JP2006502974A - 置換環縮合イミダゾール誘導体：ｇａｂａａ受容体リガンド - Google Patents

Abstract

（式Ｉ）ＧＡＢＡ_Ａ受容体と結合する置換環縮合イミダゾール誘導体を提供する。そうした化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏで、リガンドのＧＡＢＡ_Ａ受容体との結合を調節するために使用され、特にヒト、飼い慣らされたコンパニオンアニマル及び家畜の様々な中枢神経系（ＣＮＳ）障害の治療に有用である。本発明で提供する化合物は、単独、又は１種若しくは複数の他のＣＮＳ薬剤との併用で投与して、他のＣＮＳ薬剤の効果を増強することができる。そうした障害を治療するための薬剤組成物及び方法を提供し、またＧＡＢＡ_Ａ受容体を検出するためのそうしたリガンドを用いる方法を提供する（例えば受容体局在化検討）。

Description

本発明は、置換環縮合イミダゾール誘導体に関する。より具体的には、環縮合イミダゾリルメチルイミダゾール化合物に関する。また本発明は、そのような化合物を含む薬剤組成物及び中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療でのそのような化合物の使用に関する。

本出願は、２００２年５月１７日出願の米国仮出願番号第６０／３８１，３０２号の優先権を主張する。

ＧＡＢＡ_Ａ受容体スーパーファミリーは、主要な阻害性神経伝達物質であるγ−アミノ酪酸すなわちＧＡＢＡがそれを介して作用する受容体のクラスの１つを表す。ＧＡＢＡは、哺乳動物の脳全体にわたって広くしかし不均一に分布していて、塩素イオンコンダクタンス及び膜分極の変化を引き起こすＧＡＢＡ_Ａ受容体と称されるタンパク質の複合体を介して、その作用の多くを媒介する。神経伝達物質作用の部位であることに加えて、不安緩解剤及び鎮静用ベンゾジアゼピンを含む多くの薬物がこの受容体と結合する。ＧＡＢＡ_Ａ受容体は、常にではないが、一般にＧＡＢＡに応答して開き、塩素イオンが細胞に入ることを可能にする塩素イオンチャンネルを含む。次にこれは、細胞膜電位の過分極によって、ニューロンの活動の遅延をもたらす。

ＧＡＢＡ_Ａ受容体は、５つのタンパク質サブユニットからなっている。これらのＧＡＢＡ_Ａ受容体サブユニットに対する多くのｃＤＮＡがクローン化され、その一次構造が決定されている。これらのサブユニットは４個の膜貫通螺旋体の基本モチーフを共有しているが、その一方でそれらをいくつかのグループに分類するのに十分な配列の多様性がある。今日まで少なくとも６α、３β、３γ、１ε、１δ及び２ρのサブユニットが同定されている。天然のＧＡＢＡ_Ａ受容体は、一般に２α、２β及び１γサブユニットからなっている（Ｐｒｉｔｃｈｅｔｔ ＆ Ｓｅｅｂｕｒｇ Ｓｃｉｅｎｃｅ１９８９；２４５：１３８９−１３９２及びＫｎｉｇｈｔ ｅｔ．ａｌ．、Ｒｅｃｅｐｔ．Ｃｈａｎｎｅｌｓ １９９８；６：１−１８）。様々な方向からの証拠（メッセージの振分け、ゲノムの局在化及び生物化学的研究などの結果）によって、天然に由来する主要な受容体の組合せはα_１β_２γ_２、α_２β_３γ_２、α_３β_３γ_２及びα_５β_３γ_２であることが示唆されている（Ｍｏｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｃｈ．Ｒｅｓ．１９９５；２０（５）：６３１−３６）。

α及びβサブユニットからのアミノ酸によって、ＧＡＢＡに対するＧＡＢＡ_Ａ受容体結合部位（受容体複合体当たり２つ）が形成される。α及びγサブユニットからのアミノ酸は一緒になって、受容体当たり１つのベンゾジアゼピン部位を形成する。ベンゾジアゼピンは、ＧＡＢＡ_Ａ受容体と会合しているベンゾジアゼピン結合部位と相互作用することによって、その薬理作用を発揮する。ベンゾジアゼピン部位（ベンゾジアゼピン受容体又はＢＤＺ受容体と称されることがある）に加えて、ＧＡＢＡ_Ａ受容体は、複数の他のクラスの薬物と相互作用する部位を含む。これらには、ステロイド結合部位、ピクロトキシン部位及びバルビツール酸部位が含まれる。ＧＡＢＡ_Ａ受容体のベンゾジアゼピン部位は、この受容体と結合する他のクラスの薬物又はＧＡＢＡと相互作用する部位と重複しない受容体複合体上の別個の部位である（例えば、Ｃｏｏｐｅｒ、ｅｔ．ａｌ．、Ｔｈｅ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，６^ｔｈ ｅｄ．、１９９１、ｐｐ．１４５−１４８、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ参照）。

古典的でアロステリックな機序で、薬物のベンゾジアゼピン部位への結合が、ＧＡＢＡに対するＧＡＢＡ受容体の親和性を増大させる。ＧＡＢＡのＧＡＢＡ_Ａ受容体チャンネルを開く能力を向上させるベンゾジアゼピン及び関連薬物は、ＧＡＢＡの増強レベルに応じて、作動薬及び部分作動薬として知られている。同一部位を占有し、ＧＡＢＡの作用を逆調節するβ−カルボリン誘導体などの他のクラスの薬物は逆作動薬と称される。作動薬と逆作動薬の両方と同じ部位を占有するが、ＧＡＢＡ活性に対しては殆んど又は全く影響を及ぼさない第３のクラスの化合物が存在する。しかし、これらの化合物は作動薬又は逆作動薬の作用を阻止することになり、したがってＧＡＢＡ_Ａ受容体拮抗薬と称される。

ベンゾジアゼピン部位に作用する薬物の重要なアロステリックな調節効果は早期に認められており、様々なサブタイプ受容体での活性の分布が重点的な薬理学的発見の分野であった。ベンゾジアゼピン部位に作用する作動薬は不安緩解作用、鎮静作用及び催眠作用を示すことが知られ、その一方、この部位で逆作動薬として作用する化合物は、不安惹起、認識向上及び痙攣促進の作用を誘発する。ベンゾジアゼピンは不安緩解剤として長い間使用されてきたが、これらの化合物は多くの好ましくない副作用を示すことが知られている。これらの副作用には、認知障害、鎮静作用、運動失調、エタノール効果の増強効果並びに耐薬性及び薬物依存の傾向が含まれる。

ＧＡＢＡ_Ａ選択的リガンドは、ある種の他のＣＮＳ活性な化合物の効果を増強するように作用することもできる。例えば、選択的セロトニン再取込阻害剤（ＳＳＲＩ）は、単独で使用される場合より、ＧＡＢＡ_Ａ選択的リガンドと組み合わせて使用される場合に、より強い抗鬱活性を示し得るという証拠がある。

本発明は、環縮合置換イミダゾール誘導体を提供する。本発明の化合物は、ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体を含むＧＡＢＡ_Ａ受容体と結合し、そうした受容体の作動薬、拮抗薬又は逆作動薬として作用する。したがって、これらの化合物は、様々なＣＮＳ障害の治療に有用である。好ましい化合物は、高い選択性及び／又は高い親和性でＧＡＢＡ_Ａ受容体と結合する。

広範な態様では、本発明は式Ｉで表される化合物及び薬剤として許容されるその塩若しくはプロドラッグを提供する。

式Ｉにおいて、
Ｒ_１はそれぞれ、非置換、又はＲ_５から独立に選択される１〜４個の基で置換された５〜１０員のアリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ_２は、それぞれが、非置換、又はＲ_５から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル又は（Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルを表し、
（ａ）ＡがＣＨ_２であり、且つＢがＮＲ_３若しくはＣＲ_３Ｒ_６であるか、又は
（ｂ）ＢがＣＨ_２であり、且つＡがＮＲ_３若しくはＣＲ_３Ｒ_６である、かのいずれかであり；
Ｒ_３は、
（ａ）水素、ハロゲン、ニトロ及びシアノ、並びに
（ｂ）次式の基

〔式中、
（ｉ）Ｇは結合部、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレン、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ_Ｂ）−、−（Ｒ_Ｂ）Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ｂ−、−Ｓ（Ｏ）_ｍ−、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_ｍＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ_Ｂ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ_Ｂ）−、ＨＣ＝Ｎ−、−ＮＲ_ＢＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）_ｍ−又は−ＮＲ_ＢＳ（Ｏ）−であり、
（ｉｉ）Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、並びに１個の環又は２個の縮合環、懸垂環及び／若しくはスピロ環を有する、３〜１２員の飽和している、部分的に飽和していない又は芳香族の炭素環及び複素環から独立に選択され（各環は、非置換、又はＲ_５から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている）、
（ｉｉｉ）ｍは０、１又は２である〕
から選択され；
但し、Ａ又はＢがＮＲ_３の場合、Ｒ_３はハロゲンではなく、ＧはＮＨ−、−Ｎ（Ｒ_Ｂ）−、−Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ_ＢＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）_ｍ−又は−ＮＲ_ＢＳ（Ｏ）−ではなく；
各Ｒ_５は、独立にハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）アミノ、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル）アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルコキシ、オキソ、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル並びにモノ及びジ−（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルから選択され；
Ｒ_６は、水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。

本発明は、生理学的に許容される担体、溶媒又は賦形剤と一緒に上記の化合物を含む薬剤組成物をさらに提供する。容器中のそうした薬剤組成物と、不安症、鬱病、睡眠障害、注意欠陥障害若しくはアルツハイマー痴呆症などのＣＮＳ障害に罹患している患者を治療するための、又は短期記憶を改善するための組成物の使用についての使用説明書とを含むパッケージされた薬剤調合物も提供する。

他の態様では、そうした治療を必要とする患者に、薬剤として有効な量の上記の化合物を投与することを含む、ある種のＣＮＳ障害（不安症、鬱病、睡眠障害、注意欠陥障害又はアルツハイマー痴呆症など）に罹患している患者の治療方法を提供する。患者はヒト又は他の哺乳動物であってよい。有効量の本発明の化合物を用いる、ある種のＣＮＳ障害に罹患しているヒト、飼い慣らされたコンパニオンアニマル（ペット）又は家畜の治療は本発明に包含される。

薬剤として有効な量の上記化合物をそうした治療を必要とする患者に投与することを含む、患者の短期記憶を増強するための方法も提供する。患者はヒト又は他の哺乳動物であってよい。

他の態様では、本発明は、ＣＮＳ薬剤及び上記の化合物を患者に投与することを含む、ＣＮＳ薬剤の治療効果を増強するための方法を提供する。

（ａ）サンプルを上記の化合物と当該化合物のＧＡＢＡ_Ａ受容体との結合を可能にする条件下で接触させるステップと、（ｂ）ＧＡＢＡ_Ａ受容体に結合している化合物のレベルを検出するステップとを含む、サンプル（例えば、組織切片）中のＧＡＢＡ_Ａ受容体の有無を判定する方法をさらに提供する。

他の態様で、本発明はさらに、ＧＡＢＡ_Ａ受容体を発現する細胞を、細胞の電気生理を検出し得る変化をもたらすのに十分な量の上記の化合物と接触させることを含む、ＧＡＢＡ_Ａ受容体のシグナル伝達活性を変化させる方法を提供する。

本発明のこのような態様や他の態様は、以下の詳細な説明を参照することで明らかになるであろう。

上記のように、本発明はヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体を含むＧＡＢＡ_Ａ受容体（好ましくは高い親和性及び／又は高い選択性で）に結合する置換環縮合イミダゾール誘導体を提供する。特定の理論に何ら拘泥しようとするわけではないが、本発明で提供する化合物のベンゾジアゼピン部位との相互作用は、これら化合物の生物学的活性をもたらすと考えられる。以下にさらに詳細に考察するように、本発明で提供する化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏ及びｉｎ ｖｉｔｒｏでの様々な状況で使用することができる。

定義
本発明の化合物は、一般に標準的な命名法を用いて説明される。化合物構造への言及には、一般に、示した構造の付加塩、水和物及びアシル化されたプロドラッグが包含される。本明細書に記載の化合物は、１個又は複数の不斉中心又は不斉面を有することができる。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多くの幾何異性体も本明細書で記載する化合物に含ませることができ、本発明はそうしたすべての安定した異性体を企図している。本発明の化合物のシス型及びトランス型幾何異性体について説明するが、これらは異性体の混合物として又は分離された異性体として単離することができる。特定の立体配置若しくは異性体の形態が特に指定されない限り、ある構造のすべてのキラル体（鏡像異性体及びジアステレオマー体）及びラセミ形態、並びにすべての幾何異性体が意図されているものとする。

本明細書では、変数を含む一般式を用いて特定の化合物を表す。別段の指定のない限り、そうした式中の個々の変数は他のすべての変数とは独立に定義され、式中で２回以上出現する任意の変数は、各出現時に独立に定義される。したがって、例えばある基が０〜２個のＲ^＊で置換されていると表された場合、その基は非置換、又は最大２個のＲ^＊基で置換されていてよく、任意の１つのＲ^＊の定義は、任意のその他のＲ^＊の定義から独立に選択される。さらに、そうした組合せが安定した化合物をもたらす場合に限り、置換基及び／又は変数の組合せが可能であることは明らかであろう。

アリール基、ヘテロアリール基、炭素環又は複素環などの任意の基が、「１個又は複数の置換基によって置換されている」と表された場合、その基は、１個から、置換された基の原子価を超えない最大可能個数までの置換基を含むことができる。ある実施形態では、そうした基は、１〜４個の置換基又は１〜３個の置換基で置換されている。他の実施形態では、そうした基は非置換、又は１個のオキソ置換基で置換されている。「任意選択で置換されている」基は、非置換、又は１個から最大個数の指定された置換基で置換することができる。

