JP2006503817A - 2,4,5−三置換イミダゾールおよび抗菌薬としてのこの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、抗菌化合物の分野および、特に、菌感染症の処置における2,4,5−三置換イミダゾール化合物の使用に関する。
現在、新規な抗菌薬の製造のための、広範囲の抗菌活性を有する化合物に対する早急な必要性がある。地域社会および病院の両方において、菌病原体により生じた感染性疾患の増大する発生率は、世界的な健康の懸念である。重大な侵襲性感染症は、癌療法並びに骨髄移植および主要な手術における主要な合併症として報告されている。感染症はまた、血液学的な悪性および/またはAIDSを有する免疫無防備状態の患者に関する主要な懸念である。
本発明の目的は、抗菌活性を有する2,4,5−三置換イミダゾール誘導体である化合物の群を提供することにある。本発明の観点において、構造式(I)
R1は、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり;
R2およびR3は、独立して、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールであるか、または、R2およびR3は、これらが結合している炭素原子と一緒にした際には、アリールもしくは置換アリールを形成し、
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノである、
で表される前記構造式を有する化合物またはこの塩の、抗菌薬としての使用を提供する。
本発明の他の観点において、構造式(I)で表される化合物またはこの塩の、抗菌組成物の製造における使用を提供する。
本発明の他の観点において、有効量の構造式(I)を有する化合物またはこの塩および担体、希釈剤または添加剤を含む、抗菌組成物を提供する。
R2およびR3は、独立して、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールであり、または、R2およびR3は、これらが結合している炭素原子と一緒にした際には、アリールもしくは置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールを形成し;
R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノから選択されており;
R10は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシル、−CH2−アリール、−CH2−ヘテロアリールである;
を有する化合物またはこの塩を提供する。
Ph1およびPh2は、独立して、フェニルおよび置換フェニルから選択されており;
R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノから選択されており;
R10は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシル、−CH2−アリール、−CH2−ヘテロアリールである;
を有する化合物またはこの塩であって、
3−(4,5−ジフェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−1−メチル−1H−インドール;
3−[4−(4−クロロフェニル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル]−1−メチル−1H−インドール;
3−[4−(4−ブロモフェニル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル]−1−メチル−1H−インドール;
3−[4−(4−メチルフェニル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル]−1−メチル−1H−インドール;
3−[4−(4−メトキシフェニル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル]−1−メチル−1H−インドール;
3−[4−(4−エトキシフェニル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル]−1−メチル−1H−インドール;
3−[4,5−ビス(4−メトキシジフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−1−メチル−1H−インドール;
4,4’−[2−(2−フェニル−1H−インドール−3−イル)−1H−イミダゾール−4,5−ジイル]ビス[N,N−ジメチル]ベンゼンアミン;
4,4’−[2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)−1H−イミダゾール−4,5−ジイル]ビス[N,N−ジメチル]ベンゼンアミン;
2−(3−インドリル)−4,5−ビス[4−(ジメチルアミノ)フェニル]イミダゾール;
2−(3−インドリル)−4,5−ビス[4−(ジエチルアミノ)フェニル]イミダゾール;
2−(2−フェニル−3−インドリル)−4,5−ビス[4−(ジメチルアミノ)フェニル]イミダゾール;
2−(2−クロロ−3−インドリル)−4,5−ビス[4−(ジメチルアミノ)フェニル]イミダゾール;
2−(2−エチルカルボン酸−3−インドリル)−4,5−ビス[4−(ジメチルアミノ)フェニル]イミダゾール;
2−(5−クロロ−3−インドリル)−4,5−ビス[4−(ジメチルアミノ)フェニル]イミダゾール;
2−(5−シアノ−3−インドリル)−4,5−ビス[4−(ジメチルアミノ)フェニル]イミダゾール;
2−(5−ニトロ−3−インドリル)−4,5−ビス[4−(ジメチルアミノ)フェニル]イミダゾール
以外である;
化合物またはこの塩を提供する。
R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノから選択されており;
R10は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシル、−CH2−アリール、−CH2−ヘテロアリールであり;
yは、CR12またはNであり;
zは、CR13またはNであり;
rは、CR14またはNであり;
x’は、CR15またはNであり;
y’は、CR16またはNであり;
z’は、CR17またはNであり;
x’は、CR18またはNであり;
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17およびR18は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、アルケニル、アルケニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノから選択されている、
を有する化合物またはこの塩を提供する。
R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノから選択されており;
