JP2006241159A - New application of pde 7 inhibitor - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は神経障害性疼痛の治療用医薬の製造におけるホスホジエステラーゼ７(ＰＤＥ７)インヒビターの使用、及びＰＤＥ７インヒビターを使用する神経障害性疼痛の治療方法に関する。 The present invention relates to the use of a phosphodiesterase 7 (PDE7) inhibitor in the manufacture of a medicament for the treatment of neuropathic pain and to a method for the treatment of neuropathic pain using a PDE7 inhibitor.
ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)は、二次メッセンジャー分子ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰを加水分解して対応する不活性の５'-一リン酸ヌクレオチドとし、それによってその生理レベルを調節するプロセスにより種々の細胞性シグナル伝達プロセスに影響を与える酵素のファミリーである。二次メッセンジャーｃＡＭＰ及びｃＧＭＰは多くの細胞間プロセスの調節に役割を有する。ＰＤＥには少なくとも１１のファミリーが存在し、その一部(ＰＤＥ３、４、７、８)はｃＡＭＰに特異的であり、他はｃＧＭＰに特異的である(ＰＤＥ５、６、及び９)。
Phosphodiesterase (PDE) hydrolyzes the second messenger molecules cAMP and cGMP to the corresponding inactive 5'-monophosphate nucleotides, thereby inducing various cellular signaling processes through processes that regulate their physiological levels. A family of influential enzymes. The second messengers cAMP and cGMP have a role in the regulation of many intercellular processes. There are at least 11 families of PDEs, some of which (
ＰＤＥ７はＰＤＥファミリーの１員であり、２つのサブクラスメンバーのＰＤＥ７Ａ及びＢを含んでなる。ＰＤＥ７のｍＲＮＡは、Ｔ細胞関連障害、自己免疫疾患[L. Li, C. Yee and J.A. Beavo. Science 283 (1999), pp.848-851]、及び呼吸器疾患[Smith SJ, et al Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol 2003, 284, L279-L289]など数種の疾患の病因において重要であることが知られた種々の組織と細胞型で発現される；特にＰＤＥ７Ａ及びそのスプライス変異体は、活性化Ｔ細胞[L. Li, C. Yee and J.A. Beavo, Science 283 (1999), pp.848-851]及びＢ-リンパ球[R. Lee, S. Wolda, E. Moon, J. Esselstyn, C. Hertel and A. Lerner, Cell. Signal 14 (2002), pp.277-284]において上方制御される。結果として、ＰＤＥ７の選択的インヒビターは呼吸器症状、例えば、慢性閉塞性肺疾患及び喘息に対する免疫抑制剤及び治療剤として広範に適用し得ると期待される[N.A. Glavas, C. Ostenson, J.B. Schaefer, V. Vasta and J.A. Beavo. PNAS 98 (2001), pp.6319-6324]。 PDE7 is a member of the PDE family and comprises two subclass members, PDE7A and B. PDE7 mRNA is associated with T cell-related disorders, autoimmune diseases [L. Li, C. Yee and JA Beavo. Science 283 (1999), pp. 848-851], and respiratory diseases [Smith SJ, et al Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol 2003, 284, L279-L289] and is expressed in various tissues and cell types known to be important in the pathogenesis of several diseases; in particular PDE7A and its Splice variants include activated T cells [L. Li, C. Yee and JA Beavo, Science 283 (1999), pp. 848-851] and B-lymphocytes [R. Lee, S. Wolda, E. Moon. , J. Esselstyn, C. Hertel and A. Lerner, Cell. Signal 14 (2002), pp.277-284]. As a result, selective inhibitors of PDE7 are expected to be widely applicable as immunosuppressive and therapeutic agents for respiratory symptoms such as chronic obstructive pulmonary disease and asthma [NA Glavas, C. Ostenson, JB Schaefer, V. Vasta and JA Beavo. PNAS 98 (2001), pp.6319-6324].
ＰＤＥ７ＡのｍＲＮＡはラット脳のニューロン性及び非ニューロン性細胞集団両方に広く分布することが見出される、とラットでの研究が示している。最高のレベルは嗅球、嗅結節、海馬、小脳、内側手綱核、松果体、最後野、及び脈絡叢で観察される。ＰＤＥ７Ａ・ｍＲＮＡはまた他の非脳組織においても広く検出される。これらの結果は、ＰＤＥ７Ａが多くの脳機能におけるｃＡＭＰシグナル伝達の調節に関与することと矛盾せず、またＰＤＥ７Ａが記憶、うつ状態、及び嘔吐に影響を与え得ることを示唆する[X. Miro, S. Perez-Torres, J.M. Palacios, P. Puigdomenech, G. Mengod Synapse 40:201-214, 2001]。アルツハイマー病との繋がりも示唆される[S. Perez Torres R, Cortes M, Tolnay A., Probst J.M., Palaciosand G. Mengod, Experimental Neurology, 182.2, August 2003, Pages 322-334]。さらに、ＰＤＥ７はまた受精障害［ＷＯ０１８３７７２］及び白血病[Leer et al., Cell Signaling 2002, 14, 277-284]に関係している。 Studies in rats have shown that PDE7A mRNA is found to be widely distributed in both neuronal and non-neuronal cell populations of the rat brain. The highest levels are observed in the olfactory bulb, olfactory nodule, hippocampus, cerebellum, inner retina nucleus, pineal gland, terminal cortex, and choroid plexus. PDE7A mRNA is also widely detected in other non-brain tissues. These results are consistent with PDE7A being involved in the regulation of cAMP signaling in many brain functions and suggest that PDE7A can affect memory, depression, and vomiting [X. Miro, S. Perez-Torres, JM Palacios, P. Puigdomenech, G. Mengod Synapse 40: 201-214, 2001]. Linkage to Alzheimer's disease is also suggested [S. Perez Torres R, Cortes M, Tolnay A., Probst J.M., Palaciosand G. Mengod, Experimental Neurology, 182.2, August 2003, Pages 322-334]. Furthermore, PDE7 has also been implicated in fertilization disorders [WO0183772] and leukemia [Leer et al., Cell Signaling 2002, 14, 277-284].
ＰＤＥ７Ａは酵母[Michaeli, T., et al. J. Biol. Chem. 268 1993 12925-12932]、ヒト[Han, P., Xiaoyan, Z., Tamar, M., Journ. Biol. Chem. 272 26 1997 16152-16157]、マウス[Bloom, T., Beavo, JA., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93 1996 14188-14192]及びマウスから単離されており、ＰＤＥ７Ａレベルの上方制御はヒトＴリンパ球に認められる[Ichimura, M., Kase, H. Biochem. Biophys. Res. Commun 193, 1993 985-990]。ＰＤＥ７ファミリーの第二のメンバーであるＰＤＥ７Ｂは、Ｃ末端触媒ドメインにおいてＰＤＥ７Ａと７０％のアミノ酸相同性を共有する(Ｎ末端ドメインはリン酸化部位を含む調節ドメインであり、ＰＤＥファミリー全般に保存されている)。ＰＤＥ７ＢはｃＡＭＰ特異的であり、マウス［受託番号-ＡＪ２５１８５８］及びヒト［受託番号-ＡＪ２５１８６０］起源からクローン化されている[C. Gardner, N. Robas, D. Cawkill and M. Fidock, Biochem. Biophys. Res. Commun. 272 (2000), pp.186-192]。これは多様な組織：脳の尾状核、被殻と後頭葉、及び末梢では心臓、卵巣と下垂体、腎臓と肝臓、小腸及び胸腺に、さらに骨格筋、結腸、膀胱、子宮、前立腺、胃、副腎及び甲状腺などで発現することが示されている。ＰＤＥ７Ｂは数種の一般的ＰＤＥインヒビターを識別することが示されている[J.M. Hetman, S.H. Soderling, N.A. Glavas and J.A. Beavo, PNAS 97 (2000), pp.472-476]；多くの標準的ＰＤＥインヒビター、ザプリナスト(zaprinast)、ロリプラム(rolipram)、ミルリノン(milrinone)はＰＤＥ７Ｂを特異的に阻害しない。 PDE7A is yeast [Michaeli, T., et al. J. Biol. Chem. 268 1993 12925-12932], human [Han, P., Xiaoyan, Z., Tamar, M., Journ. Biol. Chem. 272 26 1997 16152-16157], mouse [Bloom, T., Beavo, JA., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93 1996 14188-14192] and mice, and upregulation of PDE7A levels is human T It is found in lymphocytes [Ichimura, M., Kase, H. Biochem. Biophys. Res. Commun 193, 1993 985-990]. PDE7B, a second member of the PDE7 family, shares 70% amino acid homology with PDE7A in the C-terminal catalytic domain (the N-terminal domain is a regulatory domain containing a phosphorylation site and is conserved throughout the PDE family) ) PDE7B is cAMP specific and has been cloned from mouse [Accession No.-AJ251858] and human [Accession No.-AJ251860] sources [C. Gardner, N. Robas, D. Cawkill and M. Fidock, Biochem. Biophys. Res. Commun. 272 (2000), pp.186-192]. This includes various tissues: the caudate nucleus of the brain, the putamen and occipital lobe, and the heart, ovaries and pituitary glands, kidneys and liver, small intestine and thymus in the periphery, and skeletal muscle, colon, bladder, uterus, prostate, stomach It has been shown to be expressed in the adrenal gland and thyroid gland. PDE7B has been shown to distinguish several common PDE inhibitors [JM Hetman, SH Soderling, NA Glavas and JA Beavo, PNAS 97 (2000), pp. 472-476]; many standard PDE inhibitors Zaprinast, rolipram and milrinone do not specifically inhibit PDE7B.
種々の種のＰＤＥ７をコードするアミノ酸配列及びヌクレオチド配列は当業者に既知であり、ジェンバンクに、受託番号ＡＢ０５７４０９、Ｕ７７８８０、ＡＢ０３８０４０、Ｌ１２０５２、ＡＫ０３５３８５、ＡＹ００７７０２として見出すことができる。 The amino acid and nucleotide sequences encoding the various species of PDE7 are known to those skilled in the art and can be found in Genbank as accession numbers AB057409, U77880, AB038040, L12052, AK035385, AY007702.
ＰＤＥ７のインヒビターは種々のＰＤＥ７関連疾患の治療に使用されることが既知である。特許出願ＥＰ１３４８７０１Ａ１(公開：０１／１０／０３)はホスホジエステラーゼ７インヒビターを含有する医薬組成物を開示している。ＥＰ１３４８７０１Ａ１は、かかる組成物を用いて内蔵疼痛を軽減する手段を提供する課題を扱っている。内臓疼痛は特定の狭い分類の侵害受容性疼痛であることが知られている。２つの基本的に異なるタイプの疼痛の存在することが知られている：すなわち、侵害受容性疼痛及び神経障害性疼痛である。さらに侵害受容性及び神経障害性疼痛は、臨床的に、また機構的に互いに全く異なることも知られている。 Inhibitors of PDE7 are known to be used in the treatment of various PDE7 related diseases. Patent application EP 1348701 A1 (published: 01/10/03) discloses pharmaceutical compositions containing phosphodiesterase 7 inhibitors. EP 1348701 A1 addresses the problem of providing a means for reducing built-in pain using such compositions. Visceral pain is known to be a specific narrow class of nociceptive pain. It is known that there are two fundamentally different types of pain: nociceptive pain and neuropathic pain. It is also known that nociceptive and neuropathic pain are completely different from each other clinically and mechanistically.
侵害受容性疼痛の臨床的特徴は、特定の感覚ニューロンＡδ及びＣ線維の過剰な及び／又は長期の活性化により判定される。これらは機械的、化学的、又は熱刺激により活性化され得るものであり、慢性の炎症症状において敏感になる。 The clinical features of nociceptive pain are determined by excessive and / or long-term activation of specific sensory neurons Aδ and C fibers. They can be activated by mechanical, chemical or thermal stimuli and become sensitive in chronic inflammatory conditions.
しかし、神経障害性疼痛は神経系への損傷又はその機能不全の結果として生じる疼痛と定義される。神経障害性疼痛の臨床的特徴は、従って、神経病理学的プロセスそれ自体のメカニズム、位置、及び重篤度により主として判定され、ニューロンそれ自体が損傷を受けたことから生じる。神経障害性疼痛は通常痛みを伝達しない感覚神経、Ａβニューロンの活性を介して仲介される重要な構成部分をもつ。 However, neuropathic pain is defined as pain that results from damage to the nervous system or its malfunction. The clinical features of neuropathic pain are therefore determined primarily by the mechanism, location, and severity of the neuropathological process itself, resulting from the damage of the neurons themselves. Neuropathic pain usually has sensory nerves that do not transmit pain, an important component mediated through the activity of Aβ neurons.
さらに、侵害受容性疼痛と対照的に、神経障害性疼痛は周知のように治療が難しい；非ステロイド性抗炎症薬やアセトアミノフェンなどの侵害受容性疼痛の治療に有効な標準的鎮痛剤療法には殆ど、又は全く反応しない；また、オピオイドに対する応答は侵害受容性疼痛症状に対するよりも予測性がなく、また確実でもない。侵害受容性疼痛に対する有効な治療は、神経障害性疼痛にまで拡張することを期待されていない。さらに、神経障害性疼痛をある程度軽減するガバペンチン(gabapentin)、プレガバリン(pregabalin)及びアミトリピリン(amitripiline)などの医薬品は、しばしば侵害受容性疼痛の治療に有効ではない。従って、これらの理由：臨床的特長の差、メカニズムの差、及び治療に対する反応性の差などの理由で、神経障害性疼痛は侵害受容性疼痛と異なるものとして明確に区別し得る。 Furthermore, in contrast to nociceptive pain, neuropathic pain is difficult to treat as is known; standard analgesic therapies that are effective in treating nociceptive pain such as non-steroidal anti-inflammatory drugs and acetaminophen Response to opioids is less predictable and more reliable than for nociceptive pain symptoms. Effective treatment for nociceptive pain is not expected to extend to neuropathic pain. In addition, pharmaceuticals such as gabapentin, pregabalin and amitripiline that alleviate neuropathic pain to some extent are often not effective in treating nociceptive pain. Thus, neuropathic pain can be clearly distinguished from nociceptive pain because of these reasons: differences in clinical features, mechanisms, and responsiveness to treatment.
本発明はＰＤＥ７インヒビターの新規な治療用途を提供する課題を扱い、活性成分としてホスホジエステラーゼ７インヒビターを含有してなる医薬組成物が、神経障害性疼痛の軽減に有効であるという驚くべき、また有利な知見を提供する；本出願は本発明組成物の驚くべき技術的効果と、神経障害性疼痛の治療に対するその取分け有利な鎮痛作用を証明するものである。 The present invention addresses the problem of providing novel therapeutic uses for PDE7 inhibitors, and the surprising and advantageous pharmaceutical composition comprising a phosphodiesterase 7 inhibitor as an active ingredient is effective in reducing neuropathic pain. Provided knowledge; the present application demonstrates the surprising technical effect of the composition of the present invention and its particularly advantageous analgesic action for the treatment of neuropathic pain.
神経障害性疼痛は、末梢神経又はＣＮＳに対する疾患又は損傷から生じる症状である。国際疼痛研究会はこの症状を神経系の一次病変又は機能不全が引き金となるか、又は原因となる疼痛と定義している。従って、この種の疼痛は広範囲の不快感をもつ多くの患者に影響を与える。共通の原因は代謝(例えば、疼痛性糖尿病性神経障害)、傷害(例えば、幻肢痛)、感染(ヘルペス後神経痛及びＨＩＶ)及び神経圧迫(例えば、癌、背痛)である。この症状は人口の約１％に影響していると推計されている。神経障害性疼痛の患者は多数の疼痛症候、例えば、痛覚過敏(有害刺激に対する誇張された痛み)、アロディニア(以前には無害であった刺激からの痛み)ならびに進行性疼痛をしばしば示す。神経障害性疼痛は防御的役割をもたないので病的である。この痛みは当初の原因が消失した後にもしばしば存在し、一般的に何年も続いて、患者の生活の質を有意に低下させる(Woolf and Mannion 1999 Lancet 353: 1959-1964)。神経障害性疼痛は異なる疼痛経路を介して作用し、いずれかの１つの特定鎮痛性化合物により治療可能であるとは限らない上記の複数の疼痛症候によるため、臨床的に治療することが困難である。多くの鎮痛性化合物、例えば、オピオイド及び非ステロイド性抗炎症薬(ＮＳＡＩＤ)は、神経障害性疼痛に対して鎮痛効果のレベルが低いか又は効果がないことがすでに示されている。 Neuropathic pain is a condition that results from a disease or injury to the peripheral nerves or the CNS. The International Pain Study Group defines this symptom as pain triggered or caused by a primary lesion or dysfunction in the nervous system. Therefore, this type of pain affects many patients with a wide range of discomfort. Common causes are metabolism (eg painful diabetic neuropathy), injury (eg phantom limb pain), infection (postherpetic neuralgia and HIV) and nerve compression (eg cancer, back pain). This symptom is estimated to affect approximately 1% of the population. Patients with neuropathic pain often display a number of pain symptoms, such as hyperalgesia (exaggerated pain to noxious stimuli), allodynia (pain from previously innocuous stimuli) as well as progressive pain. Neuropathic pain is pathological because it has no protective role. This pain is often present after the original cause has disappeared and generally lasts for years, significantly reducing the patient's quality of life (Woolf and Mannion 1999 Lancet 353: 1959-1964). Neuropathic pain acts through different pain pathways and is not always treatable with any one specific analgesic compound, and is therefore difficult to treat clinically because of the multiple pain symptoms described above. is there. Many analgesic compounds, such as opioids and nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), have already been shown to have low or no level of analgesic effect on neuropathic pain.
従って、これらの痛みの症候に寄与する神経障害性疼痛プロセスの重要なステップに干渉する医薬的に活性な化合物を同定する重大な医学上の必要性がある。また、組合わせによって神経障害性疼痛を回避するように相乗的に作用するか、又は組合わせによって神経障害性疼痛の異なる症候を治療する鎮痛性化合物の新しい組合わせを開発する医学的な必要性がある。 Thus, there is a significant medical need to identify pharmaceutically active compounds that interfere with key steps of the neuropathic pain process that contribute to these pain symptoms. There is also a medical need to develop new combinations of analgesic compounds that work synergistically to avoid neuropathic pain by combination or treat different symptoms of neuropathic pain by combination There is.
さらに、中枢神経系(ＣＮＳ)にて主に発現される疼痛経路に関与する標的酵素を同定すること、またＣＮＳとそれに関連する組織において主に作用することにより鎮痛効果を発揮する医薬的に活性な化合物を同定することが有利である。ＰＤＥ７はＣＮＳ組織、例えば、必ずしも限定されるものではないが、ヒト脳の尾状核、被殻及び後頭葉で主として発現され、同様に多くの末梢組織でも発現されることが示されている[C. Gardner, N. Robas, D. Cawkill and M. Fidock, Biochem. Biophys. Res. Commun. 272 (2000), pp.186-192]。 Furthermore, identification of a target enzyme involved in a pain pathway mainly expressed in the central nervous system (CNS), and pharmacological activity that exerts an analgesic effect by acting mainly in the CNS and related tissues. It is advantageous to identify such compounds. PDE7 has been shown to be expressed primarily in CNS tissues, such as, but not necessarily limited to, the caudate nucleus, putamen and occipital lobe of human brain, as well as in many peripheral tissues [ C. Gardner, N. Robas, D. Cawkill and M. Fidock, Biochem. Biophys. Res. Commun. 272 (2000), pp. 186-192].
ＰＤＥ７は、かかるインヒビターが炎症性及び免疫学的疾患、特にＴ細胞関連疾患の治療の方針を代表すると考えられるので、インヒビター開発の標的であった。ＰＤＥ７の数種のインヒビターが製造されているが、これらはマイクロモルレベルの結合親和性を示し、例えば、２,１,３-ベンゾ［３,２-ａ］チアジアジン２,２-ジオキシド及び２,１,３-ベンゾチエノ［３,２-ａ］チアジアジン２,２-ジオキシドのベンジル誘導体である[A. Castro, M.I. Abasolo, C. Gil, V. Segarra and A. Martinez, Eur. J. Med. Chem. 36 (2001), pp.333-338]。一連のグアニン類似体も知られているが、これらはＰＤＥ７に対し低マイクロモルのインヒビター活性を有すること、また他のＰＤＥファミリーメンバー(８-ブロモ-９-置換化合物が最も強力である)を超える選択性を示すことがインビトロで評価されている。Barnes Mj, Cooper N, Davenport RJ, Biorg. Med. Chem. Lett. (2001) 23(8): 1081-1083。サブマイクロモルの効力を有する２種の関連シリーズのＰＤＥ７インヒビターがＷＯ０１９８２７４(セルテック・キロサイエンス(CellTech Chiroscience Ltd.))に記載されている。これらはｍ-置換フェニル-Ｎ-フェニルスルホンアミド、特に、Ｎ-フェニル-３-ベンゾキサゾール-２-イルフェニルスルホンアミド及びＮ-フェニル-３-ベンゾイミダゾール-２-イルフェニルスルホンアミド誘導体であり、それらはＴ細胞機能のモジュレーションを介して、喘息及びアレルギー疾患の治療に有用と記載された一連のＰＤＥ７インヒビターの代表である。
PDE7 has been a target for inhibitor development because such inhibitors are thought to represent a therapeutic strategy for inflammatory and immunological diseases, particularly T cell related diseases. Several inhibitors of PDE7 have been produced, which show micromolar levels of binding affinity, for example 2,1,3-benzo [3,2-a]
一連のプリンに基づくＰＤＥ７インヒビターが文献[Pitts, WJ., et al Biorg. Med. Chem. Lett 14 2004 2955-2958]に記載されているが、これらは良好なＰＤＥ７選択性とマイクロモルインヒビター活性を示す。さらに一群の強力な選択的ＰＤＥ７インヒビター、スピロキナゾリノン類[Iorthiois, E., et al Biorg. Med. Chem. Lett. 14 2004 4623-4626]及び５,８-ジ置換スピロシクロヘキサン-キナゾリノン、特に、５-置換８-クロロ-スピロシクロヘキサン-キナゾリノン誘導体、例えば、５-アルコキシ-８-クロロ-キナゾリノン[Bernardelli, P., et al Bioorg. Med. Chem. Lett. 14 2004 4627-4631]が調製されており、インビボ薬物動態学モデルにより、有効な選択的ＰＤＥ７インヒビターであることが示されている。ＷＯ０１７４７８６(ダーウイン・ディスカバリー(Darwin Discovery Ltd))は一連のヘテロビアリールスルホンアミドにつき記載し、またＷＯ００６８２３０(ダーウイン・ディスカバリー)は９-(１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-１-イル)-１,９-ジヒドロプリン-６-オン誘導体及びそのＰＤＥ７インヒビターとしての使用について記載している。メルクは多様な選択性のヘテロ環状ＰＤＥ７インヒビターを製造し、その詳細を以下の出願に提示している：イミダゾール誘導体-ＷＯ０１２９０４９及びＷＯ０１３６４２５；イソキサゾール誘導体-ＷＯ０１３２１７５；ピロール誘導体-ＷＯ０１３２６１８；イミダゾピリジン誘導体-ＷＯ０１３４６０１。さらに一群のＰＤＥ７インヒビターが文献[Vergne, F., et al Bioorg. Med. Chem. Lett, 2004, 14, 4607-461; Vergne, F., et al Bioorg. Med. Chem. Lett, 2004, 14, 4615-4621]に提示されており、それらはナノモルの選択的ＰＤＥ７阻害活性を示す一群のチアゾールからなる。 A series of purine-based PDE7 inhibitors have been described in the literature [Pitts, WJ., Et al Biorg. Med. Chem. Lett 14 2004 2955-2958], which show good PDE7 selectivity and micromolar inhibitor activity. Show. Furthermore, a group of potent selective PDE7 inhibitors, spiroquinazolinones [Iorthiois, E., et al Biorg. Med. Chem. Lett. 14 2004 4623-4626] and 5,8-disubstituted spirocyclohexane-quinazolinones, especially 5 -Substituted 8-chloro-spirocyclohexane-quinazolinone derivatives such as 5-alkoxy-8-chloro-quinazolinone [Bernardelli, P., et al Bioorg. Med. Chem. Lett. 14 2004 4627-4631] have been prepared In vivo pharmacokinetic models have shown to be effective selective PDE7 inhibitors. WO0174786 (Darwin Discovery Ltd) describes a series of heterobiarylsulfonamides, and WO0068230 (Darwin Discovery) is 9- (1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -1 , 9-dihydropurin-6-one derivatives and their use as PDE7 inhibitors. Merck has produced a variety of selective heterocyclic PDE7 inhibitors, the details of which are presented in the following applications: imidazole derivatives—WO0129049 and WO0136425; isoxazole derivatives—WO0132175; pyrrole derivatives—WO0132618; imidazopyridine derivatives—WO0134601. In addition, a group of PDE7 inhibitors has been described in the literature [Vergne, F., et al Bioorg. Med. Chem. Lett, 2004, 14, 4607-461; Vergne, F., et al Bioorg. Med. Chem. Lett, 2004, 14, 4615-4621], which consists of a group of thiazoles exhibiting nanomolar selective PDE7 inhibitory activity.
本発明は神経障害性疼痛治療用の医薬の製造のためにＰＤＥ７インヒビターを使用することを目的とする。
本発明はさらに哺乳動物対象における神経障害性疼痛の治療方法であって、治療有効量のＰＤＥ７インヒビターを対象に投与することを特徴とする方法を提供する。
The present invention aims to use a PDE7 inhibitor for the manufacture of a medicament for the treatment of neuropathic pain.
The present invention further provides a method of treating neuropathic pain in a mammalian subject, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a PDE7 inhibitor.
好適な態様において、ＰＤＥ７インヒビターは、公開特許出願ＷＯ０２／０７４７５４(ワーナー・ランバート(Warner Lambert))に全般的に、又は具体的に開示されている化合物から選択される；該特許出願は、ＰＤＥ７インヒビターであり、かつ神経障害性疼痛治療用の医薬製造及び神経障害性疼痛の治療に有用なキナゾリノン類を開示している。 In a preferred embodiment, the PDE7 inhibitor is selected from compounds disclosed in general or specifically in published patent application WO 02/0747454 (Warner Lambert); said patent application is a PDE7 inhibitor And quinazolinones useful for the manufacture of a medicament for the treatment of neuropathic pain and for the treatment of neuropathic pain.
この態様によると、ＰＤＥ７インヒビターは以下の式(Ｉ)、(ＩＩ)又は(ＩＩＩ)：
ａ) Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、同じであるか又は異なっていて、そして以下の：
- Ｎ(但し、該基Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4の２を超える基が窒素原子を同時に表すことはない。)、又は、
- Ｃ-Ｒ1｛基中、Ｒ1は、以下の：
- Ｑ１、
- 低級アルキル、低級アルケニル、又は低級アルキニル、ここでこれらの基は、未置換であるか又は１若しくは数個のＱ２基で置換されており、又は
- Ｘ5-Ｒ5基(基中、Ｘ5は：
- 単結合、
- Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2又はＮから選ばれる１又は２個のヘテロ原子で場合によって分断された、低級アルキレン、低級アルケニレン又は低級アルキニレンであって、これら基の炭素原子が、未置換であるか、又はＳＲ6、ＯＲ6、ＮＲ6Ｒ7、＝Ｏ、＝Ｓ若しくは＝Ｎ-Ｒ6(基中、Ｒ6及びＲ7は、同じであるか又は異なっていて、そして水素又は低級アルキルから選ばれる。)から選ばれる同一か異なっている１又は数個の基で置換されている低級アルキレン、低級アルケニレン又は低級アルキニレン
から選択され、そして、Ｒ5は：
- アリール；ヘテロアリール；Ｃ(＝Ｏ)で又はＯ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2若しくはＮから選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルキル；Ｃ(＝Ｏ)で又はＯ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2若しくはＮから選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルケニル；又は二環式基(当該基は、未置換であるか、又はＱ３、ヘテロアリール、若しくは場合によってＱ３で置換された低級アルキルから選択される１又は数個の基で置換されている)から選択される。)から選択される。｝
から選択され、
According to this embodiment, the PDE7 inhibitor has the following formula (I), (II) or (III):
a) X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are the same or different and are:
-N (provided that no more than two of the groups X 1 , X 2 , X 3 and X 4 simultaneously represent a nitrogen atom), or
C—R 1 {wherein R 1 is:
-Q1,
-Lower alkyl, lower alkenyl, or lower alkynyl, wherein these groups are unsubstituted or substituted by one or several Q2 groups, or
-X 5 -R 5 group (in which X 5 is:
-Single bond,
- O, S, S (= O), optionally interrupted with 1 or 2 hetero atoms selected from SO 2 or N, a lower alkylene, lower alkenylene or lower alkynylene, carbon atoms in these groups , Unsubstituted or SR 6 , OR 6 , NR 6 R 7 , ═O, ═S or ═N—R 6 , wherein R 6 and R 7 are the same or different, And selected from lower alkylene, lower alkenylene or lower alkynylene substituted with one or several identical or different groups selected from hydrogen or lower alkyl, and R 5 is:
-Aryl; heteroaryl; cycloalkyl optionally interrupted by C (═O) or by 1, 2 or 3 heteroatoms selected from O, S, S (═O), SO 2 or N; ═O) or cycloalkenyl optionally interrupted by 1, 2 or 3 heteroatoms selected from O, S, S (═O), SO 2 or N; or a bicyclic group (the group is Unsubstituted or substituted with one or several groups selected from Q3, heteroaryl, or lower alkyl optionally substituted with Q3). ) Is selected. }
Selected from
ここで、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３は、同じであるか又は異なっていて：
- 水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＯ3Ｈ、Ｐ(＝Ｏ)(ＯＨ)2、
- ＯＲ2、ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ2、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ2、ＳＲ2、Ｓ(＝Ｏ)Ｒ2、Ｃ(＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-ＣＨ3、ＮＲ3Ｒ4、Ｑ-Ｒ2、Ｑ-ＮＲ3Ｒ4、ＮＲ2-Ｑ-ＮＲ3Ｒ4、又はＮＲ3-Ｑ-Ｒ2
から選択され、ここで、Ｑは、Ｃ(＝ＮＲ)、Ｃ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｓ)又はＳＯ2から選択され、Ｒは、水素、ＣＮ、ＳＯ2ＮＨ2又は低級アルキルから選択され、そして、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同じであるか又は異なっていて、以下の：
- 水素、
- Ｃ(＝Ｏ)で場合によって分断された低級アルキル；Ｑ４-アリール；Ｑ４-ヘテロアリール；Ｃ(＝Ｏ)で又はＯ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2若しくはＮから選ばれる１又は２個のヘテロ原子で場合によって分断されたＱ４-シクロアルキル；又は、Ｃ(＝Ｏ)で、若しくはＯ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2若しくはＮから選ばれる１又は２個のヘテロ原子で場合によって分断されたＱ４-シクロアルケニル(ここでＱ４は、(ＣＨ2)n；Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１個のヘテロ原子で分断された低級アルキル；低級アルケニル；又は低級アルキニルから選ばれ、当該基が、低級アルキル、ＯＲ'又はＮＲ'Ｒ”で場合によって置換され、ここで、Ｒ'及びＲ”は、同じであるか又は異なっていて、水素又は低級アルキルから選択され、ｎは、０、１、２、３又は４から選択される整数である。)から選択される基であり、
Where Q1, Q2 and Q3 are the same or different:
- hydrogen, halogen, CN, NO 2, SO 3 H, P (= O) (OH) 2,
- OR 2, OC (= O )
Wherein Q is selected from C (═NR), C (═O), C (═S) or SO 2 , R is selected from hydrogen, CN, SO 2 NH 2 or lower alkyl And R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and are:
-Hydrogen,
A lower alkyl optionally interrupted by C (═O); Q4-aryl; Q4-heteroaryl; 1 selected from C (═O) or from O, S, S (═O), SO 2 or N Q4-cycloalkyl optionally interrupted by 2 heteroatoms; or 1 or 2 heteroatoms selected from C (═O) or from O, S, S (═O), SO 2 or N Optionally from Q4-cycloalkenyl (wherein Q4 is (CH 2 ) n ; lower alkyl interrupted by one heteroatom selected from O, S or N; lower alkenyl; or lower alkynyl And the group is optionally substituted with lower alkyl, OR ′ or NR′R ″, wherein R ′ and R ″ are the same or different and are selected from hydrogen or lower alkyl; n is from 0, 1, 2, 3 or 4 Is an integer-option.) Is a group selected from,
ここで当該基は、未置換であるか、又は、低級アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ3、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＣＨ3、Ｃ(＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-ＣＨ3、ＣＦ3、ＯＲ6、ＣＯＯＲ6、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ6、ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｃ(＝Ｏ)Ｒ7、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ6Ｒ7若しくはＳＯ2ＮＲ6Ｒ7から選択される１又は数個の基で置換されており、ここで、Ｒ6及びＲ7は、同じであるか又は異なっていて、水素か、又は、ＯＲ、ＣＯＯＲ若しくはＮＲＲ8から選択される１又は２個の基で場合によって置換された低級アルキルから選択され、ここで、Ｒ及びＲ8は、水素又は低級アルキルであり、そして、
Ｒ6とＲ7、及び／又は、Ｒ3とＲ4は、それらが結合する窒素原子と一緒になって４〜８員ヘテロ環を形成することができ、当該環は、Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2又はＮから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有することもあり、そして、当該環は以下の：
- (ＣＨ2)n-Ｑ５(ここで、ｎは、０、１、２及び３から選択される整数であり、そして、Ｑ５は、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有することがあり、そして低級アルキルで置換されることもある４〜８員ヘテロ環である。)、又は、
- ＯＲ'、ＮＲ'Ｒ”、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ'Ｒ”又はＣＯＯＲ'で場合によって置換された低級アルキル｛Ｒ'及びＲ”は、同じであるか又は異なっていて：そして以下の：
- Ｈ、又は
- ＯＲ又はＣＯＯＲ(Ｒは水素又は低級アルキルである。)で場合によって置換された低級アルキル
から選択され、そして、Ｒ'とＲ”は、それらがそれに連結される窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有することがある４〜８員ヘテロ環を形成することができる。｝で置換されることができ；又は、
- Ｘ1及びＸ2の両方がＣ-Ｒ1を表すときは、その２つの置換基Ｒ1は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、窒素原子を含み、そしてＯ、Ｓ又はＮから選択される第２のヘテロ原子を場合によって含む、５員複素環を形成することができ；
Here, the group is unsubstituted or is lower alkyl, halogen, CN, CH 3 , SO 3 H, SO 2 CH 3 , C (═O) —NH—SO 2 —CH 3 , CF 3 , 1 selected from OR 6 , COOR 6 , C (═O) R 6 , NR 6 R 7 , NR 6 C (═O) R 7 , C (═O) NR 6 R 7 or SO 2 NR 6 R 7 Or substituted with several groups, wherein R 6 and R 7 are the same or different and are hydrogen or 1 or 2 selected from OR, COOR or NRR 8 Selected from lower alkyl optionally substituted with a group, wherein R and R 8 are hydrogen or lower alkyl, and
R 6 and R 7 , and / or R 3 and R 4 , together with the nitrogen atom to which they are attached, can form a 4-8 membered heterocycle, wherein the ring is O, S, S May contain 1 or 2 heteroatoms selected from (═O), SO 2 or N, and the ring is:
-(CH 2 ) n -Q5 (where n is an integer selected from 0, 1, 2 and 3 and Q5 is 1 or 2 heterogeneous selected from O, S or N) A 4- to 8-membered heterocycle which may contain atoms and may be substituted with lower alkyl), or
The lower alkyl {R ′ and R ″ optionally substituted with OR ′, NR′R ″, C (═O) NR′R ″ or COOR ′ are the same or different: and
-H or
-Selected from lower alkyl optionally substituted with OR or COOR (R is hydrogen or lower alkyl), and R 'and R "together with the nitrogen atom to which they are attached; Can form a 4-8 membered heterocycle that can contain 1 or 2 heteroatoms selected from O, S, or N}, or
When both X 1 and X 2 represent C—R 1 , the two substituents R 1 together with the carbon atom to which they are attached contain a nitrogen atom and O, S or N A 5-membered heterocycle optionally comprising a second heteroatom selected from:
ｂ) Ｘは、Ｏ又はＮＲ9であり、ここで、Ｒ9は：
- 水素、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ2、
- 低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルであって、未置換であるか、又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2若しくはＮから選ばれる１又は２個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルキル；Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2若しくはＮから選ばれる１又は２個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルケニル；アリール；ヘテロアリール；ＯＲ10；ＣＯＯＲ10若しくはＮＲ10Ｒ11(Ｒ10及びＲ11は、同じであるか又は異なっていて、水素又は低級アルキルから選択される。)で置換されている低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニル
から選択され；
b) X is O or NR 9 where R 9 is:
- hydrogen, CN, OH, NH 2,
-Lower alkyl, lower alkenyl or lower alkynyl which is unsubstituted or optionally interrupted by 1 or 2 heteroatoms selected from O, S, S (= O), SO 2 or N Cycloalkyl; cycloalkenyl optionally interrupted by 1 or 2 heteroatoms selected from O, S, S (═O), SO 2 or N; aryl; heteroaryl; OR 10 ; COOR 10 or NR 10 Selected from lower alkyl, lower alkenyl or lower alkynyl substituted with R 11 (R 10 and R 11 are the same or different and are selected from hydrogen or lower alkyl);
ｃ) Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＮ-Ｒ12から選択され、ここで、Ｒ12は以下の：
- 水素、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ2、
- 低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルであって、未置換であるか、又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2若しくはＮから選ばれる１又は２個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルキル；Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2若しくはＮから選ばれる１又は２個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルケニル；アリール；ヘテロアリール；ＯＲ10；ＣＯＯＲ10若しくはＮＲ10Ｒ11(Ｒ10及びＲ11は、同じであるか又は異なっていて、水素又は低級アルキルから選択される。)で置換されている低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニル
から選択され；
c) Y is selected from O, S or N—R 12 , where R 12 is:
- hydrogen, CN, OH, NH 2,
-Lower alkyl, lower alkenyl or lower alkynyl which is unsubstituted or optionally interrupted by 1 or 2 heteroatoms selected from O, S, S (= O), SO 2 or N Cycloalkyl; cycloalkenyl optionally interrupted by 1 or 2 heteroatoms selected from O, S, S (═O), SO 2 or N; aryl; heteroaryl; OR 10 ; COOR 10 or NR 10 Selected from lower alkyl, lower alkenyl or lower alkynyl substituted with R 11 (R 10 and R 11 are the same or different and are selected from hydrogen or lower alkyl);
ｄ) Ｚは、ＣＨ-ＮＯ2、Ｏ、Ｓ又はＮＲ13から選ばれ、ここで、Ｒ13は以下の：
- 水素；ＣＮ；ＯＨ；ＮＨ2；アリール；ヘテロアリール；Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2又はＮから選ばれる１又は数個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルキル；Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2又はＮから選ばれる１又は数個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルケニル；Ｃ(＝Ｏ)Ｒ14；Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ14Ｒ15；ＯＲ14；又は、
- 低級アルキルであって、未置換であるか、又はＯＲ14、ＣＯＯＲ10若しくはＮＲ14Ｒ15から選択される同じであるか又は異なっている１又は数個の基で置換された低級アルキル
から選択され；
Ｒ14及びＲ15は、独立して水素又は低級アルキルから選択され、又は、Ｒ14とＲ15は、それらが連結する窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ又はＮから選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含有することがありかつ低級アルキルで置換されることがある４〜８員複素環を形成することができ、或いは、
- ＹがＮ-Ｒ12で、かつＺがＮ-Ｒ13であるときは、一緒になって-ＣＨ＝Ｎ-基又は-Ｃ＝Ｃ-基を形成することがあり、
- ＸがＮ-Ｒ9で、かつＺがＮ-Ｒ13であるときは、Ｒ9とＲ13は、一緒になって-ＣＨ＝Ｎ-基又は-Ｃ＝Ｃ-基を形成することがあり；
d) Z is selected from CH—NO 2 , O, S or NR 13 , where R 13 is:
- hydrogen; CN; OH; NH 2; aryl; heteroaryl; O, S, S (= O), cycloalkyl optionally interrupted with one or several heteroatoms selected from SO 2 or N; O, Cycloalkenyl optionally interrupted by one or several heteroatoms selected from S, S (═O), SO 2 or N; C (═O) R 14 ; C (═O) NR 14 R 15 ; OR 14 ; or
-Lower alkyl, unsubstituted or selected from lower alkyl substituted with one or several groups which are the same or different selected from OR 14 , COOR 10 or NR 14 R 15 Is;
R 14 and R 15 are independently selected from hydrogen or lower alkyl, or R 14 and R 15 together with the nitrogen atom to which they are attached are 1 or 2 selected from O, S or N Can form a 4-8 membered heterocycle that may contain 1 heteroatom and may be substituted with lower alkyl, or
When Y is N—R 12 and Z is N—R 13 , they may together form a —CH═N— group or a —C═C— group;
When X is N—R 9 and Z is N—R 13 , R 9 and R 13 may together form a —CH═N— group or a —C═C— group. Yes;
ｅ) Ｚ1は、Ｈ、ＣＨ3又はＮＲ16Ｒ17から選ばれ、ここで、Ｒ16及びＲ17は、同じであるか又は異なっていて、そして以下の：
- 水素；ＣＮ；アリール；ヘテロアリール；Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2若しくはＮから選ばれる１又は数個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルキル；Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2若しくはＮから選ばれる１又は数個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルケニル；Ｃ(＝Ｏ)Ｒ14；Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ14Ｒ15；ＯＲ14；又は、
- 低級アルキルであって、未置換であるか、又はＯＲ14、ＣＯＯＲ14若しくはＮＲ14Ｒ15から選択される１又は数個の基で置換された低級アルキル
から選択され、
Ｒ14及びＲ15は、水素又は低級アルキルから選ばれ、そして、
Ｒ14とＲ15、及び／又は、Ｒ16とＲ17は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ又はＮから選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含有することがありかつ低級アルキルで置換されることがある４〜８員複素環を形成することができ；
e) Z 1 is selected from H, CH 3 or NR 16 R 17 , wherein R 16 and R 17 are the same or different and are:
- hydrogen; CN; aryl; heteroaryl; O, S, S (= O), cycloalkyl optionally interrupted with one or several heteroatoms selected from SO 2 or N; O, S, S ( = O), SO 2 or cycloalkenyl optionally interrupted by one or several heteroatoms selected from N; C (═O) R 14 ; C (═O) NR 14 R 15 ; OR 14 ;
-Lower alkyl, which is unsubstituted or selected from lower alkyl substituted with one or several groups selected from OR 14 , COOR 14 or NR 14 R 15 ;
R 14 and R 15 are selected from hydrogen or lower alkyl, and
R 14 and R 15 and / or R 16 and R 17 together with the nitrogen atom to which they are attached may contain 1 or 2 heteroatoms selected from O, S or N. And can form a 4-8 membered heterocycle that may be substituted with lower alkyl;
ｆ) Ａは：
- Ａ1、Ａ2、Ａ4、Ａ5及びＡ6は、同じであるか又は異なっていて、そしてＯ、Ｓ、Ｃ、Ｃ(＝Ｏ)、ＳＯ、ＳＯ2又はＮ-Ｒ18から選択され、ここで、Ｒ18は以下の：
- 水素；アリール；ヘテロアリール；Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2又はＮから選ばれる１又は数個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルキル；Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2又はＮから選ばれる１又は数個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルケニル、
- 低級アルキルであって、未置換であるか、又は、アリール；ヘテロアリール；Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2若しくはＮから選ばれる１又は数個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルキル；Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2若しくはＮから選ばれる１又は数個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルケニル；ＣＮ；ＮＲ19Ｒ20；Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ19Ｒ20；ＯＲ19；Ｃ(＝Ｏ)Ｒ19若しくはＣ(＝Ｏ)ＯＲ19(Ｒ19及びＲ20は、同一であるか又は異なっていて、そして水素又は低級アルキルから選択される。)で置換された低級アルキル
から選択され；
f) A is:
A 1 , A 2 , A 4 , A 5 and A 6 are the same or different and are selected from O, S, C, C (═O), SO, SO 2 or N—R 18 Where R 18 is:
- hydrogen; aryl; heteroaryl; O, S, S (= O), cycloalkyl optionally interrupted with one or several heteroatoms selected from SO 2 or N; O, S, S ( = O) Cycloalkenyl optionally interrupted by one or several heteroatoms selected from SO 2 or N;
A lower alkyl, unsubstituted or aryl; heteroaryl; optionally interrupted by one or several heteroatoms selected from O, S, S (═O), SO 2 or N Cycloalkyl; cycloalkenyl optionally interrupted by one or several heteroatoms selected from O, S, S (═O), SO 2 or N; CN; NR 19 R 20 ; C (═O) NR 19 R 20; oR 19; C ( = O) R 19 or C (= O) oR 19 ( . R 19 and R 20 are the same or different and and are chosen from hydrogen or lower alkyl) in Selected from substituted lower alkyl;
- Ａ3は、Ｏ、Ｓ、Ｃ、Ｃ(＝Ｏ)、ＳＯ若しくはＳＯ2から、又は、Ａ1及び／又はＡ2がＣ(＝Ｏ)であるとき若しくはＹがＯ若しくはＳであるときは、Ｎ-Ｒ18(Ｒ18は上で定義された通りである。)から選択され；
- *は、環Ａと、Ｘ及び／又はＹを含有する主環との間で共有される炭素原子を表し；
- 環Ａの各々の炭素原子は、未置換であるか、又は、ＯＲ21、ＮＲ21Ｒ22、ＣＯＯＲ21若しくはＣＯＮＲ21Ｒ22で場合によって置換された低級アルキル；低級ハロアルキル；ＣＮ；Ｆ；＝Ｏ；ＳＯ2ＮＲ19Ｒ20；ＯＲ19；ＳＲ19；Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ19；Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ19Ｒ20若しくはＮＲ19Ｒ20から選択される同一か異なっている１又は２個の基で置換され、ここで、Ｒ19及びＲ20は同一か又は異なっていて、水素か、又はＯＲ21、ＮＲ21Ｒ22、ＣＯＯＲ21若しくはＣＯＮＲ21Ｒ22で場合によって置換された低級アルキルから選択され、ここで、Ｒ21及びＲ22は、同一か異なっていて、水素又は低級アルキルから選択され、そして、
Ｒ19とＲ20、及び／又は、Ｒ21とＲ22は、それらがそれに連結される窒素原子と一緒になって４〜８員ヘテロ環を形成することができ；
- 環Ａの隣接しない２原子は、Ｏ、Ｓ又はＮから選ばれる１個のヘテロ原子で分断されることがある２、３又は４炭素原子鎖によって結合されることもある、
ただし、
基Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5及びＡ6の内の２個を超えない基が同時にヘテロ原子を表す]
で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体又はその異性体及びその医薬として許容される誘導体、又は医薬として許容されるその塩もしくは溶媒和物である。
-A 3 is from O, S, C, C (= O), SO or SO 2 or when A 1 and / or A 2 is C (= O) or Y is O or S Is selected from N—R 18, where R 18 is as defined above;
- * Represents a carbon atom shared between ring A and the main ring containing X and / or Y;
Each carbon atom of ring A is unsubstituted or optionally substituted by OR 21 , NR 21 R 22 , COOR 21 or CONR 21 R 22 ; lower haloalkyl; CN; F; O; SO 2 NR 19 R 20 ; oR 19; SR 19; C (= O) oR 19; C (= O) NR 19 1 or 2 are identical or different selected from R 20 or NR 19 R 20 Wherein R 19 and R 20 are the same or different and are hydrogen or lower alkyl optionally substituted with OR 21 , NR 21 R 22 , COOR 21 or CONR 21 R 22 Wherein R 21 and R 22 are the same or different and are selected from hydrogen or lower alkyl; and
R 19 and R 20 , and / or R 21 and R 22 , together with the nitrogen atom to which they are linked, can form a 4-8 membered heterocycle;
-Two non-adjacent atoms of ring A may be joined by a 2, 3 or 4 carbon atom chain which may be interrupted by one heteroatom selected from O, S or N;
However,
No more than two of the groups A 1 , A 2 , A 3 , A 4 , A 5 and A 6 simultaneously represent a heteroatom]
Or a tautomer, racemate or isomer thereof and a pharmaceutically acceptable derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
ＷＯ０２／０７４７５４に開示された特に好適なＰＤＥ７インヒビターは、５'-(３-(カルボキシ)プロポキシ)-８'-クロロスピロ［シクロへキサン-１,４'-キナゾリン］-２'(１'Ｈ)-オン又はその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物である。
あるいは、該ＰＤＥ７インヒビターは抗体、抗体リガンド結合ドメイン又はポリヌクレオチドである。
あるいは、該ＰＤＥ７インヒビターは、米国仮特許出願６０／７４１８５４に開示された以下の式(ＩＶ)：
ｍは０、１又は２である；
ＸはＯ、Ｓ又はＮ-ＣＮである；
ＲはＦ、Ｃｌ又はＣＮである；
ＡはＣ1-4アルキル基で任意に置換されるＣ3-6シクロアルキレン基である；また、
Ｂは単結合又はＣ1-2アルキレン基である］
で示される化合物、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
A particularly suitable PDE7 inhibitor disclosed in WO 02/074754 is 5 ′-(3- (carboxy) propoxy) -8′-chlorospiro [cyclohexane-1,4′-quinazoline] -2 ′ (1′H). -One or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
Alternatively, the PDE7 inhibitor is an antibody, antibody ligand binding domain or polynucleotide.