本明細書では、「アルキル」は、分枝及び直鎖の炭化水素基を指す。アルキル基にはＣ_１〜Ｃ_６アルキル及びＣ_１〜Ｃ_４アルキルなどのＣ_１〜Ｃ_８アルキル（すなわち、１〜８個の炭素原子を有するアルキル基）が含まれる。アルキル基の例には、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル及び５−メチルペンチルが含まれる。アルキル基は、そのアルキル基の化学的に安定した任意の部分を介して目的の分子内にある原子に結合することができる。

「シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルなどの、特定の数の炭素原子を有する飽和した環基を含むものとする。Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル基は３〜１０個の環員を有する。あるシクロアルキル基は４〜８個又は５〜７個の環員を有する。

「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１個のヘテロ原子（すなわちＮ、Ｓ又はＯ）を含み、環員の残りが炭素である飽和した環基を指す。ヘテロシクロアルキル基は一般に３〜１０個、４〜８個又は５〜７個の環員を含む。ヘテロシクロアルキル基は一般に１、２又は３個のヘテロ原子を有する。ヘテロシクロアルキル基中には１個を超えないＳ原子及び１個を超えないＯ原子が存在することが好ましい。ヘテロシクロアルキル基には、例えばモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル及びピロリジニルが含まれる。

「（シクロアルキル）アルキル」又は（Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルにおいて、シクロアルキル及びアルキルという用語は上記の定義通りであり、結合点はアルキル基上である。この用語は、これらに限定されないが、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル及びシクロヘキシルメチルを包含する。「（ヘテロシクロアルキル）アルキル」は上記のように環内に少なくとも１個のヘテロ原子を含む基を指す。

本明細書では、「アルコキシ」は、先に定義したように酸素橋を介して結合したアルキル基を表す。あるアルコキシ基は１〜８個の炭素原子（すなわちＣ_１〜Ｃ_８アルコキシ）、１〜６個の炭素原子（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）又は１〜４個の炭素原子（Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ）を有する。アルコキシの例には、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキトキシ、２−ヘキトキシ、３−ヘキトキシ及び３−メチルペントキシが含まれる。

「アルケニル」は、鎖に沿って任意の安定点で出現し得る１個又は複数の不飽和炭素−炭素結合を含む直鎖状か又は分枝のどちらかの配置の炭化水素鎖を含むものとする。例えばエテニル及びピロペニルである。アルケニル基は一般に２〜約８個の炭素原子、より一般的には２〜約６個の炭素原子を含む。「安定点」とは、不飽和である場合に、化学的に安定した化合物（すなわち、単離して特性評価することができ、生物学的活性を試験できる化合物）をもたらす結合である。

「アルキニル」は、鎖に沿って任意の安定点で出現し得る１個又は複数の三重炭素−炭素結合を含む直鎖状か又は分枝のどちらかの配置の炭化水素鎖を含むものとする。例えばエチニル及びプロピニルである。アルキニル基は一般に２〜約８個の炭素原子、より一般的には２〜約６個の炭素原子を有することになる。

「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」はすべて炭素−炭素結合で形成された少なくとも１個の環を含む基（本明細書では炭素環（ａ ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）として言及する）である。別段の指定がない限り、そうした環は芳香族又は非芳香族であってよい。炭素環は一般に１〜３個の縮合した炭素環又は懸垂炭素環、好ましくは１個の環又は２個の縮合した炭素環を有する。一般に各環は３〜８個（好ましくは５〜７個）の環員を有する。縮合した環系又は懸垂環系を含む炭素環は一般に９〜１２個の環員を含有する。ある種の炭素環は上記のように飽和したシクロアルキル基である。他の炭素環は、「部分的に飽和した」もの（すなわち、環の中に、１個又は複数の二重又は三重結合を含むが、芳香族は含まない）又はアリール基（すなわち、すべてのメンバーが炭素である１個又は複数の環を有する芳香族基）である。好ましいアリール基にはフェニル及びナフチルなどの５〜１０員の基（すなわち単一の５〜７員環又は７〜１０員の二環式の基）が含まれる。「アリールアルキル」基（ここで、アリール及びアルキルは上記定義の通りであり、結合点はアルキル基上である）も「炭素環」という用語に包含される。そうした基には、これに限定されないが、ベンジル及びフェネチルが含まれる。炭素環内に存在する炭素原子は、もちろんさらに、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）アミノ、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル）アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキニル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルコキシ、オキソ、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル及びモノ及びジ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルなど（これらに限定されない）の様々な環の置換基に結合していてよい。

「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」は、少なくとも１個の環を含む基であって、その中の少なくとも１個の環原子がヘテロ原子（すなわちＮ、Ｏ又はＳ）であり、環原子の残りが炭素である基である。そうした環は複素環（ａ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）と称される。複素環は１〜４個のヘテロ原子を含むことが好ましい。いくつかの実施形態では、１個若しくは２個のヘテロ原子が好ましい。複素環は一般に１〜３個の縮合した環又は懸垂環（そのうちの少なくとも１個は複素環である）、好ましくは１個の環又は２個の縮合した環を有する。一般にそれぞれの環は３〜８個の環員（好ましくは５〜７個の環員）を含む。縮合した環又は懸垂環を含む複素環は一般に９〜１２個の環員を含む。１個の複素環又は２個の縮合した環（合計３〜１０個の環員に対して、環のうちの少なくとも１個は複素環である）を含む３〜１０員の複素環基が好ましく、５〜１０員の複素環基が特に好ましい。複素環は、任意選択で、炭素環について上述したような１個又は複数の置換基で置換されていてもよい。別段の指定のない限り、複素環は飽和されていても（すなわち上記のようなヘテロシクロアルキル）、部分的に飽和されていてもよい、又は芳香族（ヘテロアリール）であってもよい。本明細書では、「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個の環ヘテロ原子とからなる安定した５〜７員の単環式及び７〜１０員の二環式芳香族環を意味する。ヘテロアリール基中、すなわち環系中のＳ原子とＯ原子の合計数は１以下であることが好ましい。「ヘテロアリールアルキル」という用語では、ヘテロアリール及びアルキルは上記の定義通りであり、親系への結合点はアルキル基上である。

ヘテロアリール基の例には、これらに限定されないが、ピリミジニル、ピリジル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソキソリル、ジヒドロ−ベンゾジオキシニル、フラニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、イソクロマニル、クロマノニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ベンズイソキサジニル、ベンゾキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンズオキサゾリノニル、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、キノリニルＮ−オキシド、インドリルＮ−オキシド、インドリニルＮ−オキシド、イソキノリルＮ−オキシド、キナゾリニルＮ−オキシド、キノキサリニルＮ−オキシド、フタラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソオキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、インドリジニルＮ−オキシド、インダゾリルＮ−オキシド、ベンゾチアゾリルＮ−オキシド、ベンズイミダゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、トリアゾリルＮ−オキシド、テトラゾリルＮ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ−オキシド及びベンゾチオピラニルＳ、Ｓ−ジオキシドが含まれる。ヘテロアリール基には、例えばイミダゾリル、ピロリル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリミジニル及びオキサゾリルが含まれる。

「ハロゲン」という用語にはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。

本明細書では、「ハロアルキル」は、１個又は複数のハロゲンで置換されたアルキル基（例えば、ｖが１〜３の整数であり、ｗが１〜（２ｖ＋１）の整数である−Ｃ_ｖＦ_ｗ）を指す。ハロアルキル基の例には、これらに限定されないが、モノ−、ジ−及びトリフルオロメチル；モノ−、ジ−及びトリ−クロロメチル；モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−及びペンタ−フルオロエチル；並びにモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−及びペンタ−クロロエチルが含まれる。「ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル」基は１〜８個の炭素原子を有する。好ましいハロアルキル基は１〜４個の炭素原子を有する。

「ハロアルコキシ」という用語は、酸素橋を介した先に定義したようなハロアルキル基を指す。「ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルコキシ」基は１〜８個の炭素原子を有する。ハロアルコキシ基の例には、これらに限定されないが、モノ−、ジ−及びトリ−フルオロメトキシが含まれる。好ましいハロアルコキシ基は１〜４個の炭素原子を有する。

本明細書では、「オキソ」は、ケト（Ｃ＝Ｏ）基を指す。非芳香族環の置換基であるオキソ基は−ＣＨ_２−の−Ｃ（＝Ｏ）−への転換をもたらす。芳香族環へのオキソ置換基の導入によって、芳香族性が破壊されることは明らかであろう。

本明細書では、「置換基」は、目的の分子内の原子と共有結合で結合している分子の一部分を指す。例えば、「環置換基」は、環員である原子（好ましくは炭素又は窒素原子）と共有結合で結合している、本明細書で考察してきたようなハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基又は他の基などの部分であってよい。「置換」という用語は、指定された原子上の原子価を超えないように、かつ置換によって化学的に安定した化合物（すなわち、単離して特性評価することができ、生物学的活性を試験できる化合物）が得られるように、分子構造中の水素原子を、上記のような置換基で置き換えることを指す。代表的な置換基には、これらに限定されないが、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）アミノ、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル）アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキニル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルコキシ、オキソ、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル及びモノ及びジ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルが含まれる。

２つの文字間又は記号間にないダッシュ（「−」）は、置換基のための結合点を示すのに使用される。例えば、−ＣＯＮＨ_２は炭素原子を介して親系と結合する。

「ＧＡＢＡ_Ａ受容体」という用語は、検出可能にＧＡＢＡと結合し、塩素イオンコンダクタンス及び膜分極の用量依存性の変化をもたらすタンパク質複合体を指す。一般に、天然由来の哺乳動物（特にヒト又はラット）のＧＡＢＡ_Ａ受容体サブユニットを含む受容体が好ましい。しかし、任意の改変が、受容体がＧＡＢＡと結合する能力を実質的に阻害しない（すなわち、受容体のＧＡＢＡに対する結合親和性の少なくとも５０％が保持される）という条件で、サブユニットを改変することができる。候補ＧＡＢＡ_Ａ受容体のＧＡＢＡに対する結合親和性は本明細書で提供するような標準的リガンド結合アッセイを用いて評価することができる。「ＧＡＢＡ_Ａ受容体」という用語の範囲内に包含される様々なＧＡＢＡ_Ａ受容体サブタイプが存在することは明らかであろう。これらのサブタイプには、これらに限定されないが、α_２β_３γ_２、α_３β_３γ_２、α_５β_３γ_２及びα_１β_２γ_２の受容体サブタイプが含まれる。ＧＡＢＡ_Ａ受容体は、ラット皮質（ｃｏｒｔｅｘ）の調製物、又はクローン化されたヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体を発現する細胞などからの様々な供給源から得られる。個々のサブタイプは、標準的な技術（例えば、本明細書で説明するように、所望のサブユニットをコードするｍＲＮＡを宿主細胞中に導入することによって）を用いて容易に調製することができる。

「プロドラッグ」は、本発明で提供する化合物の構成要件を完全には満足しないかもしれないが、患者への投与に続いてｉｎ ｖｉｖｏで改変され、本発明の活性な化合物を生成する化合物である。例えば、プロドラッグは本発明で提供する化合物のアシル化された誘導体であってよい。プロドラッグには、対象哺乳動物に投与された場合、ヒドロキシ、アミン又はスルフヒドリル基が切断されて、それぞれ遊離したヒドロキシル、アミノ又はスルフヒドリル基を形成する任意の基と結合している化合物が含まれる。プロドラッグの例には、これらに限定されないが、本発明で提供する化合物のうちのアルコール及びアミン官能基の酢酸、ギ酸及び安息香酸誘導体が含まれる。

「患者」は、本発明で提供する化合物で治療される任意の個体である。患者には、ヒト、並びにコンパニオンアニマル及び家畜などの動物が含まれる。患者はＣＮＳ障害に冒されていてよく、またそうした状態でなくてもよい（すなわち、治療が予防的なものであってよい）。

「ＣＮＳ障害」は、患者のＧＡＢＡ_Ａ受容体調節に応答的である中枢神経系の疾患又は症状である。そうした障害には、不安症障害（例えば、パニック障害、強迫性障害、広場恐怖症、対人恐怖症、特異性恐怖症、気分変調、適応障害、別離不安症、気分循環症及び全般性不安症障害）、ストレス障害（例えば、心的外傷後ストレス障害、予期不安症急性ストレス障害及び急性ストレス障害）、鬱病性障害（例えば、鬱病、非定型鬱病、双極性障害及び双極性障害の鬱段階）、睡眠障害（例えば、原発性不眠症、概日リズム睡眠障害、睡眠異常症ＮＯＳ、悪夢障害を含む睡眠時異常行動、夜驚障害、不安症及び／又は他の精神障害のあとの睡眠障害、鬱病並びに物質誘発性睡眠障害）、認知障害（例えば、認知欠陥、軽度認知障害（ＭＣＩ）、加齢関連認知減退（ＡＲＣＤ）、外傷性脳損傷、ダウン症候群、アルツハイマー病及びパーキンソン病などの神経変性疾患、並びに卒中）、ＡＩＤＳ関連痴呆症、鬱病、不安症若しくは精神疾患関連痴呆症、注意欠陥障害（例えば、注意欠陥障害及び神経欠陥多動障害）、痙攣性障害（例えば癲癇）、ベンゾジアゼピン過量摂取並びに薬物及びアルコール耽溺が含まれる。

「ＣＮＳ薬剤」はＣＮＳ障害を治療又は予防するために用いられる任意の薬物である。ＣＮＳ薬剤には、例えば、セロトニン受容体（例えば、５−ＨＴ_１Ａ）作動薬及び拮抗薬並びに選択性セロトニン再取込阻害剤（ＳＳＲＩｓ）；ニューロキニン受容体拮抗薬；コルチコトロピン放出因子受容体（ＣＲＦ_１）拮抗薬；メラトニン受容体作動薬；ニコチン作動薬；ムスカリン剤；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びドーパミン受容体作動薬が含まれる。