R10は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシル、−CH2−アリール、−CH2−ヘテロアリールであり;
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17およびR18は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、アルケニル、アルケニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノから選択されている、
を有する化合物またはこの塩を提供する。
本発明は、2,4,5−三置換イミダゾール化合物の群および抗菌薬としてのこれらの使用を提供する。本発明の意味において、用語「抗菌」は、細菌および/または真菌の成長または増殖の阻害、防止または根絶並びに菌感染した細胞の成長または増殖の阻害、防止または根絶を意味する。
他に定義しない限り、本明細書中で用いるすべての技術的および科学的用語は、本発明が関連する通常の当業者により一般的に理解されるものと同一の意味を有する。
用語「ハロゲン」は、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素原子を意味する。
用語「ヒドロキシル」は、基−OHを意味する。
用語「チオール」または「メルカプト」は、基−SHおよび−S(O)0〜2を意味する。
用語「置換低級アルキル」は、1つまたは2つ以上の基、例えばヒドロキシル、チオール、アルキルチオール、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アシル、カルボキシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、ヘタリール、置換ヘタリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、シアノを含む、直前に記載した低級アルキルを意味する。これらの基は、低級アルキル部分のいずれの炭素原子にも結合していてもよい。
用語「置換低級アルケニル」は、1つまたは2つ以上の基、例えばヒドロキシル、チオール、アルキルチオール、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アシル、カルボキシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、ヘタリール、置換ヘタリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、シアノを含む、直前に記載した低級アルケニルを意味する。これらの基は、低級アルキル部分のいずれの炭素原子にも結合していてもよい。
用語「置換低級アルキニル」は、1つまたは2つ以上の基、例えばヒドロキシル、チオール、アルキルチオール、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アシル、カルボキシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、ヘタリール、置換ヘタリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、シアノを含む、直前に記載した低級アルキニルを意味する。これらの基は、低級アルキル部分のいずれの炭素原子にも結合していてもよい。
用語「アルキルアルケニル」は、基−R−CR’=CR”’R””を意味し、式中、Rは、低級アルキルまたは置換低級アルキル、−(CR’=CR”)n−または−(C≡C)n−であり、ここでnは、1〜8であり、R”’、R””は、各々独立して、以下に定義するように、水素、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、アシル、アリール、置換アリール、ヘタリールまたは置換ヘタリールから選択されている。
用語「アルキルアルキニル」は、基−R−C≡CR’を意味し、式中、Rは、低級アルキルまたは置換低級アルキルであり、R’は、以下に定義するように、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アシル、アリール、置換アリール、ヘタリールまたは置換ヘタリールである。
用語「アルキルチオ」は、基−SR、−S(O)n=1〜2−Rを示し、式中、Rは、以下に定義するように、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アラルキルまたは置換アラルキルである。
用語「アシル」は、基−C(O)Rを意味し、式中、Rは、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリールである。
用語「アリールオキシ」は、基−OArを意味し、式中、Arは、以下に定義するように、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基である。
用語「アミド」は、基−C(O)NRR’を意味し、式中、RおよびR’は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘタリール、以下に定義する置換ヘタリールであってもよい。
用語「カルボキシル」は、基−C(O)ORを意味し、式中、Rは、独立して、定義するように、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘタリール、置換ヘタリールなどであってもよい。
用語「置換アリール」は、1つまたは2つ以上の官能基、例えばハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロ、スルファミドまたはシアノで随意に置換されているアリールを意味する。
用語「置換複素環」は、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロ、スルファミドまたはシアノなどで随意に置換されている複素環を意味する。
用語「置換ヘテロアリール」は、1つまたは2つ以上の官能基、例えばハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロ、スルファミドまたはシアノなどで随意に単置換または多置換されている複素環を意味する。
用語「置換シクロアルキル」は、1つまたは2つ以上の置換基、例えばハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロ、スルファミドまたはシアノなどを有する1つまたは2つ以上の置換基を含むシクロアルキル基を意味する。
用語「置換シクロヘテロアルキル」は、1つまたは2つ以上の置換基、例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチル、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、チオール、スルファミドなどを含む、本明細書中で定義したシクロヘテロアルキル基を意味する。
本発明は、一般式(I):
R1は、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり;
