JP2006265133A - Method for producing 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、医農薬中間体及び機能性材料中間体として有用な４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸の製造方法に関する。 The present invention relates to a process for producing 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid useful as an intermediate for medicines and agricultural chemicals and an intermediate for functional materials.
４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸誘導体は、チロシンキナーゼ阻害剤、急性及び慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病などの抗癌剤として期待される化合物として知られている（特許文献１）。また、精神***病、心配、うつ病等、精神病の治療において有用な化合物を製造する上での重要な骨格となり得る（特許文献２）。 A 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid derivative is known as a compound expected as an anticancer agent such as a tyrosine kinase inhibitor, acute and chronic myeloid leukemia, and acute lymphoblastic leukemia (Patent Document 1). Further, it can be an important skeleton for producing compounds useful in the treatment of psychosis such as schizophrenia, anxiety and depression (Patent Document 2).
従来、芳香環上にメチル基とトリフルオロメチル基を併せ持つメチルトリフルオロメチル安息香酸誘導体を製造する手段として、２−ヨード−４−トリフルオロメチルトルエンとマグネシウムを用いて、グリニャール試薬へ変換し、二酸化炭素と反応させる方法が知られている（特許文献３）。また、４−トリフルオロメチルブチン酸と２−メチル−１，３−ブタジエンとをディールス・アルダー反応により１−カルボキシ−２−トリフルオロメチル−４−メチル−１，４−シクロヘキサジエン及び１−カルボキシ−２−トリフルオロメチル−５−メチル−１，４−シクロヘキサジエンの混合物に変換し、次いで臭素化、芳香族化して２−トロフルオロメチル−４−メチル安息香酸と２−トリフルオロメチル−５−メチル安息香酸との混合物を得る方法が開示されている（非特許文献１）。また特許文献４においては、本出願人がビス（トリフルオロメチル）安息香酸誘導体に対して、片方のトリフルオロメチル基を選択的に水素化してメチルトリフルオロメチル安息香酸誘導体を製造する方法を開示している。 Conventionally, as a means for producing a methyltrifluoromethylbenzoic acid derivative having both a methyl group and a trifluoromethyl group on an aromatic ring, it is converted into a Grignard reagent using 2-iodo-4-trifluoromethyltoluene and magnesium, A method of reacting with carbon dioxide is known (Patent Document 3). Further, 4-trifluoromethylbutyric acid and 2-methyl-1,3-butadiene are subjected to 1-carboxy-2-trifluoromethyl-4-methyl-1,4-cyclohexadiene and 1-carboxy by Diels-Alder reaction. Converted to a mixture of 2-trifluoromethyl-5-methyl-1,4-cyclohexadiene, then brominated and aromatized to give 2-trifluoromethyl-4-methylbenzoic acid and 2-trifluoromethyl-5 -The method of obtaining the mixture with methylbenzoic acid is disclosed (nonpatent literature 1). In Patent Document 4, the present applicant discloses a method for producing a methyltrifluoromethylbenzoic acid derivative by selectively hydrogenating one trifluoromethyl group to a bis (trifluoromethyl) benzoic acid derivative. is doing.
一方、４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸の製造の際、原料として想定される、３−ブロモ−６−メチルベンゾトリフルオリドを製造する方法（特許文献５、非特許文献２）が知られている。
４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸は、芳香環に３つの異なる官能基を有するが、このような３つの異なる官能基を有する芳香環の製造には一般に多段階の工程を要するために、合成方法は煩雑である。さらに目的物の収率が悪化したり、また分離の難しい副生物が生成したりするなどの問題が生じやすい。 Since 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid has three different functional groups on the aromatic ring, the production of such an aromatic ring having three different functional groups generally requires a multi-step process. The synthesis method is complicated. Furthermore, problems such as deterioration of the yield of the target product and formation of by-products that are difficult to separate are likely to occur.
特許文献３では、出発原料にヨウ素化合物を使用しているが、工業的規模では通常、グリニャール反応後のヨウ素廃液の処理が困難であり、工業的に採用するのは難しい。非特許文献１に記載の方法では、トリフルオロメチル安息香酸を製造するために多段階の工程を経なくてはならず、生成物の位置選択性が制御できずに、特定の化合物の収率、純度が十分に確保できないという問題がある。 In Patent Document 3, an iodine compound is used as a starting material. However, on an industrial scale, it is usually difficult to treat the iodine waste liquid after the Grignard reaction, and it is difficult to employ industrially. In the method described in Non-Patent Document 1, in order to produce trifluoromethylbenzoic acid, a multi-step process must be performed, and the regioselectivity of the product cannot be controlled. There is a problem that sufficient purity cannot be secured.
一方、本発明である、４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸の製造における中間体として、３−ブロモ−６−メチルベンゾトリフルオリドを想定することができるが、この製造工程で、３−ブロモ−６−メチルベンゾトリフルオリドの原料である４−メチル−３−ベンゾトリフルオリドを臭素化する工程がある。特許文献５では、４−メチル−３−ベンゾトリフルオリドの臭素化に関し、いったんアニリン誘導体に変換し、４８％臭化水素酸を用いて臭素化をおこなう方法が開示されているが、この場合は工程数が長くなることと、用いる臭化水素酸が高価であることから、工業的に好ましい手法とはいえない。非特許文献２では安価な２−メチル安息香酸を出発原料に用い、一般的な臭素化剤で臭素化しているものの、高価で危険なＳＦ4−ＨＦを使用し、さらに、この臭素化反応は位置選択性に乏しく、３−トリフルオロメチル−４−メチルブロモベンゼンと共に、異なった部位に臭素が導入された異性体が生じ、分離精製が非常に困難である。 On the other hand, 3-bromo-6-methylbenzotrifluoride can be assumed as an intermediate in the production of 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid, which is the present invention. There is a step of brominating 4-methyl-3-benzotrifluoride which is a raw material of bromo-6-methylbenzotrifluoride. Patent Document 5 discloses a method of converting 4-methyl-3-benzotrifluoride into an aniline derivative and then performing bromination using 48% hydrobromic acid. In this case, Since the number of steps is long and the hydrobromic acid used is expensive, it cannot be said to be an industrially preferable method. In Non-Patent Document 2, inexpensive 2-methylbenzoic acid is used as a starting material and brominated by a general brominating agent, but expensive and dangerous SF 4 -HF is used. The regioselectivity is poor, and an isomer having bromine introduced at different sites is produced together with 3-trifluoromethyl-4-methylbromobenzene, which makes separation and purification very difficult.
上述の様に、本発明の目的物である４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸の製造に関しては、かなり困難であり、該目的物を工業的規模で実施容易である製造方法の確立が望まれていた。 As described above, the production of 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid, which is the object of the present invention, is quite difficult, and it is difficult to establish a production method that can easily carry out the object on an industrial scale. It was desired.
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討を重ねた。その結果、工業的に容易に入手しうる２−メチルベンゾトリフルオリドを出発原料として、短工程かつ容易に目的物である、４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸の製造方法を見出し、本発明を完成した。本発明の製造方法は、以下の工程からなる、４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸の製造方法である。
第１工程：式［１］で表される２−メチルベンゾトリフルオリド
The inventors of the present invention have made extensive studies in order to solve the above problems. As a result, a process for producing 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid, which is a target product, was easily obtained in a short process using 2-methylbenzotrifluoride, which can be easily obtained industrially, as a starting material. Completed the invention. The production method of the present invention is a method for producing 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid comprising the following steps.
First step: 2-methylbenzotrifluoride represented by the formula [1]
第２工程：第１工程で得られた、式［２］で表される３−ブロモ−６−メチルベンゾトリフルオリドをカルボニル化し、式［３］で表される４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸
Second step: 3-bromo-6-methylbenzotrifluoride represented by the formula [2] obtained in the first step is carbonylated to give 4-methyl-3-trifluoro represented by the formula [3]. Methylbenzoic acid
第３工程：第２工程で得られた、式［３］で表される４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸を、水または有機溶媒で洗浄するか、もしくは再結晶させることによって精製する工程。
Third step: 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid represented by the formula [3] obtained in the second step is purified by washing with water or an organic solvent or by recrystallization. Process.
式［３］で表される４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸を製造する工程において、出発原料を安価に入手できる上、各工程とも反応が円滑に進行する。 In the step of producing 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid represented by the formula [3], starting materials can be obtained at low cost, and the reaction proceeds smoothly in each step.
第１工程は、式［１］で表される２−メチルベンゾトリフルオリドを臭素化する工程であるが、式［１］で表される２−メチルベンゾトリフルオリドの臭素化に関し、例えば従来技術（特許文献５）では、多段階の工程を経て臭素化を行う方法が開示されている。それに比べて本発明では、臭素化剤として臭素（Ｂｒ2）を用い、１００℃以下といった、比較的低温で反応を行うことにより、特許文献５での方法と比べ、一段階で式［２］で表される３−ブロモ−６−メチルベンゾトリフルオリドを得る条件を見出した。 The first step is a step of brominating 2-methylbenzotrifluoride represented by the formula [1]. Regarding the bromination of 2-methylbenzotrifluoride represented by the formula [1], for example, the prior art (Patent Document 5) discloses a method of performing bromination through a multi-stage process. In contrast, in the present invention, bromine (Br 2 ) is used as a brominating agent, and the reaction is carried out at a relatively low temperature such as 100 ° C. or lower, so that the formula [2] can be obtained in one step compared to the method in Patent Document 5. The conditions for obtaining 3-bromo-6-methylbenzotrifluoride represented by
さらに、この第１工程の式［１］で表される２−メチルベンゾトリフルオリドの臭素化に関し、非特許文献２でも開示されているように、臭素化剤として臭素（Ｂｒ2）を用いた、一般的な臭素化工程は位置特異性に乏しく、目的物である式［２］で表される３−ブロモ−６−メチルベンゾトリフルオリドの他に、別の部位に臭素原子が置換した位置異性体を含む混合物となり、精製操作が非常に困難である。そこで本発明者らは、一般的に分離が非常に困難であるこの混合物を、この第１工程の時点で精製操作をせずに、第１工程で得られた混合物のまま、後述する次の第２工程における出発原料として使用することにより、第２工程が収率を損なわずに良好に進行することを見出した。 Furthermore, regarding the bromination of 2-methylbenzotrifluoride represented by the formula [1] in the first step, bromine (Br 2 ) was used as a brominating agent as disclosed in Non-Patent Document 2. The general bromination step has poor positional specificity, and in addition to the target 3-bromo-6-methylbenzotrifluoride represented by the formula [2], the bromine atom is substituted at another site. It becomes a mixture containing isomers, and the purification operation is very difficult. Therefore, the present inventors generally do not carry out the purification operation at the time of the first step, and leave the mixture obtained in the first step as described below, which is generally very difficult to separate. By using it as a starting material in the second step, it was found that the second step proceeds well without impairing the yield.
また、本発明の第２工程は、第１工程で得られた式［２］で表される３−ブロモ−６−メチルベンゾトリフルオリドをカルボニル化し、式［３］で表される４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸を得る工程であるが、本発明者らは以下の４つの工程、
（１）アルキルマグネシウムハライドと反応させ、続いてカルボニル化する工程
（２）マグネシウム金属と反応させ、続いてカルボニル化する工程
（３）アルキルリチウムと反応させ、続いてカルボニル化する工程
（４）パラジウム触媒と塩基性物質の存在下で反応させ、続いてカルボニル化する工程
の何れかを経由することで、容易に目的である式［３］で表される４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸を得ることを見出した。また、この第２工程での生成物である、式［３］で表される４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸が主生成物として得られるのと同時に、第２工程での出発原料に含まれていた、別の部位に臭素原子が置換した位置異性体自身がカルボニル化を受けた化合物も同時に副生する。そこで本発明者らは鋭意検討を重ねた結果、本発明での第３工程において、カルボニル化後に得られたこの２つの化合物を含む混合物から、反応終了後の、例えば酸処理工程、洗浄工程、再結晶工程等の精製操作を用いて、容易に目的物である式［３］で表される４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸を高い収率で得ることを見出した。
In the second step of the present invention, 3-bromo-6-methylbenzotrifluoride represented by the formula [2] obtained in the first step is carbonylated to produce 4-methyl represented by the formula [3]. -3-Trifluoromethylbenzoic acid is obtained, the present inventors have the following four steps,
(1) Reaction with alkylmagnesium halide followed by carbonylation (2) Reaction with magnesium metal followed by carbonylation (3) Reaction with alkyllithium followed by carbonylation (4) Palladium By reacting in the presence of a catalyst and a basic substance, and subsequently passing through any of the steps of carbonylation, 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid represented by the formula [3] which is the target is easily obtained. Found to get acid. In addition, 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid represented by the formula [3], which is a product in the second step, is obtained as a main product, and at the same time, a starting material in the second step. The compound in which the regioisomer itself, which is substituted with a bromine atom at another site, has undergone carbonylation is also produced as a by-product. Therefore, as a result of intensive studies, the present inventors, from the mixture containing these two compounds obtained after carbonylation in the third step of the present invention, for example, an acid treatment step, a washing step, It has been found that 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid represented by the formula [3], which is the target product, can be easily obtained in a high yield by using a purification operation such as a recrystallization step.
第１工程の目的物である式［２］で表される３−ブロモ−６−メチルベンゾトリフルオリドと、第１工程後に副生した、別の部位に臭素原子が置換した位置異性体、この２つの化合物を含む混合物に対し、反応終了時での精製操作をせずにそのまま第２工程のカルボニル化工程の原料として用い、第２工程終了後、第３工程において第１工程由来の副生成物を容易に取り除くことできることから、生産性にも負荷がかからず、非常に優れた方法である。 3-bromo-6-methylbenzotrifluoride represented by the formula [2], which is the object of the first step, and a regioisomer with a bromine atom substituted at another site, as a by-product after the first step, A mixture containing two compounds is used as a raw material for the carbonylation step of the second step without performing a purification operation at the end of the reaction. After the second step is completed, a by-product derived from the first step in the third step Since things can be easily removed, productivity is not burdened and it is an excellent method.