本発明の好ましい化合物は、高い選択性及び／又は高い親和性でＧＡＢＡ_Ａ受容体と結合する。

ＧＡＢＡ_Ａ受容体のＫ_ｉが１マイクロモル未満、好ましくは１００ナノモル未満又は１０ナノモル未満である場合、化合物は「高親和性」を有しているという。ＧＡＢＡ_Ａ受容体のＫ_ｉを測定するための代表的なアッセイを、本明細書では実施例３で提供する。Ｋ_ｉがアッセイで使用される受容体サブタイプに左右されることは明らかであろう。換言すれば、高親和性化合物は、「サブタイプ特異性」（すなわちＫ_ｉが、１つのサブタイプ対して他のサブタイプに対するより少なくとも１０倍大きい）であってよい。少なくとも１つのＧＡＢＡ_Ａ受容体サブタイプに対するＫ_ｉが基準を超えて満たす場合、そうした化合物をＧＡＢＡ_Ａ受容体に対して高親和性であるという。

他の膜結合受容体への結合に対するＫ_ｉより、大きくても１０分の１、好ましくは大きくても１００分の１のＫ_ｉを有するＧＡＢＡ_Ａ受容体にそれが結合する場合、化合物は「高選択性」を有しているという。具体的には、化合物は、ＧＡＢＡ_Ａ受容体に対してよりも、セロトニン、ドーパミン、ガラニン、ＶＲ１、Ｃ５ａ、ＭＣＨ、ＮＰＹ、ＣＲＦ、ブラジキニン、ＮＫ−１、ＮＫ−３及びタキキニンの受容体で少なくとも１０倍大きいＫ_ｉを有していなければならない。受容体でのＫ_ｉを測定するためのアッセイは標準的な結合アッセイプロトコルを用いて行うことができる。

式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ_１が、非置換、又はＲ_５から独立に選択される１〜４個の基で置換された５員若しくは６員の芳香族環である化合物である。代表的なこのようなＲ_１基には、非置換、又はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ及びハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシから独立に選択される１〜３個の基で置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジル及びチアゾリルが含まれる。例えば、Ｒ_１基は１個又は２個のハロゲン置換基（例えばフッ素）を含むことができる。

いくつかの実施形態では、式ＩのＲ_２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。例えば、Ｒ_２はＣ_１〜Ｃ_４アルキル（例えばエチル又はプロピル）であってよい。

いくつかの実施形態では、式ＩのＲ_３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ハロＣ_１〜Ｃ_６アルキル、及び非置換、又はハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル又はメチルのうちの１つから３つで置換されている５〜７員の芳香族炭素環及び複素環から選択される。そうしたＲ_３基には、例えばＣ_１〜Ｃ_４アルキル（メチル、エチル、プロピルなど）、並びに非置換、又はハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル又はメチルのうちの１つから２つで置換されているフェニル、ピリジル又はピリミジルが含まれる。

本明細書で提供されるいくつかの化合物は、変更可能な位置が上記（ａｂｏｖｅ）のように定義される式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶを満足する。

式ＩＩ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、Ｒ_５から独立に選択される１〜３個の置換基でそのそれぞれが任意選択で置換されているアリール（フェニル、ナフチルなど）又は５若しくは６員のヘテロアリール（例えばピリジル、ピリミジル又はチアゾリル）である。好ましいＲ_５基には、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ及びハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシが含まれる。

他の態様では、Ｒ_１は、それぞれが、１種又は２種のハロゲンで任意選択で置換されているピリジル、ピリミジル又はチアゾリルでよい。

式ＩＩ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｒ_２はＣ_１〜Ｃ_６アルキル又はハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。より好ましくは、Ｒ_２はＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。

式ＩＩ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｒ_３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、或いはハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル又はメチルから独立に選択される１〜３個の置換基でそのそれぞれが任意選択で置換されている芳香族炭素環（例えばフェニル）又は５〜７員の複素環（例えばピリジル又はピリミジル）である。

式ＩＩ又はＩＶのいくつかの実施形態では、Ｒ_３はハロゲン、又はシアノ、ニトロ、アルコキシ若しくはアミノ基ではなく、そうした実施形態では、Ｒ_３基は、例えば水素及びメチルを含む。

他の態様では、本発明は、式ＩＩ〜Ｖの化合物であって、
各Ｒ_５が、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_５〜Ｃ_６複素環アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、オキソ、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル並びにモノ−及びジ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから独立に選択され、
Ｒ_６が水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルである
化合物を提供する。

より好ましい態様では、Ｒ_５及びＲ_６はすぐ上の定義と同様であり、
Ｒ_１は、そのそれぞれが、Ｒ_５から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているアリール（フェニル、ナフチルなど）又は５員若しくは６員のヘテロアリール（例えばピリジル、ピリミジル又はチアゾリル）である。

さらにより好ましくは、Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_１はすぐ上の定義と同様であり、
Ｒ_２はＣ_１〜Ｃ_６アルキル又はハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルである。これらの化合物を本明細書では以後、式ＩＩａ〜Ｖａの化合物と称する。より好ましい式ＩＩａ〜Ｖａの化合物は、Ｒ_２がＣ_１〜Ｃ_４アルキルである化合物である。Ｒ_２がエチルであることがさらにより好ましい。

より好ましい式ＩＩａ〜Ｖａの化合物には、
Ｒ_３が、
（ａ）水素、ハロゲン、ニトロ及びシアノ、並びに
（ｂ）次式の基

（式中、
（ｉ）Ｇは結合部、又はＣ_１〜Ｃ_８アルキレンであり、
（ｉｉ）Ｒ_Ａは、１個の環又は２個の縮合環、懸垂環若しくはスピロ環を有する３員〜１２員の飽和し、部分的に飽和していない芳香族の炭素環及び複素環であり、その各環が、非置換、又はＲ_５から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている）
から選択され、
但し、Ａ又はＢがＮＲ_３である場合、Ｒ_３はハロゲンでなく、Ｇは−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ_Ｂ）−、−Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ_ＢＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）_ｍ−又は−ＮＲ_ＢＳ（Ｏ）−ではない、
化合物が含まれる。

Ｒ_Ａは、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、キノリニル、イミダゾリル、インドリル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル又はＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択され、そのそれぞれが、非置換、又は１〜４個のＲ_５基で置換されていることがより好ましい。Ｒ_Ａはピリジル、ピリミジル、又はフェニルであり、そのそれぞれが、非置換、又は１〜４個のＲ_５基で置換されていることがさらにより好ましい。ＧはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであることがさらにより好ましい。

式ＩＩａ〜Ｖａの他の好ましい化合物には、
Ｒ_３が、
（ａ）水素、ハロゲン、ニトロ及びシアノ、並びに
（ｂ）次式の基

（式中、
（ｉ）Ｇは結合部、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ_Ｂ）−、−（Ｒ_Ｂ）Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ｂ−、−Ｓ（Ｏ）_ｍ−、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_ｍＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ_Ｂ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ_Ｂ）−、ＨＣ＝Ｎ−、−ＮＲ_ＢＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）_ｍ−又は−ＮＲ_ＢＳ（Ｏ）−であり、
（ｉｉ）Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、並びに各環が、非置換、又はＲ_５から独立に選択される１〜４個の置換基で置換された１個の環又は２個の縮合環、懸垂環若しくはスピロ環を有する３員〜１２員の飽和し、部分的に飽和していない芳香族の炭素環及び複素環から独立に選択され、
（ｉｉｉ）ｍは０、１又は２である）
から選択され、
但し、Ａ又はＢがＮＲ_３である場合、Ｒ_３はハロゲンでなく、Ｇは−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ_Ｂ）−、−Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ_ＢＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）_ｍ−又は−ＮＲ_ＢＳ（Ｏ）−ではない、
化合物が含まれる。

Ｒ_Ａは、そのそれぞれが、非置換、又は１〜４個のＲ_５基で置換されているピリジル、ピリミジル、ピラジニル、キノリニル、イミダゾリル、インドリル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル又はＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択されることがより好ましい。Ｒ_Ａは、そのそれぞれが、非置換、又は１〜４個のＲ_５基で置換されているピリジル、ピリミジル又はフェニルであることがさらにより好ましい。

式ＩＩａ〜Ｖａのさらに他の好ましい化合物には、
Ｒ_３が、
（ａ）水素、ハロゲン、ニトロ及びシアノ、並びに
（ｂ）次式の基

（式中、
（ｉ）Ｇは−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ_Ｂ）−、−（Ｒ_Ｂ）Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ｂ−、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_ｍＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ_Ｂ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ_Ｂ）−、ＨＣ＝Ｎ−、−ＮＲ_ＢＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）_ｍ−又は−ＮＲ_ＢＳ（Ｏ）−であり、
（ｉｉ）Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル並びに各環が、非置換、又はＲ_５から独立に選択される１〜４個の置換基で置換された１個の環又は２個の縮合環、懸垂環若しくはスピロ環を有する３員〜１２員の飽和し、部分的に飽和していない芳香族の炭素環及び複素環から独立に選択され、
（ｉｉｉ）ｍは０、１又は２である）
から選択され、
但し、Ａ又はＢがＮＲ_３である場合、Ｒ_３はハロゲンでなく、Ｇは−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ_Ｂ）−、−Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ_ＢＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）_ｍ−又は−ＮＲ_ＢＳ（Ｏ）−ではない、
化合物が含まれる。

Ｒ_ＢはＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニルから選択されることがより好ましい。Ｒ_Ａは、そのそれぞれが、非置換、又は１〜４個のＲ_５基で置換されているピリジル、ピリミジル、ピラジニル、キノリニル、イミダゾリル、インドリル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル又はＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択されることがさらにより好ましい。Ｒ_Ａは、そのそれぞれが、非置換、又は１〜４個のＲ_５基で置換されているピリジル、ピリミジル又はフェニルであることがさらにより好ましい。

式ＩＩａ〜Ｖａのさらに他の好ましい化合物には、
Ｒ_３が、
（ａ）水素、ハロゲン、ニトロ及びシアノ、並びに
（ｂ）次式の基

（式中、
（ｉ）Ｇは−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_ｍ−、又は−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）−であり、
（ｉｉ）Ｒ_Ａは、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル並びに、各環が、非置換、又はＲ_５から独立に選択される１〜４個の置換基で置換された１個の環又は２個の縮合環、懸垂環若しくはスピロ環を有する３員〜１２員の飽和し、部分的に飽和していない芳香族の炭素環及び複素環から選択され、
（ｉｉｉ）ｍは０、１又は２である）
から選択され、
但し、Ａ又はＢがＮＲ_３である場合、Ｒ_３はハロゲンでなく、Ｇは−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ_Ｂ）−、−Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ_ＢＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）_ｍ−又は−ＮＲ_ＢＳ（Ｏ）−ではない、
化合物が含まれる。

Ｒ_Ａは、そのそれぞれが、非置換、又は１〜４個のＲ_５基で置換されているピリジル、ピリミジル、ピラジニル、キノリニル、イミダゾリル、インドリル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、又はＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択されることがより好ましい。Ｒ_Ａは、そのそれぞれが、非置換、又は１〜４個のＲ_５基で置換されているピリジル、ピリミジル又はフェニルであることがさらにより好ましい。

他の態様では、本発明は、
Ｒ_１は、そのそれぞれが、非置換、又はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ及びハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシから独立に選択される１〜３個の基で置換されているフェニル、ピリジル又はピリミジルであり、
Ｒ_２がＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ_３が任意選択で置換されているフェニル、ピリジル又はピリミジルであり、
Ｒ_６が水素である
式Ｉの化合物を提供する。

さらに他の態様では、本発明は、
Ｒ_１がチアゾリルであり、
Ｒ_２がＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ_３が任意選択で置換されているフェニル、ピリジル又はピリミジルであり、
Ｒ_６が水素である
式Ｉの化合物を提供する。

さらに他の態様では、本発明は、
Ｒ_１は、そのそれぞれが、非置換、又はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ及びハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシから独立に選択される１〜３個の基で置換されているフェニル、ピリジル又はピリミジルであり、
Ｒ_２がＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
Ａ又はＢがＣＲ_３Ｒ_６であり、
Ｒ_３及びＲ_６が水素及びメチルから独立に選択される（好ましくはＲ_６は水素である）
式Ｉの化合物を提供する。

本発明で提供する化合物は、ＧＡＢＡ_Ａ受容体へのリガンド結合について、標準的なｉｎ ｖｉｔｒｏ受容体結合アッセイを用いて測定されるような検出可能な変化（調節）をもたらす。本明細書で言及される「ＧＡＢＡ_Ａ受容体リガンド結合アッセイ」とは、実施例３で提供する標準的なｉｎ ｖｉｔｒｏの受容体結合アッセイを指すものとする。簡単に述べると、ＧＡＢＡ_Ａ受容体調製物を、フルマゼニルなどの標識されている（例えば^３Ｈ）リガンド及び標識されていない試験化合物と共にインキュベートする、競合アッセイを行うことができる。検出できる形でＧＡＢＡ_Ａ受容体へのリガンド結合を調節する化合物と共にインキュベーションすると、化合物が存在しないときの結合している標識の量に比べて、ＧＡＢＡ_Ａ受容体調製物に結合した標識の量が増加又は減少することになる。そうした化合物としては、１マイクロモル未満、より好ましくは５００ｎＭ、１００ｎＭ、２０ｎＭ若しくは１０ｎＭ未満のＧＡＢＡ_Ａ受容体に対するＫｉを示すものが好ましい。ｉｎ ｖｉｔｒｏでの結合を測定するのに用いられるＧＡＢＡ_Ａ受容体は、様々な供給源、例えば、ラット皮質の調製物、又はクローン化されたヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体を発現する細胞から得ることができる。