R2およびR3は、独立して、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールであるか、または、R2およびR3は、これらが結合している炭素原子と一緒にした際には、アリールもしくは置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールを形成し;
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノである、
で表される化合物またはこの塩を提供する。
R2およびR3は、独立して、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールであり、または、R2およびR3は、これらが結合している炭素原子と一緒にした際には、アリールもしくは置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールを形成し;
R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノから選択されており;
R10は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシル、−CH2−アリール、−CH2−ヘテロアリールである;
で表される化合物またはこの塩を含む。
本発明の他の態様において、式IIで表される化合物において、R2が、フェニルおよび置換フェニルから選択されている際には、R3は、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリール、フェニル以外のアリールおよび置換フェニル以外の置換アリールから選択されており、またはこの逆である。
本発明の他の態様において、式IIで表される化合物において、R2が、フェニルおよび置換フェニルから選択されている際には、R3は、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールから選択されており、またはこの逆である。
本発明の他の態様において、式IIで表される化合物において、R2が、フェニルおよびハロ、アルキルまたはアルコキシで置換されているフェニルから選択されている際には、R3は、ハロ、アルキルまたはアルコキシ以外の置換基で置換されているフェニルから選択される。
Ph1およびPh2は、独立して、フェニルおよび置換フェニルから選択されており;
R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノから選択されており;
R10は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルである;
で表される化合物またはこの塩であって、
3−(4,5−ジフェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−1−メチル−1H−インドール;
3−[4−(4−クロロフェニル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル]−1−メチル−1H−インドール;
3−[4−(4−ブロモフェニル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル]−1−メチル−1H−インドール;
3−[4−(4−メチルフェニル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル]−1−メチル−1H−インドール;
3−[4−(4−メトキシフェニル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル]−1−メチル−1H−インドール;
3−[4−(4−エトキシフェニル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル]−1−メチル−1H−インドール;
3−[4,5−ビス(4−メトキシジフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−1−メチル−1H−インドール;
4,4’−[2−(2−フェニル−1H−インドール−3−イル)−1H−イミダゾール−4,5−ジイル]ビス[N,N−ジメチル]ベンゼンアミン;
4,4’−[2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)−1H−イミダゾール−4,5−ジイル]ビス[N,N−ジメチル]ベンゼンアミン;
2−(3−インドリル)−4,5−ビス[4−(ジメチルアミノ)フェニル]イミダゾール;
2−(3−インドリル)−4,5−ビス[4−(ジエチルアミノ)フェニル]イミダゾール;
2−(2−フェニル−3−インドリル)−4,5−ビス[4−(ジメチルアミノ)フェニル]イミダゾール;
2−(2−クロロ−3−インドリル)−4,5−ビス[4−(ジメチルアミノ)フェニル]イミダゾール;
2−(2−エチルカルボン酸−3−インドリル)−4,5−ビス[4−(ジメチルアミノ)フェニル]イミダゾール;
2−(5−クロロ−3−インドリル)−4,5−ビス[4−(ジメチルアミノ)フェニル]イミダゾール;
2−(5−シアノ−3−インドリル)−4,5−ビス[4−(ジメチルアミノ)フェニル]イミダゾール;
2−(5−ニトロ−3−インドリル)−4,5−ビス[4−(ジメチルアミノ)フェニル]イミダゾール
以外である;
化合物またはこの塩を含む。
R5、R6、R9、R11、R12およびR13は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノから選択されており;
R10は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルである;
またはこの塩から選択される。
R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノから選択されており;
yは、CR12またはNであり;
zは、CR13またはNであり;
rは、CR14またはNであり;
x’は、CR15またはNであり;
y’は、CR16またはNであり;
z’は、CR17またはNであり;
x’は、CR18またはNであり;
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17およびR18は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノから選択されている、
で表される化合物またはこの塩を含む。
R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノから選択されており;
R10は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルであり;
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17およびR18は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノから選択されている、
