JP2006503066A - ケモカイン介在疾患状態の処置に使用するための新規ピペリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、薬学的活性を有するピペリジン誘導体、該誘導体の製造法、該誘導体を含む医薬組成物および該誘導体の活性治療剤としての使用に関する。
薬学的に活性なピペリジン誘導体は、WO99/38514、WO99/04794およびWO00/35877に記載されている。
ヒスタミンは、塩基性アミンである2−(4−イミダゾリル)−エチルアミンであり、ヒスチジンデカルボキシラーゼによりヒスチジンから形成される。それは体内のほとんどの組織に発見されているが、肺、皮膚および胃腸管に高濃度で存在する。細胞レベルでは、肥満細胞および好塩基球のような炎症性細胞が、大量のヒスタミンを貯蔵する。肥満細胞および好塩基球の脱顆粒および続くヒスタミンの放出が、アレルギー過程の臨床的顕示を担う基本の機構であると認められている。ヒスタミンは、その作用を、主要な3つのタイプであるH1、H2およびH3から成る特異的ヒスタミンG−タンパク質レセプター上の効果により産生する。ヒスタミンH1アンタゴニストは、鼻炎および蕁麻疹のようなアレルギー性疾患の患者の処置に使用する医薬の大きなクラスを構成する。H1アンタゴニストは、例えば、後毛細管細静脈平滑筋上のヒスタミンの作用の遮断によりアレルギー性反応の制御に有用であり、血管透過性、浸出および浮腫の減少をもたらす。アンタゴニストはまた侵害受容線維上のc−タイプH1受容体上のヒスタミンの作用の遮断もし、痒みおよびくしゃみの減少をもたらす。
ウイルス感染は、肺炎症をもたらすことが既知である。一般的な風邪が気道におけるエオタキシンの粘膜産生を増加させることが実験的に示されている。エオタキシンの鼻への滴下は、一般的な風邪の兆候および症状のいくつかを模倣できる。(Greiff L et al Allergy(1999) 54(11) 1204-8 [Experimental common cold increase mucosal output of eotaxin in atopic individuals]およびKawaguchi M et al Int. Arch. Allergy Immunol. (2000) 122 S1 44 [Expression of eotaxin by normal airway epithelial cells after virus A infection].参照)
ケモカインは、マクロファージ、T細胞、好酸球、好塩基球および好中球を炎症部位に誘引するために、広範囲の細胞により放出される走化性サイトカインであり、免疫系の細胞の成熟にも役割を担う。ケモカインは、喘息およびアレルギー性疾患を含む、種々の疾病および疾患における免疫および炎症性応答、ならびにリウマチ性関節炎およびアテローム性動脈硬化症のような自己免疫性病因に重要な役割を担う。これらの小さい分泌性分子は、保存的4システインモチーフにより特徴付けられる8−14kDaタンパク質の増え続けているスーパーファミリーである。ケモカインスーパーファミリーは特徴的な構造モチーフを示す二つの大きなグループ、Cys−X−Cys(C−X−C、またはα)およびCys−Cys(C−C、またはβ)ファミリーに分けることができる。これらはシステイン残基のNH−近接対の間の一つのアミノ酸挿入と配列類似性を基にして分類する。
C−X−Cケモカインは、インターロイキン−8(IL−8)および好中球−活性化ペプチド2(NAP−2)のような、いくつかの強力な化学誘引物質と好中球の活性物質を含む。
C−Cケモカインは、ヒト単球走化性タンパク質1−3(MCP−1、MCP−2およびMCP−3)、RANTES(活性化、正常T発現および分泌に限定)、エオタキシンおよびマクロファージ炎症性タンパク質1αおよび1β(MIP−1αおよびMIP−1β)のような、好中球ではなく、単球やリンパ球の強力な化学誘因物質を含む。
実験により、ケカインの作用がGタンパク質−結合受容体のサブファミリー、とりわけCCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3およびCXCR4と呼ばれるレセプターにより介在されることが証明されている。これらのレセプターは、これらのレセプターを調節する薬剤が上記のような疾病および疾患の処置に有用であるため、薬剤開発の良好な標的である。
本発明は、式(I):
〔式中:
XはCH2、C(O)、O、S、S(O)、S(O)2またはNR3であり;
Yは結合、C1−6アルキレン(所望によりC1−4アルキルまたはフェニルで置換されている)、フェニレン(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシで置換されている)またはヘテロシクリレン(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシで置換されている)であり;
ZはCO2Rb、NHS(O)2CF3、S(O)2OH、OCH2CO2Rbまたはテトラゾリルであり;
R1は水素、C1−6アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R2は水素、C1−6アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり;
RaおよびRbは、独立して、水素またはC1−4アルキルであるか;またはR2がアリールまたはヘテロシクリルである場合、Raは、R2のオルト位と共に環を形成するC2−3アルキレンであり得;
Rcは水素またはヒドロキシであり;
ここで、特記しない限り、前記アリールおよびヘテロシクリル部分は所望により:ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、S(O)pR4、OC(O)NR5R6、NR7R8、NR9C(O)R10、NR11C(O)NR12R13、S(O)2NR14R15、NR16S(O)2R17、C(O)NR18R19、C(O)R20、CO2R21、NR22CO2R23、C1−6アルキル、CF3、C1−6アルコキシ(C1−6)アルキル、C1−6アルコキシ、OCF3、C1−6アルコキシ(C1−6)アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル(それ自体所望によりC1−4アルキルまたはオキソで置換されている)、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、フェニル、フェニル(C1−4)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル(C1−4)アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1−4)アルキル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル(C1−4)アルコキシで置換されており;ここで、任意の直前のフェニルおよびヘテロシクリル部分は所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)q(C1−4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、下記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、下記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NHS(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CF3またはOCF3で置換されており;
XはCH2、C(O)、O、S、S(O)、S(O)2またはNR3であり;
Yは結合、C1−6アルキレン(所望によりC1−4アルキルまたはフェニルで置換されている)、フェニレン(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシで置換されている)またはヘテロシクリレン(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシで置換されている)であり;
ZはCO2Rb、NHS(O)2CF3、S(O)2OH、OCH2CO2Rbまたはテトラゾリルであり;
R1は水素、C1−6アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R2は水素、C1−6アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり;
RaおよびRbは、独立して、水素またはC1−4アルキルであるか;またはR2がアリールまたはヘテロシクリルである場合、Raは、R2のオルト位と共に環を形成するC2−3アルキレンであり得;
Rcは水素またはヒドロキシであり;
ここで、特記しない限り、前記アリールおよびヘテロシクリル部分は所望により:ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、S(O)pR4、OC(O)NR5R6、NR7R8、NR9C(O)R10、NR11C(O)NR12R13、S(O)2NR14R15、NR16S(O)2R17、C(O)NR18R19、C(O)R20、CO2R21、NR22CO2R23、C1−6アルキル、CF3、C1−6アルコキシ(C1−6)アルキル、C1−6アルコキシ、OCF3、C1−6アルコキシ(C1−6)アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル(それ自体所望によりC1−4アルキルまたはオキソで置換されている)、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、フェニル、フェニル(C1−4)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル(C1−4)アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1−4)アルキル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル(C1−4)アルコキシで置換されており;ここで、任意の直前のフェニルおよびヘテロシクリル部分は所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)q(C1−4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、下記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、下記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NHS(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CF3またはOCF3で置換されており;
pおよびqは、独立して、0、1または2であり;
R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19、R20、R21およびR22は、独立して、水素、C1−6アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはC3−10シクロアルキルで置換されている)、CH2(C2−6アルケニル)、フェニル{それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、下記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、S(O)2(C1−4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、下記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、下記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NHS(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CF3またはOCF3で置換されている}またはヘテロシクリル{それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、下記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、S(O)2(C1−4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、下記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、下記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NHS(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CF3またはOCF3で置換されている}であるか;
R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19、R20、R21およびR22は、独立して、水素、C1−6アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはC3−10シクロアルキルで置換されている)、CH2(C2−6アルケニル)、フェニル{それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、下記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、S(O)2(C1−4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、下記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、下記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NHS(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CF3またはOCF3で置換されている}またはヘテロシクリル{それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、下記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、S(O)2(C1−4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、下記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、下記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NHS(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CF3またはOCF3で置換されている}であるか;
あるいは、NR5R6、NR7R8、NR12R13、NR14R15、NR18R19は、独立して4−7員ヘテロ環式環、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリンまたはピペラジンを形成し得、後者は所望により末端の窒素上でC1−4アルキルで置換されており;
R4、R17およびR23は、独立して、C1−6アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはC3−10シクロアルキルで置換されている)、CH2(C2−6アルケニル)、フェニル{それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、上記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、S(O)2(C1−4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、上記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、上記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NHS(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CF3またはOCF3で置換されている}またはヘテロシクリル{それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、上記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、S(O)2(C1−4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、上記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、上記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NHS(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CF3またはOCF3で置換されている}である。〕
の化合物、またはそのN−オキシド;またはその薬学的に許容される塩;またはその溶媒和物を提供する。
R4、R17およびR23は、独立して、C1−6アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはC3−10シクロアルキルで置換されている)、CH2(C2−6アルケニル)、フェニル{それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、上記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、S(O)2(C1−4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、上記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、上記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NHS(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CF3またはOCF3で置換されている}またはヘテロシクリル{それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、上記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、S(O)2(C1−4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、上記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、上記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NHS(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CF3またはOCF3で置換されている}である。〕
の化合物、またはそのN−オキシド;またはその薬学的に許容される塩;またはその溶媒和物を提供する。
本発明のある化合物は異なる異性体形(エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体または互換体)で存在できる。本発明は、すべてのこのような異性体およびすべての比率のこれらの混合物をカバーする。
適当な塩は、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、二酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩またはp−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩を含む。塩はまたアルカリ金属塩(例えばナトリウムまたはカリウム塩)またはアルカリ土類金属塩(例えばマグネシウムまたはカルシウム)のような金属塩も含む。
本発明の化合物は溶媒和物(水和物のような)としても存在し得、本発明はすべてのこのような溶媒和物をカバーする。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。ハロゲンは、例えば、フッ素または塩素である。
アルキル基および部分は、直鎖または分枝鎖であり、例えば、1個から6個(1個から4個のような)の炭素原子を含む。アルキル基の例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピルまたはtert−ブチルである。
アルキル基および部分は、直鎖または分枝鎖であり、例えば、1個から6個(1個から4個のような)の炭素原子を含む。アルキル基の例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピルまたはtert−ブチルである。
アルキレンは、1個から6個の炭素の直鎖であり、それは所望により置換されている。アルキレンはCH2またはCH2CH2を含み、アルキル(例えば)で置換されている場合、それはCH(CH3)またはCH2C(CH3)2であり得る。
アルケニル基は、例えば、2個から6個(2個から4個のような)の炭素原子を含む。アルケニル基の例は、ビニルまたはアリルである。
アルケニル基は、例えば、2個から6個(2個から4個のような)の炭素原子を含む。アルケニル基の例は、ビニルまたはアリルである。
アルキニル基は、例えば、2個から6個(2個から4個のような)の炭素原子を含む。アルキニル基の例は、プロパルギルである。
一つの実施態様において、シクロアルキル基は3個から10個(3個から8個、例えば3個から6個のような)の炭素原子を含み、単−、二または三環式である。シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルまたはカンフォリルである。シクロアルキル環は、所望によりベンゼン環に縮合する(例えばビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエニルまたはインダニル環系を形成する)。
他の実施態様において、シクロアルケニルは3個から8個(3個から6個のような)の炭素原子を含み、例えば、単環式である。シクロアルケニルは、例えば、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルである。
アリールはフェニルまたはナフチルを含む。
アリールはフェニルまたはナフチルを含む。
ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、所望により2個またはそれ以上の他の環に縮合した芳香族性または非−芳香族性5または6員環;またはそのN−オキシド、またはそのS−オキシドまたはS−ジオキシドである。ヘテロシクリルは、例えば、フリル、チエニル(またチオフェニルとしても既知)、ピロリル、2,5−ジヒドロピロリル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル(例えば6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジニル部分において)、ピリミジニル、インドリル、2,3−ジヒドロインドリル、ベンゾ[b]フリル(またベンズフリルとしても既知)、ベンズ[b]チエニル(またベンゾチエニルまたはベンズチオフェニルとしても既知)、2,3−ジヒドロベンズ[b]チエニル(例えば1−ジオキソ−2,3−ジヒドロベンズ[b]チエニル部分において)、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル(例えば1H−ベンズチアゾール−2−オン−イル部分において)、2,3−ジヒドロベンズチアゾリル(例えば2,3−ジヒドロベンズチアゾール−2−オン−イル部分において)、1,2,3−ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル(イミダゾ[1,2a]ピリジニルのような)、チエノ[3,2−b]ピリジン−6−イル、1,2,3−ベンゾオキサジアゾリル(またベンゾ[1,2,3]チアジアゾリルとしても既知)、2,1,3−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザン(2,1,3−ベンゾオキサジアゾリルとしても既知)、キノキサリニル、ジヒドロ−1−ベンゾピリリウミル(pyryliumyl)(例えばクマリニルまたはクロモニル部分において)、3,4−ジヒドロ−1H−2,1−ベンゾチアジニル(例えば2−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−2,1−ベンゾチアジニル部分において)、ピラゾロピリジン(例えば1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジニル)、プリン(例えば3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン−8−イル部分において)、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル(例えば2H−イソキノリン−1−オン−イル部分において)、ナフチリジニル(例えば[1,6]ナフチリジニルまたは[1,8]ナフチリジニル)、ジヒドロ[1,8]ナフチリジニル(例えば1H−[1,8]ナフチリジン−4−オン−イル部分において)、ベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾチアジニル(例えば4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン−イル部分において)、ベンゾ[d]イミダゾ[2,1−b]チアゾール−2−イルまたはジベンゾチオフェニル(またジベンゾチエニルとしても既知);またはそのN−オキシド、またはそのS−オキシドまたはS−ジオキシドである。
式(I)の化合物のN−オキシドは、例えば、1−オキシ−[1,4']ビピペリジニル−1'−イル化合物である。
フェニレンは、とりわけ、R2が結合した炭素と基Zを結合するフェニル環である(下記実施例42のような)。
ヘテロシクリレンは、とりわけ、R2が結合した炭素と基Zを結合するヘテロシクリル環である(下記実施例48のような)。ヘテロシクリレンは、例えば、ピリジルまたはオキサゾリルである。
ヘテロシクリレンは、とりわけ、R2が結合した炭素と基Zを結合するヘテロシクリル環である(下記実施例48のような)。ヘテロシクリレンは、例えば、ピリジルまたはオキサゾリルである。
R2がアリールまたはヘテロシクリルであり、そしてRaがR2のオルト位と環を形成するC2−3アルキレンである場合、得られる化合物は、例えば、インデン環系を含む。(例えば、実施例41参照。)
フェニル(C1−4アルキル)は、例えば、ベンジルまたは2−フェニルエチ−1−イルである。
フェニル(C1−4アルキル)は、例えば、ベンジルまたは2−フェニルエチ−1−イルである。
フェニル(C1−4アルコキシ)は、例えば、ベンジルオキシまたは2−フェニルエチ−1−イルオキシである。
ヘテロシクリル(C1−4アルキル)は、例えば、ピリジルメチルまたは2−ピリジルエチ−1−イルである。
ヘテロシクリル(C1−4アルキル)は、例えば、ピリジルメチルまたは2−ピリジルエチ−1−イルである。
ヘテロシクリル(C1−4アルコキシ)は、例えば、ピリジルオキシまたは2−ピリジルエチ−1−イルオキシである。
一つの特定の態様において、本発明は、式(Ia):
〔式中:
XはCH2、C(O)、O、S、S(O)、S(O)2またはNR3であり;
Yは結合、C1−6アルキレン(所望によりC1−4アルキルまたはフェニルで置換されている)またはフェニレン(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシで置換されている)であり;
RaおよびRbは、独立して、水素またはC1−4アルキルであり;
Rcは水素またはヒドロキシであり;