所望により、本発明で提供する化合物は、これらに限定されないが、溶解性、経口でのバイオアベィラビリティ、毒性、血清タンパク質結合、臨床的に関係するＥＫＧ作用の欠如並びにｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏでの半減期を含むある種の薬理学的特性について評価することができる。当技術分野でよく知られている普通のアッセイを用いて、これらの特性を評価し、具体的な使用のための優れた化合物を特定することができる。例えば、水溶液中での溶解度は少なくとも５００ｎｇ／ｍＬであることが好ましい。バイオアベィラビリティを予測するために用いられるアッセイには、Ｃａｃｏ−２細胞単層を含むヒト腸細胞単層を通過する輸送が含まれる。毒性は、実施例５で提供する細胞ＡＴＰ産生に対する作用又は培養肝細胞への毒性を検出するアッセイなどの任意の標準的方法を用いて評価することができる。ヒトにおける化合物の血液脳関門通過は、化合物を静脈内投与した実験動物での化合物の脳内レベルから予測することができる。血清タンパク質結合はアルブミン結合アッセイから予測することができる。そうしたアッセイは、Ｏｒａｖｃｏｖａ、ｅｔ ａｌ．（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｂ（１９９６）ｖｏｌｕｍｅ ６７７、ｐａｇｅｓ１−２７）による総説に記載されている。化合物の半減期は化合物の投与頻度に反比例する。ｉｎ ｖｉｔｒｏでの化合物の半減期は、Ｋｕｈｎｚ ａｎｄ Ｇｉｅｓｃｈｅｎ（Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ、（１９９８）ｖｏｌｕｍｅ２６、ｐａｇｅｓ１１２０−１１２７）に記載のように、ミクロソーム半減期のアッセイから予測できる。

以下により詳細に考察するように、検出する目的で、本発明で提供する化合物を、同位体標識又は放射能標識することができる。１個又は複数の原子が、通常自然界で見出される原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する原子によって置き換えられること以外は、そうした化合物は上記のものと同一である。本発明で提供する化合物中に混入することができる同位体に例には、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ及び^３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体が含まれる。さらに重水素（すなわち^２Ｈ）などの重同位体での置き換えは、より大きい代謝安定性、例えばｉｎ ｖｉｖｏでの半減期の増大又は投与所要量の減少から得られるある種の治療上の利点を与えることができ、その結果、ある状況では好ましいことがある。

化合物の調製
本発明で提供する化合物は一般に標準的合成法を用いて調製することができる。出発材料は一般にＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）などからの市販品で容易に入手できる、又は本明細書で述べるようにして調製できる。スキームＩ及びＩＩに式Ｉの化合物の調製に適した代表的な手順の概要を示す。これらのスキームは、本発明の範囲と趣旨を、そこに示されている特定の試薬と条件に限定するものと解釈されるべきではない。当業者は、試薬と条件を変えることができ、他のステップを用いて本発明に包含される化合物を作製できることを理解されるであろう。ある場合は、所望の変換を達成するために反応基の保護が必要となることもある。一般に、そうした保護基の必要性、並びにそうした基を結合し離脱させるために必要な条件は、有機合成の分野の技術者に明らかであろう。以下のスキームでは、別段の記述のない限り、変数は式Ｉでの定義と同様である。

（スキームＩ）

スキームＩは、Ａ又はＢがＮである場合の、代表的な環縮合イミダゾール誘導体の調製を示す。簡単に述べると、２−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−エチルアミン（ヒスタミンジヒドロクロリド；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）のホルムアルデヒドとの反応によって、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンジヒドロクロリドを生成する。次いで、塩基の存在下での適当なアルキル若しくはアリール求電子物質との反応によって、様々なＲ_３基（Ｌがハロゲン又は他の脱離基であるＲ_３−Ｌ）を付加することができる。当業者なら、出発物質として４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾル［４，５−ｃ］ピリジンジヒドロクロリドを用いる直接的な代替方法によって、広範囲のＲ_３基を導入できることを理解されよう。Ｒ_２基を、適切なヨウ化物（例えばヨードエタン）との反応で付加することができる。ホルムアルデヒド中での加熱によって、Ａ−１及びＡ−２で示されるメタノール異性体アルコールが得られる。次いで、これらの異性体を分離することができる（例えば、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって）。次いで、ヒドロキシル基を例えばハライドなどの脱離基に変換し、次いで脱離基を、所望のＲ_１基を有するイミダゾール誘導体（スキームＩＩＩで示すようにして調製）で置き換える。

（スキームＩＩ）

スキームＩＩは、ＡがＣＨ_２であり、ＢがＣＲ_３Ｒ_６（式中Ｒ_３及びＲ_６はどちらも水素）である代表的な環縮合イミダゾール誘導体の調製を示す。簡単に述べると、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（調製のためには、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．（１９６２）９５：２０４９、２０５２−５３を参照されたい）と、適切なヨウ化物（例えばヨードエタン）の反応によってＲ_２の付加がもたらされる。ホルムアルデヒド中で加熱してメタノール誘導体が得られる。Ｒ_３が水素でない場合、次いで、得られる異性体を分離することができる（例えば、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって）。次に、ヒドロキシル基を例えばハライドなどの脱離基に変換し、次いで脱離基を、所望のＲ_１基を有するイミダゾール誘導体で置き換える（スキームＩＩＩで示すようにして調製）。

（スキームＩＩＩ）

スキームＩＩＩは、スキームＩ及びＩＩで使用したＲ_１−イミダゾール中間体の合成のための２つの経路を示す。ステップ１では、アリール若しくはヘテロアリールアルデヒドを、グリオキサールと水酸化アンモニウムで処理して、Ｒ_１−イミダゾール中間体を形成させる。ステップ１’では、１−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾールを、ブチルリチウムで処理し、続いて塩化トリ−ｎ−ブチルスズで処理してトリ−ｎ−ブチルスタンナニル誘導体を得る。分解を避けるため、この物質は注意して取り扱わなければならない。ステップ２’では、トリ−ｎ−ブチルスタンナニル誘導体を、アリール若しくはヘテロアリールハライドとのパラジウムクロスカップリング反応を用いて、Ｒ_１をイミダゾールに結合させる。続くステップ３’での酸による処理によって、Ｒ_１−イミダゾール中間体が得られる。

（スキームＩＶ）

スキームＩＶは本発明の化合物の他の調製方法を示す。スキームＩＶでは、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンである化合物ｉをアルキル化して化合物ｉｉを生成する。適切なアルキル化剤には、アルキルハライド、アリールアルキルハライド、アルキルトリフレート、アリールアルキルトリフレート及び当業者に明らかである他のアルキル化剤が含まれる。次いで、アルキル化された物質ｉｉを還元してテトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを生成する。適切な還元剤には、水素化ホウ素ナトリウム、若しくはＬｉＡｌＨ_４などの水素化物還元剤、又はＰｔＯ若しくはＰｄ／Ｃなどの遷移金属触媒と水素が含まれる。他の有用な還元剤は当業者に知られているものである。

出発材料を変えることができ、他のステップを用いて本発明に包含される種々の化合物を作製できることは明らかであろう。

ある種の状況では、本発明で提供する化合物は１個又は複数の不斉炭素原子を含有し、それによって化合物は様々な立体異性体として存在することができる。これらの化合物は、例えばラセミ化合物又は光学的に活性な形態であってよい。上記のように、すべての立体異性体は本発明に包含される。それでも、単一の鏡像異性体（すなわち、光学的に活性な形態）を得ることが望ましい。単一の鏡像異性体を調製するための標準的方法には不斉合成及びラセミ化合物の分割が含まれる。ラセミ化合物の分割は、分割剤の存在下での結晶化、又は例えばキラルＨＰＬＣカラムを用いたクロマトグラフィーなどの従来の方法によって実施することができる。

上記のように、本発明は本明細書で述べる化合物の薬剤として許容される塩を包含する。本明細書で用いる、「薬剤として許容される塩」は、当技術分野で、一般に過度の毒性、炎症、アレルギー反応、又は他の問題及び合併症を伴うことなく、ヒト又は動物の組織と接触して使用するのに適していて、妥当な利益／リスク比と釣り合っていると考えられている酸又は塩基の塩である。当業者は、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩及び有機酸塩、並びにカルボン酸などの酸残基のアルカリ塩及び有機塩を含む、薬剤として許容される様々な無毒性の付加塩を理解されるであろう。具体的な薬剤としての塩には、これらに限定されないが、塩酸、リン酸、臭化水素酸、リンゴ酸、グリコール酸、フマル酸、硫酸、スルファミン酸、スルフィン酸、スルファニル酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、硝酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ステアリン酸、サルチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、プロピオン酸、ヒドロキマレイン酸、ヨウ化水素酸、フェニル酢酸、例えば酢酸、ｎが０〜４であるＨＯＯＣ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＨ等のカルボン酸などの酸の塩が含まれる。同様に、薬剤として許容されるカチオンには、これらに限定されないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムが含まれる。当業者は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７ｔｈ ｅｄ．、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、ｐ．１４１８（１９８５）にリストされているものを含む、本発明で提供する化合物の他の薬剤として許容される塩を理解されるであろう。したがって、本発明の開示は具体的に列挙した化合物のすべての薬剤として許容される塩を含むことを理解されたい。

薬剤として許容される塩の調製のために広範囲の合成手順が利用できる。一般に薬剤として許容される塩は、塩基又は酸部分を含有する親化合物から通常の化学的方法によって合成することができる。簡単に述べると、そうした塩は、遊離酸若しくは塩基の形態のこれらの化合物を、化学量論量の適当な塩基若しくは酸と、水若しくは有機溶媒又はその混合液中（一般にエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルなどの非水系媒体が好ましい）で反応させることによって調製できる。

本発明で提供する化合物のプロドラッグは、改変物が切断されて親化合物となるような形で、化合物中に存在する官能基を改変することによって調製することができる。プロドラッグには、ヒドロキシ、アミン又はスルフヒドリル基が、対象哺乳動物に投与された場合に切断されて遊離したヒドロキシル、アミノ又はスルフヒドリル基をそれぞれ形成する任意の基と結合している化合物が含まれる。プロドラッグの例には、これらに限定されないが、本発明で提供する化合物中のアルコール官能基及びアミン官能基の酢酸、ギ酸及び安息香酸誘導体が含まれる。好ましいプロドラッグにはアシル化された誘導体が含まれる。当業者は、本発明で提供する化合物のプロドラッグの調製に使用できる様々な合成法を理解されるであろう。

化合物は、少なくとも１個の放射能同位体である原子を含む前駆体を用いてその合成を行うことによって、放射能標識することができる。そうした放射能同位体は炭素（例えば、^１４Ｃ）、水素（例えば、^３Ｈ）、イオウ（例えば、^３５Ｓ）又はヨウ素（例えば、^１２５Ｉ）から選択することが好ましい。放射能標識した化合物の合成は、都合によりＡｍｅｒｓｈａｍ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔｓ、ＩＬ；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ａｎｄｏｖｅｒ、ＭＡ；ＳＲＩ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ、ＣＡ；Ｗｉｚａｒｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｗｅｓｔ Ｓａｃｒａｍｅｎｔｏ、ＣＡ；ＣｈｅｍＳｙｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｌｅｘｅｎａ、ＫＳ；Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ；及びＭｏｒａｖｅｋ ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．、Ｂｒｅａ、ＣＡなどの放射能標識したプローブ化合物の注文合成を専門にしている放射能同位体の供給メーカーによって実施すればよい。トリチウム標識された化合物は、トリチウム化酢酸中での白金触媒による交換、トリチウム化トリフルオロ酢酸中での酸触媒による交換、或いはトリチウムガスを用いた不均一触媒による交換によっても好都合に触媒的に調製される。そうした調製は、基質としての化合物を用いて先に列挙したどの供給メーカーによっても、注文した放射能標識として好都合に行うことができる。さらにある種の前駆体は、必要に応じ、トリチウムガスを用いたトリチウム−ハロゲン交換、不飽和結合のトリチウムガス還元、又はトリチウム化ホウ素ナトリウムを用いた還元に供することができる。本発明の^１４Ｃ放射能標識した化合物を、スキームＩに概説した合成のための出発材料として、^１４Ｃ放射能標識したシュウ酸ジエチル（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、カタログ番号ＡＲＣ−１１２７）を用いて調製することができる。

薬剤組成物
本発明は、少なくとも１種の生理学的に許容される担体又は賦形剤と一緒に、本明細書で提供する少なくとも１種の化合物を含む薬剤組成物も提供する。そうした化合物は、ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節に対して応答性の障害を治療するために使用することができる（例えば、ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節による不安症、鬱病、睡眠障害又は認知障害の治療）。薬剤組成物には、例えば、水、緩衝液（例えば、中性緩衝化生理食塩水又はリン酸塩緩衝化生理食塩水）、エタノール、鉱物油、植物油、ジメチルスルホキシド、炭水化物（例えば、グルコース、マンノース、スクロース又はデキストラン）、マンニトール、タンパク質、補助剤、ポリペプチド又はグリシンなどのアミノ酸、抗酸化剤、ＥＤＴＡなどのキレート剤又はグルタチオン及び／又は保存剤を含むことができる。好ましい薬剤組成物はヒト又は他の動物（例えば、犬などのコンパニオンアニマル）への経口送達用に調剤される。所望により、ＣＮＳ薬剤などの他の活性成分も含むことができる。

薬剤組成物は、例えば、局所、経口、経鼻、経直腸又は非経口投与を含む適切な任意の形の投与のために調剤することができる。本明細書では、非経口という用語には、皮下、皮内、血管内（例えば静脈内）、筋肉内、脊髄、頭蓋内、くも膜下腔内及び腹腔内注射、並びに類似の任意の注射又は輸液技術が含まれる。いくらかの実施形態では、経口使用に適した形態である組成物が好ましい。そうした形態には、例えば、錠剤、トローチ剤、ドロップ剤、水性若しくは油性懸濁剤、分散性の粉剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬質若しくは軟質のカプセル剤、或いはシロップ剤又はエリキシル剤が含まれる。さらに他の実施形態では、本発明の組成物は凍結乾燥物として調剤することができる。