また、式［１］で表される２−メチルベンゾトリフルオリドを臭素化し、式［２］で表される３−ブロモ−６−メチルベンゾトリフルオリドを得る（第１工程）工程において、式［１］で表される２−メチルベンゾトリフルオリドが、以下の３工程、
Ａ工程：式［６］で表されるキシレンを塩素化し、式［７］で表される２−トリクロロメチルベンザルクロリドを得る工程
Ｂ工程：式［７］で表される２−トリクロロメチルベンザルクロリドをフッ素化し、式［８］で表される２−ジクロロメチルベンゾトリフルオリドを得る工程
Ｃ工程：式［８］で表される２−ジクロロメチルベンゾトリフルオリドを還元し、式［１］で表される２−メチルベンゾトリフルオリドを得る工程
で製造することができるが、従来、式［１］で表される２−メチルベンゾトリフルオリドの製造においては、安価に入手できるトルエンを出発原料とし、かなりの多段階を経て合成していた。そのときと比べ、キシレンを出発原料としたこの３工程は各工程とも反応が円滑に進行し、工程及び製造時間の大幅な簡略化ができる。各工程における操作に手間をかけずに容易に式［１］で表される２−メチルベンゾトリフルオリドを供給することも可能であり、該目的物を工業的規模で製造する上で非常に優れた方法である。
In the step of brominating 2-methylbenzotrifluoride represented by the formula [1] to obtain 3-bromo-6-methylbenzotrifluoride represented by the formula [2] (first step), 1] 2-methylbenzotrifluoride represented by the following three steps:
Step A: Chlorination of xylene represented by formula [6] to obtain 2-trichloromethylbenzal chloride represented by formula [7] Step B: 2-trichloromethylbenzen represented by formula [7] Step C to obtain 2-dichloromethylbenzotrifluoride represented by the formula [8] by fluorinating sarchloride: Step 2-chloromethylbenzotrifluoride represented by the formula [8] is reduced, and the formula [1] In the production of 2-methylbenzotrifluoride represented by the formula [1], conventionally available toluene can be obtained at a low cost. And was synthesized through quite a number of stages. Compared with that time, in these three steps using xylene as a starting material, the reaction proceeds smoothly in each step, and the process and manufacturing time can be greatly simplified. It is also possible to easily supply 2-methylbenzotrifluoride represented by the formula [1] without troublesome operation in each step, and it is excellent in producing the target product on an industrial scale. It is a method.
なお、式［１］で表される２−メチルベンゾトリフルオリドに対し、臭素化して得られる、式［２］で表される３−ブロモ−６−メチルベンゾトリフルオリド、及びこれの位置異性体を含む混合物を、第１工程時に精製等の分離操作を行わずに、混合物のまま、次の第２工程の出発原料に用いる例や、さらに第３工程において通常の精製操作だけで、容易に該目的物である、式［３］で表される４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸を効率良く製造する例はこれまで知られていなかった。 In addition, 3-bromo-6-methylbenzotrifluoride represented by the formula [2] obtained by brominating 2-methylbenzotrifluoride represented by the formula [1], and positional isomers thereof Without using separation operation such as purification in the first step, and using the mixture as a starting material in the next second step, and further using only a normal purification operation in the third step. An example of efficiently producing 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid represented by the formula [3], which is the target product, has not been known so far.
すなわち本発明は、式［１］で表される２−メチルベンゾトリフルオリドを臭素化し、式［２］で表される３−ブロモ−６−メチルベンゾトリフルオリドを得、ここで得られた式［２］で表される３−ブロモ−６−メチルベンゾトリフルオリドをカルボニル化し、式［３］で表される４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸を得、さらに式［３］で表される４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸を精製する方法を提供する。 That is, the present invention brominates 2-methylbenzotrifluoride represented by the formula [1] to obtain 3-bromo-6-methylbenzotrifluoride represented by the formula [2], and the formula obtained here 3-Bromo-6-methylbenzotrifluoride represented by [2] is carbonylated to obtain 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid represented by formula [3], and further represented by formula [3] A method for purifying 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid is provided.
また、本発明で得られた式［３］で表される４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸をアルコールと酸の存在下、反応させ、式［５］で表される４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸エステルを製造する方法も提供する。 Further, 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid represented by the formula [3] obtained in the present invention is reacted in the presence of an alcohol and an acid to give 4-methyl- represented by the formula [5]. A method for producing 3-trifluoromethyl benzoate is also provided.
本発明の式［３］で表される４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸の製造方法は、工業用原料として入手の容易な２−メチルベンゾトリフルオリドから、良好な収率で医農薬中間体として有用な４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸を工業的規模で製造できるという効果を奏する。 The method for producing 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid represented by the formula [3] of the present invention is a medical and agricultural chemical in good yield from 2-methylbenzotrifluoride which is easily available as an industrial raw material. There is an effect that 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid useful as an intermediate can be produced on an industrial scale.
以下、本発明につき、さらに詳細に説明する。本発明では式［１］で表される２−メチルベンゾトリフルオリドを臭素化し、式［２］で表される３−ブロモ−６−メチルベンゾトリフルオリドを得（第１工程）、第１工程で得られた式［２］で表される３−ブロモ−６−メチルベンゾトリフルオリドをカルボニル化し、式［３］で表される４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸を得（第２工程）、第２工程で得られた式［３］で表される４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸を精製する（第３工程）工程によってなる。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail. In the present invention, 2-methylbenzotrifluoride represented by the formula [1] is brominated to obtain 3-bromo-6-methylbenzotrifluoride represented by the formula [2] (first step), the first step The 3-bromo-6-methylbenzotrifluoride represented by the formula [2] obtained in (3) was carbonylated to obtain 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid represented by the formula [3] (second Step), a step of purifying 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid represented by the formula [3] obtained in the second step (third step).
また、本発明で得られた式［３］で表される４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸を、式［４］で表されるアルコールと酸の存在下、反応させ、式［５］で表される４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸エステルを製造する（第４工程）工程も含め、スキーム１として以下にまとめる。 Further, the 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid represented by the formula [3] obtained in the present invention is reacted in the presence of an alcohol and an acid represented by the formula [4] to obtain the formula [5]. The following is summarized as Scheme 1 including the step of producing 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoate represented by formula (step 4).
次に、第３工程では、詳細は後に述べるが、有機溶媒で洗浄するかもしくは再結晶させることによって、式［３］で表される４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸がさらに高純度で得られる。 Next, in the third step, as will be described in detail later, 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid represented by the formula [3] is further purified by washing with an organic solvent or recrystallization. It is obtained with.
さらに、第４工程では、本発明で得られた式［３］で表される４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸に対し、式［４］で表されるアルコールと酸の存在下で反応させることにより、式［５］で表される４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸エステルが得られる。 Further, in the fourth step, the 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid represented by the formula [3] obtained in the present invention is compared with the alcohol and acid represented by the formula [4]. By reacting, 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoate represented by the formula [5] is obtained.
なお、本発明の出発原料である式［１］で表される２−メチルベンゾトリフルオリドが、以下の３工程、
Ａ工程：式［６］で表されるキシレンを塩素化し、式［７］で表される２−トリクロロメチルベンザルクロリドを得る工程
Ｂ工程：式［７］で表される２−トリクロロメチルベンザルクロリドをフッ素化し、式［８］で表される２−ジクロロメチルベンゾトリフルオリドを得る工程
Ｃ工程：式［８］で表される２−ジクロロメチルベンゾトリフルオリドを還元し、式［１］で表される２−メチルベンゾトリフルオリドを得る工程
で製造できる。
In addition, 2-methylbenzotrifluoride represented by the formula [1] which is a starting material of the present invention is the following three steps:
Step A: Chlorination of xylene represented by formula [6] to obtain 2-trichloromethylbenzal chloride represented by formula [7] Step B: 2-trichloromethylbenzen represented by formula [7] Step C to obtain 2-dichloromethylbenzotrifluoride represented by the formula [8] by fluorinating sarchloride: Step 2-chloromethylbenzotrifluoride represented by the formula [8] is reduced, and the formula [1] It can manufacture in the process of obtaining 2-methylbenzotrifluoride represented by these.
この３つの工程について、スキーム３として以下にまとめる。 These three steps are summarized as Scheme 3 below.
まず、本発明での第１工程について説明する。この工程は式［１］で表される２−メチルベンゾトリフルオリドを臭素化し、式［２］で表される３−ブロモ−６−メチルベンゾトリフルオリドを得る工程である。 First, the first step in the present invention will be described. This step is a step of brominating 2-methylbenzotrifluoride represented by the formula [1] to obtain 3-bromo-6-methylbenzotrifluoride represented by the formula [2].
本工程で用いられる臭素化剤としては、例えば臭素（Ｂｒ2）、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチル−ヒダントイン（ＤＢＨ）、臭素酸ナトリウムなど公知のものが使用できる。これらのうち、臭素（Ｂｒ2）、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド、臭素酸ナトリウムが好ましく、経済性と入手の容易さの点から臭素（Ｂｒ2）が特に好ましい。 Examples of the brominating agent used in this step include bromine (Br 2 ), benzyltrimethylammonium tribromide, N-bromosuccinimide (NBS), 1,3-dibromo-5,5-dimethyl-hydantoin (DBH), bromine Known materials such as sodium acid can be used. Of these, bromine (Br 2 ), benzyltrimethylammonium tribromide, and sodium bromate are preferred, and bromine (Br 2 ) is particularly preferred from the viewpoint of economy and availability.
臭素（Ｂｒ2）の使用量は式［１］で表される２−メチルベンゾトリフルオリド１モルに対し、通常０．５〜３モルであり、好ましくは０．５〜２モル、さらに好ましくは０．７５〜１．５モルである。 The amount of bromine (Br 2) whereas 2-methyl benzotrifluoride 1 mole of the formula [1] is usually 0.5 to 3 moles, preferably 0.5 to 2 moles, more preferably 0.75 to 1.5 mol.
本工程は触媒が存在しなくても進行するが、触媒が存在しない場合には反応が長期化することから、それらを回避するために触媒を使用することができる。使用される触媒としては、ルイス酸として知られる、鉄（Ｆｅ）を含む触媒、アンチモンを含む触媒、アルミニウムを含む触媒等、公知のものが使用できるが、経済性や廃棄の問題から鉄を含む触媒を用いるのが好ましい。鉄を含む触媒としては鉄のハロゲン化物が好適に使用できる。触媒は反応状態でハロゲン化物となっていればよく、仕込みに際しては金属鉄または鉄を含む合金、化合物であってもよいが、通常入手の容易な塩化第二鉄、臭化第二鉄等を使用するのが特に好ましい。触媒の添加量は、式［１］で表される２−メチルベンゾトリフルオリド１モルに対し、鉄として０．００１〜１モル、好ましくは０．０１〜０．５モル、さらに好ましくは０．０５〜０．３モルである。触媒量が０．００１モルよりも少ないと反応速度が遅くなり、１モルよりも多いと反応の進行について問題はないが、反応速度、収率の点でメリットはなく、操作が煩雑になるので好ましくない。 Although this step proceeds even in the absence of a catalyst, the reaction is prolonged in the absence of a catalyst, and therefore a catalyst can be used to avoid them. As the catalyst used, known catalysts such as a catalyst containing iron (Fe), a catalyst containing antimony, and a catalyst containing aluminum, which are known as Lewis acids, can be used, but iron is included from the viewpoint of economy and disposal. It is preferable to use a catalyst. As the catalyst containing iron, an iron halide can be preferably used. The catalyst only needs to be a halide in the reaction state, and it may be metallic iron or an alloy or compound containing iron at the time of charging, but usually ferric chloride, ferric bromide, etc., which are easily available. It is particularly preferred to use it. The addition amount of the catalyst is 0.001 to 1 mol, preferably 0.01 to 0.5 mol, and more preferably 0.001 mol as iron with respect to 1 mol of 2-methylbenzotrifluoride represented by the formula [1]. It is 05-0.3 mol. If the amount of catalyst is less than 0.001 mol, the reaction rate is slow, and if it exceeds 1 mol, there is no problem with the progress of the reaction, but there is no merit in terms of reaction rate and yield, and the operation becomes complicated. It is not preferable.
本工程は不活性な溶剤を溶媒として行ってもよいが、使用すると容積あたりの収量が減るので好ましくない。敢えて溶媒を用いる場合には塩素化溶剤などが挙げられ、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロエタン、ペンタクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレンなどが例示できるがこれらに限られない。また、これらの溶媒は１種または２種以上を組み合わせて用いることもできる。 This step may be performed using an inert solvent as a solvent, but if used, the yield per volume is reduced, which is not preferable. In the case where a solvent is used, chlorinated solvents and the like can be mentioned. Examples include, but are not limited to, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, tetrachloroethane, pentachloroethane, trichloroethylene, tetrachloroethylene, and the like. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
なお、本工程における臭素化工程は、式［２］で表される３−ブロモ−６−メチルベンゾトリフルオリドが生成するのと同時に、これとは別の部位に臭素原子が置換した位置異性体である、式［９］で表される３−ブロモ−２−メチルベンゾトリフルオリド The bromination step in this step is a regioisomer in which a bromine atom is substituted at a different site from the formation of 3-bromo-6-methylbenzotrifluoride represented by the formula [2]. 3-bromo-2-methylbenzotrifluoride represented by the formula [9]
本工程は通常、２５〜１００℃程度で行い、３０〜９０℃が好ましく、４０〜８０℃がより好ましい。反応温度が室温より低いと反応が遅く、1００℃よりも高い温度では式［２］で表される３−ブロモ−６−メチルベンゾトリフルオリドの他に、別の部位に臭素原子が置換した異性体の副生が多くなり、選択率が低下することがあるので好ましくない。反応器の圧力は０．１〜１０ＭＰａであり、０．３〜２ＭＰａとするのが好ましい。 This process is normally performed at about 25-100 degreeC, 30-90 degreeC is preferable and 40-80 degreeC is more preferable. When the reaction temperature is lower than room temperature, the reaction is slow. When the reaction temperature is higher than 100 ° C., isomers in which a bromine atom is substituted at another site in addition to 3-bromo-6-methylbenzotrifluoride represented by the formula [2] It is not preferable because the by-product of the body increases and the selectivity may be lowered. The pressure of the reactor is 0.1 to 10 MPa, and preferably 0.3 to 2 MPa.