で表される化合物またはこの塩を含む。
R2およびR3は、独立して、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールであり、または、R2およびR3は、これらが結合している炭素原子と一緒にした際には、アリールもしくは置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールを形成し;
R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノから選択されている、
で表される化合物から選択される。
R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノから選択されており;
yは、CR12またはNであり;
zは、CR13またはNであり;
rは、CR14またはNであり;
x’は、CR15またはNであり;
y’は、CR16またはNであり;
z’は、CR17またはNであり;
x’は、CR18またはNであり;
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17およびR18は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノから選択されている、
で表される化合物またはこの塩を含む。
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R11、R12およびR13は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノから選択されている、
から選択される。
R5、R6、R7、R8、R9、R11およびR12は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノから選択されている、
から選択される。
業界において知られているように、トリアリールイミダゾール化合物を、多くの標準的な手法により製造することができる。従って、式Iで表される化合物を、例えば、Grimmett,
i)式(IV)で表される化合物を酸化することにより、製造することができる。次に、式(IV)で表される化合物を、式(V)で表される化合物をシアン化ナトリウムと、以下に示すように、溶媒の存在下で反応させることにより製造することができ、ここで、R2は、前に定義した通りである:
ii)式(VI)で表される化合物を酸化することにより、製造することができる。次に、式(VI)で表される化合物を、式(V)で表される化合物および式(VII)で表される化合物をシアン化ナトリウムで、以下に示すように、溶媒の存在下で処理することにより製造することができ、ここで、R2およびR3は、前に定義した通りである:
iii)式(VIII)で表される化合物を酸化することにより、製造することができる。次に、式(VIII)で表される化合物を、式(IX)または(X)で表される化合物を以下に示すように酸化することにより製造することができ、ここで、R2およびR3は、前に定義した通りである:
iv)式(X)で表される化合物を、DMSO中のPdCl2を用いて酸化することにより、製造することができ、
v)式(XI)で表される化合物を脱保護し(deprotect)、酸化することにより、製造することができる。次に、式(XI)で表される化合物を、式(XII)で表される化合物を式(XIII)で表される化合物と、好適な塩基の存在下で反応させることにより製造することができ:
vi)式(XIV)で表される化合物を、置換もしくは無置換アリールまたは置換もしくは無置換ヘテロアリールと、フリーデルクラフツアシル化条件の下で反応させることにより、あるいは式XIVで表される化合物における塩素の求核置換により製造することができる。次に、式(XIV)で表される化合物を、置換もしくは無置換アリールまたは置換もしくは無置換ヘテロアリールを塩化オキサリルと、フリーデルクラフツアシル化条件の下で反応させることにより、製造することができる:
vii)式(XV)で表される化合物を酸化することにより、製造することができる。次に、式(XV)で表される化合物を、式(XVI)で表される化合物をベンゼン中の塩化チオニルと、触媒的なジメチルホルムアミドと共に反応させて、中間体(XVII)を生成することにより、製造する。次に、この中間体(XVII)を、フリーデル−クラフツ反応において、精製せずに直接用いて、ケトン(XV)を得る。
式Iで表される候補化合物の抗菌活性を、業界において知られている標準的な手法を用いて試験することができる。本発明において、候補化合物により示された抗菌活性は、抗細菌活性、抗真菌活性または抗細菌活性および抗真菌活性の両方であってもよい。業界において知られているように、化合物の抗菌活性により、菌細胞を殺すこと(即ち殺菌および/または殺真菌活性)がもたらされ得、またはこれにより、菌細胞の成長の減速もしくは停止(即ち静菌もしくは静真菌(fungistatic)活性)がもたらされ得る。従って、式Iで表される化合物は、殺菌性および/または殺真菌性であるか、またはこれらは、静菌性および/または静真菌性であり得る。菌細胞の成長を減速させるかまたは停止させる、本発明の化合物は、他の既知の抗菌薬との組み合わせの処理において、有用であり得る。
候補化合物が、菌細胞の成長を阻害、防止または根絶する能力を決定するインビトロ方法は、当業者に十分知られている。一般的に、これらの方法は、関連する細胞の培養物を、種々の濃度の候補化合物と接触させ、細胞培養物の成長を未処理の対照の培養物に対して監視することを含む。また、既知の抗菌薬と接触させた細胞を含む第2の対照の培養物を、所望により、このような試験に包含させることができる。
また、式Iで表される化合物の、抗菌薬として作用する能力を、インビボで標準的な手法を用いて試験することができる。多くの動物モデルが、業界において知られており、これは、抗菌化合物の活性を試験するのに適しており、容易に入手できる。
本発明は、式Iで表される1種または2種以上の化合物の、単独での、あるいは1種もしくは2種以上の式Iで表される他の化合物または既知の抗菌薬と組み合わせての、細菌類および/または真菌類の成長および/または増殖を阻害、防止または根絶するための使用を提供する。
被検者における菌感染症またはこれに関連する障害もしくは疾患の処置における治療剤として用いるために、本発明の抗菌化合物を、典型的には投与の前に処方する。従って、本発明は、式Iで表される1種または2種以上の化合物および薬学的に許容し得る担体、希釈剤または添加剤を含む医薬製剤を提供する。本発明の医薬製剤を、十分知られている、および容易に入手できる成分を用いて、標準的な手順により製造する。本発明の組成物を製造するにあたり、活性成分を、通常担体と混合するか、または担体により希釈するか、または担体内に包囲し、カプセル、サッシェ、紙または他の容器の形態とすることができる。担体が、希釈剤として作用する際には、これは、活性成分についての賦形剤、添加剤または媒体として作用する、固体、半固体または液体材料であってもよい。