Alternatively, the PDE7 inhibitor has the following formula (IV) disclosed in US Provisional Patent Application 60/74854:
m is 0, 1 or 2;
X is O, S or N-CN;
R is F, Cl or CN;
A is a C 3-6 cycloalkylene group optionally substituted with a C 1-4 alkyl group;
B is a single bond or a C 1-2 alkylene group]
Or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof.
式(ＩＶ)で示される化合物において、好ましくは、ｍは１又は２であり、より好ましくは１である。
式(ＩＶ)で示される化合物において、好ましくは、ＸはＯ又はＮ-ＣＮであり、より好ましくは、Ｏである。
式(ＩＶ)で示される化合物において、好ましくは、ＲはＦ又はＣｌであり、より好ましくはＣｌである。
In the compound represented by the formula (IV), m is preferably 1 or 2, and more preferably 1.
In the compound represented by the formula (IV), X is preferably O or N—CN, more preferably O.
In the compound represented by the formula (IV), preferably R is F or Cl, more preferably Cl.
式(ＩＶ)で示される化合物において、好ましくは、Ａはメチル基で任意に置換されるシクロブチレン又はシクロヘキシレン基である。より好ましくは、Ａはシクロブチレン基である。さらに好ましくは、式(ＩＶ)で示される化合物において、Ａは１,３-シクロブチレン基、取分け、トランス-１,３-シクロブチレン基である。
式(ＩＶ)で示される化合物において、好ましくは、Ｂは単結合又はメチレン基である。より好ましくは、Ｂは単結合である。
式(ＩＶ)で示される特に好適な化合物は、式(ＩＶ)の各可変部が各可変部について適切な及び／又は好適な基から選択された化合物である。さらにより好適な式(ＩＶ)の化合物は、式(ＩＶ)の各可変部が各可変部についてより好適な又は最も好適な基から選択された化合物である。
In the compound of formula (IV), preferably A is a cyclobutylene or cyclohexylene group optionally substituted with a methyl group. More preferably, A is a cyclobutylene group. More preferably, in the compound represented by the formula (IV), A is a 1,3-cyclobutylene group, particularly a trans-1,3-cyclobutylene group.
In the compound represented by the formula (IV), B is preferably a single bond or a methylene group. More preferably, B is a single bond.
Particularly preferred compounds of formula (IV) are those in which each variable part of formula (IV) is selected from the appropriate and / or suitable groups for each variable part. Even more preferred compounds of formula (IV) are those wherein each variable of formula (IV) is selected from the more preferred or most preferred groups for each variable.
あるいは、該ＰＤＥ７インヒビターは、ＰＣＴ公開特許出願ＷＯ０４／０２６８１８に開示された以下の式(Ｖ)：
ｍは、１、２又は３であり、そして、
Ｒ1は、ＣＨ3、Ｃｌ、Ｂｒ及びＦから選ばれ、そして、
Ｒ2は、以下の：
・Ｑ1-Ｑ2-Ｑ3-Ｑ4(式中、
Ｑ1は、単結合又は直鎖もしくは分枝鎖の(Ｃ1-Ｃ6)アルキレン基であり；
Ｑ2は、Ｏ又はＮから選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含む、飽和の４〜６員の複素環であり；
Ｑ3は、直鎖又は分枝鎖の(Ｃ1-Ｃ6)アルキレン基であり；
Ｑ4は、Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2及びＮから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む、４〜８員の芳香族又は非芳香族の複素環であって、当該複素環はＯＲ、ＮＲＲ'、ＣＮ及び(Ｃ1-Ｃ6)アルキル(基中、Ｒ及びＲ'は、同一又は異なるものであって、そしてＨ及び(Ｃ1-Ｃ6)アルキルから選ばれる)から選ばれる１つ又はいくつかの基で場合により置換され、
Ｑ1に結合するＱ2の原子は炭素原子であり、そして、
Ｑ3に結合するＱ4の原子は炭素原子である)
・(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、
当該アルキル基は、ＯＲ4、ＣＯＯＲ4、ＮＲ4Ｒ5、ＮＲＣ(＝Ｏ)Ｒ4、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ4Ｒ5及びＳＯ2ＮＲ4Ｒ5(基中、
Ｒは、Ｈ又は(Ｃ1-Ｃ6)アルキルであり；
Ｒ4は、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルであって、Ｆ、ＣＮ、Ｓ(＝Ｏ)Ｒ6、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2Ｒ6、ＳＲ7、Ｃ(＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-ＣＨ3、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ7、ＮＲ'Ｃ(＝Ｏ)Ｒ7、ＮＲ'ＳＯ2Ｒ6、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、Ｏ-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ7Ｒ8及びＳＯ2ＮＲ7Ｒ8｛ここで、Ｒ'はＨ又は(Ｃ1-Ｃ6)アルキルであり、Ｒ6は(Ｃ1-Ｃ6)アルキルであって１又は２個のＯＲ”基(基中、Ｒ”は、Ｈ及び(Ｃ1-Ｃ6)アルキルから選ばれる)で場合により置換され、そしてＲ7及びＲ8は、同一又は異なるものであって、そしてＨ及びＲ6から選ばれる｝から選ばれる１又はいくつかの、好ましくは１〜３の基で置換され；
Ｒ5は、Ｒ4、Ｈ及び(Ｃ1-Ｃ6)アルキルから選ばれる)
から選ばれる１〜３の、好ましくは１つの基で置換されるか；又は、
Alternatively, the PDE7 inhibitor has the following formula (V) disclosed in PCT published patent application WO 04/026818:
m is 1, 2 or 3, and
R 1 is selected from CH 3 , Cl, Br and F, and
R 2 is:
・ Q 1 -Q 2 -Q 3 -Q 4 (where
Q 1 is a single bond or a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkylene group;
Q 2 is a saturated 4-6 membered heterocycle containing 1 or 2 heteroatoms selected from O or N;
Q 3 is a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkylene group;
Q 4 is a 4- to 8-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from O, S, S (═O), SO 2 and N, The heterocycle is OR, NRR ′, CN and (C 1 -C 6 ) alkyl, wherein R and R ′ are the same or different and are selected from H and (C 1 -C 6 ) alkyl Optionally substituted with one or several groups selected from
The atom of Q 2 bonded to Q 1 is a carbon atom, and
(The atom of Q 4 bonded to Q 3 is a carbon atom)
(C 1 -C 6 ) alkyl,
The alkyl group includes OR 4 , COOR 4 , NR 4 R 5 , NRC (═O) R 4 , C (═O) NR 4 R 5 and SO 2 NR 4 R 5 (in the group,
R is H or (C 1 -C 6 ) alkyl;
R 4 is (C 1 -C 6 ) alkyl, and F, CN, S (═O) R 6 , SO 3 H, SO 2 R 6 , SR 7 , C (═O) —NH—SO 2 -CH 3, C (= O) R 7, NR'C (= O) R 7, NR'SO 2 R 6, C (= O) NR 7 R 8, O-C (= O) NR 7 R 8 And SO 2 NR 7 R 8 {wherein R ′ is H or (C 1 -C 6 ) alkyl, R 6 is (C 1 -C 6 ) alkyl and contains one or two OR ″ groups ( In which R ″ is optionally substituted with H and (C 1 -C 6 ) alkyl) and R 7 and R 8 are the same or different and are selected from H and R 6 Substituted with 1 or several, preferably 1 to 3 groups selected from
R 5 is selected from R 4 , H and (C 1 -C 6 ) alkyl)
1 to 3 and preferably 1 group selected from: or
当該アルキル基は、
１)ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ4、ＳＲ4、Ｓ(＝Ｏ)Ｒ3、Ｃ(＝ＮＲ9)Ｒ4、Ｃ(＝ＮＲ9)-ＮＲ4Ｒ5、ＮＲ-Ｃ(＝ＮＲ9)-ＮＲ4Ｒ5、ＮＲＣＯＯＲ4、ＮＲ-Ｃ(＝Ｏ)-ＮＲ4Ｒ5、ＮＲ-ＳＯ2-ＮＲ4Ｒ5、ＮＲ-Ｃ(＝ＮＲ9)-Ｒ4及びＮＲ-ＳＯ2-Ｒ3から選ばれる、１〜３の、好ましくは１個の基で置換され、そして、
２)ＯＲ4、ＣＯＯＲ4、Ｃ(＝Ｏ)-Ｒ4、ＮＲ4Ｒ5、ＮＲＣ(＝Ｏ)Ｒ4、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ4Ｒ5及びＳＯ2ＮＲ4Ｒ5から選ばれる１又は２個の基で場合により置換され；
ここで、
Ｒは、Ｈ及び(Ｃ1-Ｃ6)アルキルから選ばれ；
Ｒ9は、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2及び(Ｃ1-Ｃ6)アルキルから選ばれ、そして、
Ｒ3は、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルであって、非置換であるか、又はＦ、ＣＮ、Ｓ(＝Ｏ)Ｒ6、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2Ｒ6、Ｃ(＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-ＣＨ3、ＯＲ7、ＳＲ7、ＣＯＯＲ7、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ7、Ｏ-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ'Ｃ(＝Ｏ)Ｒ7、ＮＲ'ＳＯ2Ｒ6、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ7Ｒ8及びＳＯ2ＮＲ7Ｒ8(式中、Ｒ'はＨ又は(Ｃ1-Ｃ6)アルキルであり、Ｒ6は(Ｃ1-Ｃ6)アルキルであって１つ又は２つの基ＯＲ”(基中、当該Ｒ”はＨ及び(Ｃ1-Ｃ6)アルキルから選ばれる)で場合により置換され、そしてＲ7及びＲ8は、同一又は異なるものであって、そしてＨ及びＲ6から選ばれる)から選ばれる、１つ又はいくつかの、好ましくは１〜３の基で置換され；
Ｒ4及びＲ5は、同一又は異なるものであって、そしてＨ及びＲ3から選ばれる]
で表される化合物又はそのラセミ体、その異性体及びその医薬として許容される誘導体である。
The alkyl group is
1) OC (= O) R 4, SR 4, S (= O)
2) 1 selected from OR 4 , COOR 4 , C (═O) —R 4 , NR 4 R 5 , NRC (═O) R 4 , C (═O) NR 4 R 5 and SO 2 NR 4 R 5 Or optionally substituted with two groups;
here,
R is selected from H and (C 1 -C 6 ) alkyl;
R 9 is selected from H, CN, OH, OCH 3 , SO 2 CH 3 , SO 2 NH 2 and (C 1 -C 6 ) alkyl; and
R 3 is (C 1 -C 6 ) alkyl and is unsubstituted or F, CN, S (═O) R 6 , SO 3 H, SO 2 R 6 , C (═O) — NH—SO 2 —CH 3 , OR 7 , SR 7 , COOR 7 , C (═O) R 7 , O—C (═O) NR 7 R 8 , NR 7 R 8 , NR′C (═O) R 7 , NR′SO 2 R 6 , C (═O) NR 7 R 8 and SO 2 NR 7 R 8 , wherein R ′ is H or (C 1 -C 6 ) alkyl, and R 6 is (C 1 -C 6 ) alkyl, optionally substituted with one or two groups OR ″ (wherein R ″ is selected from H and (C 1 -C 6 ) alkyl), and R 7 and R 8 is the same or different and is substituted with one or several, preferably 1 to 3 groups selected from H and R 6 ;
R 4 and R 5 are the same or different and are selected from H and R 3 ]
Or a racemate thereof, an isomer thereof and a pharmaceutically acceptable derivative thereof.
ＷＯ０２／０７４７５４に開示されている式(Ｉ)、(ＩＩ)及び(ＩＩＩ)で示される化合物の内、特に好ましいのは、場合により適切な担体との組合せにおける以下の化合物：
スピロ［シクロヘキサン-１-４’-(３’,４’-ジヒドロ)キナゾリン］-２’(１’Ｈ)-オン、
６’-メトキシスピロ［シクロヘキサン-１-４’-(３’,４-ジヒドロ)キナゾリン］-２’(１’Ｈ)-オン、
スピロ［シクロヘプタン-１-４’-(３’,４’-ジヒドロ)キナゾリン］-２’(１’Ｈ)-オン、
７’-メトキシスピロ［シクロヘキサン-１-４’-(３’,４’-ジヒドロ)キナゾリン］-２’(１’Ｈ)-オン、
６’-フェニルスピロ［シクロヘプタン-１-４’-(３’,４’-ジヒドロ)キナゾリン］-２’(１’Ｈ)-オン、
８’-メトキシスピロ［シクロヘキサン-１-４’-（３’,４’-ジヒドロ)キナゾリン]-２’(１’Ｈ)-オン、
８’-クロロスピロ［シクロヘキサン-１-４’-(３’,４’-ジヒドロ)キナゾリン］-２’(１’Ｈ）-オン、
７’-クロロスピロ［シクロヘキサン-１-４’-(３’,４’-ジヒドロ)キナゾリン］-２’(１’Ｈ)-オン、
５’-クロロスピロ［シクロヘキサン-１-４’-(３’,４’-ジヒドロ)キナゾリン］-２’(１’Ｈ)-オン、
８’-メチルスピロ［シクロヘキサン-１-４’-(３’,４’-ジヒドロ)キナゾリン］-２’(１’Ｈ)-オン、
６’-クロロスピロ［シクロヘキサン-１-４’-(３’,４’-ジヒドロ)キナゾリン］-２’(１’Ｈ)-オン、
８’-ブロモスピロ［シクロヘキサン-１-４’-(３’,４’-ジヒドロ)キナゾリン］-２’(１’Ｈ)-オン、
８’-フルオロスピロ［シクロヘキサン-１-４’-(３’,４’-ジヒドロ)キナゾリン］-２’(１’Ｈ)-オン、
６’-メチルスピロ［シクロヘキサン-１-４’-(３’,４’-ジヒドロ)キナゾリン］-２’(１’Ｈ)-オン、
５’,８’-ジクロロスピロ［シクロヘキサン-１-４’-(３’,４’-ジヒドロ)キナゾリン］-２’(１’Ｈ)-オン、
Of the compounds of the formulas (I), (II) and (III) disclosed in WO 02/074754, particularly preferred are the following compounds, optionally in combination with suitable carriers:
Spiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
6′-methoxyspiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
Spiro [cycloheptane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
7′-methoxyspiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
6′-phenylspiro [cycloheptane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
8′-methoxyspiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
8′-chlorospiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
7′-chlorospiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
5′-chlorospiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
8′-methylspiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
6′-chlorospiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
8′-bromospiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
8′-fluorospiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
6′-methylspiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
5 ′, 8′-dichlorospiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
６’,７’-ジクロロスピロ［シクロヘキサン-１-４’-（３’,４’-ジヒドロ)キナゾリン]-２’（１’Ｈ）-オン、
５’,６’-ジクロロスピロ［シクロヘキサン-１’４’-(３’,４’-ジヒドロ)キナゾリン］-２’(１’Ｈ)-オン、
６’-フェニルスピロ［シクロヘキサン-１-４’-(３’,４’-ジヒドロ)キナゾリン］-２’(１’Ｈ)-オン、
８’-ヨードスピロ［シクロヘキサン-１-４’-(３’,４’-ジヒドロ)キナゾリン］-２’(１’Ｈ)-オン、
８’-ブロモスピロ［シクロブタン-１-４’-(３,４’-ジヒドロ)キナゾリン］-２’(１’Ｈ)-オン、
８’-ブロモスピロ［シクロヘプタン-１-４’-(３,４’-ジヒドロ)キナゾリン］-２’(１’Ｈ)-オン、
８’-ブロモ-４-メチルスピロ［シクロヘキサン-１-４’-(３’,４’-ジヒドロ)ク(１’Ｈ)-オン(8’-bromo-4-methylspiro[cyclohexane-1-4’-(3’,4’-dihydro)qu(l’H)-one、
８’-ブロモスピロ［ビシクロ［３,２,１］オクタン-２-４’-(３’,４’-ジヒドロ)キナゾリン］-２’(１’Ｈ)-オン、
６’,８’-ジクロロスピロ[シクロヘキサン-１-４’(３’,４’-ジヒドロ)キナゾリン］-２’(１’Ｈ)-オン、
８’-クロロ-６’-ヨードスピロ［シクロヘキサン-１-４’-(３’,４’-ジヒドロ)キナゾリン］-２’(１’Ｈ)-オン、
８’-クロロ-６’-メトキシスピロ［シクロヘキサン-１-４’-(３’,４’-ジヒドロ)キナゾリン］-２’(１’Ｈ)-オン、
８’-クロロ-６’-フェニルスピロ［シクロヘプタン-１-４’-(３’,４’-ジヒドロ)キナゾリン］-２’(１’Ｈ)-オン、
８’-クロロ-６’-フェニルスピロ［シクロヘキサン-１-４’-(３’,４’-ジヒドロ)キナゾリン］-２’(１’Ｈ)-オン、
８’-クロロ-６’-メチルスピロ［シクロヘキサン-１’４’-(３’,４’-ジヒドロ)キナゾリン］-２’(１’Ｈ)-オン、
８’-クロロ-６’-(３-ピリジル)スピロ［シクロヘキサン-１-４’-(３’,４’-ジヒドロ)キナゾリン］-２’(１’Ｈ)-オン、
８’-クロロ-６-(４-ピリジル)スピロ［シクロヘキサン-１-４’-(３’,４’-ジヒドロ)キナゾリン］-２’(１’Ｈ)オン、
６’-(４-カルボキシフェニル)-８’-クロロスピロ［シクロヘキサン-１-４’(３’,４’-ジヒドロ)-キナゾリン２’(１’Ｈ)-オン、
６’-(３-カルボキシフェニル)-８’-クロロスピロ［シクロヘキサン-１-４’(３’,４’-ジヒドロ)-キナゾリン］２’(１’Ｈ)-オン、
6 ′, 7′-dichlorospiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
5 ′, 6′-dichlorospiro [cyclohexane-1′4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
6′-phenylspiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
8′-iodospiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
8'-bromospiro [cyclobutane-1-4 '-(3,4'-dihydro) quinazoline] -2'(1'H) -one,
8′-bromospiro [cycloheptane-1-4 ′-(3,4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
8'-bromo-4-methylspiro [cyclohexane-1-4 '-(3', 4'-dihydro) c (1'H) -one (8'-bromo-4-methylspiro [cyclohexane-1-4'- (3 ', 4'-dihydro) qu (l'H) -one,
8′-bromospiro [bicyclo [3,2,1] octane-2-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
6 ′, 8′-dichlorospiro [cyclohexane-1-4 ′ (3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
8′-chloro-6′-iodospiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
8′-chloro-6′-methoxyspiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
8'-chloro-6'-phenylspiro [cycloheptane-1-4 '-(3', 4'-dihydro) quinazoline] -2 '(1'H) -one,
8′-chloro-6′-phenylspiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
8′-chloro-6′-methylspiro [cyclohexane-1′4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
8′-chloro-6 ′-(3-pyridyl) spiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
8′-chloro-6- (4-pyridyl) spiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) one,
6 ′-(4-carboxyphenyl) -8′-chlorospiro [cyclohexane-1-4 ′ (3 ′, 4′-dihydro) -
6 ′-(3-carboxyphenyl) -8′-chlorospiro [cyclohexane-1-4 ′ (3 ′, 4′-dihydro) -quinazoline] 2 ′ (1′H) -one,
８’-クロロ-６’-(１Ｈ-インドール-５イル)スピロシクロヘキサン-１’４’（３’,４’-ジヒドロ)-キナゾリン］２’(１’Ｈ)-オン、
８’-クロロ-６’-(２-ピリジル)スピロ［シクロヘキサン-１-４’-(３’,４’-ジヒドロ)キナゾリン]-２’（１’Ｈ）オン、
８’-クロロ-６’-(３-ジメチルアミノ-プロパ-１-イニル)スピロ［シクロヘキサン-１-４’-(３’,４’-ジヒドロ)-キナゾリン]-２’（１’Ｈ）-オン、
８’-クロロ-６’-(３-メチルアミノ-プロパ-１-イニル
)スピロ［シクロヘキサン-１-４’-(３’,４’ジヒドロ)キナゾリン］-２’(１’Ｈ)-オン、
８’-クロロ-６’-［４-(４-メチル-ピペラジン-１-カルボニル)フェニル］スピロ［シクロヘキサン-１-４’(３’,４’-ジヒドロ)キナゾリン]２’（１’Ｈ）-オン．８’-クロロ-６’-［４-(３-Ｎ-ジメチルアミノ-プロピルカルボキサミド)フェニル］-スピロ-［シクロヘキサン-１-４’-(３’,４’-ジヒドロ)キナゾリン］-２’(１’Ｈ)-オン、
８’-クロロ-６’［４-(２-Ｎ-ジメチルアミノ-エチルカルボキサミド)フェニル］-スピロ-［シクロヘキサン１-４’-(３’,４’-ジヒドロ)キナゾリン［-２’(１’Ｈ)-オン、
８’-クロロ-６’-［３-(３-Ｎ-ジメチルアミノ-プロピルカルボキサミド)フェニル］-スピロ-［シクロヘキサン-１-４’-(３’,４’-ジヒドロ)キナゾリン］-２’(１’Ｈ)-オン、
８’-クロロ-６’-［３-(４-メチル-ピペラジン-１-カルボニル)-フェニル］スピロ-［シクロヘキサン-１-４’-(３’,４’-ジヒドロ)キナゾリン］-２’(１’Ｈ)-オン、
８’-クロロ-６’-［３-(２-Ｎ-ジメチルアミノ-エチルカルボキサミド)フェニル］スピロ-［シクロヘキサン-１-４’-(３’,４’-ジヒドロ)キナゾリン-２’（１’Ｈ）-オン、
８’-クロロスピロｆシクロヘキサン-１-４’-（３’,４’-ジヒドロ）キナゾリン]-２’（１’Ｈ）-チオン、
８’-クロロ-２’-シアノイミノスピロ［シクロヘキサン-１-４’-(３’,４’-ジヒドロ)キナゾリン、
８’-クロロ-２’-メトキシイミノスピロ［シクロヘキサン-１-４’-(３’,４’-ジヒドロ)キナゾリン,８’-クロロ-２’-ジメチルアミノスピロ［シクロヘキサン-１-４’-(３’,４’-ジヒドロ)キナゾリン］、
８’-クロロ-１’-メチルスピロ［シクロヘキサン-１-４’-(３’,４’-ジヒドロ)キナゾリン］-２’(１’Ｈ)-オン、
８’-クロロ-１’-(エトキシカルボニルメチル)スピロ［シクロヘキサン-１-４’-(３’,４-ジヒドロ)-キナゾリン］-２’(１’Ｈ)-オン、
８’-クロロ-３’-メチルスピロ［シクロヘキサン-１-４’-(３’,４’-ジヒドロ)キナゾリン]-２’（１’Ｈ）-オン、
８’-クロロ-６’-［４-(４-ピリミジン-２-イル-ピペラジン-１-カルボニル)フェニル］スピロ［-シクロヘキサン-１-４’-(３’,４’-ジヒドロ)キナゾリン］-２’(１’Ｈ)-オン、
８’-クロロ-６’-［４-(４-(２-モルフォリン-４-イル-エチル)-ピペラジン-１-カルボニル)-フェニル］スピロ［シクロヘキサン-１-４’-(３’,４’-ジヒドロ)キナゾリン］-２’(１’Ｈ)-オン、
８’-クロロ-６’-［４-(４-(２-モルフォリン-４-イル-２-オキソ-エチル)-ピペラジン-１-カルボニル)-フェニル］スピロ［-シクロヘキサン-１-４’-(３’,４’-ジヒドロ)キナゾリン］-２’(１’Ｈ)-オン、
８’-クロロ-６’-［４-(４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-エチル)-ピペラジン-１-カルボニル)-フェニル］スピロ［シクロヘキサン-１-４’-(３’,４’-ジヒドロ)キナゾリン］-２’(１’Ｈ)-オン、
９’-クロロスピロ［シクロヘキサン-１-５’-(５’,１０’-ジヒドロ)］-イミダゾ［２,１-ｂ］キナゾリン９’-クロロスピロ［シクロヘキサン-１-５’-(５’,１０’-ジヒドロ）］-［１,２,４］トリアゾロ［３,４-ｂ］キナゾリン、
９’-クロロスピロ［シクロヘキサン-１-５’-(４’,５’-ジヒドロ)］-［１,２,４］トリアゾロ［４,３-ａ］キナゾリン、
スピロ［シクロヘキサン-１-９’-(８’,９’-ジヒドロ)-ピラゾロ［４’,３’-ｆ]キナゾリン］-７’(６’Ｈ)-オン、
８’-クロロ-５’-メトキシスピロ［シクロヘキサン-１-４’-(３’,４’-ジヒドロ)キナゾリン］-２’(１’Ｈ)-オン、
５’,８’-ジフルオロスピロ［シクロヘキサン-１-４’-(３’,４’-ジヒドロ)キナゾリン］-２’(１’Ｈ)-オン、
８’-クロロ-５’-メチルスピロ［シクロヘキサン-１-４’-(３’,４’-ジヒドロ)キナゾリン］-２’｛１’Ｈ)-オン、
８’-クロロ-６ ’-(モルフォリン-４-イル)メチルスピロ［シクロヘキサン-１-４’-(３’,４）ジヒドロ)キナゾリン］-２’(１’Ｈ)-オン、
８’-クロロ-５’-ヒドロキシスピロ［シクロヘキサン-１-４’-(３’,４’-ジヒドロ)キナゾリン］-２’(１’Ｈ)-オン、
８’-クロロ-５’-ヒドロキシ-６’-ヨード-スピロ［シクロヘキサン-１-４’-(３’,-４’-ジヒドロ)キナゾリン］２’(１’Ｈ)-オン、
8′-chloro-6 ′-(1H-indol-5yl) spirocyclohexane-1′4 ′ (3 ′, 4′-dihydro) -quinazoline] 2 ′ (1′H) -one,
8′-chloro-6 ′-(2-pyridyl) spiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) one,
8'-Chloro-6 '-(3-dimethylamino-prop-1-ynyl) spiro [cyclohexane-1-4'-(3 ', 4'-dihydro) -quinazoline] -2'(1'H)- on,
8'-Chloro-6 '-(3-methylamino-prop-1-ynyl
) Spiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
8′-Chloro-6 ′-[4- (4-methyl-piperazine-1-carbonyl) phenyl] spiro [cyclohexane-1-4 ′ (3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] 2 ′ (1′H) -on. 8'-chloro-6 '-[4- (3-N-dimethylamino-propylcarboxamido) phenyl] -spiro- [cyclohexane-1-4'-(3 ', 4'-dihydro) quinazoline] -2' ( 1'H) -On,
8′-Chloro-6 ′ [4- (2-N-dimethylamino-ethylcarboxamido) phenyl] -spiro- [cyclohexane 1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline [-2 ′ (1 ′ H) -On,
8′-Chloro-6 ′-[3- (3-N-dimethylamino-propylcarboxamido) phenyl] -spiro- [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ ( 1'H) -On,
8'-Chloro-6 '-[3- (4-methyl-piperazine-1-carbonyl) -phenyl] spiro- [cyclohexane-1-4'-(3 ', 4'-dihydro) quinazoline] -2' ( 1'H) -On,
8′-Chloro-6 ′-[3- (2-N-dimethylamino-ethylcarboxamido) phenyl] spiro- [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline-2 ′ (1 ′ H) -On,
8′-chlorospiro-cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -thione,
8′-chloro-2′-cyanoiminospiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline,
8′-Chloro-2′-methoxyiminospiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline, 8′-chloro-2′-dimethylaminospiro [cyclohexane-1-4 ′-( 3 ′, 4′-dihydro) quinazoline],
8′-chloro-1′-methylspiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
8′-chloro-1 ′-(ethoxycarbonylmethyl) spiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4-dihydro) -quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
8′-chloro-3′-methylspiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
8'-chloro-6 '-[4- (4-pyrimidin-2-yl-piperazine-1-carbonyl) phenyl] spiro [-cyclohexane-1-4'-(3 ', 4'-dihydro) quinazoline]- 2 '(1'H) -on,
8′-Chloro-6 ′-[4- (4- (2-morpholin-4-yl-ethyl) -piperazine-1-carbonyl) -phenyl] spiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4 '-Dihydro) quinazoline] -2'(1'H) -one,
8′-Chloro-6 ′-[4- (4- (2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethyl) -piperazine-1-carbonyl) -phenyl] spiro [-cyclohexane-1-4′- (3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
8′-Chloro-6 ′-[4- (4- (2-hydroxy-ethoxy) -ethyl) -piperazine-1-carbonyl) -phenyl] spiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′- Dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
9'-chlorospiro [cyclohexane-1-5 '-(5', 10'-dihydro)]-imidazo [2,1-b] quinazoline 9'-chlorospiro [cyclohexane-1-5 '-(5', 10 ' -Dihydro)]-[1,2,4] triazolo [3,4-b] quinazoline,
9′-chlorospiro [cyclohexane-1-5 ′-(4 ′, 5′-dihydro)]-[1,2,4] triazolo [4,3-a] quinazoline,
Spiro [cyclohexane-1-9 ′-(8 ′, 9′-dihydro) -pyrazolo [4 ′, 3′-f] quinazoline] -7 ′ (6′H) -one,
8′-chloro-5′-methoxyspiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
5 ′, 8′-difluorospiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
8′-chloro-5′-methylspiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ {1′H) -one,
8′-chloro-6 ′-(morpholin-4-yl) methylspiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4) dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
8′-chloro-5′-hydroxyspiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
8′-chloro-5′-hydroxy-6′-iodo-spiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′,-4′-dihydro) quinazoline] 2 ′ (1′H) -one,
８’-クロロ-６’-ヨード-５’-メトキシ-スピロ[シクロヘキサン-１-４’-（３’,４’-ジヒドロ)キナゾリン］-２’(１’Ｈ)-オン、
８’-クロロ-６’-シアノ-５’-メトキシ-スピロ[シクロヘキサン-１-４’-（３’,４’-ジヒドロ）キナゾリン］２’(１’ＨＪ-オン、
８’-クロロ-５’-［２-(４-モルフォリノ)エトキシ］スピロ［シクロヘキサン-１-４’-(３’,４’ジヒドロ)
キナゾリン]２’（１’Ｈ）-オン、
８’-クロロ-５’-［２-ジメチルアミノエトキシ］スピロ［シクロヘキサン-１-４’-(３’,４’ジヒドロ)キナゾリン］-２’(１’Ｈ)-オン、
８’-クロロ-５’(２-アミノエトキシ)-スピロ［シクロヘキサン-１-４’-(３’,４’-ジヒドロ)キナゾリン］２’(１’Ｈ)-オン、
８’-クロロ-５’-［２-(メチルアミノ)エトキシ］-スピロ［シクロヘキサン-１’-４’｛３’,４’ジヒドロ)キナゾリン］-２’（１’Ｈ)-オン、
８-’クロロ-５’-［２-(２-アミノエトキシ)エトキシ］スピロ［シクロヘキサン-１-４’-(３’,４’ジヒドロ)キナゾリン］-２’(１’Ｈ)-オン、
８’-クロロ-５’-［２-ジメチルアミノプロポキシ］スピロ［シクロヘキサン-１-４’-(３’,４’ジヒドロ)キナゾリン］-２’(１’Ｈ)-オン、
８’-クロロ-５’-エトキシカルボニルメトキシスピロ［シクロヘキサン-１-４’-(３’,４’ジヒドロ)キナゾリン］-２’(１’Ｈ)-オン、
５’-カルボキシメトキシ-８’-クロロ-スピロ［シクロヘキサン-１-４’-(３’,４’-ジヒドロ)キナゾリン］２’(１’Ｈ)-オン、
５’-カルボキシプロポキシ-８’-クロロ-スピロ［シクロヘキサン-１-４’-(３’,４’-ジヒドロ)キナゾリン］２’(１’Ｈ)-オン、
８’-クロロ-５’-(３-スルホノプロポキシ)-スピロ［シクロヘキサン-１-４’-(３’,４’-ジヒドロ)キナゾリン２’(１’Ｈ)-オン、
８’-クロロ-５’-［２-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-エトキシ］-スピロ［シクロヘキサン-１-４’-(３’,４’ジヒドロ)キナゾリン］-２’(１’Ｈ)-オン、
８’-クロロ-５’-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-スピロ［シクロヘキサン-１-４’-(３’,４’-ジヒドロ)キナゾリン２’(１’Ｈ)-オン、
８’-クロロ-５’-(５-エトキシカルボニル-フラン-２-イルメトキシ)-スピロ［シクロヘキサン-１-４’-(３’,４’ジヒドロ)キナゾリン］-２’(１’Ｈ)-オン、
８’-クロロ-５’-(５-カルボキシ-フラン-２-イルメトキシ)-スピロ［シクロヘキサン-１-４’-(３’,４’ジヒドロ)キナゾリン］-２’(１’Ｈ)-オン、
８’-クロロ-５’-シアノメトキシスピロ［シクロヘキサン-１-４’-(３’,４’-ジヒドロ)キナゾリン］２’(Ｉ’Ｈ）-オン、
８’-クロロ-５’-(１Ｈ-テトラゾール-５-イルメトキシ)-スピロ［シクロヘキサン-１-４-(３’,４’ジヒドロ)キナゾリン］-２’(１’Ｈ)-オン、
８’-クロロ-５’-(５-ヒドロキシ-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イルメトキシ)-スピロ［シクロヘキサン-１-４’(３’,４’-ジヒドロ)キナゾリン］-２’(１’Ｈ)-オン、
８’-クロロ-６’-ヨード-５-’[２-ジメチルアミノ-エトキシ]スピロ[シクロヘキサン-１-４’-（３’,４’-ジヒドロ）キナゾリン］-２’（１’Ｈ）-オン、
8′-chloro-6′-iodo-5′-methoxy-spiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
8′-chloro-6′-cyano-5′-methoxy-spiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] 2 ′ (1′HJ-one,
8′-Chloro-5 ′-[2- (4-morpholino) ethoxy] spiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′dihydro)
Quinazoline] 2 '(1'H) -on,
8′-chloro-5 ′-[2-dimethylaminoethoxy] spiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
8′-chloro-5 ′ (2-aminoethoxy) -spiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] 2 ′ (1′H) -one,
8′-chloro-5 ′-[2- (methylamino) ethoxy] -spiro [cyclohexane-1′-4 ′ {3 ′, 4′dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
8-'chloro-5 '-[2- (2-aminoethoxy) ethoxy] spiro [cyclohexane-1-4'-(3 ', 4'dihydro) quinazoline] -2'(1'H) -one,
8′-chloro-5 ′-[2-dimethylaminopropoxy] spiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
8′-chloro-5′-ethoxycarbonylmethoxyspiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
5′-carboxymethoxy-8′-chloro-spiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] 2 ′ (1′H) -one,
5′-carboxypropoxy-8′-chloro-spiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] 2 ′ (1′H) -one,
8′-chloro-5 ′-(3-sulfonopropoxy) -spiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazolin 2 ′ (1′H) -one,
8′-Chloro-5 ′-[2- (tetrahydro-pyran-2-yloxy) -ethoxy] -spiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H )-on,
8′-chloro-5 ′-(2-hydroxy-ethoxy) -spiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazolin 2 ′ (1′H) -one,
8′-Chloro-5 ′-(5-ethoxycarbonyl-furan-2-ylmethoxy) -spiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one ,
8′-chloro-5 ′-(5-carboxy-furan-2-ylmethoxy) -spiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
8′-chloro-5′-cyanomethoxyspiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] 2 ′ (I′H) -one,
8′-chloro-5 ′-(1H-tetrazol-5-ylmethoxy) -spiro [cyclohexane-1--4- (3 ′, 4′dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
8′-Chloro-5 ′-(5-hydroxy- [1,2,4] oxadiazol-3-ylmethoxy) -spiro [cyclohexane-1-4 ′ (3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 '(1'H) -ON,
8'-chloro-6'-iodo-5-'[2-dimethylamino-ethoxy] spiro [cyclohexane-1-4'-(3 ', 4'-dihydro) quinazoline] -2'(1'H)- on,
６’-（４-カルボキシフェニル）-８’-クロロ-５’-メトキシスピロ［シクロヘキサン-１-４’-（３’，４’-ジヒドロ）キナゾリン］-２’（１’Ｈ）-オン、
６’-（３-カルボキシフェニル）-８’-クロロ-５’-メトキシスピロ［シクロヘキサン-１-４’-（３’，４’-ジヒドロ）キナゾリン］-２’（１’Ｈ）-オン、
８’-クロロ-６’-［２-（４-メチルピペラジン-１-カルボニル）フェニル］スピロ［シクロヘキサン-１-４’-（３’，４’-ジヒドロ）キナゾリン］-２’（１’Ｈ）-オン、
８’-クロロ-６’-［２-メチル-４-（４-メチルピペラジン-１-カルボニル）フェニル］スピロ［シクロヘキサン-１-４’-（３’，４’-ジヒドロ）キナゾリン］-２’（１’Ｈ）-オン、
８’-クロロ-６’-［４-（ピペラジン-１-カルボニル）フェニル］スピロ［シクロヘキサン-１-４’-（３’，４’-ジヒドロ）キナゾリン］-２’（１’Ｈ）-オン、
８’-クロロ-６’-［４-カルバモイルフェニル］スピロ［シクロヘキサン-１-４’-（３’，４’-ジヒドロ）キナゾリン］-２’（１’Ｈ）-オン、
８’-クロロ-６’-［４-（１-メチルピペリジン-４-イル）ピペラジン-１-カルボニル）フェニル］スピロ［シクロヘキサン-１-４’-（３’，４’-ジヒドロ）キナゾリン］-２’（１’Ｈ）-オン、
８’-クロロ-５’-メトキシ-６’-［４-（４-メチルピペラジン-１-カルボニル）フェニル］スピロ［シクロヘキサン-１-４’-（３’，４’-ジヒドロ）キナゾリン］-２’（１’Ｈ）-オン、
８-クロロ-５-メトキシスピロ［４Ｈ-ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン-２-イルアミノ-４-４’-（テトラヒドロピラン４’-イル）］、
6 ′-(4-carboxyphenyl) -8′-chloro-5′-methoxyspiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
6 ′-(3-carboxyphenyl) -8′-chloro-5′-methoxyspiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
8′-chloro-6 ′-[2- (4-methylpiperazine-1-carbonyl) phenyl] spiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H )-on,
8'-Chloro-6 '-[2-methyl-4- (4-methylpiperazine-1-carbonyl) phenyl] spiro [cyclohexane-1-4'-(3 ', 4'-dihydro) quinazoline] -2'(1'H) -On,
8′-chloro-6 ′-[4- (piperazine-1-carbonyl) phenyl] spiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one ,
8′-chloro-6 ′-[4-carbamoylphenyl] spiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
8'-chloro-6 '-[4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine-1-carbonyl) phenyl] spiro [cyclohexane-1-4'-(3 ', 4'-dihydro) quinazoline]- 2 '(1'H) -on,
8'-chloro-5'-methoxy-6 '-[4- (4-methylpiperazine-1-carbonyl) phenyl] spiro [cyclohexane-1-4'-(3 ', 4'-dihydro) quinazoline] -2 '(1'H) -ON,
8-chloro-5-methoxyspiro [4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2-ylamino-4-4 ′-(tetrahydropyran4′-yl)],
８’-トリフルオロメチルスピロ［シクロヘキサン-１-４’-（３’，４’-ジヒドロ）キナゾリン］-２’（１’Ｈ）-オン、
８’-クロロ-６’-シアノメチルスピロ［シクロヘキサン-１-４’-（３’，４’-ジヒドロ）キナゾリン］-２’（１’Ｈ）-オン、
8′-trifluoromethyl spiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
8′-chloro-6′-cyanomethylspiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
８’-クロロ-５’-（３-ジメチルアミノ-２-ヒドロキシ-プロポキシ）スピロ［シクロヘキサン-１-４’-（３’，４’-ジヒドロ）キナゾリン］-２’（１’Ｈ）-オン、
８’-クロロ-５’-（３-メチルアミノ-２-ヒドロキシプロポキシ）スピロ［シクロヘキサン-１-４’-（３’，４’-ジヒドロ）キナゾリン］-２’（１’Ｈ）-オン、
８’-クロロ-５’-［２-（エトキシカルボニルメチル-アミノ）-エトキシ］-スピロ［シクロヘキサン-１-４’-（３’，４’-ジヒドロ）キナゾリン］-２’（１’Ｈ）-オン、
８’-クロロ-５’-［２-（カルボキシメチルアミノ）エトキシ］スピロ［シクロヘキサン-１-４’-（３’，４’-ジヒドロ）キナゾリン］-２’（１’Ｈ）-オン塩酸塩、
８’-クロロ-５’-（２-メタンスルホニルアミノ-２-オキソ-エトキシ）-スピロ［シクロヘキサン-１-４’-（３’，４’-ジヒドロ）キナゾリン］-２’（１’Ｈ）-オン、
８’-クロロ-５’-（２-［（５-メチル-イソキサゾール-３-イルメチル）アミノ］エトキシ）スピロ［シクロヘキサン１-４’-（３’，４’-ジヒドロ）キナゾリン］-２’（１’Ｈ）-オン。
８’-ブロモスピロ［シクロヘキサン-１-４’-（３’，４’-ジヒドロ）キナゾリン］-２’（１’Ｈ）-オン、
５’，８’-ジクロロスピロ［シクロヘキサン-１-４’-（３’，４’-ジヒドロ）キナゾリン］-２’（１’Ｈ）-オン、
８’-ブロモスピロ［シクロへプタン-１-４’-（３’，４’-ジヒドロ）キナゾリン］-２’（１’Ｈ）-オン、
8′-Chloro-5 ′-(3-dimethylamino-2-hydroxy-propoxy) spiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one ,
8′-chloro-5 ′-(3-methylamino-2-hydroxypropoxy) spiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
8′-Chloro-5 ′-[2- (ethoxycarbonylmethyl-amino) -ethoxy] -spiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -on,
8′-Chloro-5 ′-[2- (carboxymethylamino) ethoxy] spiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one hydrochloride ,
8′-Chloro-5 ′-(2-methanesulfonylamino-2-oxo-ethoxy) -spiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -on,
8′-chloro-5 ′-(2-[(5-methyl-isoxazol-3-ylmethyl) amino] ethoxy) spiro [cyclohexane1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ ( 1'H) -On.