本工程は、ステンレス鋼、ハステロイ、モネルなどの金属製容器を用いて行うことができる。 This step can be performed using a metal container such as stainless steel, hastelloy, or monel.
次に、本工程の第２工程について説明する。第２工程では、式［２］で表される３−ブロモ−６−メチルベンゾトリフルオリドをカルボニル化し、式［３］で表される４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸を得る工程である。 Next, the second step of this step will be described. In the second step, 3-bromo-6-methylbenzotrifluoride represented by the formula [2] is carbonylated to obtain 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid represented by the formula [3]. is there.
本工程では、カルボニル化剤として一酸化炭素又は二酸化炭素を用い、上記スキーム２で示すように、４つの工程の何れかを経由することで、目的である式［３］で表される４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸が得られる。
すなわち、
（１）アルキルマグネシウムハライドと反応させて、４−メチル−３−トリフルオロメチルフェニルマグネシウムブロミドへ変換（この反応工程を「第２工程（ａ）」と呼ぶ）し、カルボニル化剤として二酸化炭素（ＣＯ2）を用いてカルボニル化（この反応工程を「第２工程（ｅ）」と呼ぶ）する工程
（２）マグネシウム金属と反応させて、４−メチル−３−トリフルオロメチルフェニルマグネシウムブロミドへ変換（この反応工程を「第２工程（ｂ）」と呼ぶ）し、カルボニル化剤として二酸化炭素（ＣＯ2）を用いてカルボニル化（この反応工程を「第２工程（ｆ）」と呼ぶ）する工程
（３）アルキルリチウムと反応させて、４−メチル−３−トリフルオロメチルフェニルリチウムに変換（この反応工程を「第２工程（ｃ）」と呼ぶ）し、カルボニル化剤として二酸化炭素（ＣＯ2）を用いてカルボニル化（この反応工程を「第２工程（ｇ）」と呼ぶ）する工程
（４）パラジウム触媒と塩基性物質の存在下で反応させ、カルボニル化剤として一酸化炭素（ＣＯ）を用いてカルボニル化(この反応工程を「第２工程（ｄ）」と呼ぶ)する工程
である。いずれの工程でも式［３］で表される４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸が得られ、反応が良好に進行する。以下、これら４つの工程について詳細に説明する。
In this step, carbon monoxide or carbon dioxide is used as the carbonylating agent, and as shown in the above-mentioned scheme 2, by passing through any of the four steps, the target 4- [ Methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid is obtained.
That is,
(1) Reaction with an alkylmagnesium halide to convert to 4-methyl-3-trifluoromethylphenylmagnesium bromide (this reaction step is referred to as “second step (a)”), and carbon dioxide ( Carbonylation using CO 2 ) (this reaction step is referred to as “second step (e)”) (2) Reaction with magnesium metal to convert to 4-methyl-3-trifluoromethylphenylmagnesium bromide (This reaction step is referred to as “second step (b)”), and carbonylation is performed using carbon dioxide (CO 2 ) as a carbonylating agent (this reaction step is referred to as “second step (f)”). Step (3) Reaction with alkyllithium to convert to 4-methyl-3-trifluoromethylphenyllithium (this reaction step is referred to as “second step (c)”) Is reacted in the presence of carbon dioxide (CO 2) using a carbonylation (This reaction process is referred to as "second step (g)") to step (4) a palladium catalyst and a basic substance as a carbonylating agent, This is a step of carbonylation using carbon monoxide (CO) as a carbonylating agent (this reaction step is referred to as “second step (d)”). In any step, 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid represented by the formula [3] is obtained, and the reaction proceeds well. Hereinafter, these four steps will be described in detail.
まず、第２工程（ａ）及び（ｅ）である、アルキルマグネシウムハライドと反応させて、４−メチル−３−トリフルオロメチルフェニルマグネシウムブロミドへ変換し、カルボニル化剤として二酸化炭素（ＣＯ2）を用いてカルボニル化する工程について説明する。本方法で用いられるアルキルマグネシウムハライドは、式[１０]
Ｒ'ＭｇＺ ［１０］
（式中、Ｒ'はアルキル基を表し、Ｚはハロゲン（塩素、臭素、またはヨウ素）を表す）で表される。Ｒ'で示されるアルキル基としては、直鎖状でも分岐状でもよく、たとえば炭素数１〜８のアルキル基が挙げられ、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、２−エチルヘキシル基等が挙げられる。Ｚで示されるハロゲン原子としては、好ましくは塩素原子、臭素原子である。）
本方法においては、まず、式［２］で表される３−ブロモ−６−メチルベンゾトリフルオリドとアルキルマグネシウムハライドとを適当な溶媒中、好ましくは不活性ガス雰囲気下で反応させて式［３］で表される４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸を得る。
First, in the second step (a) and (e), it is reacted with alkylmagnesium halide to convert to 4-methyl-3-trifluoromethylphenylmagnesium bromide, and carbon dioxide (CO 2 ) as a carbonylating agent. The step of carbonylation using this will be described. The alkyl magnesium halide used in the present method has the formula [10]
R'MgZ [10]
(In the formula, R ′ represents an alkyl group, and Z represents a halogen (chlorine, bromine, or iodine)). The alkyl group represented by R ′ may be linear or branched, and examples thereof include an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, and specifically include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, and a butyl group. , Isobutyl group, t-butyl group, pentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group, 2-ethylhexyl group and the like. The halogen atom represented by Z is preferably a chlorine atom or a bromine atom. )
In this method, first, 3-bromo-6-methylbenzotrifluoride represented by the formula [2] and an alkylmagnesium halide are reacted in a suitable solvent, preferably in an inert gas atmosphere, to obtain the formula [3 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid represented by the formula:
式［２］で表される３−ブロモ−６−メチルベンゾトリフルオリドおよびアルキルマグネシウムハライドの使用量は、アルキルマグネシウムハライドを式［２］で表される３−ブロモ−６−メチルベンゾトリフルオリドに対して通常０．３〜１．５倍モル、好ましくは１〜２倍モルである。 The amount of 3-bromo-6-methylbenzotrifluoride represented by the formula [2] and the alkylmagnesium halide used was changed from the alkylmagnesium halide to the 3-bromo-6-methylbenzotrifluoride represented by the formula [2]. On the other hand, it is usually 0.3 to 1.5 times mol, preferably 1 to 2 times mol.
溶媒としては、エーテル系溶媒が好ましく、たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブトキシメタン、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類等が挙げられる。溶媒の使用量は、式［２］で表される３−ブロモ−６−メチルベンゾトリフルオリドに対して通常０．５〜１０倍容量、好ましくは１〜５倍容量の範囲から適宜選択される。不活性ガスとしては、窒素ガス、アルゴンガス等が好ましい。 The solvent is preferably an ether solvent, and examples thereof include ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, t-butoxymethane, ethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane. The amount of the solvent used is appropriately selected from the range of usually 0.5 to 10 times, preferably 1 to 5 times the volume of 3-bromo-6-methylbenzotrifluoride represented by the formula [2]. . As the inert gas, nitrogen gas, argon gas or the like is preferable.
式［２］で表される３−ブロモ−６−メチルベンゾトリフルオリドとアルキルマグネシウムハライドとを反応させる際の反応温度は、０℃の温度範囲から使用する溶媒の還流温度程度がよく、好ましくは０℃〜６５℃、より好ましくは１０〜４０℃の範囲から適宜選択される。また、反応時間は１〜４８時間が好ましい。なお、上記アルキルマグネシウムハライドは、市販品を用いてもよく、適宜製造したものを用いてもよい。 The reaction temperature when the 3-bromo-6-methylbenzotrifluoride represented by the formula [2] is reacted with the alkylmagnesium halide is preferably about the reflux temperature of the solvent used from the temperature range of 0 ° C., preferably It is appropriately selected from the range of 0 ° C to 65 ° C, more preferably 10 to 40 ° C. The reaction time is preferably 1 to 48 hours. In addition, the said alkyl magnesium halide may use a commercial item, and may use what was manufactured suitably.
次に、第２工程（ｅ）のカルボニル化工程の実施方法について説明する。本工程で用いられるカルボニル化剤は、二酸化炭素が用いられ、二酸化炭素の常温、常圧での状態に関しては、それぞれ気体状態又は固体状態、特に制限はない。これらに関しては、当業者が適宜選択することができる。 Next, the implementation method of the carbonylation process of 2nd process (e) is demonstrated. Carbon dioxide is used as the carbonylating agent used in this step, and there is no particular limitation on the state of carbon dioxide at normal temperature and normal pressure, each in the gaseous state or solid state. These can be appropriately selected by those skilled in the art.
系内を、気体状態の二酸化炭素で置換する場合、加圧下で反応を行うことができる。まず、反応器に、原料である式［２］で表される３−ブロモ−６−メチルベンゾトリフルオリド及び式［９］で表される３−ブロモ−２−メチルベンゾトリフルオリドとの混合物、アルキルマグネシウムハライド、溶媒を仕込んだ後、反応器を密閉する。 When the system is replaced with carbon dioxide in a gaseous state, the reaction can be performed under pressure. First, a reactor is mixed with 3-bromo-6-methylbenzotrifluoride represented by the formula [2] and 3-bromo-2-methylbenzotrifluoride represented by the formula [9] as raw materials, After charging the alkylmagnesium halide and the solvent, the reactor is sealed.
固体状態の二酸化炭素（ドライアイス）を用いる場合、取り扱いが容易なことから、常圧下で反応を行うことができる。 When carbon dioxide (dry ice) in a solid state is used, the reaction can be performed under normal pressure because it is easy to handle.
カルボニル化反応は攪拌または無攪拌下で加熱して行う。加圧下で反応を行う場合、圧力は、通常、０．１〜１．２ｋＰａ、好ましくは０．５〜１．０ｋＰａ、さらに好ましくは０．５〜０．８ｋＰａとするのがよい。この範囲より低い場合には、反応が充分に進行せず、収率低下の原因となり、あるいは、反応速度が低下して反応終了までに長時間を要するなどの問題を生ずる場合があり好ましくない。また、１．０ｋＰａより高くしても、反応速度や本工程で目的物の収量にほとんど変化はないため、好ましくない。 The carbonylation reaction is performed by heating with or without stirring. When the reaction is performed under pressure, the pressure is usually 0.1 to 1.2 kPa, preferably 0.5 to 1.0 kPa, and more preferably 0.5 to 0.8 kPa. If it is lower than this range, the reaction does not proceed sufficiently, causing a decrease in yield, or may cause problems such as a decrease in reaction rate and a long time required for completion of the reaction. Moreover, even if it exceeds 1.0 kPa, since there is almost no change in the reaction rate and the yield of the target product in this step, it is not preferable.
加圧下で反応を行う際の使用する反応器については、ステンレス鋼、ハステロイ、モネルなどの金属製容器を用いて行うことができる。常圧下で反応を行う場合、反応器に関しても、当業者が適宜選択することができる。 About the reactor used when reacting under pressure, it can carry out using metal containers, such as stainless steel, Hastelloy, and Monel. When the reaction is performed under normal pressure, those skilled in the art can also select the reactor appropriately.
気体状態又はドライアイスを反応系内に加える際の反応温度については、−１５０℃から２００℃がよく、好ましくは−１１０℃から使用する溶媒の還流温度程度である。 About reaction temperature at the time of adding a gaseous state or dry ice in a reaction system, -150 degreeC to 200 degreeC is good, Preferably it is the recirculation | reflux temperature of the solvent used from about -110 degreeC.
例えば、実施例２において、反応器として四つ口フラスコを用い、常圧下で固体状態の二酸化炭素（ドライアイス）を−４６℃で加えて反応を行うことは、本発明における特に好ましい態様の一つである。 For example, in Example 2, using a four-necked flask as a reactor and adding carbon dioxide (dry ice) in a solid state at −46 ° C. under normal pressure to carry out the reaction is one of the particularly preferred embodiments in the present invention. One.
次に、第２工程（ｂ）及び（ｆ）である、マグネシウム金属と反応させて、４−メチル−３−トリフルオロメチルフェニルマグネシウムブロミドへ変換し、カルボニル化剤として二酸化炭素（ＣＯ2）を用いてカルボニル化する工程について説明する。本方法においては、まず、式［２］で表される３−ブロモ−６−メチルベンゾトリフルオリドとマグネシウム金属とを適当な溶媒中、好ましくは不活性ガス雰囲気下で反応させて、４−メチル−３−トリフルオロメチルフェニルマグネシウムブロミドを得る。 Next, in the second step (b) and (f), it is reacted with magnesium metal to convert it into 4-methyl-3-trifluoromethylphenylmagnesium bromide, and carbon dioxide (CO 2 ) as a carbonylating agent. The step of carbonylation using this will be described. In this method, first, 3-bromo-6-methylbenzotrifluoride represented by the formula [2] and magnesium metal are reacted in a suitable solvent, preferably in an inert gas atmosphere, to give 4-methyl -3-Trifluoromethylphenylmagnesium bromide is obtained.
本方法で用いられるマグネシウム金属は、塊状、テープ状、ホイル状、フレーク状、削り状、粉末状などいかなる形状をしていても良いが、反応性の点から、フレーク状、削り状、粉末状が好ましく、粉末状が特に好ましい。マグネシウム金属の使用量は式［２］で表される３−ブロモ−６−メチルベンゾトリフルオリドに対して通常０．８〜５倍モル、好ましくは１〜２倍モルである。 Magnesium metal used in this method may have any shape such as lump shape, tape shape, foil shape, flake shape, shaving shape, powder shape, but from the point of reactivity, flake shape, shaving shape, powder shape. Is preferable, and powder is particularly preferable. The amount of magnesium metal used is usually 0.8 to 5 times, preferably 1 to 2 times the mol of 3-bromo-6-methylbenzotrifluoride represented by the formula [2].