経口使用のための組成物は、魅力的でかつ口当たりのよい調剤を提供するために、さらに甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤などの１種又は複数の成分を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適している生理学的に許容される賦形剤との混合物として、活性成分を含有する。そうした賦形剤には、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）、顆粒化剤や崩壊剤（例えば、とうもろこしデンプン又はアルギン酸）、結合剤（例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム）及び滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）が含まれる。錠剤はコーティングされていなくてもよく、また胃腸管中での崩壊と吸収を遅延させ、それによって長期間にわたって持続した作用を提供するために、既知の技術でコーティングされていてもよい。例えば、グリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートなどの時間遅延材料を使用することができる。

経口使用のための製剤を、活性成分が不活性な固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合されている硬質ゼラチンカプセル剤として、或いは、活性成分が水又はオイル媒体（例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン又はオリーブ油）と混合されている軟質ゼラチンカプセル剤として提供することができる。

水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した１種又は複数の賦形剤との混合物として、活性物質を含む。そうした賦形剤は、懸濁化剤（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム）及び分散剤若しくは湿潤剤（例えば、レシチンなどの天然由来のリン脂質、ポリオキシエチレンステアレートなどのアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、ヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの酸化エチレンと長鎖の脂肪族アルコールとの縮合生成物、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどの酸化エチレンと脂肪酸及びヘキシトールとから誘導される部分エステルとの縮合生成物、又はポリエチレンソルビタンモノオレエートなどの酸化エチレンと脂肪酸及びヘキシトール無水物とから誘導される部分エステルとの縮合生成物）である。水性懸濁剤は、１種又は複数の保存剤、例えばエチル若しくはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種又は複数の着色剤、１種又は複数の香味剤及びスクロース若しくはサッカリンなどの１種又は複数の甘味剤を含むこともできる。

油性懸濁剤は、植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はココナッツ油）中、又は流動パラフィンなどの鉱物油中に活性成分を懸濁させることによって調剤することができる。油性懸濁剤は蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールなどの増粘剤を含むことができる。上記のものなどの甘味剤及び／又は香味剤を加えて口当たりのよい経口調剤を提供することができる。そうした懸濁剤は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を加えて保存することができる。

水の添加による水性懸濁剤の調剤に適した分散性の粉末若しくは顆粒は、活性成分を分散剤若しくは湿潤剤、懸濁化剤及び１種又は複数の保存剤との混合物で提供する。適切な分散剤若しくは湿潤剤及び懸濁化剤は前述のもので例示されている。甘味剤、香味剤及び着色剤などの追加の賦形剤も存在してよい。

薬剤組成物は水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は植物油（例えば、オリーブ油又はラッカセイ油）又は鉱物油（例えば流動パラフィン）或いはその混合物でよい。適切な乳化剤は天然由来のゴム（例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム）、天然由来のリン脂質（例えば、大豆、レシチン、脂肪酸とヘキシトールから誘導されたエステル若しくは部分エステル）、無水物（例えば、ソルビタンモノオレエート）並びに脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）でよい。乳剤は甘味剤及び／又は香味剤を含むこともできる。

シロップ剤及びエリキシル剤はグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースなどの甘味剤で調剤することができる。そうした製剤は１種又は複数の粘滑薬、保存剤、香味剤及び／又は着色剤を含むこともできる。

薬剤組成物を、殺菌した注射可能な水性又は油性懸濁剤として調剤することができる。用いられる媒介物及び濃度に応じて、化合物を媒介物中に懸濁させるか、又は溶解させることができる。そうした組成物は、上記したものなどの適切な分散剤、湿潤剤及び／又は懸濁化剤を用いて知られている従来技術によって調剤することができる。用いてもよい許容される媒介物及び溶媒としては、水、１，３−ブタンジオール、リンゲル溶液及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、殺菌した不揮発性油を溶媒又は懸濁媒体として使用することができる。この目的には、合成のモノグリセリド若しくはジグリセリドを含む任意の無菌性の不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は注射可能な組成物の調剤に使用され、局部麻酔薬などの補助剤、保存剤及び／又は緩衝剤は媒介物中に溶解させることができる。

薬剤組成物を座薬の形態で調剤することもできる（例えば経直腸投与のために）。そうした組成物は、通常の温度では固体であるが、経直腸の温度では液体であり、したがって、直腸内で溶融して薬物を放出することになる薬物を適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調剤することができる。適切な賦形剤には、例えばカカオバター及びポリエチレングリコールが含まれる。

ヒト以外の動物に投与するために、組成物を動物の餌若しくは飲料水に加えることもできる。その食事によって、動物が妥当な量の組成物を摂取するように、動物の餌若しくは飲料水組成物を調剤すると好都合である。餌若しくは飲料水のためのプレミックスとして組成物を提供することも好都合である。

薬剤組成物は、徐放性製剤（すなわち、投与した後で化合物を徐々に放出させるカプセル剤などの製剤）として製剤してもよい。そうした製剤は一般によく知られている技術を用いて調製し、例えば、経口、経直腸又は皮下注入によって、或いは所望の目標部位での注入によって投与することができる。そうした製剤で使用するための担体は、生体適合性であり、生物分解性であってもよい。製剤は比較的一定レベルの活性化合物の放出を提供することが好ましい。徐放性製剤中に含有される化合物の量は、注入部位、放出の速度及び期待する期間並びに治療される若しくは予防される状態の性質によって決まる。

本発明で提供する化合物は薬剤組成物中に一般に治療的に有効な量で存在する。治療的に有効な量は、ＣＮＳ障害の症状の減少などの識別し得る患者利益をもたらす量である。好ましい濃度は、ＧＡＢＡ_Ａ受容体リガンドのＧＡＢＡ_Ａ受容体との結合をｉｎ ｖｉｔｒｏで阻害するのに十分な濃度である。体重Ｋｇ当たり１日量約０．１ｍｇ〜約１４０ｍｇの範囲の組成物提供投与レベルが好ましい（ヒトの患者当たり１日量約０．５ｍｇ〜約７ｇ）。単一投与形態を作るために担体材料と一緒にできる活性成分の量は治療される宿主と投与の個別様式に応じて変わる。投与単位形態は一般に約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有することになる。しかし、任意の個別患者に対する最適の用量は、用いられる個々の化合物の活性；患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別及び食事；投与の時間と経路；***速度；薬物併用などの任意の同時治療；及び治療を受けている個別疾患のタイプや重症度を含む様々な要素によって決まることになることを理解されるであろう。最適の投与は、当技術分野で知られている日常的な試験及び手順を用いて確立することができる。

薬剤組成物は、不安症、鬱病、睡眠障害、注意欠陥障害又はアルツハイマー痴呆症などのＣＮＳ障害を治療するためにパッケージすることができる。パッケージした薬剤製剤には、薬剤として有効な量の少なくとも１種の本明細書で述べる化合物を保持する容器と、容器に入れられた組成物がＣＮＳ障害の治療のために使用されるべきであることを示す使用説明書（例えば、ラベル）が含まれる。

使用方法
いくつかの態様では、本発明はＣＮＳ障害の進行を阻害するための方法を提供する。すなわち、本明細書で提供する治療方法は、障害を治療するため、又はＣＮＳ障害が認められない患者でのそうした疾患の開始を遅らせ若しくは予防するために使用することができる。ＣＮＳ障害については以下にさらに詳細に考察し、従来技術で確立されている基準を用いて、診断又はモニタリングを行うことができる。或いは、さらに、本発明で提供する化合物を、短期記憶を改善するために患者投与することができる。上記のような投与及び治療投与計画で、患者には、ヒト、家庭用コンパニオンアニマル（犬などのペット）及び家畜用動物を含む。

投与の頻度は、用いる化合物と治療又は予防される個々の疾患に応じて異なってよい。大部分の障害の治療では、一般に、１日に４回以下の投与レジメンが好ましい。睡眠障害の治療には、迅速に効果的な濃度に到達する単一用量が望ましい。一般に、当業者に知られている、治療若しくは予防される状態に適したアッセイを用いて、患者の治療効果をモニターすることができる。

好ましい実施形態では、そうした治療を必要とする患者に、本発明で提供する化合物を、ＣＮＳ障害の症状を変えるのに十分な量で使用する。α_２β_３γ_２及びα_３β_３γ_２受容体サブタイプで作動薬として作用する化合物は、パニック障害、強迫性障害及び全般性不安症障害などの不安症障害；心的外傷後のストレス及び急性ストレス障害を含むストレス障害を治療するのに特に有用である。α_２β_３γ_２及びα_３β_３β_２受容体サブタイプで作動薬として作用する化合物は、抑鬱性障害又は双極性障害の治療及び睡眠障害の治療にも有用である。α_５β_３γ_２受容体サブタイプ或いはα_１β_２γ_２及びα_５β_３γ_２受容体サブタイプで逆作動薬として作用する化合物は、ダウン症候群、アルツハイマー病及びパーキンソン病などの神経変性疾患並びに卒中関連痴呆症に由来するものを含む認知障害の治療に特に有用である。α_５β_３γ_２で逆作動薬として作用する本発明の化合物は、記憶障害のある患者の記憶、特に短期記憶の向上による、認知障害の治療に特に有用である。α_１β_２γ_２受容体サブタイプで作動薬として作用する化合物は癲癇などの痙攣性障害の治療に有用である。ベンゾジアゼピン部位で拮抗薬として作用する化合物は、ベンゾジアゼピン過量摂取の影響を逆転させること、及び薬物やアルコール耽溺の治療に有用である。

本発明で提供する化合物及び組成物を用いて治療できるＣＮＳ障害には以下のものが含まれる：
鬱病、例えば、鬱病、非定型鬱病、双極性障害、双極性障害の鬱段階；
不安症、例えば、全般性不安症障害（ＧＡＤ）、広場恐怖症、パニック障害＋／−広場恐怖症、対人恐怖症、特異性恐怖症、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、気分変調、気分の動揺及び不安を伴う適応障害、別離不安症障害、予期不安症急性ストレス障害、適応障害、気分循環症；
睡眠障害、例えば、原発性不眠症を含む睡眠障害、概日リズム睡眠障害、睡眠異常症ＮＯＳ、悪夢障害を含む睡眠時異常行動、夜驚障害、鬱病及び／又は不安症他の精神障害のあとの睡眠障害、物質誘発性睡眠障害；
認知欠陥、例えば、認知欠陥、アルツハイマー病、パーキンソン病、軽度認知障害（ＭＣＩ）、加齢関連認知減退（ＡＲＣＤ）、卒中、外傷性脳損傷、ＡＩＤＳ関連痴呆症、鬱病、不安症及び精神疾患（統合失調症及び幻覚性障害を含む）に伴う痴呆症；
注意欠陥障害、例えば注意欠陥障害（ＡＤＤ）及び神経欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）；
言語障害、例えば運動性チック、間代性どもり、流暢性不全、言語閉塞（ｓｐｅｅｃｈ ｂｌｏｃｋａｇｅ）、構語障害、トゥーレット症候群及び痙攣性発語。

本発明で提供する化合物及び組成物は患者の短期記憶（実働記憶）を改善するために使用することもできる。短期記憶喪失を改善するための化合物の薬剤として有効な量は、順方向数字列範囲テスト（ｆｏｒｗａｒｄ ｄｉｇｉｔ ｓｐａｎ）及び系列暗記学習（ｓｅｒｉａｌ ｒｏｔｅ ｌｅａｒｎｉｎｇ）を含むどんな短期記憶機能の標準的試験でも満足させる大幅な改善をもたらすのに十分な量である。例えば、そうした試験は、患者が言葉や文字を思い出す能力を評価するように設計することができる。或いは、短期記憶機能を評価するために、より完全な神経生理的評価を用いることができる。短期記憶を改善するために治療を受ける患者は（そうする必要はないが）記憶欠陥と診断されたり、又はそうした欠陥を発生し易いとされることがある。

別の態様では、本発明は他のＣＮＳ薬剤の作用（又は治療効果）を増強する方法を提供する。そうした方法は、他のＣＮＳ薬剤と併用して有効量の本発明で提供する化合物を投与することを含む。ＣＮＳ薬剤には、これらに限定されないが、不安症のためのセロトニン受容体（例えば５−ＨＴ_１Ａ）作動薬及び拮抗薬；不安症及び鬱病のためのニューロキニン受容体拮抗薬又はコルチコトロピン放出因子受容体（ＣＲＦ_１）拮抗薬；睡眠障害のためのメラトニン受容体作動薬；並びにアルツハイマー痴呆症などの神経変性障害のためのニコチン作動薬、ムスカリン剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びドーパミン受容体作動薬が含まれる。好ましい実施形態では、本発明は、ＳＳＲＩと併用して有効量の本発明のＧＡＢＡ作動薬化合物を投与することによって、選択的セロトニン再取込阻害剤（ＳＳＲＩｓ）の抗鬱活性を増強する方法を提供する。有効量の化合物は、他のＣＮＳ薬剤だけで治療された患者と比較した場合、患者の症状に検出可能な変化をもたらすのに十分な量である。

併用投与は、Ｄａ−Ｒｏｃｈａ、ｅｔ．ａｌ．、Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９７）１１（３）：２１１−２１８；Ｓｍｉｔｈ、ｅｔ．ａｌ．、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（１９９８）１５５（１０）：１３３９−４５；又はＬｅ、ｅｔ．ａｌ．、Ａｌｃｏｈｏｌ ａｎｄ Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ（１９９６）３１（ｓｕｐｐｌ．）：１２７−１３２に開示されているものと同様の方法で実施することができる。またＰＣＴ国際公開公報第ＷＯ９９／４７１４２号、同ＷＯ９９／４７１７１号、同ＷＯ９９／４７１３１号及び同ＷＯ９９／３７３０３号も参照されたい。