8′-bromospiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
5 ′, 8′-dichlorospiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
8′-bromospiro [cycloheptane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
８’-クロロ-６’-メトキシスピロ［シクロヘキサン-１-４’-（３’，４’-ジヒドロ）キナゾリン］-２’（１’Ｈ）-オン、
８’-クロロ-６’-フェニルスピロ［シクロヘキサン-１-４’-（３’，４’-ジヒドロ）キナゾリン］-２’（１’Ｈ）-オン、
８’-クロロ-６’-（３-ピリジル）スピロ［シクロヘキサン-１-４’-（３’，４’-ジヒドロ）キナゾリン］-２’（１’Ｈ）-オン、
８’-クロロ-６’-（４-ピリジル）スピロ［シクロヘキサン-１-４’-（３’，４’-ジヒドロ）キナゾリン］-２’（１’Ｈ）-オン、
６’-（４-カルボキシフェニル）-８’-クロロスピロ［シクロヘキサン-１-４’-（３’，４’-ジヒドロ）キナゾリン］-２’（１’Ｈ）-オン、
６’-（３-カルボキシフェニル）-８’-クロロスピロ［シクロヘキサン-１-４’-（３’，４’-ジヒドロ）キナゾリン］-２’（１’Ｈ）-オン、
８’-クロロ-６’-（１Ｈ-インドール-５-イル）スピロ［シクロヘキサン-１-４’-（３’，４’-ジヒドロ）キナゾリン］-２’（１’Ｈ）-オン、
８’-クロロ-６’-（２-ピリジル）スピロ［シクロヘキサン-１-４’-（３’，４’-ジヒドロ）キナゾリン］-２’（１’Ｈ）-オン、
8′-chloro-6′-methoxyspiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
8′-chloro-6′-phenylspiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
8′-chloro-6 ′-(3-pyridyl) spiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
8′-chloro-6 ′-(4-pyridyl) spiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
6 ′-(4-carboxyphenyl) -8′-chlorospiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
6 ′-(3-carboxyphenyl) -8′-chlorospiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
8′-chloro-6 ′-(1H-indol-5-yl) spiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
8′-chloro-6 ′-(2-pyridyl) spiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
８’-クロロ-６’-（３-ジメチルアミノ-プロパ-１-イニル）スピロ［シクロヘキサン-１-４’-（３’，４’-ジヒドロ）キナゾリン］-２’（１’Ｈ）-オン、
８’-クロロ-６’-（３-メチルアミノ-プロパ-１-イニル）スピロ［シクロヘキサン-１-（３’，４’-ジヒドロ）キナゾリン］-２’（１’Ｈ）-オン、
８’-クロロ-６’-［４-（４-メチルピペラジン-１-カルボニル）フェニル］スピロ［シクロヘキサン-１-４’-（３’，４’-ジヒドロ）キナゾリン］-２’（１’Ｈ）-オン、
８’-クロロ-６’-［４-（３-Ｎ-ジメチルアミノ-プロピルカルボキサミド）フェニル］-スピロ-［シクロヘキサン-１-４’-（３’，４’-ジヒドロ）キナゾリン］-２’（１’Ｈ）-オン、
８’-クロロ-６’-［４-（２-Ｎ-ジメチルアミノエチルカルボキサミド）フェニル］-スピロ-［シクロヘキサン-１-４’-（３’，４’-ジヒドロ）キナゾリン］-２’（１’Ｈ）-オン、
８’-クロロ-６’-［３-（３-Ｎ-ジメチルアミノ-プロピルカルボキサミド）フェニル］-スピロ-［シクロヘキサン-１-４’-（３’，４’-ジヒドロ）キナゾリン］-２’（１’Ｈ）-オン、
８’-クロロ-６’-［３-（４-メチルピペラジン-１-カルボニル）フェニル］スピロ［シクロヘキサン-１-４’-（３’，４’-ジヒドロ）キナゾリン］-２’（１’Ｈ）-オン、
８’-クロロ-６’-［３-（２-Ｎ-ジメチルアミノ-エチルカルボキサミド）フェニル］スピロ［シクロヘキサン-１-４’-（３’，４’-ジヒドロ）キナゾリン］-２’（１’Ｈ）-オン、
8′-Chloro-6 ′-(3-dimethylamino-prop-1-ynyl) spiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one ,
8′-chloro-6 ′-(3-methylamino-prop-1-ynyl) spiro [cyclohexane-1- (3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
8′-Chloro-6 ′-[4- (4-methylpiperazine-1-carbonyl) phenyl] spiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H )-on,
8'-Chloro-6 '-[4- (3-N-dimethylamino-propylcarboxamido) phenyl] -spiro- [cyclohexane-1-4'-(3 ', 4'-dihydro) quinazoline] -2' ( 1'H) -On,
8'-chloro-6 '-[4- (2-N-dimethylaminoethylcarboxamido) phenyl] -spiro- [cyclohexane-1-4'-(3 ', 4'-dihydro) quinazoline] -2' (1 'H) -On,
8′-Chloro-6 ′-[3- (3-N-dimethylamino-propylcarboxamido) phenyl] -spiro- [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ ( 1'H) -On,
8′-chloro-6 ′-[3- (4-methylpiperazine-1-carbonyl) phenyl] spiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H )-on,
8′-Chloro-6 ′-[3- (2-N-dimethylamino-ethylcarboxamido) phenyl] spiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1 ′ H) -On,
８’-クロロ-６’-［４-（４-ピリミジン-２-イルピペラジン-１-カルボニル）フェニル］スピロ［シクロヘキサン-１-４’-（３’，４’-ジヒドロ）キナゾリン］-２’（１’Ｈ）-オン、
８’-クロロ-６’-［４-（４-（２-モルホリン-４-イルエチル）ピペラジン-１-カルボニル）フェニル］スピロ［シクロヘキサン-１-４’-（３’，４’-ジヒドロ）キナゾリン］-２’（１’Ｈ）-オン、
８’-クロロ-６’-［４-（４-（２-モルホリン-４-イル-２-オキソ-エチル）ピペラジン-１-カルボニル）フェニル］スピロ［シクロヘキサン-１-４’-（３’，４’-ジヒドロ）キナゾリン］-２’（１’Ｈ）-オン、
８’-クロロ-６’-［４-（４-（２-ヒドロキシ-エトキシ）エチル）ピペラジン-１-カルボニル）フェニル］スピロ［シクロヘキサン-１-４’-（３’，４’-ジヒドロ）キナゾリン］-２’（１’Ｈ）-オン、
８’-クロロ-５’-メトキシスピロ［シクロヘキサン-１-４’-（３’，４’-ジヒドロ）キナゾリン］-２’（１’Ｈ）-オン、
８’-クロロ-５’-メチルスピロ［シクロヘキサン-１-４’-（３’，４’-ジヒドロ）キナゾリン］-２’（１’Ｈ）-オン、
8′-Chloro-6 ′-[4- (4-pyrimidin-2-ylpiperazine-1-carbonyl) phenyl] spiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1'H) -On,
8′-Chloro-6 ′-[4- (4- (2-morpholin-4-ylethyl) piperazine-1-carbonyl) phenyl] spiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline ] -2 '(1'H) -on,
8'-chloro-6 '-[4- (4- (2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethyl) piperazine-1-carbonyl) phenyl] spiro [cyclohexane-1-4'-(3 ', 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
8′-Chloro-6 ′-[4- (4- (2-hydroxy-ethoxy) ethyl) piperazine-1-carbonyl) phenyl] spiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline ] -2 '(1'H) -on,
8′-chloro-5′-methoxyspiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
8′-chloro-5′-methylspiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
８’-クロロ-５’-ヒドロキシスピロ［シクロヘキサン-１-４’-（３’，４’-ジヒドロ）キナゾリン］-２’（１’Ｈ）-オン、
８’-クロロ-６’-シアノ-５’-メトキシスピロ［シクロヘキサン-１-４’-（３’，４’-ジヒドロ）キナゾリン］-２’（１’Ｈ）-オン、
８’-クロロ-５’-［２-（４-モルホリノ）エトキシ］スピロ［シクロヘキサン-１-４’-（３’，４’-ジヒドロ）キナゾリン］-２’（１’Ｈ）-オン、
５’-カルボキシメトキシ-８’-クロロスピロ［シクロヘキサン-１-４’-（３’，４’-ジヒドロ）キナゾリン２’（１’Ｈ）-オン、
５’-カルボキシプロポキシ-８’-クロロスピロ［シクロヘキサン-１-４’-（３’，４’-ジヒドロ）キナゾリン２’（１’Ｈ）-オン、
８’-クロロ-５’-（３-スルホプロポキシ）-スピロ［シクロヘキサン-１-４’-（３’，４’-ジヒドロ）キナゾリン］-２’（１’Ｈ）-オン、
８’-クロロ-５’-（２-ヒドロキシ-エトキシ）スピロ［シクロヘキサン-１-４’-（３’，４’-ジヒドロ）キナゾリン］２’（１’Ｈ）-オン、
８’-クロロ-５-（５-エトキシカルボニル-フラン-２-イルメトキシ）-スピロ［シクロヘキサン-１-４’-（３’，４’-ジヒドロ）キナゾリン］-２’（１’Ｈ）-オン、
8′-chloro-5′-hydroxyspiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
8′-chloro-6′-cyano-5′-methoxyspiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
8′-chloro-5 ′-[2- (4-morpholino) ethoxy] spiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
5′-carboxymethoxy-8′-chlorospiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro)
5′-carboxypropoxy-8′-chlorospiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazolin 2 ′ (1′H) -one,
8′-chloro-5 ′-(3-sulfopropoxy) -spiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
8′-chloro-5 ′-(2-hydroxy-ethoxy) spiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] 2 ′ (1′H) -one,
8′-Chloro-5- (5-ethoxycarbonyl-furan-2-ylmethoxy) -spiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one ,
８’-クロロ-５’-（５-カルボキシ-フラン-２-イルメトキシ）スピロ［シクロヘキサン-１-４’-（３’，４ジヒドロ）キナゾリン］-２’（１’Ｈ）-オン、
８’-クロロ-５’-シアノメトキシスピロ［シクロヘキサン-１-４’-（３’，４’-ジヒドロ）キナゾリン］-２’（１’Ｈ）-オン、
８’-クロロ-５’-（１Ｈ-テトラゾール-５-イルメトキシ）スピロ［シクロヘキサン-１-４’-（３’，４’-ジヒドロ）キナゾリン］-２’（１’Ｈ）-オン、
８’-クロロ-５’-（５-ヒドロキシ［１，２，４］オキサジアゾール-３-イルメトキシ）スピロ［シクロヘキサン-１-４’-（３’，４’-ジヒドロ）キナゾリン］-２’（１’Ｈ）-オン、
６’-（４-カルボキシフェニル）-８’-クロロ-５’-メトキシスピロ［シクロヘキサン-１-４’-（３’，４ジヒドロ）キナゾリン］-２’（１’Ｈ）-オン、
６’-（３-カルボキシフェニル）-８’-クロロ-５’-メトキシスピロ［シクロヘキサン-１-４’-（３’，４’-ジヒドロ）キナゾリン］-２’（１’Ｈ）-オン、
８’-クロロ-６’-［２-メチル-４-（４-メチルピペラジン-１-カルボニル）フェニル］スピロ［シクロヘキサン-１-４’-（３’，４’-ジヒドロ）キナゾリン］-２’（１’Ｈ）-オン、
８’-クロロ-６’-［４-（ピペラジン-１-カルボニル）フェニル］スピロ［シクロヘキサン-１-４’-（３’，４’-ジヒドロ）キナゾリン］-２’（１’Ｈ）-オン、
８’-クロロ-６’-［４-カルバモイルフェニル］スピロ［シクロヘキサン-１-４’-（３’，４’-ジヒドロ）キナゾリン］-２’（１’Ｈ）-オン、
８’-クロロ-６’-［４-カルバモイル-フェニル]スピロ[シクロヘキサン-１-４’-（３’,４’-ジヒドロ）キナゾリン]２’（１’Ｈ）-オン
８’-クロロ-６’-［４-（（１-メチルピペリジン-４-イル）ピペラジン-１-カルボニル）フェニル］スピロ［シクロヘキサン-１-４’-（３’，４’-ジヒドロ）キナゾリン］-２’（１’Ｈ）-オン、
8'-chloro-5 '-(5-carboxy-furan-2-ylmethoxy) spiro [cyclohexane-1-4'-(3 ', 4dihydro) quinazoline] -2'(1'H) -one,
8′-chloro-5′-cyanomethoxyspiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
8′-chloro-5 ′-(1H-tetrazol-5-ylmethoxy) spiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
8′-Chloro-5 ′-(5-hydroxy [1,2,4] oxadiazol-3-ylmethoxy) spiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1'H) -On,
6 ′-(4-carboxyphenyl) -8′-chloro-5′-methoxyspiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
6 ′-(3-carboxyphenyl) -8′-chloro-5′-methoxyspiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
8'-Chloro-6 '-[2-methyl-4- (4-methylpiperazine-1-carbonyl) phenyl] spiro [cyclohexane-1-4'-(3 ', 4'-dihydro) quinazoline] -2'(1'H) -On,
8′-chloro-6 ′-[4- (piperazine-1-carbonyl) phenyl] spiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one ,
8′-chloro-6 ′-[4-carbamoylphenyl] spiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one,
8′-chloro-6 ′-[4-carbamoyl-phenyl] spiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] 2 ′ (1′H) -one 8′-chloro-6 '-[4-((1-Methylpiperidin-4-yl) piperazine-1-carbonyl) phenyl] spiro [cyclohexane-1-4'-(3 ', 4'-dihydro) quinazoline] -2' (1 ' H) -On,
８’-クロロ-５’-［２-（カルボキシメチル-アミノ）-エトキシ］-スピロ［シクロヘキサン-１-４’-（３’，４’-ジヒドロ）キナゾリン］-２’（１’Ｈ）-オン塩酸塩、
８’-クロロ-５’-（２-メタンスルホニルアミノ-２-オキソ-エトキシ）-スピロ［シクロヘキサン-１-４’-（３’，４’-ジヒドロ）キナゾリン］-２’（１’Ｈ）-オン、
８’-クロロ-５’-（２-［（５-メチル-イソキサゾール-３-イルメチル）-アミノ］エトキシ）-スピロ［シクロヘキサン-１-４’-（３’，４’-ジヒドロ）キナゾリン］-２’（１’Ｈ）-オンである。
8'-Chloro-5 '-[2- (carboxymethyl-amino) -ethoxy] -spiro [cyclohexane-1-4'-(3 ', 4'-dihydro) quinazoline] -2'(1'H)- On-hydrochloride,
8′-Chloro-5 ′-(2-methanesulfonylamino-2-oxo-ethoxy) -spiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -on,
8'-chloro-5 '-(2-[(5-methyl-isoxazol-3-ylmethyl) -amino] ethoxy) -spiro [cyclohexane-1-4'-(3 ', 4'-dihydro) quinazoline]- 2 '(1'H) -one.
以下の式（ＩＶ）の化合物：
シス-３-[（８’-クロロ-２’-オキソ-２’,３’-ジヒドロ-１’Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４’-キナゾリン]-５’-イル）オキシ]シクロブタンカルボン酸；
トランス-３-[（８’-クロロ-２’-オキソ-２’,３’-ジヒドロ-１’Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４’-キナゾリン]-５’-イル）オキシ]シクロブタンカルボン酸；及び医薬として許容されるその塩、溶媒和物、及びプロドラッグ
が最も好ましい。
The following compound of formula (IV):
Cis-3-[(8′-chloro-2′-oxo-2 ′, 3′-dihydro-1′H-spiro [cyclohexane-1,4′-quinazoline] -5′-yl) oxy] cyclobutanecarboxylic acid ;
Trans-3-[(8′-Chloro-2′-oxo-2 ′, 3′-dihydro-1′H-spiro [cyclohexane-1,4′-quinazoline] -5′-yl) oxy] cyclobutanecarboxylic acid And pharmaceutically acceptable salts, solvates, and prodrugs thereof are most preferred.
WO04/026818に開示される式（Ｖ）の化合物の中で特に好ましいものは、以下：
５’-(２-[(２-アミノ-２-オキソエチル)アミノ］エトキシ)-８’-クロロ-１’Ｈ-スピロ［シクロヘキサン-１,４’-キナゾリン］-２’(３’Ｈ)-オン；
８’-クロロ-５’-(［メチルスルフィニル］メトキシ)-１’Ｈ-スピロ［シクロヘキサン-１,４’-キナゾリン］-２’(３’Ｈ)-オン；
５’-(２-｛［２-(アセチルアミノ)エチル］アミノ｝エトキシ)-８’-クロロ-１’Ｈ-スピロ［シクロヘキサン-１,４’-キナゾリン］-２’(３’Ｈ)-オン；
８’-フルオロ-５’-［３-(メチルスルフィニル)プロポキシ］-１’Ｈ-スピロ［シクロヘキサン-１,４’-キナゾリン］-２’(３’Ｈ)-オン；
８’-フルオロ-５’-(［メチルスルフィニル]メトキシ)-１’Ｈ-スピロ［シクロヘキサン-１,４’-キナゾリン］-２’(３’Ｈ)-オン、及び
８’-フルオロ-５’-(２-｛［１-(１Ｈ-ピラゾール-３-イルメチル）アゼチジン-３-イル]オキシ｝１’Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１，４’-キナゾリン]-２’（３’Ｈ）-オン
である。
Among the compounds of formula (V) disclosed in WO04 / 026818, particularly preferred are:
5 '-(2-[(2-amino-2-oxoethyl) amino] ethoxy) -8'-chloro-1'H-spiro [cyclohexane-1,4'-quinazoline] -2'(3'H)-on;
8'-chloro-5 '-([methylsulfinyl] methoxy) -1'H-spiro [cyclohexane-1,4'-quinazoline] -2'(3'H)-one;
5 '-(2-{[2- (acetylamino) ethyl] amino} ethoxy) -8'-chloro-1'H-spiro [cyclohexane-1,4'-quinazoline] -2'(3'H)-on;
8'-fluoro-5 '-[3- (methylsulfinyl) propoxy] -1'H-spiro [cyclohexane-1,4'-quinazoline] -2'(3'H)-one;
8′-fluoro-5 ′-([methylsulfinyl] methoxy) -1′H-spiro [cyclohexane-1,4′-quinazoline] -2 ′ (3′H) -one, and 8′-fluoro-5 ′ -(2-{[1- (1H-pyrazol-3-ylmethyl) azetidin-3-yl] oxy} 1'H-spiro [cyclohexane-1,4'-quinazoline] -2 '(3'H) -one It is.
本発明で使用するための適切なＰＤＥ７インヒビターのさらなる例は、ＰＣＴ公開特許出願ＷＯ０２／２８８４７(ワーナー・ランバート)に全般的に又は具体的に開示されている化合物であり、当該出願は以下の式(ＶＩ)：
Ｙは、Ｏ又はＳであり；
Ｒ１は：
Ｃ4-Ｃ10アルキル、
Ｃ2-Ｃ10アルケニル、
Ｃ2-Ｃ10アルキニル、
シクロアルキル、
シクロアルケニル、
ヘテロ環、
アリール、 又は
二環式基であって；
各々は、同じか又は異なっている１又は幾つかのＸ1-Ｒ4 基で場合により置換されており、ここで
Further examples of suitable PDE7 inhibitors for use in the present invention are compounds disclosed generally or specifically in PCT published patent application WO 02/28847 (Warner Lambert), which application has the formula (VI):
Y is O or S;
R1 is:
C 4 -C 10 alkyl,
C 2 -C 10 alkenyl,
C 2 -C 10 alkynyl,
Cycloalkyl,
Cycloalkenyl,
Heterocycle,
An aryl or bicyclic group;
Each is optionally substituted with one or several X 1 -R 4 groups that are the same or different, wherein
Ｘ1は、
単結合、低級アルキレン、Ｃ2-Ｃ6アルケニレン、シクロアルキレン、アリーレン、又は二価のヘテロ環であり、そして、
Ｒ4は、
１)Ｈ、＝Ｏ、ＮＯ2、ＣＮ、ハロゲン、低級ハロアルキル、低級アルキル、カルボン酸生物学的等価体、
２)ＣＯＯＲ5、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ5、Ｃ(＝Ｓ)Ｒ5、ＳＯ2Ｒ5、ＳＯＲ5、ＳＯ3Ｒ5、ＳＲ5、ＯＲ5、
３)Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、Ｃ(＝Ｓ)ＮＲ7Ｒ8、Ｃ(＝ＣＨ-ＮＯ2)ＮＲ7Ｒ8、Ｃ(＝Ｎ-ＣＮ)ＮＲ7Ｒ8、Ｃ(＝Ｎ-ＳＯ2ＮＨ2)ＮＲ7Ｒ8、Ｃ(＝ＮＲ7)ＮＨＲ8、Ｃ(＝ＮＲ7)Ｒ8、Ｃ(＝ＮＲ9)ＮＨＲ8、Ｃ(＝ＮＲ9)Ｒ8、ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8又はＮＲ7Ｒ8(Ｒ7及びＲ8は同じか又は異なっていて、ＯＨ、Ｒ5、Ｒ6、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ5、ＳＯ2Ｒ5、Ｃ(＝ＮＲ9)ＮＨＲ10、Ｃ(＝ＮＲ9)Ｒ10、Ｃ(＝ＣＨ-ＮＯ2)ＮＲ9Ｒ10、Ｃ(＝Ｎ-ＳＯ2ＮＨ2)ＮＲ9Ｒ10、Ｃ(＝Ｎ-ＣＮ)ＮＲ9Ｒ10又はＣ(＝Ｓ)ＮＲ9Ｒ10から選択される)であり；
X 1 is
A single bond, lower alkylene, C 2 -C 6 alkenylene, cycloalkylene, arylene, or a divalent heterocycle, and
R 4 is
1) H, ═O, NO 2 , CN, halogen, lower haloalkyl, lower alkyl, carboxylic acid biological equivalent,
2) COOR 5, C (= O)
3) C (= O) NR 7 R 8 , C (= S) NR 7 R 8 , C (= CH—NO 2 ) NR 7 R 8 , C (= N—CN) NR 7 R 8 , C (= N-SO 2 NH 2) NR 7 R 8, C (= NR 7) NHR 8, C (= NR 7) R 8, C (= NR 9) NHR 8, C (= NR 9) R 8, SO 2 NR 7 R 8 or NR 7 R 8 (R 7 and R 8 are the same or different, and OH, R 5 , R 6 , C (═O) NR 5 R 6 , C (═O) R 5 , SO 2 R 5 , C (= NR 9 ) NHR 10 , C (= NR 9 ) R 10 , C (= CH—NO 2 ) NR 9 R 10 , C (= N—SO 2 NH 2 ) NR 9 R 10 , C (= N—CN) NR 9 R 10 or C (= S) NR 9 R 10 );
Ｒ２は、以下の：
低級アルキル、
Ｃ2-Ｃ10アルケニル、
Ｃ4-Ｃ10アルキニル、
シクロアルキル、
シクロアルケニル、
複素環、
アリールであって；
各々は、同じか又は異なっている１又は幾つかの基であって、
１)Ｈ、カルボン酸生物学的等価体、低級ハロアルキル、ハロゲン、
２)ＣＯＯＲ5、ＯＲ5、ＳＯ2Ｒ5、
３)ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ11Ｒ12又はＮＲ11Ｒ12(Ｒ11及びＲ12は同じか又は異なっていて、ＯＨ、Ｒ5、Ｒ6、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ5、ＳＯ2Ｒ5、Ｃ(＝Ｓ)ＮＲ9Ｒ10、Ｃ(＝ＣＨ-ＮＯ2)ＮＲ9Ｒ10、Ｃ(＝Ｎ-ＣＮ)ＮＲ9Ｒ10、Ｃ(＝Ｎ-ＳＯ2ＮＨ2)ＮＲ9Ｒ10、Ｃ(＝ＮＲ9)ＮＨＲ10又はＣ(＝ＮＲ9)Ｒ10から選択される)
から選択される基で場合により置換されており；
R2 is:
Lower alkyl,
C 2 -C 10 alkenyl,
C 4 -C 10 alkynyl,
Cycloalkyl,
Cycloalkenyl,
Heterocycle,
Aryl,
Each is one or several groups that are the same or different,
1) H, carboxylic acid bioequivalent, lower haloalkyl, halogen,
2) COOR 5 , OR 5 , SO 2 R 5 ,
3) SO 2 NR 11 R 12 , C (═O) NR 11 R 12 or NR 11 R 12 (R 11 and R 12 are the same or different, and OH, R 5 , R 6 , C (═O) NR 5 R 6 , C (═O) R 5 , SO 2 R 5 , C (═S) NR 9 R 10 , C (═CH—NO 2 ) NR 9 R 10 , C (= N—CN) NR 9 R 10 , C (═N—SO 2 NH 2 ) NR 9 R 10 , C (═NR 9 ) NHR 10 or C (═NR 9 ) R 10 )
Optionally substituted with a group selected from:
Ｒ３は、Ｘ2-Ｒ'3であって：
Ｘ2は、単結合であるか、又は
Ｃ1-Ｃ4アルキレン、Ｃ2-Ｃ6アルケニレン、Ｃ2-Ｃ6アルキニレンから選択される基であって、各々は、同じか又は異なっている１又は幾つかの基であって、以下の：
１)Ｈ、Ｃ1-Ｃ3アルキル、Ｃ3-Ｃ4シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、＝Ｏ、ＣＮ、
２)ＯＲ5、＝ＮＲ5又は、
３)ＮＲ13Ｒ14(式中、Ｒ13及びＲ14は、同じか又は異なっており、Ｒ5、Ｒ6、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ5、ＳＯ2Ｒ5、Ｃ(＝Ｓ)ＮＲ9Ｒ10、Ｃ(＝ＣＨ-ＮＯ2)ＮＲ9Ｒ10、Ｃ(＝ＮＲ9)ＮＨＲ10又はＣ(＝ＮＲ9)Ｒ10から選択される)
から選択される基で場合により置換されており；
Ｒ'3は、
シクロアルキル、
シクロアルケニル、
アリール、
ヘテロ環、又は
多環性基であって、
各々は、同じか又は異なっている１又は幾つかのＸ3-Ｒ17基で場合により置換されており、ここで
R3 is X 2 -R ′ 3
X 2 is a single bond or a group selected from C 1 -C 4 alkylene, C 2 -C 6 alkenylene, C 2 -C 6 alkynylene, each being the same or different 1 Or several groups, including:
1) H, C 1 -C 3 alkyl, C 3 -C 4 cycloalkyl, aryl, heterocycle, ═O, CN,
2) OR 5 , = NR 5 or
3) NR 13 R 14 (wherein R 13 and R 14 are the same or different, and R 5 , R 6 , C (═O) NR 5 R 6 , C (═O) R 5 , SO 2 ) R 5, C (= S) NR 9
Optionally substituted with a group selected from:
R '3 is,
Cycloalkyl,
Cycloalkenyl,
Aryl,
A heterocyclic or polycyclic group,
Each is optionally substituted with one or several X 3 —R 17 groups that are the same or different, wherein
Ｘ3は、単結合、低級アルキレン、Ｃ2-Ｃ6アルケニレン、Ｃ2-Ｃ6アルキニレン、シクロアルキレン、アリーレン、二価の複素環、又は二価の多環性基であり、そして、
Ｒ17は、
１)Ｈ、＝Ｏ、ＮＯ2、ＣＮ、低級ハロアルキル、ハロゲン、シクロアルキル、
２)ＣＯＯＲ5、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ5、Ｃ(＝Ｓ)Ｒ5、ＳＯ2Ｒ5、ＳＯＲ5、ＳＯ3Ｒ5、ＳＲ5、ＯＲ5、
３)Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、Ｃ(＝Ｓ)ＮＲ15Ｒ16、Ｃ(＝Ｎ-ＣＮ)ＮＲ15Ｒ16、Ｃ(＝Ｎ-ＳＯ2ＮＨ2)ＮＲ15Ｒ16、Ｃ(＝ＣＨ-ＮＯ2)ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、Ｃ(＝ＮＲ15)ＮＨＲ16、Ｃ(＝ＮＲ15)Ｒ16、Ｃ(＝ＮＲ9)ＮＨＲ16、Ｃ(＝ＮＲ9)Ｒ16又はＮＲ15Ｒ16(Ｒ15及びＲ16は同じか又は異なっており、ＯＨ、Ｒ5、Ｒ6、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ5、ＳＯ2Ｒ5、Ｃ(＝Ｓ)ＮＲ9Ｒ10、Ｃ(＝ＣＨ-ＮＯ2)ＮＲ9Ｒ10、Ｃ(＝Ｎ-ＣＮ)ＮＲ9Ｒ10、Ｃ(＝Ｎ-ＳＯ2ＮＨ2)ＮＲ9Ｒ10、Ｃ(＝ＮＲ9)ＮＨＲ10又はＣ(＝ＮＲ9)Ｒ10から選択される)、
４) 場合により１又は幾つかの基Ｒ5で置換されている複素環
であり；
Ｒ5及びＲ6は同じか又は異なっており、以下の：
Ｈ、
低級アルキル、Ｃ2-Ｃ6アルケニル、Ｃ2-Ｃ6アルキニル；
Ｘ4-シクロアルキル、Ｘ4-シクロアルケニル、Ｘ4-アリール、Ｘ4-複素環、又はＸ4-多環性基(Ｘ4は単結合、低級アルキレン、又はＣ2-Ｃ6アルケニレンである)、
各々は、同じか又は異なっている１又は幾つかの基であって、
ハロゲン、＝Ｏ、ＣＯＯＲ20、ＣＮ、ＯＲ20、ＯＲ20で場合により置換されている低級アルキル、ＯＲ20で場合により置換されているＯ-低級アルキル、Ｃ(＝Ｏ)-低級アルキル、低級ハロアルキル、
Ｘ6-複素環、Ｘ6-アリール、Ｘ6-シクロアルキル、Ｘ6-シクロアルケニル、Ｘ6-多環性基(Ｘ6は、単結合又は低級アルキレンから選択され、これら基は、同じか又は異なっている１又は幾つかの基であって、ハロゲン、ＣＯＯＲ21、ＯＲ21、又は(ＣＨ2)nＮＲ21Ｒ22(ｎは０、１又は２であり、そしてＲ21及びＲ22は同じか又は異なっており、Ｈ又は低級アルキルから選択される)から選択される基で場合により置換されている)
から選択され；
X 3 is a single bond, lower alkylene, C 2 -C 6 alkenylene, C 2 -C 6 alkynylene, cycloalkylene, arylene, a divalent heterocyclic ring, or a divalent polycyclic group, and
R 17 is
1) H, ═O, NO 2 , CN, lower haloalkyl, halogen, cycloalkyl,
2) COOR 5, C (= O)
3) C (= O) NR 15 R 16 , C (= S) NR 15 R 16 , C (= N—CN) NR 15 R 16 , C (= N—SO 2 NH 2 ) NR 15 R 16 , C (= CH-NO 2 ) NR 15 R 16 , SO 2 NR 15 R 16 , C (= NR 15 ) NHR 16 , C (= NR 15 ) R 16 , C (= NR 9 ) NHR 16 , C (= NR 9 ) R 16 or NR 15 R 16 (R 15 and R 16 are the same or different, and OH, R 5 , R 6 , C (═O) NR 5 R 6 , C (═O) R 5 , SO 2 R 5, C (= S ) NR 9
4) a heterocycle optionally substituted with one or several groups R 5 ;
R 5 and R 6 are the same or different and are:
H,
Lower alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl;
X 4 -cycloalkyl, X 4 -cycloalkenyl, X 4 -aryl, X 4 -heterocycle, or X 4 -polycyclic group (X 4 is a single bond, lower alkylene, or C 2 -C 6 alkenylene. ),
Each is one or several groups that are the same or different,
Lower alkyl optionally substituted with halogen, ═O, COOR 20 , CN, OR 20 , OR 20 , O-lower alkyl optionally substituted with OR 20 , C (═O) -lower alkyl, lower haloalkyl ,
X 6 -heterocycle, X 6 -aryl, X 6 -cycloalkyl, X 6 -cycloalkenyl, X 6 -polycyclic group (X 6 is selected from a single bond or lower alkylene, and these groups are the same Or one or several groups that are different and are halogen, COOR 21 , OR 21 , or (CH 2 ) n NR 21 R 22, where n is 0, 1 or 2, and R 21 and R 22 are The same or different, optionally selected from H or lower alkyl) and optionally substituted)
Selected from;
Ｒ9は、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、低級アルキル、Ｏ-低級アルキル、アリール、複素環、ＳＯ2ＮＨ2又は
Ｒ10は、水素、低級アルキル、シクロプロピル又はヘテロ環から選択される。]
で表される式（ＶＩ）の化合物、又は医薬として許容されるその塩を開示する。
R 9 is H, CN, OH, lower alkyl, O-lower alkyl, aryl, heterocyclic, SO 2 NH 2 or
R 10 is selected from hydrogen, lower alkyl, cyclopropyl or heterocycle. ]
A compound of formula (VI) represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
ただし、Ｒ１がフェニルである場合、それは少なくとも１つのＨ以外の置換基を担持する；Ｘ2が単結合であり、Ｒ１及びＲ'3の両方がフェニルである場合、Ｒ１及びＲ'3のそれぞれが少なくとも１つのＨ以外の置換基を担持する；Ｘ2が単結合であり、Ｒ'3がフェニルである場合、Ｒ'3のオルト位置にはエステル又はカルボン酸が置換しない；チアジアゾールに結合するＲ３の原子は炭素原子であり； However, when R1 is phenyl, which carries a substituent other than at least one of H; a X 2 is a single bond, 'If both 3 is phenyl, R1 and R' R1 and R each 3 Carries at least one substituent other than H; when X 2 is a single bond and R ′ 3 is phenyl, no ester or carboxylic acid is substituted at the ortho position of R ′ 3 ; The atom of R3 is a carbon atom;
ただし、以下の化合物：
１-フェニル-１-［４-フェニル-５-(５-トリフルオロメチル-２Ｈ-［１,２,４］トリアゾール-３-イルイミノ)-４,５-ジヒドロ-[１，３，４]チアジアゾール-２-イル]-メタノン、
１-［４-フェニル-５-(５-トリフルオロメチル-２Ｈ-［１,２,４］トリアゾール-３-イルイミノ)-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル]-１-チオフェン-２-イル-メタノン、
１-フェニル-１-(４-フェニル-５-ｐ-トリルイミノ-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-メタノン、
シクロヘキシル-［３-(２,４,６-トリクロロ-フェニル)-５-(２,３,３-トリメチル-シクロペンタ-１-エニルメチル)-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデン］-アミン、
２-(３,５-ジフェニル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデンアミノ）-１,４-ジフェニル-ブタ-２-エン-１,４-ジオン、
２-［３-フェニル-５-(１-フェニル-メタノイル)-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデンアミノ］-ブタ-２-エン二酸ジメチル・エステル、
２-［５-(１-フェニル-メタノイル)-３-ｐ-トリル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデンアミノ］-ブタ-２-エン二酸ジメチル・エステル、及び
２-［３-(４-クロロ-フェニル)-５-(１-フェニル-メタノイル)-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデンアミノ］-ブタ-２-エン二酸ジメチル・エステル
を例外とする。
However, the following compounds:
1-Phenyl-1- [4-phenyl-5- (5-trifluoromethyl-2H- [1,2,4] triazol-3-ylimino) -4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazole -2-Il] -methanone,
1- [4-Phenyl-5- (5-trifluoromethyl-2H- [1,2,4] triazol-3-ylimino) -4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl ] -1-thiophen-2-yl-methanone,
1-phenyl-1- (4-phenyl-5-p-tolylimino-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -methanone,
Cyclohexyl- [3- (2,4,6-trichloro-phenyl) -5- (2,3,3-trimethyl-cyclopent-1-enylmethyl) -3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylidene] -Amine,
2- (3,5-diphenyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylideneamino) -1,4-diphenyl-but-2-ene-1,4-dione,
2- [3-phenyl-5- (1-phenyl-methanoyl) -3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylideneamino] -but-2-enedioic acid dimethyl ester,
2- [5- (1-Phenyl-methanoyl) -3-p-tolyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylideneamino] -but-2-enedioic acid dimethyl ester, and 2- [ With the exception of 3- (4-chloro-phenyl) -5- (1-phenyl-methanoyl) -3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylideneamino] -but-2-enedioic acid dimethyl ester .
WO02/28847に開示される式（VI）の化合物のなかで特に好ましいものは、以下の：
３-［５-(４-クロロ-フェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデンアミノ］-安息香酸、
(１Ｒ*,２Ｒ*)-２-［５-(４-クロロ-フェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデンアミノ］-シクロヘキサンカルボン酸、
(Ｓ)-２-［５-(４-クロロ-フェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデンアミノ］-２-フェニルエタノール、
２-｛２-［５-(４-クロロ-フェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデンアミノ］-フェニル｝-エタノール、
｛１-［５-(４-クロロ-フェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデンアミノ］-シクロペンチル｝-メタノール、
３-［５-(４-クロロ-フェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデンアミノ］-シクロヘキサンカルボン酸、
５-［５-(４-クロロ-フェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデンアミノ］-２-フルオロ安息香酸、
３-［５-(４-クロロ-フェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデンアミノ］-２,５,６-トリフルオロ安息香酸、
Among the compounds of formula (VI) disclosed in WO02 / 28847, particularly preferred are the following:
3- [5- (4-chloro-phenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylideneamino] -benzoic acid,
(1R * , 2R * )-2- [5- (4-chloro-phenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylideneamino] -cyclohexanecarboxylic acid,
(S) -2- [5- (4-Chloro-phenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylideneamino] -2-phenylethanol,
2- {2- [5- (4-chloro-phenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylideneamino] -phenyl} -ethanol,
{1- [5- (4-Chloro-phenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylideneamino] -cyclopentyl} -methanol,
3- [5- (4-chloro-phenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylideneamino] -cyclohexanecarboxylic acid,
5- [5- (4-chloro-phenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylideneamino] -2-fluorobenzoic acid,
3- [5- (4-chloro-phenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylideneamino] -2,5,6-trifluorobenzoic acid,
［５-(４-クロロ-フェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデン］-プロピル-アミン、
(Ｓ)-２-［５-(４-クロロ-フェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデンアミノ］-ブタン-１-オール、
［５-(４-クロロ-フェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデン］-シクロブチル-アミン、
３-［５-(４-クロロ-フェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデンアミノ］-アゼパン-２-オン、
［５-(４-クロロ-フェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデン］-シクロペンチル-アミン、
［５-(４-クロロ-フェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデン］-シクロヘプチル-アミン、
(Ｓ)-２-［５-(４-クロロ-フェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデンアミノ］-３-メチルブタン-１-オール、
２-［５-(４-クロロ-フェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデンアミノ］-２-メチルプロパン-１-オール、
ｔｅｒｔ-ブチル-［５-(４-クロロ-フェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデン］-アミン、
［５-(４-クロロ-フェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデン］-イソプロピル-アミン、
[5- (4-chloro-phenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazol-2-ylidene] -propyl-amine,
(S) -2- [5- (4-Chloro-phenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylideneamino] -butan-1-ol,
[5- (4-chloro-phenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazol-2-ylidene] -cyclobutyl-amine,
3- [5- (4-chloro-phenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazol-2-ylideneamino] -azepan-2-one,
[5- (4-chloro-phenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazol-2-ylidene] -cyclopentyl-amine,
[5- (4-chloro-phenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazol-2-ylidene] -cycloheptyl-amine,
(S) -2- [5- (4-Chloro-phenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazol-2-ylideneamino] -3-methylbutan-1-ol,
2- [5- (4-chloro-phenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazol-2-ylideneamino] -2-methylpropan-1-ol,
tert-butyl- [5- (4-chloro-phenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazol-2-ylidene] -amine,
[5- (4-chloro-phenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazol-2-ylidene] -isopropyl-amine,
４-［５-(４-クロロ-フェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデンアミノ］-安息香酸、
［５-(４-クロロ-フェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデン］-(１-エチル-プロピル)-アミン、
４-［５-(４-クロロ-フェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデンアミノ］-フェノール、
Ｎ-［５-(４-クロロ-フェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデン］-シクロヘキサン-１,２-ジアミン、
［５-(４-クロロ-フェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデン］-(４-フルオロ-フェニル)-アミン、
Ｎ-［５-(４-クロロ-フェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデン］-シクロヘキサン-１,４-ジアミン、
(１Ｒ*,２Ｓ*)-２-［５-(４-クロロ-フェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデンアミノ］-シクロヘキサノール、
［５-(４-クロロ-フェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデン］-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン、
4- [5- (4-chloro-phenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylideneamino] -benzoic acid,
[5- (4-chloro-phenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylidene]-(1-ethyl-propyl) -amine,
4- [5- (4-chloro-phenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylideneamino] -phenol,
N- [5- (4-Chloro-phenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylidene] -cyclohexane-1,2-diamine,
[5- (4-chloro-phenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylidene]-(4-fluoro-phenyl) -amine,
N- [5- (4-Chloro-phenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylidene] -cyclohexane-1,4-diamine,
(1R * , 2S * )-2- [5- (4-chloro-phenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylideneamino] -cyclohexanol,
[5- (4-chloro-phenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazol-2-ylidene]-(4-trifluoromethyl-phenyl) -amine,
３-［５-(４-メタンスルホニルフェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデンアミノ］-安息香酸、
３-［５-(４-クロロ-フェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデンアミノ］-フェノール、
５-［５-(４-クロロ-フェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデンアミノ］-２-ヒドロキシ-安息香酸、
(１-アザ-ビシクロ［２．２．２］オクタ-３-イル)-［５-(４-クロロ-フェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデン］-アミン、
２-［５-(４-クロロ-フェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデンアミノ］-フェノール、
(Ｒ)-２-［５-(４-クロロ-フェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデンアミノ］-ブタン-１-オール、
［５-(４-クロロ-フェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデン］-(３-フルオロフェニル)-アミン、
(３-クロロ-フェニル）-[５-（４-クロロ-フェニル）-３-メチル-３H-[１,３,４]チアジアゾール-２-イリデン]-アミン、
｛３-［５-(４-クロロ-フェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデンアミノ］-フェニル｝-酢酸、
３-［５-(４-クロロ-フェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデンアミノ］-ベンズアミド、
ビシクロ［２．２．１］ヘプタ-２-イル-［５-(４-クロロ-フェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデン］-アミン、
3- [5- (4-methanesulfonylphenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylideneamino] -benzoic acid,
3- [5- (4-chloro-phenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylideneamino] -phenol,
5- [5- (4-chloro-phenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylideneamino] -2-hydroxy-benzoic acid,
(1-Aza-bicyclo [2.2.2] oct-3-yl)-[5- (4-chloro-phenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylidene] -Amine,
2- [5- (4-chloro-phenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylideneamino] -phenol,
(R) -2- [5- (4-Chloro-phenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazol-2-ylideneamino] -butan-1-ol,
[5- (4-chloro-phenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylidene]-(3-fluorophenyl) -amine,
(3-chloro-phenyl)-[5- (4-chloro-phenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylidene] -amine,
{3- [5- (4-Chloro-phenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylideneamino] -phenyl} -acetic acid,
3- [5- (4-chloro-phenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylideneamino] -benzamide,
Bicyclo [2.2.1] hept-2-yl- [5- (4-chloro-phenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazol-2-ylidene] -amine,
(１Ｒ*,２Ｒ*)-２-［５-(４-クロロ-フェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデンアミノ］-シクロヘキサノール、
５-(５-シクロヘキシル-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデンアミノ)-２-メトキシ-フェノール
３-(５-シクロヘキシル-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデンアミノ)-安息香酸、
３-［５-(４-クロロ-フェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデンアミノ］-４-ヒドロキシ安息香酸、
(５-シクロヘキシル-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデン)-(３-メタンスルホニルフェニル)-アミン、
(１Ｒ*,２Ｒ*)-２-［５-(４-メタンスルホニルフェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデンアミノ］-シクロヘキサノール、
シクロヘキシル-［５-(２,４-ジクロロ-フェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデン］-アミン、
［５-(２-クロロ-フェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデン］-シクロヘキシル-アミン、
シクロヘキシル-［３-メチル-５-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデン］-アミン、
シクロヘキシル-(３-メチル-５-ピリジン-４-イル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデン］-アミン、
［５-(３-クロロ-フェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデン］-シクロヘキシルアミン、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-ベンゾニトリル、
(1R * , 2R * )-2- [5- (4-chloro-phenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylideneamino] -cyclohexanol,
5- (5-cyclohexyl-3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylideneamino) -2-methoxy-phenol 3- (5-cyclohexyl-3-methyl-3H- [1,3, 4] thiadiazole-2-ylideneamino) -benzoic acid,
3- [5- (4-chloro-phenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylideneamino] -4-hydroxybenzoic acid,
(5-cyclohexyl-3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylidene)-(3-methanesulfonylphenyl) -amine,
(1R * , 2R * )-2- [5- (4-methanesulfonylphenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylideneamino] -cyclohexanol,
Cyclohexyl- [5- (2,4-dichloro-phenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazol-2-ylidene] -amine,
[5- (2-chloro-phenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylidene] -cyclohexyl-amine,
Cyclohexyl- [3-methyl-5- (4-trifluoromethyl-phenyl) -3H- [1,3,4] thiadiazol-2-ylidene] -amine,
Cyclohexyl- (3-methyl-5-pyridin-4-yl-3H- [1,3,4] thiadiazol-2-ylidene] -amine,
[5- (3-chloro-phenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylidene] -cyclohexylamine,
4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -benzonitrile,
シクロヘキシル-［５-(４-メタンスルホニル-フェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデン］-アミン、
［３-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-フェニル］-ジメチルアミン、
シクロヘキシル-［５-(３-メトキシ-４-ニトロフェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデン］-アミン、
２,４-ジクロロ-５-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-ベンゼンスルホンアミド、
シクロヘキシル-(３-メチル-５-チオフェン-３-イル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデン］-アミン、
シクロヘキシル-［５-(３,５-ジクロロ-フェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデン］-アミン、
シクロヘキシル-［５-(２-エチル-５-メチル-２Ｈ-ピラゾール-３-イル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデン］-アミン、
Cyclohexyl- [5- (4-methanesulfonyl-phenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazol-2-ylidene] -amine,
[3- (5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -phenyl] -dimethylamine,
Cyclohexyl- [5- (3-methoxy-4-nitrophenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazol-2-ylidene] -amine,
2,4-dichloro-5- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -benzenesulfonamide,
Cyclohexyl- (3-methyl-5-thiophen-3-yl-3H- [1,3,4] thiadiazol-2-ylidene] -amine,
Cyclohexyl- [5- (3,5-dichloro-phenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazol-2-ylidene] -amine,
Cyclohexyl- [5- (2-ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazol-2-ylidene] -amine,
［５-(３-クロロ-２,６-ジメトキシフェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデン］-シクロヘキシルアミン、
シクロヘキシル-(５-イソキサゾール-５-イル-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデン)-アミン、
シクロヘキシル-［３-メチル-５-(５-ピリジン-２-イル-チオフェン-２-イル)-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデン］-アミン、
５-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-２-メトキシベンゼン-１,３-ジオール；
トリフルオロ-メタンスルホン酸を伴う化合物、
５-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-２,３-ジメトキシフェノール；
トリフルオロ-メタンスルホン酸を伴う化合物、
５-［４-クロロ-フェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデン］-シクロヘキシルアミン、
２-クロロ-４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-６-メトキシフェノール；
１，１，１-トリフルオロ-メタンスルホン酸を伴う化合物、
[5- (3-chloro-2,6-dimethoxyphenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazol-2-ylidene] -cyclohexylamine,
Cyclohexyl- (5-isoxazol-5-yl-3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazol-2-ylidene) -amine,
Cyclohexyl- [3-methyl-5- (5-pyridin-2-yl-thiophen-2-yl) -3H- [1,3,4] thiadiazol-2-ylidene] -amine,
5- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -2-methoxybenzene-1,3-diol;
Compounds with trifluoro-methanesulfonic acid,
5- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -2,3-dimethoxyphenol;
Compounds with trifluoro-methanesulfonic acid,
5- [4-chloro-phenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylidene] -cyclohexylamine,
2-chloro-4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -6-methoxyphenol;
A compound with 1,1,1-trifluoro-methanesulfonic acid,
２-クロロ-５-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-ベンゼンスルホンアミド、
２-クロロ-５-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ,Ｎ-ジエチルベンゼンスルホンアミド、
｛５-［４-クロロ-３-(４-メチル-ピペラジン-１-スルホニル)-フェニル］-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデン｝-シクロヘキシルアミン、
２-クロロ-５-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-ピリジン-４-イルメチル-ベンゼンスルホンアミド、
２-クロロ-５-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-ベンゼンスルホンアミド、
２-クロロ-５-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-エチルベンゼンスルホンアミド、
２-クロロ-５-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-エチル-Ｎ-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-ベンゼンスルホンアミド、
２-クロロ-５-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-イソプロピル-Ｎ-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-ベンゼンスルホンアミド、
2-chloro-5- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -benzenesulfonamide,
2-chloro-5- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N, N-diethylbenzenesulfonamide,
{5- [4-Chloro-3- (4-methyl-piperazine-1-sulfonyl) -phenyl] -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylidene} -cyclohexylamine,
2-chloro-5- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N-pyridin-4-ylmethyl-benzenesulfonamide;
2-Chloro-5- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N- (2-morpholin-4-yl-ethyl)- Benzenesulfonamide,
2-chloro-5- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N-ethylbenzenesulfonamide,
2-Chloro-5- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N-ethyl-N- (2-morpholin-4-yl -Ethyl) -benzenesulfonamide,
2-Chloro-5- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N-isopropyl-N- (2-morpholin-4-yl -Ethyl) -benzenesulfonamide,
２-クロロ-５-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-エチル-Ｎ-［２-(２-メトキシ-エトキシ)-エチル］-ベンゼンスルホンアミド、
２-クロロ-５-(シクロヘキシルイミノ-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-(３-ジメチルアミノ-２-ヒドロキシ-プロピル)-Ｎ-エチル-ベンゼンスルホンアミド、
２-クロロ-５-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-(２,３-ジヒドロキシプロピル)-Ｎ-エチル-ベンゼンスルホンアミド、
２-クロロ-５-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-エチル-Ｎ-(２-ヒドロキシ-３-ピロリジン-１-イル-プロピル)-ベンゼンスルホンアミド、
２-クロロ-５-(５-シクロヘキシルイミノ-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-(２-ジエチルアミノ-エチル)-Ｎ-エチル-ベンゼンスルホンアミド、
２-クロロ-５-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-(２-ジメチルアミノ-プロピル)-Ｎ-エチル-ベンゼンスルホンアミド、
2-Chloro-5- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N-ethyl-N- [2- (2-methoxy- Ethoxy) -ethyl] -benzenesulfonamide,
2-Chloro-5- (cyclohexylimino-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N- (3-dimethylamino-2-hydroxy-propyl) -N-ethyl -Benzenesulfonamide,
2-Chloro-5- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N- (2,3-dihydroxypropyl) -N-ethyl -Benzenesulfonamide,
2-Chloro-5- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N-ethyl-N- (2-hydroxy-3-pyrrolidine -1-yl-propyl) -benzenesulfonamide,
2-Chloro-5- (5-cyclohexylimino-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N- (2-diethylamino-ethyl) -N-ethyl-benzenesulfone Amide,
2-Chloro-5- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N- (2-dimethylamino-propyl) -N-ethyl -Benzenesulfonamide,
［５-(４-クロロ-フェニル)-２-シクロヘキシルイミノ-［１,３,４］チアジアゾール-３-イル］-酢酸メチル・エステル、
３-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-安息香酸メチル・エステル、
３-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-安息香酸、
３-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-ベンズアミド、
３-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-(２-ヒドロキシ-エチル)-ベンズアミド、
３-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-メチル-ベンズアミド、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-ベンゼン-１,２-ジオール、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-２,６-ジメトキシ-フェノール、
６-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-ピリジン-２-オール、
５-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-ベンゼン-１,２,３-トリオール、
２-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-キノリン-８-オール、
シクロヘキシル-(３-メチル-５-ピラジン-２-イル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデン)-アミン、
５-［(Ｅ)-２-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-ビニル］-２-メトキシフェノール、
[5- (4-chloro-phenyl) -2-cyclohexylimino- [1,3,4] thiadiazol-3-yl] -acetic acid methyl ester,
3- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -benzoic acid methyl ester,
3- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -benzoic acid,
3- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -benzamide,
3- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N- (2-hydroxy-ethyl) -benzamide,
3- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N-methyl-benzamide,
4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -benzene-1,2-diol,
4- (5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -2,6-dimethoxy-phenol,
6- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -pyridin-2-ol,
5- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -benzene-1,2,3-triol,
2- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -quinolin-8-ol,
Cyclohexyl- (3-methyl-5-pyrazin-2-yl-3H- [1,3,4] thiadiazol-2-ylidene) -amine,
5-[(E) -2- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -vinyl] -2-methoxyphenol,
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-２-メトキシフェノール、
シクロヘキシル-(３-メチル-５-キノリン-８-イル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデン)-アミン、
［４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-フェニル］-ジメチルアミン、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-ベンゼンスルホンアミド、
［５-(５-クロロ-１Ｈ-インドール-２-イル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデン］-シクロヘキシル-アミン；
トリフルオロ-メタンスルホン酸を伴う化合物、
２-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-フェノール；
１，１，１-トリフルオロ-メタンスルホン酸を伴う化合物、
4- (5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -2-methoxyphenol,
Cyclohexyl- (3-methyl-5-quinolin-8-yl-3H- [1,3,4] thiadiazol-2-ylidene) -amine,
[4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -phenyl] -dimethylamine,
4- (5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -benzenesulfonamide,
[5- (5-Chloro-1H-indol-2-yl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazol-2-ylidene] -cyclohexyl-amine;
Compounds with trifluoro-methanesulfonic acid,
2- (5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -phenol;
A compound with 1,1,1-trifluoro-methanesulfonic acid,
５-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-２-メトキシフェノール；
１，１，１-トリフルオロ-メタンスルホン酸を伴う化合物、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-フェノール；
１，１，１-トリフルオロ-メタンスルホン酸を伴う化合物、
シクロヘキシル-［５-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデン］-アミン、
［５-(３-ブロモ-４-メトキシフェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデン］-シクロヘキシルアミン、
シクロヘキシル-［５-(４-メトキシフェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデン］-アミン、
シクロヘキシル-(３-メチル-５-フェニル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデン)-アミン、
３-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-フェノール、
5- (5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -2-methoxyphenol;
A compound with 1,1,1-trifluoro-methanesulfonic acid,
4- (5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -phenol;
A compound with 1,1,1-trifluoro-methanesulfonic acid,
Cyclohexyl- [5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazol-2-ylidene] -amine,
[5- (3-bromo-4-methoxyphenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylidene] -cyclohexylamine,
Cyclohexyl- [5- (4-methoxyphenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazol-2-ylidene] -amine,
Cyclohexyl- (3-methyl-5-phenyl-3H- [1,3,4] thiadiazol-2-ylidene) -amine,
3- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -phenol,
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-安息香酸メチルエステル、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-安息香酸、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-ベンズアミド、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)-ベンズアミド塩酸塩、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-キノリン-８-イル-ベンズアミド、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-(２,６-ジメトキシピリジン-３-イル)-ベンズアミド、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-イソプロピル-ベンズアミド、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-エチル-ベンズアミド、
シクロヘキシル-｛５-［４-(１-エチル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル)-フェニル］-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデン｝アミン、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-(２-ジメチルアミノ-エチル)-ベンズアミド、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-ピリジン-４-イルメチル-ベンズアミド、
4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -benzoic acid methyl ester,
4- (5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -benzoic acid,
4- (5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N-hydroxy-benzamide,
4- (5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -benzamide,
4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N- (2H-tetrazol-5-yl) -benzamide hydrochloride,
4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N-quinolin-8-yl-benzamide,
4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N- (2,6-dimethoxypyridin-3-yl) -benzamide;
4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N-isopropyl-benzamide,
4- (5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N-ethyl-benzamide,
Cyclohexyl- {5- [4- (1-ethyl-1H-tetrazol-5-yl) -phenyl] -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazol-2-ylidene} amine,
4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N- (2-dimethylamino-ethyl) -benzamide;
4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N-pyridin-4-ylmethyl-benzamide,
４-（５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-メチル-N-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-ベンズアミド、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-イソブチル-ベンズアミド、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-メチル-ベンズアミド、
４-(シクロヘキシルイミノ-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-(２-ジメチルアミノ-エチル)-Ｎ-メチル-ベンズアミド、
［４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-フェニル］-１-(３-ヒドロキシメチル-ピペリジン-１-イル)-メタノン、
２-［４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-ベンゾイルアミノ］-３-(４-ヒドロキシフェニル)-プロピオン酸tert-ブチル・エステル、
２-（｛１-[４-（５-シクロへキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-[１，３，４]チアジアゾール-２-イル）-フェニル]-メタノイル｝-アミノ）-３-（４-ヒドロキシ-フェニル）-プロピオン酸、
２，２，２-トリフルオロ酢酸を伴う化合物、
(Ｓ)-２-［４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-ベンゾイルアミノ］-プロピオン酸tert-ブチル・エステル、
(Ｓ)-２-［４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-ベンゾイルアミノ］-プロピオン酸；