溶媒としては、エーテル系溶媒が好ましく、たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブトキシメタン、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類等が挙げられる。溶媒の使用量は、式［２］で表される３−ブロモ−６−メチルベンゾトリフルオリドに対して通常０．５〜１０倍容量、好ましくは１〜５倍容量の範囲から適宜選択される。不活性ガスとしては、窒素ガス、アルゴンガス等が好ましい。 The solvent is preferably an ether solvent, and examples thereof include ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, t-butoxymethane, ethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane. The amount of the solvent used is appropriately selected from the range of usually 0.5 to 10 times, preferably 1 to 5 times the volume of 3-bromo-6-methylbenzotrifluoride represented by the formula [2]. . As the inert gas, nitrogen gas, argon gas or the like is preferable.
式［２］で表される３−ブロモ−６−メチルベンゾトリフルオリドとマグネシウム金属とを反応させる際の反応温度は、０℃から使用する溶媒の還流温度程度がよく、好ましくは０℃〜１００℃、より好ましくは１０〜８０℃の範囲から適宜選択される。また、反応時間は１〜４８時間が好ましい。 The reaction temperature for reacting 3-bromo-6-methylbenzotrifluoride represented by the formula [2] with magnesium metal is preferably from 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent used, preferably from 0 ° C. to 100 ° C. It is suitably selected from the range of 10 ° C, more preferably 10-80 ° C. The reaction time is preferably 1 to 48 hours.
次に、第２工程（ｆ）のカルボニル化工程の実施方法については、前述した第２工程（ｅ）と同様に行うことができる。 Next, about the implementation method of the carbonylation process of 2nd process (f), it can carry out similarly to 2nd process (e) mentioned above.
加圧下で反応を行う際の使用する反応器についても第２工程（ｅ）と同様に、ステンレス鋼、ハステロイ、モネルなどの金属製容器を用いて行うことができる。常圧下で反応を行う場合、反応器に関しても、当業者が適宜選択することができる。例えば、実施例３において、反応器として三つ口フラスコを用い、−５５℃にて常圧下で固体状態の二酸化炭素（ドライアイス）を用いることは、本発明における特に好ましい態様の一つである。 Similarly to the second step (e), the reactor used when the reaction is carried out under pressure can be carried out using a metal container such as stainless steel, hastelloy, monel or the like. When the reaction is performed under normal pressure, those skilled in the art can also select the reactor appropriately. For example, in Example 3, using a three-necked flask as a reactor and using carbon dioxide (dry ice) in a solid state under normal pressure at −55 ° C. is one of the particularly preferred embodiments in the present invention. .
次に、第２工程（ｃ）及び（ｇ）である、アルキルリチウムと反応させて、４−メチル−３−トリフルオロメチルフェニルリチウムに変換し、カルボニル化剤として二酸化炭素（ＣＯ2）を用いてカルボニル化する工程について説明する。本方法で用いられるアルキルリチウムは、式[１１]
ＴＬｉ ［１１］
（式中、Ｔはアルキル基を表す）
で表される。Ｔで示されるアルキル基としては、直鎖状でも分岐状でもよく、たとえば炭素数１〜６のアルキル基が挙げられ、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
Next, a second step (c) and (g), is reacted with an alkyl lithium, then converted to 4-methyl-3-trifluoromethylphenyl lithium, carbon dioxide (CO 2) used as the carbonylating agent The process of carbonylation will be described. The alkyl lithium used in this method has the formula [11]
TLi [11]
(Wherein T represents an alkyl group)
It is represented by The alkyl group represented by T may be linear or branched, and examples thereof include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Specifically, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, Examples include isobutyl group, t-butyl group, pentyl group, hexyl group and the like.
本方法においては、まず、式［２］で表される３−ブロモ−６−メチルベンゾトリフルオリドとアルキルリチウムとを適当な溶媒中、好ましくは不活性ガス雰囲気下で反応させて、４−メチル−３−トリフルオロメチルフェニルリチウムを得る。 In this method, first, 3-bromo-6-methylbenzotrifluoride represented by the formula [2] and alkyllithium are reacted in a suitable solvent, preferably in an inert gas atmosphere, to give 4-methyl -3-Trifluoromethylphenyllithium is obtained.
式［２］で表される３−ブロモ−６−メチルベンゾトリフルオリドおよびアルキルリチウムの使用量は、アルキルリチウムを式［２］で表される３−ブロモ−６−メチルベンゾトリフルオリドに対して通常０．８〜１．５倍当量、好ましくは１〜１．２倍当量である。 The amount of 3-bromo-6-methylbenzotrifluoride represented by the formula [2] and alkyllithium used is such that the alkyllithium is compared to the 3-bromo-6-methylbenzotrifluoride represented by the formula [2]. Usually 0.8 to 1.5 times equivalent, preferably 1 to 1.2 times equivalent.
溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン等のアルカン類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族類などが例示できるがこれらに限られない。 Examples of the solvent include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, butyl methyl ether, diisopropyl ether, and ethylene glycol dimethyl ether, alkanes such as n-pentane, n-hexane, n-heptane, and n-octane, benzene, and toluene. Aromatics such as xylene can be exemplified, but not limited thereto.
また、これらの溶媒は１種または２種以上を組み合わせて用いることもできる。溶媒の使用量は、式［２］で表される３−ブロモ−６−メチルベンゾトリフルオリドに対して通常０．５〜１０倍容量、好ましくは１〜５倍容量の範囲から適宜選択される。不活性ガスとしては、窒素ガス、アルゴンガス等が好ましい。 These solvents may be used alone or in combination of two or more. The amount of the solvent used is appropriately selected from the range of usually 0.5 to 10 times, preferably 1 to 5 times the volume of 3-bromo-6-methylbenzotrifluoride represented by the formula [2]. . As the inert gas, nitrogen gas, argon gas or the like is preferable.
式［２］で表される３−ブロモ−６−メチルベンゾトリフルオリドとアルキルリチウムとを反応させる際の反応温度は、−１５０℃から２００℃であり、好ましくは−１１０℃から使用する溶媒の還流温度程度である。また、反応時間は１〜４８時間が好ましい。なお、上記アルキルリチウムは、溶媒で希釈された市販品を用いてもよく、適宜製造したものを用いてもよい。 The reaction temperature when the 3-bromo-6-methylbenzotrifluoride represented by the formula [2] is reacted with alkyllithium is −150 ° C. to 200 ° C., preferably from −110 ° C. About the reflux temperature. The reaction time is preferably 1 to 48 hours. In addition, the said alkyl lithium may use the commercial item diluted with the solvent, and may use what was manufactured suitably.
次に、第２工程（ｇ）のカルボニル化工程の実施方法については、前述した第２工程（ｅ）と同様の方法で行うことができる。 Next, about the implementation method of the carbonylation process of 2nd process (g), it can carry out by the method similar to 2nd process (e) mentioned above.
加圧下で反応を行う際の使用する反応器についても、ステンレス鋼、ハステロイ、モネルなどの金属製容器を用いて行うことができる。常圧下で反応を行う場合、反応器に関しても、当業者が適宜選択することができる。例えば、実施例４において、反応器として四つ口フラスコを用い、−７６℃にて常圧下で固体状態の二酸化炭素（ドライアイス）を用いることは、本発明における特に好ましい態様の一つである。 The reactor used when the reaction is performed under pressure can also be performed using a metal container such as stainless steel, hastelloy, or monel. When the reaction is performed under normal pressure, those skilled in the art can also select the reactor appropriately. For example, in Example 4, using a four-necked flask as a reactor and using carbon dioxide (dry ice) in a solid state under normal pressure at -76 ° C is one of the particularly preferred embodiments in the present invention. .
次に、第２工程（ｄ）である、パラジウム触媒と塩基性物質の存在下で反応させ、カルボニル化剤として一酸化炭素（ＣＯ）を用いてカルボニル化する工程について説明する。用いるパラジウム触媒としては、具体的には、パラジウム担持活性炭、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトナト）パラジウム、ＰｄＣｌ2［Ｐ（ｏ−Ｍｅ−Ｐｈ）3］2、ＰｄＣｌ2［Ｐ（ｍ−Ｍｅ−Ｐｈ）3］2、ＰｄＣｌ2［Ｐ（ｐ−Ｍｅ−Ｐｈ）3］2、ＰｄＣｌ2（ＰＭｅ3）2、ＰｄＢｒ2（ＰＰｈ3）2、ＰｄＣｌ2〔Ｐ（Ｐｈ）2ＣＨ2ＣＨ2Ｐ（Ｐｈ）2〕、ＰｄＣｌ2〔Ｐ（Ｐｈ）2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｐ（Ｐｈ）2〕、ＰｄＣｌ2（ＰｈＣＮ）2、Ｐｄ（ＣＯ）（ＰＰｈ3）3、ＰｈＰｄＩ（ＰＰｈ3）2、ＰｈＰｄＢｒ（ＰＰｈ3）2、ＰｈＰｄＢｒ（ＰＭｅＰｈ2）2、ＰｄＣｌ2（ＰＭｅＰｈ2）2、ＰｄＣｌ2（ＰＥｔ2Ｐｈ）2、ＰｄＣｌ2（ＰＭｅ2Ｐｈ）2、Ｐｄ2Ｂｒ4（ＰＰｈ3）2、ＰｄＣｌ2［Ｐ（Ｐｈ）3］2等が好ましい。ここでＰｈはフェニル基、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、ｏ−はオルト置換、ｍ−はメタ置換、ｐ−はパラ置換を表す。 Next, the step (d) of reacting in the presence of a palladium catalyst and a basic substance and carbonylating using carbon monoxide (CO) as a carbonylating agent will be described. Specific examples of the palladium catalyst to be used include palladium on activated carbon, palladium chloride, palladium acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (dibenzylideneacetonato) palladium, PdCl 2 [P (o-Me-Ph) 3. ] 2 , PdCl 2 [P (m-Me-Ph) 3 ] 2 , PdCl 2 [P (p-Me-Ph) 3 ] 2 , PdCl 2 (PMe 3 ) 2 , PdBr 2 (PPh 3 ) 2 , PdCl 2 [P (Ph) 2 CH 2 CH 2 P (Ph) 2 ], PdCl 2 [P (Ph) 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 P (Ph) 2 ], PdCl 2 (PhCN) 2 , Pd ( CO) (PPh 3) 3, PhPdI (PPh 3) 2, PhPdBr (PPh 3) 2, PhPdBr (PMePh 2) 2, PdCl 2 (PMePh 2) 2, PdCl 2 (PEt 2 h) 2, PdCl 2 (PMe 2 Ph) 2, Pd 2 Br 4 (PPh 3) 2, PdCl 2 [P (Ph) 3] 2 and the like are preferable. Here, Ph represents a phenyl group, Me represents a methyl group, Et represents an ethyl group, o- represents ortho substitution, m- represents meta substitution, and p- represents para substitution.
これらは何れも満足すべき触媒活性を示すが、安価で取り扱いやすい塩化パラジウム、酢酸パラジウム、ＰｄＣｌ2［Ｐ（Ｐｈ）3］2、ＰｄＣｌ2〔Ｐ（Ｐｈ）2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｐ（Ｐｈ）2〕など、２価のＰｄ錯体が経済的に特に好ましい。 All of these show satisfactory catalytic activity, but are inexpensive and easy to handle palladium chloride, palladium acetate, PdCl 2 [P (Ph) 3 ] 2 , PdCl 2 [P (Ph) 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 A divalent Pd complex such as P (Ph) 2 ] is particularly preferred economically.
パラジウム触媒の添加量は、式［２］で表される３−ブロモ−６−メチルベンゾトリフルオリド１モル当たり、通常、０．０００１〜０．２モルの範囲を適宜選択することができるが、好ましくは０．００１〜０．１モルであり、更に好ましくは０．００１〜０．０５モルである。 The addition amount of the palladium catalyst can be appropriately selected in the range of 0.0001 to 0.2 mol per mol of 3-bromo-6-methylbenzotrifluoride represented by the formula [2]. Preferably it is 0.001-0.1 mol, More preferably, it is 0.001-0.05 mol.
第２工程（ｄ）はパラジウム触媒のみでも進行するが、助触媒として３価のリン化合物を用いるとパラジウム錯体の活性が維持されやすいため、特に好ましい。ここで助触媒とは、触媒の活性または選択性を増大させるために少量添加される物質をいう。それらとしては、式［１２］
Ｒ4 −（Ｒ5 −）Ｐ−Ｒ6 ［１２］
（式［１２］中、Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ6 は、同一または相異なるアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基またはハロゲン原子を示す。）で示される化合物が好ましく、具体的にはトリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｍ−トリルホスフィン、トリ−ｐ−トリルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスファイト、三塩化リンなどが例示される。またこの他に、式［１３］
（Ｒ4）2Ｐ−Ｑ−Ｐ（Ｒ5）2 ［１３］
（式［１３］中、Ｒ4およびＲ5は前記と同じ、Ｑは−（ＣＨ2）m−（ｍは１〜８の整数。より好ましくは１〜４の整数。）で表されるアルキレン基を表す）
で表されるホスフィンも好ましい。具体的には１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンなどが例示できる。これらのリン化合物使用量は、通常上記の金属触媒１モル当たり、０．５〜５０モルの範囲を適宜選択することができる。
The second step (d) proceeds only with the palladium catalyst, but it is particularly preferable to use a trivalent phosphorus compound as a cocatalyst because the activity of the palladium complex is easily maintained. Here, the co-catalyst refers to a substance added in a small amount in order to increase the activity or selectivity of the catalyst. They include the formula [12]
R 4- (R 5- ) PR 6 [12]
(In the formula [12], R 4 , R 5 and R 6 are the same or different alkyl groups, aryl groups, alkoxy groups, aryloxy groups or halogen atoms.) Examples include tri-n-butylphosphine, triethylphosphine, triphenylphosphine, tri-o-tolylphosphine, tri-m-tolylphosphine, tri-p-tolylphosphine, tri-o-tolylphosphite, and phosphorus trichloride. Is done. In addition to this, the formula [13]
(R 4) 2 P-Q -P (R 5) 2 [13]
(Wherein [13], R 4 and R 5 are as defined above, Q is - (CH 2) m - (alkylene m is preferably from integers of 1 to 8 which is represented by an integer from 1 to 4).. Represents a group)
The phosphine represented by these is also preferable. Specifically, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, 1,4-bis (diphenylphosphino) butane, 1,3-bis (diphenylphosphino) propane, 1,2-bis (diphenylphosphino) ) Ethane can be exemplified. The amount of these phosphorus compounds used can be appropriately selected in the range of 0.5 to 50 mol per 1 mol of the above metal catalyst.