本発明は、Ｒｏ１５−１７８８又はＧＡＢＡなどのベンゾジアゼピン化合物のＧＡＢＡ_Ａ受容体との結合を阻害する方法にも関する。そうした方法には、本発明で提供する化合物を、ＧＡＢＡ_Ａ受容体を発現する細胞と接触させることを含む。前記化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＧＡＢＡ_Ａ受容体とのベンゾジアゼピンの結合又はＧＡＢＡの結合を阻害するのに十分な量で存在する。この方法には、ｉｎ ｖｉｖｏで（例えば、本発明で提供する化合物を、ｉｎ ｖｉｔｒｏでベンゾジアゼピン化合物又はＧＡＢＡのＧＡＢＡ_Ａ受容体への結合を阻害するのに十分な量で与えられた患者に）ベンゾジアゼピン化合物のＧＡＢＡ_Ａ受容体との結合を阻害することが含まれる。１つの実施形態では、そうした方法はベンゾジアゼピン薬物過量摂取を治療するのに有用である。ベンゾジアゼピン化合物のＧＡＢＡ_Ａ受容体との結合を阻害するのに十分な量である化合物の量は、実施例３で述べるアッセイなどのＧＡＢＡ_Ａ受容体結合アッセイによって容易に決定できる。

別の態様では、本発明は、本発明で提供する化合物のためのｉｎ ｖｉｔｒｏでの様々な使用を提供する。例えば、そうした化合物を、組織切片などのサンプルでのＧＡＢＡ_Ａ受容体の検出と局在化のためのプローブとして、受容体活性のためのアッセイでの正の対照として、ＧＡＢＡ_Ａ受容体への候補薬剤の結合能力を測定するための標準物及び試薬として、又はポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）画像化用又は単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）用のラジオトレーサーとして使用することができる。そうしたアッセイは、生体でのＧＡＢＡ_Ａ受容体の特性評価に使用することができる。このような化合物は、可能性のある薬剤のＧＡＢＡ_Ａ受容体への結合能力の測定における、標準物及び試薬としても有用である。

サンプル中のＧＡＢＡ_Ａ受容体の有無の決定方法では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体との結合を可能にする条件下で、サンプルを、本発明で提供する化合物と共にインキュベートすることができる。次いで、サンプル中のＧＡＢＡ_Ａ受容体に結合している化合物の量を検出する。例えば、化合物を、よく知られている様々な技術のどれかを用いて標識し（例えば、本明細書で説明するトリチウムなどの放射性核種で放射能標識し）、サンプル（例えば、培養細胞の調製物、組織調製物又はその一部分であってよい）と共にインキュベートすることができる。適切なインキュベーション時間は、一般にある期間の時間にわたって生じる結合のレベルをアッセイすることによって測定することができる。インキュベーションに続いて、結合していない化合物を除去し、使用標識のための任意の方法（例えば、放射能標識した化合物に対するオートラジオグラフィー又はシンチレーション計数法；発光性基及び蛍光性基を検出するために分光法を使用することができる）を用いて結合している化合物を検出する。対照として、対応したサンプルを、放射能標識した化合物及びより多い量の標識されていない化合物と同時に接触させることができる。次いで、未結合の標識された化合物と標識されていない化合物を、同じ方法で取り除き、結合している標識を検出する。対照物中より、試験サンプル中に検出可能な標識がより多い量であることは、サンプルにカプサイチン受容体が存在することを示している。培養細胞若しくは組織サンプル中での、ＧＡＢＡ_Ａ受容体の受容体オートラジオグラフィー（受容体マッピング）を含む検出アッセイは、ＫｕｈａｒのＣｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９８）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋのｓｅｃｔｉｏｎｓ８．１．１〜８．１．９に記載のようにして実施することができる。

例えば、本発明で提供する化合物は細胞又は組織サンプル中のＧＡＢＡ_Ａ受容体を検出するために使用することができる。これは、複数の対応した細胞又は組織サンプルを調製することによって行うことができる。そのうちの少なくとも１つは実験サンプルとして調製し、少なくとも１つは対照サンプルとして調製する。実験サンプルは、それ以前に本明細書で提供するどの化合物とも接触していない、少なくとも１つの対応した細胞又は組織サンプルを、最初に測定されたモル濃度で、選択化合物の検出可能的に標識された調製物を含む実験溶液と接触させる（ＲＯ１５−１７８８とＧＡＢＡ_Ａ受容体の細胞及び組織サンプル内での結合を可能にする条件下で）ことによって調製する。対照サンプルは、実験サンプルと同様の方法で調製され、より高いモル濃度で、同一化合物の標識されていない調合物も含有する。

次いで、実験サンプル及び対照サンプルを洗浄して、未結合の検出可能なように標識された化合物を除去する。次いで、残留する結合した検出可能なように標識された化合物の量を測定し、実験サンプル及び対照サンプル中の検出可能なように標識された化合物の量を比較する。どの対照サンプルで検出されたものより、少なくとも１つの洗浄実験サンプル中でより多い量の検出可能な標識の検出を示している比較から、実験サンプル中にＧＡＢＡ_Ａ受容体が存在することが実証される。

この手順で使用する検出可能なように標識された化合物は、放射性の標識又は直接的若しくは間接的に発光する標識で標識することができる。この手順で、組織切片が用いられ、検出可能なように標識された化合物が放射性同位体で標識されている場合、結合している標識された化合物はオートラジオグラフ的に検出することができ、オートラジオグラムが得られる。実験サンプル又は対照サンプル中の検出可能な標識の量は、オートラジオグラムを見て、オートラジオグラムの曝露密度を比較することによって測定することができる。

本発明で提供する化合物は、よく知られている様々な細胞培養法及び細胞分離法で使用することもできる。例えば、選別、アッセイ及び培養における増殖のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体発現細胞の固定化での使用のために、化合物を、組織培養プレート又は他の細胞培養支持体の内側表面に結合させることができる。そうした連結は、上記方法などの任意の適切な技術、並びに他の標準的な技術で実施することができる。化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞の同定及び選別を容易にするために使用することもでき、それによってＧＡＢＡ_Ａ受容体を発現する細胞の選択が可能になる。そうした方法で使用する化合物は、本明細書で説明したように標識することが好ましい。１つの実施形態では、フルオレセインなどの蛍光性のマーカーに結合している化合物を細胞と接触させ、次いでこれを蛍光標識式細胞選別法（ＦＡＣＳ）で分析する。

他の態様では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体を、リガンドの受容体との結合に適した条件下で、十分な量の本発明で提供する化合物と接触させることを含む、ｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏで、リガンドのＧＡＢＡ_Ａ受容体との結合を調節するための方法を提供する。ＧＡＢＡ_Ａ受容体は、溶液中、培養細胞若しくは単離細胞の調製物中、又は患者の中に存在してもよい。ＧＡＢＡ_Ａ受容体は哺乳動物の脳内に存在するものが好ましい。一般に、受容体と接触させる化合物の量は、例えば実施例３に示すような結合アッセイ中で、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＧＡＢＡ_Ａ受容体とのリガンド結合を調節するのに十分でなければならない。

本明細書ではまた、ＧＡＢＡ_Ａ受容体を、リガンドの受容体との結合に適した条件下で、ｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏのどちらかで十分な量の上記化合物と接触させることによって、細胞ＧＡＢＡ_Ａ受容体のシグナル伝達活性（特に塩素イオンイオンコンダクタンス）を変化させるための方法も提供する。ＧＡＢＡ_Ａ受容体は、溶液中、培養細胞若しくは単離細胞の調製物中、又は患者の中に存在してもよく、化合物の量は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＧＡＢＡ_Ａ受容体のシグナル伝達活性を変化させるのに十分な量でよい。一般に、受容体と接触させる化合物の量は、例えば実施例３に示すような結合アッセイ中で、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＧＡＢＡ_Ａ受容体とのリガンド結合を調節するのに十分でなければならない。シグナル伝達活性に対する効果は、標準的な技術を用いて、細胞の電気生理の変化で評価することができる。受容体が動物中に存在している場合、細胞の電気生理の変化は、動物の食物摂取行動の変化として検出することができる。ＧＡＢＡ_Ａ受容体のシグナル伝達活性を変化させるのに十分な量である化合物の量は、実施例４に示すアッセイなどのＧＡＢＡ_Ａ受容体シグナル伝達アッセイによって測定することができる。ｉｎ ｖｉｖｏでＧＡＢＡ受容体を発現する細胞は、これらに限定されないが、ニューロン細胞又は脳細胞でよい。そうした細胞を、化合物を含有する体液との接触、例えば脳脊髄液との接触によって、本発明の化合物と接触させることができる。ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＧＡＢＡ_Ａ受容体のシグナル伝達活性の変化は、そうした細胞が、ＧＡＢＡの存在下で本発明の化合物と接触するときの、ＧＡＢＡ_Ａ受容体を発現する細胞の電気生理の検出し得る変化から測定できる。

細胞内記録又はパッチ−クランプ記録を、細胞の電気生理の変化を数量化するために使用することができる。本発明の化合物を与えられた動物の行動の再現性のある変化も、ＧＡＢＡ_Ａ受容体を発現する動物の細胞の電気生理に変化が起こったことを示すために用いることができる。

以下の実施例を、限定するためではなく例示のために提供する。別段の指定がない限り、すべての試薬及び溶媒は、標準的な市販品グレードであり、さらなる精製をしないで使用される。出発材料及び種々の中間物は、一般に市販の供給源から得ることができる、市販の有機化合物から調製される、或いはよく知られている合成方法を用いて調製される。

（実施例１）

ステップ１：４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンジヒドロクロリド（２．０ｇ、１２．５ミリモル；本質的に、Ｈａｂｅｒｍｅｈｌ，Ｅ．、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ５：１２７、１３３（１９７６）に記載のようにして調製）、２−クロロ−３−ニトロピリジン（１．７ｇ、１１．２５ミリモル）及びＫ_２ＣＯ_３（５．２ｇ、３７．５ミリモル）のＤＭＦ２５ｍＬ中の混合物を５０℃で４時間加熱し、次いで、室温に冷却する。次に、混合物を酢酸エチルと水に分配させ、層を分離させる。次いで、水層をさらに酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機性抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。シリカゲルでの残留物のカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％ＭｅＯＨ）によって、５−（３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを黄色の固形物（１．５ｇ）として得る。

ステップ２：ＴＨＦ１０ｍＬ中の５−（３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（４００ｍｇ、１．６３ミリモル）の溶液に、鉱油中の４０％ＮａＨ（１４６ｍｇ、２．４５ミリモル）を加える。混合物を２０分間攪拌した後、ヨードエタン（７６０ｍｇ、４．８９ミリモル）を加える。得られた混合物を５０℃で３時間加熱し、周囲温度に冷却する。次いで、混合物を酢酸エチルと水に分配させ、層を分離させる。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機性抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。シリカゲルでの残留物のカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％ＭｅＯＨ）によって、１−エチル−５−（３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンと３−エチル−５−（３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの４：１の混合物（２８９ｍｇ）を得る。

ステップ３：３７％ホルムアルデヒド（５ｍＬ）中の１−エチル−５−（３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンと３−エチル−５−（３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの密封管中の混合物を、１５０℃で終夜加熱する。混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で蒸発させる。得られた残留物を酢酸エチルと水に分配させ、層を分離させる。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機性抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。シリカゲルでの残留物のカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％ＭｅＯＨ）によって、［１−エチル−５−（３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−メタノール（８０ｍｇ）を得る。

ステップ４：［１−エチル−５−（３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−メタノール（４０ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中の１Ｍ ＳＯＣｌ_２の溶液を室温で１時間攪拌し、次いで減圧下で蒸発させる。得られた残留物、２−チアゾル−２−イル−イミダゾール（２０ｍｇ；実施例２に記載のようにして調製）及びＫ_２ＣＯ_３（９０ｍｇ）のＤＭＦ１ｍＬ中の混合物を、室温で終夜攪拌する。混合物を酢酸エチルと水に分配させ、層を分離させる。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機性抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。シリカゲルでの残留物のカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％ＭｅＯＨ）によって、３−エチル−５−（３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−２−（２−チアゾル−２−イル−イミダゾル−１−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１６ｍｇ）を得る。

（実施例２）

ステップ１：２−（１−エチル−２−ヒドロキシメチル−３，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−ニコチノニトリルを上記ステップ１〜３の手順によって調製する。

ステップ２：２−（１−エチル−２−ヒドロキシメチル−３，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−ニコチノニトリル（４０ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中の１Ｍ ＳＯＣｌ_２の溶液を室温で１時間攪拌し、次いで減圧下で蒸発させる。得られた残留物、２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール（２５ｍｇ、実施例２に記載のようにして調製）及びＫ_２ＣＯ_３（１００ｍｇ）のＤＭＦ１ｍＬ中の混合物を室温で終夜攪拌する。混合物を酢酸エチルと水に分配させ、層を分離させる。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機性抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。シリカゲルでの残留物のカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％ＭｅＯＨ）によって、２−［１−エチル−２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾル−１−イルメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−ニコチノニトリル（１５ｍｇ）を得る。

（実施例３）

２−［１−エチル−２−（２−チアゾル−２−イル−イミダゾル−１−イルメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−ニコチノニトリルを実施例１Ｂの手順によって調製する。

（実施例４）

アセトン５ｍＬ中の１−エチル−２−（２−ピリミジン−２−イル−イミダゾル−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１００ｍｇ、実施例２に記載のようにして調製）と臭化ベンジル（４２ｍｇ）の密封管中の混合物を終夜還流させ、次いで冷却させる。溶媒をデカントし、ＭｅＯＨ１０ｍＬを残留物に加える。得られた溶液を２５ｍＬフラスコに移し、過剰のＮａＢＨ_４を溶液に加える。次いで、反応混合物を室温で約１時間攪拌し、１Ｎ ＨＣｌ溶液５ｍＬで処理して蒸発させる。残留物を１Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基性にし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。有機性抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。シリカゲルでの残留物のカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％ＭｅＯＨ）によって、５−ベンジル−１−エチル−２−（２−ピリミジン−２−イル−イミダゾル−１−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（５０ｍｇ）を得る。