本発明は、さらに、式Iで表される1種または2種以上の化合物を、医薬組成物中に、単独で、または1種もしくは2種以上の他の抗菌薬と組み合わせて含む、感染症および疾患の処置において用いるための治療キットを提供する。キットの個別の成分を、別個の容器中に包装し、このような容器に関連して、薬学的または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する政府の機関により指示された形態の注意とすることができ、この注意は、ヒトまたは動物投与のための製造、使用または販売の期間による承認を反映する。
CMRSA−1Bは、それぞれカナダおよびオンタリオ州における病院において単離されたS. aureus菌株の49%および70%を占めるS. aureusの流行性多剤耐性菌株である。CMRSA−1Bを、トリプシン大豆ブロス(TSB)中で、37℃で培養し、成長の対数期の間(0.1のOD600)阻害アッセイに用いた。10μlの各々の候補化合物を、複製で、96のマイクロタイタープレートのウェル中に配置し、続いて90μlのCMRSA−1B培養懸濁液を加えた。候補化合物を、50%DMSO中の250μg/mlの濃度において溶解し、培養懸濁液中で、5%のDMSOで25μg/mlの最終濃度に希釈した。細菌成長を、ELISAリーダー中で600nmにおいて吸収度を測定することにより監視した。成長阻害のレベルを、5%のDMSOの存在下で同一の細菌懸濁液のアリコートからなる対照に関して、OD600値の百分率として評価した。
インビトロで微生物の成長を完全に阻害したトリアリール−イミダゾール誘導体の最低の濃度(MIC)を、連続的大量希釈(管)ブロス方法により決定した(Nat. Committee for Clinical Laboratory Standards. Document M7-A5 2000, 20;1-25)。5×105コロニー形成単位(CFU)を含む細菌懸濁液を、各々の薬剤の連続的な2倍希釈と共に、37℃で一晩インキュベートし、成長を、視覚的に監視した。トリアリール−イミダゾール誘導体の中のMIC値の範囲は、12.5〜50μg/mlであった。表1は、いくつかの2,4,5−トリアリールイミダゾール誘導体についてのMRSAに対するMIC値を示す。
MRSAに対する式Iで表される化合物の殺菌効果を、化合物の同一の濃度およびMICを決定するために用いた成長条件(上記を参照)を用いて決定した。液体培養物の連続的希釈を、該化合物と共に、37℃で一晩インキュベートし、次にトリプシン大豆寒天(TSA)プレート上に播いた。37℃で17時間インキュベートした後に、生存細菌の数を、培養液1mlあたり成長したコロニーの数から計算し、コロニー形成単位(CFU)として表した。殺菌効果を、対応するMICにおいて、誘導体1および2について観察し、一方誘導体3および4は、これらの濃度において静菌効果を示した(図1)。
トリアリール−イミダゾール化合物を、MRSAに対する抗細菌活性について、免疫抑制マウスを用いた急性感染症のモデルにおいて、インビボで試験した。5×106のMRSA−1B387細菌を含む5%ムチン中の懸濁液400μLを、5〜10匹の雌の8〜14週齢CB17−SCIDマウスの群中に注射した。これらの条件の下で、細菌感染症により、80〜100%の死亡率が、48時間以内に得られた。各々の群の接種したマウスを、直ちに、および細菌接種の3時間後に、50mg/kgのそれぞれの化合物で腹腔内で(I.P.)処置した。インビボ実験の結果を、表2に示す。
インビボでの急性毒性試験を、化合物1、2、3および4を用いて行った。マウスに、1日あたり200mg/kgの濃度で上記化合物の各々を注射した。疾患の症候、合計重量、器官重量および外見の変化は、検証したいずれのマウスにおいても観察されず、このことは、これらの化合物がマウスにおいて毒性効果を示さないことを示す。
さらなるインビボでのGLP毒物学研究を、種々の動物種を用いて行う。
標準的な微量希釈方法(NCCLS、2000;文献M7−A5)を用いて、S. aureus、メチシリン耐性菌株(MRSA);1A−218、1A−318、1B−374、1B−315、1B−185、1B387(Simor et al. 1999 Can Commun Dis Rep; 25:105-108)およびメチシリン感受性菌株(MSSA);ATCC−6538およびATCC−29213に対する最小阻害濃度(MIC)を決定した。また、いくつかの化合物のMICを、他のグラム陽性細菌:Enterococcus faecium(ATCC 51559)、Enterococcus faecalis(ATCC−51299、ATCC−29212)およびStaphylococcus epidermidis(ATCC−35983)に対して決定した。
インビボ研究のために、5〜10匹の雌のICRマウス(6〜7週齢)の群に、3〜8×107CFUのMRSA 1B−387を、マウスあたり400μlの5%ムチンで腹腔内に接種した。50または100mg/kgの濃度における試験化合物を、細菌接種の直後に、および再び3時間後に経口投与した。選択された投与量を、実験中を通して、毎日2回投与した。処置の効率を、実験群と対照群との間の死亡率の比較により評価した(表5)。
微量希釈方法を用いて、25μg/mlにおけるCandida albicans(ATCC 24433)に対する種々の試験化合物の抗真菌活性を決定した。RPMI−1640ブロスは、C. albicans(NCCLS、2002;文献M27−A2)の感受性試験についての選択された培地として推薦され、これを、本研究において用いた。ブロスを、pH7.0に緩衝し、次に250mlの真空駆動使い捨て0.45um濾過システムを用いて滅菌した。
Claims (25)
- 構造式(I):
R1は、アリール、置換アリールであり;
R2およびR3は、独立して、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールであるか、または、R2およびR3は、これらが結合している炭素原子と一緒にした際には、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールを形成し、
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノである、
で表される前記構造式を有する、抗菌薬として用いるための化合物。 - 構造式(I):
R1は、複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり;
R2およびR3は、独立して、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールであるか、または、R2およびR3は、これらが結合している炭素原子と一緒にした際には、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールを形成し、
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノである;
で表される前記構造式を有する、抗菌薬として用いるための化合物であって、