R1は水素、C1−6アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R2は水素、C1−6アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり;
ここで、特記しない限り、前記アリールおよびヘテロシクリル部分は所望により:ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、S(O)pR4、OC(O)NR5R6、NR7R8、NR9C(O)R10、NR11C(O)NR12R13、S(O)2NR14R15、NR16S(O)2R17、C(O)NR18R19、C(O)R20、CO2R21、NR22CO2R23、C1−6アルキル、CF3、C1−6アルコキシ(C1−6)アルキル、C1−6アルコキシ、OCF3、C1−6アルコキシ(C1−6)アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル(それ自体所望によりC1−4アルキルまたはオキソで置換されている)、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、フェニル、フェニル(C1−4)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル(C1−4)アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1−4)アルキル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル(C1−4)アルコキシで置換されており;ここで、任意の直前のフェニルおよびヘテロシクリル部分は所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)q(C1−4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、下記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、下記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NHS(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CF3またはOCF3で置換されており;
XはCH2、C(O)、O、S、S(O)、S(O)2またはNR3であり;
Yは結合、C1−6アルキレン(所望によりC1−4アルキルまたはフェニルで置換されている)またはフェニレン(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシで置換されている)であり;
RaおよびRbは、独立して、水素またはC1−4アルキルであり;
Rcは水素またはヒドロキシであり;
R1は水素、C1−6アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R2は水素、C1−6アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり;
ここで、特記しない限り、前記アリールおよびヘテロシクリル部分は所望により:ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、S(O)pR4、OC(O)NR5R6、NR7R8、NR9C(O)R10、NR11C(O)NR12R13、S(O)2NR14R15、NR16S(O)2R17、C(O)NR18R19、C(O)R20、CO2R21、NR22CO2R23、C1−6アルキル、CF3、C1−6アルコキシ(C1−6)アルキル、C1−6アルコキシ、OCF3、C1−6アルコキシ(C1−6)アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル(それ自体所望によりC1−4アルキルまたはオキソで置換されている)、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、フェニル、フェニル(C1−4)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル(C1−4)アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1−4)アルキル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル(C1−4)アルコキシで置換されており;ここで、任意の直前のフェニルおよびヘテロシクリル部分は所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)q(C1−4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、下記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、下記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NHS(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CF3またはOCF3で置換されており;
pおよびqは、独立して、0、1または2であり;
R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19、R20、R21およびR22は、独立して、水素、C1−6アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはC3−10シクロアルキルで置換されている)、CH2(C2−6アルケニル)、フェニル{それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、S(O)2(C1−4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、下記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、下記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NHS(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CF3またはOCF3で置換されている}またはヘテロシクリル{それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、S(O)2(C1−4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、下記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、下記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NHS(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CF3またはOCF3で置換されている}であるか;
あるいはNR5R6、NR7R8、NR12R13、NR14R15、NR18R19は、独立して、4−7員ヘテロ環式環、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリンまたはピペラジンを形成し、後者は、所望により末端の窒素上でC1−4アルキルで置換されており;
R4、R17およびR23は、独立して、C1−6アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはC3−10シクロアルキルで置換されている)、CH2(C2−6アルケニル)、フェニル{それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、上記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、S(O)2(C1−4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、上記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、上記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NHS(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CF3またはOCF3で置換されている}またはヘテロシクリル{それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、上記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、S(O)2(C1−4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、上記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、上記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NHS(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CF3またはOCF3で置換されている}である。〕
の化合物、またはそのN−オキシド;またはその薬学的に許容される塩;またはその溶媒和物を提供する。
R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19、R20、R21およびR22は、独立して、水素、C1−6アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはC3−10シクロアルキルで置換されている)、CH2(C2−6アルケニル)、フェニル{それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、S(O)2(C1−4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、下記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、下記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NHS(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CF3またはOCF3で置換されている}またはヘテロシクリル{それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、S(O)2(C1−4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、下記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、下記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NHS(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CF3またはOCF3で置換されている}であるか;
あるいはNR5R6、NR7R8、NR12R13、NR14R15、NR18R19は、独立して、4−7員ヘテロ環式環、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリンまたはピペラジンを形成し、後者は、所望により末端の窒素上でC1−4アルキルで置換されており;
R4、R17およびR23は、独立して、C1−6アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはC3−10シクロアルキルで置換されている)、CH2(C2−6アルケニル)、フェニル{それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、上記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、S(O)2(C1−4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、上記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、上記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NHS(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CF3またはOCF3で置換されている}またはヘテロシクリル{それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、上記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、S(O)2(C1−4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、上記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、上記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NHS(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CF3またはOCF3で置換されている}である。〕
の化合物、またはそのN−オキシド;またはその薬学的に許容される塩;またはその溶媒和物を提供する。
他の態様において、本発明はXがOである化合物を提供する。
さらに別の態様において、R1は所望によりハロゲン(例えば塩素またはフッ素)、C1−4アルキル(例えばメチル)またはC1−4アルコキシ(例えばメトキシ)で置換されている(例えば独立して単−または二−置換されている)フェニルである。
さらに別の態様において、R1は所望によりハロゲン(例えば塩素またはフッ素)、C1−4アルキル(例えばメチル)またはC1−4アルコキシ(例えばメトキシ)で置換されている(例えば独立して単−または二−置換されている)フェニルである。
さらなる態様において、R1は所望により(例えば1個、2個または3個の同一または異なる)フッ素、塩素、C1−4アルキル(例えばメチル)またはC1−4アルコキシ(例えばメトキシ)で置換されているフェニルである。さらに別の態様において、R1は:フッ素、塩素およびメチルからなる群から独立して選択される1個、2個または3個(例えば2個または3個)の置換基で置換されているフェニルである。例えばR1は、3,4−ジクロロフェニル、2,4−ジクロロ−3−メチルフェニル、3,4−ジクロロ−2−メチルフェニル、2,4−ジクロロフェニル、4−クロロ−2−メチルフェニルまたは2−クロロ−4−フルオロフェニルである。
他の態様において、Raは水素である。
他の態様において、Rbは水素またはメチルである。
他の態様において、Rcは水素である。
他の態様において、Rbは水素またはメチルである。
他の態様において、Rcは水素である。
別の態様において、R2は非置換フェニルもしくはナフチル、単−、二−もしくは三−置換フェニルもしくはナフチルまたは単−置換ヘテロシクリルであり、置換基は上記から選択される。
ヘテロシクリルは、例えば、ピリミジニルまたはピリジニルである。本発明のさらなる態様において、ヘテロシクリルは所望によりC1−4アルキルまたはC1−4アルコキシで置換されている。
他の態様において、R2は水素または所望により:ハロゲン(例えばフルオロ)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは(C1−6アルキル)C(O)NHで置換されているフェニルである。
さらなる態様において、本発明は、XがOであり;R1が所望によりハロゲン(例えば塩素)またはC1−4アルキル(例えばメチル)で置換されているフェニルであり;そしてRa、Rb、RcおよびR2が上記の通りである、化合物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、Yが結合またはアルキレン(所望によりC1−4アルキルで置換されている)であり;Raが水素であり;そしてR2が水素、C1−6アルキル、フェニル(所望によりハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシまたはNHC(O)(C1−4アルキル)で置換されている)またはヘテロシクリル(所望によりハロゲン、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシで置換されている)である、化合物を提供する。
他の態様において、本発明は、Yがフェニレン(所望によりハロゲン、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシで置換されている)またはヘテロシクリレン(所望によりハロゲン、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシで置換されている)であり;Raが水素であり;そしてR2が水素またはC1−4アルキルである、化合物を提供する。
Zがテトラゾリルである場合、それは、例えば、テトラゾール−5−イルである。本発明のさらに別の態様において、ZはCO2Rb(ここで、Rbは水素またはC1−4アルキル(例えばメチル)である)である。
本発明の化合物は、当分野で既知の方法の改変により、下記の実施例の改変により、またはスキーム1{式中、EDCIはエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミドであり;HOBTは1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物であり;そしてDMAPはN,N−ジメチルアミノピリジンである}を使用してまたは改変して製造できる。
例えば、Raが水素であり、そしてZがCO2Rbである式(I)の化合物は、式(II):
の化合物と、式(III):
〔式中、Lは適当な脱離基(ハロゲン(クロロまたはブロモのような)、C1−6アルキルスルホニル(メシレートのような)またはトシレートのような)である。〕
の化合物をカップリングさせることにより製造でき、カップリングは適当な溶媒中(水またはN,N−ジメチルホルムアミドのような)、環境温度で行う。
の化合物をカップリングさせることにより製造でき、カップリングは適当な溶媒中(水またはN,N−ジメチルホルムアミドのような)、環境温度で行う。
あるいは、Raが水素であり、そしてZがCO2Rbである式(I)の化合物は、式(II)の化合物を、式(IV):
〔式中、RbはC1−4アルキルである。〕
の化合物で、NaBH(OAc)3と酢酸、またはNaBH3CNの存在下、適当な溶媒中(テトラヒドロフランのような)還元的アミノ化し、所望によりその後エステル基の加水分解により製造できる。
の化合物で、NaBH(OAc)3と酢酸、またはNaBH3CNの存在下、適当な溶媒中(テトラヒドロフランのような)還元的アミノ化し、所望によりその後エステル基の加水分解により製造できる。
あるいは、Yが結合であり、RaおよびRbが両方とも水素であり、そしてZがCO2Hである式(I)の化合物は、式(II)の化合物と、式(V)および(VI):
の化合物を、適当な溶媒中(C1−6脂肪族アルコール(例えばエタノール)のような)、適当な上昇した温度(例えば還流温度;60−100℃のような)で3成分カップリングすることにより製造できる。
式(II)の化合物は、式(VII):
の化合物の、例えばトリフルオロ酢酸を使用し、適当な溶媒中(ジクロロメタンのような)または塩化水素の供給源を使用し、適当な溶媒中(ジオキサンのような)の脱保護により製造できる。
Rcが水素である式(VII)の化合物は、式(VIII):
の化合物と、式(IX):
の化合物を、NaBH(OAc)3および酢酸の存在下、適当な溶媒中(テトラヒドロフランまたはジクロロメタンのような)反応させることにより製造できる。
Rcがヒドロキシである式(VII)の化合物は、式(VIII)の化合物と、式(X):
の化合物を、適当な溶媒中(C1−6脂肪族アルコール、例えばエタノールのような)、室温で反応させることにより製造できる。
Yが結合であり、そしてZがCO2Hである式(I)の化合物は、式(XI):
の化合物上のニトリル加水分解を行うことにより、製造できる。このような加水分解は、塩酸とエタノールの混合物の還流により;またはMeSO3H、水および塩酸を添加し、次いで混合物を還流することにより行うことができる。
式(XI)の化合物を使用し、Zがテトラゾール−5−イルである式(I)の化合物を、それを(CH3)3SiN3および(Bu3Sn)2Oに、上昇させた温度で(例えばトルエン中、還流温度で)反応させることにより形成できる。
式(XI)の化合物を還元し、式(XII):
の化合物を、水素化ホウ素ナトリウムおよび塩化コバルト(II)のメタノール溶液を使用して形成できる。式(XII)の化合物を、無水トリフルオロメタンスルホン酸(triflic anhydride)と、低下させた温度(例えば、−78℃でジクロロメタン中)と反応させ、ZがNHS(O)2CF3である対応する化合物を形成する。
式(XI)の化合物を、式(II)の化合物とRaR2C(O)およびチタンイソプロポキシド(Ti(OiPr)4)、続いてEt2AlCNと反応させることにより製造できる。式(XI)の化合物のより長い鎖の異形は、式(II)の化合物と:化合物Hal−(CH2)nCNを、塩基(炭酸カリウムのような)のアセトン溶液存在下で;またはCH2=CH−CNを、塩基(炭酸カリウムのような)のアセトン溶液存在下で反応させることにより製造でき;ここで、Halは塩素、臭素またはヨウ素である。
種々の中間体の製造は、WO00/66559およびWO01/77101に見ることができる;あるいは、それらを文献法を使用して、またはその改変により製造できる。
式(III)から(IX)の化合物は、当分野で記載の方法を使用して、またはその改変により製造できる。種々のフェノキシピペリジンの製造は、WO01/77101に記載されている。
YがCHRdであり;Rdが水素、C1−4アルキルまたはフェニルであり;そしてZがCO2Rbである式(I)の化合物は、式(II)の化合物と、式R2RaC=CHRdCO2Rbのベンジルブロミドを、エタノールのような適当な溶媒中、50−100℃のような上昇した温度で反応させることにより製造できる。
Raが水素であり、YがCH2であり、そしてZがCO2Rbである、式(I)の化合物は、式(II)の化合物と、式R2C=CCO2Rbのアルキンを、エタノールのような適当な溶媒中、50−100℃のような上昇させた温度で反応させ;次いで、このように形成したアルケン生成物を還元(例えば触媒水素化により)することにより製造できる。
R2およびRaが水素であり、Yがフェニレン(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシで置換されている)であり、そしてZがCO2Rbである、式(I)の化合物は、式(II)の化合物と、式BrCH2−Y−CO2Rbの臭化ベンジルを、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)の存在下、適当な溶媒中(アセトニトリルのような)、環境温度で(10−30℃の範囲のような)反応することにより製造できる。
あるいは、R2およびRaが水素であり、Yがフェニレン(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシで置換されている)であり、そしてZがCO2Rbである、式(I)の化合物は、式(II)の化合物と、式(O)HC−Y−CO2Rb(式中、RbはC1−4アルキルである)のベンズアルデヒドを、NaBH(OAc)3および酢酸の存在下、適当な溶媒中(テトラヒドロフランのような)で反応させ、所望により続いてエステル基を加水分解することにより製造できる。
R2およびRaが両方とも水素であり;YがCH2であり;そしてZがCO2Rbである、式(I)の化合物は、式(II)の化合物上のCH2=CH−CO2Rbのマイケル付加により製造できる。
他の態様において、本発明は、式(I)または(Ia)の化合物の製造法を提供する。
他の態様において、本発明は、式(I)または(Ia)の化合物の製造法を提供する。
本発明の化合物は、医薬としての、特にケモカインレセプター(CCR3のような)活性の調節剤としての活性を有し、自己免疫性、炎症性、増殖性または過増殖性疾患、または免疫関連疾患(移植臓器または組織の拒絶反応および後天性免疫不全症候群(AIDS)を含む)の処置に使用し得る。
これらの状態の例は:
(1)(呼吸管)慢性閉塞性肺疾患(COPD)(不可逆性COPDのような);喘息{気管支、アレルギー性、内因性、外因性または塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息または気道過剰応答)のような};気管支炎{好酸球性気管支炎のような};急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎または乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎または薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎;クループ性、フィブリン性または腺病性鼻炎を含む膜性鼻炎;神経性鼻炎(枯草熱)または血管運動神経性鼻炎を含む季節性鼻炎;サルコイドーシス;農夫肺および関連疾患;鼻のポリープ症;類繊維肺(fibroid lung)、特発性間質性肺炎、鎮咳活性、気道の炎症に関連する慢性咳または医原性誘発咳の処置:を含む気道の閉塞性疾患;
(1)(呼吸管)慢性閉塞性肺疾患(COPD)(不可逆性COPDのような);喘息{気管支、アレルギー性、内因性、外因性または塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息または気道過剰応答)のような};気管支炎{好酸球性気管支炎のような};急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎または乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎または薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎;クループ性、フィブリン性または腺病性鼻炎を含む膜性鼻炎;神経性鼻炎(枯草熱)または血管運動神経性鼻炎を含む季節性鼻炎;サルコイドーシス;農夫肺および関連疾患;鼻のポリープ症;類繊維肺(fibroid lung)、特発性間質性肺炎、鎮咳活性、気道の炎症に関連する慢性咳または医原性誘発咳の処置:を含む気道の閉塞性疾患;
(2)(骨および関節)リウマチ性、感染性、自己免疫性、血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎またはライター病のような)、ベーチェット病、シェーグレン症候群または全身性硬化症のような関節炎;
(3)(皮膚および眼)乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症、角膜潰瘍または春季結膜炎;
(3)(皮膚および眼)乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症、角膜潰瘍または春季結膜炎;
(4)(胃腸管)セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸疾患または腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎または湿疹);
(5)(同種移植片拒絶反応)例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜の移植に続く急性および慢性のもの;または慢性移植片対宿主病;および/または.
(5)(同種移植片拒絶反応)例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜の移植に続く急性および慢性のもの;または慢性移植片対宿主病;および/または.