２，２，２-トリフルオロ酢酸を伴う化合物、
4- (5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N-methyl-N- (1-methyl-piperidin-4-yl)- Benzamide,
4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N-isobutyl-benzamide,
4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N-methyl-benzamide,
4- (cyclohexylimino-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N- (2-dimethylamino-ethyl) -N-methyl-benzamide,
[4- (5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -phenyl] -1- (3-hydroxymethyl-piperidin-1-yl) -Methanone,
2- [4- (5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -benzoylamino] -3- (4-hydroxyphenyl) -propionic acid tert-butyl ester,
2-({1- [4- (5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -phenyl] -methanoyl} -amino) -3 -(4-hydroxy-phenyl) -propionic acid,
A compound with 2,2,2-trifluoroacetic acid,
(S) -2- [4- (5-Cyclocyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -benzoylamino] -propionic acid tert-butyl ester ,
(S) -2- [4- (5-Cyclocyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -benzoylamino] -propionic acid;
A compound with 2,2,2-trifluoroacetic acid,
［４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-フェニル］-(４-ピリジン-２-イル-ピペラジン-１-イル)-メタノン、
［４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-フェニル］-［４-(４-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-１-イル］-メタノン、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-(３,４,５-トリメトキシ-ベンジル)-ベンズアミド、
［４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-フェニル］-(４-ピリミジン-２-イル-ピペラジン-１-イル)-メタノン、
［４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-フェニル］-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-メタノン、
[4- (5-Cyclohexyrimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -phenyl]-(4-pyridin-2-yl-piperazin-1-yl ) -Methanone,
[4- (5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -phenyl]-[4- (4-fluoro-phenyl) -piperazine-1 -Il] -Methanone,
4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N- (3,4,5-trimethoxy-benzyl) -benzamide,
[4- (5-Cyclohexyrimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -phenyl]-(4-pyrimidin-2-yl-piperazin-1-yl ) -Methanone,
[4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -phenyl]-(4-methyl-piperazin-1-yl) -methanone,
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-［３-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-プロピル］-ベンズアミド、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-(１-エチル-ピロリジン-２-イルメチル)-ベンズアミド、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-ピリジン-３-イルメチル-ベンゼンアミド、
Ｎ-ベンジル-４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-ベンズアミド、
Ｎ-(１-ベンジル-ピペリジン-４-イル)-４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-ベンズアミド、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-(２-エチル-２Ｈ-ピラゾール-３-イル)-ベンズアミド、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-ベンズアミド、
［５-(４-((Ｎ-シアノ-Ｎ'-エチルモルホリン)-カルボンイミダミド)-フェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデン］-シクロヘキシルアミン、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-(２-ピロリジン-１-イル-エチル)-ベンズアミド、
4- (5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N- [3- (4-methyl-piperazin-1-yl) -propyl ] -Benzamide,
4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N- (1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -benzamide,
4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N-pyridin-3-ylmethyl-benzeneamide;
N-benzyl-4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -benzamide,
N- (1-benzyl-piperidin-4-yl) -4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -benzamide;
4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N- (2-ethyl-2H-pyrazol-3-yl) -benzamide,
4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N- (2-morpholin-4-yl-ethyl) -benzamide,
[5- (4-((N-cyano-N′-ethylmorpholine) -carbonimidamide) -phenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylidene] -cyclohexylamine,
4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N- (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl) -benzamide,
シクロヘキシル-(３-メチル-５-ピリジン-３-イル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデン)-アミン、
３-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-ベンゼンスルホンアミド、
(５-ベンゾ［１,３］ジオキソール-５-イル-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデン)-シクロヘキシル-アミン、
シクロヘキシル-［３-メチル-５-(３,４,５-トリメトキシフェニル)-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデン)-アミン、
４-(５-シクロペンチルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-ベンゾニトリル、
４-(５-シクロペンチルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-ベンゾニトリル、
４-［５-(４-フルオロ-フェニルイミノ)-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル］-ベンゾニトリル、
４-［５-(３-ヒドロキシ-フェニルイミノ)-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル］-ベンゾニトリル、
５-［５-(４-シアノ-フェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデンアミノ］-２-フルオロ安息香酸、
４-［４-メチル-５-(シス-４-メチル-シクロヘキシルイミノ)-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル］-ベンゾニトリル、
４-［４-メチル-５-(トランス-４-メチル-シクロヘキシルイミノ)-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル］-ベンゾニトリル、
Cyclohexyl- (3-methyl-5-pyridin-3-yl-3H- [1,3,4] thiadiazol-2-ylidene) -amine,
3- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -benzenesulfonamide,
(5-Benzo [1,3] dioxol-5-yl-3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazol-2-ylidene) -cyclohexyl-amine,
Cyclohexyl- [3-methyl-5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -3H- [1,3,4] thiadiazol-2-ylidene) -amine,
4- (5-cyclopentylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -benzonitrile,
4- (5-cyclopentylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -benzonitrile,
4- [5- (4-fluoro-phenylimino) -4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl] -benzonitrile,
4- [5- (3-hydroxy-phenylimino) -4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl] -benzonitrile,
5- [5- (4-cyano-phenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylideneamino] -2-fluorobenzoic acid,
4- [4-methyl-5- (cis-4-methyl-cyclohexylimino) -4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl] -benzonitrile,
4- [4-methyl-5- (trans-4-methyl-cyclohexylimino) -4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl] -benzonitrile,
４-［５-(トランス-４-ヒドロキシ-シクロヘキシルイミノ)-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル］-ベンゾニトリル、
４-［５-(ビシクロ［２．２．１］ヘプタ-２-イルアミノ)-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル］-ベンゾニトリル、
４-［５-((１Ｒ*,２Ｒ*)-２-ヒドロキシ-シクロヘキシルイミノ)-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル］-ベンゾニトリル、
４-［５-((１Ｒ*,２Ｓ*)-２-ヒドロキシ-シクロヘキシルイミノ)-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル］-ベンゾニトリル、
４-［５-((１Ｒ*,３Ｒ*)-３-ヒドロキシ-シクロヘキシルイミノ)-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル］-ベンゾニトリル、
４-［５-((１Ｒ*,３Ｓ*)-３-ヒドロキシ-シクロヘキシルイミノ)-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル］-ベンゾニトリル、
(１Ｒ*,３Ｒ*)-３-［５-(４-メタンスルホニル-フェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデンアミノ］-シクロヘキサノール、
４-［５-(１Ｒ*,３Ｒ*)-３-ヒドロキシ-シクロヘキシルイミノ)-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル］-安息香酸、
４-［５-((１Ｒ*,３Ｒ*)-３-ヒドロキシ-シクロヘキシルイミノ)-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル］-Ｎ-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-ベンズアミド、
４-［５-(トランス-４-ヒドロキシ-シクロヘキシルイミノ)-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル］-安息香酸、
４-［５-(トランス-４-ヒドロキシ-シクロヘキシルイミノ)-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル］-Ｎ-(２-ヒドロキシ-１,１-ジメチル-エチル)-ベンズアミド、
4- [5- (trans-4-hydroxy-cyclohexylimino) -4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl] -benzonitrile,
4- [5- (bicyclo [2.2.1] hept-2-ylamino) -4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl] -benzonitrile,
4- [5-((1R * , 2R * )-2-hydroxy-cyclohexylimino) -4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl] -benzonitrile,
4- [5-((1R * , 2S * )-2-hydroxy-cyclohexylimino) -4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl] -benzonitrile,
4- [5-((1R * , 3R * )-3-hydroxy-cyclohexylimino) -4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl] -benzonitrile,
4- [5-((1R * , 3S * )-3-hydroxy-cyclohexylimino) -4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl] -benzonitrile,
(1R * , 3R * )-3- [5- (4-Methanesulfonyl-phenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylideneamino] -cyclohexanol,
4- [5- (1R * , 3R * )-3-hydroxy-cyclohexylimino) -4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl] -benzoic acid,
4- [5-((1R * , 3R * )-3-hydroxy-cyclohexylimino) -4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl] -N- (2 -Morpholin-4-yl-ethyl) -benzamide,
4- [5- (trans-4-hydroxy-cyclohexylimino) -4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl] -benzoic acid,
4- [5- (trans-4-hydroxy-cyclohexylimino) -4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl] -N- (2-hydroxy-1,1 -Dimethyl-ethyl) -benzamide,
４-［５-((１Ｒ*,３Ｒ*)-３-ヒドロキシ-シクロヘキシルイミノ)-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル］-Ｎ-(２-ヒドロキシ-１,１-ジメチル-エチル)-ベンズアミド、
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-４-［５-((１Ｒ*,３Ｒ*)-３-ヒドロキシ-シクロヘキシルイミノ)-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル］-ベンズアミド、
Ｎ-(１,１-ジメチル-３-オキソブチル)-４-［５-(１Ｒ*,３Ｒ*)-３-ヒドロキシ-シクロヘキシルイミノ)-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル］-ベンズアミド、
Ｎ-(２-シアノ-１,２,２-トリメチル-エチル)-４-［５-(１Ｒ*,３Ｒ*)-３-ヒドロキシ-シクロヘキシルイミノ)-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル］-ベンズアミド、
１-｛４-［５-((１Ｒ*,３Ｒ*)-３-ヒドロキシ-シクロヘキシルイミノ)-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル］-ベンゾイルアミノ｝-シクロプロパンカルボン酸メチルエステル、
４-(５-シクロペンチルミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-ベンズアミド、
４-(５-シクロヘプチルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-ベンズアミド、
４-［５-(４-フルオロ-フェニルイミノ)-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-ベンズアミド、
４-［５-(３-ヒドロキシ-フェニルイミノ)-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル］-ベンズアミド、
５-［５-(４-カルバモイル-フェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデンアミノ］-２-フルオロ安息香酸、
4- [5-((1R * , 3R * )-3-hydroxy-cyclohexylimino) -4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl] -N- (2 -Hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl) -benzamide,
N-tert-butyl-4- [5-((1R * , 3R * )-3-hydroxy-cyclohexylimino) -4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl ] -Benzamide,
N- (1,1-dimethyl-3-oxobutyl) -4- [5- (1R * , 3R * )-3-hydroxy-cyclohexylimino) -4-methyl-4,5-dihydro- [1,3, 4] thiadiazol-2-yl] -benzamide,
N- (2-cyano-1,2,2-trimethyl-ethyl) -4- [5- (1R * , 3R * )-3-hydroxy-cyclohexylimino) -4-methyl-4,5-dihydro- [ 1,3,4] thiadiazol-2-yl] -benzamide,
1- {4- [5-((1R * , 3R * )-3-hydroxy-cyclohexylimino) -4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl] -benzoyl Amino} -cyclopropanecarboxylic acid methyl ester,
4- (5-cyclopentylmino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -benzamide,
4- (5-cycloheptylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -benzamide,
4- [5- (4-fluoro-phenylimino) -4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -benzamide,
4- [5- (3-hydroxy-phenylimino) -4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl] -benzamide,
5- [5- (4-carbamoyl-phenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylideneamino] -2-fluorobenzoic acid,
４-［４-メチル-５-(４-メチル-シクロヘキシルイミノ)-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル］-ベンズアミド、
４-［５-(４-ヒドロキシ-シクロヘキシルイミノ)-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル］-ベンズアミド、
４-［５-(ビシクロ［２．２．１］ヘプタ-２-イルイミノ)-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル］-ベンズアミド、
４-［５-((１Ｒ*,２Ｒ*)-２-ヒドロキシ-シクロヘキシルイミノ)-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル］-ベンズアミド、
４-［５-((１Ｒ*,２Ｓ*)-２-ヒドロキシ-シクロヘキシルイミノ)-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル］-ベンズアミド、
４-［５-((１Ｒ*,３Ｒ*)-３-ヒドロキシ-シクロヘキシルイミノ)-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル］-ベンズアミド、
４-［５-((１Ｒ*,３Ｓ*)-３-ヒドロキシ-シクロヘキシルイミノ)-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル］-ベンズアミド、
４-［４-メチル-５-(３-オキソ-シクロヘキシルイミノ)-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル］-ベンズアミド、
４-［５-(３,３-ジフルオロ-シクロヘキシルイミノ)-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル］-ベンズアミド、
４-［５-((１Ｒ*,３Ｒ*)-３-フルオロ-シクロヘキシルイミノ)-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル］-ベンズアミド、
４-［５-(シクロヘキサ-３-エニルイミノ)-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル］-ベンズアミド、
(１Ｒ*,３Ｒ*)-３-｛３-メチル-５-［４-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)-フェニル］-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデンアミノ｝-シクロヘキサノール
３-［５-(４-クロロフェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデンアミノ］-２-ヒドロキシ安息香酸、
4- [4-methyl-5- (4-methyl-cyclohexylimino) -4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl] -benzamide,
4- [5- (4-hydroxy-cyclohexylimino) -4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl] -benzamide,
4- [5- (bicyclo [2.2.1] hept-2-ylimino) -4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl] -benzamide,
4- [5-((1R * , 2R * )-2-hydroxy-cyclohexylimino) -4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl] -benzamide,
4- [5-((1R * , 2S * )-2-hydroxy-cyclohexylimino) -4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl] -benzamide,
4- [5-((1R * , 3R * )-3-hydroxy-cyclohexylimino) -4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl] -benzamide,
4- [5-((1R * , 3S * )-3-hydroxy-cyclohexylimino) -4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl] -benzamide,
4- [4-methyl-5- (3-oxo-cyclohexylimino) -4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl] -benzamide,
4- [5- (3,3-difluoro-cyclohexylimino) -4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl] -benzamide,
4- [5-((1R * , 3R * )-3-fluoro-cyclohexylimino) -4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl] -benzamide,
4- [5- (cyclohex-3-enylimino) -4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl] -benzamide,
(1R * , 3R * )-3- {3-Methyl-5- [4- (1H-tetrazol-5-yl) -phenyl] -3H- [1,3,4] thiadiazol-2-ylideneamino} -cyclo Hexanol 3- [5- (4-chlorophenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylideneamino] -2-hydroxybenzoic acid,
３-［５-(４-シアノ-フェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデンアミノ］-安息香酸、
３-［５-(４-カルバモイル-フェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデンアミノ］-安息香酸、
２-フルオロ-５-［５-(４-メタンスルホニル-フェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデンアミノ］-安息香酸、
３-［５-(４-メタンスルホニル-フェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデンアミノ］-シクロヘキサンカルボン酸、
［５-(４-メタンスルホニル-フェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデン］-ピペリジン-１-イルアミン、
［５-(４-メタンスルホニルフェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデン］-（テトラヒドロ-ピラン-４-イル）-アミン
３-［５-(４-アセチルアミノフェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデンアミノ］-安息香酸、
Ｎ-｛４-［５-(トランス-４-ヒドロキシ-シクロヘキシルイミノ)-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル］-フェニル｝-アセトアミド、
Ｎ-｛４-［５-((１Ｒ*,３Ｓ*)-３-ヒドロキシ-シクロヘキシルイミノ)-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル］-フェニル｝-アセトアミド、
Ｎ-｛４-［５-((１Ｒ*,３Ｒ*)-３-ヒドロキシ-シクロヘキシルイミノ)-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル］-フェニル｝-アセトアミド、
Ｎ-｛５-［５-((１Ｒ*,３Ｒ*)-３-ヒドロキシ-シクロヘキシルイミノ)-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル］-ピリジン-２-イル｝-アセトアミド、
3- [5- (4-cyano-phenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylideneamino] -benzoic acid,
3- [5- (4-carbamoyl-phenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylideneamino] -benzoic acid,
2-fluoro-5- [5- (4-methanesulfonyl-phenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylideneamino] -benzoic acid,
3- [5- (4-Methanesulfonyl-phenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylideneamino] -cyclohexanecarboxylic acid,
[5- (4-Methanesulfonyl-phenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazol-2-ylidene] -piperidin-1-ylamine,
[5- (4-Methanesulfonylphenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazol-2-ylidene]-(tetrahydro-pyran-4-yl) -amine 3- [5- (4- Acetylaminophenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylideneamino] -benzoic acid,
N- {4- [5- (trans-4-hydroxy-cyclohexylimino) -4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl] -phenyl} -acetamide,
N- {4- [5-((1R * , 3S * )-3-hydroxy-cyclohexylimino) -4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl] -phenyl } -Acetamide,
N- {4- [5-((1R * , 3R * )-3-hydroxy-cyclohexylimino) -4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl] -phenyl } -Acetamide,
N- {5- [5-((1R * , 3R * )-3-hydroxy-cyclohexylimino) -4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl] -pyridine -2-yl} -acetamide,
３-［５-(４-クロロフェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデンアミノ］-ベンゾニトリル、
［５-(４-クロロフェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデン］-［３-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)-フェニル］-アミン、
３-［５-(４-クロロフェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデンアミノ］-Ｎ-ヒドロキシベンズアミジン、
３-｛３-［５-(４-クロロフェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデンアミノ］-フェニル｝-［１,２,４］オキサジアール-５-オール、
［５-(４-ブロモ-３-メチル-フェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデン］-シクロヘキシルアミン、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-２-メチルベンゾニトリル、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-２-メチル-ベンズアミド、
［５-(４-ブロモ-３-メトキシフェニル)-３-メチル-２,３-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル］-シクロヘキシルアミン、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-２-メトキシベンズアミド、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-２-ヒドロキシベンズアミド、
3- [5- (4-chlorophenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylideneamino] -benzonitrile,
[5- (4-chlorophenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazol-2-ylidene]-[3- (1H-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amine,
3- [5- (4-chlorophenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylideneamino] -N-hydroxybenzamidine,
3- {3- [5- (4-chlorophenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylideneamino] -phenyl}-[1,2,4] oxadiar-5-ol,
[5- (4-Bromo-3-methyl-phenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylidene] -cyclohexylamine,
4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -2-methylbenzonitrile,
4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -2-methyl-benzamide,
[5- (4-Bromo-3-methoxyphenyl) -3-methyl-2,3-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl] -cyclohexylamine,
4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -2-methoxybenzamide,
4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -2-hydroxybenzamide,
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-２-ニトロ安息香酸メチルエステル、
２-アミノ-４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-安息香酸メチルエステル、
２-アセチルアミノ-４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-安息香酸メチルエステル、
２-アミノ-４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-ベンズアミド、
７-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-３Ｈ-キナゾリン-４-オン、
７-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-キナゾリン-４-イルアミン、
７-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-１Ｈ-キナゾリン-２,４-ジオン、
4- (5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -2-nitrobenzoic acid methyl ester,
2-amino-4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -benzoic acid methyl ester,
2-acetylamino-4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -benzoic acid methyl ester,
2-amino-4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -benzamide,
7- (5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -3H-quinazolin-4-one;
7- (5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -quinazolin-4-ylamine,
7- (5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -1H-quinazoline-2,4-dione,
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-２-メトキシベンゼンスルホンアミド、
５-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-２-メトキシベンゼンスルホンアミド、
３-［５-(３-シアノフェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデンアミノ］-安息香酸メチルエステル、
３-［５-(３-シアノフェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデンアミノ］-安息香酸、
３-［３-メチル-５-ピリジン-２-イル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデンアミノ］-安息香酸、
３-［５-(４-クロロ-３-スルファモイルフェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデンアミノ］-安息香酸、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-ベンゾニトリル、
シクロヘキシル-｛３-メチル-５-［４-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)-フェニル］-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデン｝アミン、
4- (5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -2-methoxybenzenesulfonamide,
5- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -2-methoxybenzenesulfonamide,
3- [5- (3-cyanophenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylideneamino] -benzoic acid methyl ester,
3- [5- (3-cyanophenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylideneamino] -benzoic acid,
3- [3-Methyl-5-pyridin-2-yl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylideneamino] -benzoic acid,
3- [5- (4-chloro-3-sulfamoylphenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylideneamino] -benzoic acid,
4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -benzonitrile,
Cyclohexyl- {3-methyl-5- [4- (1H-tetrazol-5-yl) -phenyl] -3H- [1,3,4] thiadiazol-2-ylidene} amine,
シクロヘキシル-［３-メチル-５-(４-ニトロ-フェニル)-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデン］-アミン、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-フェニルアミン、
［５-(４-(Ｎ-シアノ-Ｎ'-(２-ジメチルアミノエチル)-カルボンイミダミド)-フェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデン］-シクロヘキシルアミン、
Ｎ-［４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-フェニル］-アセトアミド、
［５-(４-(ビス-エチルスルホニルアミノ)-フェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデン］-シクロヘキシルアミン、
［５-(４-(１-(２-ジメチルアミノエチル)アミノ-２-ニトロ-ビニルアミノ)-フェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデン］-シクロヘキシルアミン、
(Ｅ)-Ｎ1-［４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-フェニル］-２-ニトロエテン-１,１-ジアミン、
［５-(Ｎ-シアノ-Ｎ'-メチル-４-カルボンイミダミドフェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデン］-シクロヘキシルアミン、
［５-(４-(Ｎ-シアノ-Ｎ'-アミノ-カルボンイミダミド)-フェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデン］-シクロヘキシルアミン、
エタンスルホン酸［４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-フェニル］-アミド、
［４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-フェニル］-尿素
１-［４-(シクロヘキシルイミノ-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-フェニル］-３-(２-ジメチルアミノエチル)-尿素、
Cyclohexyl- [3-methyl-5- (4-nitro-phenyl) -3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylidene] -amine,
4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -phenylamine,
[5- (4- (N-Cyano-N ′-(2-dimethylaminoethyl) -carbonimidamide) -phenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylidene]- Cyclohexylamine,
N- [4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -phenyl] -acetamide,
[5- (4- (bis-ethylsulfonylamino) -phenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylidene] -cyclohexylamine,
[5- (4- (1- (2-Dimethylaminoethyl) amino-2-nitro-vinylamino) -phenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylidene] -cyclohexyl Amines,
(E) -N 1- [4- (5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -phenyl] -2-nitroethene-1,1 -Diamine,
[5- (N-cyano-N′-methyl-4-carbonimidamidephenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylidene] -cyclohexylamine,
[5- (4- (N-cyano-N′-amino-carbonimidamide) -phenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylidene] -cyclohexylamine,
Ethanesulfonic acid [4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -phenyl] -amide,
[4- (5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -phenyl] -urea 1- [4- (Cyclohexylimino-methyl-4, 5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -phenyl] -3- (2-dimethylaminoethyl) -urea,
２-クロロ-４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-ベンゼンスルホンアミド、
２-クロロ-４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-安息香酸メチルエステル、
２-クロロ-４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-ベンズアミド、
２-クロロ-５-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-ベンズアミド、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］オキサジアゾール-２-イル)-安息香酸メチルエステル、及び
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］オキサジアゾール-２-イル)-ベンズアミド
からなる群から選ばれる化合物である。
2-chloro-4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -benzenesulfonamide,
2-chloro-4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -benzoic acid methyl ester,
2-chloro-4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -benzamide,
2-chloro-5- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -benzamide,
4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] oxadiazol-2-yl) -benzoic acid methyl ester, and 4- (5-cyclohexylimino-4- A compound selected from the group consisting of methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] oxadiazol-2-yl) -benzamide.
WO０２/２８８４７に開示される式（VI）の化合物のうち、さらに好ましい化合物は、以下の：
５-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-２-メトキシベンゼン-１,３-ジオール； トリフルオロメタンスルホン酸との化合物、
５-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-２,３-ジメトキシフェノール； トリフルオロメタンスルホン酸との化合物、
２-クロロ-５-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-ベンゼンスルホンアミド、
２-クロロ-５-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ,Ｎ-ジエチルベンゼンスルホンアミド、
｛５-［４-クロロ-３-(４-メチル-ピペラジン-１-スルホニル)-フェニル］-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデン｝-シクロヘキシルアミン、
２-クロロ-５-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-ピリジン-４-イルメチル-ベンゼンスルホンアミド、
２-クロロ-５-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-ベンゼンスルホンアミド、
２-クロロ-５-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-エチルベンゼンスルホンアミド、
２-クロロ-５-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-エチル-Ｎ-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-ベンゼンスルホンアミド、
２-クロロ-５-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-イソプロピル-Ｎ-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-ベンゼンスルホンアミド、
２-クロロ-５-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-エチル-Ｎ-［２-(２-メトキシエトキシ)-エチル］-ベンゼンスルホンアミド、
２-クロロ-５-(シクロヘキシルイミノ-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-(３-ジメチルアミノ-２-ヒドロキシプロピル)-Ｎ-エチル-ベンゼンスルホンアミド、
２-クロロ-５-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-(２,３-ジヒドロキシプロピル)-Ｎ-エチル-ベンゼンスルホンアミド、
２-クロロ-５-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-エチル-Ｎ-(２-ヒドロキシ-３- ピロリジン-１-イル-プロピル)-ベンゼンスルホンアミド、
３-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-ベンズアミド、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-ベンズアミド、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-キノリン-８-イル-ベンズアミド、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-(２,６-ジメトキシピリジン-３-イル)-ベンズアミド、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-イソプロピル-ベンズアミド、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-エチル-ベンズアミド、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-(２-ジメチルアミノ-エチル)-ベンズアミド、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-ピリジン-４-イルメチル-ベンズアミド、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-（１-メチル-ピリジン-４-イル）-ベンズアミド、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-メチル-ベンズアミド、
２-［４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-ベンゾイルアミノ］-３-(４-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル、
(Ｓ)-２-［４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-ベンゾイルアミノ］-３-(４-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸； ２,２,２-トリフルオロ酢酸との化合物、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-(３,４,５-トリメトキシ-ベンジル)-ベンズアミド、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-［３-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-プロピル］-ベンズアミド、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-ピリジン-３-イルメチル-ベンゼンアミド、
Ｎ-(１-ベンジル-ピペリジン-４-イル)-４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-ベンズアミド、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-(２-エチル-２Ｈ-ピラゾール-３-イル)-ベンズアミド、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-ベンズアミド、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-(２-ピロリジン-１-イル-エチル)-ベンズアミド、
３-［５-(４-カルバモイル-フェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデンアミノ］-安息香酸、
［５-(４-クロロフェニル)-３-メチル-３Ｈ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イリデン］-［３-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)-フェニル］-アミン、
２-アミノ-４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-安息香酸メチルエステル、
２-アミノ-４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-ベンズアミド、
７-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-３Ｈ-キナゾリン-４-オン、
７-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-キナゾリン-４-イルアミン、
Ｎ-［４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-フェニル］-アセトアミド、及び
１-［４-(シクロヘキシルイミノ-メチル-４,５-ジヒドロ-［１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-フェニル］-３-(２-ジメチルアミノエチル)-尿素
からなる群から選ばれる化合物である。
Of the compounds of formula (VI) disclosed in WO02 / 28847, more preferred compounds are:
5- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -2-methoxybenzene-1,3-diol; a compound with trifluoromethanesulfonic acid,
5- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -2,3-dimethoxyphenol; a compound with trifluoromethanesulfonic acid,
2-chloro-5- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -benzenesulfonamide,
2-chloro-5- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N, N-diethylbenzenesulfonamide,
{5- [4-Chloro-3- (4-methyl-piperazine-1-sulfonyl) -phenyl] -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylidene} -cyclohexylamine,
2-chloro-5- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N-pyridin-4-ylmethyl-benzenesulfonamide;
2-Chloro-5- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N- (2-morpholin-4-yl-ethyl)- Benzenesulfonamide,
2-chloro-5- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N-ethylbenzenesulfonamide,
2-Chloro-5- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N-ethyl-N- (2-morpholin-4-yl -Ethyl) -benzenesulfonamide,
2-Chloro-5- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N-isopropyl-N- (2-morpholin-4-yl -Ethyl) -benzenesulfonamide,
2-Chloro-5- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N-ethyl-N- [2- (2-methoxyethoxy ) -Ethyl] -benzenesulfonamide,
2-Chloro-5- (cyclohexylimino-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N- (3-dimethylamino-2-hydroxypropyl) -N-ethyl- Benzenesulfonamide,
2-Chloro-5- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N- (2,3-dihydroxypropyl) -N-ethyl -Benzenesulfonamide,
2-Chloro-5- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N-ethyl-N- (2-hydroxy-3-pyrrolidine -1-yl-propyl) -benzenesulfonamide,
3- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -benzamide,
4- (5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -benzamide,
4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N-quinolin-8-yl-benzamide,
4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N- (2,6-dimethoxypyridin-3-yl) -benzamide;
4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N-isopropyl-benzamide,
4- (5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N-ethyl-benzamide,
4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N- (2-dimethylamino-ethyl) -benzamide;
4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N-pyridin-4-ylmethyl-benzamide,
4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N- (1-methyl-pyridin-4-yl) -benzamide,
4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N-methyl-benzamide,
2- [4- (5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -benzoylamino] -3- (4-hydroxy-phenyl) -propion Acid tert-butyl ester,
(S) -2- [4- (5-Cyclocyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -benzoylamino] -3- (4-hydroxy- Phenyl) -propionic acid; a compound with 2,2,2-trifluoroacetic acid,
4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N- (3,4,5-trimethoxy-benzyl) -benzamide,
4- (5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N- [3- (4-methyl-piperazin-1-yl) -propyl ] -Benzamide,
4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N-pyridin-3-ylmethyl-benzeneamide;
N- (1-benzyl-piperidin-4-yl) -4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -benzamide;
4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N- (2-ethyl-2H-pyrazol-3-yl) -benzamide,
4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N- (2-morpholin-4-yl-ethyl) -benzamide,
4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N- (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl) -benzamide,
3- [5- (4-carbamoyl-phenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylideneamino] -benzoic acid,
[5- (4-chlorophenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazol-2-ylidene]-[3- (1H-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amine,
2-amino-4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -benzoic acid methyl ester,
2-amino-4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -benzamide,
7- (5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -3H-quinazolin-4-one;
7- (5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -quinazolin-4-ylamine,
N- [4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -phenyl] -acetamide, and 1- [4- (cyclohexylimino- It is a compound selected from the group consisting of methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -phenyl] -3- (2-dimethylaminoethyl) -urea.
本発明において使用するための適切なＰＤＥ７阻害剤のさらなる例は、特許出願公開ＷＯ03/082277に全般的に又は具体的に開示される化合物を含む。特に好ましいものは、Ｎ-｛４-[（２Ｚ）-２-（シクロへキシルイミノ）-３-メチル-２,３-ジヒドロ-１,３-チアゾール-５-イル]フェニル｝アセトアミド、Ｎ-｛４[（２Ｚ）-２-[（３-ヒドロキシシクロへキシル）イミノ]−３−メチル-２,３-ジヒドロ-１,３-チアゾール-５-イル]フェニル｝アセトアミド、７-[（２Ｚ）-２-（シクロへキシルイミノ）-３-メチル-２,３-ジヒドロ-１,３-チアゾール-５-イル]キナゾリン-４-アミン、及び７-｛（２Ｚ）-２-[（３-ヒドロキシシクロへキシル）イミノ]-３-メチル-２,３-ジヒドロ-１，３-チアゾール-５-イル]キナゾリン-４-アミン、場合によりそのラセミ体、その異性体、及びその医薬として許容される酸又は塩基塩である。 Further examples of suitable PDE7 inhibitors for use in the present invention include the compounds disclosed generally or specifically in patent application publication WO 03/082277. Particularly preferred are N- {4-[(2Z) -2- (cyclohexylimino) -3-methyl-2,3-dihydro-1,3-thiazol-5-yl] phenyl} acetamide, N- { 4 [(2Z) -2-[(3-hydroxycyclohexyl) imino] -3-methyl-2,3-dihydro-1,3-thiazol-5-yl] phenyl} acetamide, 7-[(2Z) -2- (Cyclohexylimino) -3-methyl-2,3-dihydro-1,3-thiazol-5-yl] quinazolin-4-amine, and 7-{(2Z) -2-[(3-hydroxy Cyclohexyl) imino] -3-methyl-2,3-dihydro-1,3-thiazol-5-yl] quinazolin-4-amine, optionally its racemate, its isomer, and its pharmaceutically acceptable Acid or base salt.
本発明において使用するための適切なＰＤＥ７阻害剤のさらなる例は、特許出願公開ＷＯ０３/０８２８３９に一般的に又は具体的に開示される化合物を含む。特に好ましいものは、Ｎ-｛４-[５-（シクロへキシルアミノ）-４-メチル-１,３-チアゾール-２-イル]フェニル｝アセトアミド、Ｎ-｛４-[５-[（３-ヒドロキシしクロへキシル）アミノ]-４-メチル-１，３-チアゾール-２-イル]フェニル｝アセトアミド、７-[５-（シクロへキシルアミノ）-４-メチル-１，３-チアゾール-２-イル]キナゾリン-４-アミン、及び７-｛５-[（３-ヒドロキシシクロへキシル）アミノ]-４-メチル-１，３-チアゾール-２-イル｝キナゾリン-４-アミンであり、場合によりそのラセミ体、その異性体、及びその医薬として許容される酸又は塩基塩である。 Further examples of suitable PDE7 inhibitors for use in the present invention include those compounds disclosed generally or specifically in patent application publication WO 03/082839. Particularly preferred are N- {4- [5- (cyclohexylamino) -4-methyl-1,3-thiazol-2-yl] phenyl} acetamide, N- {4- [5-[(3-hydroxy Cyclohexyl) amino] -4-methyl-1,3-thiazol-2-yl] phenyl} acetamide, 7- [5- (cyclohexylamino) -4-methyl-1,3-thiazol-2-yl ] Quinazoline-4-amine, and 7- {5-[(3-hydroxycyclohexyl) amino] -4-methyl-1,3-thiazol-2-yl} quinazoline-4-amine, optionally Racemates, isomers thereof, and pharmaceutically acceptable acid or base salts thereof.
本発明で使用するためのＰＤＥ７インヒビターの例は、公開文献(A. Castro, M.I. Abasolo, C. Gil. V. Segarra and A. Martinez, Eur. J. Med. Chem. 36 (2001), pp.333-338)に全般的に又は具体的に開示されている化合物である。化合物としては特に、２,１,３-ベンゾ［３,２-ａ］チアジアジン・２,２-ジオキシド及び２,１,３-ベンゾチエノ［３,２-ａ］チアジアジン・２,２-ジオキシド、及びその医薬として許容される塩及び溶媒和物である。 Examples of PDE7 inhibitors for use in the present invention are described in the published literature (A. Castro, MI Abasolo, C. Gil. V. Segarra and A. Martinez, Eur. J. Med. Chem. 36 (2001), pp. 333-338) in general or specifically. The compounds are in particular 2,1,3-benzo [3,2-a] thiadiazine • 2,2-dioxide and 2,1,3-benzothieno [3,2-a] thiadiazine • 2,2-dioxide, and Its pharmaceutically acceptable salts and solvates.
本発明で使用するためのＰＤＥ７インヒビターのさらなる例は、公開文献(Barnes Mj, Cooper N, Davenport RJ, Biorg. Med. Chem. Lett. (2001) 23 (8): 1081-1083)に全般的に又は具体的に開示されている化合物である。化合物としては特に、グアニン類似体である化合物、最も好ましいのは８-ブロモ-９-置換化合物及びその医薬として許容される塩及び溶媒和物である。 Further examples of PDE7 inhibitors for use in the present invention are generally given in the published literature (Barnes Mj, Cooper N, Davenport RJ, Biorg. Med. Chem. Lett. (2001) 23 (8): 1081-1083). Or a specifically disclosed compound. The compounds are in particular compounds that are guanine analogues, most preferred are 8-bromo-9-substituted compounds and their pharmaceutically acceptable salts and solvates.
本発明で使用するための適切なＰＤＥ７インヒビターのさらなる例は、公開文献(Pitts, WJ., et al Biorg. Med. Chem. Lett 14 2004 2955-2958)に全般的に又は具体的に開示されている化合物である。化合物としては特に、プリンをベースとする化合物及びその医薬として許容される塩及び溶媒和物である。 Additional examples of suitable PDE7 inhibitors for use in the present invention are disclosed generally or specifically in the published literature (Pitts, WJ., Et al Biorg. Med. Chem. Lett 14 2004 2955-2958). It is a compound. The compounds are in particular purine-based compounds and their pharmaceutically acceptable salts and solvates.
本発明で使用するための適切なＰＤＥ７インヒビターのさらなる例は、公開文献(Iorthiois, E., et al., Biorg. Med. Chem. Lett. 14 2004 4623-4626)に全般的に又は具体的に開示されている化合物である。化合物としては特に、スピロキナゾリノン及びその医薬として許容される塩及び溶媒和物である。 Further examples of suitable PDE7 inhibitors for use in the present invention can be found generally or specifically in the published literature (Iorthiois, E., et al., Biorg. Med. Chem. Lett. 14 2004 4623-4626). It is a disclosed compound. The compound is in particular spiroquinazolinone and its pharmaceutically acceptable salts and solvates.
本発明で使用するための適切なＰＤＥ７インヒビターのさらなる例は、公開文献(Bernardelli, P., et al Bioorg. Med. Chem. Lett. 14 2004 4627-4631)に全般的に又は具体的に開示されている化合物である。化合物としては特に、５,８-二置換スピロシクロヘキサン-キナゾリノン、特に５置換８-クロロ-スピロシクロヘキサン-キナゾリノン誘導体、例えば、５-アルコキシ-８-クロロ-キナゾリノン及びその医薬として許容される塩及び溶媒和物である。 Further examples of suitable PDE7 inhibitors for use in the present invention are disclosed generally or specifically in the published literature (Bernardelli, P., et al Bioorg. Med. Chem. Lett. 14 2004 4627-4631). It is a compound. As compounds, in particular, 5,8-disubstituted spirocyclohexane-quinazolinones, especially 5-substituted 8-chloro-spirocyclohexane-quinazolinone derivatives, such as 5-alkoxy-8-chloro-quinazolinones and pharmaceutically acceptable salts and solvents thereof It is a Japanese product.
本発明で使用するための適切なＰＤＥ７インヒビターのさらなる例は、公開文献(Vergne, F., et al Bioorg. Med. Chem. Lett, 2004, 14, 4607-461 & Vergne, F., et al Bioorg. Med. Chem. Lett, 2004, 14, 4615-4621)に全般的に又は具体的に開示されている化合物である。化合物としては特に、チアゾール及びその医薬として許容される塩及び溶媒和物である。 Additional examples of suitable PDE7 inhibitors for use in the present invention can be found in the published literature (Vergne, F., et al Bioorg. Med. Chem. Lett, 2004, 14, 4607-461 & Vergne, F., et al Bioorg Med. Chem. Lett, 2004, 14, 4615-4621) in general or specifically. The compound is in particular thiazole and its pharmaceutically acceptable salts and solvates.
本発明で使用するための適切なＰＤＥ７インヒビターのさらなる例は、特許出願ＷＯ０１９８２７４(セルテック・キロサイエンス(CellTech Chiroscience Ltd))に全般的に又は具体的に開示されている化合物である。化合物としては特に、Ｍ-置換フェニル-Ｎ-フェニルスルホンアミド、取分け、Ｎ-フェニル-３-ベンゾオキサゾール-２-イルフェニルフルホンアミド及びＮ-フェニル-３-ベンズイミダゾール-２-イルフェニルスルホンアミド誘導体である。
特許出願ＷＯ０１９８２７４(セルテック・キロサイエンス)は、スルホンアミドである本発明での使用に適した適切なＰＤＥ７インヒビターのさらなる例を開示している。
Further examples of suitable PDE7 inhibitors for use in the present invention are the compounds disclosed in general or specifically in patent application WO0198274 (CellTech Chiroscience Ltd). Especially as compounds, M-substituted phenyl-N-phenylsulfonamide, especially N-phenyl-3-benzoxazol-2-ylphenylfuronamide and N-phenyl-3-benzimidazol-2-ylphenylsulfonamide Is a derivative.
Patent application WO0198274 (Celtech Kiloscience) discloses further examples of suitable PDE7 inhibitors suitable for use in the present invention that are sulfonamides.
さらに、特許出願ＷＯ０１７４７８６(ダーウイン・ディスカバリー)は、本発明で使用するための適切なＰＤＥ７インヒビターのさらなる例を開示しているが、該開示例は一連のヘテロビアリールスルホンアミドであり、特に適切なのは、Ｎ-アリール-３-ベンズイミダゾリルベンゼンスフホンアミドである。特許出願ＷＯ００６８２３０(ダーウイン・ディスカバリー)は、さらに適切なＰＤＥ７インヒビター、９-(１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-１-イル)-１,９-ジヒドロプリン-６-オン誘導体を開示している；このものは文献(Bioorganic and Medicinl Chemistry Letters 2001, 1081-1083)にも公開されている。 Furthermore, patent application WO0174786 (Darwin Discovery) discloses further examples of suitable PDE7 inhibitors for use in the present invention, which are a series of heterobiarylsulfonamides, particularly suitable are N-aryl-3-benzimidazolylbenzenesulfonamide. Patent application WO0068230 (Darwin Discovery) further discloses a suitable PDE7 inhibitor, a 9- (1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -1,9-dihydropurin-6-one derivative. This is also published in the literature (Bioorganic and Medicinl Chemistry Letters 2001, 1081-1083).
特許出願ＷＯ０１２９０４９(メルク)、ＷＯ０１３６４２５(メルク)及びＤＥ１９９５４７０７(メルク)は、イミダゾール誘導体を開示し、ＷＯ０１３２１７５(メルク)及びＤＥ１９９５３０２４(メルク)は、イソキサゾール誘導体を開示し、ＷＯ０１３２６１８(メルク)及びＤＥ１９９３０２５(メルク)は、ピロール誘導体を開示し、ＤＥ１９９５３４１４(メルク)はイミダゾ［４,５-ｃ］ピリジン誘導体を開示しているが、これらはすべて本発明で使用するための適切なＰＤＥ７インヒビターのさらなる例示である。 Patent applications WO0129049 (Merck), WO0136425 (Merck) and DE19954707 (Merck) disclose imidazole derivatives, WO0132175 (Merck) and DE19953024 (Merck) disclose isoxazole derivatives, WO0132618 (Merck) and DE1993025 (Merck). Discloses pyrrole derivatives and DE 19953414 (Merck) discloses imidazo [4,5-c] pyridine derivatives, all of which are further examples of suitable PDE7 inhibitors for use in the present invention.
適切なＰＤＥ７インヒビターのさらなる例は、ＰＤＥ７に対する抗体又は抗体サブドメイン、特に抗ＰＤＥ７モノクローナル抗体又は抗体サブドメイン、例えば、ＰＤＥ７に特異的な抗体又は抗体サブドメイン、又はｃＡＭＰ又はＡＭＰが一部提供するエピトープに対し特異的な抗体又は抗体サブドメインである。
本発明で使用するための適切なＰＤＥ７インヒビターのさらなる例は、以下の特許出願に全般的に又は具体的に開示されている化合物である。
Further examples of suitable PDE7 inhibitors are antibodies or antibody subdomains against PDE7, in particular anti-PDE7 monoclonal antibodies or antibody subdomains, eg antibodies or antibody subdomains specific for PDE7, or epitopes provided in part by cAMP or AMP Specific antibody or antibody subdomain.
Further examples of suitable PDE7 inhibitors for use in the present invention are compounds disclosed generally or specifically in the following patent applications.
ＷＯ２００４１１１０５４はＰＤＥ７インヒビターとして(ピリジニル)ピラゾロピリミジノン類(第一サントリー)を開示する。
ＷＯ０３０５３９７５はＰＤＥ７インヒビターとしてピラゾロピリミジノン類(第一サントリー)を開示する。
ＷＯ２００４１１１０５３はＰＤＥ７インヒビターとしてイミダゾトリアジノン類(第一サントリー)を開示する。
ＷＯ０２１０２３１４はＰＤＥ７インヒビターとして、プリンインヒビター類(ブリストル-マイヤー-スクイブ)を開示するが、このものは参照文献(Biorganic and Medicinal Chemistry Letters 2004, 14, 2955-2958)にも開示されている。
WO2004111054 discloses (pyridinyl) pyrazolopyrimidinones (first suntory) as PDE7 inhibitors.
WO03053975 discloses pyrazolopyrimidinones (first Suntory) as PDE7 inhibitors.
WO2004111053 discloses imidazotriazinones (first Suntory) as PDE7 inhibitors.
WO02102314 discloses purine inhibitors (Bristol-Meier-Squibb) as PDE7 inhibitors, which are also disclosed in references (Biorganic and Medicinal Chemistry Letters 2004, 14, 2955-2958).
ＷＯ０２１０２３１５はＰＤＥ７インヒビターとして、キナゾリン類及びピリド［２,３-ｄ］ピリミジン類(ブリストル-マイヤー-スクイブ)を開示する。
ＷＯ０２１０２３１３はＰＤＥ７インヒビターとして、ピリミジン類(ブリストル-マイヤー-スクイブ)を開示する。
ＷＯ０２０８８０７９及びＷＯ０２０８８０８０は、混合ＰＤＥ４／７インヒビターとして記載された関連構造を開示する。
ＵＳ２００２-６８３８９７はＰＤＥ７インヒビターとしてＢＲＬ５０４８１(スミスクライン・ビーチャム)を開示するが、このものは公開文献(Molecular Pharmacology (2004), 66(6), 1679-1689)にも開示されている。
WO02102315 discloses quinazolines and pyrido [2,3-d] pyrimidines (Bristol-Meier-Squibb) as PDE7 inhibitors.
WO02102313 discloses pyrimidines (Bristol-Meier-Squibb) as PDE7 inhibitors.
WO02088079 and WO02080880 disclose related structures described as mixed PDE4 / 7 inhibitors.
US2002-683897 discloses BRL50481 (SmithKline Beecham) as a PDE7 inhibitor, which is also disclosed in the published literature (Molecular Pharmacology (2004), 66 (6), 1679-1689).
ＷＯ２００４０６５３９１はＰＤＥ７インヒビターとして、４-アミノチエノ［２,３-ｄ］ピリミジン-６-カルボニトリル誘導体(アルミラル・プロデスファーマ(Almirall Prodesfarma S.A))を開示する。
ＷＯ０３０６４３８９はＰＤＥ７インヒビターとしてイソキノリン類(小野薬品)を開示する。
ＷＯ０３０５７１４９はＰＤＥ７インヒビターとして融合ピリミジン類(バイエル)を開示する。
ＵＳ２００３１１９８２９は、ＰＤＥ７Ｂ仲介疾患の治療又は予防において、ＰＤＥ７インヒビターとして使用する４-アミノ-５,６-置換チオフェノ［２,３-ｄ］ピリミジン類(バイエル)を開示する。
ＷＯ０２０８５９０６はＰＤＥ７インヒビターとしてのＰＤＥ４／７インヒビターとしてフタラジノン類(アルタナ・ファーマ(Altana Pharma))を開示する。
WO2004065531 discloses 4-aminothieno [2,3-d] pyrimidine-6-carbonitrile derivatives (Almirall Prodesfarma SA) as PDE7 inhibitors.