ただし、R1が、3−インドリルまたは置換3−インドリルであり、R2およびR3が、これらが結合している炭素原子と一緒にした際に、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールを形成する際には、抗真菌薬として用いるためである、前記化合物。 - 抗菌薬が、これを必要としている動物における菌感染症の処置または防止のためである、請求項1または2に記載の化合物。
- 抗菌薬が、化粧品製品、パーソナルケア製品、クレンザー、つや出し剤、塗料、スプレー、石鹸または洗浄剤中に導入するために処方されている、請求項1または2に記載の化合物。
- 構造式(I):
R1は、アリール、置換アリールであり;
R2およびR3は、独立して、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールであるか、または、R2およびR3は、これらが結合している炭素原子と一緒にした際には、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールを形成し、
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノである;
で表される前記構造式を有する、菌感染症またはこれに関連する疾患もしくは障害の処置または防止において用いるための化合物またはこの塩。 - 構造式(I):
R1は、複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり;
R2およびR3は、独立して、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールであるか、または、R2およびR3は、これらが結合している炭素原子と一緒にした際には、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールを形成し、
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノである;
で表される前記構造式を有する、菌感染症またはこれに関連する疾患もしくは障害の処置または防止において用いるための化合物またはこの塩であって、
ただし、R1が、3−インドリルまたは置換3−インドリルであり、R2およびR3が、これらが結合している炭素原子と一緒にした際に、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールを形成する際には、前記菌感染症は、真菌感染症である、化合物またはこの塩。 - 構造式Iで表される化合物が、1種または2種以上の抗菌薬と組み合わせて用いられる、請求項5または6に記載の化合物。
- 菌感染症またはこれに関連する疾患もしくは障害が、細菌感染症またはこれに関連する疾患もしくは障害である、請求項5、6または7のいずれかに記載の化合物。
- 菌感染症またはこれに関連する疾患もしくは障害が、真菌感染症またはこれに関連する疾患もしくは障害である、請求項5、6または7のいずれかに記載の化合物。
- 細菌感染症またはこれに関連する疾患もしくは障害が、Corynebacterium xerosis、Chlamydia pneumoniae、Chlamydia trachomatis、Enterobacter cloacae、Enterobacter faecalis、Enterococcus faecium、大腸菌、大腸菌O157:H7、Haemophilus influenzae、Helicobacter pylori、Listeria monocytogenes、Moraxella catarrhalis、Neisseria gonorrhoae、Neisseria meningitidis、Pseudomonas aeruginosa、Pneumococci種、Salmonella enterica、Salmonella typhimurium、Staphylococcus aureus、Staphylococcus aureus K147、Staphylococcus epidermidis、Staphylococcus typhimurium、Streptococcus mitis、Streptococcus pneumoniae、Streptococcus pyogenes、Vibrio cholerae、Mycobacterium tuberculosis、Mycobacterium africanum、Mycobacterium avium-intracellulare、Mycobacterium pneumoniae、Mycobacterium bovis、Mycobacterium leprae、Mycobacterium. phleiまたはBacillus anthracisにより生じる、請求項8に記載の化合物。
- 真菌感染症またはこれに関連する疾患もしくは障害が、Histoplasma、Coccidioides、Blastomyces、Paracoccidioides、Cryptococcus、Aspergillus、Zygomycetes、Basidiobolus、Conidiobolus、Rhizopus、Mucor、Absidia、Mortierella、Cunninghamella、Saksenaea、Candida、Cryptosporidium parvum、Sporothrix schenckii、Piedraia hortae、Trichosporon beigelii、Malassezia furfur、Phialophora verrucosa、Fonsecae pedrosoi、Madurella mycetomatisまたはPneumocystis cariniiにより生じる、請求項9に記載の化合物。
- 構造式(I):
R1は、アリール、置換アリールであり;
R2およびR3は、独立して、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールであるか、または、R2およびR3は、これらが結合している炭素原子と一緒にした際には、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールを形成し、
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノである、
で表される前記構造式を有する化合物またはこの塩の、抗菌組成物の製造における使用。 - 構造式(I):
R1は、複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり;
R2およびR3は、独立して、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールであるか、または、R2およびR3は、これらが結合している炭素原子と一緒にした際には、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールを形成し、
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノである;