（実施例５）

１−エチル−２−（２−チアゾル−２−イル−イミダゾル−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（５８ｍｇ、０．１８７ミリモル、実施例２に記載のようにして調製）のアセトン中の溶液にヨードメタン（０．０１３ｍＬ、１当量より若干多い）を加える。密封管中で得られた溶液を、ＴＬＣによって出発物質の消失とベースラインのスポットの形成が示されるまで、５６℃で攪拌する。次いで、アセトンを蒸発させ、残留物をメタノール中に溶解し、過剰のＮａＢＨ_４で処理する。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、アセトンで処理して過剰のＮａＢＨ_４をクエンチする。１．０ＭのＮａＯＨ水溶液を加えた後、混合物を５分間強く攪拌し、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出する。一緒にした抽出物をＫ_２ＣＯ_３で乾燥し、次いで濃縮する。残留物を１５：１のＣＨＣｌ_３−ＭｅＯＨ（＋０．５％Ｅｔ_３Ｎ）で展開させて分取ＴＬＣで精製する。収量：１１ｍｇ（１８％）。

（実施例６）

３−エチル−２−［２−（３−フルオロ−フェニル）−イミダゾル−１−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（９５ｍｇ、０．２９ミリモル；実施例２に記載のようにして調製）、ヨウ化メチル（８４ｍｇ、０．５９ミリモル）及びアセトン（８ｍＬ）の混合物を６０℃で３時間加熱する。混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮する。残留物をエタノール（８ｍＬ）中に溶解し、分割した水素化ホウ素ナトリウム（２７ｍｇ；０．７３ミリモル）で処理し、室温で１６時間攪拌する。

水（２ｍＬ）を加え、混合物を２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、室温で１時間攪拌する。次いで、混合物を２Ｎ ＮａＯＨで塩基性にしてジクロロメタン（３×８０ｍＬ）で抽出し、抽出物を水（１×５０ｍＬ）とブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して黄色のガム状物を得る。ジクロロメタン中の１０％メタノールで溶離させて、シリカゲルでの分取薄層クロマトグラフィーで精製し、３−エチル−２−［２−（３−フルオロ−フェニル）−イミダゾル−１−イルメチル］−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを、淡褐色のオイル状物（１３ｍｇ）として得る。ＬＲＭＳ計算値３３９．４１、結果３４０．２（ＭＨ＋）。

（実施例７）
代表的な中間体の調製
この実施例は、上記に開示した化合物の合成に使用したいくつかの化合物の合成を示す。

一般に、中間体は当技術分野で知られている方法を用いて合成することができる。例えば以下の中間体は国際特許出願第ＷＯ０２／５００６２号に記載のようにして合成される。

他の有用な中間体は以下のようにして調製することができる。

（実施例８）

１．（２−ピリミジン−２−イル−イミダゾル−１−イル）−酢酸メチルエステル
２−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ピリミジン塩酸塩（１．４ｇ、７．７ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の懸濁液中に、鉱油中の４０％ＮａＨ（６７５ｍｇ、１５．４ミリモル）を加え、混合物を室温で１時間攪拌し、ブロモ酢酸メチルエステル（１．３ｇ、８．４ミリモル）を加える。反応混合物を周囲温度で終夜攪拌する。ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を添加後、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×６）とＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ×６）で抽出する。有機性抽出物を一緒にしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮する。得られた残留物を、１００：１０：１のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨを溶離液としてシリカゲルカラムで精製して標記の化合物（６５０ｍｇ）を得る。

２．エチル−２−（２−ピリミジン−２−イル−イミダゾル−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
Ｎ^４−エチル−ピリジン−３，４−ジアミン（Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．（１９３５）５１８、２７４、２８７）（１２５ｍｇ、０．９ミリモル）のジクロロエタン（１０ｍＬ）中の溶液に、トルエン中のＡｌＭｅ_３の溶液（２Ｍ、１．３７ｍＬ）を窒素雰囲気下で滴下する。添加後、混合物を室温で１時間攪拌し、（２−ピリミジン−２−イル−イミダゾル−１−イル）−酢酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．４５ミリモル）を一括して加える。攪拌しながら反応混合物を８０℃で２日間加熱する。冷却後、混合物を水５ｍＬ、２滴の５Ｎ ＮａＯＨでクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ×５）で抽出する。一緒にした有機性抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮する。残留物を酢酸１０ｍＬ中に溶解し、得られた混合物を１００℃で終夜加熱する。真空下で酢酸を除去した後、残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で塩基性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ×５）で抽出する。一緒にした有機性抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮する。残留物を、１０：１のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨを溶離液としてシリカゲルカラムで精製して標記化合物（４０ｍｇ）を得る。

（実施例９）

実施例８で示した手順に従って、Ｎ^４−エチル−ピリジン−３，４−ジアミンと（２−チアゾル−２−イル−イミダゾル−１−イル）−酢酸メチルエステルから標記化合物を調製する。

（実施例１０）

１．３−クロロ−４−ニトロ−ピリジン−１−オキシドの調製
マグネチックスターラーで攪拌している３−クロロ−ピリジン（１２ｇ、１０５ミリモル）の無水酢酸（６０ｍＬ）中の溶液に、冷却状態（０〜１０℃）で、３０％Ｈ_２Ｏ_２水溶液（６０ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を徐々に室温に温め終夜攪拌する。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、トルエンで希釈し、濃縮して粗Ｎ−オキシドをオイル状物として得る。これをさらに精製することなく使用する。

発煙Ｈ_２ＳＯ_４（２５ｍＬ）を、冷却し（０℃）かつ攪拌しながら、粗３−クロロ−ピリジン−１−オキシドの濃硫酸（２５ｍＬ）中の溶液に滴下する。制御下で発生熱の除熱を保つように注意しながら、ＨＮＯ_３（発煙、９０％、６０ｍＬ）を上記混合物に慎重に加え、次いで、徐々に室温に温める。次いで、得られた混合物を攪拌しながら１２０℃で４時間加熱し、冷却し、氷冷水中に注加し、ＣＨＣｌ_３で抽出する。一緒にした有機相をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、水、ブラインで順次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮して３−クロロ−４−ニトロ−ピリジン−１−オキシドを黄色固形物（１０ｇ）として得る。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）。

２．３−エチルアミノ−４−ニトロ−ピリジン−１−オキシドの調製
無水Ｋ_２ＣＯ_３（１９ｇ、１４４．５ミリモル）を、３−クロロ−４−ニトロ−ピリジン−１−オキシド（１０ｇ、５７．８ミリモル）の無水アセトニトリル（１００ｍＬ）中の溶液に懸濁させる。氷浴で冷却しながら、過剰のＴＨＦ中のジエチルアミン（２．０Ｍ）を上記懸濁液に加える。エチルアミンを完全に加えた後、反応混合物を室温に温め終夜攪拌する。反応混合物をろ過してＫ_２ＣＯ_３を除去し、減圧下でろ液を蒸発させて揮発性溶媒を除去する。有機性残留物を３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを溶離させて、クロマトグラフィーにかけ、３−エチルアミノ−４−ニトロ−ピリジン−１−オキシドを橙色の固形物（８．２ｇ）として得る。

３．Ｎ^３−エチル−ピリジン−３，４−ジアミンの調製
メタノール（３０ｍＬ）中の３−エチルアミノ−４−ニトロ−ピリジン−１−オキシド（１．５ｇ、８．１９ミリモル）の溶液を、１０％Ｐｄ−Ｃ（１．５ｇ）で、５０〜６０ｐｓｉ（３．４〜４．１バール）、４８時間で水素化する。セライト充てん物でろ過して触媒を除去し、真空下で溶媒を蒸発させてＮ^３−エチル−ピリジン−３，４−ジアミンを白色固形物（１ｇ）として得る。

上記実施例２Ａに示す手順に従って、標記化合物、３−エチル−２−｛［２−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを、Ｎ^３−エチル−ピリジン−３，４−ジアミンと（２−（３−フルオロフェニル）−イミダゾル−１−イル）−酢酸メチルエステルから調製する。

（実施例１１）
リガンド結合アッセイ
本質的に、Ｔｈｏｍａｓ及びＴａｌｌｍａｎ（Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．（１９８１）１５６：９８３８−９８４２及びＪ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（１９８３）３：４３３−４４０）に記載の結合アッセイを用いて、ＧＡＢＡ_Ａ受容体のベンゾジアゼピン部位に対する本発明の化合物の高親和性を確認した。

ラットの皮質組織を切断して２５体積（重量／体積）の緩衝液Ａ（０．０５ＭのトリスＨＣｌ緩衝液、４℃でｐＨ７．４）にホモジナイズした。組織ホモジネートを冷却状態（４℃）で、２０，０００×ｇで２０分間遠心分離にかけた。上清をデカントし、同一体積の緩衝液中でペレットを再度ホモジナイズし、２０，０００×ｇで遠心分離にかけた。この遠心分離ステップの上清をデカントし、ペレットを−２０℃で終夜保存した。次いでペレットを解凍して２５体積の緩衝液Ａ（当初の重量／体積）に再懸濁させ、２０，０００×ｇで遠心分離にかけ、上清をデカントした。この洗浄ステップをもう１度繰り返した。最終的にペレットを５０体積の緩衝液Ａの中に再懸濁させた。

１００μｌの組織ホモジネート、１００μｌの放射性リガンド、（０．５ｎＭ ^３Ｈ−Ｒｏ１５−１７８８［^３Ｈ−フルマゼニル］、特異活性８０Ｃｉ／ミリモル）及び試験化合物又は対照（以下参照）を含有するインキュベーション物を、緩衝液Ａで合計５００μｌの体積にした。４℃で３０分間インキュベーションを行い、次いでワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）ＧＦＢフィルターで迅速にろ過して遊離リガンドと結合リガンドを分離した。ろ過物を新鮮な緩衝液Ａで２回洗浄し、液体シンチレーションカウンターでカウントした。１０μＭジアゼパム（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｎａｔｉｃｋ、ＭＡ）での^３Ｈ Ｒｏ１５−１７８８の変位によって、非特異的結合（対照）を測定した。データを３回採取して平均をとり、各化合物について特異的結合（合計特異的結合＝合計−非特異性）の阻害率を計算した。

阻害率を測定するための上記方法によって、得られた曲線当たり１０^−１２Ｍ〜１０^−５Ｍの化合物濃度範囲にわたる最大で１１ポイントについて競合結合曲線が得られた。Ｋｉ値はチェン−プルソフ（Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆ）の式によって計算した。上記に示した各化合物をこの方法で試験し、それぞれ＜１μＭのＫｉを有していることが分かった。本発明の好ましい化合物は１００ｎＭ未満のＫｉ値を示し、より好ましい本発明の化合物は１０ｎＭ未満のＫｉ値を示す。

（実施例１２）
電気生理
以下のアッセイを用いて、本発明の化合物が、ＧＡＢＡ_Ａ受容体のベンゾジアゼピン部位での作動薬、拮抗薬又は逆作動薬として作用するかどうか決定する。

アッセイは、本質的にＷｈｉｔｅ及びＧｕｒｌｅｙ（ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ６：１３１３−１３１６、１９９５）及びＷｈｉｔｅ、Ｇｕｒｌｅｙ、Ｈａｒｔｎｅｔｔ、Ｓｔｉｒｌｉｎｇ及びＧｒｅｇｏｒｙ（Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｃｈａｎｎｅｌｓ ３：１−５、１９９５）に記載のように、改変することなく実施する。電気生理学的記録は２つの電極電圧−クランプ技術を用いて−７０ｍＶの膜保持電位で実施する。アフリカツメガエルの卵母細胞を酵素的に単離し、α、β及びγサブユニットをそれぞれ４：１：４の比で混合した非ポリアデニル化ｃＲＮＡを注入する。Ｗｈｉｔｅらの文献に記載されているα、β及びγサブユニットの９つの組合せのうち、好ましい組合せはα_１β_２γ_２、α_２β_３γ_２、α_３β_３γ_２及びα_５β_３γ_２である。各組合せでのサブユニットｃＲＮＡのすべてがヒトクローンであるか、又はラットクローンであることが好ましい。これらのクローン化サブユニットのそれぞれの配列はジェンバンク（ＧＥＮＢＡＮＫ）から入手できる。例えば、ヒトα_１，ジェンバンク受託番号Ｘ１４７６６、ヒトα_２，ジェンバンク受託番号Ａ２８１００；ヒトα_３，ジェンバンク受託番号Ａ２８１０２；ヒトα_５，ジェンバンク受託番号Ａ２８１０４；ヒトβ_２，ジェンバンク受託番号Ｍ８２９１９；ヒトβ_３，ジェンバンク受託番号Ｚ２０１３６；ヒトγ_２，ジェンバンク受託番号Ｘ１５３７６；ラットα_１，ジェンバンク受託番号Ｌ０８４９０、ラットα_２，ジェンバンク受託番号Ｌ０８４９１；ラットα_３，ジェンバンク受託番号Ｌ０８４９２；ラットα_５，ジェンバンク受託番号Ｌ０８４９４；ラットβ_２，ジェンバンク受託番号Ｘ１５４６７；ラットβ_３，ジェンバンク受託番号Ｘ１５４６８；及びラットγ_２，ジェンバンク受託番号Ｌ０８４９７である。各サブユニットの組合せについて、各構成サブユニットに対する十分なメッセージが注入されると、１μＭのＧＡＢＡを適用した場合に＞１０ｎＡの電流の振幅がもたらされる。

化合物は最大誘発可能ＧＡＢＡ電流の＜１０％を誘発するＧＡＢＡ濃度（例えば、１μＭ〜９μＭ）に対して評価する。濃度／効果の関係を評価するために、各卵母細胞を、評価される化合物（試験化合物）に、濃度を増大させて曝す。試験化合物の効力を電流振幅の変化率：１００^＊（（Ｉｃ／Ｉ）−１）として計算する（式中Ｉｃは試験化合物の存在下で観察されたＧＡＢＡ誘発電流振幅であり、Ｉは試験化合物が存在しないで観察されたＧＡＢＡ誘発電流振幅である）。