WO03064389 discloses isoquinolines (Ono Pharmaceutical) as PDE7 inhibitors.
WO03057149 discloses fused pyrimidines (Bayer) as PDE7 inhibitors.
US2003119829 discloses 4-amino-5,6-substituted thiopheno [2,3-d] pyrimidines (Bayer) for use as PDE7 inhibitors in the treatment or prevention of PDE7B-mediated diseases.
WO02085906 discloses phthalazinones (Altana Pharma) as PDE4 / 7 inhibitors as PDE7 inhibitors.
ＷＯ０２０８５８９４はＰＤＥ７インヒビターとしてアリールインデノピリジン類(オルソ-マックネイル・ファーマシューティカル(Ortho-McNeil Pharmaceuticals))を開示する。
ＷＯ０２４０４５０はＰＤＥ７インヒビターとしてのホスホジエステラーゼインヒビターとして(ジヒドロ)イソキノリン類(ＢＹＫグルデン・ロンベルグ・ケミッシェ・ファブリック(BYK Gulden Lomberg Chemische Fabrik))を開示する。
好ましくは、本発明によるＰＤＥ７インヒビターは中枢作用性である。中枢性に作用させるためには、かかる化合物が血液脳関門を通過するようにせねばならない。
WO02085894 discloses arylindenopyridines (Ortho-McNeil Pharmaceuticals) as PDE7 inhibitors.
WO 0240450 discloses (dihydro) isoquinolines (BYK Gulden Lomberg Chemische Fabrik) as phosphodiesterase inhibitors as PDE7 inhibitors.
Preferably, the PDE7 inhibitor according to the present invention is centrally acting. In order to act centrally, such compounds must pass through the blood brain barrier.
定義
ＷＯ０２／０７４７５４に開示された式(Ｉ)、(ＩＩ)及び(ＩＩＩ)で示される化合物において、基は以下のように定義する。
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを含む。好適なハロゲンはＦとＣｌである。
低級アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖及び分枝の炭素鎖を含む。かかるアルキル基の例は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ-ブチルなどである。
低級アルケニルは、２〜６個の炭素原子及び少なくとも１つの二重結合を有する直鎖及び分枝の炭化水素基を含む。かかるアルケニル基の例は、エテニル、３-ブテン-１-イル、２-エテニルブチル、３-ヘキセン-１-イルなどである。
Definitions In the compounds of formulas (I), (II) and (III) disclosed in WO 02/0747454, the groups are defined as follows:
Halogen includes fluoro, chloro, bromo and iodo. Preferred halogens are F and Cl.
Lower alkyl includes straight and branched carbon chains having 1 to 6 carbon atoms. Examples of such alkyl groups are methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl and the like.
Lower alkenyl includes straight and branched hydrocarbon groups having 2 to 6 carbon atoms and at least one double bond. Examples of such alkenyl groups are ethenyl, 3-buten-1-yl, 2-ethenylbutyl, 3-hexen-1-yl and the like.
低級アルキニルは、２〜６個の炭素原子及び少なくとも１つの三重結合を有する直鎖及び分枝の炭化水素基を含む。かかるアルキニル基の例は、エチニル、３-ブチン-１-イル、プロピニル、２-ブチン-１-イル、３-ペンチン-１-イルなどである。
低級ハロアルキルは、１個ないし数個のハロゲンで置換される上記定義の低級アルキルを含む。好適なハロアルキルはトリフルオロメチルである。
アリールは、６ないし１０個の、好ましくは６個の炭素原子を含む芳香族炭素環をいうものと理解される。好適なアリール基はフェニルである。
Lower alkynyl includes straight and branched hydrocarbon groups having 2 to 6 carbon atoms and at least one triple bond. Examples of such alkynyl groups are ethynyl, 3-butyn-1-yl, propynyl, 2-butyn-1-yl, 3-pentyn-1-yl and the like.
Lower haloalkyl includes lower alkyl as defined above substituted with one to several halogens. A preferred haloalkyl is trifluoromethyl.
Aryl is understood to refer to an aromatic carbocycle containing 6 to 10, preferably 6 carbon atoms. A preferred aryl group is phenyl.
ヘテロアリールは、５〜１０個の環原子を有し、その１個ないし４個がＯ、Ｓ、及びＮからなる群より独立して選択される芳香環を含む。好適なヘテロアリール基は５員又は６員の芳香環に、１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する。かかる基の例は、テトラゾール、ピリジル、チエニルなどである。
好適なシクロアルキルは３個ないし８個の炭素原子を含む。かかる基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。
Heteroaryl contains an aromatic ring having 5-10 ring atoms, one to four of which are independently selected from the group consisting of O, S, and N. Suitable heteroaryl groups have 1, 2, 3 or 4 heteroatoms in a 5 or 6 membered aromatic ring. Examples of such groups are tetrazole, pyridyl, thienyl and the like.
Preferred cycloalkyls contain 3 to 8 carbon atoms. Examples of such groups are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl.
「中断される」という用語は、骨格となる鎖において、１つの炭素原子が本明細書に定義したヘテロ原子又は基と置き換わることを意味する。例えば、「Ｃ(＝Ｏ)により、又はＯ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2又はＮから選択される１個のヘテロ原子により任意に中断されるシクロアルキル又はシクロアルケニル」において、用語「中断される」とは、Ｃ(＝Ｏ)又はヘテロ原子が環の１つの炭素原子に置換わり得ることを意味する。かかる基の例はモルホリン又はピペラジンである。
シクロアルケニルは少なくとも１つの二重結合を含む３員ないし１０員のシクロアルキルを含む。
ヘテロ環状環は、上記定義のヘテロアリール、及びＯ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2又はＮから選択される１、２又は３個のヘテロ原子により中断される上記定義のシクロアルキル又はシクロアルケニルを含む。
The term “interrupted” means that one carbon atom replaces a heteroatom or group as defined herein in the backbone chain. For example, in the term “cycloalkyl or cycloalkenyl optionally interrupted by C (═O) or by one heteroatom selected from O, S, S (═O), SO 2 or N”. “Interrupted” means that C (═O) or a heteroatom can be replaced by one carbon atom of the ring. Examples of such groups are morpholine or piperazine.
Cycloalkenyl includes 3 to 10 membered cycloalkyl containing at least one double bond.
Heterocyclic rings are heteroaryl as defined above and cycloalkyl or cyclohexane as defined above interrupted by 1, 2 or 3 heteroatoms selected from O, S, S (═O), SO 2 or N. Contains alkenyl.
二環性置換基とは、同一又は異なって、アリール、ヘテロ環状環、シクロアルキル又はシクロアルケニルから選択される２つの環が共に融合して、当該二環性置換基を形成するものをいう。好適な二環性置換基はインドリルである。
Ｓｐ2混成状態：ｓｐ2混成状態にある炭素原子が四方向の代わりに三方向状態にある。これはｓｐ2混成状態にある炭素原子が３個の原子に結合し、これら３個の原子の１つと二重結合を形成することを意味する。
The bicyclic substituent is the same or different and refers to a group in which two rings selected from aryl, heterocyclic ring, cycloalkyl or cycloalkenyl are fused together to form the bicyclic substituent. A preferred bicyclic substituent is indolyl.
Sp 2 hybrid state: carbon atoms in the sp 2 hybrid state are in a three-way state instead of a four-way state. This means that a carbon atom in the sp 2 hybrid state is bonded to three atoms and forms a double bond with one of these three atoms.
アリールは環状構造中に炭素原子のみを含んでなる不飽和炭素環をいうものと理解され、その炭素数は５個ないし１０個であり、フェニル、ナフチル又はテトラヒドロナフチルを含む。
ヘテロ環とは環状構造中に１個ないし７個の炭素原子、及び環状構造中に窒素、酸素又はイオウなどの少なくとも１個のへテロ原子、好ましくは同一又は異なって、窒素、イオウ及び酸素原子から選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含む不飽和もしくは飽和の単環をいうものと理解される。適切なヘテロ環は、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、２-及び３-フラニル、２-及び３-チエニル、２-ピリジル、２-及び３-ピラニル、ヒドロキシピリジル、ピラゾリル、イソキサゾリル、テトラゾール、イミダゾール、トリアゾールなどである。
Aryl is understood to refer to an unsaturated carbocycle containing only carbon atoms in the cyclic structure, having 5 to 10 carbon atoms and including phenyl, naphthyl or tetrahydronaphthyl.
Heterocycle is 1 to 7 carbon atoms in the ring structure and at least one heteroatom such as nitrogen, oxygen or sulfur in the ring structure, preferably the same or different, nitrogen, sulfur and oxygen atoms It is understood that it refers to an unsaturated or saturated monocycle containing 1 to 4 heteroatoms selected from Suitable heterocycles are morpholinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, pyrimidinyl, 2- and 3-furanyl, 2- and 3-thienyl, 2-pyridyl, 2- and 3-pyranyl, hydroxypyridyl, pyrazolyl, isoxazolyl, tetrazole, Such as imidazole and triazole.
多環状基は、アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、シクロアルケニル基から選ばれる
同一又は異なる少なくとも２個の環であって、互いに融合して、当該多環状基を形成する基をいい、例えば、２-及び３-ベンゾチエニル、２-及び３-ベンゾフラニル、２-インドリル、２-及び３-キノリニル、アクリジニル、キナゾリニル、インドリルベンゾ［１,３］ジオキソリル及び９-チオキサンタニルである。好適な多環状基は上記定義の２又は３環である。より好ましい多環状環は上記定義の２環(二環性置換基)である；二環性基とは同一又は異なって、アリール、へテロ環、シクロアルキル又はシクロアルケニルから選択される２つの環が共に融合して、当該二環性基を形成するものをいう。
The polycyclic group means at least two rings selected from aryl, heterocycle, cycloalkyl, and cycloalkenyl groups, which are the same or different, and are fused together to form the polycyclic group. -And 3-benzothienyl, 2- and 3-benzofuranyl, 2-indolyl, 2- and 3-quinolinyl, acridinyl, quinazolinyl, indolylbenzo [1,3] dioxolyl and 9-thioxanthanyl. Preferred polycyclic groups are 2 or 3 rings as defined above. A more preferred polycyclic ring is a bicyclic ring (bicyclic substituent) as defined above; two rings selected from aryl, heterocycle, cycloalkyl or cycloalkenyl identical or different from the bicyclic group Are fused together to form the bicyclic group.
ＵＳ６０／７４１８５４に開示される式(ＩＶ)の化合物において、該基は以下のように定義される。
用語「アルキレン」は１又は２個の炭素原子を有する二価の飽和炭化水素鎖を意味する。アルキレン基の例は、メチレン、エチレン及びメチルメチレンであり、好ましくはメチレンである。
In the compounds of formula (IV) disclosed in US 60/74854, the groups are defined as follows:
The term “alkylene” means a divalent saturated hydrocarbon chain having 1 or 2 carbon atoms. Examples of alkylene groups are methylene, ethylene and methylmethylene, preferably methylene.
用語「シクロアルキレン」は３ないし６個の炭素原子を有する二価の飽和炭素環状環を意味する。シクロアルキレン基の例は、シクロプロピレン(例えば、１,１-シクロプロピレン及びシス-及びトランス-１,２-シクロプロピレン)、シクロブチレン(例えば、１,１-シクロブチレン、シス-及びトランス-１,２-シクロブチレン、及びシス-及びトランス-１,３-シクロブチレン)、シクロペンチレン(例えば、１,１-シクロペンチレン、シス-及びトランス-１,２-シクロペンチレン、及びシス-及びトランス-１,３-シクロペンチレン)及びシクロへキシレン(例えば、１,１-シクロヘキシレン、シス-及びトランス-１,２-シクロヘキシレン、シス-及びトランス-１,３-シクロヘキシレン)及びシス-及びトランス-１,４-シクロヘキシレン)である。好適な例は、シクロブチレン及びシクロヘキシレン、より好ましくはシクロブチレン、さらにより好ましくは１,３-シクロブチレン、そして最も好ましくはトランス-１,３-シクロブチレンである。 The term “cycloalkylene” means a divalent saturated carbocyclic ring having 3 to 6 carbon atoms. Examples of cycloalkylene groups are cyclopropylene (eg, 1,1-cyclopropylene and cis- and trans-1,2-cyclopropylene), cyclobutylene (eg, 1,1-cyclobutylene, cis- and trans-1). , 2-cyclobutylene, and cis- and trans-1,3-cyclobutylene), cyclopentylene (eg, 1,1-cyclopentylene, cis- and trans-1,2-cyclopentylene, and cis- And trans-1,3-cyclopentylene) and cyclohexylene (eg, 1,1-cyclohexylene, cis- and trans-1,2-cyclohexylene, cis- and trans-1,3-cyclohexylene) and Cis- and trans-1,4-cyclohexylene). Suitable examples are cyclobutylene and cyclohexylene, more preferably cyclobutylene, even more preferably 1,3-cyclobutylene, and most preferably trans-1,3-cyclobutylene.
用語「アルキル」は１ないし４個の炭素原子を含む一価直鎖又は分枝の飽和炭化水素鎖を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル及びｔｅｒｔ-ブチルである。好適な例はメチル及びエチル、取分けメチルである。
シクロアルキレン基は、Ｃ1-4アルキル基で任意に置換される。好ましくは、アルキル置換基は、もし存在するなら、メチル又はエチル基、より好ましくはメチル基である。該アルキル置換基は、もし存在するなら、環上のいずれの位置にも存在し得るが、好ましくは１位に存在する(すなわち、カルボン酸基と同じ位置)。
The term “alkyl” means a monovalent straight or branched saturated hydrocarbon chain containing 1 to 4 carbon atoms. Examples of alkyl groups are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl. Suitable examples are methyl and ethyl, especially methyl.
Cycloalkylene groups are optionally substituted with C 1-4 alkyl groups. Preferably, the alkyl substituent, if present, is a methyl or ethyl group, more preferably a methyl group. The alkyl substituent, if present, can be in any position on the ring, but is preferably in the 1 position (ie, the same position as the carboxylic acid group).
ＷＯ０４／０２６８１８に開示されている式(Ｖ)の化合物において、該基は以下のように定義される。
用語「直鎖又は分枝(Ｃ1-Ｃ6)アルキレン基」は、１ないし６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝の炭素原子鎖を表す。かかる(Ｃ1-Ｃ6)アルキレンの例は、メチレン、エチレン、イソプロピレン、ｔｅｒｔ-ブチレンなどである。
用語「(Ｃ1-Ｃ6)アルキル」は１ないし６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝の炭素原子鎖を表す。「(Ｃ1-Ｃ6)アルキル」の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ-ブチルなどである。
In the compound of formula (V) disclosed in WO 04/026818, the group is defined as follows:
The term “straight chain or branched (C 1 -C 6 ) alkylene group” refers to a straight chain or branched carbon atom chain containing 1 to 6 carbon atoms. Examples of such (C 1 -C 6 ) alkylene are methylene, ethylene, isopropylene, tert-butylene and the like.
The term “(C 1 -C 6 ) alkyl” represents a straight or branched chain of carbon atoms containing 1 to 6 carbon atoms. Examples of “(C 1 -C 6 ) alkyl” are methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, tert-butyl and the like.
「窒素又は酸素から選択される１個又は２個のヘテロ原子を含んでなる飽和の４員ないし６員へテロ環」は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、モルホリン及びピペラジンである。
好適な「窒素原子又は酸素原子を含んでなる飽和の４員ないし６員へテロ環」は、アゼチジンである。
“Saturated 4- to 6-membered heterocycles comprising one or two heteroatoms selected from nitrogen or oxygen” are azetidine, pyrrolidine, piperidine, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, morpholine and piperazine.
A preferred “saturated 4- to 6-membered heterocycle comprising a nitrogen or oxygen atom” is azetidine.
「Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2又はＮから選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含んでなる４員ないし８員の芳香族又は非芳香族へテロ環」の例は、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、モルホリン及びピペラジンである。好ましくは、当該へテロ環は５員又は６員の芳香族であり１個又は２個の窒素原子を含んでなる。かかる基の例はピリジル、ピラゾリル及びイミダゾリルである。 Examples of “4- to 8-membered aromatic or non-aromatic heterocycles comprising 1 to 4 heteroatoms selected from O, S, S (═O), SO 2 or N” are , Isoxazolyl, oxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrazolyl, imidazolyl, azetidine, pyrrolidine, piperidine, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, morpholine and piperazine. Preferably, the heterocycle is a 5- or 6-membered aromatic and comprises 1 or 2 nitrogen atoms. Examples of such groups are pyridyl, pyrazolyl and imidazolyl.
ＷＯ０２／２８８４７に開示されている式(ＶＩ)の化合物において、該基は以下のように定義される。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素をいうと理解される。
低級アルキルは、該アルキル基が直鎖又は分枝であり、１ないし６個の炭素原子を含むことを意味すると理解される；低級アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ-ブチル、イソブチル、ｎ-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含む。
アルケニルは直鎖又は分枝の不飽和炭素原子鎖であって、１つないし数個の二重結合、好ましくは１つ又は２つの二重結合を含んでなるものをいうと理解される。好適なアルケニルは３個ないし６個の炭素原子と１つの二重結合を含んでなる。
In the compound of formula (VI) disclosed in WO 02/28847, the group is defined as follows:
Halogen is understood to refer to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
Lower alkyl is understood to mean that the alkyl group is straight or branched and contains 1 to 6 carbon atoms; examples of lower alkyl groups are methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, Including tert-butyl, isobutyl, n-butyl, pentyl, hexyl and the like.
Alkenyl is understood to refer to a straight or branched chain of unsaturated carbon atoms comprising one to several double bonds, preferably one or two double bonds. Preferred alkenyl comprises 3 to 6 carbon atoms and one double bond.
アルキニルは直鎖又は分枝の不飽和炭素原子鎖であって、１つないし数個の三重結合、好ましくは１つ又は２つの三重結合を含んでなるものをいうと理解される。好適なアルキニルは３ないし６個の炭素原子と１つの三重結合を含んでなる。
低級ハロアルキルは１個ないし数個のハロゲンが置換する低級アルキル基をいうと理解される；好適な低級ハロアルキル基は、ＣＦ3などのペルハロアルキル基を含む。
シクロアルキルは３ないし１０個の炭素原子を含む飽和モノ炭素環をいうと理解される；好適なシクロアルキル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。
Alkynyl is understood to refer to a straight chain or branched chain of unsaturated carbon atoms comprising one to several triple bonds, preferably one or two triple bonds. Preferred alkynyls comprise 3 to 6 carbon atoms and one triple bond.
Lower haloalkyl is understood to refer to a lower alkyl group substituted by one to several halogens; suitable lower haloalkyl groups include perhaloalkyl groups such as CF 3 .
Cycloalkyl is understood to refer to a saturated monocarbocycle containing from 3 to 10 carbon atoms; suitable cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
シクロアルケニルは３個ないし１０個の炭素原子を含む不飽和モノ炭素環をいうと理解される。好適なシクロアルケニル基は１つ又は２つの二重結合を含む。適切なシクロアルケニルの例は３-シクロヘキセン、３-シクロヘプテンなどである。
カルボン酸生物学的等価物とは古典的な意味をもつ；共通のカルボン酸生物学的等価物は、テトラゾール、ヒドロキサム酸、イソキサゾール、ヒドロキシチアジアゾール、スルホンアミド、スルホニルカルボキサミド、ホスホネート、ホスホンアミド、ホスフィネート、スルホネート、アシルスルホンアミド、メルカプトアゾール、アシル・シアナミドである。
Cycloalkenyl is understood to refer to an unsaturated monocarbocycle containing 3 to 10 carbon atoms. Suitable cycloalkenyl groups contain one or two double bonds. Examples of suitable cycloalkenyl are 3-cyclohexene, 3-cycloheptene and the like.
Carboxylic acid biological equivalents have a classical meaning; common carboxylic acid biological equivalents include tetrazole, hydroxamic acid, isoxazole, hydroxythiadiazole, sulfonamide, sulfonylcarboxamide, phosphonate, phosphonamide, phosphinate, Sulfonate, acylsulfonamide, mercaptoazole, acyl cyanamide.
ＰＤＥ７リガンド及びインヒビター
用語「ＰＤＥ７リガンド」とはＰＤＥ７酵素に結合する化合物を意味する。かかる化合物は有機もしくは無機化合物類似体又はその立体異性体、又は他の化学的もしくは生物学的化合物、天然物又は合成品、例えば、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、例えば、抗体及び抗体リガンド結合ドメイン、ホルモン、ヌクレオチド、ＤＮＡ又はＲＮＡなどの核酸などでもよく、さらに該化合物又は立体異性体の医薬として許容される塩、該化合物又は立体異性体のプロドラッグ、又は該プロドラッグの医薬として許容される塩である。ＰＤＥ７リガンドはＰＤＥ７インヒビターでもよい。
PDE7 Ligands and Inhibitors The term “PDE7 ligand” means a compound that binds to the PDE7 enzyme. Such compounds may be organic or inorganic compound analogs or stereoisomers thereof, or other chemical or biological compounds, natural products or synthetic products such as peptides, polypeptides, proteins such as antibodies and antibody ligand binding domains, It may be a nucleic acid such as a hormone, nucleotide, DNA or RNA, and also a pharmaceutically acceptable salt of the compound or stereoisomer, a prodrug of the compound or stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the prodrug It is. The PDE7 ligand may be a PDE7 inhibitor.
「ＰＤＥ７インヒビター」という用語は、本明細書にて使用する場合、ＰＤＥ７の酵素活性を遮断するように作用する化合物を指す。ＰＤＥは、ｃＡＭＰなどの環状ヌクレオチドをモノエステル型に変換する酵素である。数種のプリン及び特にそのメチル化誘導体(テオフィリン、テオブロミン、カフェイン)は、強力なｃＡＭＰホスホジエステラーゼインヒビターである。適切なインヒビターの例は、天然プリンなどの有機化合物、又はそのアナログ、又は他の化合物、有機もしくは無機分子、ペプチド、タンパク質、例えば、抗体及び抗体のリガンド結合ドメイン、ＤＮＡ又はＲＮＡなどの核酸である。ＰＤＥ７インヒビターの適切な例は、例えば、有機化合物、又はペプチドもしくはタンパク質、抗体及びそのフラグメント、例えば、ＰＤＥ７の触媒的又は調節ドメインに結合し、天然のリガンド基質ｃＡＭＰ又はその産物ＡＭＰが引き金を引く活性を阻害するペプチド模倣有機化合物であってもよい。インヒビターという用語は、ペプチド及び可溶性ペプチド、例えば、限定されるものではないが、ランダムペプチドライブラリー(参照例：Lam et al., 1991, Nature 354:82-84; Houghten et al., 1991, Nature 354:84-86)、及びコンビナトリアル化学由来の分子ライブラリーのメンバーであって、Ｄ-及び／又はＬ-配位アミノ酸、ホスホペプチド(例えば、限定されるものではないが、ランダムもしくは部分的変性定方向ホスホペプチドライブラリーのメンバー；参照例：Songyang et al., 1993, Cell 72:767-778)、抗体(例えば、限定されるものではないが、ポリクローナル、モノクローナル、ヒト化、抗イディオタイプ、キメラ又は一本鎖抗体、ＦＡｂ、Ｆ(ａｂ')2及びＦＡｂ発現ライブラリーフラグメント、及びそのエピトープ結合フラグメント)、及び小型の有機もしくは無機分子である。 The term “PDE7 inhibitor” as used herein refers to a compound that acts to block the enzymatic activity of PDE7. PDE is an enzyme that converts a cyclic nucleotide such as cAMP into a monoester form. Several purines and in particular their methylated derivatives (theophylline, theobromine, caffeine) are potent cAMP phosphodiesterase inhibitors. Examples of suitable inhibitors are organic compounds such as natural purines, or analogs thereof, or other compounds, organic or inorganic molecules, peptides, proteins such as antibodies and ligand binding domains of antibodies, nucleic acids such as DNA or RNA. . Suitable examples of PDE7 inhibitors include, for example, organic compounds, or peptides or proteins, antibodies and fragments thereof, such as the catalytic or regulatory domain of PDE7, and the activity that triggers the natural ligand substrate cAMP or its product AMP Peptidomimetic organic compounds that inhibit The term inhibitor refers to peptides and soluble peptides such as, but not limited to, random peptide libraries (reference examples: Lam et al., 1991, Nature 354: 82-84; Houghten et al., 1991, Nature 354: 84-86), and members of molecular libraries derived from combinatorial chemistry, including D- and / or L-coordinated amino acids, phosphopeptides (eg, but not limited to random or partial denaturation) Members of a directed phosphopeptide library; reference examples: Songyang et al., 1993, Cell 72: 767-778), antibodies (eg, but not limited to, polyclonal, monoclonal, humanized, anti-idiotype, chimeric or single chain antibodies, FAb, F (ab ') 2 and FAb expression library fragments, and epitope-binding fragments thereof), and small organic or inorganic It is a child.
適切なインヒビターはランダム又はコンビナトリアルペプチド又は非ペプチドなどの多様なライブラリーから導き得る；使用し得るいずれのライブラリーも技術上既知であり、例えば、化学的合成ライブラリー、組換え(例えば、ファージディスプレイライブラリー)、及びインビトロ翻訳ベースのライブラリーなどである。化学的合成ライブラリーの例は文献に記載がある(Fodor et al., 1991, Science 251:767-773; Houghen et al., 1991, Nature 354:84-86; Lam et al., 1991, Nature 354:82-84; Medynski, 1994, Bio/Technology 12:709-710; Gallop et al., 1994, J. Medicinal Chemistry 37(9): 1233-1251; Ohlmeyer et al., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:10922-10926; Erb et al., 1994, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:11422-11426; Houghten et al., 1992, Biotechniques 13:412; Jayawickreme at al., 1994, Proc. Nat. Acd. Sci. USA 91:1614-1618; Salmon et al., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:11708-11712; PCT公開番号WO93/20242;and Brenner and Lerner, 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:5381-5383)。 Suitable inhibitors can be derived from a variety of libraries such as random or combinatorial peptides or non-peptides; any libraries that can be used are known in the art, eg, chemically synthesized libraries, recombinant (eg, phage display Libraries), and in vitro translation-based libraries. Examples of chemical synthesis libraries are described in the literature (Fodor et al., 1991, Science 251: 767-773; Houghen et al., 1991, Nature 354: 84-86; Lam et al., 1991, Nature 354: 82-84; Medynski, 1994, Bio / Technology 12: 709-710; Gallop et al., 1994, J. Medicinal Chemistry 37 (9): 1233-1251; Ohlmeyer et al., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 10922-10926; Erb et al., 1994, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91: 11422-11426; Houghten et al., 1992, Biotechniques 13: 412; Jayawickreme at al., 1994, Proc. Nat. Acd. Sci. USA 91: 1614-1618; Salmon et al., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 11708-11712; PCT Publication No. WO93 / 20242; and Brenner and Lerner , 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 5381-5383).
ファージディスプレイライブラリーの例は文献に記載がある(Scott & Smith, 1990, Science 249:386-390; Devlin et al., 1990, Science, 249:404-406; Christian, et al., 1992, J. Mol. Biol. 227:711-718; Lenstra, 1992, J. Immunol. Meth. 152:149-157; Kay et al., 1993, Gene 128:59-65; and PCT公開番号WO94/18318(1994年8月18日付)。 Examples of phage display libraries are described in the literature (Scott & Smith, 1990, Science 249: 386-390; Devlin et al., 1990, Science, 249: 404-406; Christian, et al., 1992, J Mol. Biol. 227: 711-718; Lenstra, 1992, J. Immunol. Meth. 152: 149-157; Kay et al., 1993, Gene 128: 59-65; and PCT publication number WO94 / 18318 (1994). Dated 18 August).
非ペプチドライブラリーの例として、ベンゾジアゼピンライブラリー(参照例:Bunin et al., 1994, Proc. Natl. Acad. Sci, USA 91:4708-4712)が使用に適合する。ペプトイドライブラリー(Simon et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:9367-9371)も使用し得る。使用し得るライブラリーのもう一つの例は、ペプチドのアミド官能基を完全メチル化して化学的に転換したコンビナトリアルライブラリーとしたものであって、文献に記載されている(Ostresh et al., 1994, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:11138-11142)。 As an example of a non-peptide library, a benzodiazepine library (reference example: Bunin et al., 1994, Proc. Natl. Acad. Sci, USA 91: 4708-4712) is suitable for use. A peptoid library (Simon et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 9367-9371) can also be used. Another example of a library that can be used is a combinatorial library in which the amide functionality of the peptide is fully methylated and chemically transformed and is described in the literature (Ostresh et al., 1994 , Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91: 11138-11142).
ライブラリーのスクリーニングは様々な一般的に既知のいずれかの方法により実施し得る。参照例：以下の文献がペプチドライブラリーのスクリーニングを開示する：Pamley & Smith, 1989, Adv. Exp. Med. Biol. 251:215-218; Scott & Smith, 1990, Science 249:386-390; Fowlkes et al., 1992; Bio Techniques 13:422-427; Oldenburg et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:5393-5397; Yu et al., 1994, Cell 76:933-945; Staudt et al., 1988, Science 241:577-580; Bock et al., 1992, Nature 355:564-566; Tuerk et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:6988-6992; Ellington et al., 1992, Nature 355:850-852; 米国特許第5,096,815号、米国特許第5,223,409号及び米国特許第5,198,346号(すべてラドナー(Ladner at al)らに);Rebar & Pabo, 1993, Science 263:671-673; 及びPCT出願番号WO94/18318。 Library screening can be performed by any of a variety of commonly known methods. Reference Example: The following document discloses screening of peptide libraries: Pamley & Smith, 1989, Adv. Exp. Med. Biol. 251: 215-218; Scott & Smith, 1990, Science 249: 386-390; Fowlkes et al., 1992; Bio Techniques 13: 422-427; Oldenburg et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 5393-5397; Yu et al., 1994, Cell 76: 933-945; Staudt et al., 1988, Science 241: 577-580; Bock et al., 1992, Nature 355: 564-566; Tuerk et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 6988-6992; Ellington et al., 1992, Nature 355: 850-852; U.S. Patent No. 5,096,815, U.S. Patent No. 5,223,409 and U.S. Patent No. 5,198,346 (all to Ladner at al et al.); Rebar & Pabo, 1993, Science 263: 671-673; and PCT application number WO94 / 18318.
ＰＤＥ７インヒビターである化合物は、ｃＡＭＰ結合部位から離れたＰＤＥ７上の部位で作用し得るが、ｃＡＭＰが通常結合するＰＤＥ７上の同じ部位に結合し、作用を示し得る。ＰＤＥ７インヒビターは適切な手段によりＰＤＥ７活性化を遮断するように作用し得る；例えば、ＰＤＥ７に、又はｃＡＭＰもしくはＡＭＰもしくは何らかの他の基質もしくは産物のリガンドに結合し、それによってｃＡＭＰ又は基質がＰＤＥ７と結合するのを阻害することによる。かかるインヒビターは、ｃＡＭＰの代わりにＰＤＥ７に作用するか、又はｃＡＭＰと相互作用又は組合わさるか、又はｃＡＭＰを修飾し、それによってＰＤＥ７での作用の仕方に影響を及ぼし得る。あるいは、該インヒビターはＰＤＥ７遺伝子発現に影響を及ぼすことによりＰＤＥ７活性を遮断するように作用し得る；かかるインヒビターは、例えば、転写に影響を与えるか、又はスプライシング事象に干渉して、ＰＤＥ７の全長又は短小化形状の発現が影響され得るようにする分子、タンパク質もしくは小型有機分子又はＤＮＡもしくはＲＮＡ、ｓｉＲＮＡなどである。従って、かかるＰＤＥ７インヒビターは、アンチセンスＲＮＡ及びｓＲＮＡ産物(サイレンス阻害ＲＮＡ)も包含する。 A compound that is a PDE7 inhibitor may act at a site on PDE7 that is distant from the cAMP binding site, but may bind to the same site on PDE7 to which cAMP normally binds and exhibit an effect. PDE7 inhibitors may act to block PDE7 activation by appropriate means; for example, bind to PDE7 or to ligands of cAMP or AMP or some other substrate or product, whereby cAMP or substrate binds to PDE7 By inhibiting it. Such inhibitors may act on PDE7 instead of cAMP, or interact with or combine with cAMP, or modify cAMP, thereby affecting how it acts on PDE7. Alternatively, the inhibitor may act to block PDE7 activity by affecting PDE7 gene expression; such an inhibitor may, for example, affect transcription or interfere with a splicing event, resulting in a full-length PDE7 or Molecules, proteins or small organic molecules or DNA or RNA, siRNA, etc. that allow the expression of shortened forms to be affected. Accordingly, such PDE7 inhibitors also include antisense RNA and sRNA products (silence inhibiting RNA).
用語「選択的」とは、リガンド又はインヒビターが特定の酵素に対し、他の酵素に対する該リガンド又はインヒビターの結合親和性と比較した場合、より大きな親和性で結合することを意味する。好ましくは、第一の酵素に対するインヒビターの結合親和性が、第二の酵素に対する結合親和性よりも約５０％以上大きい。より好ましくは、第一の酵素に対するインヒビターの結合親和性が、第二の酵素に対する結合親和性よりも約７５％以上大きい。最も好ましくは、第一の酵素に対するインヒビターの結合親和性が、第二の酵素に対する結合親和性よりも約９０％以上大きい。本発明の好適な態様において、該インヒビターはＰＤＥ７に対してより強い結合親和性を示す。取分け好適なインヒビターは、ＰＤＥ１、３、４、５など、他のＰＤＥ酵素に対する結合と比較した場合、ＰＤＥ７酵素に対しより大きな親和性で結合するものである。好適なインヒビターはマイクロモル以上の親和性でＰＤＥ７に結合すると予測される。より好適なインヒビターはナノモル以上の親和性でＰＤＥ７に結合する。本発明の好適なＰＤＥ７インヒビターはＰＤＥ７の選択的インヒビターである化合物又はリガンドである。選択性は異なるＰＤＥに対するインヒビターの比較動力学阻害アッセイに基づき決定し得る[Pitt, WJ, et al., Biorg. Med. Chem. Lett. 14, 2004 2955-2958]。 The term “selective” means that a ligand or inhibitor binds to a particular enzyme with greater affinity when compared to the binding affinity of the ligand or inhibitor for other enzymes. Preferably, the binding affinity of the inhibitor for the first enzyme is about 50% or more greater than the binding affinity for the second enzyme. More preferably, the binding affinity of the inhibitor for the first enzyme is about 75% or greater than the binding affinity for the second enzyme. Most preferably, the binding affinity of the inhibitor for the first enzyme is about 90% or greater than the binding affinity for the second enzyme. In a preferred embodiment of the invention, the inhibitor exhibits a stronger binding affinity for PDE7. Particularly preferred inhibitors are those that bind with greater affinity to the PDE7 enzyme when compared to binding to other PDE enzymes, such as PDE1, 3, 4, 5. Preferred inhibitors are expected to bind to PDE7 with micromolar or greater affinity. More preferred inhibitors bind to PDE7 with nanomolar or greater affinity. Preferred PDE7 inhibitors of the present invention are compounds or ligands that are selective inhibitors of PDE7. Selectivity can be determined based on comparative kinetic inhibition assays of inhibitors against different PDEs [Pitt, WJ, et al., Biorg. Med. Chem. Lett. 14, 2004 2955-2958].
ＰＤＥ７リガンドは、例えば、化合物ライブラリーをスクリーニングすることにより同定し得る。酵素インヒビターの同定方法は当業者周知である[Pitt, WJ, et al., Biorg. Med. Chem. Lett. 14, 2004 2955-2958；特に、2958ページの引用文献13］。ＰＤＥ７リガンドを同定するために使用し得る特異的手法を以下に提示する。
本発明によると、ＰＤＥ７インヒビターは、神経障害性疼痛及び神経障害性疼痛の症候、例えば、痛覚過敏、異痛症及び進行性疼痛などの治療に使用し得る。
PDE7 ligands can be identified, for example, by screening compound libraries. Methods for identifying enzyme inhibitors are well known to those skilled in the art [Pitt, WJ, et al., Biorg. Med. Chem. Lett. 14, 2004 2955-2958; in particular, reference 13 on page 2958]. Specific approaches that can be used to identify PDE7 ligands are presented below.
According to the present invention, PDE7 inhibitors may be used for the treatment of neuropathic pain and symptoms of neuropathic pain, such as hyperalgesia, allodynia and progressive pain.
生理的な疼痛は、外部環境からの危険性ないし潜在的に有害な刺激に対し警告するように設計された重要な防御機構である。神経障害性疼痛は特にそれ自体が傷害を受けたニューロンから生じ、通常は痛みを伝達しない感覚神経、Ａβニューロンの活性を介して仲介される重要な構成部分をもつ。 Physiological pain is an important defense mechanism designed to warn of danger or potentially harmful stimuli from the outside environment. Neuropathic pain, in particular, arises from injured neurons, and has an important component that is mediated through the activity of sensory nerves, Aβ neurons, which usually do not transmit pain.
神経障害性疼痛は神経系における一次病変又は機能不全により始まり、又はそれを原因とする疼痛と定義される(ＩＡＳＰ定義)。神経傷害は外傷と疾患により引き起こされ、従って、「神経障害性疼痛」という用語は多様な病因をもつ多くの障害を包含する。これらは限定されるものではないが、糖尿病性神経障害、疱疹後神経痛、背痛、癌神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻肢痛、手根管症候群、慢性アルコール依存症、甲状腺機能低下症、三叉神経痛、***、又はビタミン欠乏症などである。神経障害性疼痛は防御的役割をもたないため、病理的である。この痛みは起原となる原因が消滅した後も、一般に何年もの間持続し、患者の生活の質を有意に低下させる(Woolf and Mannion 1999 Lancet 353:1959-1964)。神経障害性疼痛の症状は治療が難しい；その理由は、同じ疾患の患者間でさえ、多くの場合、不均質であるためである(Woolf & Decosterd 1999 Pain Supp. 6: S141-S147; Woolf and Mannion 1999 Lancet 353: 1959-1964)。これらは自発性疼痛であり、継続的であるか、又は痛覚過敏(有害刺激に対し感受性増大)及び異痛症(通常無害な刺激に感受性)など発作的、かつ異常発生する痛みである。 Neuropathic pain is defined as pain that begins or is caused by a primary lesion or dysfunction in the nervous system (IASP definition). Nerve injury is caused by trauma and disease, so the term “neuropathic pain” encompasses many disorders with diverse etiologies. These include, but are not limited to, diabetic neuropathy, postherpetic neuralgia, back pain, cancer neuropathy, HIV neuropathy, phantom limb pain, carpal tunnel syndrome, chronic alcoholism, hypothyroidism, trigeminal Neuralgia, uremia, or vitamin deficiency. Neuropathic pain is pathological because it has no protective role. This pain generally persists for years after the underlying cause disappears, significantly reducing the patient's quality of life (Woolf and Mannion 1999 Lancet 353: 1959-1964). Symptoms of neuropathic pain are difficult to treat; often because they are heterogeneous, even among patients with the same disease (Woolf & Decosterd 1999 Pain Supp. 6: S141-S147; Woolf and Mannion 1999 Lancet 353: 1959-1964). These are spontaneous pains that are either continuous or paroxysmal and abnormally occurring pain such as hyperalgesia (increased sensitivity to noxious stimuli) and allodynia (usually sensitive to harmless stimuli).
用語「治療有効量」とは、疾患を処理し；特定疾患の１つ以上の症状を改善し、減弱し、又は除去し；又は神経障害性疼痛の１つ以上の症状の発症を予防又は遅延させる化合物もしくは化合物の組合わせの量を意味する。
用語「患者」とは、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ガチョウ、及びヒトなどの動物を意味する。特に好適な患者は両方の性別のヒトを含む哺乳動物である。
用語「医薬として許容される」とは、該物質又は組成物が製剤の他の成分と適合しなければならず、また患者に有害ではないことを意味する。
用語「治療すること」、「治療する」又は「治療」とは、防御又は予防、及び軽減する治療を含む。
The term “therapeutically effective amount” refers to treating a disease; ameliorating, attenuating, or eliminating one or more symptoms of a particular disease; or preventing or delaying the onset of one or more symptoms of neuropathic pain. Means the amount of the compound or combination of compounds to be made.
The term “patient” means animals such as dogs, cats, cows, horses, sheep, geese, and humans. Particularly preferred patients are mammals including humans of both genders.
The term “pharmaceutically acceptable” means that the substance or composition must be compatible with the other ingredients of the formulation and not harmful to the patient.
The term “treating”, “treat” or “treatment” includes protection or prevention and alleviation treatment.
一次結合アッセイ
サイクリックグアノシン３',５'-モノリン酸(ｃＧＭＰ)及びサイクリックアデノシン３',５'-モノリン酸(ｃＡＭＰ)ホスホジエステラーゼに対するインビトロＰＤＥ阻害活性は、そのＩＣ50値(酵素活性を５０％阻害するために要する化合物の濃度)を測定することにより決定し得る。
Primary binding assay In vitro PDE inhibitory activity against
必要なＰＤＥ酵素は種々の起原、例えば、ヒト海綿体、ヒトとウサギの血小板、ヒト心室、ヒト骨格筋及びウシ網膜から、実質上、バラードらが記載する(Ballard SA et al.; J. Urology 159(6), 2164-2171, 1998)トンプソンとアップルマンの方法(Thompson WJ and Appleman MM; Biochemistry 10(2), 311-316, 1971)により単離し得る。特に、ｃＧＭＰ特異ＰＤＥ５及びｃＧＭＰ阻害ｃＡＭＰ ＰＤＥ３がヒト海綿体組織、ヒト血小板又はウサギ血小板から得られる；ｃＧＭＰ刺激ＰＤＥ２はヒト海綿体から得られた；カルシウム／カルモジュリン(Ｃａ／ＣＡＭ)依存性ＰＤＥ１はヒト心室から得た；ｃＡＭＰ特異ＰＤＥ４はヒト骨格筋から得た；また光受容体ＰＤＥ６はウシ網膜から得た。ホスホジエステラーゼ７-１１は、ＳＦ９細胞にトランスフェクションした全長ヒト組換えクローンから生成させ得る。 The necessary PDE enzymes are substantially described by Ballard et al. From various sources, such as human corpus cavernosum, human and rabbit platelets, human ventricle, human skeletal muscle and bovine retina (Ballard SA et al .; J. Urology 159 (6), 2164-2171, 1998) can be isolated by the Thompson and Appleman method (Thompson WJ and Appleman MM; Biochemistry 10 (2), 311-316, 1971). In particular, cGMP-specific PDE5 and cGMP-inhibited cAMP PDE3 are obtained from human cavernous tissue, human platelets or rabbit platelets; cGMP-stimulated PDE2 is obtained from human corpus cavernosum; calcium / calmodulin (Ca / CAM) dependent PDE1 is human CAMP-specific PDE4 was obtained from human skeletal muscle; and photoreceptor PDE6 was obtained from bovine retina. Phosphodiesterase 7-11 can be generated from full-length human recombinant clones transfected into SF9 cells.
アッセイはトンプソンの「バッチ」法(Thompson, WJ et al., Biochemistry 18(23), 5228-5237, 1979)を改変したものを用い、実質上、バラードら(Ballard SA et al., J. Urology 159(6), 2164-2171, 1998)が記載しているように実施するか、又は［3Ｈ］-標識ＡＭＰ／ＧＭＰの直接検出用シンチレーション・プロキシミティ・アッセイ法を用い、製品コードＴＲＫＱ７０９０／７１００としてアマシャムｐｌｃが記載しているプロトコールの変法により実施し得る。要約すると、シンチレーション・プロキシミティ・アッセイの場合、ＰＤＥインヒビターの作用は、ＩＣ50≒Ｋiとなるようにした、様々な濃度のインヒビターと低濃度基質の存在下(〜１／３Ｋｍ以下の濃度で３：１の比の非標識と［3Ｈ］-標識したｃＧＭＰ又はｃＡＭＰ)に、一定量の酵素をアッセイすることにより検討した。最終アッセイ容量は、アッセイバッファー［２０ｍＭトリス-ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５ｍＭ-ＭｇＣｌ2、１ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミン］により１００μｌとした。反応は酵素で開始し、３０℃で３０〜６０分間インキュベートして３０％未満の基質代謝回転とし、５０μｌのケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ(ＰＤＥ９及び１１についてそれぞれ非標識サイクリックヌクレオチド３ｍＭを含む)により終了させた。プレートを再封印し、２０分間振盪した後、ビーズを３０分間暗所に静置し、次いでトップカウント・プレートリーダー(パッカード、メリデン、コネチカット)上で計測した。放射活性単位は、非阻害対照(１００％)の％活性に変換し、インヒビター濃度に対してプロットし、インヒビターＩＣ50値を「フィット曲線」マイクロソフト・エクセル拡張子により得た。 The assay uses a modification of Thompson's "batch" method (Thompson, WJ et al., Biochemistry 18 (23), 5228-5237, 1979), and is essentially a ballad et al. (Ballard SA et al., J. Urology). 159 (6), 2164-2171, 1998) or using a scintillation proximity assay for the direct detection of [ 3 H] -labeled AMP / GMP, product code TRKQ7090 / It can be performed by a modification of the protocol described by Amersham plc as 7100. In summary, in the case of scintillation proximity assays, the effect of PDE inhibitors is in the presence of various concentrations of inhibitor and low concentration substrate (at concentrations up to ~ 1/3 Km, such that IC 50 ≈K i). A 3: 1 ratio of unlabeled and [ 3 H] -labeled cGMP or cAMP) was examined by assaying a certain amount of enzyme. The final assay volume was 100 μl with assay buffer [20 mM Tris-HCl, pH 7.4, 5 mM MgCl 2 , 1 mg / ml bovine serum albumin]. The reaction is initiated with the enzyme, incubated at 30 ° C. for 30-60 minutes, resulting in less than 30% substrate turnover and terminated with 50 μl of yttrium silicate SPA beads (3 mM unlabeled cyclic nucleotides for PDE9 and 11 respectively). I let you. After resealing the plate and shaking for 20 minutes, the beads were placed in the dark for 30 minutes and then counted on a topcount plate reader (Packard, Meriden, Connecticut). Radioactivity units were converted to% activity of the uninhibited control (100%), plotted against inhibitor concentration, and inhibitor IC 50 values were obtained by “fit curve” Microsoft Excel extension.
ＰＤＥ７リガンド及びインヒビターは、例えば、化合物ライブラリーをスクリーニングすることにより、またＰＤＥ７に対する種々スクリーニング技法を採用することにより同定し得る。酵素のリンガンド及びインヒビターを同定する方法は既知であり、それらの例を以下に提示する：
ＰＤＥ７のリガンドとしてのテスト化合物の同定、及びテスト化合物がＰＤＥ７に結合するその親和性は、標識リガンド結合アッセイ、例えば、標準放射リガンド結合アッセイの使用により決定し得るが、他のモードの標識も利用し得る；この場合、テスト化合物は、例えば、放射標識により結合の検出のために標識し、標的ＰＤＥ７酵素の調製物とインキューベートする。かかる酵素調製物は組換えＰＤＥ７酵素を発現するように形質移入した細胞から得るか、又は自然にＰＤＥ７を発現することの知られた細胞株の細胞溶解液から選択し得る。
PDE7 ligands and inhibitors can be identified, for example, by screening compound libraries and employing various screening techniques for PDE7. Methods for identifying the enzyme ringands and inhibitors are known, examples of which are presented below:
Identification of a test compound as a ligand for PDE7 and its affinity for binding of the test compound to PDE7 can be determined by use of a labeled ligand binding assay, eg, a standard radioligand binding assay, but other modes of labeling are also utilized In this case, the test compound is labeled for detection of binding, for example by radiolabeling, and incubated with a preparation of the target PDE7 enzyme. Such enzyme preparations can be obtained from cells transfected to express the recombinant PDE7 enzyme or can be selected from cell lysates of cell lines known to naturally express PDE7.
直接結合アッセイにおいては、テスト化合物がＰＤＥ７に結合するのを可能とする条件下で、ＰＤＥ７をテスト化合物と接触させる。結合は溶液中で、又は固体表面上で起こる。好ましくは、テスト化合物をあらかじめ検出のために標識する。検出可能な基はいずれも標識に使用し得るが、例えば、限定されるものではないが、発光、蛍光、又は放射活性同位体もしくはそれを含む基、又は酵素もしくは色素などの非同位体標識などである。結合が生じるために十分なインキュベーションの時間経過後に、反応物は過剰の又は非特異的に結合したテスト化合物を除去する条件及び操作に付す。一般に、この操作は適切なバッファーでの洗浄である。最後に、ＰＤＥ７-テスト化合物複合体の存在を検出する。あるいは、結合相互作用は、テスト化合物の存在下の酵素溶液中、酵素からのリガンド置換による蛍光の変化、タンパク質蛍光又は分子回転速度又は分子沈降における変化を測定することにより検出し得る。 In a direct binding assay, PDE7 is contacted with a test compound under conditions that allow the test compound to bind to PDE7. Binding occurs in solution or on a solid surface. Preferably, the test compound is previously labeled for detection. Any detectable group may be used for labeling, such as, but not limited to, luminescent, fluorescent, or radioactive isotopes or groups containing them, or non-isotopic labels such as enzymes or dyes, etc. It is. After a period of incubation sufficient for binding to occur, the reaction is subjected to conditions and manipulations that remove excess or non-specifically bound test compound. In general, this operation is a wash with a suitable buffer. Finally, the presence of the PDE7-test compound complex is detected. Alternatively, binding interactions can be detected by measuring changes in fluorescence due to ligand displacement from the enzyme, protein fluorescence or molecular rotation rate or changes in molecular precipitation in an enzyme solution in the presence of the test compound.