(6)(他の組織または疾患)アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群(AIDS)、狼瘡疾患(エリテマトーデスまたは全身性エリテマトーデスのような)、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、I型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高IgE症候群、ハンセン病(らい腫性らいのような)、歯周病、セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑または月経周期異常。
式(I)または(Ia)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物はまたH1アンタゴニストである(したがって、それらはアレルギー性疾患の処置に使用できる);そして、また一般的に風邪と呼ばれている兆候および/または症状(例えば一般的な風邪またはインフルエンザ、もしくは他の関連呼吸器ウイルス感染の兆候および/または症状)のコントロールに使用し得る。
本発明のさらなる特性にしたがい、ケモカイン介在疾患状態(CCR3介在疾患状態)に罹患しているまたは危険性のある、ヒトのような哺乳類における該疾患の処置法であり、該処置を必要とする哺乳類に治療的有効量の式(I)または(Ia)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
本発明のさらなる特性にしたがい、H1介在疾患状態に罹患しているまたは危険性のある、ヒトのような哺乳類におけるH1と拮抗する方法であり、該処置を必要とする哺乳類に治療的有効量の式(I)または(Ia)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
本発明のさらに別の特性にしたがい、一般的に風邪と呼ばれている兆候および/または症状に罹患しているまたは危険性のある、ヒトのような哺乳類における、該疾患状態の処置法であり、該処置を必要とする哺乳類に治療的有効量の式(I)または(Ia)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた治療に使用するための、式(I)または(Ia)の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物を提供する。
他の態様において、本発明は、治療(例えばケモカインレセプター活性(CCR3レセプター活性のような)の調節、H1に拮抗または一般的に風邪と呼ばれている兆候および/または症状の処置)に使用するための医薬の製造における、式(I)または(Ia)の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物を提供する。
本発明は、哺乳類(ヒトのような)における:
(1)(呼吸管)慢性閉塞性肺疾患(COPD)(不可逆性COPDのような);喘息{気管支、アレルギー性、内因性、外因性または塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息または気道過剰応答)のような};気管支炎{好酸球性気管支炎のような};急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎または乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎または薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎;クループ性、フィブリン性または腺病性鼻炎を含む膜性鼻炎;神経性鼻炎(枯草熱)または血管運動神経性鼻炎を含む季節性鼻炎;サルコイドーシス;農夫肺および関連疾患;鼻のポリープ症;類繊維肺(fibroid lung)、特発性間質性肺炎、鎮咳活性、気道の炎症に関連する慢性咳または医原性誘発咳の処置:を含む気道の閉塞性疾患;
(1)(呼吸管)慢性閉塞性肺疾患(COPD)(不可逆性COPDのような);喘息{気管支、アレルギー性、内因性、外因性または塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息または気道過剰応答)のような};気管支炎{好酸球性気管支炎のような};急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎または乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎または薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎;クループ性、フィブリン性または腺病性鼻炎を含む膜性鼻炎;神経性鼻炎(枯草熱)または血管運動神経性鼻炎を含む季節性鼻炎;サルコイドーシス;農夫肺および関連疾患;鼻のポリープ症;類繊維肺(fibroid lung)、特発性間質性肺炎、鎮咳活性、気道の炎症に関連する慢性咳または医原性誘発咳の処置:を含む気道の閉塞性疾患;
(2)(骨および関節)リウマチ性、感染性、自己免疫性、血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎またはライター病のような)、ベーチェット病、シェーグレン症候群または全身性硬化症のような関節炎;
(3)(皮膚および眼)乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症、角膜潰瘍または春季結膜炎;
(3)(皮膚および眼)乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症、角膜潰瘍または春季結膜炎;
(4)(胃腸管)セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸疾患または腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎または湿疹);
(5)(同種移植片拒絶反応)例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜の移植に続く急性および慢性のもの;または慢性移植片対宿主病;および/または.
(5)(同種移植片拒絶反応)例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜の移植に続く急性および慢性のもの;または慢性移植片対宿主病;および/または.
(6)(他の組織または疾患)アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群(AIDS)、狼瘡疾患(エリテマトーデスまたは全身性エリテマトーデスのような)、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、I型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高IgE症候群、ハンセン病(らい腫性らいのような)、歯周病、セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑または月経周期異常;
の処置用医薬の製造における、式(I)または(Ia)の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
の処置用医薬の製造における、式(I)または(Ia)の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、喘息{気管支、アレルギー性、内因性、外因性または塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息または気道過剰応答)のような};または鼻炎{乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎または薬物性鼻炎のような、急性、アレルギー性、萎縮性または慢性鼻炎;クループ性、フィブリン性または腺病性鼻炎を含む膜性鼻炎;神経性鼻炎(枯草熱)または血管運動神経性鼻炎を含む季節性鼻炎}の処置に使用するための、式(I)または(Ia)の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩を提供する。
さらに別の態様において、式(I)または(Ia)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、喘息の処置に有用である。
本発明はまた喘息{気管支、アレルギー性、内因性、外因性または塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息または気道過剰応答)のような};または鼻炎{乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎または薬物性鼻炎のような、急性、アレルギー性、萎縮性または慢性鼻炎;クループ性、フィブリン性または腺病性鼻炎を含む膜性鼻炎;神経性鼻炎(枯草熱)または血管運動神経性鼻炎を含む季節性鼻炎}の処置に使用するための医薬の製造における、式(I)または(Ia)の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物を、ヒトのような哺乳類の治療的処置に使用するために、該成分は通常標準薬務にしたがって、医薬組成物に製剤される。したがって、本発明の他の態様において、式(I)または(Ia)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物(活性成分)、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、活性成分と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、該組成物の製造法を提供する。投与の形態に依存して、医薬組成物は、例えば、0.05から80%w、例えば0.10から50%wのような0.10から70%wのような0.05から99%w(重量パーセント)の活性成分を含み、すべての重量パーセントは総組成物に基づく。
本発明の医薬組成物は、処置を望む疾患状態の標準方法で、例えば局所(肺および/または気道にまたは皮膚に)、経口、直腸または非経腸投与で、投与し得る。これらの目的のために、本発明の化合物は、当分野で既知の手段により製剤し得る。本発明の適当な医薬組成物は、単位投与形の経口投与に適したもの、例えば、0.1mgから1gの間の活性成分を含む錠剤またはカプセルである。
各患者は、例えば、0.1mgkg−1から20mgkg−1のような0.01mgkg−1から100mgkg−1の投与量の活性成分の投与を、例えば、1日1回から4回受ける。
本発明の、以下の非限定的実施例により説明し、その中で、特記しない限り以下のことを適用する:
(i)記載されている場合、1H NMRデータを引用し、主要診断的プロトンに対するデルタ値の形であり、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対する百万分の一(ppm)として示し、特記しない限り過重水素化DMSO−D6(CD3SOCD3)またはCDCl3を溶媒として使用し、300MHzまたは400MHzで測定した;
(ii)質量スペクトル(MS)は、70電子ボルトのエネルギーで、化学イオン化(CI)モードで、直接暴露プローブを使用して行った;記載している場合、イオン化を(EI)または高速原子衝撃(FAB)により行った;m/zの価が記載されている場合、一般に、親質量を示すイオンのみを報告し、特記しない限り、引用する質量イオンは陽性質量イオン−(M+H)+である;
(iii)実施例および方法の表題および副題化合物は、Advanced Chemistry Development Inc;
(iv)特記しない限り、逆相HPLCは、SymmetryTM、NovaPakTMまたはXerraTM逆相シリカカラムを使用し;そして
(i)記載されている場合、1H NMRデータを引用し、主要診断的プロトンに対するデルタ値の形であり、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対する百万分の一(ppm)として示し、特記しない限り過重水素化DMSO−D6(CD3SOCD3)またはCDCl3を溶媒として使用し、300MHzまたは400MHzで測定した;
(ii)質量スペクトル(MS)は、70電子ボルトのエネルギーで、化学イオン化(CI)モードで、直接暴露プローブを使用して行った;記載している場合、イオン化を(EI)または高速原子衝撃(FAB)により行った;m/zの価が記載されている場合、一般に、親質量を示すイオンのみを報告し、特記しない限り、引用する質量イオンは陽性質量イオン−(M+H)+である;
(iii)実施例および方法の表題および副題化合物は、Advanced Chemistry Development Inc;
(iv)特記しない限り、逆相HPLCは、SymmetryTM、NovaPakTMまたはXerraTM逆相シリカカラムを使用し;そして
中間体1
4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−(4−ピペリジニルメチル)−ピペリジン
a)1,1−ジメチルエチル4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−1−ピペリジンカルボキシレート
4−(3,4−ジクロロフェノキシ)ピペリジン(1.27g)をTHF(20mL)に溶解した;酢酸(0.5mL)および1,1−ジメチルエチル4−ホルミル−1−ピペリジンカルボキシレート(1.43g)を溶液に添加した。反応混合物を室温で30分撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.53g)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を2M水酸化ナトリウム溶液(50mL)に注ぎ、生成物をエーテルで抽出した。エーテルを塩水で洗浄し、乾燥し、濾過して蒸発した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(979:20:1ジクロロメタン:メタノール:水性アンモニアで溶出)で精製し副題化合物を得た(2.15g)。
MS 443/445 [M+H]+(ES+).
1H NMR δ(CDCl3)1.06(2H, ddd), 1.45(9H, s), 1.61 - 1.82(5H, m), 1.92 - 1.98(2H, m), 2.16 - 2.27(4H, m), 2.65 - 2.73(4H, m), 4.08(2H, d), 4.25(1H, dq), 6.75(1H, dd), 6.99(1H, d), 7.30(1H, d).
4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−(4−ピペリジニルメチル)−ピペリジン
a)1,1−ジメチルエチル4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−1−ピペリジンカルボキシレート
4−(3,4−ジクロロフェノキシ)ピペリジン(1.27g)をTHF(20mL)に溶解した;酢酸(0.5mL)および1,1−ジメチルエチル4−ホルミル−1−ピペリジンカルボキシレート(1.43g)を溶液に添加した。反応混合物を室温で30分撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.53g)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を2M水酸化ナトリウム溶液(50mL)に注ぎ、生成物をエーテルで抽出した。エーテルを塩水で洗浄し、乾燥し、濾過して蒸発した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(979:20:1ジクロロメタン:メタノール:水性アンモニアで溶出)で精製し副題化合物を得た(2.15g)。
MS 443/445 [M+H]+(ES+).
1H NMR δ(CDCl3)1.06(2H, ddd), 1.45(9H, s), 1.61 - 1.82(5H, m), 1.92 - 1.98(2H, m), 2.16 - 2.27(4H, m), 2.65 - 2.73(4H, m), 4.08(2H, d), 4.25(1H, dq), 6.75(1H, dd), 6.99(1H, d), 7.30(1H, d).
b)4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−(4−ピペリジニルメチル)−ピペリジン
1,1−ジメチルエチル4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−1−ピペリジンカルボキシレート(1.0g)を、20%TFAのジクロロメタン(20mL)溶液に添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、2M水酸化ナトリウム溶液(25mL)を残渣に添加した。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発して表題化合物を得た(0.5g)。
MS 343/345 [M+H]+(ES+).
1H NMR δ(CDCl3)1.10(2H, qd), 1.60(1H, qquintet), 1.73 - 1.83(4H, m), 1.90 - 2.01(2H, m), 2.16 - 2.26(4H, m), 2.55 - 2.70(4H, m), 3.09(2H, d), 4.24(1H, dquintet), 6.75(1H, dd), 6.99(1H, d), 7.27(1H, d).
1,1−ジメチルエチル4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−1−ピペリジンカルボキシレート(1.0g)を、20%TFAのジクロロメタン(20mL)溶液に添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、2M水酸化ナトリウム溶液(25mL)を残渣に添加した。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発して表題化合物を得た(0.5g)。
MS 343/345 [M+H]+(ES+).
1H NMR δ(CDCl3)1.10(2H, qd), 1.60(1H, qquintet), 1.73 - 1.83(4H, m), 1.90 - 2.01(2H, m), 2.16 - 2.26(4H, m), 2.55 - 2.70(4H, m), 3.09(2H, d), 4.24(1H, dquintet), 6.75(1H, dd), 6.99(1H, d), 7.27(1H, d).
中間体6
4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン
DEAD(0.43mL)を、トリフェニルホスフィン(0.72g)、3−クロロ−4−フルオロフェノール(0.403g)および4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.5g)のTHF溶液に、RTで添加した。得られた混合物を一晩撹拌し、HClのジオキサン溶液(4Mの2mL)を添加し、混合物をRTで一晩撹拌した。混合物を次いで蒸発乾固し、トリエチルアミン(5mL)を添加した。混合物を蒸発し、残渣をメタノール(10mL)に溶解し、SCXカートリッジ(Varian、10g、International Sorbent Technology Isolute(登録商標) Flash SCX-2から入手可能なSCXカートリッジ)に乗せ:最初にメタノール、次いで10%NH3のメタノール溶液で溶出した。塩基性フラクションを合わせ、蒸発させて生成物を油状物として得た(0.6g)。
1H NMR δ(DMSO-D6)1.34 - 1.46(2H, m), 1.83 - 1.91(2H, m), 2.53 - 2.59(2H, m), 2.87 - 2.96(2H, m), 3.22 - 3.39(1H, m), 4.39(1H, septet), 6.92 - 6.98(1H, m), 7.17 - 7.20(1H, m), 7.30(1H, t).
4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン
DEAD(0.43mL)を、トリフェニルホスフィン(0.72g)、3−クロロ−4−フルオロフェノール(0.403g)および4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.5g)のTHF溶液に、RTで添加した。得られた混合物を一晩撹拌し、HClのジオキサン溶液(4Mの2mL)を添加し、混合物をRTで一晩撹拌した。混合物を次いで蒸発乾固し、トリエチルアミン(5mL)を添加した。混合物を蒸発し、残渣をメタノール(10mL)に溶解し、SCXカートリッジ(Varian、10g、International Sorbent Technology Isolute(登録商標) Flash SCX-2から入手可能なSCXカートリッジ)に乗せ:最初にメタノール、次いで10%NH3のメタノール溶液で溶出した。塩基性フラクションを合わせ、蒸発させて生成物を油状物として得た(0.6g)。
1H NMR δ(DMSO-D6)1.34 - 1.46(2H, m), 1.83 - 1.91(2H, m), 2.53 - 2.59(2H, m), 2.87 - 2.96(2H, m), 3.22 - 3.39(1H, m), 4.39(1H, septet), 6.92 - 6.98(1H, m), 7.17 - 7.20(1H, m), 7.30(1H, t).
中間体8
4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−4−ピペリジノール
a)1,1−ジメチルエチル4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−4−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボキシレート
4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−ピペリジン(5.2g)および1,1−ジメチルエチル1−オキサ−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキシレート(4.1g)のエタノール(50mL)溶液を室温で18時間撹拌し、次いで60℃で18時間撹拌した。溶媒を蒸発し、9.5gの薄黄色油状物を残した。フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン、次いでジクロロメタン:7Mアンモニアのメタノール溶液95:5)により副題化合物を得た(8.48g)。
MS [M+H]+(ES+)459/461.
1H NMR δ(CDCl3)1.35 - 1.63(4H, m), 1.46(9H, s), 1.73 - 1.86(2H, m), 1.89 - 2.01(2H, m), 2.34(2H, s), 2.49 - 2.59(2H, m), 2.79 - 2.89(2H, m), 3.07 - 3.24(2H, m), 3.79 - 3.93(2H, m), 4.22 - 4.32(1H, m), 6.75(1H, dd), 6.99(1H, d), 7.30(1H, d).
4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−4−ピペリジノール
a)1,1−ジメチルエチル4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−4−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボキシレート
4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−ピペリジン(5.2g)および1,1−ジメチルエチル1−オキサ−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキシレート(4.1g)のエタノール(50mL)溶液を室温で18時間撹拌し、次いで60℃で18時間撹拌した。溶媒を蒸発し、9.5gの薄黄色油状物を残した。フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン、次いでジクロロメタン:7Mアンモニアのメタノール溶液95:5)により副題化合物を得た(8.48g)。
MS [M+H]+(ES+)459/461.
1H NMR δ(CDCl3)1.35 - 1.63(4H, m), 1.46(9H, s), 1.73 - 1.86(2H, m), 1.89 - 2.01(2H, m), 2.34(2H, s), 2.49 - 2.59(2H, m), 2.79 - 2.89(2H, m), 3.07 - 3.24(2H, m), 3.79 - 3.93(2H, m), 4.22 - 4.32(1H, m), 6.75(1H, dd), 6.99(1H, d), 7.30(1H, d).
b)4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−4−ピペリジノール
1,1−ジメチルエチル4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−4−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボキシレート(5g)のジクロロメタン(50mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL)を添加し、溶液を12時間撹拌した。水酸化ナトリウム溶液(1M)を添加してアルカリ溶液とし、これを次いで2回ジクロロメタンで抽出した。集めた有機相を連続して水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発して表題化合物を得た(3.5g)。
MS [M+H]+(ES+)359/361.
1H NMR δ(CDCl3)1.57 - 1.66(4H, m), 1.69 - 1.84(2H, m), 1.93 - 2.04(2H, m), 2.36(2H, s), 2.47 - 2.58(2H, m), 2.82 - 2.92(4H, m), 2.96 - 3.07(2H, m), 4.32 - 4.41(1H, m), 6.89(1H, dd), 7.09(1H, d), 7.38(1H, d).
1,1−ジメチルエチル4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−4−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボキシレート(5g)のジクロロメタン(50mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL)を添加し、溶液を12時間撹拌した。水酸化ナトリウム溶液(1M)を添加してアルカリ溶液とし、これを次いで2回ジクロロメタンで抽出した。集めた有機相を連続して水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発して表題化合物を得た(3.5g)。
MS [M+H]+(ES+)359/361.
1H NMR δ(CDCl3)1.57 - 1.66(4H, m), 1.69 - 1.84(2H, m), 1.93 - 2.04(2H, m), 2.36(2H, s), 2.47 - 2.58(2H, m), 2.82 - 2.92(4H, m), 2.96 - 3.07(2H, m), 4.32 - 4.41(1H, m), 6.89(1H, dd), 7.09(1H, d), 7.38(1H, d).
中間体9
4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−1,2−シクロペンタンジオール
a)4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−[1−オキソ−2−(2−プロペニル)−4−ペンテニル]−ピペリジン
4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−ピペリジン(5.25g)のジクロロメタン(80mL)溶液を、EDCI(2.45g)、HOBT(1.77g)およびDMAP(0.44g)のジクロロメタン(100mL)溶液に添加した。2−(2−プロペニル)−4−ペンテノイックアシッド(1.81g)のジクロロメタン(5mL)溶液を添加し、溶液を60時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ。混合物を分離し、水性相を2回ジクロロメタンで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発して油状物を得た。油状物のクロマトグラフィー(ジクロロメタン、次いで49:1ジクロロメタン:メタノールで溶出)により副題化合物を得た(3.40g)。
MS [M+H]+(ES+)368/342.