で表される前記構造式を有する化合物またはこの塩の、抗菌組成物の製造における使用であり、
ただし、R1が、3−インドリルまたは置換3−インドリルであり、R2およびR3が、これらが結合している炭素原子と一緒にした際に、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールを形成する際には、前記抗菌組成物は、抗真菌組成物である、前記使用。 - 抗菌組成物が、さらに1種または2種以上の抗菌薬を含む、請求項13に記載の使用。
- 菌細胞の成長および/または増殖を阻害する方法であって、前記菌細胞を、有効量の一般式(I):
R1は、アリール、置換アリールであり;
R2およびR3は、独立して、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールであるか、または、R2およびR3は、これらが結合している炭素原子と一緒にした際には、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールを形成し、
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノである、
で表される前記構造式を有する化合物またはこの塩と接触させることを含む、前記方法。 - 菌細胞の成長および/または増殖を阻害する方法であって、前記菌細胞を、有効量の一般式(I):
R1は、複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり;
R2およびR3は、独立して、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールであるか、または、R2およびR3は、これらが結合している炭素原子と一緒にした際には、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールを形成し、
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノである;
で表される前記構造式を有する化合物またはこの塩と接触させることを含み、
ただし、R1が、3−インドリルまたは置換3−インドリルであり、R2およびR3が、これらが結合している炭素原子と一緒にした際に、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールを形成する際には、前記菌細胞は、真菌細胞である、前記方法。 - さらに、細胞を、1種または2種以上の抗菌薬と接触させることを含む、請求項15または16に記載の方法。
- 菌細胞が、細菌細胞である、請求項15、16または17に記載の方法。
- 菌細胞が、真菌細胞である、請求項15、16または17に記載の方法。
- 有効量の構造式(I):
R1は、アリール、置換アリールであり;
R2およびR3は、独立して、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールであるか、または、R2およびR3は、これらが結合している炭素原子と一緒にした際には、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールを形成し、
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノである、
で表される前記構造式を有する化合物またはこの塩および担体、希釈剤または添加剤を含む、抗菌組成物。 - 有効量の構造式(I):
R1は、複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり;
R2およびR3は、独立して、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールであるか、または、R2およびR3は、これらが結合している炭素原子と一緒にした際には、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールを形成し、
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノである;
で表される前記構造式を有する化合物またはこの塩および担体、希釈剤または添加剤を含む抗菌組成物であって、
ただし、R1が、3−インドリルまたは置換3−インドリルであり、R2およびR3が、これらが結合している炭素原子と一緒にした際に、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールを形成する際には、抗真菌組成物である、前記抗菌組成物。 - 構造式:
R2およびR3は、独立して、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールであり[または、R2およびR3は、これらが結合している炭素原子と一緒にした際には、アリールもしくは置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環もしくは置換ヘテロアリールを形成し];
R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノから選択されており;
R10は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシル、−CH2−アリール、−CH2−ヘテロアリールである;
で表される前記構造式を有する化合物またはこの塩であって、
ただし、該化合物が:
4,5−ビス(4−メトキシフェニル)−2−(3−インドリル)イミダゾール;
3−(4,5−ジフェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−1−メチル−1H−インドール;
3−[4−(4−クロロフェニル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル]−1−メチル−1H−インドール;
3−[4−(4−ブロモフェニル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル]−1−メチル−1H−インドール;
3−[4−(4−メチルフェニル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル]−1−メチル−1H−インドール;
3−[4−(4−メトキシフェニル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル]−1−メチル−1H−インドール;
3−[4−(4−エトキシフェニル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル]−1−メチル−1H−インドール;
3−[4,5−ビス(4−メトキシジフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−1−メチル−1H−インドール;
4,4’−[2−(2−フェニル−1H−インドール−3−イル)−1H−イミダゾール−4,5−ジイル]ビス[N,N−ジメチル]ベンゼンアミン;