直接結合アッセイの好適な態様においては、複合体の形成と検出を容易にするために、固体表面に固定した１種以上の成分で実施する。種々の態様において、固体支持体は、限定されるものではないが、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ガラス、ニトロセルロース、デキストラン、ナイロン、ポリアクリルアミド及びアガロースでありうる。支持体の形状は、ビーズ、膜、微粒子、反応容器内面(例えば、マイクロタイタープレート、試験管又はその他の容器)などである。ＰＤＥ７又は他の成分の固定化は、共有結合又は非共有結合の付着により達成し得る。一態様において、該付着は間接的であってもよい、すなわち、付着させた抗体を介してもよい。もう一つの態様において、ＰＤＥ７はエピトープ、例えば、グルタチオンＳ-トランスフェラーゼ(ＧＳＴ)によりタグ標識し、固体表面への付着が市販品として入手し得る抗ＧＳＴ(サンタ・クルツ・バイオテクノロジー)などの抗体の仲介によるようにする。例えば、かかるアフィニティ結合アッセイは、固体支持体に固定化されるＰＤＥ７を用いて実施し得る。一般に、結合反応の非固定化成分(この場合、テスト化合物)は、検出可能なように標識される。多様な標識法が利用可能であり、発光、発色、蛍光又は放射活性同位体又は基の検出など、又は酵素又は色素などの非同位体標識の検出などが利用できる。好適な一態様において、テスト化合物はイソチオシアン酸フルオレセイン(ＦＩＴＣ、シグマケミカル(セントルイス)から入手可能)などの発蛍光団で標識する。標識したテスト化合物は次いで、特異的な結合の起こり得る条件下で、固定化したＰＤＥ７を有する固体支持体と接触させる。結合反応が起こった後、結合しなかった、また非特異的に結合したテスト化合物は表面を洗浄することにより分離される。固相に対する結合パートナーの付着は、当業者既知の種々の方法で実施し得る；限定されるものではないが、例えば、プラスティック表面への化学的架橋非特異的接着、固相に付着した抗体との相互作用、結合パートナーに付着したリガンド(ビオチンなど)と固相に付着したリガンド結合タンパク質(アビジン又はストレプトアビジンなど)との相互作用などである。最後に、固体表面上に残る標識は、技術上既知の検出方法により検出し得る。例えば、もしテスト化合物が発蛍光団により標識されるなら、複合体を検出するために蛍光光度計を使用し得る。 In a preferred embodiment of the direct binding assay, it is performed with one or more components immobilized on a solid surface to facilitate complex formation and detection. In various embodiments, the solid support can be, but is not limited to, polycarbonate, polystyrene, polypropylene, polyethylene, glass, nitrocellulose, dextran, nylon, polyacrylamide, and agarose. The shape of the support is beads, membranes, fine particles, the inner surface of a reaction vessel (for example, a microtiter plate, a test tube, or other vessel). Immobilization of PDE7 or other components can be achieved by covalent or non-covalent attachment. In one embodiment, the attachment may be indirect, i.e. via an attached antibody. In another embodiment, PDE7 is tagged with an epitope, eg, glutathione S-transferase (GST), and an antibody such as anti-GST (Santa Cruz Biotechnology), which is commercially available for attachment to a solid surface. Do it by mediation. For example, such an affinity binding assay can be performed using PDE7 immobilized on a solid support. In general, the non-immobilized component of the binding reaction (in this case, the test compound) is detectably labeled. A variety of labeling methods are available, such as detection of luminescent, chromogenic, fluorescent or radioactive isotopes or groups, or detection of non-isotopic labels such as enzymes or dyes. In a preferred embodiment, the test compound is labeled with a fluorophore such as fluorescein isothiocyanate (available from FITC, Sigma Chemical (St. Louis)). The labeled test compound is then contacted with a solid support having immobilized PDE7 under conditions where specific binding can occur. After the binding reaction has taken place, non-binding and non-specifically bound test compounds are separated by washing the surface. Attachment of the binding partner to the solid phase can be performed in various ways known to those skilled in the art; including but not limited to, for example, chemically cross-linked non-specific adhesion to a plastic surface, antibody attached to a solid phase and And interaction between a ligand (such as biotin) attached to a binding partner and a ligand binding protein (such as avidin or streptavidin) attached to a solid phase. Finally, the label remaining on the solid surface can be detected by detection methods known in the art. For example, if the test compound is labeled with a fluorophore, a fluorometer can be used to detect the complex.
別法として、結合反応は溶液中で実施し得る。このアッセイ法において、標識した成分は溶液中でその結合パートナーと相互作用させる。もし標識した成分とその結合パートナーとのサイズの差がかかる分離を可能とするなら、分離は結合反応の産物を限外ろ過膜に通すことにより達成し得る；ろ過膜の細孔は非結合標識成分を通過させるが、その結合パートナーは通過させない、又は結合リガンド対遊離リガンドのレベルを決定するための結合パートナーに結合した標識成分は通過させないものである。分離はまた標識成分の結合パートナーを溶液から捕捉し得る試薬、例えば、結合パートナーに対する抗体、結合パートナーに予め付着させたリガンドと相互作用し得るリガンド-結合タンパク質などを用いて達成し得る。 Alternatively, the coupling reaction can be performed in solution. In this assay, the labeled component is allowed to interact with its binding partner in solution. If the size difference between the labeled component and its binding partner allows such separation, separation can be achieved by passing the product of the binding reaction through an ultrafiltration membrane; the pores of the filtration membrane are unbound labeled The component is allowed to pass, but not its binding partner, or the labeled component bound to the binding partner to determine the level of bound versus free ligand. Separation can also be accomplished using reagents that can capture the binding partner of the label component from solution, such as an antibody to the binding partner, a ligand-binding protein that can interact with a ligand previously attached to the binding partner, and the like.
ＰＤＥ７の触媒活性に対するテスト化合物の影響は、酵素活性についてＰＤＥインヒビターとｃＡＭＰ間の標準的競合結合実験により最も容易に決定し得る；そのために、既知量のｃＡＭＰ基質と一定量の酵素を種々量のインヒビター物質と共に一定時間インキュベートし、その後、反応を停止させ、残量の未加水分解ｃＡＭＰを測定する。これはいずれのテストサンプルについても、試験サンプル中のｃＡＭＰと放射性標識された既知量のｃＡＭＰとの間のシンチラント・ビーズに付着されたｃＡＭＰ特異的抗体に対する結合の競合を計測するように設計されたシンチレーション・プロキシミティ・プロキシミティに基づくアッセイ(ＳＰＡ)を使用することにより実施し得る(Hancock, A.A., Vodenlich, A.D., Maldonado, C., Janis, R. (1995)マイクロタイターに基づくシンチレーション・プロキシミティ・アッセイによる形質移入細胞株におけるサイクリックＡＭＰ形成のａ２-アドレナリン作動性アゴニスト誘発阻害；J. of Receptor and Signal Transduction research 15:557-579)。アッセイはシンチレーションカウンタで読み取る；この場合、サンプル当りのカウントはテストサンプル中に存在するｃＡＭＰの量と逆の関係にある。ｃＡＭＰの測定用ＳＰＡキットはアマシャム・ファルマシア・バイオテック(アマシャム、英国)から入手し得る。 The effect of a test compound on the catalytic activity of PDE7 can be most easily determined by standard competitive binding experiments between PDE inhibitors and cAMP for enzyme activity; therefore, known amounts of cAMP substrate and a certain amount of enzyme Incubate with inhibitor material for a period of time, after which the reaction is stopped and the remaining amount of unhydrolyzed cAMP is measured. It was designed to measure for each test sample the binding competition between cAMP in the test sample and a known amount of radiolabeled cAMP for cAMP-specific antibodies attached to scintillant beads. Scintillation Proximity Proximity Based Assay (SPA) can be performed (Hancock, AA, Vodenlich, AD, Maldonado, C., Janis, R. (1995) microtiter based scintillation proximity A2-adrenergic agonist-induced inhibition of cyclic AMP formation in transfected cell lines by assay; J. of Receptor and Signal Transduction research 15: 557-579). The assay is read with a scintillation counter; in this case, the count per sample is inversely related to the amount of cAMP present in the test sample. SPA kits for the measurement of cAMP are available from Amersham Pharmacia Biotech (Amersham, UK).
インヒビター活性の同定は、ＰＤＥ７酵素による標準的ＳＰＡ(シンチレーション・プロキシミティ・アッセイ)アッセイを用いて判定することができる。ＰＤＥ７酵素は、例えば、組換えマウス、ヒト又は酵母のものであるか、又はピッツらの方法(Pitts, WJ., et al Biorg. Med. Chem. Lett 14 2004 2955-2958)に従い、組換えＰＤＥ７Ａを使用するための代替物として、Ｈｕｔ７８Ｔ細胞株の全細胞溶解物に由来することもある。インヒビター存在下＜１マイクロモルのＩＣ５０は、良好な阻害であることを指し示す。 Identification of inhibitor activity can be determined using a standard SPA (Scintillation Proximity Assay) assay with the PDE7 enzyme. The PDE7 enzyme is, for example, that of recombinant mouse, human or yeast, or recombinant PDE7A according to the method of Pitts et al (Pitts, WJ., Et al Biorg. Med. Chem. Lett 14 2004 2955-2958). As an alternative to the use of a Hut78T cell line, it may be derived from whole cell lysates. An IC50 of <1 micromolar in the presence of inhibitor indicates good inhibition.
好適な態様において、結合アッセイは以下のように実施し得る：
ＰＤＥ７のホスホジエステラーゼ活性は、ホスホジエステラーゼ・シンチレーション・プロキシミティ・アッセイ(ＳＰＡ)(アマシャム)を用い、製造業者のプロトコールに従い測定しうる；便宜上、アッセイは９６穴フォーマットで三重測定により実施し得る。反応時間及び酵素希釈は、直線性を確保するために、最低の基質濃度で基質から生成物への変換比が３０％を超えないように最適化する。反応は、例えば、２５μｌの適切に希釈した酵素、２５μｌのバッファー(２０ｍＭトリス、５ｍＭ-ＭｇＣＬ２．６Ｈ２Ｏ、ｐＨ７．４、プラス２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを含有)を含み、５０μｌのｃＡＭＰ又はｃＧＭＰを添加することにより開始させ、合計反応容量は１００μｌとする。［3Ｈ］-ｃＡＭＰ(アマシャムカタログ番号ＴＲＫ３０４Ｂ７０、２４．Ｃｉ／ｍｍｏｌ)又は［3Ｈ］-ｃＧＭＰ(アマシャムカタログ番号ＴＲＫ３９２Ｂ３７、１０．７Ｃｉ／ｍｍｏｌ)を対応する冷サイクリックヌクレオチドと混合し、最終濃度範囲を１μＭ〜０．００２μＭとする。これは９６穴プレート全般について倍加希釈を実施することにより達成する。３０℃で４０分間インキュベーションした後、プレートを直ちに２０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、次いでトップカウント(ＴｏｐＣｏｕｎｔ)上で計測する。各ｃＡＭＰ濃度についてのバックグランドはシンチレーションカウンタにより決定した。各アッセイについて三重測定結果の平均カウントを決定し、対応するバックグランドを差し引いた。各アッセイについて、１分あたりのカウントは、酵素１ｍｌ当り１分間に加水分解されるｃＡＭＰのｐｍｏｌに変換し、ｃＡＭＰ濃度(μＭ)に対しプロットする。インヒビターのプロファイリングのために、各インヒビターについて、１％ジメチルスルホキシド中、０．５〜３００μＭの濃度範囲を用い、ｃＡＭＰ濃度を１／３Ｋｍの一定値に維持する。アッセイブランクはすべての試薬から酵素を引いたものを含む。Ｋｍ及びＩＣ50の値はコンピュータパッケージ・グラフィット４(ＧｒａＦｉｔ４)を用いて決定した。
In a preferred embodiment, the binding assay can be performed as follows:
The phosphodiesterase activity of PDE7 can be measured using the phosphodiesterase scintillation proximity assay (SPA) (Amersham) according to the manufacturer's protocol; for convenience, the assay can be performed in triplicate in a 96-well format. The reaction time and enzyme dilution are optimized so that the substrate to product conversion ratio does not exceed 30% at the lowest substrate concentration to ensure linearity. The reaction includes, for example, 25 μl of appropriately diluted enzyme, 25 μl of buffer (containing 20 mM Tris, 5 mM MgCl2.6H2O, pH 7.4, plus 2 mg / ml BSA) and 50 μl of cAMP or cGMP is added. The total reaction volume is 100 μl. [ 3 H] -cAMP (Amersham catalog number TRK304B70, 24. Ci / mmol) or [ 3 H] -cGMP (Amersham catalog number TRK392B37, 10.7 Ci / mmol) was mixed with the corresponding cold cyclic nucleotide to give a final concentration The range is 1 μM to 0.002 μM. This is accomplished by performing doubling dilutions on 96-well plates in general. After 40 minutes incubation at 30 ° C., the plates are immediately centrifuged at 2000 rpm for 5 minutes and then counted on a TopCount. The background for each cAMP concentration was determined by a scintillation counter. The average count of triplicate results was determined for each assay and the corresponding background was subtracted. For each assay, the counts per minute are converted to pmol of cAMP that is hydrolyzed per minute per ml of enzyme and plotted against cAMP concentration (μM). For inhibitor profiling, a concentration range of 0.5-300 μM in 1% dimethyl sulfoxide is used for each inhibitor and the cAMP concentration is maintained at a constant value of 1/3 Km. The assay blank contains all reagents minus the enzyme. Km and IC 50 values were determined using Computer Package Graph 4 (GraFit 4).
別の好適な態様によると、結合アッセイは以下のように実施し得る：
ＰＤＥ活性の阻害は、Ｈｕｔ７８細胞溶解液(Ｈｕｔ７８はＰＤＥ７を発現するＴ細胞株である)及びｃＡＭＰ特異ＳＰＡ(アマシャム・ファルマシア・バイオテック、バッキンガムシャー、英国)を用い、製造業者の説明書に従い、わずかな変更を加えて決定し得る。酵素アッセイは、８．３ｍＭ-ＭｇＣｌ2、１．７ｍＭ-ＥＧＴＡ、及び０．５ｍｇ／ｍＬのＢＳＡを含有する５０ｍＭトリス-ＨＣｌ(ｐＨ７．５)の存在下に室温で実施する。各アッセイは、上記のバッファー、ＰＤＥ３とＰＤＥ４を阻害するために２μＭザルダベリン(Ｚａｒｄａｖｅｒｉｎｅ)で処理したＨｕｔ７８細胞溶解液０．３μＬ、０．０５μＣｉの［５',８-3Ｈ］アデノシン３',５'-サイクリックリン酸(アンモニウム塩として)を容れた９６穴マイクロタイタープレート中で、反応容量１００μＬとして２０分間実施する。インヒビターは使用する各インヒビターについて０．５〜３００μＭの濃度範囲で含め、また、ｃＡＭＰ濃度は一定として、アッセイブランクは全試薬から酵素を差し引いたものとする。反応は１０ｍＭコールドｃＡＭＰ(シグマ、セントルイス、ミズーリ)を含む５０μＬのＰＤＥ ＳＰＡビーズ(１ｍｇ)水を添加することにより終了させた。反応混合物を２０分間静置し、次いで、トップカウント-ＮＸＴシンチレーションカウンタ(パッカード・バイオサイエンス、メリデン、コネチカット)で計測する。選択性試験については、3Ｈ-サイクリックＧＭＰをＰＤＥ１、ＰＤＥ５及びＰＤＥ６の基質として使用する以外、本質的にアッセイを変更しない。以下のＰＤＥ／活性化剤と酵素供給源を使用する：ＰＤＥ１、ウシ(シグマ、セントルイス)、カルモデュリン；ＰＤＥ２、ラット腎臓、ｃＧＭＰ；ＰＤＥ３,ヒト血小板；ＰＤＥ４、ラット腎臓、ＰＤＥ５、ヒト血小板；及びＰＤＥ６、ウシ網膜。
According to another preferred embodiment, the binding assay may be performed as follows:
Inhibition of PDE activity was performed using Hut78 cell lysate (Hut78 is a T cell line expressing PDE7) and cAMP-specific SPA (Amersham Pharmacia Biotech, Buckinghamshire, UK) according to the manufacturer's instructions, It can be determined with minor changes. The enzyme assay is performed at room temperature in the presence of 50 mM Tris-HCl (pH 7.5) containing 8.3 mM MgCl 2 , 1.7 mM EGTA, and 0.5 mg / mL BSA. Each assay above buffer, PDE3 and Hut78 cell lysate treated with 2μM Zardaverine (Zardaverine) to inhibit PDE4 0.3 [mu] L, of 0.05 [mu] Ci [5 ', 8- 3 H]
インヒビターの選択性
本発明の化合物はＰＤＥ７インヒビターであり、好ましくは強力なＰＤＥ７インヒビターである。これらの化合物はＰＤＥ７に対し低いＩＣ50値、典型的には１００ｎＭ未満、好ましくは１０ｎＭ未満、より好ましくは１ｎＭ未満を有する。
本発明の化合物はＰＤＥ７インヒビターであり、好ましくは選択的ＰＤＥ７インヒビターである。ＰＤＥ７インヒビターの選択性は、他のＰＤＥに対してよりもＰＤＥ７に対して少なくとも１０倍選択的であり、好ましくは少なくとも１００倍選択的であり、さらに好ましくは少なくとも１０００倍選択的であるべきである。選択性は、一般に、適切なリガンドに対する、又は対象の酵素のインヒビターに対する２種の酵素のサブタイプ間の化合物の相対的強度を表す。
Inhibitor Selectivity The compounds of the present invention are PDE7 inhibitors, preferably potent PDE7 inhibitors. These compounds have a low IC 50 value for PDE7, typically less than 100 nM, preferably less than 10 nM, more preferably less than 1 nM.
The compounds of the present invention are PDE7 inhibitors, preferably selective PDE7 inhibitors. The selectivity of the PDE7 inhibitor should be at least 10-fold selective for PDE7 over other PDEs, preferably at least 100-fold selective, more preferably at least 1000-fold selective. . Selectivity generally represents the relative strength of a compound between two enzyme subtypes against an appropriate ligand or against an inhibitor of the enzyme of interest.
ＰＤＥ７リガンド又はインヒビターは、別のＰＤＥ、例えば、ＰＤＥ４などと比較してＰＤＥ７に対する選択性を試験することができる。アッセイにおいては、標識-ｃＡＭＰの結合と競合する各テスト化合物の能力を、ＰＤＥ７とＰＤＥ４双方の酵素で測定し、ＩＣ50値(μＭ)を決定する。上記結合アッセイ手法のいずれもが使用し得る。例えば、阻害アッセイにおいては、テスト化合物をＰＤＥ７がｃＡＭＰの結合と加水分解を中断する能力についてアッセイする。標識ｃＡＭＰはＰＤＥ７又はそのフラグメントもしくは誘導体と混合し、試験化合物の添加によって、又は添加せずに、それらの相互作用が正常に起こる条件下に置く。ＰＤＥ７又はＰＤＥ４に結合し、加水分解される標識ｃＡＭＰの量を、テスト化合物の存在下又は不存在下に結合し、加水分解を受ける量と比較し得る；従って、この過程の阻害レベルは、どちらかのＰＤＥにいずれかのテスト化合物を加えることについて決定し、比較することができる。 A PDE7 ligand or inhibitor can be tested for selectivity against PDE7 relative to another PDE, such as PDE4. In the assay, the ability of each test compound to compete for binding of labeled-cAMP is measured with both PDE7 and PDE4 enzymes to determine IC 50 values (μM). Any of the above binding assay techniques can be used. For example, in an inhibition assay, test compounds are assayed for the ability of PDE7 to disrupt cAMP binding and hydrolysis. Labeled cAMP is mixed with PDE7 or a fragment or derivative thereof and placed under conditions in which their interaction normally occurs with or without the addition of the test compound. The amount of labeled cAMP that binds to PDE7 or PDE4 and is hydrolyzed can be compared to the amount that binds in the presence or absence of the test compound and undergoes hydrolysis; therefore, the level of inhibition of this process is It can be determined and compared to add any test compound to any PDE.
ＰＤＥ７インヒビターの効力(下記機能的アッセイにおける機能的酵素活性の半値を与えるインヒビター濃度と定義されうるＩＣ５０効力に基づく)は、好ましくはヒト酵素(組換え及び／又は天然)で少なくとも１００ｎＭのＩＣ５０、より好ましくは１０ｎＭ未満、さらに好ましくは１ｎＭ未満である。例えば、機能的細胞に基づくアッセイにおいて、ＩＣ５０は、例えば、ｃＡＭＰに応答するヒトＰＤＥ７の最大活性を５０％阻害するインヒビターのモル濃度である。結合アッセイにおいて、ＩＣ５０は標識したｃＡＭＰもしくは他の適切なリガンドの特異的結合の５０％を置き換えるインヒビターのモル濃度であるか、又はテスト化合物が利用可能なＰＤＥ７結合部位の半分を占拠するモル濃度である。 The potency of a PDE7 inhibitor (based on an IC50 potency that can be defined as an inhibitor concentration that gives half-value of functional enzyme activity in the functional assay below) is preferably at least 100 nM IC50, more than a human enzyme (recombinant and / or natural) Preferably it is less than 10 nM, more preferably less than 1 nM. For example, in a functional cell-based assay, the IC50 is, for example, the molar concentration of an inhibitor that inhibits 50% of the maximum activity of human PDE7 in response to cAMP. In binding assays, IC50 is the molar concentration of inhibitor that replaces 50% of the specific binding of labeled cAMP or other suitable ligand, or the molar concentration that occupies half of the available PDE7 binding site for the test compound. is there.
機能的アッセイ
機能的アッセイ方法は、ＰＤＥ７インヒビターである化合物を同定するために知られている。該方法は一般に以下のステップからなる：ａ)ｃＡＭＰ又は他のＰＤＥ７基質リガンドの存在下、ＰＤＥ７-発現細胞とテスト化合物とを任意に接触させるステップ；及びｂ)得られるＰＤＥ７活性レベル、又は細胞中ＰＤＥ７の発現レベルを測定し、測定した当該活性レベル又は発現レベルがテスト化合物の不存在下に測定したものと異なる場合に、ＰＤＥ７-ｃＡＭＰ仲介プロセスを変調する化合物が同定される。測定されるＰＤＥ７活性は、ｃＡＭＰと相互作用する能力であるか、又は細胞におけるｃＡＭＰ／ＡＭＰレベルの変化によるか、又は例えば、遺伝子転写又はタンパク質活性の変化によるｃＡＭＰに対する細胞の応答であり得る。機能的アッセイの例示プロトコールは以下のとおりである。
Functional Assays Functional assay methods are known for identifying compounds that are PDE7 inhibitors. The method generally comprises the following steps: a) optionally contacting a PDE7-expressing cell with a test compound in the presence of cAMP or other PDE7 substrate ligand; and b) the resulting PDE7 activity level, or in the cell A compound that modulates the PDE7-cAMP mediated process is identified if the expression level of PDE7 is measured and the measured activity level or expression level differs from that measured in the absence of the test compound. The measured PDE7 activity may be the ability to interact with cAMP, or may be due to a change in cAMP / AMP levels in the cell, or a cellular response to cAMP, eg, due to a change in gene transcription or protein activity. An exemplary protocol for a functional assay is as follows.
機能的細胞に基づくアッセイの重要な利点は、ハイスループット定量による化合物についての早期の直接的薬理学的特性化を容易なものとし、ＰＤＥの結合部位で作用するか、又は結合部位とは位置的に異なるＰＤＥ上の変調結合部位で作用する化合物について、その同定を可能とすることである。
機能的細胞に基づくアッセイの最も一般的なシステムは、サイクリックＡＭＰの検出に基づくものであり、文献に概説されている(Williams, C., Nature Reviews Drug Discovery 3 2004 125-135)。ＨＴＳにおける細胞に基づくアッセイは、インヒビター化合物を同定する能力と、該化合物の作用様式について追加の情報を得る能力を有するという利点を提供する。
An important advantage of functional cell-based assays is that it facilitates early direct pharmacological characterization of compounds by high-throughput quantification and acts at or is relative to the binding site of PDE It is possible to identify compounds that act at modulation binding sites on different PDEs.
The most common system of functional cell-based assays is based on the detection of cyclic AMP and has been reviewed in the literature (Williams, C., Nature
ｃＡＭＰ測定のためのＨＴＳ-適合蓄積アッセイは、一般的な原理に従っており、抗ｃＡＭＰ隔離抗体への結合又は直接ＰＤＥへの結合についての細胞内のｃＡＭＰとｃＡＭＰの標識形態との間の競合によって検出される細胞内ｃＡＭＰの変化を伴う。これらアッセイのプロトコールは顕著に異なっており、以下のものを含む：放射アッセイ、蛍光偏光ｃＡＭＰアッセイ、時間分解蛍光アッセイ、遺伝子転写又はタンパク質活性の変化を検出するアッセイ(例えば、標的酵素と転写因子を調節するリン酸化事象の開始を経由する)、酵素アッセイ、細胞内でタンパク質キナーゼに対する結合を決定するアッセイ。 The HTS-compatible accumulation assay for cAMP measurement follows general principles and is detected by competition between intracellular cAMP and the labeled form of cAMP for binding to anti-cAMP sequestered antibodies or directly to PDE. Accompanied by changes in intracellular cAMP. The protocols for these assays are significantly different and include the following: radiometric assays, fluorescence polarization cAMP assays, time-resolved fluorescence assays, assays that detect changes in gene transcription or protein activity (eg, target enzymes and transcription factors). Through the initiation of regulatory phosphorylation events), enzyme assays, assays that determine binding to protein kinases in cells.
均一系放射性アッセイ、例えば、シンチレーション・プロキシミティ・アッセイ(ＳＰＡ、アマシャム・バイオサイエンス)及びフラッシュプレート法(ＮＥＮ／パーキン・エルマー)では、ひとたび［１２５Ｉ］標識ｃＡＭＰが固体シンチラント表面に近接すると、その直接的な検出が可能となる［アマシャム・ライフ・サイエンス。シンチレーション・プロキシミティ放射免疫アッセイによるｃＡＭＰ形成に対するハイスループットスクリーニング。Proximity News Issue No. 23. (1996) & NEN Life Science Products。フラッシュプレート上の新規アデニリルシクラーゼ活性化アッセイ(フラッシュプレート・ファイル＃１、アプリケーションノート)。(ＮＥＮライフサイエンス・プロダクツ・インク、ボストン、マサチューセッツ、１９９８)。１８。Kariv. I.I. et al.７種の膜貫通ドメイン受容体の活性化により仲介されるｃＡＭＰ生産のハイスループット定量。J. Biomol. Screen. 4, 27-32 (1999)］。
In homogeneous radioassays, such as the scintillation proximity assay (SPA, Amersham Bioscience) and the flashplate method (NEN / Perkin Elmer), once [125I] -labeled cAMP is in close proximity to a solid scintillant surface, Detection is possible [Amersham Life Science. High throughput screening for cAMP formation by scintillation proximity radioimmunoassay. Proximity News Issue No. 23. (1996) & NEN Life Science Products. Novel adenylyl cyclase activation assay on flashplate (
蛍光偏光ｃＡＭＰアッセイ(パーキン・エルマー及びアマシャム・バイオサイエンスなどの企業からキットの形状で入手可能)では、偏光光源での励起により蛍光標識したｃＡＭＰ分子から発せられる光をモニターする；このアッセイは、蛍光標識したｃＡＭＰがより大きな抗-ｃＡＭＰ抗体に結合したことで起こる標識ｃＡＭＰの分子回転の程度の低下に基づくものである。別法として、ボデイピイ(Ｂｏｄｉｐｙ)-ＴＭＲ、ＭＲ１２１、アレキサ(Ａｌｅｘａ)、Ｃｙ３及びＣｙ５などの色素がＦＰ結合アッセイに使用されている。 The fluorescence polarization cAMP assay (available in kit form from companies such as Perkin Elmer and Amersham Biosciences) monitors the light emitted from fluorescently labeled cAMP molecules upon excitation with a polarized light source; This is based on a decrease in the degree of molecular rotation of labeled cAMP that occurs when labeled cAMP binds to a larger anti-cAMP antibody. Alternatively, dyes such as Bodipy-TMR, MR121, Alexa, Cy3 and Cy5 have been used in FP binding assays.
ＨＴＲＦ(均一系時間分解蛍光)法では、ユーロピウム・クリプテートで標識した抗-ｃＡＭＰ抗体及び修飾アロフィオシアニン(ＣＩＳバイオインターナショナルＨＴＲＦウェッブサイト参照)で標識したｃＡＭＰを使用する。細胞性ｃＡＭＰが存在しない場合、これら２つの蛍光分子は非常に接近しており、ＦＲＥＴが起こり、長寿命の蛍光が２つの異なる波長で放出される。２つの分子が細胞性ｃＡＭＰとの競合により離れた場合、ＦＲＥＴは起こらず、ユーロピウムからの発光のみが検出される。この技法は小型化したフォーマットで、全細胞でのハイスループットスクリーニングに成功裏に適用されている[Claret E, Roux P, Ouled-Diaf J, Preaudat C. Drexler C, Grepin C, Sequin P. Phosphodiesterase assays with HTRF(R) 10th SBS annual conference, September 2004, Orlando, US. Cisbio]。 The HTRF (homogeneous time-resolved fluorescence) method uses anti-cAMP antibody labeled with europium cryptate and cAMP labeled with a modified allophyocyanin (see CIS Bio International HTRF website). In the absence of cellular cAMP, these two fluorescent molecules are very close, FRET occurs, and long-lived fluorescence is emitted at two different wavelengths. If the two molecules are separated by competition with cellular cAMP, FRET does not occur and only luminescence from europium is detected. This technique has been successfully applied to high-throughput screening in whole cells in a miniaturized format [Claret E, Roux P, Ouled-Diaf J, Preaudat C. Drexler C, Grepin C, Sequin P. Phosphodiesterase assays with HTRF (R) 10th SBS annual conference, September 2004, Orlando, US. Cisbio].
さらに、ｃＡＭＰの細胞内レベルの変化は、遺伝子転写又はタンパク質活性に変化をもたらし、観察されるような細胞の機能応答を生じる；これらの事象はＮＦＡＴ(Ｔ細胞において活性化された核因子)又はＣＲＥＢ(ｃＡＭＰ応答要素結合タンパク質)などの転写因子及び適切な上流エレメントの制御下のレポーター遺伝子を介して測定し得る[Hill, S.J. et al.Ｇ-タンパク質結合受容体研究のためのレポーター遺伝子システム。Curr. Opin. Pharmacol. 1, 526-532 (2001).29. Wood, K.V.遺伝子発現用マーカータンパク質。Curr. Opin. Biotechnol. 6, 50-58 (1995).30. Southward, C.M. & Surett, M.G.動力学的微生物：グリーンフルオレセイン。 Furthermore, changes in intracellular levels of cAMP result in changes in gene transcription or protein activity, resulting in cellular functional responses as observed; these events are NFAT (nuclear factor activated in T cells) or Can be measured via transcription factors such as CREB (cAMP response element binding protein) and reporter genes under the control of appropriate upstream elements [Hill, SJ et al. Reporter gene system for G-protein coupled receptor studies. Curr. Opin. Pharmacol. 1, 526-532 (2001) .29. Wood, K.V. Marker protein for gene expression. Curr. Opin. Biotechnol. 6, 50-58 (1995). 30. Southward, C.M. & Surett, M.G. Kinetic microorganism: Green fluorescein.
ｃＡＭＰ検出レポーター遺伝子アッセイのためのレポーター遺伝子アッセイは、一般的な原理に従う；この場合、細胞内ｃＡＭＰ濃度における受容体仲介の変化が、特定遺伝子(レポーター)の発現レベル変化を介して検出される；その転写は上流ｃＡＭＰ応答エレメント(ＣＲＥ)に結合する転写因子であるＡＭＰ応答-エレメント結合タンパク質(ＣＲＥＢ)により調節される。種々のレポーター遺伝子がインビトロ及びインビボでの研究、例えば、β-ガラクトシダーゼ、グリーン蛍光タンパク質(ＧＦＰ)、ルシフェラーゼ及びβ-ラクタマーゼ２８-３１などの研究に使用されている。レポーター遺伝子法は生細胞での活性をスクリーニングすること、又はトランスフェクションされた細胞集団を可能にすることと適合性をもつ。レポーター遺伝子アッセイに共通に使用される細胞系列は、例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞(ＣＨＯ)及びヒト胎児腎臓細胞である。 The reporter gene assay for the cAMP detection reporter gene assay follows general principles; in this case, receptor-mediated changes in intracellular cAMP concentration are detected via changes in expression levels of specific genes (reporters); Its transcription is regulated by the AMP response-element binding protein (CREB), a transcription factor that binds to the upstream cAMP response element (CRE). A variety of reporter genes have been used for in vitro and in vivo studies, such as β-galactosidase, green fluorescent protein (GFP), luciferase and β-lactamase 28-31. Reporter gene methods are compatible with screening for activity in live cells or allowing for a transfected cell population. Cell lines commonly used in reporter gene assays are, for example, Chinese hamster ovary cells (CHO) and human fetal kidney cells.
最近、ｃＡＭＰ蓄積の非放射性高感度アッセイ法を提供することを目的とする３つの革新的方法が出現した。その第一、ＡＬＰＨＡスクリーン(増幅発光プロキシミティ均一系アッセイ；パッカードバイオサイエンス／パーキンエルマー)は、化学発光読み取りによる均一系アッセイフォーマットである。第二のシステム、酵素相補法(ディスカバーＲｘ、フレモント、カリフォルニア)では、不活性なβ-ガラクトシダーゼ成分で標識したｃＡＭＰを使用し、蛍光又は発光の読み取りを使用する。第三のシステムでは電解化学発光検出を使用し、メソスケールディスカバリー(ゲーサーズバーグ、メリーランド)から利用できる方法である。この場合、ｃＡＭＰはルテニウム誘導体で標識される；結果として標識されたｃＡＭＰから光が発生する(メソスケールディスカバリーウェッブサイト参照)。 Recently, three innovative methods have emerged that aim to provide a non-radiosensitive sensitive assay for cAMP accumulation. The first, the ALPHA screen (Amplified Luminescence Proximity Homogeneous Assay; Packard Bioscience / Perkin Elmer) is a homogeneous assay format with chemiluminescence readings. The second system, the enzyme complementation method (Discover Rx, Fremont, Calif.) Uses cAMP labeled with an inactive β-galactosidase component and uses fluorescence or luminescence readings. The third system uses electrochemiluminescence detection, a method available from Mesoscale Discovery (Gaithersburg, Maryland). In this case, cAMP is labeled with a ruthenium derivative; as a result, light is generated from the labeled cAMP (see the mesoscale discovery website).
インビボ手法
ＰＤＥ７インヒビターの鎮痛作用は、選択した痛みの症状の動物モデルを用いて、インビボで決定し得る。痛みの症状の数種のモデルは既知であり、ＰＤＥ７インヒビターの鎮痛作用を決定するために使用し得る特別の手法を以下に提示する。
代わりとなる疼痛モデルはラットにおけるストレプトゾシン誘発糖尿病モデルの神経障害性疼痛である。この手技はチャールスリバー・スプラーグドウリーラット(２２５〜２５０ｇ)などの動物に、単回投与で、ストレプトゾシン(５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔)を投与し、糖尿病を誘発することに関する。動物は静的及び動的アロディニア試験を用いて、投与２週間後に評価し、もし神経障害性疼痛が確認されるなら、それら動物を用いてさらに神経障害性疼痛に対する作用につき化合物を評価する(S.R. Chen and H.L. Pan. J. Neurophysiol. (2002), 87, 2726-2733)。
In Vivo Approach The analgesic effect of a PDE7 inhibitor can be determined in vivo using an animal model of selected pain symptoms. Several models of pain symptoms are known and specific approaches that can be used to determine the analgesic action of PDE7 inhibitors are presented below.
An alternative pain model is streptozocin-induced diabetes model neuropathic pain in rats. This procedure involves administering streptozocin (50 mg / kg, peritoneal) in a single dose to animals such as Charles River Sprague-Dawley rats (225-250 g) to induce diabetes. Animals are evaluated using static and
ラットにおける神経障害性疼痛の慢性収縮性傷害(ＣＣＩ)モデルは、麻酔チャンバーに容れ、２％イソフルオラン-Ｏ2混合物で麻酔したチャールスリバー・オス・スプラーグドウリーラット(１７５〜２００ｇ)の坐骨神経の周囲をゆるく結紮し締めることに関する。右後肢大腿の毛を剃り、１％ヨウ素を塗布する。次いで、この操作の期間、動物を定温性毛布に移し、手術の間、ノーズコーンを介して麻酔を維持する。大腿骨の線に沿って皮膚をカットする。共通の坐骨神経を大腿の真ん中で大腿二頭筋を通して平滑離断することで露出する。坐骨神経三分岐に隣接して、約７ｍｍの神経を、神経下部にピンセットを挿入して解放し、神経を大腿からゆるやかに持ち上げる。ピンセットを数回ゆるやかに開閉して、筋膜を除去する。ピンセットで縫合糸を神経の下に通し、軽く抵抗を感じるまで締めて単一の結び目とし、次いで二重に結ぶ。この操作を繰り返して４本の紐(４-０絹糸)で神経の周りをゆるく締め、約１ｍｍの空隙をとる。切り口を重ねて閉じる。術後１４日目に、動物を静的アロディニア、動的アロディニア又は体重負荷欠失について評価する(G.J. Bennett and Y.K. Xie, Pain (1988) 33, 87-107)。 The chronic contractile injury (CCI) model of neuropathic pain in the rat is the sciatic nerve of Charles River male Sprague-Dawley rats (175-200 g) placed in an anesthesia chamber and anesthetized with a 2% isofluorane-O 2 mixture. Relating to loosely ligating and tightening around. The right hind thigh is shaved and 1% iodine is applied. The animal is then transferred to an isothermal blanket during this procedure and anesthesia is maintained via the nose cone during surgery. Cut the skin along the line of the femur. A common sciatic nerve is exposed through a smooth transection through the biceps femoris in the middle of the thigh. Adjacent to the three branches of the sciatic nerve, release the approximately 7 mm nerve by inserting forceps under the nerve and gently lifting the nerve off the thigh. Gently open and close the tweezers several times to remove the fascia. Pass the suture under the nerve with tweezers and tighten until light resistance is felt to make a single knot, then tie twice. This operation is repeated to loosely tighten around the nerve with four strings (4-0 silk thread) to make a gap of about 1 mm. Close the cuts. On day 14 post-surgery, animals are assessed for static allodynia, dynamic allodynia or weight loss (GJ Bennett and YK Xie, Pain (1988) 33, 87-107).
・ 神経障害性疼痛症状の代わりとなる動物モデルは、坐骨神経を一部強く結紮したセルツアー(Seltzer)モデル(Seltzer, Z. (1995), Sem. Neurosci. 8: pp.34-39)又は坐骨神経の２本の脊髄神経の一方をきつく結紮したチャング(Chung)のモデル(Kim SH, Chung JM. Pain (1992); 50: pp. 355-63)又は慢性収縮性傷害(ＣＣＩ)モデルである(Bennett GJ. Xie Y-K. Pain (1988); 33: pp. 87-107)。 An animal model that can replace neuropathic pain symptoms is the Seltzer model (Seltzer, Z. (1995), Sem. Neurosci. 8: pp. 34-39) or a ligated part of the sciatic nerve. Chung model (Kim SH, Chung JM. Pain (1992); 50: pp. 355-63) or chronic contractile injury (CCI) model with tightly ligated one of the two spinal nerves of the sciatic nerve (Bennett GJ. Xie YK. Pain (1988); 33: pp. 87-107).
神経障害性疼痛症状の代わりとなる動物モデルは、本来、ＨＩＶ又はヘルペス又は癌又は糖尿病などの神経障害性疼痛及びその症候を与える疼痛性疾患症状を有する動物を選択することを含む。あるいは、該動物は、関節炎又はＨＩＶ又はヘルペス又は癌又は糖尿病などの病状を含む疼痛を有する動物に改変することにより、疼痛症状を経験するように計らうことが可能である。動物は種々の方法で、例えば、ストレプトゾシンを投与し、糖尿病性神経障害を誘発させる(Courteix, C., Eschalier, A., Lavarenne, J., Pain, 53 (1993) pp. 81-88)か、又はＨＩＶ関連神経障害性疼痛を引き起こすウイルスタンパク質を投与する(Herzberg U. Sagen J., Journal of Neuroimmunology, (2001 May 1), 116(1): pp. 29-39)か、又はヘルペス及びヘルペス後神経痛を引き起こす帯状疱疹ウイルスを投与する(Fleetwood-Walker SM. Quinn JP. Wallace C. Blackburn-Munro G. Kelly BG. Fiskerstrand CE. Nash AA. Dalziel RG., Journal of General Virology, 80 (Pt9): 2433-6, 1999 Sep.)か、又は癌を引き起こす発癌物質又は癌細胞を動物に投与する(Shimoyama M. Tanaka K. Hasue F. Shimoyama N. Pain. 99(1-2): pp. 167-74, 2002 Sep)ことにより、疾患による疼痛症状を有する動物に改変することが可能である。 Animal models that replace neuropathic pain symptoms inherently include selecting animals with neuropathic pain and symptoms of neuropathic pain such as HIV or herpes or cancer or diabetes. Alternatively, the animal can be designed to experience pain symptoms by modifying it to an animal having pain, including arthritis or HIV or herpes or a condition such as cancer or diabetes. Animals receive streptozocin in various ways to induce diabetic neuropathy (Courteix, C., Eschalier, A., Lavarenne, J., Pain, 53 (1993) pp. 81-88) Or a viral protein that causes HIV-related neuropathic pain (Herzberg U. Sagen J., Journal of Neuroimmunology, (2001 May 1), 116 (1): pp. 29-39), or herpes and Administer shingles virus causing postherpetic neuralgia (Fleetwood-Walker SM. Quinn JP. Wallace C. Blackburn-Munro G. Kelly BG. Fiskerstrand CE. Nash AA. Dalziel RG., Journal of General Virology, 80 (Pt9) : 2433-6, 1999 Sep.), or a carcinogen or cancer cell causing cancer is administered to an animal (Shimoyama M. Tanaka K. Hasue F. Shimoyama N. Pain. 99 (1-2): pp. 167 -74, 2002 Sep), it is possible to change to an animal having pain symptoms due to a disease.
動的アロディニアは該動物の後肢足の足底面を綿棒で軽く叩くことにより評価し得る。活発ではない完全に馴化したラットにおいて、この方法を実行するには注意が必要であり、一般的な運動活性度の記録は避ける。各時点で少なくとも２つの測定値を採り、その平均が足の引き込み潜時(ＰＷＬ)を表す。もし１５秒以内に反応を示さないなら、この操作を終了し、動物にはこの引き込み時間を割り振る。従って、１５秒は引き込みのないことを有効に表す。引き込み応答は、しばしば後ずさりするか、又は足をなめることで遂行される。動的アロディニアは、叩き開始の８秒以内に綿棒刺激に応答した場合に存在すると考えられる。 Dynamic allodynia can be assessed by tapping the plantar surface of the hind paw of the animal with a cotton swab. Care is required to perform this method in fully acclimatized rats that are not active and general motor activity recordings are avoided. At least two measurements are taken at each time point and the average represents the paw withdrawal latency (PWL). If there is no response within 15 seconds, the operation is terminated and the animal is assigned this withdrawal time. Thus, 15 seconds effectively represents no retraction. The pull-in response is often accomplished by going back or licking the foot. Dynamic allodynia is considered to be present when responding to a cotton swab stimulus within 8 seconds of the start of striking.
ベースラインの評価に続き、動物には以下の一つの経路で鎮痛評価のための化合物を投与し得る：経口投与、皮下、腹腔内、静脈内、又は鞘内。ＰＷＬは以下の時点のある時点又はすべての時点で再評価する：３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、２４時間。動物はそのベースライン値に従い、各化合物群にランダムに割り振る。平均及び標準誤差平均は各化合物群について各時点で計算する。動的アロディニアの測定は１元-ＡＮＯＶＡを用いて、そのそれぞれの対照に比較し、次いで、各時点で媒体と化合物を比較するＤｕｎｎｅｔｔのｔ-検定を行う。１群あたりの動物の最少数は６匹である(M.J. Field et al. Pain (1999), 83, 303-11)。 Following baseline assessment, animals can be administered compounds for analgesic assessment by one route: oral, subcutaneous, intraperitoneal, intravenous, or intrathecal. PWL is reassessed at some or all of the following time points: 30 minutes, 1 hour, 2 hours, 3 hours, 4 hours, 5 hours, 6 hours, 7 hours, 24 hours. Animals are randomly assigned to each group of compounds according to their baseline values. Means and standard error means are calculated at each time point for each compound group. Dynamic allodynia is measured using one-way-ANOVA compared to its respective control, followed by Dunnett's t-test comparing vehicle and compound at each time point. The minimum number of animals per group is 6 (M.J. Field et al. Pain (1999), 83, 303-11).
静的アロディニアは後肢の足底面に昇順の力(０．６、１、１．４、２、４、６、８、１０、１５及び２６グラム)を加えるホン・フレイ(von Frey)ヘア(Stoelting, Wood Dale, Illinois, USA)を適用することにより評価し得る。動物はアロディニア評価の前に、金網底の試験ケージに馴化させる。各ホン・フレイ・ヘアは最大６秒間、又は引き込み応答が起こるまで足蹠に適用する。ホン・フレイ・ヘアに対する引き込み応答が確立された段階で、足を再テストし、足の引き込みを生じるものを下回るフィラメントで始めて、引き続き残りのフィラメントで降順の力順で、引き込みが起こらなくなるまでテストする。最高の力２６ｇでは足を上昇させ、同時に応答を引き出す；従って、これをカットオフ値とする。各動物はその両方の後肢足についてこの方法でテストした。応答を引き出すために必要な最低量の力は、足引き込み閾値(ＰＷＴ)としてグラムで記録する。静的アロディニアは、もし動物が正常のラットでは無害である４ｇ以下の刺激に応答したならば、存在すると定義される。 Static allodynia applies von Frey hair (Stoelting) applying ascending forces (0.6, 1, 1.4, 2, 4, 6, 8, 10, 15, and 26 grams) to the plantar surface of the hind limbs. , Wood Dale, Illinois, USA). Animals are acclimated to a wire mesh bottom test cage prior to allodynia assessment. Each hong fray hair is applied to the toes for a maximum of 6 seconds or until a pull-in response occurs. Once the retraction response to Hong Frey hair has been established, retest the foot and start with a filament below the one that causes the retraction of the foot, then continue with the remaining filaments in descending order of force until no retraction occurs To do. A maximum force of 26g raises the foot and at the same time elicits a response; Each animal was tested this way on both hind limbs. The minimum amount of force required to elicit a response is recorded in grams as the paw withdrawal threshold (PWT). Static allodynia is defined to be present if an animal responds to a stimulus of 4 g or less, which is harmless in normal rats.
ベースラインの評価に続き、動物には以下の一つの経路で鎮痛評価のための化合物を投与する：経口、皮下、腹腔内、静脈内又は鞘内。また、ＰＷＬは以下の時点のある時点又はすべての時点で再評価する：３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、２４時間。静的アロディニア測定値はクルスカル-ワリス(Ｋｒｕｓｋａｌｌ-Ｗａｌｌｉｓ)の検定により、非パラメトリック結果について分析し、次いで、Ｍａｎｎ ＷｈｉｔｎｅｙＵ検定対媒体群により分析する。１群あたりの動物の最少数は６匹である(M.J. Field et al. Pain (1999), 83, 303-11)。 Following baseline assessment, animals receive compounds for analgesic assessment by one route: oral, subcutaneous, intraperitoneal, intravenous or intrathecal. PWL is also reassessed at some or all of the following times: 30 minutes, 1 hour, 2 hours, 3 hours, 4 hours, 5 hours, 6 hours, 7 hours, 24 hours. Static allodynia measurements are analyzed for non-parametric results by the Kruskall-Wallis test and then by the Mann Whitney U test vs. vehicle group. The minimum number of animals per group is 6 (M.J. Field et al. Pain (1999), 83, 303-11).