1H NMR δ(CDCL3)5.69 - 5.83(2H, m), 5.00 - 5.11(4H, m), 4.46 - 4.52(1H, m), 3.62 - 3.85(3H, m), 3.43 - 3.53(1H, m), 2.76 - 2.87(1H, m), 2.37 - 2.47(2H, m), 2.17 - 2.27(2H, m), 1.70 - 1.99(4H, m), 6.77(1H, dd), 7.01(1H, d), 7.33(1H, d).
4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−1,2−シクロペンタンジオール
a)4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−[1−オキソ−2−(2−プロペニル)−4−ペンテニル]−ピペリジン
4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−ピペリジン(5.25g)のジクロロメタン(80mL)溶液を、EDCI(2.45g)、HOBT(1.77g)およびDMAP(0.44g)のジクロロメタン(100mL)溶液に添加した。2−(2−プロペニル)−4−ペンテノイックアシッド(1.81g)のジクロロメタン(5mL)溶液を添加し、溶液を60時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ。混合物を分離し、水性相を2回ジクロロメタンで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発して油状物を得た。油状物のクロマトグラフィー(ジクロロメタン、次いで49:1ジクロロメタン:メタノールで溶出)により副題化合物を得た(3.40g)。
MS [M+H]+(ES+)368/342.
1H NMR δ(CDCL3)5.69 - 5.83(2H, m), 5.00 - 5.11(4H, m), 4.46 - 4.52(1H, m), 3.62 - 3.85(3H, m), 3.43 - 3.53(1H, m), 2.76 - 2.87(1H, m), 2.37 - 2.47(2H, m), 2.17 - 2.27(2H, m), 1.70 - 1.99(4H, m), 6.77(1H, dd), 7.01(1H, d), 7.33(1H, d).
b)1−(3−シクロペンテン−1−イルカルボニル)−4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−ピペリジン
窒素を、4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−[1−オキソ−2−(2−プロペニル)−4−ペンテニル]−ピペリジン(1.45g)のジクロロメタン(20mL)溶液に通して10分泡立て、超音波処理(洗浄浴)も共に行った。Grubbs'触媒(89mg)を添加し、溶液を16時間撹拌した。水を添加し、相を分離した。水性相を2回ジクロロメタンで抽出し、有機物を乾燥し、濾過し、濃縮して緑色油状物として副題化合物を得た(1.60g)。
MS [M+H]+(ES+)340/342.
1H NMR δ(CDCL3)4.47 - 4.53(1H, m), 5.67(2H, s), 7.33(1H, d), 6.78(1H, dd), 7.02(1H, d), 3.62 - 3.84(3H, m), 3.44 - 3.52(1H, m), 3.33(1H, d), 2.68 - 2.77(2H, m), 2.54 - 2.64(2H, m), 1.88 - 1.99(2H, m), 1.73 - 1.86(2H, m).
窒素を、4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−[1−オキソ−2−(2−プロペニル)−4−ペンテニル]−ピペリジン(1.45g)のジクロロメタン(20mL)溶液に通して10分泡立て、超音波処理(洗浄浴)も共に行った。Grubbs'触媒(89mg)を添加し、溶液を16時間撹拌した。水を添加し、相を分離した。水性相を2回ジクロロメタンで抽出し、有機物を乾燥し、濾過し、濃縮して緑色油状物として副題化合物を得た(1.60g)。
MS [M+H]+(ES+)340/342.
1H NMR δ(CDCL3)4.47 - 4.53(1H, m), 5.67(2H, s), 7.33(1H, d), 6.78(1H, dd), 7.02(1H, d), 3.62 - 3.84(3H, m), 3.44 - 3.52(1H, m), 3.33(1H, d), 2.68 - 2.77(2H, m), 2.54 - 2.64(2H, m), 1.88 - 1.99(2H, m), 1.73 - 1.86(2H, m).
c)cisおよびtrans4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−[(3,4−ジヒドロキシシクロペンチル)カルボニル]−ピペリジン
1−(3−シクロペンテン−1−イルカルボニル)−4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−ピペリジン(1.45g)をアセトン(30mL)および水(20mL)に溶解した。四酸化オスミウム(1mLの2.5%t−ブタノール溶液)を添加し、溶液を5日間撹拌した。反応混合物をメタ重亜硫酸ナトリウムの溶液に注いだ。混合物を3回ジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発して油状物を得た。クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール24:1から37:3で溶出)により、二つの化合物として表題化合物を得た(0.31gおよび0.71g)。
MS [M+H]+(ES+)374/376.
少ない異性体1H NMR δ(CDCL3)1.79 - 1.98(6H, m), 2.12 - 2.22(2H, m), 3.23(1H, tt), 3.49 - 3.56(1H, m), 3.65 - 3.79(3H, m), 3.93(1H, d), 3.99 - 4.08(3H, m), 4.53(1H, tt), 6.77(1H, dd), 7.02(1H, d), 7.34(1H, d).
多い異性体1H NMR δ(CDCL3)1.73 - 1.86(2H, m), 1.86 - 2.00(4H, m), 2.07 - 2.16(2H, m), 2.50 - 2.60(2H, m), 3.39(1H, tt), 3.42 - 3.48(1H, m), 3.61 - 3.78(3H, m), 4.22 - 4.27(2H, m), 4.47 - 4.53(1H, m), 6.77(1H, dd), 7.01(1H, d), 7.33(1H, d).
1−(3−シクロペンテン−1−イルカルボニル)−4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−ピペリジン(1.45g)をアセトン(30mL)および水(20mL)に溶解した。四酸化オスミウム(1mLの2.5%t−ブタノール溶液)を添加し、溶液を5日間撹拌した。反応混合物をメタ重亜硫酸ナトリウムの溶液に注いだ。混合物を3回ジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発して油状物を得た。クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール24:1から37:3で溶出)により、二つの化合物として表題化合物を得た(0.31gおよび0.71g)。
MS [M+H]+(ES+)374/376.
少ない異性体1H NMR δ(CDCL3)1.79 - 1.98(6H, m), 2.12 - 2.22(2H, m), 3.23(1H, tt), 3.49 - 3.56(1H, m), 3.65 - 3.79(3H, m), 3.93(1H, d), 3.99 - 4.08(3H, m), 4.53(1H, tt), 6.77(1H, dd), 7.02(1H, d), 7.34(1H, d).
多い異性体1H NMR δ(CDCL3)1.73 - 1.86(2H, m), 1.86 - 2.00(4H, m), 2.07 - 2.16(2H, m), 2.50 - 2.60(2H, m), 3.39(1H, tt), 3.42 - 3.48(1H, m), 3.61 - 3.78(3H, m), 4.22 - 4.27(2H, m), 4.47 - 4.53(1H, m), 6.77(1H, dd), 7.01(1H, d), 7.33(1H, d).
d)4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−1,2−シクロペンタンジオール
ボラン溶液(16mLの1MTHF溶液)を、4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−[(3,4−ジヒドロキシシクロペンチル)カルボニル]−ピペリジン(多い異性体、0.71g)に添加し、得られた溶液を還流温度で90分加熱した。メタノール(10mL)を添加し、混合物を還流下1時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をSCX2カートリッジにメタノールと共に充填した。メタノールでの洗浄に続く0.7Mアンモニアのメタノールでの溶出により、表題化合物を、溶媒を含む粘性油状物として得た。
MS [M+H]+(ES+)360/362.
ボラン溶液(16mLの1MTHF溶液)を、4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−[(3,4−ジヒドロキシシクロペンチル)カルボニル]−ピペリジン(多い異性体、0.71g)に添加し、得られた溶液を還流温度で90分加熱した。メタノール(10mL)を添加し、混合物を還流下1時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をSCX2カートリッジにメタノールと共に充填した。メタノールでの洗浄に続く0.7Mアンモニアのメタノールでの溶出により、表題化合物を、溶媒を含む粘性油状物として得た。
MS [M+H]+(ES+)360/362.
中間体12
4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−(4−ピペリジニルメチル)−ピペリジンアセトニトリル
4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−(4−ピペリジニルメチル)−ピペリジン(0.5g)、ブロモアセトニトリル(0.21g)、ジイソプロピルエチルアミン(0.36mL)およびジメチルホルムアミド(3mL)を一緒に室温で、窒素下4時間撹拌した。混合物を水(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、塩水(50mL)で洗浄し、乾燥し、濾過して蒸発した。フラッシュクロマトグラフィー(29:1ジクロロメタン:メタノール)により、表題化合物を固体として得た(363mg)。
MS [M+H]+(APCI+)382/384.
1H NMR δ(CDCL3)1.24(2H, qd), 1.45 - 1.55(1H, m), 1.73 - 1.85(4H, m), 1.92 - 2.00(2H, m), 2.19(2H, d), 2.20 - 2.27(2H, m), 2.34(2H, td), 2.63 - 2.71(2H, m), 2.80(2H, d), 3.53(2H, s), 4.21 - 4.28(1H, m), 6.75(1H, dd), 6.99(1H, d), 7.30(1H, d).
4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−(4−ピペリジニルメチル)−ピペリジンアセトニトリル
4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−(4−ピペリジニルメチル)−ピペリジン(0.5g)、ブロモアセトニトリル(0.21g)、ジイソプロピルエチルアミン(0.36mL)およびジメチルホルムアミド(3mL)を一緒に室温で、窒素下4時間撹拌した。混合物を水(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、塩水(50mL)で洗浄し、乾燥し、濾過して蒸発した。フラッシュクロマトグラフィー(29:1ジクロロメタン:メタノール)により、表題化合物を固体として得た(363mg)。
MS [M+H]+(APCI+)382/384.
1H NMR δ(CDCL3)1.24(2H, qd), 1.45 - 1.55(1H, m), 1.73 - 1.85(4H, m), 1.92 - 2.00(2H, m), 2.19(2H, d), 2.20 - 2.27(2H, m), 2.34(2H, td), 2.63 - 2.71(2H, m), 2.80(2H, d), 3.53(2H, s), 4.21 - 4.28(1H, m), 6.75(1H, dd), 6.99(1H, d), 7.30(1H, d).
中間体14
4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−1−ピペリジンプロパンニトリル
4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−(4−ピペリジニルメチル)−ピペリジン(0.85g)、アクリロニトリル(0.24mL)、ジイソプロピルエチルアミン(0.72mL)およびジメチルホルムアミド(6mL)を一緒に室温で、窒素下、24時間撹拌した。混合物を水(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、塩水(50mL)で洗浄し、乾燥し、濾過して蒸発した。フラッシュクロマトグラフィー(19:1ジクロロメタン:メタノール)により、表題化合物を固体として得た(116mg)。
MS [M+H]+(APCI+)396/398.
1H NMR δ(CD3OD)1.06 - 1.23(2H, m), 1.40 - 1.53(1H, m), 1.60 - 1.75(4H, m), 1.84 - 1.93(2H, m), 1.95 - 2.06(2H, m), 2.11 - 2.17(2H, m), 2.17 - 2.30(2H, m), 2.43 - 2.70(6H, m), 2.76 - 2.95(2H, m), 4.20 - 4.40(1H, m), 6.78(1H, dd), 6.99(1H, d), 7.28(1H, d).
4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−1−ピペリジンプロパンニトリル
4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−(4−ピペリジニルメチル)−ピペリジン(0.85g)、アクリロニトリル(0.24mL)、ジイソプロピルエチルアミン(0.72mL)およびジメチルホルムアミド(6mL)を一緒に室温で、窒素下、24時間撹拌した。混合物を水(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、塩水(50mL)で洗浄し、乾燥し、濾過して蒸発した。フラッシュクロマトグラフィー(19:1ジクロロメタン:メタノール)により、表題化合物を固体として得た(116mg)。
MS [M+H]+(APCI+)396/398.
1H NMR δ(CD3OD)1.06 - 1.23(2H, m), 1.40 - 1.53(1H, m), 1.60 - 1.75(4H, m), 1.84 - 1.93(2H, m), 1.95 - 2.06(2H, m), 2.11 - 2.17(2H, m), 2.17 - 2.30(2H, m), 2.43 - 2.70(6H, m), 2.76 - 2.95(2H, m), 4.20 - 4.40(1H, m), 6.78(1H, dd), 6.99(1H, d), 7.28(1H, d).
中間体15
4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−1−ピペリジンエタンアミン
4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−1ピペリジンアセトニトリル(0.43g)および塩化コバルト(II)(0.3g)のメタノール(20mL)溶液を5℃に窒素下で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(0.43g)を徐々に添加した。混合物を5℃で40分撹拌し、次いで2N水性水酸化ナトリウム溶液(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、乾燥し、濾過し、蒸発して表題化合物を得た(0.43g)。
1H NMR δ(CDCl3)1.08 - 1.28(3H, m), 1.50 - 1.80(6H, m), 1.88 − 2.02(3H, m), 2.04 − 2.22(4H, m), 2.45(1H, s), 2.56 - 2.73(3H, m), 2.89(2H, m), 3.07 − 3.10(1H, d), 4.23(1H, m), 6.74 − 6.76(1H, d), 6.99(1H, s), 7.26 −7.31(1H, t).
4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−1−ピペリジンエタンアミン
4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−1ピペリジンアセトニトリル(0.43g)および塩化コバルト(II)(0.3g)のメタノール(20mL)溶液を5℃に窒素下で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(0.43g)を徐々に添加した。混合物を5℃で40分撹拌し、次いで2N水性水酸化ナトリウム溶液(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、乾燥し、濾過し、蒸発して表題化合物を得た(0.43g)。
1H NMR δ(CDCl3)1.08 - 1.28(3H, m), 1.50 - 1.80(6H, m), 1.88 − 2.02(3H, m), 2.04 − 2.22(4H, m), 2.45(1H, s), 2.56 - 2.73(3H, m), 2.89(2H, m), 3.07 − 3.10(1H, d), 4.23(1H, m), 6.74 − 6.76(1H, d), 6.99(1H, s), 7.26 −7.31(1H, t).
中間体18
1−メチルエチル3−ホルミル−2−ピリジンカルボキシレート
1−メチルエチル3−(ヒドロキシメチル)−2−ピリジンカルボキシレート(1.2g)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、その溶液にDess-Martinペルヨージナン(3.0g)を添加した。反応混合物を窒素下、室温で、1時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム(10g)を、重炭酸ナトリウム(25mL)の飽和水性溶液に添加し、この混合物を反応混合物に添加した。エーテル(25mL)を次いで添加し、混合物を急速に5分撹拌した。混合物を分離し、水性相をエーテル(2×20mL)で抽出した。2M HCl(10mL)を合わせたエーテル抽出物に添加した。水性相を除去し、固体重炭酸ナトリウムの注意深い添加により塩基性にし、エーテルで抽出した。このエーテルを乾燥(MgSO4)し、濾過し、真空で濃縮して表題化合物を無色油状物として得た(0.87g)。
1H NMR δ(DMSO)1.35(6H, d), 5.24(1H, quintet), 7.80(1H, dd), 8.31(1H, dd), 8.86(1H, dd), 10.29(1H, s).
1−メチルエチル3−ホルミル−2−ピリジンカルボキシレート
1−メチルエチル3−(ヒドロキシメチル)−2−ピリジンカルボキシレート(1.2g)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、その溶液にDess-Martinペルヨージナン(3.0g)を添加した。反応混合物を窒素下、室温で、1時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム(10g)を、重炭酸ナトリウム(25mL)の飽和水性溶液に添加し、この混合物を反応混合物に添加した。エーテル(25mL)を次いで添加し、混合物を急速に5分撹拌した。混合物を分離し、水性相をエーテル(2×20mL)で抽出した。2M HCl(10mL)を合わせたエーテル抽出物に添加した。水性相を除去し、固体重炭酸ナトリウムの注意深い添加により塩基性にし、エーテルで抽出した。このエーテルを乾燥(MgSO4)し、濾過し、真空で濃縮して表題化合物を無色油状物として得た(0.87g)。
1H NMR δ(DMSO)1.35(6H, d), 5.24(1H, quintet), 7.80(1H, dd), 8.31(1H, dd), 8.86(1H, dd), 10.29(1H, s).
中間体19
メチル4−(ブロモメチル)−3−フルオロ−ベンゾエート
メチル3−フルオロ−4−メチルベンゾエート(0.97g)、N−ブロモスクシンイミド(1.13g)およびアゾビスイソブチロニトリル(0.02g)を、四塩化炭素(2mL)に添加し、混合物を6時間還流下加熱し、その間100Wランプで照射した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび1M塩酸に分配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過して粗黄色油状物を得、それをフラッシュクロマトグラフィーで精製し、5%酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出して、表題化合物を無色油状物として得た(0.63g)。
1H NMR δ(CDCl3)3.93(3H, s), 4.52(2H, d), 7.47(1H, t), 7.73(1H, dd), 7.81(1H, dd).
