穴から上澄み液(supernate)(100μL)を取り出してRPMI/1%FCS(400μL)で希釈した。商業的ELISAキット(Genzyme)を用いてサンプルをTNF−αに関して分析した。
C. TNF−α産生の阻害に関するインビボ齧歯類検定
LPSで誘発させるTNF−α産生を本化合物が阻害する能力を有することを下記のインビボ齧歯類検定で立証した。マウス(BALB/cJメス、Jackson Laboratories)またはラット(Lewisオス、Charles River)を30分間絶食させた。これらの動物の腹腔内にLPSを1mg/kg注入する前のある範囲の時間の時に経口投与をmg/kgを基にして受けさせて、それらをケージに1時間戻した。動物をCO2で麻酔し、心臓に穴を開けて放血させることで全血(0.1−0.7mL)を集めた。この血液を凝固させた後、血清を遠心分離管に移した。このサンプルを遠心分離にかけ、血清を集め、等分した後、−80℃で凍結させた。商業的ELISA(マウスTNF−αに関してはEndogenそしてラットTNF−αに関してはBiosource)を用いてサンプルに試験をTNF−αに関して受けさせた。本化合物がマウスにおけるTNF−α産生を阻害する能力を有するか否かを試験し、そのデータを10mg/kgの時の阻害%として挙げる。
C. TNF−α産生の阻害に関するインビボ齧歯類検定
LPSで誘発させるTNF−α産生を本化合物が阻害する能力を有することを下記のインビボ齧歯類検定で立証した。マウス(BALB/cJメス、Jackson Laboratories)またはラット(Lewisオス、Charles River)を30分間絶食させた。これらの動物の腹腔内にLPSを1mg/kg注入する前のある範囲の時間の時に経口投与をmg/kgを基にして受けさせて、それらをケージに1時間戻した。動物をCO2で麻酔し、心臓に穴を開けて放血させることで全血(0.1−0.7mL)を集めた。この血液を凝固させた後、血清を遠心分離管に移した。このサンプルを遠心分離にかけ、血清を集め、等分した後、−80℃で凍結させた。商業的ELISA(マウスTNF−αに関してはEndogenそしてラットTNF−αに関してはBiosource)を用いてサンプルに試験をTNF−αに関して受けさせた。本化合物がマウスにおけるTNF−α産生を阻害する能力を有するか否かを試験し、そのデータを10mg/kgの時の阻害%として挙げる。
Claims (30)
- 式I
R1およびR2は、独立して、場合により置換されていてもよいアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールから選択され、
R3は、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、−N=CR”’、−C(O)R’、−C(O)NR’R”、−NR’R”、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてもよい複素環から選択され、ここで、R’およびR”は、独立して、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアリールおよび場合により置換されていてもよい複素環から選択され、
R4は、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよい複素環および−SiR”’R””R””’(ここで、R”’、R””およびR””’は、各々独立して、直鎖もしくは分枝C1−5アルキルである)から選択されるか、或はR3とR4が結合している−C−N−とR3とR4が一緒になって場合により置換されていてもよい5員もしくは6員環を形成しており、
R5は、場合により置換されていてもよいアルキル、−C(O)OR’、−C(O)NR’R”、C(O)NHNHC(O)R6、−SO2NR’R”、−C(O)R’、− NR’R”、ニトリル、ニトロ、ハロおよび場合により置換されていてもよい複素環から選択されるか、或はR4とR5が結合している−C−N−とR4とR5が一緒になって場合により置換されていてもよい5員もしくは6員環を形成しており、
R6は、H、アルキル、場合により置換されていてもよいアリールから選択されるが、但し
(1)R1とR2の両方ともが場合により置換されていてもよいフェニルであることはなく、
(2)R1またはR2のいずれか一方が場合により置換されていてもよいフェニルまたは3−チエニルでありそしてもう一方が置換されていない
(3)R4がR3とR5の両方と一緒になって縮合環を形成していることはない、
ことを条件とする]
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩。 - R1が水素、アミノ、アルキル置換アミノ、アリール置換アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、フェニルエーテル、S−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびニトロから選択される基で置換されている請求項1記載の化合物。
- R2が水素、アミノ、アルキル置換アミノ、アリール置換アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、フェニルエーテル、S−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびニトロから選択される基で置換されている請求項1記載の化合物。
- R2がNを1−3個有するヘテロアリールである請求項3記載の化合物。
- R3が水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環および−NR’R”(ここで、R’およびR”は、独立して、水素、アルキル、アリールおよび複素環から選択される)から選択される請求項1記載の化合物。
- R4が水素またはアルキルである請求項1記載の化合物。
- R4が水素またはメチルである請求項6記載の化合物。
- R5がアルキル、−C(O)OR’、−C(O)NR’R”、ニトリルおよび複素環から選択される請求項1記載の化合物。
- R5が−(CH2)nOR’、−(CH2)nNR’R”’、−(CH2)nCOOR’、−(CH2)nCONR’R”、−NHCOR’およびエステルアイソスターから選択される請求項8記載の化合物。
- R5がオキサジアゾール、1,2,4−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール−3−オール、イソキサゾール−3−オール、イミダゾリジン−2,4−ジオン、4H−[1,2,4]チアジアゾール−5−オン、オキサゾールおよび[1,3,4]オキサジアゾールから選択される請求項9記載の化合物。
- R5が4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−チオンまたは4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンである請求項10記載の化合物。
- 請求項1記載の化合物と薬学的に受け入れられる担体を含んで成る薬剤組成物。
- 適切な細胞におけるTNF−α産生および/またはp38活性を低下させることで改善される疾患を有する被験体を治療する方法であって、前記被験体に請求項24記載の薬剤組成物を治療的に有効な用量で投与することを含んで成る方法。
- 前記疾患が炎症性疾患である請求項25記載の方法。
- 前記疾患が関節リウマチ、骨粗鬆症、変形性関節症、アレルギー性炎症、歯周病、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、インスリン依存性糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、悪液質、肺線維症、重症筋無力症、クローン病、肝炎、原発性胆汁性肝硬変、急性膵炎、同種移植の拒絶反応、グリア芽腫、円形脱毛症、乾癬、虚血、うっ血性心不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、全身性エリテマトーデス、腎炎、ギラン・バレー症候群、ウイルス性心筋炎、HIV複製、HIV感染におけるT細胞減少、ニューロンの炎症で誘発される認知障害、多発性硬化症、卒中、神経障害性の痛み、HIV痴呆およびアルツハイマー病から成る群から選択される請求項25記載の方法。
- 前記疾患が関節リウマチである請求項27記載の方法。
- 被験体における炎症反応を防止する方法であって、前記被験体に炎症反応を引き起こすと予測される出来事の前または後のいずれかに請求項24記載の薬剤組成物を予防的に有効な量で前記被験体に投与することを含んで成る方法。
- 前記出来事が虫刺されおよび動物咬傷から成る群から選択される請求項29記載の方法。
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