ここで言う３価のリン化合物は、それ自身の遊離の化合物でも良く、ＰｄＣｌ2［Ｐ（Ｐｈ）3］2などのように、パラジウム触媒にあらかじめ配位子として取り込まれたものでも良く、両者を併用してもよい。 The trivalent phosphorus compound referred to here may be a free compound of its own, or may be one previously incorporated as a ligand in a palladium catalyst, such as PdCl 2 [P (Ph) 3 ] 2. May be used in combination.
第２工程（ｄ）に用いられる塩基性物質に特別な制限はないが、ｐＨが８以上となる強度を有する塩基性物質が好ましい。塩基としてはアンモニア、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウム等の無機塩基、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン等の第３級アミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン等の第２級アミン、プロピルアミン、ブチルアミン等の第１級アミン等の有機塩基が挙げられるが、中程度の強度を有する塩基である、有機アミン類が好ましい。具体例としては、メチルアミン、エチルアミン、イソプロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジ−イソプロピルエチルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、ルチジン、２−メチルピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、ジブチルアミン、ジイソプロピルアミン等が挙げられるが、トリエチルアミンが特に好ましい。 Although there is no special restriction | limiting in the basic substance used for a 2nd process (d), The basic substance which has the intensity | strength that pH becomes 8 or more is preferable. Examples of the base include ammonia, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, potassium hydroxide and other inorganic bases, trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine and other tertiary amines, diethylamine, Organic bases such as secondary amines such as dipropylamine, and primary amines such as propylamine and butylamine are exemplified, but organic amines which are bases having moderate strength are preferred. Specific examples include methylamine, ethylamine, isopropylamine, n-butylamine, dimethylamine, diethylamine, triethylamine, di-isopropylethylamine, di-n-butylamine, tri-n-butylamine, tetramethylethylenediamine, N, N-dimethyl. Examples include aniline, N, N-diethylaniline, pyridine, lutidine, 2-methylpyridine, N-methylmorpholine, piperidine, pyrrolidine, morpholine, dibutylamine, diisopropylamine, and triethylamine is particularly preferable.
塩基の使用量は、式［２］で表される３−ブロモ−６−メチルベンゾトリフルオリド１モル当たり、通常１〜５０モルの範囲を適宜選択することができるが、好ましくは１〜２０モルであり、更に好ましくは１〜１０モルである。
上記反応は通常窒素、アルゴン等の不活性ガス中で行われる。通常、反応温度は−５０℃〜１６０℃、好ましくは−１０℃〜１００℃で、さらに好ましくは−５℃〜５０℃の範囲である。
The amount of the base used can be appropriately selected in the range of usually 1 to 50 mol per mol of 3-bromo-6-methylbenzotrifluoride represented by the formula [2], preferably 1 to 20 mol. More preferably, it is 1-10 mol.
The above reaction is usually performed in an inert gas such as nitrogen or argon. Usually, the reaction temperature is −50 ° C. to 160 ° C., preferably −10 ° C. to 100 ° C., more preferably −5 ° C. to 50 ° C.
第２工程（ｄ）は、溶媒の存在下で実施することが好ましい。溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン等のアルカン類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、アセトン等のアルキルケトン類、メタノール、エタノール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、グリセリン等のアルコール類、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）等の非プロトン性極性溶媒、あるいは水が例示できる。これらのうち、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アルコール類であるメタノール、エタノール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、グリセリン等が好ましく使用されるが、後の実施例に述べるように、溶媒として水を用い、他に有機溶媒を使用しないことにより、目的とする式［３］で表される４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸を高い選択率で得られることから、特に好ましく使用される。また、これらの溶媒は１種または２種以上を組み合わせて用いることもできる。溶媒の使用量は、式［２］で表される３−ブロモ−６−メチルベンゾトリフルオリドに対して通常０．５〜１０倍容量、好ましくは１〜７倍容量の範囲から適宜選択される。 The second step (d) is preferably performed in the presence of a solvent. The solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. For example, alkanes such as n-pentane, n-hexane, n-heptane and n-octane, aromatics such as benzene, toluene and xylene, diethyl ether , Ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, alkyl ketones such as acetone, alcohols such as methanol, ethanol, ethylene glycol, diethylene glycol and glycerin, acetonitrile, N, N-dimethylformamide Examples thereof include aprotic polar solvents such as (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), hexamethylphosphoric triamide (HMPA), and water. Of these, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, and alcohols such as methanol, ethanol, ethylene glycol, diethylene glycol, and glycerin are preferably used, but as described in the following examples, water is used as a solvent. It is particularly preferably used because 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid represented by the target formula [3] can be obtained with high selectivity by using no other organic solvent. These solvents may be used alone or in combination of two or more. The amount of the solvent used is appropriately selected from the range of usually 0.5 to 10 times, preferably 1 to 7 times the volume of 3-bromo-6-methylbenzotrifluoride represented by the formula [2]. .
第２工程（ｄ）の反応温度は特に限定されないが、通常、−５０℃〜２００℃、好ましくは−１０℃〜１８０℃で、さらに好ましくは−５℃〜１５０℃の範囲である。 Although the reaction temperature of 2nd process (d) is not specifically limited, Usually, it is -50 degreeC-200 degreeC, Preferably it is -10 degreeC-180 degreeC, More preferably, it is the range of -5 degreeC-150 degreeC.
次に、第２工程（ｄ）のカルボニル化工程の実施方法を説明する。本工程で用いられるカルボニル化剤は、一酸化炭素が用いられ、系内を一酸化炭素で置換する場合、加圧下で反応を行うことができる。まず、反応器に、原料である式［２］で表される３−ブロモ−６−メチルベンゾトリフルオリド及び式［９］で表される３−ブロモ−２−メチルベンゾトリフルオリドとの混合物、パラジウム触媒、塩基性物質、溶媒を仕込んだ後、反応器を密閉する。 Next, the implementation method of the carbonylation process of 2nd process (d) is demonstrated. Carbon monoxide is used as the carbonylating agent used in this step. When the system is replaced with carbon monoxide, the reaction can be performed under pressure. First, a reactor is mixed with 3-bromo-6-methylbenzotrifluoride represented by the formula [2] and 3-bromo-2-methylbenzotrifluoride represented by the formula [9] as raw materials, After charging the palladium catalyst, basic substance and solvent, the reactor is sealed.
第２工程（ｄ）のカルボニル化工程は攪拌または無攪拌下で加熱して行う。加圧下で反応を行う場合、圧力は、通常、０．１〜１．２ｋＰａ、好ましくは０．５〜１．０ｋＰａ、さらに好ましくは０．５〜０．８ｋＰａとするのがよい。この範囲より低い場合には、反応が充分に進行せず、収率低下の原因となり、あるいは、反応速度が低下して反応終了までに長時間を要するなどの問題を生ずる場合があり好ましくない。また、１．０ｋＰａより高くしても、反応速度や本工程で目的物の収量にほとんど変化はないため、好ましくない。 The carbonylation step of the second step (d) is performed by heating with stirring or without stirring. When the reaction is performed under pressure, the pressure is usually 0.1 to 1.2 kPa, preferably 0.5 to 1.0 kPa, and more preferably 0.5 to 0.8 kPa. If it is lower than this range, the reaction does not proceed sufficiently, causing a decrease in yield, or may cause problems such as a decrease in reaction rate and a long time required for completion of the reaction. Moreover, even if it exceeds 1.0 kPa, since there is almost no change in the reaction rate and the yield of the target product in this step, it is not preferable.
加圧下で反応を行う際の使用する反応器については、ステンレス鋼、ハステロイ、モネルなどの金属製容器を用いて行うことができる。 About the reactor used when reacting under pressure, it can carry out using metal containers, such as stainless steel, Hastelloy, and Monel.
例えば、本実施例５−７において、反応器としてステンレス製耐圧容器を用い、加圧下で一酸化炭素を用いることは、本発明における特に好ましい態様の一つである。 For example, in Example 5-7, using a stainless steel pressure resistant vessel as the reactor and using carbon monoxide under pressure is one of the particularly preferred embodiments of the present invention.
上述した第２工程（ｅ）、第２工程（ｆ）、第２工程（ｇ）、及び第２工程（ｄ）のいずれかの反応終了後の反応物の処理は、通常の有機合成の処理法に基づいて行えばよい。例えば、反応液に塩酸水溶液を添加し、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレンなどの有機溶媒にて抽出した後、乾燥剤等で水分を除去、溶媒留去することもできる。更に、得られた式［３］で表される４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸の粗体に、水酸化ナトリウム等の無機塩基の水溶液を添加し、安息香酸塩として水溶液中に溶解させた後、ヘキサンやヘプタンなどの有機溶媒にて有機不純物を抽出し、残った水溶液を塩酸などの酸を用いて酸性にし、再度酢酸エチル、トルエン、塩化メチレンなどの有機溶媒にて抽出した後、乾燥剤等で水分を除去、溶媒留去する方法は特に好ましい態様の一つである。 The treatment of the reaction product after completion of the reaction in any of the second step (e), the second step (f), the second step (g), and the second step (d) described above is a normal organic synthesis treatment. It can be done based on the law. For example, an aqueous hydrochloric acid solution may be added to the reaction solution, followed by extraction with an organic solvent such as ethyl acetate, toluene, or methylene chloride, and then water may be removed with a desiccant or the like and the solvent may be distilled off. Further, an aqueous solution of an inorganic base such as sodium hydroxide is added to the obtained crude 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid represented by the formula [3], and dissolved in the aqueous solution as a benzoate. After extracting the organic impurities with an organic solvent such as hexane or heptane, the remaining aqueous solution is acidified with an acid such as hydrochloric acid, and extracted again with an organic solvent such as ethyl acetate, toluene, or methylene chloride. A method of removing moisture with a desiccant or the like and distilling off the solvent is one of particularly preferred embodiments.
しかしながら、前述したように、第２工程（ａ）、第２工程（ｂ）、第２工程（ｃ）、及び第２工程（ｄ）の各工程では、原料である式［２］で表される３−ブロモ−６−メチルベンゾトリフルオリド及び式［９］で表される３−ブロモ−２−メチルベンゾトリフルオリドとの混合物を使用するため、式［９］で表される３−ブロモ−２−メチルベンゾトリフルオリド自身がカルボニル化された、式［１４］で表される２−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸 However, as described above, in each step of the second step (a), the second step (b), the second step (c), and the second step (d), the raw material is represented by the formula [2]. 3-bromo-6-methylbenzotrifluoride and 3-bromo-2-methylbenzotrifluoride represented by the formula [9] are used, so that 3-bromo- represented by the formula [9] is used. 2-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid represented by the formula [14], wherein 2-methylbenzotrifluoride itself is carbonylated
次に、第３工程について説明する。本工程は、第２工程で得られた式［３］で表される４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸を精製する工程である。第２工程では、前述した通り、式［３］で表される４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸が主生成物として得られるのと同時に、式［１４］で表される２−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸も副生する。そこで、本工程ではカルボニル化の後に生成したこの２つの化合物を含む混合物に対し、精製操作を施すことにより、副生物である式［１４］で表される２−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸を、容易に分離でき、式［３］で表される４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸を高選択率及び高純度で単離できることができる。 Next, the third step will be described. This step is a step of purifying 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid represented by the formula [3] obtained in the second step. In the second step, as described above, 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid represented by the formula [3] is obtained as a main product, and at the same time, the 2-methyl represented by the formula [14] is obtained. -3-Trifluoromethylbenzoic acid is also produced as a by-product. Therefore, in this step, the mixture containing these two compounds formed after carbonylation is subjected to a purification operation, whereby 2-methyl-3-trifluoromethylbenzoate represented by the formula [14], which is a by-product. The acid can be easily separated, and 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid represented by the formula [3] can be isolated with high selectivity and high purity.
精製操作は、具体的には水、有機溶媒による洗浄操作を行うことにより、該目的物である式［３］で表される４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸の純度を高純度で得ることができる。 Specifically, the purification operation is carried out by washing with water or an organic solvent, whereby the purity of 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid represented by the formula [3], which is the target product, is increased. Obtainable.
さらに、後述の再結晶操作により、副生成物である式［１４］で表される２−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸を取り除くことにより、式［３］で表される４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸を選択的に得ることができる。 Furthermore, 2-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid represented by the formula [14], which is a byproduct, is removed by a recrystallization operation described later, thereby producing 4-methyl- represented by the formula [3]. 3-trifluoromethylbenzoic acid can be selectively obtained.
洗浄操作の実施形態に関しては特に制限はなく、例えば、４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸の粗体をロートに載せ、ロート上で水または有機溶媒をかけて洗浄するだけでも良い。 The embodiment of the washing operation is not particularly limited, and for example, a crude product of 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid may be placed on a funnel and washed with water or an organic solvent on the funnel.