メチル4−(ブロモメチル)−3−フルオロ−ベンゾエート
メチル3−フルオロ−4−メチルベンゾエート(0.97g)、N−ブロモスクシンイミド(1.13g)およびアゾビスイソブチロニトリル(0.02g)を、四塩化炭素(2mL)に添加し、混合物を6時間還流下加熱し、その間100Wランプで照射した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび1M塩酸に分配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過して粗黄色油状物を得、それをフラッシュクロマトグラフィーで精製し、5%酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出して、表題化合物を無色油状物として得た(0.63g)。
1H NMR δ(CDCl3)3.93(3H, s), 4.52(2H, d), 7.47(1H, t), 7.73(1H, dd), 7.81(1H, dd).
中間体20
メチル2−(ブロモメチル)−5−フルオロベンゾエート
中間体15の方法に従い製造した。
1H NMR δ(CDCl3)3.95(3H, s), 4.93(2H, s), 7.20(1H, ddd), 7.46(1H, dd), 7.67(1H, dd).
メチル2−(ブロモメチル)−5−フルオロベンゾエート
中間体15の方法に従い製造した。
1H NMR δ(CDCl3)3.95(3H, s), 4.93(2H, s), 7.20(1H, ddd), 7.46(1H, dd), 7.67(1H, dd).
中間体21
エチル4−[(4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)メチル]−α−フェニル−1−ピペリジンアセテート
a)エチル4−(ヒドロキシメチル)−α−フェニル−1−ピペリジンアセテート
エチルα−ブロモベンゼンアセテート(2.43g)をアセトン(20mL)に溶解した。4−ヒドロキシメチルピペリジン(1.15g)のアセトン(5mL)中の懸濁液、次いで炭酸カリウム(2.60g)を添加した。混合物を16時間撹拌し、濾過し、油状物まで濃縮した。クロマトグラフィー(イソヘキサン:酢酸エチル1:1、次いで3:7)により副題化合物を油状物として得た(2.23g)。
MS [M+H]+(ES+)278.
1H NMR δ(CDCl3)1.21(3H, t), 1.32(1H, td), 1.41(1H, td), 1.46 - 1.57(1H, m), 1.63 - 1.69(1H, m), 1.70 - 1.77(1H, m), 1.89(1H, td), 2.16(1H, td), 2.76 - 2.81(1H, m), 2.98 - 3.04(1H, m), 3.50(2H, d), 3.99(1H, s), 4.09 - 4.24(2H, m), 7.30 - 7.37(3H, m), 7.42 - 7.46(2H, m).
エチル4−[(4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)メチル]−α−フェニル−1−ピペリジンアセテート
a)エチル4−(ヒドロキシメチル)−α−フェニル−1−ピペリジンアセテート
エチルα−ブロモベンゼンアセテート(2.43g)をアセトン(20mL)に溶解した。4−ヒドロキシメチルピペリジン(1.15g)のアセトン(5mL)中の懸濁液、次いで炭酸カリウム(2.60g)を添加した。混合物を16時間撹拌し、濾過し、油状物まで濃縮した。クロマトグラフィー(イソヘキサン:酢酸エチル1:1、次いで3:7)により副題化合物を油状物として得た(2.23g)。
MS [M+H]+(ES+)278.
1H NMR δ(CDCl3)1.21(3H, t), 1.32(1H, td), 1.41(1H, td), 1.46 - 1.57(1H, m), 1.63 - 1.69(1H, m), 1.70 - 1.77(1H, m), 1.89(1H, td), 2.16(1H, td), 2.76 - 2.81(1H, m), 2.98 - 3.04(1H, m), 3.50(2H, d), 3.99(1H, s), 4.09 - 4.24(2H, m), 7.30 - 7.37(3H, m), 7.42 - 7.46(2H, m).
b)エチル4−ホルミル−α−フェニル−1−ピペリジンアセテート
DMSO(1.1mL)をジクロロメタン(15mL)に溶解し、−60℃より低い温度まで冷却した。塩化オキサリル(0.9mL)のジクロロメタン(5mL)溶液を、温度を−57℃より低く維持しながら滴下した。溶液を15分撹拌した。次いでジクロロメタン(6mL)に溶解したエチル4−(ヒドロキシメチル)−α−フェニル−1−ピペリジンアセテート(2.23g)を滴下し、溶液を30分撹拌した。トリエチルアミン(4mL)を添加し、反応混合物を環境温度に暖めた。水を添加し、相を分離し、水性物を2回ジクロロメタンで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して副題化合物を得た。
MS [M+H]+(ES+)276.
1H NMR δ(CDCl3)1.21(3H, t), 1.64 - 1.81(2H, m), 1.82 - 1.95(1H, m), 2.11(1H, td), 2.19 - 2.34(2H, m), 2.70 - 2.80(2H, m), 2.81 - 2.90(1H, m), 4.04(1H, s), 4.07 - 4.25(2H, m), 7.30 - 7.38(3H, m), 7.39 - 7.44(2H, m), 9.63(1H, d).
DMSO(1.1mL)をジクロロメタン(15mL)に溶解し、−60℃より低い温度まで冷却した。塩化オキサリル(0.9mL)のジクロロメタン(5mL)溶液を、温度を−57℃より低く維持しながら滴下した。溶液を15分撹拌した。次いでジクロロメタン(6mL)に溶解したエチル4−(ヒドロキシメチル)−α−フェニル−1−ピペリジンアセテート(2.23g)を滴下し、溶液を30分撹拌した。トリエチルアミン(4mL)を添加し、反応混合物を環境温度に暖めた。水を添加し、相を分離し、水性物を2回ジクロロメタンで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して副題化合物を得た。
MS [M+H]+(ES+)276.
1H NMR δ(CDCl3)1.21(3H, t), 1.64 - 1.81(2H, m), 1.82 - 1.95(1H, m), 2.11(1H, td), 2.19 - 2.34(2H, m), 2.70 - 2.80(2H, m), 2.81 - 2.90(1H, m), 4.04(1H, s), 4.07 - 4.25(2H, m), 7.30 - 7.38(3H, m), 7.39 - 7.44(2H, m), 9.63(1H, d).
c)エチル4−[(4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)メチル]−α−フェニル−1−ピペリジンアセテート
4−ヒドロキシピペリジン(0.81g)およびエチル4−ホルミル−α−フェニル−1−ピペリジンアセテート(2.14g)をTHF(10mL)に懸濁した。酢酸(0.5mL)、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.68g)および次いでTHF(6mL)を添加した。懸濁液を一晩撹拌し、次いで重炭酸ナトリウム溶液を添加し、混合物を5分撹拌した。懸濁液を3回酢酸エチルで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過して蒸発した。残渣のクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール:トリエチルアミン90:9:1)により副題化合物を油状物として得た(2.14g)。
MS [M+H]+(ES+)361.
1H NMR δ(CDCL3)1.20(3H, td), 1.33(2H, qd), 1.42 - 1.49(1H, m), 1.49 - 1.57(2H, m), 1.69 - 1.76(2H, m), 1.81 - 1.89(3H, m), 2.00 - 2.12(3H, m), 2.14(2H, d), 2.58 - 2.78(4H, m), 2.93 - 2.98(1H, m), 3.61 - 3.70(1H, m), 3.97(1H, s), 4.07 - 4.23(2H, m), 7.29 - 7.36(3H, m), 7.41 - 7.45(2H, m).
4−ヒドロキシピペリジン(0.81g)およびエチル4−ホルミル−α−フェニル−1−ピペリジンアセテート(2.14g)をTHF(10mL)に懸濁した。酢酸(0.5mL)、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.68g)および次いでTHF(6mL)を添加した。懸濁液を一晩撹拌し、次いで重炭酸ナトリウム溶液を添加し、混合物を5分撹拌した。懸濁液を3回酢酸エチルで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過して蒸発した。残渣のクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール:トリエチルアミン90:9:1)により副題化合物を油状物として得た(2.14g)。
MS [M+H]+(ES+)361.
1H NMR δ(CDCL3)1.20(3H, td), 1.33(2H, qd), 1.42 - 1.49(1H, m), 1.49 - 1.57(2H, m), 1.69 - 1.76(2H, m), 1.81 - 1.89(3H, m), 2.00 - 2.12(3H, m), 2.14(2H, d), 2.58 - 2.78(4H, m), 2.93 - 2.98(1H, m), 3.61 - 3.70(1H, m), 3.97(1H, s), 4.07 - 4.23(2H, m), 7.29 - 7.36(3H, m), 7.41 - 7.45(2H, m).
実施例1
この実施例は、4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−α−フェニル−1−ピペリジン酢酸の製造を説明する。
4−{[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]メチル}ピペリジン(0.5g)、およびベンゼンボロン酸(0.2g)をエタノール(3mL)に溶解した;グリオキシル酸(0.2mLの50%水溶液)を溶液に添加し、反応混合物を電子レンジで100℃で5分加熱した。得られた溶液をHPLC(勾配95%−5%水性酢酸アンモニウム、5%−95%アセトニトリル)で精製し、表題化合物を得た(0.1g)。
MS [M+H]+(ES+)477/479.
1H NMR δ(CDCl3)1.53 - 1.77(4H, m), 1.79 - 1.94(4H, m), 2.14 - 2.25(4H, m), 2.41(1H, t), 2.54 - 2.64(2H, m), 2.75(1H, t), 3.38(1H, d), 3.58 - 3.70(2H, m), 4.15 - 4.23(1H, m), 4.47(1H, s), 6.71(1H, dd), 6.96(1H, d), 7.25(1H, d), 7.32 - 7.38(3H, m), 7.49 - 7.58(2H, m).
この実施例は、4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−α−フェニル−1−ピペリジン酢酸の製造を説明する。
4−{[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]メチル}ピペリジン(0.5g)、およびベンゼンボロン酸(0.2g)をエタノール(3mL)に溶解した;グリオキシル酸(0.2mLの50%水溶液)を溶液に添加し、反応混合物を電子レンジで100℃で5分加熱した。得られた溶液をHPLC(勾配95%−5%水性酢酸アンモニウム、5%−95%アセトニトリル)で精製し、表題化合物を得た(0.1g)。
MS [M+H]+(ES+)477/479.
1H NMR δ(CDCl3)1.53 - 1.77(4H, m), 1.79 - 1.94(4H, m), 2.14 - 2.25(4H, m), 2.41(1H, t), 2.54 - 2.64(2H, m), 2.75(1H, t), 3.38(1H, d), 3.58 - 3.70(2H, m), 4.15 - 4.23(1H, m), 4.47(1H, s), 6.71(1H, dd), 6.96(1H, d), 7.25(1H, d), 7.32 - 7.38(3H, m), 7.49 - 7.58(2H, m).
実施例2−19(下記表I参照)は、実施例1の方法を使用して製造した。
実施例20
この実施例は、4−[[4−(2,5−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−α−フェニル−1−ピペリジン酢酸の製造を説明する
エチル4−[(4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)メチル]−α−フェニル−1−ピペリジンアセテート(0.135g)をNMP(3mL)に溶解した。1,4−ジクロロ−2−フルオロベンゼン(0.2mL)およびカリウムt−ブトキシド(56mg)を添加し、溶液を50℃で40時間加熱した。溶液を環境温度に冷却し、数滴の水性水酸化ナトリウム溶液を添加した。混合物を60時間撹拌し、次いで酢酸(数滴)を添加し、溶媒を蒸留した。残渣をHPLC(0.2%水性アンモニア:アセトニトリル;勾配95:5から50:50)で精製し、表題化合物を得た(21mg)。
MS [M+H]+(ES+)477/479.
1H NMR δ(CD3OD)1.45(1H, q), 1.68 - 1.96(9H, m), 2.16 - 2.21(2H, m), 2.25 - 2.34(2H, m), 2.57 - 2.65(3H, m), 2.80 - 2.93(2H, m), 4.29 - 4.36(1H, m), 4.38 - 4.44(1H, m), 6.83(1H, dd), 7.02(1H, d), 7.23(1H, d), 7.32 - 7.36(3H, m), 7.44 - 7.49(2H, m).
この実施例は、4−[[4−(2,5−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−α−フェニル−1−ピペリジン酢酸の製造を説明する
エチル4−[(4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)メチル]−α−フェニル−1−ピペリジンアセテート(0.135g)をNMP(3mL)に溶解した。1,4−ジクロロ−2−フルオロベンゼン(0.2mL)およびカリウムt−ブトキシド(56mg)を添加し、溶液を50℃で40時間加熱した。溶液を環境温度に冷却し、数滴の水性水酸化ナトリウム溶液を添加した。混合物を60時間撹拌し、次いで酢酸(数滴)を添加し、溶媒を蒸留した。残渣をHPLC(0.2%水性アンモニア:アセトニトリル;勾配95:5から50:50)で精製し、表題化合物を得た(21mg)。
MS [M+H]+(ES+)477/479.
1H NMR δ(CD3OD)1.45(1H, q), 1.68 - 1.96(9H, m), 2.16 - 2.21(2H, m), 2.25 - 2.34(2H, m), 2.57 - 2.65(3H, m), 2.80 - 2.93(2H, m), 4.29 - 4.36(1H, m), 4.38 - 4.44(1H, m), 6.83(1H, dd), 7.02(1H, d), 7.23(1H, d), 7.32 - 7.36(3H, m), 7.44 - 7.49(2H, m).
実施例21(下記表I参照)は、実施例20の方法を使用して製造した。
実施例22
この実施例は、メチル4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−α−フェニル−ピペリジンアセテートの製造を説明する。
4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−(4−ピペリジニルメチル)−ピペリジン(0.30g)およびメチル−α−ブロモベンゼンアセテート(0.22g)をアセトン(20mL)に溶解し、炭酸カリウム(0.13g)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を蒸発した。残渣を酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(20:1:0.001)で溶出するクロマトグラフィーに付し、表題化合物を得た(0.24g)。
MS [M+H]+(ES+)491/493.
1H NMR δ(CD3OD)1.22(1H, qd), 1.34(2H, qd), 1.50 - 1.59(1H, m), 1.66(1H, d), 1.70 - 1.80(3H, m), 1.88(1H, td), 1.93 - 2.02(2H, m), 2.14(1H, td), 2.22(2H, d), 2.25 - 2.33(1H, m), 2.65 - 2.73(3H, m), 2.95 - 3.01(1H, m), 3.68(3H, s), 3.98(1H, s), 4.37(1H, septet), 6.87(1H, dd), 7.08(1H, d), 7.31 - 7.38(4H, m), 7.42(2H, dd).
この実施例は、メチル4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−α−フェニル−ピペリジンアセテートの製造を説明する。
4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−(4−ピペリジニルメチル)−ピペリジン(0.30g)およびメチル−α−ブロモベンゼンアセテート(0.22g)をアセトン(20mL)に溶解し、炭酸カリウム(0.13g)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を蒸発した。残渣を酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(20:1:0.001)で溶出するクロマトグラフィーに付し、表題化合物を得た(0.24g)。
MS [M+H]+(ES+)491/493.
1H NMR δ(CD3OD)1.22(1H, qd), 1.34(2H, qd), 1.50 - 1.59(1H, m), 1.66(1H, d), 1.70 - 1.80(3H, m), 1.88(1H, td), 1.93 - 2.02(2H, m), 2.14(1H, td), 2.22(2H, d), 2.25 - 2.33(1H, m), 2.65 - 2.73(3H, m), 2.95 - 3.01(1H, m), 3.68(3H, s), 3.98(1H, s), 4.37(1H, septet), 6.87(1H, dd), 7.08(1H, d), 7.31 - 7.38(4H, m), 7.42(2H, dd).
実施例23および24
この実施例は、(R)−メチル4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−α−フェニル−ピペリジンアセテートおよび(S)−メチル4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−α−フェニル−ピペリジンアセテートの製造を説明する。
ラセミ体メチル4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−α−フェニル−ピペリジンアセテート(360mg)をイソヘキサン:イソプロパノール(9:1)に溶解し、Chiralpak ADカラムで、イソヘキサン:イソプロパノール(9:1)で溶出してクロマトグラフィーに付し、2異性体を得た。
この実施例は、(R)−メチル4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−α−フェニル−ピペリジンアセテートおよび(S)−メチル4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−α−フェニル−ピペリジンアセテートの製造を説明する。
ラセミ体メチル4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−α−フェニル−ピペリジンアセテート(360mg)をイソヘキサン:イソプロパノール(9:1)に溶解し、Chiralpak ADカラムで、イソヘキサン:イソプロパノール(9:1)で溶出してクロマトグラフィーに付し、2異性体を得た。
最初に溶出した異性体(50mg);MS [M+H]+(ES+)491/493。保持時間(Chiralpak ADカラム(4.6×250mm)、10℃に維持、流速1mL/分、0.1%ジエチルアミン含有95:5 イソヘキサン:イソプロパノール)7.2分。
2番目に溶出した異性体(30mg);MS [M+H]+(ES+)491/493。保持時間(Chiralpak ADカラム(4.6×250mm)、10℃に維持、流速1mL/分、0.1%ジエチルアミン含有95:5 イソヘキサン:イソプロパノール)8.9分。
実施例25
この実施例は、(R)−4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−α−フェニル−ピペリジン酢酸の製造を説明する。
メチル(R)−4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−α−フェニル−1−ピペリジンアセテート(45mg)を、aq. HCl(6M、10mL)に溶解し、80℃で22時間加熱した。それをロータリーエバポレーターで乾燥し、MeOHに再溶解し、HPLC(勾配95%−50%水性酢酸アンモニウム、5%−50%アセトニトリル)で精製し、表題化合物を得た(14.1mg)。
MS [M+H]+(ES+)477/479.