熱痛覚過敏はハルグリーブらの改変方法(Hargreaves et al., (1988) Pain 32: 77-88)に従い、ラット足底テスト(ウゴバシル、イタリア)により評価する。ラットは上昇ガラステーブル上の３つの個々の風防ガラス箱からなる装置に馴化する。可動式放射型熱源をテーブルの下に置き、後肢足に焦点を当て、足引き込み潜時(ＰＷＬ)を記録する。組織損傷を防止するために、２２．５秒の自動的切断点がある。ＰＷＬは各動物の両後肢足について２〜３回採り、その平均を左右後肢足の基線とする。装置は約１０秒のＰＷＬを与えるように較正する。ＰＷＬはカラギーナン投与２時間後に再評価する。鎮痛評価用化合物の投与後、６時間までの毎時、ＰＷＬを再評価する。化合物群のＰＷＬはワンウエイ・アノバ(ＡＮＯＶＡ)を用いて、そのそれぞれの対照に比較し、次いで、ダンネットのｔ-検定を行う。１群あたりの動物の最少数は６匹とする。 Thermal hyperalgesia is assessed by the rat plantar test (Ugobacil, Italy) according to the modified method of Hargreaves et al. (1988) Pain 32: 77-88). Rats are acclimatized to a device consisting of three individual windshield boxes on a rising glass table. A movable radiant heat source is placed under the table, focused on the hind paw, and the paw withdrawal latency (PWL) is recorded. To prevent tissue damage, there is a 22.5 second automatic cut point. PWL is taken 2-3 times for both hind limbs of each animal, and the average is taken as the baseline of the left and right hind limbs. The instrument is calibrated to give a PWL of about 10 seconds. PWL is reassessed 2 hours after carrageenan administration. The PWL is reassessed every hour up to 6 hours after administration of the analgesic evaluation compound. The PWL of the compound group is compared to its respective control using Oneway Anova (ANOVA), followed by Dunnett's t-test. The minimum number of animals per group is 6.
体重負荷欠失はボーブ(Bove SE)らの方法に従って測定し得る。Bove SE et al.,ヨード酢酸モノナトリウム誘発骨関節症のモデルにおける疾患進行及び抗炎症性化合物有効性の指標としての体重負荷。Osteoarthritis Cartilage, 2003 Nov; 11(11): 821-30。オープン・フィールド試験はプルート(Ｐｒｕｔ)らの方法に従って実施し得る；Prut L and Belzung, C.不安症様挙動に対する化合物の作用を測定するための模範としてのオープン・フィールド；総説：Eur J Pharmacol. 2003: 463::3-33。運動試験はサルミ(Salmi)らの方法に従って実施し得る；Salmi P and Ahlenius S-ラットのオープン・フィールド挙動に対するドーパミンＤ１酵素アゴニストＡ６８９３０の鎮静作用。Neuroreport, 2000 Apr 27:11(6): 1269-72。 Weight loss can be measured according to the method of Bove SE et al. Bove SE et al., Weight bearing as an indicator of disease progression and anti-inflammatory compound efficacy in a model of monosodium iodoacetate-induced osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage, 2003 Nov; 11 (11): 821-30. Open field testing can be performed according to the method of Prut et al .; Prut L and Belzung, C. Open field as an example to measure the effect of compounds on anxiety-like behavior; Review: Eur J Pharmacol. 2003: 463 :: 3-33. Exercise testing can be performed according to the method of Salmi et al .; sedative effect of dopamine D1 enzyme agonist A68930 on the open field behavior of Salmi P and Ahlenius S-rats. Neuroreport, 2000 Apr 27:11 (6): 1269-72.
組合わせ
神経障害性疼痛の治療において、ＰＤＥ７インヒビターはもう一つの薬理学的に活性な化合物と、又は２種類以上の他の薬理活性化合物との有用な組み合わせが可能である。例えば、ＰＤＥ７インヒビター、特に上記定義の一般式で示される化合物、又はその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物は、以下から選択される１種以上の試薬と組合わせて、同時に、連続して、又は別個に投与することができる：
Combinations In the treatment of neuropathic pain, PDE7 inhibitors can be useful combinations with another pharmacologically active compound or with two or more other pharmacologically active compounds. For example, a PDE7 inhibitor, particularly a compound represented by the general formula defined above, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, in combination with one or more reagents selected from: Or can be administered separately:
・オピオイド鎮痛剤、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン又はペンタゾシン；
・非ステロイド性抗炎症薬(ＮＳＡＩＤ)、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナール、エトドラック、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン又はゾメピラック；
・バルビツール酸系鎮静剤、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラール又はチオペンタール；
・ Opioid analgesics such as morphine, heroin, hydromorphone, oxymorphone, levorphanol, levalorphan, methadone, meperidine, fentanyl, ***e, codeine, dihydrocodeine, oxycodone, hydrocodone, propoxyphene, nalmefene, nalolphine, naloxone, naltrexone, buprenorphine Butorphanol, nalbuphine or pentazocine;
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), such as aspirin, diclofenac, diflucinal, etodolac, fenbufen, fenoprofen, flufenisal, flubiprofen, ibuprofen, indomethacin, ketoprofen, ketorolac, meclofenamic acid, mefenamic acid, meloxicam , Nabumetone, naproxen, nimesulide, nitroflurbiprofen, olsalazine, oxaprozin, phenylbutazone, piroxicam, sulfasalazine, sulindac, tolmetine or zomepilac;
Barbituric acid sedatives, such as amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butabital, mefobarbital, metalbital, methohexital, pentobarbital, phenobarbital, secobarbital, tarbutal, theamiral or thiopental;
・鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えば、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム又はトリアゾラム；
・鎮静作用を有するＨ1アンタゴニスト、例えば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン又はクロルシクリジン；
・グルテチミド、メプロバメート、メタカロン又はジクロルアルフェナゾンなどの鎮静剤；
・骨格筋弛緩剤、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール又はオルフレナジン；
A benzodiazepine having a sedative action, such as chlordiazepoxide, chlorazepate, diazepam, flurazepam, lorazepam, oxazepam, temazepam or triazolam;
H 1 antagonists with sedation, eg diphenhydramine, pyrilamine, promethazine, chlorpheniramine or chlorcyclidine;
Sedatives such as glutethimide, meprobamate, metacaron or dichloroalfenazone;
Skeletal muscle relaxants such as baclofen, carisoprodol, chlorzoxazone, cyclobenzaprine, metcarbamol or orfrenazine;
・ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えば、デキストロメトルファン((＋)-３-ヒドロキシ-Ｎ-メチルモルフィナン)又はその代謝産物デキストロルファン((＋)-３-ヒドロキシ-Ｎ-メチルモルフィナン)、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニーネ、シス-４-(ホスホノメチル)-２-ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ-３２３１(モルヒデックス(ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ)(商標)；モルヒネとデキストロメトルファンとの組合わせ製剤)、トピラメート、ネラメキサン又はペルジンフォテル；ＮＲ２Ｂアンタゴニストを含む、例えば、イフェンプロジル、トラキソプロジル又は(-)-(Ｒ)-６-｛２-［４-(３-フルオロフェニル)-４-ヒドロキシ-１-ピペリジニル］-１-ヒドロキシエチル-３,４-ジヒドロ-２(１Ｈ)-キノリノン；
・アルファ-アドレナリン作動薬、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デクスメタトミジン、モダフィニル、又は４-アミノ-６,７-ジメトキシ-２-(５-メタンスルホンアミド-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノール-２-イル)-５-(２-ピリジル)キナゾリン；
・三環性抗うつ剤、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン又はノルトリプチリン；
NMDA receptor antagonists such as dextromethorphan ((+)-3-hydroxy-N-methylmorphinan) or its metabolite dextrorphan ((+)-3-hydroxy-N-methylmorphinan), ketamine , Memantine, pyrroloquinoline quinine, cis-4- (phosphonomethyl) -2-piperidinecarboxylic acid, budipine, EN-3231 (MorphiDex ™; combination of morphine and dextromethorphan), topiramate, Neramexane or Perzinfotel; including NR2B antagonists, eg ifenprodil, traxoprodil or (−)-(R) -6- {2- [4- (3-fluorophenyl) -4-hydroxy-1-piperidinyl] -1-hydroxy Ethyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinolinone;
Alpha-adrenergic agonists such as doxazosin, tamsulosin, clonidine, guanfacine, dexmetatomidine, modafinil, or 4-amino-6,7-dimethoxy-2- (5-methanesulfonamide-1,2,3,4 -Tetrahydroisoquinol-2-yl) -5- (2-pyridyl) quinazoline;
-Tricyclic antidepressants, such as desipramine, imipramine, amitriptyline or nortriptyline;
・抗痙攣剤、例えば、カルバマゼピン、ラモトリジン、トピラトメート又はバルプロ酸；
・タキキニン(ＮＫ)アンタゴニスト、特に、ＮＫ-３、ＮＫ-２又はＮＫ-１アンタゴニスト、例えば、(αＲ,９Ｒ)-７-［３,５-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル］-８,９,１０,１１-テトラヒドロ-９-メチル-５-(４-メチルフェニル)-７Ｈ-［１,４］ジアゾシノ［２,１-ｇ］［１,７］ナフチリジン-６,１３-ジオン(ＴＡＫ-６３７)、５-［［(２Ｒ,３Ｓ)-２-［(１Ｒ)-１-［３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル］エトキシ-３-(４-フルオロフェニル)-４-モルホリニル］-メチル］-１,２-ジヒドロ-３Ｈ-１,２,４-トリアゾール-３-オン(ＭＫ-８６９)、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント又は３-［［２-メトキシ-５-(トリフルオロメトキシ)フェニル］-メチルアミノ］-２-フェニルピペリジン(２Ｓ,３Ｓ)；
・ムスカリンアンタゴニスト、例えば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン及びイプラトロピウム；
Anticonvulsants such as carbamazepine, lamotrigine, topiramate or valproic acid;
Tachykinin (NK) antagonists, in particular NK-3, NK-2 or NK-1 antagonists, eg (αR, 9R) -7- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -8,9, 10,11-tetrahydro-9-methyl-5- (4-methylphenyl) -7H- [1,4] diazosino [2,1-g] [1,7] naphthyridine-6,13-dione (TAK-637) ), 5-[[(2R, 3S) -2-[(1R) -1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethoxy-3- (4-fluorophenyl) -4-morpholinyl]- Methyl] -1,2-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one (MK-869), aprepitant, ranepitant, dapitant or 3-[[2-methoxy-5- (trifluoromethoxy) phenyl ] -Methylamino] -2-phenylpiperidine (2S, 3S);
Muscarinic antagonists such as oxybutynin, tolterodine, propiverine, tropsium chloride, darifenacin, solifenacin, temiverine and ipratropium;
・ＣＯＸ-２選択的インヒビター、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、又はルミラコキシブ；
・コールタール鎮痛剤、特にパラセタモール；
・神経遮断薬、例えば、ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルロペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロピリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドア（parindore）、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント、ミラキシオン(Ｍｉｒａｘｉｏｎ)(商標)又はサリゾタン；
・バニロイド受容体アゴニスト(例えば、レジンフェラトキシン)又はアンタゴニスト(例えば、カプサゼピン)；
・ベータ-アドレナリン作動薬、例えば、プロプラノロール；
・局所麻酔剤、例えば、メキシレチン；
A COX-2 selective inhibitor, such as celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, deracoxib, etlicoxib, or lumiracoxib;
• coal tar analgesics, especially paracetamol;
・ Neuroblockers such as droperidol, chlorpromazine, haloperidol, perphenazine, thioridazine, mesoridazine, trifluroperazine, fluphenazine, clozapine, olanzapine, risperidone, ziprasidone, quetiapine, sertindol, aripiprazole, sonepiprazole, bronanserin, iloperidone , Perospirone, laclopiride, zotepine, bifeprunox, asenapine, lurasidone, amisulpride, balaperidone, parindore, eprivanserin, osanetant, rimonabant, meclinertant, Miraxion (trademark) or salizotan;
A vanilloid receptor agonist (eg, resinferatoxin) or antagonist (eg, capsazepine);
Beta-adrenergic agonists, eg propranolol;
Local anesthetics, eg mexiletine;
・コルチコステロイド、例えば、デキサメサゾン；
・５-ＨＴ受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、特に、５-ＨＴ1B/1Dアゴニスト、例えば、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン又はリザトリプタン；
・５-ＨＴ2A受容体アンタゴニスト、例えば、Ｒ(＋)-(２,３-ジメトキシ-フェニル)-１-［２-(４-フルオロフェニルエチル)］-４-ピペリジンメタノール(ＭＤＬ-１００９０７)；
・コリン作動性(ニコチン性)鎮痛剤、例えば、イスプロニクリン(ＴＣ-１７３４)、(Ｅ)-Ｎ-メチル-４-(３-ピリジニル)-３-ブテン-１-アミン(ＲＪＲ-２４０３)、(Ｒ)-５-(２-アゼチジニルメトキシ)-２-クロロピリジン(ＡＢＴ-５９４)又はニコチン；
・トラマドール(Ｔｒａｍａｄｏｌ)(商標)；
Corticosteroids such as dexamethasone;
A 5-HT receptor agonist or antagonist, in particular a 5-HT 1B / 1D agonist, such as eletriptan, sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan or rizatriptan;
A 5-HT 2A receptor antagonist such as R (+)-(2,3-dimethoxy-phenyl) -1- [2- (4-fluorophenylethyl)]-4-piperidinemethanol (MDL-100907);
Cholinergic (nicotinic) analgesics such as ispronicline (TC-1734), (E) -N-methyl-4- (3-pyridinyl) -3-buten-1-amine (RJR-2403), R) -5- (2-azetidinylmethoxy) -2-chloropyridine (ABT-594) or nicotine;
Tramadol (trademark);
・ＰＤＥＶインヒビター、例えば、５-［２-エトキシ-５-(４-メチル-１-ピペラジニル-スルホニル)フェニル］-１-メチル-３-ｎ-プロピル-１,６-ジヒドロ-７Ｈ-ピラゾロ［４,３-ｄ］ピリミジン-７-オン(シルデナフィル)、(６Ｒ,１２ａＲ)-２,３,６,７,１２,１２ａ-ヘキサヒドロ-２-メチル-６-(３,４-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ［２',１'：６,１］-ピリド［３,４-ｂ］インドール-１,４-ジオン(ＩＣ-３５１又はタダラフィル)、２-［２-エトキシ-５-(４-エチル-ピペラジン-１-イル-１-スルホニル)-フェニル］-５-メチル-７-プロピル-３Ｈ-イミダゾ［５,１-ｆ］［１,２,４］トリアジン-４-オン(バルデナフィル)、５-(５-アセチル-２-ブトキシ-３-ピリジニル)-３-エチル-２-(１-エチル-３-アゼチジニル)-２,６-ジヒドロ-７Ｈ-ピラゾロ［４,３-ｄ］ピリミジン-７-オン、５-(５-アセチル-２-プロポキシ-３-ピリジニル)-３-エチル-２-(１-イソプロピル-３-アゼチジニル)-２,６-ジヒドロ-７Ｈ-ピラゾロ［４,３-ｄ］ピリミジン-７-オン、５-［２-エトキシ-５-(４-エチルピペラジン-１-イルスルホニル)ピリジン-３-イル］-３-エチル-２-［２-メトキシエチル］-２,６-ジヒドロ-７Ｈ-ピラゾロ［４,３-ｄ］ピリミジン-７-オン、４-［(３-クロロ-４-メトキシベンジル)アミノ］-２-［(２Ｓ)-２-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-１-イル］-Ｎ-(ピリミジン-２-イルメチル)ピリミジン-５-カルボキサミド、３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６,７-ジヒドロ-１Ｈ-ピラゾロ［４,３-ｄ］ピリミジン-５-イル)-Ｎ-［２-(１-メチルピロリジン-２-イル)エチル］-４-プロポキシベンゼンスルホンアミド； PDEV inhibitors, such as 5- [2-ethoxy-5- (4-methyl-1-piperazinyl-sulfonyl) phenyl] -1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo [4 , 3-d] pyrimidin-7-one (sildenafil), (6R, 12aR) -2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6- (3,4-methylenedioxyphenyl) -Pyrazino [2 ', 1': 6,1] -pyrido [3,4-b] indole-1,4-dione (IC-351 or tadalafil), 2- [2-ethoxy-5- (4-ethyl) -Piperazin-1-yl-1-sulfonyl) -phenyl] -5-methyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin-4-one (Vardenafil), 5 -(5-Acetyl-2-butoxy-3-pyridinyl) -3-ethyl-2- (1-ethyl-3-azetidinyl) -2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidi 7-one, 5- (5-acetyl-2-propoxy-3-pyridinyl) -3-ethyl-2- (1-isopropyl-3-azetidinyl) -2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4, 3-d] pyrimidin-7-one, 5- [2-ethoxy-5- (4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl) pyridin-3-yl] -3-ethyl-2- [2-methoxyethyl]- 2,6-Dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one, 4-[(3-chloro-4-methoxybenzyl) amino] -2-[(2S) -2- (hydroxymethyl) ) Pyrrolidin-1-yl] -N- (pyrimidin-2-ylmethyl) pyrimidine-5-carboxamide, 3- (1-methyl-7-oxo-3-propyl-6,7-dihydro-1H-pyrazolo [4, 3-d] pyrimidin-5-yl) -N- [2- (1-methylpyrrolidin-2-yl) ethyl] -4-propoxybenzenesulfonamide;
・カンナビノイド；
・代謝調節型グルタメート・サブタイプ１受容体(ｍＧｌｕＲ１)アンタゴニスト；
・セロトニン再吸収インヒビター、例えば、セルトラリン、セルトラリン代謝物デメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン(フルオキセチン・デスメチル代謝物)、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ,ｌ-フェンフルラミン、フェモキセチン、イフォキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン及びトラゾドン；
・ノルアドレナリン(ノルエピネフィリン)再吸収インヒビター、例えば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン及びビロキサジン(ヴィヴァラン(Ｖｉｖａｌａｎ)(商標))、取分け、選択的ノルアドレナリン再吸収インヒビター、例えば、レボキセチン、特に、(Ｓ,Ｓ)-レボキセチン；
・二重セロトニン-ノルアドレナリン再吸収インヒビター、例えば、ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝物Ｏ-デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン及びイミプラミン；
・ Cannabinoids;
A
Serotonin reabsorption inhibitors such as sertraline, sertraline metabolite demethyl sertraline, fluoxetine, norfluoxetine (fluoxetine / desmethyl metabolite), fluvoxamine, paroxetine, citalopram, citalopram metabolite desmethylcitalopram, escitalopram, d, l-fenflu Lamin, femoxetine, ifoxetine, cyanodothiepine, ritoxetine, dapoxetine, nefazodone, celichamine and trazodone;
Noradrenaline (norepinephrine) reabsorption inhibitors such as maprotiline, lofepramine, mirtazepine, oxaprotilin, fezolamine, tomoxetine, mianserin, buproprion, buproprion metabolites hydroxybuproprion, nomifensine and viloxazine (Vivalan) Trademark))), in particular, selective noradrenaline reabsorption inhibitors such as reboxetine, in particular (S, S) -reboxetine;
Double serotonin-noradrenaline reabsorption inhibitors, such as venlafaxine, venlafaxine metabolite O-desmethylvenlafaxine, clomipramine, clomipramine metabolites desmethylclomipramine, duloxetine, milnacipran and imipramine;
・誘発性一酸化窒素シンターゼ(ｉＮＯＳ)インヒビター、例えば、Ｓ-［２-［(１-イミノエチル)アミノ］エチル］-Ｌ-ホモシステイン、Ｓ-［２-［(１-イミノエチル)アミノ］エチル］-４,４-ジオキソ-Ｌ-システイン、Ｓ-［２-［(１-イミノエチル)アミノ］エチル］-２-メチル-Ｌ-システイン、(２Ｓ,５Ｚ)-２-アミノ-２-メチル-７-［(１-イミノエチル)アミノ］-５-ヘプテン酸、２-［［(１Ｒ,３Ｓ)-３-アミノ-４-ヒドロキシ-１-(５-チアゾリル)-ブチル］チオ］-５-クロロ-３-ピリジンカルボニトリル；２-［［(１Ｒ,３Ｓ)-３-アミノ-４-ヒドロキシ-１-(５-チアゾリル)ブチル］チオ］-４-クロロベンゾニトリル、(２Ｓ,４Ｒ)-２-アミノ-４-［［２-クロロ-５-(トリフルオロメチル)フェニル］チオ］-５-チアゾールブタノール、２-［［(１Ｒ,３Ｓ)-３-アミノ-４-ヒドロキシ-１-(５-チアゾリル)ブチル］チオ］-６-(トリフルオロメチル)-３-ピリジンカルボニトリル、２-［［(１Ｒ,３Ｓ)-３-アミノ-４-ヒドロキシ-１-(５-チアゾリル)ブチル］チオ］-５-クロロベンゾニトリル、Ｎ-［４-［２-(３-クロロベンジルアミノ)エチル］フェニル］チオフェン-２-カルボキサミジン、又はグアニジノエチルジスルフィド；
・アセチルコリンエステラーゼ・インヒビター、例えば、ドネペジル；
Inducible nitric oxide synthase (iNOS) inhibitors such as S- [2-[(1-Iminoethyl) amino] ethyl] -L-homocysteine, S- [2-[(1-Iminoethyl) amino] ethyl] -4,4-dioxo-L-cysteine, S- [2-[(1-Iminoethyl) amino] ethyl] -2-methyl-L-cysteine, (2S, 5Z) -2-amino-2-methyl-7 -[(1-Iminoethyl) amino] -5-heptenoic acid, 2-[[(1R, 3S) -3-amino-4-hydroxy-1- (5-thiazolyl) -butyl] thio] -5-chloro- 3-pyridinecarbonitrile; 2-[[(1R, 3S) -3-amino-4-hydroxy-1- (5-thiazolyl) butyl] thio] -4-chlorobenzonitrile, (2S, 4R) -2- Amino-4-[[2-chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl] thio] -5-thiazolebutanol, 2-[[(1R, 3S) -3-amino-4-hydride Roxy-1- (5-thiazolyl) butyl] thio] -6- (trifluoromethyl) -3-pyridinecarbonitrile, 2-[[(1R, 3S) -3-amino-4-hydroxy-1- (5 -Thiazolyl) butyl] thio] -5-chlorobenzonitrile, N- [4- [2- (3-chlorobenzylamino) ethyl] phenyl] thiophene-2-carboxamidine, or guanidinoethyl disulfide;
An acetylcholinesterase inhibitor, such as donepezil;
・プロスタグランジンＥ2サブタイプ４(ＥＰ４)アンタゴニスト、例えば、Ｎ-［(｛２-［４-(２-エチル-４,６-ジメチル-１Ｈ-イミダゾ［４,５-ｃ］ピリジン-１-イル)フェニル］エチル｝アミノ)-カルボニル］-４-メチルベンゼンスルホンアミド又は４-［(１Ｓ)-１-(｛［５-クロロ-２-(３-フルオロフェノキシ)ピリジン-３-イル］カルボニル｝アミノ)エチル］安息香酸；
・ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト；例えば、１-(３-ビフェニル-４-イルメチル-４-ヒドロキシ-クロマン-７-イル)-シクロペンタンカルボン酸(ＰＣ-１０５６９６)、５-［２-(２-カルボキシエチル)-３-［６-(４-メトキシフェニル)-５Ｅ-ヘキセニル)オキシフェノキシ］吉草酸(ＯＮＯ-４０５７)又はＤＰＣ-１１８７０；
・５-リポキシゲナーゼ・インヒビター、例えば、ジレウトン（zileuton）、６-［(３-フルオロ-５-［４-メトキシ-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル］)フェノキシ-メチル］-１-メチル-２-キノロン(ＺＤ-２１３８)、又は２,３,５-トリメチル-６-(３-ピリジルメチル)-１,４-ベンゾキノン(ＣＶ-６５０４)；
・ナトリウム・チャンネル遮断剤、例えば、リドカイン；
・５-ＨＴ３アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン；
及びその医薬として許容される塩及び溶媒和物。
Prostaglandin E 2 subtype 4 (EP4) antagonists, such as N-[({2- [4- (2-ethyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo [4,5-c] pyridine-1 -Yl) phenyl] ethyl} amino) -carbonyl] -4-methylbenzenesulfonamide or 4-[(1S) -1-({[5-chloro-2- (3-fluorophenoxy) pyridin-3-yl] Carbonyl} amino) ethyl] benzoic acid;
A leukotriene B4 antagonist; for example 1- (3-biphenyl-4-ylmethyl-4-hydroxy-chroman-7-yl) -cyclopentanecarboxylic acid (PC-105696), 5- [2- (2-carboxyethyl) -3- [6- (4-methoxyphenyl) -5E-hexenyl) oxyphenoxy] valeric acid (ONO-4057) or DPC-11870;
5-lipoxygenase inhibitors such as zileuton, 6-[(3-Fluoro-5- [4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-yl]) phenoxy- Methyl] -1-methyl-2-quinolone (ZD-2138), or 2,3,5-trimethyl-6- (3-pyridylmethyl) -1,4-benzoquinone (CV-6504);
Sodium channel blockers, eg lidocaine;
A 5-HT3 antagonist, such as ondansetron;
And pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof.
ＰＤＥ７インヒビターはその治療有効量を患者に投与する。ＰＤＥ７インヒビターは、神経障害性疼痛の治療において、単独で又は医薬として許容される組成物の一部として投与し得る。 The PDE7 inhibitor is administered to the patient in a therapeutically effective amount. The PDE7 inhibitor may be administered alone or as part of a pharmaceutically acceptable composition in the treatment of neuropathic pain.
医薬物質
本発明のＰＤＥ７阻害剤、例えば一般式の化合物は製薬上許容しうる塩、例えば酸付加塩又は塩基塩の形態で投与できる。
Pharmaceutical Substances The PDE7 inhibitors of the present invention, eg compounds of the general formula, can be administered in the form of pharmaceutically acceptable salts, such as acid addition salts or base salts.
適当な酸付加塩は非毒性の塩を形成する酸から形成する。その例は、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシレート、クエン酸塩、エジシレート、エシレート、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルセプテート、グルコン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンゼート、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、ナフチレート、２-ナプシレート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、サッカレート、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシレート及びトリフルオロ酢酸塩を包含する。 Suitable acid addition salts are formed from acids that form non-toxic salts. Examples are acetate, aspartate, benzoate, besylate, bicarbonate / carbonate, bisulfate / sulfate, borate, camsylate, citrate, edicylate, esylate, formate, Fumarate, glucocept, glucoceptate, gluconate, hexafluorophosphate, hibenzate, hydrochloride / chloride, hydrobromide / bromide, hydroiodide / iodide, isethionate, lactic acid Salt, malate, maleate, methanesulfonate, methyl sulfate, naphthylate, 2-naphthylate, nicotinate, nitrate, orotate, oxalate, palmitate, pamoate, phosphate / Hydrogen phosphate / dihydrogen phosphate, saccharate, stearate, succinate, tartrate, tosylate and trifluoroacetate.
適当な塩基塩は非毒性の塩を形成する塩基から形成される。その例はアルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン及び亜鉛の塩を包含する。 Suitable base salts are formed from bases that form non-toxic salts. Examples include the aluminium, arginine, benzathine, calcium, choline, diethylamine, diolamine, glycine, lysine, magnesium, meglumine, olamine, potassium, sodium, tromethamine and zinc salts.
酸及び塩基の半塩、例えばヘミサルフェート及びヘミカルシウム塩も形成してよい。 Acid and base half salts may also be formed, such as hemisulfate and hemicalcium salts.
適当な塩については、Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)を参照できる。 For suitable salts, see Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).
製薬上許容しうる塩は以下の３種の方法の１つ以上により製造してよい。
(ｉ)所望の酸又は塩基と化合物を反応させることによる；
(ｉｉ)酸又は塩基に対して不安定な保護基を化合物の適当な前駆体から除去することによるか、又は、所望の酸又は塩基を用いた適当な環状前駆体、例えばラクトン又はラクタムの開環による；
(ｉｉｉ)化合物の１つの塩を適切な酸又は塩基との反応により、又は、適当なイオン交換カラムを用いることにより、別のものに変換することによる。
Pharmaceutically acceptable salts may be prepared by one or more of the following three methods.
(i) by reacting the compound with the desired acid or base;
(ii) by removing protecting groups which are labile to acids or bases from the appropriate precursors of the compounds or by opening appropriate cyclic precursors such as lactones or lactams with the desired acid or base. By ring;
(iii) by converting one salt of the compound to another by reaction with a suitable acid or base or by using a suitable ion exchange column.
３反応は全て典型的にも溶液中において行われる。得られる塩は析出させて濾取するか溶媒の除去により回収してよい。得られる塩のイオン化の程度は完全イオン化〜ほぼ非イオン化に渡り変動してよい。 All three reactions are typically performed in solution. The resulting salt may precipitate out and be collected by filtration or removal of the solvent. The degree of ionization of the resulting salt may vary from fully ionized to nearly non-ionized.
本発明の化合物は未溶媒和及び溶媒和の両方の形態で存在してよい。「溶媒和」という用語は本明細書においては、本発明の化合物及び化学量論的な量の１つ以上の製薬上許容しうる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を指す。「水和物」という用語は該溶媒が水である場合に用いる。 The compounds of the invention may exist in both unsolvated and solvated forms. The term “solvate” as used herein refers to a molecular complex comprising a compound of the invention and a stoichiometric amount of one or more pharmaceutically acceptable solvent molecules, such as ethanol. The term “hydrate” is used when the solvent is water.
本発明に包含されるものは、クラスレートのような複合体、上記溶媒とは対照的に薬剤と宿主が化学量論的又は非化学量論的な量で存在する薬剤宿主封入複合体である。更にまた化学量論的又は非化学量論的な量の有機及び／又は無機の化合物２種以上を含有する薬剤の複合体も包含される。得られる複合体はイオン化、部分イオン化又は非イオン化のものであってよい。このような複合体についてはJ Pharm Sci. 64(8), 1269-1288, Haleblian (August 1975)を参照できる。 Included in the present invention is a complex such as a clathrate, a drug host inclusion complex in which the drug and host are present in stoichiometric or non-stoichiometric amounts as opposed to the above solvents. . Also included are drug complexes containing stoichiometric or non-stoichiometric amounts of two or more organic and / or inorganic compounds. The resulting complex may be ionized, partially ionized or non-ionized. For such a complex, J Pharm Sci. 64 (8), 1269-1288, Haleblian (August 1975) can be referred to.
以降、本発明のＰＤＥ７阻害剤、例えば一般式の化合物に言及する場合は全て、その塩、溶媒和物及び複合体、並びにその塩の溶媒和物及び複合体を指すものとする。 Hereinafter, all references to PDE7 inhibitors of the present invention, eg, compounds of the general formula, refer to salts, solvates and complexes thereof, and solvates and complexes of salts thereof.
本発明のＰＤＥ７阻害剤、例えば一般式の化合物はプロドラッグとして投与してよい。プロドラッグはそれ自体薬理学的活性は殆ど、又は全く有さないが、身体内又は身体上に投与されると、例えば加水分解により所望の活性を有する化合物に変換される化合物である。プロドラッグの使用に関する詳細はProdrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella)及びBioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987(ed. E.B.Roche, American Pharmaceutical Association)を参照できる。 The PDE7 inhibitors of the present invention, eg compounds of the general formula, may be administered as prodrugs. Prodrugs are compounds that have little or no pharmacological activity per se, but are converted to compounds with the desired activity, for example by hydrolysis, when administered in or on the body. For more information on the use of prodrugs, see Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) and Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. EBRoche, American Pharmaceutical Association) Can be referred to.
プロドラッグは、例えばDesign of Prodrugs, H. Bundgaard(Elsevier, 1985)に記載の例えば「プロ部分」として当業者の知る特定の部分で化合物中に存在する適切な官能基を置き換えることにより製造できる。 Prodrugs can be made by substituting the appropriate functional groups present in the compound with specific moieties known to those skilled in the art, for example as the “promoiety” as described, for example, in Design of Prodrugs, H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
プロドラッグの一部の例は以下のものを包含する。
(ｉ)化合物がカルボン酸官能基(-ＣＯＯＨ)を含有する場合、そのエステル、例えば一般式の化合物のカルボン酸官能基の水素が(Ｃ1-Ｃ8)アルキルで置き換えられた化合物；
(ｉｉ)化合物がアルコール官能基(-ＯＨ)を含有する場合、そのエーテル、例えば化合物のアルコール官能基の水素が(Ｃ1-Ｃ6)アルカノイルオキシメチルで置き換えられた化合物；及び、
(ｉｉｉ)化合物が第１又は第２アミノ官能基(-ＮＨ2又はＮＨＲ、ここでＲ≠Ｈ)を含有する場合、そのアミド、例えば適宜、化合物のアミノ官能基の一方又は両方の水素が(Ｃ1-Ｃ10)アルカノイルで置き換えられている化合物。
Some examples of prodrugs include:
(i) if the compound contains a carboxylic acid functional group (—COOH), its ester, for example a compound in which the hydrogen of the carboxylic acid functional group of the compound of the general formula is replaced by (C 1 -C 8 ) alkyl;
(ii) when the compound contains an alcohol functional group (—OH), its ether, for example a compound in which the hydrogen of the alcohol functional group of the compound is replaced with (C 1 -C 6 ) alkanoyloxymethyl; and
(iii) If the compound contains a primary or secondary amino function (—NH 2 or NHR, where R ≠ H), the amide, for example, optionally one or both hydrogens of the compound's amino function is ( C 1 -C 10 ) Compounds replaced by alkanoyl.
上記した例及び他のプロドラッグ型の例に従った置換基の別の例は上記参考文献に記載されている。 Other examples of substituents according to the examples described above and other prodrug-type examples are described in the above references.
更にまた、特定の化合物はそれ自体他の化合物のプロドラッグとして作用する。 Furthermore, certain compounds themselves act as prodrugs of other compounds.
本発明の範囲に同じく包含されるものは、本発明のＰＤＥ７阻害剤、例えば一般式の化合物の代謝産物、即ち、薬剤の投与によりインビボで形成される化合物である。本発明による代謝産物の一部の例は以下のものを包含する。
(ｉ)化合物がメチル基を含有する場合は、そのヒドロキシメチル誘導体(-ＣＨ3-＞-ＣＨ2ＯＨ)：
(ｉｉ)化合物がアルコキシ基を含有する場合は、そのヒドロキシ誘導体(-ＯＲ-＞-ＯＨ)；
(ｉｉｉ)化合物が三級アミノ基を含有する場合は、その二級アミノ誘導体(-ＮＲ1Ｒ2-＞-ＮＨＲ1又はＮＨＲ2)
(ｉｖ)化合物が二級アミノ基を含有する場合は、その一級アミノ誘導体(-ＮＨＲ1-＞-ＮＨ2)；
(ｖ)化合物がフェニル基を含有する場合は、そのフェノール誘導体(-Ｐｈ-＞-ＰｈＯＨ)；及び、
(ｖｉ)化合物がアミド基を有する場合は、そのカルボン酸誘導体(-ＣＯＮＨ2-＞ＣＯＯＨ)。
Also included within the scope of the present invention are PDE7 inhibitors of the present invention, such as metabolites of compounds of the general formula, ie compounds formed in vivo upon administration of a drug. Some examples of metabolites according to the present invention include:
(i) When the compound contains a methyl group, its hydroxymethyl derivative (—CH 3 —> — CH 2 OH):
(ii) when the compound contains an alkoxy group, its hydroxy derivative (-OR->-OH);
(iii) when the compound contains a tertiary amino group, its secondary amino derivative (-NR 1 R 2 ->-NHR 1 or NHR 2 )
(iv) if the compound contains a secondary amino group, its primary amino derivative (-NHR 1 ->-NH 2 );
(v) if the compound contains a phenyl group, its phenol derivative (-Ph->-PhOH); and
(vi) When the compound has an amide group, its carboxylic acid derivative (—CONH 2 → COOH).
不斉炭素原子１つ以上を含有する本発明のＰＤＥ７阻害剤、例えば一般式の化合物は立体異性体２種以上として存在できる。化合物がアルケニル又はアルケニレン基を含有する場合は、幾何異性体のシス／トランス(又はＺ／Ｅ)異性体がありえる。構造異性体が低エネルギー障壁を介して相互変換可能な場合は、互変異体(互変異性)が生じる。これは例えばイミノ、ケト又はオキシムを含有する一般式の化合物におけるプロトン互変異性、又は、芳香族部分を含有する化合物におけるいわゆる原子価互変異性の形態を取ることができる。即ち単一の化合物は１型より多い異性を示す場合がある。
The PDE7 inhibitors of the present invention containing one or more asymmetric carbon atoms, for example compounds of the general formula, can exist as two or more stereoisomers. Where a compound contains an alkenyl or alkenylene group, there may be cis / trans (or Z / E) isomers of geometric isomers. Where structural isomers are interconvertible via a low energy barrier, tautomers (tautomers) occur. This can take the form of proton tautomerism in compounds of the general formula containing for example imino, keto or oxime, or so-called valence tautomerism in compounds containing aromatic moieties. That is, a single compound may exhibit more isomerism than
シス／トランス異性体は当該分野でよく知られた従来の技術、例えばクロマトグラフィー及び分別結晶により分離してよい。 Cis / trans isomers may be separated by conventional techniques well known in the art, such as chromatography and fractional crystallization.
個々のエナンチオマーの製造／単離のための従来の技術は適当な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、又は、例えばキラル高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)を用いたラセミ混合物(又は塩又は誘導体のラセミ混合物)の分割を包含する。 Conventional techniques for the preparation / isolation of individual enantiomers are chiral synthesis from appropriate optically pure precursors, or racemic mixtures (or salts or derivatives using, for example, chiral high performance liquid chromatography (HPLC)). A racemic mixture).
或いは、ラセミ混合物(又はラセミ前駆体)を適当な光学活性化合物、例えばアルコール、又は、一般式の化合物が酸性又は塩基性の部分を含有する場合は１-フェニルエチルアミン又は酒石酸のような塩基又は酸と反応させてよい。得られたジアステレオマー混合物はクロマトグラフィー及び／又は分別結晶により分離してよく、そして、ジアステレオマーの一方又は両方を当該分野でよく知られた手段により相当する純粋なエナンチオマーに変換してよい。 Alternatively, the racemic mixture (or racemic precursor) can be converted to a suitable optically active compound, such as an alcohol, or a base or acid such as 1-phenylethylamine or tartaric acid if the compound of the general formula contains an acidic or basic moiety. May be reacted. The resulting diastereomeric mixture may be separated by chromatography and / or fractional crystallization, and one or both of the diastereomers may be converted to the corresponding pure enantiomers by means well known in the art. .
キラル化合物(及びそのキラル前駆体)はイソプロパノールー０〜５０容量％、典型的には２％〜２０％、そしてアルキルアミン０〜５容量％、典型的には０．１％ジエチルアミンを含有する炭化水素、典型的にはヘプタン又はヘキサンよりなる移動層を用いた不斉樹脂上のクロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣにより、エナンチオマー的に濃縮された形態で得てよい。溶出液を濃縮することにより濃縮された混合物が得られる。 Chiral compounds (and their chiral precursors) are carbonized containing isopropanol—0-50% by volume, typically 2% -20%, and alkylamines 0-5% by volume, typically 0.1% diethylamine. It may be obtained in enantiomerically enriched form by chromatography on an asymmetric resin, typically HPLC, using a moving bed consisting of hydrogen, typically heptane or hexane. A concentrated mixture is obtained by concentrating the eluate.
立体異性体の集合体は当該分野で知られた従来の主要で分離してよく、例えばStereochemistry of Organic Compounds, E.L. Eliel and S.H. Wilen(Wiley, New York, 1994)を参照できる。 Stereoisomeric aggregates may be separated by conventional mains known in the art, see, eg, Stereochemistry of Organic Compounds, E.L. Eliel and S.H. Wilen (Wiley, New York, 1994).
本発明のＰＤＥ７阻害剤、例えば一般式の化合物は、１種以上の同位体形態で存在してよく、この場合、原子１つ以上が、同じ原子番号を有するが自然界に優勢に存在する原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する原子で置き換えられている。 The PDE7 inhibitors of the present invention, for example compounds of the general formula, may exist in one or more isotopic forms, in which case one or more of the atoms have the same atomic number but are predominantly present in nature or It is replaced by an atom having an atomic weight or mass number different from the mass number.
同位体の例は水素、例えば2Ｈ及び3Ｈ、炭素、例えば11Ｃ、13Ｃ及び14Ｃ、塩素、例えば36Ｃｌ、フッ素、例えば18Ｆ、ヨウ素、例えば123Ｉ及び125Ｉ、窒素、例えば13Ｎ及び15Ｎ、酸素、例えば15Ｏ、17Ｏ及び18Ｏ、リン、例えば32Ｐ及びイオウ、例えば35Ｓ等の同位体を包含する。 Examples of isotopes are hydrogen such as 2 H and 3 H, carbon such as 11 C, 13 C and 14 C, chlorine such as 36 Cl, fluorine such as 18 F, iodine such as 123 I and 125 I, nitrogen such as It includes isotopes such as 13 N and 15 N, oxygen such as 15 O, 17 O and 18 O, phosphorus such as 32 P and sulfur such as 35 S.
特定の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を取り込んだものは薬剤及び／又は基質の組織分布の試験において有用である。放射性同位体トリチウム、即ち3Ｈ、及び炭素-１４、即ち14Ｃはそれらが容易に取り込まれ、検出手段が容易であることから、この目的のために特に有用である。 Certain isotopically-labelled compounds, such as those incorporating a radioisotope, are useful in testing drug and / or substrate tissue distribution. The radioactive isotopes tritium, ie 3 H, and carbon-14, ie 14 C, are particularly useful for this purpose because they are readily incorporated and the means of detection are easy.
より重い同位体、例えば重水素、即ち2Ｈによる置換はより大きい代謝安定性、例えば延長されたインビボの半減期又は低減された用量必要性に由来する特定の治療利点を与える場合があり、従って一部の状況においては好ましい。 Heavier isotopes such as deuterium, i.e. substituted by 2 H are sometimes afford certain therapeutic advantages resulting from greater metabolic stability, for example, half-life or reduced dosage requirement of extended vivo, thus Preferred in some situations.
陽電子放出の同位体、例えば11Ｃ、18Ｆ、15Ｏ及び13Ｎによる置換は基質酵素の占有度を検査するための陽電子発射断層撮影(ＰＥＴ)試験に有用である。 Substitution with positron emitting isotopes, such as 11 C, 18 F, 15 O and 13 N, is useful in Positron Emission Topography (PET) studies for examining substrate enzyme occupancy.
同位体標識化合物は概ね従来の技術により製造できる。 Isotope-labeled compounds can be produced generally by conventional techniques.
本発明による製薬上許容しうる溶媒には結晶化の溶媒が同位体置換されているもの、例えばＤ2Ｏ、ｄ6-アセトン、ｄ6-ＤＭＳＯが包含される。 Those wherein the solvent of crystallization solvent acceptable pharmaceutically according to the invention may be isotopically substituted, e.g. D 2 O, d 6 - acetone, d 6-DMSO, and the like.
薬剤製品
医薬品用途を意図する本発明のＰＤＥ７阻害剤、例えば一般式の化合物は、結晶又は非結晶の製品として投与してよい。これは沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥又は蒸発乾燥のような方法により、例えば固体プラグ、粉末又はフィルムとして得てよい。マイクロウエーブ又は無線周波数による乾燥もこの目的のために使用してよい。
Pharmaceutical Products The PDE7 inhibitors of the present invention intended for pharmaceutical use, for example compounds of the general formula, may be administered as crystalline or amorphous products. This may be obtained by methods such as precipitation, crystallization, freeze drying, spray drying or evaporation drying, for example as a solid plug, powder or film. Microwave or radio frequency drying may also be used for this purpose.
単独、又は本発明の他の化合物１つ以上と組み合わせて、又は他の薬剤１つ以上と組み合わせて(又はその何れかの組み合わせとして)投与してよい。一般的に製薬上許容しうる賦形剤１つ以上と共に製剤として投与する。「賦形剤」という用語は本明細書においては、本発明の化合物以外の何れかの成分を指すために使用する。賦形剤の選択は大部分が特定の投与様式、溶解度及び安定性に対する賦形剤の作用、及び剤型の性質のような要因により変動する。 It may be administered alone or in combination with one or more other compounds of the invention, or in combination (or as any combination thereof) with one or more other agents. It is generally administered as a formulation with one or more pharmaceutically acceptable excipients. The term “excipient” is used herein to refer to any ingredient other than the compound of the invention. The choice of excipient will to a large extent depend on factors such as the particular mode of administration, the effect of the excipient on solubility and stability, and the nature of the dosage form.
本発明のＰＤＥ７阻害剤、例えば一般式の化合物の送達に適する医薬組成物及びその製造方法は当業者の知る通りである。このような組成物及びその製造方法は例えばRemingtons's Pharmaceutical Science, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)に記載されている。 Those skilled in the art are aware of pharmaceutical compositions suitable for delivery of the PDE7 inhibitors of the present invention, eg, compounds of the general formula, and methods for their preparation. Such compositions and methods for their preparation are described, for example, in Remingtons's Pharmaceutical Science, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995).
経口投与
本発明のＰＤＥ７阻害剤、例えば一般式の化合物は経口投与してよい。経口投与は化合物が胃腸管に進入する嚥下を伴うものであってよく、或いは、口内又は舌下投与を行うことにより化合物を口腔から直接血流中に進入させてよい。
Oral Administration The PDE7 inhibitors of the present invention, for example compounds of the general formula, may be administered orally. Oral administration may involve swallowing the compound entering the gastrointestinal tract, or the compound may enter the bloodstream directly from the oral cavity by oral or sublingual administration.
経口投与に適する製剤は固体製剤、例えば錠剤、粒子、液体又は粉末を含むカプセル、ロゼンジ(液体充填物を含む)、咀嚼剤、マルチ-又はナノ粒子、ゲル、固溶液、リポソーム、フィルム、嚢胞剤、スプレー及び液体の製剤を包含する。 Formulations suitable for oral administration are solid preparations such as tablets, particles, capsules containing liquids or powders, lozenges (including liquid fillings), chewing agents, multi- or nanoparticles, gels, solid solutions, liposomes, films, cysts Including spray and liquid formulations.
液体製剤は懸濁液、溶液、シロップ及びエリキシルを包含する。このような製剤はソフト又はハードカプセル中の充填剤として使用してよく、そして典型的には担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース又は適当な油脂、及び１つ以上の乳化剤及び／又は懸濁剤を含む。液体製剤はまた例えば袋入りの固体の希釈再調製により製造してよい。 Liquid formulations include suspensions, solutions, syrups and elixirs. Such formulations may be used as fillers in soft or hard capsules and are typically carriers such as water, ethanol, polyethylene glycol, propylene glycol, methylcellulose or suitable oils and one or more emulsifiers and / or Or it contains a suspending agent. Liquid formulations may also be produced, for example, by reconstitution of bagged solids.
本発明のＰＤＥ７阻害剤、例えば一般式の化合物は即時溶解、即時崩壊の剤型、例えばExpert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986, Liang and Chen (2001)に記載のものにおいて使用してよい。 The PDE7 inhibitors of the present invention, for example compounds of the general formula, are used in immediate dissolution, immediate disintegration dosage forms, such as those described in Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, Liang and Chen (2001) You can do it.
錠剤の剤型のためには、用量に応じて、薬剤は剤型の１重量％〜８０重量％、より典型的には剤型の５重量％〜６０重量％を構成してよい。薬剤以外に、錠剤は一般的に錠剤崩壊剤を含有する。錠剤崩壊剤の例は、ナトリウム澱粉グリコレート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、澱粉、プレゼラチン化澱粉及びアルギン酸ナトリウムを包含する。一般的に錠剤崩壊剤は剤型の１〜２５重量％、好ましくは５〜２０重量％を構成する。 For tablet dosage forms, depending on dose, the drug may make up from 1% to 80% by weight of the dosage form, more typically from 5% to 60% by weight of the dosage form. Besides drugs, tablets generally contain a tablet disintegrant. Examples of tablet disintegrants are sodium starch glycolate, carboxymethylcellulose sodium, carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium, crospovidone, polyvinylpyrrolidone, methylcellulose, microcrystalline cellulose, lower alkyl-substituted hydroxypropylcellulose, starch, pregelatinized starch And sodium alginate. Generally, the tablet disintegrant comprises 1 to 25% by weight of the dosage form, preferably 5 to 20% by weight.
結合剤は錠剤製剤に粘着性の性質を付与するために一般的に使用される。適当な結合剤は微結晶セルロース、ゼラチン、糖類、ポリエチレングリコール、天然及び合成のガム類、ポリビニルピロリドン、プレゼラチン化澱粉、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを包含する。錠剤はまた、希釈剤、例えばラクトース(１水和物、スプレー乾燥１水和物、無水物等)、マンニトール、ザイリトール（xylitol）、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、澱粉及び２塩基性カルシウムホスフェート２水和物も含有してよい。 Binders are commonly used to impart adhesive properties to tablet formulations. Suitable binders include microcrystalline cellulose, gelatin, saccharides, polyethylene glycol, natural and synthetic gums, polyvinyl pyrrolidone, pregelatinized starch, hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose. Tablets also contain diluents such as lactose (monohydrate, spray dried monohydrate, anhydride, etc.), mannitol, xylitol, dextrose, sucrose, sorbitol, microcrystalline cellulose, starch and dibasic calcium Phosphate dihydrate may also be included.