洗浄操作は、水、有機溶媒が用いられ、用いる有機溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン等のアルカン類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のアルキルケトン類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族類などが例示でき、これらの有機溶媒はそれぞれ単独で用いてもよく、複数の有機溶媒を組み合わせてもよい。これらの有機溶媒に限られないが、洗浄操作時において、目的物が溶解してしまうことから、目的物である、式［３］で表される４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸に対し溶解性が小さいものを用いることが好ましく、当業者により適宜選択することができる。例えば、本実施例３及び実施例５−７において、洗浄操作における有機溶媒としてｎ−ヘプタンを用いることは、目的物に対し溶解性が小さく、本工程において好ましい態様の一つである。 For the washing operation, water or an organic solvent is used. Examples of the organic solvent used include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, butyl methyl ether, diisopropyl ether, and ethylene glycol dimethyl ether, n-pentane, n-hexane, and n. -Alkanes such as heptane and n-octane; alkyl ketones such as acetone, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; aromatics such as benzene, toluene and xylene, etc. These organic solvents may be used alone or in combination with a plurality of organic solvents. Although not limited to these organic solvents, since the target product is dissolved during the washing operation, the target product 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid represented by the formula [3] is used. However, it is preferable to use those having low solubility and can be appropriately selected by those skilled in the art. For example, in Example 3 and Example 5-7, the use of n-heptane as the organic solvent in the washing operation is one of the preferred embodiments in this step because of its low solubility in the target product.
使用する溶媒の量は、式［３］で表される４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸に対して通常０．５〜１０倍容量、好ましくは１〜７倍容量の範囲から適宜選択される。 The amount of the solvent to be used is appropriately selected from the range of usually 0.5 to 10 times, preferably 1 to 7 times the volume of 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid represented by the formula [3]. Is done.
このような洗浄操作のみでも式［３］で表される４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸の純度を向上させることができるが、目的によって更に高純度の４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸が必要な場合には再結晶法を用いることができる。 The purity of 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid represented by the formula [3] can be improved only by such a washing operation, but depending on the purpose, higher purity 4-methyl-3-trifluoro acid can be obtained. When methylbenzoic acid is required, a recrystallization method can be used.
再結晶に用いる有機溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン等のアルカン類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のアルキルケトン類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族類などが例示できる。これらの有機溶媒はそれぞれ単独で用いてもよく、複数の有機溶媒を組み合わせてもよい。 Examples of the organic solvent used for recrystallization include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, butyl methyl ether, diisopropyl ether, and ethylene glycol dimethyl ether, and alkanes such as n-pentane, n-hexane, n-heptane, and n-octane. And alkyl ketones such as acetone, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, and aromatics such as benzene, toluene and xylene. These organic solvents may be used alone or in combination with a plurality of organic solvents.
例えば、実施例５−７においては、再結晶に用いる有機溶媒として、アセトンを用いると、反応混合物が着色しにくいため、アセトンを溶媒として使用することは、好ましい態様の一つである。アセトンに対しては、目的物である、式［３］で表される４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸に対して高い溶解性を示し、反応後に冷却すると目的物が析出して、取扱いやすいスラリーを形成するため、再結晶操作が行いやすいという利点もある。 For example, in Example 5-7, when acetone is used as the organic solvent used for recrystallization, the reaction mixture is difficult to be colored. Therefore, it is one of preferred embodiments to use acetone as the solvent. For acetone, the target compound, 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid represented by the formula [3], exhibits high solubility, and the target compound precipitates when cooled after the reaction. Since an easy-to-handle slurry is formed, there is an advantage that the recrystallization operation is easy to perform.
溶媒の使用量としては、式［３］で表される４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸に対して通常０．５〜１０倍容量、好ましくは１〜７倍容量の範囲から適宜選択される。 The amount of the solvent used is appropriately selected from the range of usually 0.5 to 10 times, preferably 1 to 7 times the volume of 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid represented by the formula [3]. Is done.
再結晶操作の温度条件は、使用する溶媒の沸点および凝固点により適宜決めることができ、通常、室温（２５℃）から再結晶溶媒の沸点付近の温度で、精製前の塩を溶解させ、−４０〜８０℃で結晶を析出させることができる。 The temperature conditions for the recrystallization operation can be appropriately determined depending on the boiling point and freezing point of the solvent used. Usually, the salt before purification is dissolved at a temperature from room temperature (25 ° C.) to around the boiling point of the recrystallization solvent, and −40 Crystals can be precipitated at ˜80 ° C.
精製操作の終わった固体を減圧乾燥することにより、溶媒または水が除去され、式［３］で表される４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸が高純度で得られる。 The solid after completion of the purification operation is dried under reduced pressure to remove the solvent or water, whereby 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid represented by the formula [3] is obtained with high purity.
次に、第４工程について説明する。第４工程では、本発明における第３工程で得られた、式［３］で表される４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸を、式［４］で表されるアルコールと酸の存在下、反応させ、式［５］で表される４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸エステルを得る工程である。本工程で用いられる、式［４］で表されるアルコール Next, the fourth step will be described. In the fourth step, 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid represented by the formula [3] obtained in the third step in the present invention is converted into the presence of an alcohol and an acid represented by the formula [4]. The following is a step of reacting to obtain 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoate represented by the formula [5]. Alcohol represented by formula [4] used in this step
は、炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖を有するアルキル基を表し、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等を挙げることができる。本工程における式［４］で表されるアルコールとして、具体的には、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、ｉｓｏ−プロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｉｓｏ−ブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等を挙げることができるが、好ましくは、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、さらに好ましくはメタノール、エタノールである。
Represents an alkyl group having a linear or branched chain having 1 to 4 carbon atoms, methyl group, ethyl group, n-propyl group, iso-propyl group, n-butyl group, iso-butyl group, sec-butyl group And tert-butyl group. Specific examples of the alcohol represented by the formula [4] in this step include methanol, ethanol, n-propyl alcohol, iso-propyl alcohol, n-butyl alcohol, iso-butyl alcohol, sec-butyl alcohol, tert- Although butyl alcohol etc. can be mentioned, Preferably, they are methanol, ethanol, n-propyl alcohol, n-butyl alcohol, More preferably, they are methanol and ethanol.
本工程の反応は、無溶媒で行っても溶媒中で行ってもよい。溶媒を使用する場合、溶媒としては、反応基質そのものを使用できる他、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類、アセトニトリルなどのニトリル類、ピリジンなどの第三アミン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）などの酸アミド類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、スルホランなどの含硫黄化合物等が使用することができる。本発明においては反応試剤としてアルコール類を使用しており、これらが溶媒としても機能できることから、通常は特に他の溶媒を使用する必要はない。溶媒の使用量としては、式［３］で表される４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸に対して通常０．５〜１０倍容量、好ましくは１〜７倍容量の範囲から適宜選択される。 The reaction in this step may be performed without a solvent or in a solvent. When a solvent is used, the reaction substrate itself can be used as the solvent, for example, aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, and octane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, diethyl ether, and the like. , Ethers such as dioxane, tetrahydrofuran (THF), ethylene glycol dimethyl ether, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, nitriles such as acetonitrile, tertiary amines such as pyridine, N, N-dimethylformamide (DMF) ), Acid amides such as N, N-dimethylacetamide (DMAC), sulfur-containing compounds such as dimethyl sulfoxide (DMSO) and sulfolane, and the like can be used. In the present invention, alcohols are used as reaction reagents, and these can also function as a solvent. Therefore, it is usually unnecessary to use other solvents. The amount of the solvent used is appropriately selected from the range of usually 0.5 to 10 times, preferably 1 to 7 times the volume of 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid represented by the formula [3]. Is done.
酸について特別な制限はないが、水に１ｍｏｌ・ｄｍ-3の濃度で溶解した際、反応系内のｐＨが４以下、より好ましくはｐＨが２以下になるまで添加することが好ましい。ｐＨが４より大きい場合、反応が完全に終了せず、式［５］で表される４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸エステルの収率が低下することから、好ましくない。 Although there is no special restriction | limiting about an acid, when it melt | dissolves in water by the density | concentration of 1 mol * dm < -3 >, it is preferable to add until the pH in a reaction system is 4 or less, More preferably, pH becomes 2 or less. When the pH is higher than 4, the reaction is not completely completed, and the yield of 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoate represented by the formula [5] is lowered, which is not preferable.
使用する酸としては具体的には塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸が挙げられる。その中でも塩酸、硫酸およびリン酸が好ましく、特に塩酸および硫酸がより好ましい。酸処理する際の量や温度については特別の制限はなく、当業者が適宜最適化できる。 Specific examples of the acid used include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and phosphoric acid. Of these, hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid are preferred, and hydrochloric acid and sulfuric acid are more preferred. There are no particular limitations on the amount and temperature at the time of acid treatment, and those skilled in the art can appropriately optimize.
本工程の反応温度に特別に制限はないが、好ましくは０〜２２０℃で、さらに好ましくは５０〜１２０℃である。０℃未満であると反応が遅い。一方、１２０℃を超えると、副生物が生じやすく、また過剰な加熱はエネルギー効率が悪く、経済性の面からも好ましくない。この範囲より低い温度の場合には、反応が充分に進行せず、収率低下の原因となり、経済的に不利となる、あるいは、反応速度が低下して反応終了までに長時間を要するなどの問題を生ずる場合があり、好ましくない。また、反応時間は１〜４８時間が好ましい。 Although there is no restriction | limiting in particular in the reaction temperature of this process, Preferably it is 0-220 degreeC, More preferably, it is 50-120 degreeC. If it is less than 0 ° C., the reaction is slow. On the other hand, when the temperature exceeds 120 ° C., by-products are likely to be generated, and excessive heating is inferior in energy efficiency and is not preferable from the viewpoint of economy. When the temperature is lower than this range, the reaction does not proceed sufficiently, resulting in a decrease in yield, which is economically disadvantageous, or the reaction rate decreases and it takes a long time to complete the reaction. It may cause problems and is not preferred. The reaction time is preferably 1 to 48 hours.
反応終了後、該目的物を減圧乾燥することにより、溶媒または水が除去され、式［５］で表される４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸エステルが高純度で得られる。 After completion of the reaction, the target product is dried under reduced pressure to remove the solvent or water, whereby 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoate represented by the formula [5] is obtained with high purity.
なお、第４工程における、式［５］で表される４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸エステルの製造方法としては、前述のスキーム１とは別ルートである、以下の工程（「Ｄ工程」と呼ぶ） In addition, as a manufacturing method of 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid ester represented by the formula [5] in the fourth step, the following step (“D Called process)
しかしながら、第４工程終了後の反応混合物及び、精製操作後の式［５］で表される４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸エステルは取り扱いの困難な油状液体であり、結晶性が極めて低いために、上記スキーム４におけるＤ工程を経由しても、目的である式［５］で表される４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸エステルと、式［２］で表される３−ブロモ−６−メチルベンゾトリフルオリドに含まれている位置異性体由来の副生成物を含む混合物から、再結晶を用いての分離及び精製操作が非常に困難である。このことから、式［５］で表される４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸エステルの製造方法において、前述のスキーム１を経由する製造工程が、式［５］で表される４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸エステルを高純度及び高収率で得ることができる極めて有用な方法である。 However, the reaction mixture after completion of the fourth step and 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoate represented by the formula [5] after the purification operation are oily liquids that are difficult to handle and have extremely high crystallinity. Since it is low, the 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoate ester represented by the formula [5], which is the target, and the 3 represented by the formula [2] are obtained through the step D in the scheme 4 above. Separation and purification operations using recrystallization from a mixture containing by-products derived from regioisomers contained in -bromo-6-methylbenzotrifluoride are very difficult. From this, in the method for producing 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoate represented by the formula [5], the production process via the above-mentioned scheme 1 is represented by the formula [5]. This is a very useful method by which methyl-3-trifluoromethylbenzoate can be obtained with high purity and high yield.
以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されない。
［錯化合物の調製］
ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｂ）の調製は公知の方法[J. Coord. Chem.(Engl. Edit), 22(1996), 563-567]によった。すなわち、攪拌子を入れた３００ｍｌ三角フラスコにアセトニトリル１００ｍｌを入れ、そこへ塩化パラジウム０．５７４ｇを投入し、オイルバスで７０℃に加温しながら攪拌した。塩化パラジウムが溶解してから１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン１．３８２ｇを投入すると淡黄色の結晶が沈殿した。約３時間攪拌を続けた後、結晶を濾過してアセトニトリルで洗浄しＰｄＣｌ2（ｄｐｐｂ）を得た。
The present invention will be described in more detail with reference to examples below, but the present invention is not limited thereto.
[Preparation of complex compounds]
PdCl 2 (dppb) was prepared by a known method [J. Coord. Chem. (Engl. Edit), 22 (1996), 563-567]. That is, 100 ml of acetonitrile was put into a 300 ml Erlenmeyer flask containing a stir bar, and 0.574 g of palladium chloride was added thereto, followed by stirring while heating to 70 ° C. in an oil bath. When 1.38 g of 1,4-bis (diphenylphosphino) butane was added after the dissolution of palladium chloride, pale yellow crystals were precipitated. After stirring for about 3 hours, the crystals were filtered and washed with acetonitrile to obtain PdCl 2 (dppb).