1H NMR δ(CD3OD + NaOD)1.27 - 1.37(2H, m), 1.45 - 1.62(2H, m), 1.72 - 2.06(8H, m), 2.31 - 2.36(2H, m), 2.36 - 2.45(2H, m), 2.72 - 2.80(2H, m), 2.97(1H, t), 4.37 - 4.46(2H, m), 6.88(1H, dd), 7.09(1H, d), 7.37(1H, d), 7.42 - 7.46(3H, m), 7.54 - 7.58(2H, m).
この実施例は、(R)−4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−α−フェニル−ピペリジン酢酸の製造を説明する。
メチル(R)−4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−α−フェニル−1−ピペリジンアセテート(45mg)を、aq. HCl(6M、10mL)に溶解し、80℃で22時間加熱した。それをロータリーエバポレーターで乾燥し、MeOHに再溶解し、HPLC(勾配95%−50%水性酢酸アンモニウム、5%−50%アセトニトリル)で精製し、表題化合物を得た(14.1mg)。
MS [M+H]+(ES+)477/479.
1H NMR δ(CD3OD + NaOD)1.27 - 1.37(2H, m), 1.45 - 1.62(2H, m), 1.72 - 2.06(8H, m), 2.31 - 2.36(2H, m), 2.36 - 2.45(2H, m), 2.72 - 2.80(2H, m), 2.97(1H, t), 4.37 - 4.46(2H, m), 6.88(1H, dd), 7.09(1H, d), 7.37(1H, d), 7.42 - 7.46(3H, m), 7.54 - 7.58(2H, m).
実施例26(下記表I参照)は、実施例25の方法を使用して製造した。
実施例27
この実施例は、(R)−メチル4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−α−フェニル−ピペリジンアセテートの製造を説明する
4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−1,2−シクロペンタンジオール(中間体9、多い異性体、230mg)をジクロロメタン(5mL)に溶解した。炭酸ナトリウム(225mg)を添加し、得られた懸濁液を氷水で冷やした。酢酸鉛(310mg)を少しずつ15分にわたり添加した。(R)−フェニルグリシンメチルエステルヒドロクロライド(129mg)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(300mg)のTHF(10mL)中の懸濁液を別のフラスコに生成した。この懸濁液に、酢酸(50μL)およびトリエチルアミン(100μL)を添加し、次いで懸濁液を5分超音波処理(洗浄浴)した。酢酸鉛のジオールへの添加の完了40分後、得られた懸濁液を脱脂綿のプラグを通してアミノエステル懸濁液に濾過し、続いてTHF(3mL)で濯いだ。さらに酢酸(50μL)およびトリエチルアミン(100μL)を反応混合物に添加し、それを次いで一晩撹拌した。
この実施例は、(R)−メチル4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−α−フェニル−ピペリジンアセテートの製造を説明する
4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−1,2−シクロペンタンジオール(中間体9、多い異性体、230mg)をジクロロメタン(5mL)に溶解した。炭酸ナトリウム(225mg)を添加し、得られた懸濁液を氷水で冷やした。酢酸鉛(310mg)を少しずつ15分にわたり添加した。(R)−フェニルグリシンメチルエステルヒドロクロライド(129mg)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(300mg)のTHF(10mL)中の懸濁液を別のフラスコに生成した。この懸濁液に、酢酸(50μL)およびトリエチルアミン(100μL)を添加し、次いで懸濁液を5分超音波処理(洗浄浴)した。酢酸鉛のジオールへの添加の完了40分後、得られた懸濁液を脱脂綿のプラグを通してアミノエステル懸濁液に濾過し、続いてTHF(3mL)で濯いだ。さらに酢酸(50μL)およびトリエチルアミン(100μL)を反応混合物に添加し、それを次いで一晩撹拌した。
水性重炭酸ナトリウムを反応混合物に添加し、それを次いで3回酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせ、塩水で線上し、乾燥し、濾過して蒸発した。残渣をクロマトグラフィー(39:1 酢酸エチル:メタノール)で精製し、表題化合物を得た(157mg)。
MS [M+H]+(ES+)491/493.
1H NMR δ(CDCl3)1.24(1H, qd), 1.33(1H, qd), 1.41 - 1.52(1H, m), 1.70 - 1.80(3H, m), 1.85(1H, td), 1.90 - 1.98(2H, m), 2.12(1H, td), 2.16 - 2.25(5H, m), 2.62 - 2.69(2H, m), 2.75(1H, d), 2.94(1H, d), 3.69(3H, s), 4.01(1H, s), 4.19 - 4.26(1H, m), 6.74(1H, dd), 6.98(1H, d), 7.29(1H, d), 7.31 - 7.36(3H, m), 7.40 - 7.44(2H, m).
MS [M+H]+(ES+)491/493.
1H NMR δ(CDCl3)1.24(1H, qd), 1.33(1H, qd), 1.41 - 1.52(1H, m), 1.70 - 1.80(3H, m), 1.85(1H, td), 1.90 - 1.98(2H, m), 2.12(1H, td), 2.16 - 2.25(5H, m), 2.62 - 2.69(2H, m), 2.75(1H, d), 2.94(1H, d), 3.69(3H, s), 4.01(1H, s), 4.19 - 4.26(1H, m), 6.74(1H, dd), 6.98(1H, d), 7.29(1H, d), 7.31 - 7.36(3H, m), 7.40 - 7.44(2H, m).
実施例28−33(下記表I参照)は、実施例27の方法を使用して製造した。
実施例34
この実施例は、(R)−4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−α−フェニル−ピペリジン酢酸 ジヒドロクロライドの製造を説明する
(R)−メチル4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−α−フェニル−ピペリジンアセテート(150mg)を6M塩酸(20mL)に懸濁し、80℃で22時間加熱した。形成した結晶性固体を集め、真空で乾燥して表題化合物を得た(100mg)。
m. pt. 294-297℃
MS [M+H]+(ES+)477/479 ppp.
1H NMR δ(CD3OD)1.43 - 1.59(1H, m), 1.66(1H, q), 1.86 - 2.02(2H, m), 2.05 - 2.29(5H, m), 2.78 - 2.93(1H, m), 2.98 - 3.18(12H, m), 3.37 - 3.45(2H, m), 3.61(1H, d), 3.74 - 3.88(1H, m), 4.47 - 4.57(0H, m), 4.67 - 4.72(1H, m), 5.00 - 5.12(1H, m), 6.83 - 6.91(1H, m), 7.09 - 7.16(1H, m), 7.31 - 7.36(1H, m).
この実施例は、(R)−4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−α−フェニル−ピペリジン酢酸 ジヒドロクロライドの製造を説明する
(R)−メチル4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−α−フェニル−ピペリジンアセテート(150mg)を6M塩酸(20mL)に懸濁し、80℃で22時間加熱した。形成した結晶性固体を集め、真空で乾燥して表題化合物を得た(100mg)。
m. pt. 294-297℃
MS [M+H]+(ES+)477/479 ppp.
1H NMR δ(CD3OD)1.43 - 1.59(1H, m), 1.66(1H, q), 1.86 - 2.02(2H, m), 2.05 - 2.29(5H, m), 2.78 - 2.93(1H, m), 2.98 - 3.18(12H, m), 3.37 - 3.45(2H, m), 3.61(1H, d), 3.74 - 3.88(1H, m), 4.47 - 4.57(0H, m), 4.67 - 4.72(1H, m), 5.00 - 5.12(1H, m), 6.83 - 6.91(1H, m), 7.09 - 7.16(1H, m), 7.31 - 7.36(1H, m).
実施例35−40(下記表I参照)は、実施例25の方法を使用して製造した。
実施例41
この実施例は、1−[4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−1−ピペリジニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−カルボン酸の製造を説明する
4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−1,2−シクロペンタンジオール(0.20g)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(0.206g)を添加した。懸濁液を0℃に冷却した。酢酸鉛(0.248g)を20分にわたり添加した。混合物を40分、0℃で撹拌した。
この実施例は、1−[4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−1−ピペリジニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−カルボン酸の製造を説明する
4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−1,2−シクロペンタンジオール(0.20g)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(0.206g)を添加した。懸濁液を0℃に冷却した。酢酸鉛(0.248g)を20分にわたり添加した。混合物を40分、0℃で撹拌した。
懸濁液を脱脂綿のプラグを通して1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−カルボン酸(0.098g)、塩酸(0.1mL)、トリエチルアミン(0.1mL)およびメタノール(10mL)の溶液に濾過した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.052g)を添加し、反応混合物を16時間室温で撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣をアセトニトリル/水に再溶解し、AcOHを添加した。これをHPLC(5%MeCN/95%NH4OAc aq(0.1%)から50%MeCN/50%NH4OAcまで勾配)で精製し、表題化合物を得た(93mg)。
MS [M+H]+(ES+)503/505.
1H NMR δ(CD3OD + NaOD)1.17 - 1.27(1H, m), 1.29 - 1.41(2H, m), 1.46 - 1.54(1H, m), 1.54 - 1.70(3H, m), 1.83 - 1.93(3H, m), 1.97 - 2.24(6H, m), 2.42 - 2.52(2H, m), 2.55 - 2.65(2H, m), 2.71 - 2.80(1H, m), 2.87 - 3.05(2H, m), 4.22 - 4.31(1H, m), 6.74 - 6.80(1H, m), 6.97 - 7.03(4H, m), 7.27(1H, d), 7.44(1H, d).
MS [M+H]+(ES+)503/505.
1H NMR δ(CD3OD + NaOD)1.17 - 1.27(1H, m), 1.29 - 1.41(2H, m), 1.46 - 1.54(1H, m), 1.54 - 1.70(3H, m), 1.83 - 1.93(3H, m), 1.97 - 2.24(6H, m), 2.42 - 2.52(2H, m), 2.55 - 2.65(2H, m), 2.71 - 2.80(1H, m), 2.87 - 3.05(2H, m), 4.22 - 4.31(1H, m), 6.74 - 6.80(1H, m), 6.97 - 7.03(4H, m), 7.27(1H, d), 7.44(1H, d).
実施例42
この実施例は、メチル2−[(4−{[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]メチル}ピペリジン−1−イル)メチル]ベンゾエートの製造を説明する
4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−(ピペリジン−4−イルメチル)ピペリジン(0.5g)をアセトニトリル(2mL)に溶解し、この溶液にメチル2−(ブロモメチル)ベンゾエート(0.56g)およびDIPEA(0.25mL)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下の蒸発により濃縮した。残渣を酢酸エチルと水に分配し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮して油状物を得た。これをクロマトグラフィーで、5%メタノールのジクロロメタンで溶出して、次いでHPLC(25%MeCN/75%NH4OAc aq(0.1%)から95%MeCN/5%NH4OAcまで勾配)で精製し、0.4g表題化合物を油状物として得た。
MS [M+H]+(ES+)491/493.
1H NMR δ(CDCl3)1.10 - 1.24(2H, m), 1.46(1H, qd), 1.63 - 2.05(8H, m), 2.15 - 2.28(4H, m), 2.62 - 2.71(2H, m), 2.76 - 2.82(2H, m), 3.74(2H, s), 3.87(3H, s), 4.23(1H, quintet), 6.74(1H, dd), 6.99(1H, d), 7.25 - 7.32(2H, m), 7.37 - 7.46(2H, m), 7.68(1H, d).
この実施例は、メチル2−[(4−{[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]メチル}ピペリジン−1−イル)メチル]ベンゾエートの製造を説明する
4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−(ピペリジン−4−イルメチル)ピペリジン(0.5g)をアセトニトリル(2mL)に溶解し、この溶液にメチル2−(ブロモメチル)ベンゾエート(0.56g)およびDIPEA(0.25mL)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下の蒸発により濃縮した。残渣を酢酸エチルと水に分配し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮して油状物を得た。これをクロマトグラフィーで、5%メタノールのジクロロメタンで溶出して、次いでHPLC(25%MeCN/75%NH4OAc aq(0.1%)から95%MeCN/5%NH4OAcまで勾配)で精製し、0.4g表題化合物を油状物として得た。
MS [M+H]+(ES+)491/493.
1H NMR δ(CDCl3)1.10 - 1.24(2H, m), 1.46(1H, qd), 1.63 - 2.05(8H, m), 2.15 - 2.28(4H, m), 2.62 - 2.71(2H, m), 2.76 - 2.82(2H, m), 3.74(2H, s), 3.87(3H, s), 4.23(1H, quintet), 6.74(1H, dd), 6.99(1H, d), 7.25 - 7.32(2H, m), 7.37 - 7.46(2H, m), 7.68(1H, d).
実施例43(下記表I参照)は、実施例42の方法を使用して製造した。
実施例44
この実施例は、メチル2−[[4−[[4−(2,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−1−ピペリジニル]メチル]−5−フルオロ−ベンゾエートの製造を説明する
4−(2,4−ジクロロフェノキシ)−1−(4−ピペリジニルメチル)−ピペリジンジヒドロクロライド(0.26g)をアセトニトリル(3mL)に添加し、トリエチルアミン(0.26mL)で処理した。5分撹拌後、メチル2−(ブロモメチル)−5−フルオロベンゾエート(0.15g)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、2%メタノールおよび0.1%トリエチルアミンのジクロロメタンで溶出し、トリエチルアミンヒドロクロライドで汚染された表題化合物を得た。
MS [M+H]+(ES+)509/511.
この実施例は、メチル2−[[4−[[4−(2,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−1−ピペリジニル]メチル]−5−フルオロ−ベンゾエートの製造を説明する
4−(2,4−ジクロロフェノキシ)−1−(4−ピペリジニルメチル)−ピペリジンジヒドロクロライド(0.26g)をアセトニトリル(3mL)に添加し、トリエチルアミン(0.26mL)で処理した。5分撹拌後、メチル2−(ブロモメチル)−5−フルオロベンゾエート(0.15g)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、2%メタノールおよび0.1%トリエチルアミンのジクロロメタンで溶出し、トリエチルアミンヒドロクロライドで汚染された表題化合物を得た。
MS [M+H]+(ES+)509/511.
実施例45、48−50は、実施例44の方法に従って製造した。
実施例46
この実施例は、1−メチルエチル−3−[[4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−1−ピペリジニル]メチル]−2−ピリジンカルボキシレートの製造を説明する
4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−(4−ピペリジニルメチル)−ピペリジン(0.3g)および1−メチルエチル−3−ホルミル−2−ピリジンカルボキシレート(0.17g)を、THF(3mL)および酢酸(0.5mL)の混合物に添加した。混合物を室温で5分撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.28g)を添加した。混合物を一晩撹拌し、次いで重炭酸ナトリウムの飽和溶液に注いだ。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、3%メタノールおよび0.1%トリエチルアミンのジクロロメタン溶液で溶出し、表題化合物を透明油状物として得た(0.24g)。
1H NMR δ(CD3OD)1.13 - 1.28(2H, m), 1.43(6H, d), 1.50 - 1.65(1H, m), 1.69 - 1.83(4H, m), 1.96 - 2.11(4H, m), 2.23(2H, d), 2.27 - 2.37(2H, m), 2.67 - 2.84(4H, m), 3.72(2H, s), 4.35 - 4.45(1H, m), 5.26(1H, t), 6.90(1H, dd), 7.11(1H, d), 7.39(1H, d), 7.52(1H, dd), 7.93(1H, dd), 8.49(1H, dd).
この実施例は、1−メチルエチル−3−[[4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−1−ピペリジニル]メチル]−2−ピリジンカルボキシレートの製造を説明する
4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−(4−ピペリジニルメチル)−ピペリジン(0.3g)および1−メチルエチル−3−ホルミル−2−ピリジンカルボキシレート(0.17g)を、THF(3mL)および酢酸(0.5mL)の混合物に添加した。混合物を室温で5分撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.28g)を添加した。混合物を一晩撹拌し、次いで重炭酸ナトリウムの飽和溶液に注いだ。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、3%メタノールおよび0.1%トリエチルアミンのジクロロメタン溶液で溶出し、表題化合物を透明油状物として得た(0.24g)。
1H NMR δ(CD3OD)1.13 - 1.28(2H, m), 1.43(6H, d), 1.50 - 1.65(1H, m), 1.69 - 1.83(4H, m), 1.96 - 2.11(4H, m), 2.23(2H, d), 2.27 - 2.37(2H, m), 2.67 - 2.84(4H, m), 3.72(2H, s), 4.35 - 4.45(1H, m), 5.26(1H, t), 6.90(1H, dd), 7.11(1H, d), 7.39(1H, d), 7.52(1H, dd), 7.93(1H, dd), 8.49(1H, dd).