4,4’−[2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)−1H−イミダゾール−4,5−ジイル]ビス[N,N−ジメチル]ベンゼンアミン;
2−(3−インドリル)−4,5−ビス[4−(ジメチルアミノ)フェニル]イミダゾール;
2−(3−インドリル)−4,5−ビス[4−(ジエチルアミノ)フェニル]イミダゾール;
2−(2−フェニル−3−インドリル)−4,5−ビス[4−(ジメチルアミノ)フェニル]イミダゾール;
2−(2−クロロ−3−インドリル)−4,5−ビス[4−(ジメチルアミノ)フェニル]イミダゾール;
2−(2−エチルカルボン酸−3−インドリル)−4,5−ビス[4−(ジメチルアミノ)フェニル]イミダゾール;
2−(5−クロロ−3−インドリル)−4,5−ビス[4−(ジメチルアミノ)フェニル]イミダゾール;
2−(5−シアノ−3−インドリル)−4,5−ビス[4−(ジメチルアミノ)フェニル]イミダゾール;
2−(5−ニトロ−3−インドリル)−4,5−ビス[4−(ジメチルアミノ)フェニル]イミダゾール;
2−(5−エチルカルボン酸−3−インドリル)−4,5−ビス[4−(ジメチルアミノ)フェニル]イミダゾール
以外であり;
R4〜R9がHであり、R10がCH3である際には、R2およびR3は、共にパラ位において−CH=CH−COOHまたは−CH=CH−COO−t−Buで置換されたフェニルでなく;
R4〜R10がHであり、R3が4−メトキシフェニルである際には、R2は、3−インドリルではない、
化合物またはこの塩。 - 構造式:
Ph1およびPh2は、独立して、フェニルおよび置換フェニルから選択されており;
R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノから選択されており;
R10は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルである;
で表される前記構造式を有する化合物またはこの塩であって、
ただし、該化合物が:
4,5−ビス(4−メトキシフェニル)−2−(3−インドリル)イミダゾール;
3−(4,5−ジフェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−1−メチル−1H−インドール;
3−[4−(4−クロロフェニル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル]−1−メチル−1H−インドール;
3−[4−(4−ブロモフェニル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル]−1−メチル−1H−インドール;
3−[4−(4−メチルフェニル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル]−1−メチル−1H−インドール;
3−[4−(4−メトキシフェニル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル]−1−メチル−1H−インドール;
3−[4−(4−エトキシフェニル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル]−1−メチル−1H−インドール;
3−[4,5−ビス(4−メトキシジフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−メチル−1H−インドール;
4,4’−[2−(2−フェニル−1H−インドール−3−イル)−1H−イミダゾール−4,5−ジイル]ビス[N,N−ジメチル]ベンゼンアミン;
4,4’−[2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)−1H−イミダゾール−4,5−ジイル]ビス[N,N−ジメチル]ベンゼンアミン;
2−(3−インドリル)−4,5−ビス[4−(ジメチルアミノ)フェニル]イミダゾール;
2−(3−インドリル)−4,5−ビス[4−(ジエチルアミノ)フェニル]イミダゾール;
2−(2−フェニル−3−インドリル)−4,5−ビス[4−(ジメチルアミノ)フェニル]イミダゾール;
2−(2−クロロ−3−インドリル)−4,5−ビス[4−(ジメチルアミノ)フェニル]イミダゾール;
2−(2−エチルカルボン酸−3−インドリル)−4,5−ビス[4−(ジメチルアミノ)フェニル]イミダゾール;
2−(5−クロロ−3−インドリル)−4,5−ビス[4−(ジメチルアミノ)フェニル]イミダゾール;
2−(5−シアノ−3−インドリル)−4,5−ビス[4−(ジメチルアミノ)フェニル]イミダゾール;
2−(5−ニトロ−3−インドリル)−4,5−ビス[4−(ジメチルアミノ)フェニル]イミダゾール;
2−(5−エチルカルボン酸−3−インドリル)−4,5−ビス[4−(ジメチルアミノ)フェニル]イミダゾール
以外であり;
R4〜R9がHであり、R10がCH3である際には、Ph1およびPh2は、共にパラ位において−CH=CH−COOHまたは−CH=CH−COO−t−Buで置換されたフェニルでない;
化合物またはこの塩。 - 構造式:
R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノから選択されており;
R10は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルであり;
xは、CR11またはNであり;
yは、CR12またはNであり;
zは、CR13またはNであり;
rは、CR14またはNであり;
x’は、CR15またはNであり;
y’は、CR16またはNであり;
z’は、CR17またはNであり;
x’は、CR18またはNであり;
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17およびR18は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、アルケニル、アルケニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノから選択されている、
で表される前記構造式を有する化合物またはこの塩。 - 構造式:
R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノから選択されており;
R10は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルであり;
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17およびR18は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、アルケニル、アルケニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまたはシアノから選択されている、
で表される前記構造式を有する化合物またはこの塩。
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