３-ブロモ-６-メチル-ベンゾトリフルオリドの製造
５Ｌ四つ口フラスコに２−メチル−ベンゾトリフルオリド（３．５ｋｇ，２１．９ｍｏｌ）を加え、続いて塩化鉄（III）３．５５ｇ（２１．９ｍｍｏｌ）を添加した。そこへ臭素（３．５３ｋｇ，２２．１ｍｏｌ）を導入し、攪拌しながら内温３２℃から４１℃になるまで加熱し、７時間攪拌した。反応中はガスクロマトグラフィー（ＧＣ）で追跡し、１時間後、反応を良好に進行させる為に更に塩化鉄（III）３．５５ｇ（２１．９ｍｍｏｌ）を添加し、さらに加熱し始めてから７時間の間に塩化鉄（III）３．５５（２１．９ｍｍｏｌ）を２回加えた。７時間後、反応溶液を亜硫酸ナトリウム水溶液（１．７Ｌ）で洗浄し、二層に分離した水相を分離し、有機相を蒸留した。その結果、３-ブロモ-６-メチル-ベンゾトリフルオリドと、３-ブロモ-２-メチル-ベンゾトリフルオリドの組成比がそれぞれ４．５：１の混合物４７４０ｇ（ＧＣ純度９８．１％）を得た（沸点６６℃／２．８ｋＰａ，収率９１％（組成比が４．５：１の混合物のうち、３-ブロモ-６-メチル-ベンゾトリフルオリドのみの収率は７４％））。
Preparation of 3-bromo-6-methyl-benzotrifluoride To a 5 L four-necked flask was added 2-methyl-benzotrifluoride (3.5 kg, 21.9 mol) followed by 3.55 g of iron (III) chloride (21 .9 mmol) was added. Bromine (3.53 kg, 22.1 mol) was introduced therein, and the mixture was heated with stirring to an internal temperature of 32 ° C. to 41 ° C. and stirred for 7 hours. The reaction was followed by gas chromatography (GC). After 1 hour, 3.55 g (21.9 mmol) of iron (III) chloride was further added in order to make the reaction proceed well, and further 7 hours after starting to heat. In between, iron (III) chloride 3.55 (21.9 mmol) was added twice. After 7 hours, the reaction solution was washed with an aqueous sodium sulfite solution (1.7 L), the aqueous phase separated into two layers was separated, and the organic phase was distilled. As a result, 4740 g (GC purity 98.1%) of a mixture in which the composition ratio of 3-bromo-6-methyl-benzotrifluoride and 3-bromo-2-methyl-benzotrifluoride was 4.5: 1 was obtained. (Boiling point 66 ° C./2.8 kPa, yield 91% (out of the mixture having a composition ratio of 4.5: 1, the yield of 3-bromo-6-methyl-benzotrifluoride alone is 74%)).
４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸の製造
２００ｍｌの四つ口フラスコに、テトラヒドロフラン３０ｍｌに溶かした３−ブロモ−６−メチルベンゾトリフルオリドと３−ブロモ−２−メチルベンゾトリフルオリドとの組成比がそれぞれ４．５：１の混合物１０．０ｇ（４１．８ｍｍｏｌ）を室温で加え、続いて２Ｍイソプロピルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液２５．２ｍｌ（５０．２ｍｍｏｌ）を加えた。５時間攪拌後、再び２Ｍイソプロピルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液１０．５ｍｌ（２０．９ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２時間攪拌した後、−４６℃に冷却しドライアイス１０．０ｇ（２２７ｍｍｏｌ）を加え、５分後室温に昇温した。１時間攪拌後、２Ｍ塩酸水溶液（５０ｍｌ）を加えて、二層分離した有機相を分離し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出操作を行い、飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、溶媒留去を行い、留去後、４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸と２−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸をそれぞれ混合物として得た（変換率７６．２％、選択率８５．８％、４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸のＧＣ純度５５．１％、２−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸のＧＣ純度１０．３％）（なお、目的化合物の単離精製は本実施例では行っていない）。
Preparation of 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid Composition of 3-bromo-6-methylbenzotrifluoride and 3-bromo-2-methylbenzotrifluoride dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran in a 200 ml four-necked flask 10.0 g (41.8 mmol) of a mixture of 4.5: 1 each was added at room temperature, followed by 25.2 ml (50.2 mmol) of 2M isopropylmagnesium chloride in tetrahydrofuran. After stirring for 5 hours, 10.5 ml (20.9 mmol) of 2M isopropylmagnesium chloride in tetrahydrofuran was added again. After further stirring for 2 hours, the mixture was cooled to −46 ° C., 10.0 g (227 mmol) of dry ice was added, and after 5 minutes, the temperature was raised to room temperature. After stirring for 1 hour, 2M aqueous hydrochloric acid solution (50 ml) was added, the organic phase separated into two layers was separated, extracted with ethyl acetate (20 ml), and washed with saturated brine (10 ml). After drying with magnesium sulfate, filtration and solvent distillation were performed. After distillation, 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid and 2-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid were obtained as a mixture (conversion rate). 76.2%, selectivity 85.8%, GC purity of 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid 55.1%, GC purity of 2-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid 10.3%) (Note that the target compound is not isolated and purified in this example).
４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸の製造
１００ｍｌの三つ口フラスコに、粉末状の金属マグネシウム１．５ｇ（６２．８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン３０ｍｌを加え、内温を５０℃にし加熱した。そこへ、テトラヒドロフラン１０ｍｌに溶かした３−ブロモ−６−メチルベンゾトリフルオリドと３−ブロモ−２−メチルベンゾトリフルオリドの組成比がそれぞれ４．５：１の混合物１０．０ｇ（４１．８ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下した後、内温を７０℃に昇温した。１時間攪拌後、室温まで徐々に冷却し、さらに−５５℃に冷却した。続いてドライアイス１０ｇ（２２７ｍｍｏｌ）を加え、再び室温に昇温しさらに１時間攪拌した。反応終了後、２Ｍ塩酸水溶液（３０ｍｌ）を加えて酸性下にした後、二層分離した有機相を分離し酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出操作を行い、飽和食塩水（１０ｍｌ）洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、溶媒留去を行い、得られた固体を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）に溶解させ、ヘプタン（２０ｍｌ）で洗浄した。ヘプタン洗浄後、２Ｍ塩酸塩酸水溶液（５０ｍｌ）を加えて酸性下にし、得られた固体をろ過、乾燥したところ、４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸と２−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸、それぞれ混合物として得た（７．２１ｇ、変換率１００％、選択率８３．７％ＧＣ収率８７．７％（４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸）、ＧＣ収率１１．７％（２−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸））。次にヘプタン：イソプロピルエーテル＝４：１の溶液（３０ｍｌ）を加え、７０℃に昇温した。３０分攪拌後、室温、そして０℃まで冷却し、得られた固体をろ過、乾燥したところ、４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸を得た（５．３６ｇ（２６．３ｍｍｏｌ）、単離収率６３％（３−ブロモ−６−メチルベンゾトリフルオリドからの収率は７７％）、ＧＣ純度１００％）。
Production of 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid To a 100 ml three-necked flask, 1.5 g (62.8 mmol) of powdered metal magnesium and 30 ml of tetrahydrofuran were added and heated to an internal temperature of 50 ° C. Then, 10.0 g (41.8 mmol) of a mixture in which the composition ratio of 3-bromo-6-methylbenzotrifluoride and 3-bromo-2-methylbenzotrifluoride dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran was 4.5: 1, respectively. After dropwise addition over 15 minutes, the internal temperature was raised to 70 ° C. After stirring for 1 hour, the mixture was gradually cooled to room temperature and further cooled to -55 ° C. Subsequently, 10 g (227 mmol) of dry ice was added, the temperature was raised again to room temperature, and the mixture was further stirred for 1 hour. After completion of the reaction, 2M hydrochloric acid aqueous solution (30 ml) was added to make the mixture acidic, and then the organic phase separated into two layers was separated, extracted with ethyl acetate (20 ml), and washed with saturated brine (10 ml). After drying over magnesium sulfate, filtration and evaporation of the solvent were performed, and the resulting solid was dissolved in 2M aqueous sodium hydroxide solution (20 ml) and washed with heptane (20 ml). After washing with heptane, 2M aqueous hydrochloric acid (50 ml) was added to make it acidic, and the resulting solid was filtered and dried to give 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid and 2-methyl-3-trifluoromethyl. Benzoic acid was obtained as a mixture (7.21 g, conversion rate 100%, selectivity 83.7% GC yield 87.7% (4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid), GC yield 11. 7% (2-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid)). Next, a solution (30 ml) of heptane: isopropyl ether = 4: 1 was added, and the temperature was raised to 70 ° C. After stirring for 30 minutes, the mixture was cooled to room temperature and 0 ° C., and the obtained solid was filtered and dried to obtain 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid (5.36 g (26.3 mmol), 63% release yield (77% yield from 3-bromo-6-methylbenzotrifluoride, GC purity 100%).
４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸の製造
２００ｍｌの四つ口フラスコに、ジエチルエーテル５０ｍｌに溶かした３−ブロモ−６−メチルベンゾトリフルオリドと、３−ブロモ−２−メチルベンゾトリフルオリドとの組成比が各々４．５：１の混合物１０．０ｇ（４１．８ｍｍｏｌ）を室温で加え、−７６℃に冷却した。この溶液に１．５６Ｍブチルリチウムのヘキサン溶液２９．５ｍｌ（４６．０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。1時間攪拌した後、ドライアイス９．０ｇ（２０４．５ｍｍｏｌ）を加えて２０分攪拌した後、４０分かけて室温に昇温した。次に２Ｍ塩酸水溶液（３０ｍｌ）を加えて酸性条件下にした後、二層分離し、有機相を濃縮したところ、４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸と２−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸、それぞれ混合物として得られた（変換率９８．８％、選択率７３．５％）。得られた混合物をヘキサン：イソプロピルエーテル＝５：１の溶液（２０ｍｌ）を加え、７０℃に昇温して３０分攪拌した。３０分後、室温、そして０℃まで冷却し、得られた固体をろ過、乾燥したところ、４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸が得られた（４．５９ｇ（２２．５ｍｍｏｌ）、収率５４％（３−ブロモ−６−メチルベンゾトリフルオリドからの収率は６６％）、ＧＣ純度９９．７％）。
Preparation of 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid In a 200 ml four-necked flask, 3-bromo-6-methylbenzotrifluoride dissolved in 50 ml of diethyl ether, 3-bromo-2-methylbenzotrifluoride and Of the mixture, each having a composition ratio of 4.5: 1, was added at room temperature and cooled to -76 ° C. To this solution, 29.5 ml (46.0 mmol) of a hexane solution of 1.56M butyllithium was added dropwise over 10 minutes. After stirring for 1 hour, 9.0 g (204.5 mmol) of dry ice was added and stirred for 20 minutes, and then the temperature was raised to room temperature over 40 minutes. Next, a 2M aqueous hydrochloric acid solution (30 ml) was added to make it acidic, and then the two layers were separated. The organic phase was concentrated to obtain 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid and 2-methyl-3-trifluoro. Methylbenzoic acid was obtained as a mixture, respectively (conversion 98.8%, selectivity 73.5%). A hexane: isopropyl ether = 5: 1 solution (20 ml) was added to the obtained mixture, and the mixture was heated to 70 ° C. and stirred for 30 minutes. After 30 minutes, the mixture was cooled to room temperature and 0 ° C., and the resulting solid was filtered and dried to obtain 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid (4.59 g (22.5 mmol), yield). 54% (yield from 3-bromo-6-methylbenzotrifluoride is 66%), GC purity is 99.7%).
４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸の製造
３Ｌのステンレス製耐圧容器に３−ブロモ−６−メチルベンゾトリフルオリドと３−ブロモ−２−メチルベンゾトリフルオリドとの組成比がそれぞれ４．５：１である混合物１１１０ｇ（４．６４ｍｏｌ）を加え、トリエチルアミン９８７ｇ（９．７５ｍｏｌ）、水５５０ｇ、[１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン]パラジウムジクロリド１１．２ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン７．９２ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）を加えた後、一酸化炭素を導入して密封し、攪拌しながら内温を１０９℃から１３７℃になるまで加熱した。反応中は圧力制御弁を用いて内圧を０．６から０．７ＭＰａで維持した。６時間後（変換率９９．９％、選択率９６．２％）、反応液を室温に戻し、反応液を室温に戻し、２Ｍ塩酸水溶液（２６００ｍｌ）を加え酸性条件下にした後、得られた固体をろ過し、水（１０００ｍｌ）で２回、ヘプタン（１０００ｍｌ）で１回洗浄した。次に固体を４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１Ｌ）に溶解した後、二層分離した。水相に４Ｍ塩酸水溶液（１０００ｍｌ）を加え、酸性条件下にした。得られた固体をろ過し、水（１０００ｍｌ）で２回、ヘプタン（１０００ｍｌ）で１回洗浄した。３５℃にてアセトン（２０００ｍｌ）に結晶を溶解させ、セライトろ過、アセトン洗浄を行った後、少量濃縮しヘプタン（６００ｍｌ）を加え、５０℃で攪拌し、室温で一晩放置した。氷冷下２時間攪拌した後、得られた結晶を濾過、アセトン：ヘプタン＝１：１（２００ｍｌ）で洗浄、乾燥した。さらに、再結晶濾液を濃縮し、アセトン：ヘプタン＝１：１で再結晶を行い、二番晶を得た。一番晶、二番晶を合わせて、６３２ｇの４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸を得た（純度９９．５％、収率６７％（３−ブロモ−６−メチルベンゾトリフルオリドからの収率は８２％））。
Production of 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid In a 3 L stainless steel pressure vessel, the composition ratio of 3-bromo-6-methylbenzotrifluoride and 3-bromo-2-methylbenzotrifluoride was 4.5 each. : 1110 g (4.64 mol) of the mixture, 987 g (9.75 mol) of triethylamine, 550 g of water, 11.2 g (18.6 mmol) of [1,4-bis (diphenylphosphino) butane] palladium dichloride, 1 Then, 7.92 g (18.6 mmol) of 4-bis (diphenylphosphino) butane was added, carbon monoxide was introduced and sealed, and the internal temperature was heated from 109 ° C. to 137 ° C. with stirring. During the reaction, the internal pressure was maintained at 0.6 to 0.7 MPa using a pressure control valve. After 6 hours (conversion 99.9%, selectivity 96.2%), the reaction solution was returned to room temperature, the reaction solution was returned to room temperature, and 2M hydrochloric acid aqueous solution (2600 ml) was added to obtain acidic conditions. The solid was filtered and washed twice with water (1000 ml) and once with heptane (1000 ml). Next, the solid was dissolved in 4M aqueous sodium hydroxide solution (1 L) and then separated into two layers. A 4M aqueous hydrochloric acid solution (1000 ml) was added to the aqueous phase to make it acidic. The resulting solid was filtered and washed twice with water (1000 ml) and once with heptane (1000 ml). The crystals were dissolved in acetone (2000 ml) at 35 ° C., filtered through celite, washed with acetone, concentrated in small amounts, added heptane (600 ml), stirred at 50 ° C., and left overnight at room temperature. After stirring for 2 hours under ice cooling, the obtained crystals were filtered, washed with acetone: heptane = 1: 1 (200 ml), and dried. Further, the recrystallized filtrate was concentrated and recrystallized with acetone: heptane = 1: 1 to obtain a second crystal. The first crystal and the second crystal were combined to obtain 632 g of 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid (purity 99.5%, yield 67% (from 3-bromo-6-methylbenzotrifluoride). Yield of 82%)).