実施例47、60−66(下記表I)は、実施例46の方法にしたがって製造した。
実施例51−59
実施例51−59(下記表I)を実施例42−50から、実施例77(LiOH、実施例51、53、54、57、58、59)、実施例25(HCl、実施例55、56)または実施例90(KOTMS、実施例52)の方法にしたがって製造した。
実施例51−59(下記表I)を実施例42−50から、実施例77(LiOH、実施例51、53、54、57、58、59)、実施例25(HCl、実施例55、56)または実施例90(KOTMS、実施例52)の方法にしたがって製造した。
実施例67
この実施例は、メチル4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−1−ピペリジンアセテートの製造を説明する
撹拌した4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−(4−ピペリジニルメチル)−ピペリジン(0.23g)およびDIPEA(0.164mL)のDMF溶液に、RTで、メチルブロモアセテート(0.076mL)を添加した。反応物を60℃で16時間加熱した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)を次いで冷却した溶液に添加し、生成物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水(10mL)で洗浄し、次いで乾燥し、濾過し、蒸発して、無色油状物を残した(0.135g)。
MS [M+H]+(ES+)415/417.
この実施例は、メチル4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−1−ピペリジンアセテートの製造を説明する
撹拌した4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−(4−ピペリジニルメチル)−ピペリジン(0.23g)およびDIPEA(0.164mL)のDMF溶液に、RTで、メチルブロモアセテート(0.076mL)を添加した。反応物を60℃で16時間加熱した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)を次いで冷却した溶液に添加し、生成物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水(10mL)で洗浄し、次いで乾燥し、濾過し、蒸発して、無色油状物を残した(0.135g)。
MS [M+H]+(ES+)415/417.
実施例68−72(表I参照)を、実施例67と類似に、適当なアミンから製造した。
実施例73
この実施例は、メチル(2R)−2−(4−{[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]メチル}ピペリジン−1−イル)プロパノエートの製造を説明する
ジエチルエーテル(10mL)およびジメチルホルムアミド(2mL)を、4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−(ピペリジン−4−イルメチル)ピペリジン(0.32g)に添加し、混合物を透明になるまで超音波処理する(洗浄浴)。メチル(2S)−2−ブロモプロパノエート(0.16g)およびトリエチルアミン(0.6mL)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテルを塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧下濃縮して透明油状物を得た。粗生成物をクロマトグラフィーで精製し、95:5:0.1 ジクロロメタン:メタノール:水性アンモニアで溶出し、表題化合物を油状物として得た(0.25g)。
MS [M+H]+(ES+)429/431.
この実施例は、メチル(2R)−2−(4−{[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]メチル}ピペリジン−1−イル)プロパノエートの製造を説明する
ジエチルエーテル(10mL)およびジメチルホルムアミド(2mL)を、4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−(ピペリジン−4−イルメチル)ピペリジン(0.32g)に添加し、混合物を透明になるまで超音波処理する(洗浄浴)。メチル(2S)−2−ブロモプロパノエート(0.16g)およびトリエチルアミン(0.6mL)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテルを塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧下濃縮して透明油状物を得た。粗生成物をクロマトグラフィーで精製し、95:5:0.1 ジクロロメタン:メタノール:水性アンモニアで溶出し、表題化合物を油状物として得た(0.25g)。
MS [M+H]+(ES+)429/431.
実施例74−76(表I参照)を、実施例73と類似に製造した。
実施例77
この実施例は、4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−1−ピペリジン酢酸の製造を説明する。
メチル4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−1−ピペリジンアセテート(0.135g)および水酸化リチウム(0.136g)の3:1メタノール/水(2mL)溶液をRTで16時間撹拌した。反応混合物をpH4に酢酸で酸性化し、HPLC(10%MeCN/90%NH4OAc aq(0.1%)から70%MeCN/30%NH4OAcまで勾配)で精製し、表題化合物を白色固体として得た(0.030g)。
MS [M+H]+(ES+)401/403.
1H NMR δ(CD3OD)1.52(2H, qd), 1.72 - 1.92(3H, m), 1.98 - 2.09(4H, m), 2.34(2H, d), 2.38 - 2.45(2H, m), 2.72 - 2.83(2H, m), 3.01(2H, td), 3.56 - 3.67(4H, m), 4.35 - 4.49(1H, m), 6.90(1H, dd), 7.11(1H, d), 7.39(1H, d).
この実施例は、4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−1−ピペリジン酢酸の製造を説明する。
メチル4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−1−ピペリジンアセテート(0.135g)および水酸化リチウム(0.136g)の3:1メタノール/水(2mL)溶液をRTで16時間撹拌した。反応混合物をpH4に酢酸で酸性化し、HPLC(10%MeCN/90%NH4OAc aq(0.1%)から70%MeCN/30%NH4OAcまで勾配)で精製し、表題化合物を白色固体として得た(0.030g)。
MS [M+H]+(ES+)401/403.
1H NMR δ(CD3OD)1.52(2H, qd), 1.72 - 1.92(3H, m), 1.98 - 2.09(4H, m), 2.34(2H, d), 2.38 - 2.45(2H, m), 2.72 - 2.83(2H, m), 3.01(2H, td), 3.56 - 3.67(4H, m), 4.35 - 4.49(1H, m), 6.90(1H, dd), 7.11(1H, d), 7.39(1H, d).
実施例78−86(表I参照)を、実施例77と類似に、適当なエステルから製造した。
実施例87
この実施例は、メチル4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−α,α−ジメチル−1−ピペリジンプロパノエートの製造を説明する
撹拌している4−{[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]メチル}ピペリジン(0.175g)および2,2−ジメチル−3−オキソプロパン酸メチルエステル(80mg)のTHF(0.5mL)溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(162mg)および酢酸(0.041mL)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)を添加し、生成物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水(10mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過して蒸発して油状物を残した(0.17g)。一部(0.080g)をHPLC(5%MeCN/95%NH4OAc aq(0.1%)から5%MeCN/95%NH4OAcまでの勾配)で精製し、表題化合物を油状物として得た(0.012g)。
MS [M+H]+(ES+)457/459.
1H NMR δ(CDCl3)1.15(6H, s), 1.16(1H, qd), 1.34 - 1.45(1H, m), 1.58 - 1.62(2H, m), 1.62 - 1.66(2H, m), 1.71 - 1.82(2H, m), 1.90 - 2.00(2H, m), 2.07 - 2.16(3H, m), 2.16 - 2.26(2H, m), 2.45(2H, s), 2.60 - 2.70(2H, m), 2.70 - 2.77(2H, m), 3.65(3H, s), 4.18 - 4.27(1H, m), 6.74(1H, dd), 6.99(1H, d), 7.30(1H, d).
この実施例は、メチル4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−α,α−ジメチル−1−ピペリジンプロパノエートの製造を説明する
撹拌している4−{[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]メチル}ピペリジン(0.175g)および2,2−ジメチル−3−オキソプロパン酸メチルエステル(80mg)のTHF(0.5mL)溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(162mg)および酢酸(0.041mL)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)を添加し、生成物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水(10mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過して蒸発して油状物を残した(0.17g)。一部(0.080g)をHPLC(5%MeCN/95%NH4OAc aq(0.1%)から5%MeCN/95%NH4OAcまでの勾配)で精製し、表題化合物を油状物として得た(0.012g)。
MS [M+H]+(ES+)457/459.
1H NMR δ(CDCl3)1.15(6H, s), 1.16(1H, qd), 1.34 - 1.45(1H, m), 1.58 - 1.62(2H, m), 1.62 - 1.66(2H, m), 1.71 - 1.82(2H, m), 1.90 - 2.00(2H, m), 2.07 - 2.16(3H, m), 2.16 - 2.26(2H, m), 2.45(2H, s), 2.60 - 2.70(2H, m), 2.70 - 2.77(2H, m), 3.65(3H, s), 4.18 - 4.27(1H, m), 6.74(1H, dd), 6.99(1H, d), 7.30(1H, d).
実施例88および89(表I参照)は、実施例87と類似に適当なアミンから製造した。
実施例90
この実施例は、4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−α,α−ジメチル−1−ピペリジンプロパン酸の製造を説明する。
撹拌したメチル4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−α,α−ジメチル−1−ピペリジンプロパノエート(0.080g)のTHF(1mL)溶液に、RTでカリウムトリメチルシラノレート(27mg)を添加した。16時間後、反応混合物は不完全であり、さらにカリウムトリメチルシラノレート(27mg)を添加した。さらに1時間後、反応溶媒を蒸発し、残渣をアセトニトリルに再溶解し、HPLC(5%MeCN/95%NH4OAc aq(0.1%)から60%MeCN/40%NH4OAcまで勾配)で精製し、表題化合物を得た(0.036g)。
MS [M+H]+(ES+)443/445.
1H NMR δ(CD3OD)1.22(6H, s), 1.47(2H, q), 1.68 - 1.81(2H, m), 1.79 - 1.88(1H, m), 1.93 - 2.05(4H, m), 2.27(2H, d), 2.33(2H, t), 2.67 - 2.76(2H, m), 2.95 - 3.02(2H, m), 3.04(2H, s), 3.45 - 3.52(2H, m), 4.33 - 4.42(1H, m), 6.87(1H, dd), 7.08(1H, d), 7.36(1H, d).
この実施例は、4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−α,α−ジメチル−1−ピペリジンプロパン酸の製造を説明する。
撹拌したメチル4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−α,α−ジメチル−1−ピペリジンプロパノエート(0.080g)のTHF(1mL)溶液に、RTでカリウムトリメチルシラノレート(27mg)を添加した。16時間後、反応混合物は不完全であり、さらにカリウムトリメチルシラノレート(27mg)を添加した。さらに1時間後、反応溶媒を蒸発し、残渣をアセトニトリルに再溶解し、HPLC(5%MeCN/95%NH4OAc aq(0.1%)から60%MeCN/40%NH4OAcまで勾配)で精製し、表題化合物を得た(0.036g)。
MS [M+H]+(ES+)443/445.
1H NMR δ(CD3OD)1.22(6H, s), 1.47(2H, q), 1.68 - 1.81(2H, m), 1.79 - 1.88(1H, m), 1.93 - 2.05(4H, m), 2.27(2H, d), 2.33(2H, t), 2.67 - 2.76(2H, m), 2.95 - 3.02(2H, m), 3.04(2H, s), 3.45 - 3.52(2H, m), 4.33 - 4.42(1H, m), 6.87(1H, dd), 7.08(1H, d), 7.36(1H, d).
実施例91および92(表I)は、実施例90と類似に適当なエステルから製造した。
実施例93
この実施例は、4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−1−ピペリジンプロパン酸ジヒドロクロライドの製造を説明する
撹拌した4−{[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]メチル}ピペリジン(0.175g)のイソプロパノール(0.4mL)溶液に、RTで、アクリル酸(0.038mL)を添加した。16時間後、反応混合物をHPLC(5%MeCN/95%NH4OAc aq(0.1%)から50%MeCN/50%NH4OAcまで勾配)で精製した。生成物を2M HClで40℃で15分処理し、続いて蒸発して、黄色固体が残った。それをジエチルエーテル(3mL)でトリチュレートし、残った固体を4:1 ジクロロメタン/メタノールに部分的に溶解した。上清を蒸発し、表題化合物を固体として得た(0.014g)。
MS [M+H]+(ES+)415/417.
1H NMR δ(D2O)1.63(2H, qd), 1.91 - 2.05(1H, m), 2.09 - 2.21(2H, m), 2.26(2H, d), 2.29 - 2.36(1H, m), 2.40(1H, d), 2.87(2H, t), 3.08(2H, t), 3.14 - 3.22(2H, m), 3.29 - 3.40(2H, m), 3.44(2H, t), 3.52(1H, d), 3.64 - 3.79(3H, m), 4.61 - 4.70(1H, m), 6.96 - 7.03(1H, m), 7.24 - 7.29(1H, m), 7.50(1H, d).
この実施例は、4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−1−ピペリジンプロパン酸ジヒドロクロライドの製造を説明する
撹拌した4−{[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]メチル}ピペリジン(0.175g)のイソプロパノール(0.4mL)溶液に、RTで、アクリル酸(0.038mL)を添加した。16時間後、反応混合物をHPLC(5%MeCN/95%NH4OAc aq(0.1%)から50%MeCN/50%NH4OAcまで勾配)で精製した。生成物を2M HClで40℃で15分処理し、続いて蒸発して、黄色固体が残った。それをジエチルエーテル(3mL)でトリチュレートし、残った固体を4:1 ジクロロメタン/メタノールに部分的に溶解した。上清を蒸発し、表題化合物を固体として得た(0.014g)。
MS [M+H]+(ES+)415/417.
1H NMR δ(D2O)1.63(2H, qd), 1.91 - 2.05(1H, m), 2.09 - 2.21(2H, m), 2.26(2H, d), 2.29 - 2.36(1H, m), 2.40(1H, d), 2.87(2H, t), 3.08(2H, t), 3.14 - 3.22(2H, m), 3.29 - 3.40(2H, m), 3.44(2H, t), 3.52(1H, d), 3.64 - 3.79(3H, m), 4.61 - 4.70(1H, m), 6.96 - 7.03(1H, m), 7.24 - 7.29(1H, m), 7.50(1H, d).
実施例94
この実施例は、4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−1−ピペリジン酪酸の製造を説明する。
4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−(4−ピペリジニルメチル)−ピペリジン(0.20g)およびメチル4−ブロモ−ブタノエート(0.10g)をアセトン(20mL)に溶解し、炭酸カリウム(0.08g)を添加した。反応混合物を16時間室温で撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発して、表題化合物を得た(18mg)。
MS [M+H]+(ES+)443/445.
この実施例は、4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−1−ピペリジン酪酸の製造を説明する。
4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−(4−ピペリジニルメチル)−ピペリジン(0.20g)およびメチル4−ブロモ−ブタノエート(0.10g)をアセトン(20mL)に溶解し、炭酸カリウム(0.08g)を添加した。反応混合物を16時間室温で撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発して、表題化合物を得た(18mg)。
MS [M+H]+(ES+)443/445.
実施例95および96(表I)を、実施例94と同様に、類似のハロエステルから製造した。
実施例97−99(表I)を、適当なエステルから、実施例25の方法により製造した。
実施例100
この実施例は、4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−[[1−(2H−テトラゾール−5−イルメチル)−4−ピペリジニル]メチル]−ピペリジンの製造を説明する
4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−1−ピペリジンアセトニトリル(0.26g)、アジドトリメチルシラン(0.5mL)、ジブチルスズ酸化物(0.17g)およびトルエン(10mL)を一緒に110℃で、密封試験管中20時間暖め、冷却し、蒸発した。残渣をメタノールに溶解し、逆相シリカを通して濾過し、スズ副産物を除去した。生成物をさらに逆相HPLC(25%MeCN/75%NH4OAc aq(0.1%)から95%MeCN/5%NH4OAcまでの勾配)で精製した。これにより、表題化合物を固体として得た(0.24g)。
MS [M+H]+(APCI+)425/427.
1H NMR δ(CD3OD)1.16 - 1.38(2H, m), 1.71 - 1.84(5H, m), 1.91 - 2.05(2H, m), 2.37 - 2.49(2H, m), 2.50 - 2.69(4H, m), 2.79 - 2.98(2H, m), 3.20 - 3.25(2H, m), 4.12(2H, s), 4.33 - 4.46(1H, m), 6.81(1H, dd), 7.04(1H, d), 7.29(1H, d).
この実施例は、4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−[[1−(2H−テトラゾール−5−イルメチル)−4−ピペリジニル]メチル]−ピペリジンの製造を説明する
4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−1−ピペリジンアセトニトリル(0.26g)、アジドトリメチルシラン(0.5mL)、ジブチルスズ酸化物(0.17g)およびトルエン(10mL)を一緒に110℃で、密封試験管中20時間暖め、冷却し、蒸発した。残渣をメタノールに溶解し、逆相シリカを通して濾過し、スズ副産物を除去した。生成物をさらに逆相HPLC(25%MeCN/75%NH4OAc aq(0.1%)から95%MeCN/5%NH4OAcまでの勾配)で精製した。これにより、表題化合物を固体として得た(0.24g)。
MS [M+H]+(APCI+)425/427.
1H NMR δ(CD3OD)1.16 - 1.38(2H, m), 1.71 - 1.84(5H, m), 1.91 - 2.05(2H, m), 2.37 - 2.49(2H, m), 2.50 - 2.69(4H, m), 2.79 - 2.98(2H, m), 3.20 - 3.25(2H, m), 4.12(2H, s), 4.33 - 4.46(1H, m), 6.81(1H, dd), 7.04(1H, d), 7.29(1H, d).
実施例101(表I)を、実施例100と類似に、適当なニトリルから製造した。
実施例102
この実施例は、N−[2−[4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−1−ピペリジニル]エチル]−1,1,1−トリフルオロ−メタンスルホンアミドの製造を説明する
4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−1−ピペリジンエタンアミン(0.28g)のジクロロメタン(25mL)溶液を−78℃に窒素下冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸(triflic anhydride)(0.35mL)を滴下した。5分後、反応を過剰の水性アンモニア溶液でクエンチし、室温に暖め、蒸発した。生成物を逆相HPLC(25%MeCN/75%NH4OAc aq(0.1%)から95%MeCN/5%NH4OAcまでの勾配)で精製した。これにより、表題化合物を固体として得た(0.08g)。
MS [M+H]+(APCI+)518/520.