試験化合物のベンゾジアゼピン部位に対する特異性は、濃度／作用曲線を完成させて測定する。先に用いた試験化合物を除去するために卵母細胞を十分に洗浄した後、卵母細胞をＧＡＢＡ＋１μＭ Ｒｏ１５−１７８８に曝し、続いてＧＡＢＡ＋１μＭ ＲＯ１５−１７８８＋試験化合物に曝す。化合物の添加による変化率を上記のようにして計算する。１μＭ ＲＯ１５−１７８８が存在しないで観察される電流振幅の変化率から、ＲＯ１５−１７８８の存在下で観察される変化率を差し引く。これらの正味の値を標準的方法による平均の効力及びＥＣ_５０値の計算に用いる。平均の効力及びＥＣ_５０値を評価するために、濃度／効果データを細胞について平均をとり、ロジスティック方程式に当てはめる。

（実施例１３）
ＭＤＣＫ細胞毒性アッセイ
この実施例はＭａｄｉｎ Ｄａｒｂｙイヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞の細胞毒性アッセイを用いた化合物毒性の評価を示す。

１μＬの試験化合物を透明な底の９６ウェルプレート（ＰＡＣＫＡＲＤ、Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）の各ウェルに加え、アッセイでの化合物の最終濃度を１０マイクロモル、１００マイクロモル又は２００マイクロモルにする。試験化合物の入っていない溶媒を対照ウェルに加える。

ＭＤＣＫ細胞、ＡＴＣＣ番号ＣＣＬ−３４（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）を、ＡＴＣＣ製造情報シートの指示書に従って、無菌状態で保持する。集密的なＭＤＣＫ細胞をトリプシン処理し、収集し温かい（３７℃）媒体（ＶＩＴＡＣＥＬＬ Ｍｉｎｉｍｕｍ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉｕｍ Ｅａｇｌｅ、ＡＴＣＣカタログ番号３０−２００３）で、０．１×１０^６細胞／ｍｌの濃度に希釈する。細胞の入っていない１００μＬの温かい媒体を含む５つの標準曲線対照ウェルを除いて、１００μＬの希釈された細胞を各ウェルに加える。次いで、プレートを３７℃で９５％０_２、５％ＣＯ_２の条件下で常に振とうさせながら２時間インキュベートする。インキュベーションした後、ウェル当たり５０μＬの哺乳動物の細胞溶解溶液を加え、ウェルをＰＡＣＫＡＲＤ ＴＯＰＳＥＡＬステッカーで覆い、プレートを、適当な振とう機で約７００ｒｐｍで２分間振とうさせる。

毒性を引き起こす化合物は、未処理細胞に比べて、ＡＴＰの産生を減少させることになる。処理ＭＤＣＫ細胞及び未処理ＭＤＣＫ細胞でのＡＴＰの産生を測定するには、一般にＰＡＣＫＡＲＤ、（Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）ＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍ発光ＡＴＰ検出キット（製品番号６０１６９４１）を、メーカーの使用説明書に従って使用する。ＰＡＣＫＡＲＤ ＡＴＰ ＬＩＴＥ−Ｍ試薬を室温に平衡化させる。平衡化させたらすぐに、凍結乾燥した基質溶液を５．５ｍＬの基質緩衝液溶液（キットのもの）中で元に戻す。凍結乾燥させたＡＴＰ標準溶液を脱イオン水中で元に戻して１０ｍＭの保存液を得る。５つの対照ウェルについて、連続的に希釈したＰＡＣＫＡＲＤ標準液１０μＬを標準曲線対照ウェルのそれぞれに加え、連続する各ウェル中で２００ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ及び１２．５ｎＭの最終濃度を得る。ＰＡＣＫＡＲＤ基質溶液（５０μＬ）をすべてのウェルに加え、次いでこれにカバーをし、プレートを、適当な振とう機で約７００ｒｐｍで２分間振とうさせる。白色のＰＡＣＫＡＲＤステッカーを各プレートの底部に付着させ、プレートをホイルに包んでサンプルを暗順応させ、暗所に１０分間置く。次いで、ルミネッセンスカウンター（例えば、ＰＡＣＫＡＲＤ ＴＯＰＣＯＵＮＴマイクロプレートシンチレーション及びルミネッセンスカウンター、又はＴＥＣＡＮ ＳＰＥＣＴＲＡＦＬＵＯＲ ＰＬＵＳ）を用いて２２℃でルミネッセンスを測定し、標準曲線からＡＴＰレベルを計算する。試験化合物で処理した細胞のＡＴＰレベルを未処理細胞について測定されたレベルと比較する。好ましい試験化合物１０μＭで処理した細胞は未処理細胞の少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％のＡＴＰレベルを示す。１００μＭ濃度の試験化合物を用いる場合、好ましい試験化合物で処理した細胞は、未処理細胞で検出されるＡＴＰレベルの少なくとも５０％、好ましくは８０％のＡＴＰレベルを示す。

上述してきたものは、本発明の好ましい実施形態を説明するものであり、本発明の趣旨と範囲を逸脱しないで変更を行うことができることを理解されたい。

Claims (37)

1. 次式の化合物、又は薬剤として許容されるこれらの塩
   

   

   
   ［式中、
   Ｒ_１は、非置換、又はＲ_５から独立に選択される１〜４個の基で置換された５〜１０員のアリール又はへテロアリールを表し、
   Ｒ_２は、それぞれが、非置換、又はＲ_５から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル又は（Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルを表し、
   （ａ）ＡがＣＨ_２であり、且つＢがＮＲ_３若しくはＣＲ_３Ｒ_６であるか、又は
   （ｂ）ＢがＣＨ_２であり、且つＡがＮＲ_３若しくはＣＲ_３Ｒ_６であるかのいずれかであり、
   Ｒ_３は、独立に
   （ａ）水素、ハロゲン、ニトロ及びシアノ、並びに
   （ｂ）次式の基、
   

   

   
   （式中、（ｉ）Ｇは結合、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ_Ｂ）−、−（Ｒ_Ｂ）Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ｂ−、−Ｓ（Ｏ）_ｍ−、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_ｍＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ_Ｂ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ_Ｂ）−、ＨＣ＝Ｎ−、−ＮＲ_ＢＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）_ｍ−又は−ＮＲ_ＢＳ（Ｏ）−であり、（ｉｉ）Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、及び１個の環又は２個の縮合環、懸垂環若しくはスピロ環を有する３〜１２員の飽和し、部分的に飽和していない又は芳香族である炭素環及び複素環から独立に選択され、環のそれぞれは、非置換、又はＲ_５から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されており、（ｉｉｉ）ｍは０、１又は２である）
   から選択され、
   但し、Ａ又はＢがＮＲ_３の場合、Ｒ_３はハロゲンではなく、ＧはＮＨ−、−Ｎ（Ｒ_Ｂ）−、−Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ_ＢＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）_ｍ−又は−ＮＲ_ＢＳ（Ｏ）−ではなく、
   Ｒ_５は、出現ごとに独立にハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）アミノ、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル）アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキニル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルコキシ、オキソ、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル並びにモノ及びジ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルから選択され、
   Ｒ_６は、水素又は。Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである］。
2. Ｒ_１が、非置換、又はＲ_５から独立に選択される１〜３個の基で置換された５員又は６員のアリール又はヘテロアリールである請求項１に記載の化合物又は塩。
3. Ｒ_１が、非置換、又はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ及びハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシから独立に選択される１〜３個の基で置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジル又はチアゾリルである請求項２に記載の化合物又は塩。
4. Ｒ_１が、非置換、又は１個又は２個のハロゲンで置換されたピリジル、ピリミジル又はチアゾリルである請求項３に記載の化合物又は塩。
5. Ｒ_２がＣ_１〜Ｃ_６アルキル又はハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである請求項１に記載の化合物又は塩。
6. Ｒ_２がＣ_１〜Ｃ_４アルキルである請求項５に記載の化合物又は塩。
7. Ｒ_３が、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ハロＣ_１〜Ｃ_６アルキル、並びに５〜７員の芳香族炭素環及び複素環から選択され、前記炭素環及び複素環は非置換、又はハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル及びメチルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている請求項１に記載の化合物又は塩。
8. Ｒ_３がＣ_１〜Ｃ_４アルキルである請求項７に記載の化合物又は塩。
9. Ｒ_３がフェニル、ピリジル又はピリミジルであり、そのそれぞれが、非置換、又はハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル及びメチルから独立に選択される１個若しくは２個の置換基で置換されている請求項７に記載の化合物又は塩。
10. Ａ又はＢがＮＲ_３である請求項１に記載の化合物又は塩。
11. Ａ又はＢがＣＲ_３Ｒ_６である請求項１に記載の化合物又は塩。
12. Ｒ_１がフェニル、ピリジル又はピリミジルであり、そのそれぞれが、非置換、又はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ及びハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシから独立に選択される１個から３個の基で置換されており、
    Ｒ_２がＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
    Ｒ_３が任意選択で置換されているフェニル、ピリジル又はピリミジルであり、
    Ｒ_６が水素である
    請求項１に記載の化合物又は塩。
13. Ｒ_１がチアゾリルであり、
    Ｒ_２がＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
    Ｒ_３が任意選択で置換されているフェニル、ピリジル又はピリミジルであり、
    Ｒ_６が水素である
    請求項１に記載の化合物又は塩。
14. Ｒ_１がフェニル、ピリジル又はピリミジルであり、そのそれぞれが、非置換、又はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ及びハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシから独立に選択される１個から３個の基で置換されており、
    Ｒ_２がＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
    Ａ又はＢがＣＲ_３Ｒ_６であり、
    Ｒ_３及びＲ_６が水素及びメチルから独立に選択される
    請求項１に記載の化合物又は塩。
15. ＧＡＢＡ_Ａ受容体結合のアッセイにおいて、１マイクロモル以下のＫｉを示す請求項１に記載の化合物。
16. ＧＡＢＡ_Ａ受容体結合のアッセイにおいて、１００ナノモル以下のＫｉを示す請求項１に記載の化合物。
17. ＧＡＢＡ_Ａ受容体結合のアッセイにおいて、１０ナノモル以下のＫｉを示す請求項１に記載の化合物。
18. ３−エチル−５−（３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−２−（２−チアゾル−２−イル−イミダゾル−１−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンである請求項１に記載の化合物。
19. ２−［１−エチル−２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾル−１−イルメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−ニコチノニトリルである請求項１に記載の化合物。
20. ２−［１−エチル−２−（２−チアゾル−２−イル−イミダゾル−１−イルメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−ニコチノニトリルである請求項１に記載の化合物。
21. ５−ベンジル−１−エチル−２−（２−ピリミジン−２−イル−イミダゾル−１−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンである請求項１に記載の化合物。
22. １−エチル−５−メチル−２−（２−チアゾル−２−イル−イミダゾル−１−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンである請求項１に記載の化合物。
23. ３−エチル−２−［２−（３−フルオロ−フェニル）−イミダゾル−１−イルメチル］−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンである請求項１に記載の化合物。
24. 生理学的に許容される担体又は賦形剤と一緒に請求項１に記載の化合物を含む薬剤組成 物。
25. 注射可能流体剤、エアロゾル剤、クリーム剤、ゲル剤、丸薬、カプセル剤、シロップ剤、経皮パッチとして調剤されている請求項２４に記載の薬剤組成物。
26. 不安症、鬱病、睡眠障害、注意欠陥障害又はアルツハイマー痴呆症の治療方法であって、そうした治療を必要とする患者に、薬剤として有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
27. ＣＮＳ薬剤と請求項１に記載の化合物を患者に投与することを含むＣＮＳ薬剤の治療効果を増強させる方法。
28. 薬剤として有効な量の請求項１に記載の化合物を患者に投与するステップを含む患者の短期記憶を改善する方法。
29. （ａ）請求項１に記載の化合物とＧＡＢＡ_Ａ受容体との結合を可能にする条件下で、サンプルを前記化合物と接触させるステップと、
    （ｂ）ＧＡＢＡ_Ａ受容体と結合している化合物のレベルを検出し、それによって前記サンプル中のＧＡＢＡ_Ａ受容体の有無を決定するステップ
    とを含む、サンプル中のＧＡＢＡ_Ａ受容体の有無の決定方法。
30. 前記化合物が放射性同位体で標識されており、前記検出のステップが、
    （ｉ）結合していない化合物を結合している化合物から分離するステップと、
    （ｉｉ）前記サンプル中の結合している化合物を検出するステップと
    を含む請求項２９に記載の方法。
31. 結合している化合物の有無を、オートラジオグラフィー法を用いて検出する請求項３０に記載の方法。
32. ＧＡＢＡ_Ａ受容体を発現する細胞を、前記細胞の電気生理を検出し得る変化をもたらすのに十分な量の請求項１に記載の化合物と接触させ、それによって、ＧＡＢＡ_Ａ受容体シグナル伝達活性を変化させることを含むＧＡＢＡ_Ａ受容体のシグナル伝達活性を変化させる方法。
33. 前記細胞が組換えによって異種のＧＡＢＡ_Ａ受容体を発現し、前記細胞の電気生理の変化を細胞内記録又はパッチクランプ記録によって検出する請求項３２に記載の方法。
34. 前記細胞が動物中でｉｎ ｖｉｖｏで接触させるニューロン細胞であり、前記細胞の電気生理の前記変化を動物の行動の変化として検出する請求項３２に記載の方法。
35. 前記動物がヒトであり、前記細胞が脳細胞であり、前記体液が脳脊髄液である請求項３４に記載の方法。
36. 容器中の請求項２４に記載の薬剤組成物と、不安症、鬱病、睡眠障害、注意欠陥障害又はアルツハイマー痴呆症に罹患している患者の治療用の組成物を使用するための使用説明書とを含むパッケージした薬剤調合物。
37. 不安症、鬱病、睡眠障害、注意欠陥障害又はアルツハイマー痴呆症の治療用医薬品の製造のための請求項１に記載の化合物の使用。