４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸の製造
３Ｌのステンレス製耐圧容器に３−ブロモ−６−メチルベンゾトリフルオリドと３−ブロモ−２−メチルベンゾトリフルオリドとの組成比がそれぞれ４．５：１である混合物１１１０ｇ（４．６４ｍｏｌ）を加え、トリエチルアミン９８７ｇ（９．７５ｍｏｌ）、水５５０ｇ、[１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン]パラジウムジクロリド８．４１ｇ（１３．９ｍｍｏｌ）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン５．９４ｇ（１３．９ｍｍｏｌ）を加えた後、一酸化炭素を導入して密封し、攪拌しながら内温を１０１℃から１１０℃になるまで加熱した。反応中は圧力制御弁を用いて内圧を０．６から０．７ＭＰａで維持した。６時間後（変換率９９．９％、選択率９６．５％）、反応液を室温に戻し、２Ｍ塩酸水溶液（２６００ｍｌ）を加え酸性条件下にした後、得られた固体をろ過し、水（１０００ｍｌ）で２回、ヘプタン（１０００ｍｌ）で１回洗浄した。次に固体を４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１Ｌ）に溶解した後、二層分離した。水相に４Ｍ塩酸水溶液（１０００ｍｌ）を加え、酸性条件下にした。得られた固体をろ過し、水（１０００ｍｌ）で２回、ヘプタン（１０００ｍｌ）で１回洗浄した。３５℃にてアセトン（２０００ｍｌ）に結晶を溶解させ、セライトろ過、アセトン洗浄を行った後、少量濃縮しヘプタン（６００ｍｌ）を加え、５０℃で攪拌し、室温で一晩放置した。氷冷下２時間攪拌した後、得られた結晶を濾過、アセトン：ヘプタン＝１：１（２００ｍｌ）で洗浄、乾燥した。さらに、再結晶濾液を濃縮し、アセトン：ヘプタン＝１：１で再結晶を行い、二番晶を得た。一番晶、二番晶を合わせて、６３４ｇの４−メチル−３−トリフルオロ安息香酸を得た（純度９９．８％、収率６７％（３−ブロモ−６−メチルベンゾトリフルオリドからの収率は８２％））。
Production of 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid In a 3 L stainless steel pressure vessel, the composition ratio of 3-bromo-6-methylbenzotrifluoride and 3-bromo-2-methylbenzotrifluoride was 4.5 each. : 1110 g (4.64 mol) of a mixture of 1: 1, 987 g (9.75 mol) of triethylamine, 550 g of water, 8.41 g (13.9 mmol) of [1,4-bis (diphenylphosphino) butane] palladium dichloride, 1 Then, 5.94 g (13.9 mmol) of 4-bis (diphenylphosphino) butane was added, carbon monoxide was introduced and sealed, and the internal temperature was heated from 101 ° C. to 110 ° C. with stirring. During the reaction, the internal pressure was maintained at 0.6 to 0.7 MPa using a pressure control valve. After 6 hours (conversion 99.9%, selectivity 96.5%), the reaction solution was returned to room temperature, 2M hydrochloric acid aqueous solution (2600 ml) was added to make it acidic, and the resulting solid was filtered. Washed twice with (1000 ml) and once with heptane (1000 ml). Next, the solid was dissolved in 4M aqueous sodium hydroxide solution (1 L) and then separated into two layers. A 4M aqueous hydrochloric acid solution (1000 ml) was added to the aqueous phase to make it acidic. The resulting solid was filtered and washed twice with water (1000 ml) and once with heptane (1000 ml). The crystals were dissolved in acetone (2000 ml) at 35 ° C., filtered through celite, washed with acetone, concentrated in small amounts, added heptane (600 ml), stirred at 50 ° C., and left overnight at room temperature. After stirring for 2 hours under ice cooling, the obtained crystals were filtered, washed with acetone: heptane = 1: 1 (200 ml), and dried. Further, the recrystallized filtrate was concentrated and recrystallized with acetone: heptane = 1: 1 to obtain a second crystal. The first crystal and the second crystal were combined to obtain 634 g of 4-methyl-3-trifluorobenzoic acid (purity 99.8%, yield 67% (from 3-bromo-6-methylbenzotrifluoride). Yield 82%)).
４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸の製造
３Ｌのステンレス製耐圧容器に３−ブロモ−６−メチルベンゾトリフルオリドと３−ブロモ−２−メチルベンゾトリフルオリドとの組成比がそれぞれ４．５：１である混合物１１１０ｇ（４．６４ｍｏｌ）を加え、トリエチルアミン９８７ｇ（９．７５ｍｏｌ）、水５５０ｇ、[１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン]パラジウムジクロリド５．６０ｇ（９．２９ｍｍｏｌ）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン３．９６ｇ（９．２９ｍｍｏｌ）を加えた後、一酸化炭素を導入して密封し、攪拌しながら内温を１０１℃から１１０℃になるまで加熱した。反応中は圧力制御弁を用いて内圧を０．６から０．７ＭＰａで維持した。９時間後（変換率９９．５％、選択率９５．７％）、反応液を室温に戻し、２Ｍ塩酸水溶液（２６００ｍｌ）を加え酸性条件下にした後、得られた固体をろ過し、水（１０００ｍｌ）で２回、ヘプタン（１０００ｍｌ）で１回洗浄した。次に固体を４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１Ｌ）に溶解した後、二層分離した。水相に４Ｍ塩酸水溶液（１０００ｍｌ）を加え、酸性条件下にした。得られた固体をろ過し、水（１０００ｍｌ）で２回、ヘプタン（１０００ｍｌ）で１回洗浄した。３５℃にてアセトン（２０００ｍｌ）に結晶を溶解させ、セライトろ過、アセトン洗浄を行った後、少量濃縮しヘプタン（６００ｍｌ）を加え、５０℃で攪拌し、室温で一晩放置した。氷冷下２時間攪拌した後、得られた結晶を濾過、アセトン：ヘプタン＝１：１（２００ｍｌ）で洗浄、乾燥した。さらに、再結晶濾液を濃縮し、アセトン：ヘプタン＝１：１で再結晶を行い、二番晶を得た。一番晶、二番晶を合わせて、５９７ｇの４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸を得た（純度９９．８％、収率６３％（３−ブロモ−6−メチルベンゾトリフルオリドからの収率は８２％））。
Production of 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid In a 3 L stainless steel pressure vessel, the composition ratio of 3-bromo-6-methylbenzotrifluoride and 3-bromo-2-methylbenzotrifluoride was 4.5 each. : 1110 g (4.64 mol) of the mixture is added, 987 g (9.75 mol) of triethylamine, 550 g of water, 5.60 g (9.29 mmol) of [1,4-bis (diphenylphosphino) butane] palladium dichloride, 1 Then, 3.96 g (9.29 mmol) of 4-bis (diphenylphosphino) butane was added, carbon monoxide was introduced and sealed, and the internal temperature was heated from 101 ° C. to 110 ° C. with stirring. During the reaction, the internal pressure was maintained at 0.6 to 0.7 MPa using a pressure control valve. After 9 hours (conversion 99.5%, selectivity 95.7%), the reaction solution was returned to room temperature, and 2M hydrochloric acid aqueous solution (2600 ml) was added to make it acidic, then the resulting solid was filtered, Washed twice with (1000 ml) and once with heptane (1000 ml). Next, the solid was dissolved in 4M aqueous sodium hydroxide solution (1 L) and then separated into two layers. A 4M aqueous hydrochloric acid solution (1000 ml) was added to the aqueous phase to make it acidic. The resulting solid was filtered and washed twice with water (1000 ml) and once with heptane (1000 ml). The crystals were dissolved in acetone (2000 ml) at 35 ° C., filtered through celite, washed with acetone, concentrated in small amounts, added heptane (600 ml), stirred at 50 ° C., and left overnight at room temperature. After stirring for 2 hours under ice cooling, the obtained crystals were filtered, washed with acetone: heptane = 1: 1 (200 ml), and dried. Further, the recrystallized filtrate was concentrated and recrystallized with acetone: heptane = 1: 1 to obtain a second crystal. The first crystal and the second crystal were combined to obtain 597 g of 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid (purity 99.8%, yield 63% (from 3-bromo-6-methylbenzotrifluoride). Yield of 82%)).
４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸エチルエステルの製造
５００ｍｌの三つ口フラスコに、４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸６０．０ｇ（２９４ｍｍｏｌ）、エタノール２４０ｍｌを仕込み、濃硫酸０．５ｍｌを滴下した。攪拌しながら内温を８０℃に昇温した。反応はガスクロマトグラフィー（ＧＣ）にて追跡を行った。２４時間攪拌後、反応液を室温にし、エタノールを減圧加熱下、留去した。続いて、氷冷下にて飽和重曹水（１８０ｍｌ）を添加した後、イソプロピルエーテル（１８０ｍｌ）にて抽出した。抽出液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）にて洗浄し、原料の４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸と、４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸エチルエステルを完全に分離した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、溶媒留去を行い、無色液体として４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸エチルエステルを５２．０ｇ（収率７６％、純度９９．９％）得た。また、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液相に濃塩酸を加え、酸性とした。析出した固体を濾過、水洗浄、乾燥し、白色固体として原料の４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸を１１．８ｇ（収率２０％、純度９９．９％）回収した。
［４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸エチルエステルの物性］
常温で無色透明液体。1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ、溶媒：ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．４１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），４．４０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，７．９Ｈｚ），８．２８（ｓ，１Ｈ）。19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：ＣＣｌ3Ｆ、溶媒：ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：−６２．４（ｓ，３Ｆ）。
実施例５〜実施例７の結果を、表１にまとめる。
Preparation of 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid ethyl ester A 500 ml three-necked flask was charged with 60.0 g (294 mmol) of 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid and 240 ml of ethanol. 5 ml was added dropwise. The internal temperature was raised to 80 ° C. while stirring. The reaction was followed by gas chromatography (GC). After stirring for 24 hours, the reaction solution was brought to room temperature, and ethanol was distilled off under heating under reduced pressure. Subsequently, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (180 ml) was added under ice cooling, followed by extraction with isopropyl ether (180 ml). The extract was washed with 1M aqueous sodium hydroxide solution (100 ml), and 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid as a raw material and 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid ethyl ester were completely separated. The organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to give 52.0 g (yield 76%, purity 99.9%) of 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid ethyl ester as a colorless liquid. Obtained. Concentrated hydrochloric acid was added to the 1M aqueous sodium hydroxide phase to make it acidic. The precipitated solid was filtered, washed with water, and dried to recover 11.8 g (yield 20%, purity 99.9%) of 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid as a white solid.
[Physical properties of 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid ethyl ester]
A colorless transparent liquid at room temperature. 1 H-NMR (reference material: TMS, solvent: CDCl 3 ) δ (ppm): 1.41 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 2.54 (d, 3H, J = 1.7 Hz), 4.40 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 8.09 (dd, 1H, J = 1.7, 7.9 Hz), 8 .28 (s, 1H). 19 F-NMR (reference material: CCl 3 F, solvent: CDCl 3 ) δ (ppm): −62.4 (s, 3F).
The results of Example 5 to Example 7 are summarized in Table 1.
Claims (13)
第１工程：式［１］で表される２−メチルベンゾトリフルオリド
第２工程：第１工程で得られた、式［２］で表される３−ブロモ−６−メチルベンゾトリフルオリドをカルボニル化し、式［３］で表される４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸
第３工程：第２工程で得られた、式［３］で表される４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸を、水または有機溶媒で洗浄するか、もしくは再結晶させることによって精製する工程。 A process for producing 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid, comprising the following steps.
First step: 2-methylbenzotrifluoride represented by the formula [1]
Second step: 3-bromo-6-methylbenzotrifluoride represented by the formula [2] obtained in the first step is carbonylated to give 4-methyl-3-trifluoro represented by the formula [3]. Methylbenzoic acid
Third step: 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid represented by the formula [3] obtained in the second step is purified by washing with water or an organic solvent or by recrystallization. Process.
と酸の存在下、反応させることを特徴とする、式［５］で表される４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸エステル
の製造方法。 In Claim 1, 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid represented by the formula [3] obtained in the third step is converted to an alcohol represented by the formula [4].
4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid ester represented by the formula [5], which is reacted in the presence of acid
Manufacturing method.
Ａ工程：式［６］で表されるキシレン
Ｂ工程：式［７］で表される２−トリクロロメチルベンザルクロリドをフッ素化し、式［８］で表される２−ジクロロメチルベンゾトリフルオリド
Ｃ工程：式［８］で表される２−ジクロロメチルベンゾトリフルオリドを還元し、式［１］で表される２−メチルベンゾトリフルオリドを得る工程。 The 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoate according to claim 1, wherein 2-methylbenzotrifluoride represented by the formula [1] is obtained by the following three steps. Acid production method.
Step A: xylene represented by formula [6]
Step B: 2-trichloromethylbenzal chloride represented by the formula [7] is fluorinated and 2-dichloromethylbenzotrifluoride represented by the formula [8]
Step C: a step of reducing 2-dichloromethylbenzotrifluoride represented by the formula [8] to obtain 2-methylbenzotrifluoride represented by the formula [1].
4-Methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid ethyl ester.
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