1H NMR δ(CD3OD)1.25(2H, dd), 1.54 - 1.72(3H, m), 1.79(2H, d), 1.85 - 1.95(2H, m), 2.18(2H, d), 2.25(2H, t), 2.35(2H, td), 2.57 - 2.74(4H, m), 3.11(2H, d), 3.25(2H, t), 4.19 - 4.43(1H, m), 6.79(1H, dd), 7.00(1H, d), 7.28(1H, d).
この実施例は、N−[2−[4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−1−ピペリジニル]エチル]−1,1,1−トリフルオロ−メタンスルホンアミドの製造を説明する
4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−1−ピペリジンエタンアミン(0.28g)のジクロロメタン(25mL)溶液を−78℃に窒素下冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸(triflic anhydride)(0.35mL)を滴下した。5分後、反応を過剰の水性アンモニア溶液でクエンチし、室温に暖め、蒸発した。生成物を逆相HPLC(25%MeCN/75%NH4OAc aq(0.1%)から95%MeCN/5%NH4OAcまでの勾配)で精製した。これにより、表題化合物を固体として得た(0.08g)。
MS [M+H]+(APCI+)518/520.
1H NMR δ(CD3OD)1.25(2H, dd), 1.54 - 1.72(3H, m), 1.79(2H, d), 1.85 - 1.95(2H, m), 2.18(2H, d), 2.25(2H, t), 2.35(2H, td), 2.57 - 2.74(4H, m), 3.11(2H, d), 3.25(2H, t), 4.19 - 4.43(1H, m), 6.79(1H, dd), 7.00(1H, d), 7.28(1H, d).
実施例103および104(表I)は、実施例102と類似に適当なアミンから製造した。
実施例105
薬理学的分析:カルシウム流入[Ca2+]iアッセイ
ヒト好酸球
ヒト好酸球を先に記載(Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991, 145, 105-110)のように、EDTA抗凝血末梢血から単離した。細胞を再懸濁(5×106mL−1)し、5μM FLUO-3/AM+Pluronic F127 2.2μl/mL(Molecular Probes)の低カリウム溶液(LKS;NaCl 118mM、MgSO4 0.8mM、グルコース5.5mM、Na2CO3 8.5mM、KCl 5mM、HEPES 20mM、CaCl2 1.8mM、BSA 0.1%、pH 7.4)を1時間、室温で負荷した。負荷後、細胞を200gで5分遠心し、LKSに2.5×106mL−1で再懸濁した。細胞を次いで96ウェルFLIPrプレート(Becton Dickinsonのポリ−D−リジンプレート、5μMフィブロネクチンで2時間プレインキュベート)に25μl/ウェルで移した。プレートを200gで5分遠心し、細胞を2回LKS(200μl;室温)で洗浄した。
薬理学的分析:カルシウム流入[Ca2+]iアッセイ
ヒト好酸球
ヒト好酸球を先に記載(Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991, 145, 105-110)のように、EDTA抗凝血末梢血から単離した。細胞を再懸濁(5×106mL−1)し、5μM FLUO-3/AM+Pluronic F127 2.2μl/mL(Molecular Probes)の低カリウム溶液(LKS;NaCl 118mM、MgSO4 0.8mM、グルコース5.5mM、Na2CO3 8.5mM、KCl 5mM、HEPES 20mM、CaCl2 1.8mM、BSA 0.1%、pH 7.4)を1時間、室温で負荷した。負荷後、細胞を200gで5分遠心し、LKSに2.5×106mL−1で再懸濁した。細胞を次いで96ウェルFLIPrプレート(Becton Dickinsonのポリ−D−リジンプレート、5μMフィブロネクチンで2時間プレインキュベート)に25μl/ウェルで移した。プレートを200gで5分遠心し、細胞を2回LKS(200μl;室温)で洗浄した。
実施例の化合物をDMSOに前溶解し、最終濃度0.1%(v/v)DMSOで添加した。アッセイを、A50濃度のエオタキシンの添加により開始し、フロ−3蛍光(lEx=490nmおよびlEm=520nm)の一過性の上昇を、FLIPR(Fluorometric Imaging Plate Reader, Molecular Devices, Sunnyvale, U.S.A.)を使用してモニターした。
実施例の化合物は、エオタキシン(選択的CCR3アゴニスト)により誘導される蛍光の上昇を、濃度依存的形式で阻害した場合、アンタゴニストであると認めた。蛍光を50%阻害するのに必要なアンタゴニストの濃度を、CCR3レセプターでのアンタゴニストに関するIC50の決定に使用できる。
実施例106
ヒト好酸球走化性
ヒト好酸球を、先に記載(Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991, 145, 105-110)のように、EDTA抗凝血末梢血から単離した。細胞を10×106mL−1で、200IU/mLペニシリン、200μg/mL硫酸ストレプトマイシンを含み、10%HIFCSを添加したRPMIに室温で再懸濁した。
ヒト好酸球走化性
ヒト好酸球を、先に記載(Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991, 145, 105-110)のように、EDTA抗凝血末梢血から単離した。細胞を10×106mL−1で、200IU/mLペニシリン、200μg/mL硫酸ストレプトマイシンを含み、10%HIFCSを添加したRPMIに室温で再懸濁した。
好酸球(700μl)を、15分、37℃で7μlの媒体または化合物(10%DMSO中、必要な最終濃度の100×)のいずれかとプレインキュベートした。走化性プレート(ChemoTx, 3μm pore, Neuroprobe)に、実施例の化合物の一つの濃度または溶媒を含む28μlの濃度のエオタキシン0.1から100nM(この濃度範囲では選択的CCR3アゴニスト)を、走化性プレートの下部ウェルに添加することにより充填した。次いでフィルターをウェルの上に置き、25μlの好酸球懸濁液をフィルターの上から入れた。プレートを1時間、37℃で、95%空気/5%CO2雰囲気の加湿インキュベータ中でインキュベートし、走化させた。
移動しなかった細胞を含む媒体を注意深くフィルターの上から吸引し、廃棄した。フィルターを5mM EDTAを含むリン酸緩衝化食塩水(PBS)で1回洗浄し、任意の付着細胞を除去した。フィルターを通して移動した細胞を遠心(300×gで5分、室温で)によりペレットにし、フィルターを除去し、上清を96ウェルプレート(Costar)の各ウェルに移した。ペレットにした細胞を0.5%Triton×100を含む28μlのPBSの添加、続く凍結/解凍の2サイクルにより融解した。細胞融解物を次いで上清に添加した。移動した好酸球の数を、Strath et al., J. Immunol. Methods, 1985, 83, 209の方法にしたがい、上清の好酸球ペルオキシダーゼ活性を測定することにより定量した。
実施例の化合物は、エオタキシンに対する濃度反応が、コントロール曲線の右側にシフトした場合、エオタキシン介在ヒト好酸球走化性のアンタゴニストと認めた。化合物の存在下または非存在下で50%走化性を提供するのに必要なエオタキシンの濃度の測定は、化合物のCCR3での見かけの親和性の計算を可能にする。
実施例107
モルモット単離気管
(例えば、Harrison, R.W.S., Carswell, H. & Young, J.M. (1984)European J. Pharmacol., 106, 405-409.参照)
雄アルビノDunkin-Hartleyモルモット(250g)を頸椎脱臼により殺し、全気管を除去した。付着した結合組織を洗浄した後、気管を各々3つの軟骨のバンドの幅の6環セグメントに切断し、次いで以下の組成(mM):NaCl 117.6、NaH2PO4 0.9、NaHCO3 25.0、MgSO4 1.2、KCl 5.4、CaCl2 2.6およびグルコース11.1のKrebs-Henseleit溶液を含む20mL器官槽に懸濁した。緩衝液を37℃に維持し、酸素中5%CO2でガス処理した。インドメタシン(2.8μM)をKrebs溶液に添加し、シクロオキシゲナーゼ生成物の合成による平滑筋緊張の発生を防止した。気管の環を、一つがOrmedビーム等力(isometric force)トランスデューサーに結合し、他方が器官槽中に静止固定されている二つの平行なタングステンワイヤーフックの間に懸濁した。等力の変化を2チャネルSekonic平床式チャートレコーダーで記録した。
モルモット単離気管
(例えば、Harrison, R.W.S., Carswell, H. & Young, J.M. (1984)European J. Pharmacol., 106, 405-409.参照)
雄アルビノDunkin-Hartleyモルモット(250g)を頸椎脱臼により殺し、全気管を除去した。付着した結合組織を洗浄した後、気管を各々3つの軟骨のバンドの幅の6環セグメントに切断し、次いで以下の組成(mM):NaCl 117.6、NaH2PO4 0.9、NaHCO3 25.0、MgSO4 1.2、KCl 5.4、CaCl2 2.6およびグルコース11.1のKrebs-Henseleit溶液を含む20mL器官槽に懸濁した。緩衝液を37℃に維持し、酸素中5%CO2でガス処理した。インドメタシン(2.8μM)をKrebs溶液に添加し、シクロオキシゲナーゼ生成物の合成による平滑筋緊張の発生を防止した。気管の環を、一つがOrmedビーム等力(isometric force)トランスデューサーに結合し、他方が器官槽中に静止固定されている二つの平行なタングステンワイヤーフックの間に懸濁した。等力の変化を2チャネルSekonic平床式チャートレコーダーで記録した。
実験プロトコール
各実験の最初に1gの力を組織にかけ、これを安定な休止緊張が得られるまで、60分の平衡器官にわたり元に戻した。続いて、各組織で蓄積性ヒスタミン濃度効果(E/[A])曲線を0.5log10単位増加で構築した。次いで組織を洗浄し、約30分後、試験化合物または媒体(20%DMSO)を添加した。60分のインキュベーション時間の後、第2のE/[A]曲線をヒスタミンに関して行った。
濃度反応を最初の曲線最高点のパーセントとして記録した。
各実験の最初に1gの力を組織にかけ、これを安定な休止緊張が得られるまで、60分の平衡器官にわたり元に戻した。続いて、各組織で蓄積性ヒスタミン濃度効果(E/[A])曲線を0.5log10単位増加で構築した。次いで組織を洗浄し、約30分後、試験化合物または媒体(20%DMSO)を添加した。60分のインキュベーション時間の後、第2のE/[A]曲線をヒスタミンに関して行った。
濃度反応を最初の曲線最高点のパーセントとして記録した。
データ分析
実験的E/[A]曲線データを、試験化合物の非存在下および存在下のヒスタミンの効果(p[A50]値)を概算する目的で分析した。試験化合物の親和性(pA2)値を、続いて以下の式を使用して計算した:
log(r−1)=log[B]+ pA2
(式中、r=試験化合物存在下の[A]50/アンタゴニスト非存在下の[A]50であり、[B]は試験化合物の濃度である)。実施例の化合物は、H1アンタゴニストであることが判明した。
実験的E/[A]曲線データを、試験化合物の非存在下および存在下のヒスタミンの効果(p[A50]値)を概算する目的で分析した。試験化合物の親和性(pA2)値を、続いて以下の式を使用して計算した:
log(r−1)=log[B]+ pA2
(式中、r=試験化合物存在下の[A]50/アンタゴニスト非存在下の[A]50であり、[B]は試験化合物の濃度である)。実施例の化合物は、H1アンタゴニストであることが判明した。
実施例108
本発明の化合物のヒスタミンH1レセプター結合活性を、アッセイ緩衝液(50mM Tris pH 7.4、2mM MgCl2、250mMスクロースおよび100mM NaCl含有)中、1時間、室温で、1nM [3H]−ピリラミン(Amersham, Bucks, Product code TRK 608、特異的活性30Ci/mmol)の、ヒトH1レセプターを発現する組み換えCHO−K1から調製した2μg膜(Euroscreen SA, Brussels, Belgium, product code ES-390-M)への競合置換によりアッセイした。
本発明の化合物のヒスタミンH1レセプター結合活性を、アッセイ緩衝液(50mM Tris pH 7.4、2mM MgCl2、250mMスクロースおよび100mM NaCl含有)中、1時間、室温で、1nM [3H]−ピリラミン(Amersham, Bucks, Product code TRK 608、特異的活性30Ci/mmol)の、ヒトH1レセプターを発現する組み換えCHO−K1から調製した2μg膜(Euroscreen SA, Brussels, Belgium, product code ES-390-M)への競合置換によりアッセイした。
Claims (12)
- 式(I):
XはCH2、C(O)、O、S、S(O)、S(O)2またはNR3であり;
Yは結合、C1−6アルキレン(所望によりC1−4アルキルまたはフェニルで置換されている)、フェニレン(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシで置換されている)またはヘテロシクリレン(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシで置換されている)であり;
ZはCO2Rb、NHS(O)2CF3、S(O)2OH、OCH2CO2Rbまたはテトラゾリルであり;
R1は水素、C1−6アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R2は水素、C1−6アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり;
RaおよびRbは、独立して、水素またはC1−4アルキルであるか;またはR2がアリールまたはヘテロシクリルである場合、Raは、R2のオルト位と共に環を形成するC2−3アルキレンであり得;
Rcは水素またはヒドロキシであり;
ここで、特記しない限り、前記アリールおよびヘテロシクリル部分は所望により:ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、S(O)pR4、OC(O)NR5R6、NR7R8、NR9C(O)R10、NR11C(O)NR12R13、S(O)2NR14R15、NR16S(O)2R17、C(O)NR18R19、C(O)R20、CO2R21、NR22CO2R23、C1−6アルキル、CF3、C1−6アルコキシ(C1−6)アルキル、C1−6アルコキシ、OCF3、C1−6アルコキシ(C1−6)アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル(それ自体所望によりC1−4アルキルまたはオキソで置換されている)、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、フェニル、フェニル(C1−4)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル(C1−4)アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1−4)アルキル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル(C1−4)アルコキシで置換されており;ここで、任意の直前のフェニルおよびヘテロシクリル部分は所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)q(C1−4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、下記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、下記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NHS(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CF3またはOCF3で置換されており;
pおよびqは、独立して、0、1または2であり;
R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19、R20、R21およびR22は、独立して、水素、C1−6アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはC3−10シクロアルキルで置換されている)、CH2(C2−6アルケニル)、フェニル{それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、下記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、S(O)2(C1−4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、下記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、下記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NHS(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CF3またはOCF3で置換されている}またはヘテロシクリル{それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、下記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、S(O)2(C1−4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、下記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、下記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NHS(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CF3またはOCF3で置換されている}であり;
あるいは、NR5R6、NR7R8、NR12R13、NR14R15、NR18R19は、独立して4−7員ヘテロ環式環、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリンまたはピペラジンを形成し得、後者は所望により末端の窒素上でC1−4アルキルで置換されており;
R4、R17およびR23は、独立して、C1−6アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはC3−10シクロアルキルで置換されている)、CH2(C2−6アルケニル)、フェニル{それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、上記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、S(O)2(C1−4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、上記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、上記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NHS(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CF3またはOCF3で置換されている}またはヘテロシクリル{それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、上記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、S(O)2(C1−4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、上記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2(そしてこれらのアルキル基は、上記でR5およびR6に関して記載のように一緒になり環を形成し得る)、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NHS(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CF3またはOCF3で置換されている}である。〕
の化合物、またはそのN−オキシド;またはその薬学的に許容される塩;またはその溶媒和物。 - R1が所望によりハロゲン、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシで置換されたフェニルである、請求項1記載の化合物。
- XがOである、請求項1または2記載の化合物。
- RaおよびRcが両方水素である、請求項1、2または3記載の化合物。
- ZがCO2Rbである、請求項1、2、3または4記載の化合物。
- Yが結合またはアルキレン(所望によりC1−4アルキルで置換されている)であり;Raが水素であり;そして、R2が水素、C1−6アルキル、フェニル(所望によりハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシまたはNHC(O)(C1−4アルキル)で置換されている)またはヘテロシクリル(所望によりハロゲン、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシで置換されている)である、請求項1、2、3、4または5記載の化合物。
- Yがフェニレン(所望によりハロゲン、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシで置換されている)またはヘテロシクリレン(所望によりハロゲン、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシで置換されている)であり;Raが水素であり;そしてR2が水素またはC1−4アルキルである、請求項1、2、3、4または5に記載の化合物。
- 請求項1記載の式(I)の化合物の製造法であり:
a)式(II):
の化合物をカップリングし;
b)Raが水素であり、ZがCO2Rbである場合、式(II)の化合物を、式(IV):
の化合物で、NaBH(OAc)3と酢酸の、またはNaBH3CNの存在下、適当な溶媒中で還元的アミノ化し、所望によりその後エステル基を加水分解し;
c)Yが結合であり、RaおよびRbが両方とも水素であり、そしてZがCO2Hである場合、式(II)の化合物と、式(V)および(VI):
d)Yが結合であり、そしてZがCO2Hである場合、式(XI):
e)Zがテトラゾール−5−イルである場合、式(XI)の化合物と(CH3)3SiN3および(Bu3Sn)2Oを上昇させた温度で反応させ;
f)ZがNHS(O)2CF3である場合、式(XII):
を含む、方法。 - 請求項1記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物と、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
- 治療に使用するための、請求項1記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物。
- 治療に使用するための医薬の製造における、請求項1記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物。
- ケモカイン介在疾患状態に罹患しているまたは危険性のある哺乳類における、該疾患の処置法であり、請求項1記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物の治療的有効量を該処置を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法。
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