錠剤はまた場合により界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０及び滑剤、例えば二酸化ケイ素及びタルクを含んでよい。存在する場合は、界面活性剤は錠剤の０．２重量％〜５重量％を構成し、滑剤は錠剤の０．２重量％〜１重量％を構成する。 Tablets may also optionally comprise surface active agents, such as sodium lauryl sulfate and polysorbate 80, and lubricants such as silicon dioxide and talc. When present, the surfactant comprises 0.2% to 5% by weight of the tablet and the lubricant comprises 0.2% to 1% by weight of the tablet.
錠剤はまた一般的に潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物を含有する。潤滑剤は一般的に錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％を構成する。 Tablets also typically contain a lubricant, such as magnesium stearate, calcium stearate, zinc stearate, sodium stearyl fumarate and a mixture of magnesium stearate and sodium lauryl sulfate. The lubricant generally constitutes 0.25% to 10% by weight of the tablet, preferably 0.5% to 3%.
他の可能な成分は抗酸化剤、着色料、フレーバー剤、保存料及び矯味剤を包含する。 Other possible ingredients include antioxidants, colorants, flavoring agents, preservatives and flavoring agents.
例示される錠剤は薬剤約８０％まで、結合剤約１０重量％〜約９０重量％、希釈剤約０重量％〜約８５重量％、錠剤崩壊剤約２重量％〜約１０重量％、及び、潤滑剤約０．２５重量％〜約１０重量％を含有する。 Exemplary tablets are up to about 80% drug, about 10% to about 90% binder, about 0% to about 85% diluent, about 2% to about 10% tablet disintegrant, and Contains from about 0.25% to about 10% by weight of lubricant.
錠剤混合物は直接圧縮成型するか、又はローラーにより錠剤を形成してよい。或いは、錠剤混合物又は混合物の部分は湿潤-、乾燥-又は溶融-顆粒化、溶融凝結又は押し出しを行った後に錠剤化してよい。最終製剤は１以上の層を含んでよく、そしてコーティングされても又はされなくても よく；更にはカプセル化されていてもよい。 Tablet blends may be directly compressed or formed into tablets by rollers. Alternatively, the tablet mixture or part of the mixture may be tableted after wet-, dry- or melt-granulation, melt-congealing or extrusion. The final formulation may contain one or more layers and may or may not be coated; it may also be encapsulated.
錠剤の製剤はPharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, H. Lieberman and L. Lachman(Marcel Dekker, New York, 1980)に記載されている。 Tablet formulations are described in Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980).
人間又は家畜用途の消費可能な口腔用フィルムは典型的には柔軟な水溶性又は水膨潤製の薄膜剤型であり、これは急速に溶解又は粘膜付着し、そして典型的には一般式の化合物、薄膜形成重合体、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定化剤又は乳化剤、粘度調節剤及び溶媒を含む。製剤の一部の成分は１つより多い機能を果たす場合がある。 Consumable oral films for human or veterinary use are typically soft water-soluble or water-swelling thin film dosage forms that rapidly dissolve or adhere to mucosa and are typically compounds of the general formula , Thin film forming polymers, binders, solvents, wetting agents, plasticizers, stabilizers or emulsifiers, viscosity modifiers and solvents. Some components of the formulation may perform more than one function.
本発明のＰＤＥ７阻害剤、例えば一般式の化合物は水溶性又は不溶性であってよい。水溶性化合物は典型的には溶質１重量％〜８０重量％、より典型的には２０重量％〜５０重量％を含む。より低溶解性の化合物は組成物のより高い比率を構成し、典型的には８８重量％までを構成する。或いは、本発明のＰＤＥ７阻害剤、例えば一般式の化合物は多粒子状ビーズの形態であってよい。 The PDE7 inhibitors of the present invention, for example compounds of the general formula, may be water-soluble or insoluble. The water soluble compound typically comprises 1% to 80% by weight of solute, more typically 20% to 50% by weight. Less soluble compounds constitute a higher proportion of the composition, typically up to 88% by weight. Alternatively, the PDE7 inhibitors of the present invention, for example compounds of the general formula, may be in the form of multiparticulate beads.
膜形成重合体は天然の多糖類、タンパク質又は合成の親水性コロイドから選択してよく、そして、典型的には０．０１〜９９重量％の範囲、より典型的には３０〜８０重量％の範囲で存在する。 The film-forming polymer may be selected from natural polysaccharides, proteins or synthetic hydrophilic colloids and is typically in the range of 0.01-99% by weight, more typically 30-80% by weight. Exists in range.
他の可能な成分は抗酸化剤、着色剤、フレーバー剤及びフレーバー増強剤、保存料、唾液促進剤、冷却剤、共溶媒(油脂を包含する)、皮膚柔軟剤、増量剤、消泡剤、界面活性剤及び矯味剤を包含する。 Other possible ingredients are antioxidants, colorants, flavors and flavor enhancers, preservatives, saliva enhancers, cooling agents, cosolvents (including fats and oils), emollients, bulking agents, antifoaming agents, Includes surfactants and flavoring agents.
本発明の膜は典型的には剥離可能な裏材の支持体又は紙材上にコーティングされた水性の薄膜の蒸発乾燥により製造される。これは乾燥オーブン又はトンネル乾燥機中、典型的には複合コータードライヤー中、又は、凍結乾燥又は真空処理により行ってよい。 The membranes of the present invention are typically produced by evaporating and drying an aqueous thin film coated on a peelable backing support or paper. This may be done in a drying oven or tunnel dryer, typically in a composite coater dryer, or by freeze drying or vacuum treatment.
経口投与用の固体製剤は即時及び／又は調節放出となるように剤形してよい。調節放出製剤は遅延-、徐放-、パルス-、制御-、ターゲティング及びプログラミングされた放出を包含する。 Solid formulations for oral administration may be formulated for immediate and / or modified release. Controlled release formulations include delayed-, sustained-release-, pulse-, controlled-, targeting and programmed release.
本発明の目的のための適当な調節放出製剤は米国特許第６,１０６,８６４号に記載されている。他の適当な放出技術、例えば高エネルギー分散及び浸透圧及びコーティング粒子に関する詳細はPharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, Verma et al (2001)に記載されている。制御放出を達成するためのチューインガムの使用はＷＯ００／３５２９８に記載されている。 Suitable modified release formulations for the purposes of the present invention are described in US Pat. No. 6,106,864. Details regarding other suitable release technologies such as high energy dispersion and osmotic pressure and coated particles are described in Pharmaceutical Technology On-line, 25 (2), 1-14, Verma et al (2001). The use of chewing gum to achieve controlled release is described in WO 00/35298.
非経口投与
本発明のＰＤＥ７阻害剤、例えば一般式の化合物はまた血中内、筋肉内、又は、内部臓器内に直接投与してよい。非経口投与のための適当な手段は静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳質内、尿管内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内及び皮下を包含する。非経口投与のための適当な装置は針(マイクロ針を含む)注射器、無針注射器及び注入法を包含する。
Parenteral Administration The PDE7 inhibitors of the present invention, eg, compounds of general formula, may also be administered directly into the blood, intramuscularly, or internal organs. Suitable means for parenteral administration include intravenous, intraarterial, intraperitoneal, intrathecal, intracerebral, intraureteral, intrasternal, intracranial, intramuscular and subcutaneous. Suitable devices for parenteral administration include needle (including microneedle) syringes, needleless syringes and infusion methods.
非経口製剤は典型的には賦形剤、例えば塩、炭水化物及び緩衝剤(好ましくはｐＨ３〜９)のような賦形剤を含有してよい水溶液であるが、一部の用途のためには、それらは滅菌非水性溶液として、又は、適当な溶媒、例えば滅菌発熱物質非含有水と共に使用するべき乾燥形態として製剤されるのがより適当である場合がある。 Parenteral preparations are typically aqueous solutions that may contain excipients such as excipients such as salts, carbohydrates and buffers (preferably pH 3-9), but for some applications They may be more suitably formulated as sterile non-aqueous solutions or in dry form to be used with a suitable solvent, such as sterile pyrogen-free water.
例えば凍結乾燥による滅菌条件下の非経口製剤の製造は当業者のよく知る標準的な製薬技術を用いて容易に行える。 For example, parenteral preparations under sterile conditions, such as lyophilization, can be readily prepared using standard pharmaceutical techniques well known to those skilled in the art.
非経口溶液の製造において使用される本発明のＰＤＥ７阻害剤、例えば一般式の化合物の溶解度は適切な製剤技術の使用、例えば溶解度増強剤の配合によるなどして増大させてよい。 The solubility of the PDE7 inhibitors of the present invention used in the preparation of parenteral solutions, for example compounds of the general formula, may be increased by the use of appropriate formulation techniques, for example by incorporation of solubility enhancers.
非経口投与のための製剤は即時及び／又は調節放出となるように剤形してよい。調節放出製剤は遅延-、徐放-、パルス-、制御-、ターゲティング及びプログラミングされた放出を包含する。即ち、本発明のＰＤＥ７阻害剤、例えば一般式の化合物は活性化合物の調節された放出をもたらす移植されたデポ剤として投与するための固体、半固体又はチキソトロピー性の液体に剤形してよい。このような製剤の例は薬剤コーティングステント及びポリ(ジ-乳酸コグリコール)酸(ＰＧＬＡ)マイクロスフィアを包含する。 Formulations for parenteral administration may be formulated for immediate and / or modified release. Controlled release formulations include delayed-, sustained-release-, pulse-, controlled-, targeting and programmed release. That is, a PDE7 inhibitor of the present invention, eg, a compound of the general formula, may be formulated into a solid, semi-solid or thixotropic liquid for administration as an implanted depot that results in a controlled release of the active compound. Examples of such formulations include drug-coated stents and poly (di-lactic acid coglycol) acid (PGLA) microspheres.
局所投与
本発明のＰＤＥ７阻害剤、例えば一般式の化合物はまた皮膚又は粘膜に局所的に、即ち皮膚投与又は経皮投与してよい。この目的のための典型的な製剤はゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉剤、ドレシング、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウエハース、インプラント、スポンジ、ファイバー、バンデージ及びミクロエマルジョンを包含する。リポソームもまた使用してよい。典型的な担体はアルコール、水、鉱物油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールを包含する。浸透増強剤も配合してよく、例えばJ Pharm Sci, 88(10), 955-958, Finnin and Morgan (October 1999)を参照できる。
Topical Administration The PDE7 inhibitors of the present invention, eg compounds of general formula, may also be administered topically to the skin or mucosa, ie dermally or transdermally. Typical formulations for this purpose include gels, hydrogels, lotions, solutions, creams, ointments, dusting powders, dressings, foams, films, skin patches, wafers, implants, sponges, fibers, bandages and microemulsions. Liposomes may also be used. Typical carriers include alcohol, water, mineral oil, liquid petrolatum, white petrolatum, glycerin, polyethylene glycol and propylene glycol. Penetration enhancers may also be included, see for example J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, Finnin and Morgan (October 1999).
局所投与のための他の手段はエレクトロポレーション、イオントフォレシス、フォノフォレシス、ソノフォレシス及びマイクロ針又は無針(例えばＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔ(商標)、Ｂｉｏｊｅｃｔ(商標)等)注射による送達を包含する。 Other means for topical administration include delivery by electroporation, iontophoresis, phonophoresis, sonophoresis and microneedle or needle-free (eg Powderject ™, Bioject ™, etc.) injection.
局所投与のための製剤は即時及び／又は調節放出となるように製剤してよい。調節放出製剤は遅延-、徐放-、パルス-、制御-、ターゲティング及びプログラミングされた放出を包含する。 Formulations for topical administration may be formulated to be immediate and / or modified release. Controlled release formulations include delayed-, sustained-release-, pulse-, controlled-, targeting and programmed release.
吸入／鼻内投与
本発明のＰＤＥ７阻害剤、例えば一般式の化合物はまた、乾燥粉末吸入器からの典型的には乾燥粉末(単独で、又は、例えばラクトースとの乾燥混合物中で、又は混合された成分粒子として、例えばホスファチジルコリンのようなリン脂質と混合したもの)の形態で、又は、適当な高圧ガス、例えば１,１,１,２-テトラフルオロエタン又は１,１,１,２,３,３,３-ヘプタフルオロプロパンを用いるか、用いることなく、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー(好ましくは微細ミストを形成する電気流体力学を用いたアトマイザー)又はネブライザーからのエアロゾルスプレーとして、鼻内投与又は吸入により投与することもできる。鼻内使用の場合は、粉末は生体接着剤、例えばキトサン又はシクロデキストリンを含んでよい。
Inhalation / Intranasal Administration The PDE7 inhibitors of the present invention, eg compounds of the general formula, are also typically dried powders from dry powder inhalers (alone or in dry mixtures with eg lactose or mixed). As a component particle, for example in the form of a mixture with a phospholipid such as phosphatidylcholine) or a suitable high-pressure gas such as 1,1,1,2-tetrafluoroethane or 1,1,1,2,3 Nose as an aerosol spray from pressurized containers, pumps, sprays, atomizers (preferably atomizers using electrohydrodynamics to form fine mists) or nebulizers, with or without 1,3,3-heptafluoropropane It can also be administered by internal administration or inhalation. For intranasal use, the powder may comprise a bioadhesive agent, for example, chitosan or cyclodextrin.
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー又はネブライザーは、例えばエタノール、水性エタノール又は活性成分の分散、可溶化又は延長放出のための適当な代替物質、溶媒としての高圧ガス及び任意の界面活性剤、例えばソルビタントリオレエート、オレイン酸又はオリゴ乳酸を含む本発明の化合物の溶液又は懸濁液を含有する。 Pressurized containers, pumps, sprays, atomizers or nebulizers are for example suitable alternatives for the dispersion, solubilization or extended release of ethanol, aqueous ethanol or active ingredients, high-pressure gases as solvents and optional surfactants such as Contains a solution or suspension of a compound of the invention comprising sorbitan trioleate, oleic acid or oligolactic acid.
乾燥粉末又は懸濁液製剤を使用する前に、薬剤製品を微紛化して吸入に適する適当なサイズとする(典型的には５ミクロン未満)。これはナノ粒子を形成するためのスパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、超臨海流体プロセシングなどのような何れかの適切な粉砕方法、高圧ホモゲナイズ又は噴霧乾燥により行ってよい。 Prior to using a dry powder or suspension formulation, the drug product is micronized to a suitable size suitable for inhalation (typically less than 5 microns). This may be done by any suitable comminuting method such as spiral jet milling, fluid bed jet milling, supercritical fluid processing, etc. to form nanoparticles, high pressure homogenization or spray drying.
吸入器又は注入器ないで使用するためのカプセル(例えばゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースより形成されたもの)、ブリスタ及びカートリッジは本発明のＰＤＥ７阻害剤、例えば一般式の化合物、適当な粉末基剤、例えばラクトース又は澱粉及び性能モディファイアー、例えばｌ-ロイシン、マンニトール又はステアリン酸マグネシウムの粉末混合物を含有するように剤形してよい。ラクトースは無水又は１水和物の形態、好ましくは後者である。他の適当な賦形剤はデキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フラクトース、スクロース及びトレハロースを包含する。 Capsules (such as those formed from gelatin or hydroxypropylmethylcellulose), blisters and cartridges for use without an inhaler or insufflator are PDE7 inhibitors of the present invention, such as compounds of the general formula, suitable powder bases, such as It may be formulated to contain a powder mixture of lactose or starch and a performance modifier such as l-leucine, mannitol or magnesium stearate. Lactose is in anhydrous or monohydrate form, preferably the latter. Other suitable excipients include dextran, glucose, maltose, sorbitol, xylitol, fructose, sucrose and trehalose.
微細微小球を形成するための電気流体力学を用いたアトマイザーで使用するための適当な溶液の製剤は作動当たり本発明の化合物１μｇ〜２０ｍｇを含有してよく、作動容量は１μｌ〜１００μｌの範囲であってよい。典型的な製剤は本発明のＰＤＥ７阻害剤、例えば一般式の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール及び塩化ナトリウムを含んでよい。プロピレングリコールの代わりに使用してよい代替の溶媒はグリセロール及びポリエチレングリコールを包含する。 Suitable solution formulations for use in an electrohydrodynamic atomizer to form micromicrospheres may contain from 1 μg to 20 mg of the compound of the invention per actuation, with a working volume ranging from 1 μl to 100 μl. It may be. A typical formulation may comprise a PDE7 inhibitor of the present invention, for example a compound of the general formula, propylene glycol, sterile water, ethanol and sodium chloride. Alternative solvents that may be used in place of propylene glycol include glycerol and polyethylene glycol.
適当なフレーバー、例えばメントール及びレボメントール又は甘味料、例えばサッカリン又はサッカリンナトリウムを吸入／鼻内投与を意図する本発明の製剤に添加してよい。 Suitable flavors such as menthol and levomenthol or sweeteners such as saccharin or sodium saccharin may be added to the formulations of the invention intended for inhalation / intranasal administration.
吸入／鼻内投与のための製剤は例えばＰＧＬＡを使用しながら即時及び／又は調節放出となるように剤形してよい。調節放出製剤は遅延-、徐放-、パルス-、制御-、ターゲティング及びプログラミングされた放出を包含する。 Formulations for inhalation / intranasal administration may be formulated for immediate and / or modified release using, for example, PGLA. Controlled release formulations include delayed-, sustained-release-, pulse-, controlled-, targeting and programmed release.
乾燥粉末吸入器及びエアロゾルの場合は、一定量を分配する弁により投与単位を決定する。全体的な一日当たり用量は単回用量において、又は、より通常には１日に渡り分割用量において投与してよい。 For dry powder inhalers and aerosols, the dosage unit is determined by a valve that dispenses a fixed amount. The overall daily dose may be administered in a single dose or, more usually, in divided doses over the day.
直腸／膣内投与
本発明のＰＤＥ７阻害剤、例えば一般式の化合物は例えば座剤、ペサリー剤又は浣腸剤の形態で直腸内又は膣内に投与してよい。カカオ脂が伝統的な座剤基剤であるが、種々の代替物を適宜使用してよい。
Rectal / Vaginal Administration The PDE7 inhibitors of the present invention, eg compounds of the general formula, may be administered rectally or vaginally, for example in the form of suppositories, pessaries or enemas. Cocoa butter is a traditional suppository base, but various alternatives may be used as appropriate.
直腸／膣内投与のための製剤は、即時及び／又は調節放出となるように製剤してよい。調節放出製剤は遅延-、徐放-、パルス-、制御-、ターゲティング及びプログラミングされた放出を包含する。 Formulations for rectal / vaginal administration may be formulated to be immediate and / or modified release. Controlled release formulations include delayed-, sustained-release-, pulse-, controlled-, targeting and programmed release.
眼内／耳内投与
本発明のＰＤＥ７阻害剤、例えば一般式の化合物はまた典型的には等張性のｐＨ調節された滅菌食塩水中の微紛化懸濁液又は溶液の液滴の形態で眼又は耳に直接投与してよい。眼内及び耳内投与に適する他の製剤は軟膏、生体分解性(例えば吸収性ゲル・スポンジ、コラーゲン)及び非生体分解性(例えばシリコーン)のインプラント、ウエハース、レンズ及び粒状又はベシクル状の系、例えばニオソーム又はリポソームを包含する。重合体、例えば交差結合ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース性重合体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース又はメチルセルロース、又はヘテロ多糖類重合体、例えばゲランガムは塩化ベンザルコニウムのような保存料と共に配合してよい。このような製剤はイオントフォレシスにより送達してもよい。
Intraocular / Intraocular Administration The PDE7 inhibitors of the present invention, eg, compounds of the general formula, are also typically in the form of micronized suspensions or solution droplets in isotonic pH adjusted sterile saline. It may be administered directly to the eye or ear. Other formulations suitable for intraocular and otic administration include ointments, biodegradable (e.g., absorbable gel sponges, collagen) and non-biodegradable (e.g., silicone) implants, wafers, lenses and granular or vesicular systems, For example, niosomes or liposomes are included. Polymers such as cross-linked polyacrylic acid, polyvinyl alcohol, hyaluronic acid, cellulosic polymers such as hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose or methylcellulose, or heteropolysaccharide polymers such as gellan gum are preservatives such as benzalkonium chloride You may mix | blend with. Such formulations may be delivered by iontophoresis.
眼内／耳内投与のための製剤は即時及び／又は調節放出となるように製剤してよい。調節放出製剤は遅延-、徐放-、パルス-、制御-、ターゲティング及びプログラミングされた放出を包含する。 Formulations for intraocular / intraear administration may be formulated to be immediate and / or modified release. Controlled release formulations include delayed-, sustained-release-, pulse-, controlled-, targeting and programmed release.
他の技術
本発明のＰＤＥ７阻害剤、例えば一般式の化合物は、上記した投与様式の何れかにおいて使用するために、溶解度、溶解速度、味マスキング、生体利用性及び／又は安定性を向上させるために溶解性の巨大分子、例えばシクロデキストリン及びその適当な誘導体又はポリエチレングリコール含有重合体と組み合わせてよい。
Other Technologies The PDE7 inhibitors of the present invention, eg, compounds of the general formula, are for use in any of the modes of administration described above to improve solubility, dissolution rate, taste masking, bioavailability and / or stability. May be combined with soluble macromolecules such as cyclodextrins and their appropriate derivatives or polyethylene glycol-containing polymers.
薬剤シクロデキストリン複合体は大部分の剤型及び投与経路に対して全般的に有用であることが解っている。封入及び非封入複合体の両方を用いてよい。薬剤との直接の複合体化の代替として、シクロデキストリンを補助添加剤として、即ち、担体、希釈剤又は可溶化剤として使用してよい。この目的のために最も一般的に使用されているものは、アルファ、ベータ及びガンマシクロデキストリンであり、その例は国際特許出願ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８及びＷＯ９８／５５１４８に記載されている。 Drug cyclodextrin complexes have been found to be generally useful for most dosage forms and administration routes. Both encapsulated and non-encapsulated complexes may be used. As an alternative to direct complexation with the drug, cyclodextrin may be used as an auxiliary additive, ie as a carrier, diluent or solubilizer. The most commonly used for this purpose are alpha, beta and gamma cyclodextrins, examples of which are described in the international patent applications WO 91/11172, WO 94/02518 and WO 98/55148.
キットオブパーツ
例えば特定の疾患又は状態を治療する目的で活性化合物の組み合わせを投与することが望ましい限りにおいて、少なくとも１種が本発明のＰＤＥ７阻害剤、例えば一般式の化合物を含有する医薬組成物２種以上を組成物の同時投与のために適するキットの形態において好都合に組み合わせることも本発明の範囲内である。
Kit of parts, for example a
即ち、本発明のキットは、少なくとも１種が本発明のＰＤＥ７阻害剤、例えば一般式の化合物を含有する２種以上の個別の医薬組成物、及び、該組成物を個別に保持するための手段、例えば容器、分割ビン又は分割ホイルパックを含む。このようなキットの例は錠剤、カプセル等のパッケージのために使用されているよく知られたブリスタパックである。 That is, the kit of the present invention comprises at least one PDE7 inhibitor of the present invention, for example, two or more individual pharmaceutical compositions containing a compound of the general formula, and means for individually holding the compositions Including, for example, containers, divided bins or divided foil packs. An example of such a kit is the well-known blister pack used for packaging tablets, capsules and the like.
本発明のキットは異なる投薬間隔で個別の組成物を投与するため、又は個別の組成物を相互に滴定するための、異なる剤型、例えば経口及び非経口の投与のために特に適している。コンプライアンスを支援するために、キットは典型的には投与のための説明書を含んでおり、所謂記憶補助と共に提供してよい。 The kits of the invention are particularly suitable for different dosage forms, such as oral and parenteral administration, for administering individual compositions at different dosing intervals or for titrating individual compositions against each other. To assist compliance, the kit typically includes instructions for administration and may be provided with a so-called memory aid.
投薬
ヒトの患者に投与する場合は、本発明のＰＤＥ７阻害剤、例えば一般式の化合物の１日当たり総用量は、当然ながら投与の様式により異なるが、典型的には０．１ｍｇ〜１ｇの範囲である。医薬品製剤の要素は好ましくは単位用量形態にある。このような形態において、製剤は活性化合物適量を含有する単位用量に細分される。単位用量形態はパッケージされた製剤、製剤の個別の量を含むパッケージ、例えばパック入り錠剤、カプセル及びバイアル又はアンプル中の粉末であることができる。更にまた、単位用量形態はカプセル、錠剤、カシェ剤又はロゼンジ剤そのものであることができ、或いは、パッケージされた形態におけるこれらの何れかの適切な数量であることができる。単位用量の製剤中の活性化合物の量は活性化合物の特定の用途及び力価に応じて０．１ｍｇ〜１ｇの範囲とする。医療用途の場合は、薬剤は例えば１００又は３００ｍｇのカプセルとして１日１〜３回投与してよい。治療用途の場合は、本発明の薬学的方法において利用される化合物は一日当たり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの初期用量で投与する。約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの一日当たり用量範囲が好ましい。一日当たり総用量は単回又は分割用量において投与してよく、そして医師の判断により本明細書に記載した典型的な範囲から外れる場合がある。
Dosing When administered to a human patient, the total daily dose of a PDE7 inhibitor of the invention, eg, a compound of the general formula, will of course vary depending on the mode of administration, but is typically in the range of 0.1 mg to 1 g. is there. The component of the pharmaceutical formulation is preferably in unit dosage form. In such form, the preparation is subdivided into unit doses containing appropriate quantities of the active compound. Unit dose forms can be packaged preparations, packages containing individual quantities of the preparation, eg, packed tablets, capsules and powders in vials or ampoules. Furthermore, the unit dosage form can be a capsule, tablet, cachet or lozenge itself, or it can be any suitable quantity of these in packaged form. The amount of active compound in unit dosage formulations will range from 0.1 mg to 1 g depending on the particular use and potency of the active compound. For medical use, the drug may be administered 1-3 times a day, for example as 100 or 300 mg capsules. For therapeutic use, the compounds utilized in the pharmaceutical methods of the invention are administered at an initial dose of about 0.01 mg to about 100 mg / kg per day. A daily dose range of about 0.01 mg to about 100 mg / kg is preferred. The total daily dose may be administered in single or divided doses and may deviate from the typical ranges described herein at the physician's discretion.
これらの用量は体重約６０ｋｇ〜７０ｋｇの平均的なヒト対象に基づいている。小児や高齢者のようなこの範囲から外れる体重を有する対象の用量は医師により容易に決定される。 These dosages are based on an average human subject having a weight of about 60 kg to 70 kg. The dosage of subjects with weights outside this range, such as children and the elderly, is readily determined by the physician.
疑問を回避するために、本明細書において「治療」に言及する場合は、治癒、苦痛緩和及び予防としての治療に言及したものとする。
以下の実施例は本発明の実施形態及び原理を説明するものである。
For the avoidance of doubt, references herein to “treatment” shall refer to treatment as healing, pain relief and prevention.
The following examples illustrate embodiments and principles of the present invention.
式(ＩＶ)の化合物に関する一般的方法
式(ＩＶ)の化合物は全て、以下に記載した一般的方法に記載した操作法により、又は、実施例のセクション及び製造の配列番号書に記載した特定の方法により、又は、その日常的変法により製造できる。本発明はまた式(ＩＶ)の化合物の製造のためのこれらの方法のいずれか１つ以上を、そこで使用される何れかの新しい中間体に加えて包含するものとする。
General Methods for Compounds of Formula (IV) All compounds of formula (IV) are prepared according to the procedures described in the General Methods described below or as specified in the Examples section and the Sequence Numbers of Preparation. It can be produced by methods or routine variations thereof. The present invention is also intended to include any one or more of these methods for the preparation of compounds of formula (IV) in addition to any new intermediates used therein.
以下の略記を用いる。
ＤＭＦ＝ジメチルホルムミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＴＥＭＰＯ＝２,２,６,６-テトラメチルピペリジン-Ｎ-オキシド
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
The following abbreviations are used.
DMF = dimethylformamide DMSO = dimethylsulfoxide TEMPO = 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-N-oxide THF = tetrahydrofuran
式(ＩＶ)の化合物は以下のスキーム１に示すとおり製造してよい。
Compounds of formula (IV) may be prepared as shown in
スキーム１において、Ｐはヒドロキシ保護基を示し、その適当な例はProtective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P. Wuts, Wiley and Sons, 1991に記載されており、そしてＬＧは適当な脱離基、例えばハロゲン又はスルホネート(例えばメタンスルホネート、ｐ-トルエンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネート)を示す。好ましくはＰはベンジルであり、そしてＬＧはｐ-トルエンスルホネートである。
In
工程(ａ)：式(ＩＩＩ')の化合物は１５分〜２４時間、０℃〜室温において、適当な溶媒(例えばピリジン又はジクロロメタン)中、塩基(例えばトリエチルアミン又はピリジン)の存在下、化合物(ＩＩ)及びヒドロキシ基を変換できる適切な薬剤、典型的にはスルホニル化剤(例えばメタンスルホニルクロリド又はｐ-トルエンスルホニルクロリド)から製造してよい。好ましい条件は、ジクロロメタン中化合物(ＩＩ')１当量、ｐ-トルエンスルホニルクロリド１．２当量、ピリジン２当量、室温１８時間である。 Step (a): The compound of formula (III ′) is compound (II) in the presence of a base (eg triethylamine or pyridine) in a suitable solvent (eg pyridine or dichloromethane) at 0 ° C. to room temperature for 15 minutes to 24 hours. ) And a suitable agent capable of converting a hydroxy group, typically a sulfonylating agent (eg methanesulfonyl chloride or p-toluenesulfonyl chloride). Preferred conditions are 1 equivalent of compound (II ′) in dichloromethane, 1.2 equivalents of p-toluenesulfonyl chloride, 2 equivalents of pyridine, and 18 hours at room temperature.
工程(ｂ)：式(ＩＶ')の化合物は一晩５０〜１２０℃において場合によりクラウンエーテル(例えば１８-クラウン-６)の存在下適当な塩基(例えばＣｓ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3)の存在下、適当な溶媒(例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ)中、化合物(ＩＩＩ')及び式(ＶＩ')のヒドロキシ化合物から製造してよい。好ましい条件は２４時間８０℃でＤＭＦ中化合物(ＶＩ')１当量、化合物(ＩＩＩ')１．１当量、Ｃｓ2ＣＯ3１．２当量である。
式(ＶＩ')の化合物はＷＯ０２／０７４７５４に一般的に記載されている式(Ｉ)、(ＩＩ)及び(ＩＩＩ)の化合物の好ましい実施形態である。ＸがＯであり、ｍが１であり、そしてＲがＣｌである式(ＶＩ')の特定の化合物はBioorg. Med. Chem. Lett., (2004), 14(18), 4627-32に記載されている通り製造してよい。
Step (b): The compound of formula (IV ′) is suitable for a suitable base (eg Cs 2 CO 3 , K 2 CO 3 ) in the presence of a crown ether (eg 18-crown-6) overnight at 50-120 ° C. overnight. May be prepared from compound (III ′) and the hydroxy compound of formula (VI ′) in a suitable solvent (eg DMF, DMSO). Preferred conditions are 1 equivalent of compound (VI ′), 1.1 equivalents of compound (III ′), and 1.2 equivalents of Cs 2 CO 3 in DMF at 80 ° C. for 24 hours.
The compound of formula (VI ′) is a preferred embodiment of the compounds of formula (I), (II) and (III) as generally described in WO 02/074754. Certain compounds of formula (VI ′) where X is O, m is 1 and R is Cl are described in Bioorg. Med. Chem. Lett., (2004), 14 (18), 4627-32. It may be produced as described.
工程(ｃ)：式(ＩＶ')の化合物は適当な溶媒中脱保護剤と反応させることにより脱保護し、式(Ｖ')の化合物としてよい。適当な試薬及び方法は上記Protective Groups in Organic Synthesisに記載されている(前記)。Ｐがベンジルである場合は、適当な試薬の例は３塩化ホウ素又は塩化鉄(ＩＩＩ')を包含する。好ましい条件はジクロロメタン中化合物(ＩＶ')１当量、ＢＣｌ3４当量、室温１８時間である。 Step (c): The compound of formula (IV ′) may be deprotected by reacting with a deprotecting agent in a suitable solvent to give a compound of formula (V ′). Suitable reagents and methods are described above in Protective Groups in Organic Synthesis (supra). When P is benzyl, examples of suitable reagents include boron trichloride or iron (III '). Preferred conditions are 1 equivalent of compound (IV ′) in dichloromethane, 4 equivalents of BCl 3 , and 18 hours at room temperature.
工程(ｄ)：式(ＩＶ)の化合物は適当な溶媒中酸化剤を用いて式(Ｖ')の化合物を酸化することにより製造してよい。典型的な試薬及び条件は、１８〜３６時間、室温〜５０℃においてアセトニトリルのような溶媒中、触媒量の三酸化クロム及び過ヨウ素酸(Ｈ5ＩＯ6)を使用するか、又は、１８〜３６時間０℃〜室温でアセトニトリルのような溶媒中触媒量のＴＥＭＰＯの存在下ＮａＯＣｌとＮａＣｌＯ2を使用する。 Step (d): The compound of formula (IV) may be prepared by oxidizing the compound of formula (V ′) using an oxidizing agent in a suitable solvent. Typical reagents and conditions use a catalytic amount of chromium trioxide and periodic acid (H 5 IO 6 ) in a solvent such as acetonitrile at room temperature to 50 ° C. for 18 to 36 hours, or 18 to 36 hours. NaOCl and NaClO 2 are used in the presence of a catalytic amount of TEMPO in a solvent such as acetonitrile at 0 ° C. to room temperature for 36 hours.
好ましい条件は４０℃２４時間０．７５％水性アセトニトリル中化合物(Ｖ')１当量、過ヨウ素酸２．５当量、ＣｒＯ3０．０２当量である。 Preferred conditions are 1 equivalent of compound (V ′) in 0.75% aqueous acetonitrile at 40 ° C. for 24 hours, 2.5 equivalents of periodic acid, and 0.02 equivalents of CrO 3 .
或いは、式(ＩＶ)の化合物は、スキーム２に示すとおり式(ＶＩＩ')のアルデヒドを介して２工程の操作法において式(Ｖ')の化合物を酸化することにより製造してよい。
Alternatively, the compound of formula (IV) may be prepared by oxidizing the compound of formula (V ′) in a two step procedure via the aldehyde of formula (VII ′) as shown in
工程(ａ)：アルコール(Ｖ')からアルデヒド(ＶＩＩ')への酸化は典型的には２〜１８時間０℃〜室温で適当な溶媒、例えばアセトニトリル、アセトン中、触媒量のＴＥＭＰＯと共にＮａＯＣｌを使用しながら、又は、２〜１８時間０℃〜室温で、ＴＨＦのような適当な溶媒中ＤＭＳＯと共に三酸化イオウ-ピリジン複合体を用いて行う。 Step (a): Oxidation of alcohol (V ′) to aldehyde (VII ′) is typically performed for 2-18 hours at 0 ° C. to room temperature with NaOCl with a catalytic amount of TEMPO in a suitable solvent such as acetonitrile, acetone. In use or for 2-18 hours at 0 ° C. to room temperature with sulfur trioxide-pyridine complex with DMSO in a suitable solvent such as THF.
工程(ｂ)：アルデヒド(ＶＩＩ')から酸(ＩＶ)に更に酸化させるためには、典型的には、２〜１８時間０℃〜室温で水性ｔ-ブタノールのような溶媒中、リン酸カリウムの存在下ＮａＣｌＯ2を用いるか、又は、２〜１８時間０℃〜室温で適当な溶媒中、例えばアセトン又はアセトニトリル中、触媒量のＴＥＭＰＯと共にトリクロロイソシアヌール酸を用いる。 Step (b): For further oxidation of aldehyde (VII ′) to acid (IV), potassium phosphate typically in a solvent such as aqueous t-butanol at 0 ° C. to room temperature for 2-18 hours. if used in the presence NaClO 2, or a suitable solvent at 2-18 hours 0 ° C. ~ room temperature, such as acetone or acetonitrile, using trichloroisocyanuric acid with catalytic amount of TEMPO.
式(ＩＩ')の化合物は文献既知である。例えば、Ａがシス-１,３-シクロブチレン基でありＢが単結合である式(ＩＩ')の化合物はJ. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, (1995), 18, 2281-7に記載されている。 The compound of formula (II ′) is known in the literature. For example, a compound of the formula (II ′) in which A is a cis-1,3-cyclobutylene group and B is a single bond is J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, (1995), 18, 2281-7. It is described in.
或いは、Ａがシス又はトランス-１,３-シクロブチレン基であり、Ｂが単結合である式(ＩＶ)の化合物である式(Ｉｂ)の化合物は、スキーム３に示すように、標準的な方法により化合物(ＶＩＩ')又は化合物(ＩＸ')から製造してよい。
Alternatively, a compound of formula (Ib), which is a compound of formula (IV) where A is a cis or trans-1,3-cyclobutylene group and B is a single bond, can be prepared as shown in
トランス化合物(ＩＩ')及び(Ｘ')はＳｙｎｔｈｅｓｉｓ,(１９８１),１に記載のものと同様のミツノブ化学反応を用いた転換によりそれぞれシス化合物(ＩＩ')及び(Ｘ')から得てよい。 Trans compounds (II ′) and (X ′) may be obtained from cis compounds (II ′) and (X ′), respectively, by conversion using Mitsunobu chemistry similar to that described in Synthesis, (1981), 1. .
スキーム３においては、Ｒaはエステル残基であり、その適当な例はProtective Groups in Organic Synthesis(前記)に記載されているもの(例えば(Ｃ1-6)アルキル、ベンジル又は(＋)又は(-)-メンチル)であり、そしてＬＧはハロゲン又はスルホネート(例えばメタンスルホネート、ｐ-トルエンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネート)のような脱離基である。
In
工程(ａ)：式(ＩＸ')の化合物は種々の条件下に式ＲaＯＨの適当なアルコール(例えばメタノール、ｔ-ブタノール、(-)メントール)との化合物(ＶＩＩＩ')の反応により製造してよく、その適当な例はProtective Groups in Organic Synthesis(前記)に記載されている。好ましい条件は１時間還流下に酢酸エチル中化合物(ＶＩＩＩ')１当量、１,１'-カルボニルジイミダゾール１．１当量、次いで４時間室温でＲaＯＨ１当量を使用する。 Step (a): A compound of formula (IX ′) is prepared by reaction of compound (VIII ′) with an appropriate alcohol of formula R a OH (eg, methanol, t-butanol, (−) menthol) under various conditions. Suitable examples are described in Protective Groups in Organic Synthesis (supra). Preferred conditions are 1 equivalent of compound (VIII ′) in ethyl acetate under reflux for 1 hour, 1.1 equivalent of 1,1′-carbonyldiimidazole and then 1 equivalent of R a OH for 4 hours at room temperature.
工程(ｂ)：化合物(ＩＸ')からアルコール(Ｘ')への換言はＴＨＦのような適当な溶媒中適当な還元剤、例えばナトリウムボロハイドライド又はＬ-Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ(商標)を用いて行ってよい。好ましい条件は２０分間０℃で２０：１ＴＨＦ：メタノール中化合物(ＩＸ')１当量、ＮａＢＨ4を０．５当量使用する。 Step (b): Conversion of compound (IX ′) to alcohol (X ′) may be performed using a suitable reducing agent such as sodium borohydride or L-Selectride ™ in a suitable solvent such as THF. . Preferred conditions use 1 equivalent of compound (IX ′) in 20: 1 THF: methanol and 0.5 equivalent of NaBH 4 at 0 ° C. for 20 minutes.
工程(ｃ)：式(ＸＩ')の化合物はスキーム１の工程(ａ)に記載したものと同様の試薬及び条件を使用しながら化合物(Ｘ')から製造してよい。好ましい条件は０℃〜室温においてピリジン中ｐ-トルエンスルホニルクロリド１．０５当量を使用する。
Step (c): The compound of formula (XI ′) may be prepared from compound (X ′) using similar reagents and conditions as described in step (a) of
工程(ｄ)：式(Ｉａ)の化合物はスキーム１の工程(ｂ)に記載したものと同様の試薬及び条件を使用しながら化合物(ＸＩ')及び式(ＶＩ')のヒドロキシ化合物から製造してよい。好ましい条件は１８時間８０℃においてＤＭＦ中化合物(Ｘ')１当量、Ｃｓ2ＣＯ3１．５当量を使用する。
Step (d): The compound of formula (Ia) is prepared from compound (XI ′) and the hydroxy compound of formula (VI ′) using the same reagents and conditions as described in step (b) of
工程(ｅ)：式(Ｉａ)の化合物を加水分解して式(Ｉｂ)の化合物としてよい。この反応は種々の条件下に行ってよく、その適当な例はProtective Groups in Organic Synthesis(前記)に記載されている。好ましい条件は２時間６０℃で１：１エタノール：水中、化合物(Ｉａ)、ＮａＯＨ２当量を使用する。 Step (e): The compound of formula (Ia) may be hydrolyzed to give a compound of formula (Ib). This reaction may be performed under a variety of conditions, suitable examples of which are described in Protective Groups in Organic Synthesis (supra). Preferred conditions use 2 equivalents of Compound (Ia), NaOH in 1: 1 ethanol: water at 60 ° C. for 2 hours.
化合物(ＶＩＩＩ')はJ. Org. Chem., (1981), 53, 3841-43に記載されており、化合物(ＩＸ')はJ. Org. Chem., (1994), 59, 2132-34に記載されている。 Compound (VIII ′) is described in J. Org. Chem., (1981), 53, 3841-43, and compound (IX ′) is described in J. Org. Chem., (1994), 59, 2132-34. It is described in.
1Ｈ核磁気共鳴(ＮＭＲ)スペクトルは全ての場合において提案された構造と合致していた。特徴的な化学シフト(δ)は主要ピークの表示に関する従来の略記法、例えばｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、ブロードを使用しながら、テトラメチルシランの低磁場側の百万分の一部(ｐｐｍ)で表示する。質量スペクトル(ｍ／ｚ)は電子スプレーイオン化法(ＥＳＩ)又は大気圧化学イオン化(ＡＰＣＩ)のいずれかを用いて記録した。以下の略記法、即ち、ＣＤＣｌ3、重水素クロロホルム；Ｄ6-ＤＭＳＯ、ヘキサ重水素ジメチルスルホキシド、を共通の溶媒について使用した。 1 H nuclear magnetic resonance (NMR) spectra were consistent with the proposed structure in all cases. Characteristic chemical shifts (δ) are conventional abbreviations for the display of major peaks, eg s, singlet; d, doublet; t, triplet; q, quadruple; m, multiplet; br, broad Is displayed in parts per million (ppm) on the low magnetic field side of tetramethylsilane. Mass spectra (m / z) were recorded using either electrospray ionization (ESI) or atmospheric pressure chemical ionization (APCI). The following abbreviations were used for common solvents: CDCl 3 , deuterochloroform; D 6 -DMSO, hexadeuterium dimethyl sulfoxide.
実施例１Example 1
シス-３-［(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ［シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン］-５'-イル)オキシ］シクロブタンカルボン酸Cis-3-[(8′-chloro-2′-oxo-2 ′, 3′-dihydro-1′H-spiro [cyclohexane-1,4′-quinazoline] -5′-yl) oxy] cyclobutanecarboxylic acid
９９．２５：０．７５アセトニトリル：水(２ｍｌ)中の製造例８のアルコール(５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ)の溶液に５℃未満の反応温度を維持しながら９９．２５：０．７５アセトニトリル：水(２ｍｌ)中の過ヨウ素酸(８２ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ)及び酸化クロム(ＶＩ)(１．６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ)の溶液を添加した。反応混合物を１８時間室温で攪拌した。反応混合物を濾過し残存物を９９．２５：０．７５アセトニトリル：水、２Ｎ塩酸：メタノール(５：１)、水、及びメタノールで洗浄した。残存物を真空下で乾燥し、白色固体として表題化合物を得た(２８ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、５５％)。 99.25: 0.75 acetonitrile: water in a solution of the alcohol of Preparation 8 (50 mg, 0.14 mmol) in 99.25: 0.75 acetonitrile: water (2 ml) while maintaining the reaction temperature below 5 ° C. A solution of periodic acid (82 mg, 0.359 mmol) and chromium (VI) oxide (1.6 mg, 0.016 mmol) in (2 ml) was added. The reaction mixture was stirred for 18 hours at room temperature. The reaction mixture was filtered and the residue was washed with 99.25: 0.75 acetonitrile: water, 2N hydrochloric acid: methanol (5: 1), water, and methanol. The residue was dried under vacuum to give the title compound as a white solid (28 mg, 0.077 mmol, 55%).
実施例２Example 2
トランス-３-［(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ［シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン］-５'-イル)オキシ］シクロブタンカルボン酸Trans-3-[(8′-Chloro-2′-oxo-2 ′, 3′-dihydro-1′H-spiro [cyclohexane-1,4′-quinazoline] -5′-yl) oxy] cyclobutanecarboxylic acid
０．７５％水含有アセトニトリル(５０ｍｌ)中の調製例１１のアルコール(２．０５ｇ、５．８４ｍｍｏｌ)の溶液に酸化クロム(ＶＩ)(１２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ)及び過ヨウ素酸(３．３３ｇ、１４．６ｍｍｏｌ)の溶液を添加し、反応混合物を９６時間４０℃で攪拌した。水(１００ｍｌ)を添加し、懸濁液を２時間攪拌した。得られた沈殿を濾取し、水で洗浄し、真空下で乾燥して表題化合物を得た(１．９０ｇ、５．２ｍｍｏｌ、８９％)。
製造例Production example
製造例１Production Example 1
３-［(ベンジルオキシ)メチル］-２,２-ジクロロシクロブタノン3-[(Benzyloxy) methyl] -2,2-dichlorocyclobutanone
亜鉛粉(６．５４ｇ、０．１モル)を水(３０ｍｌ)中に懸濁し、１５分間懸濁液にアルゴンをバブリングし、その後、硫酸銅(ＩＩ)(７８０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を３０分間アルゴン下室温で攪拌した。混合物をアルゴン気流下で濾過し、固体を水(１００ｍｌ)、アセトン(１００ｍｌ)で洗浄し、４時間約真空下で乾燥した。得られた亜鉛／銅複合体をアルゴン下ジエチルエーテル：１,２-ジメトキシエタン(７０ｍｌ：１０ｍｌ)中に懸濁し、アリルベンジルエーテル(４．６ｍｌ、３０ｍｍｏｌ)を添加した。ジエチルエーテル：１,２-ジメトキシエタン(５８ｍｌ：７ｍｌ)中のトリクロロアセチルクロリド(９ｍｌ、８１ｍｍｏｌ)の溶液を４５分間かけて滴加し、反応混合物を４８時間還流下に加熱した。反応混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）(商標)で濾過し、塩をジエチルエーテル(３×７０ｍｌ)で洗浄した。濾液を真空下で蒸発させ、残存物をヘキサン(１５０ｍｌ)中に再溶解した。残存する固体を濾去し、濾液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(２×１００ｍｌ)、塩類溶液(８０ｍｌ)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。粗製の物質を１０〜２５％ヘキサン：ジエチルエーテルを溶離剤とするシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物は黄色油状物として得られた(７．０３ｇ、２７．３ｍｍｏｌ、９１％)。
製造例２Production Example 2
３-［(ベンジルオキシ)メチル］シクロブタノン3-[(Benzyloxy) methyl] cyclobutanone
塩化アンモニウムを飽和させたメタノール(９０ｍｌ)中の製造例１のジクロロシクロブタノン(５．９８ｇ、２３．０８ｍｍｏｌ)の溶液に、亜鉛粉(９．２５ｇ、１４２ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を２時間室温で攪拌した。塩化アンモニウムを添加し、反応混合物を更に６時間室温で攪拌した。混合物をセライト(商標)で濾過し、塩をジエチルエーテル(５０ｍｌ)で洗浄した。濾液を真空下で蒸発させ、残存物をジエチルエーテル(２００ｍｌ)及び水(１００ｍｌ)に分配した。混合物を濾過し、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。表題化合物を黄色油状物として得た(３．７ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、８４％)。
製造例３Production Example 3
シス-３-［(ベンジルオキシ)メチル］シクロブタノールCis-3-[(benzyloxy) methyl] cyclobutanol
-７０℃で攪拌したテトラヒドロフラン中の製造例２のシクロブタノン(１．１６６ｇ、６．１３ｍｍｏｌ)の溶液に、反応温度を-６５℃未満に維持しながらテトラヒドロフラン中のリチウムトリｓｅｃ-ブチルボロハイドライドの１Ｍ溶液(４０ｍｌ)を滴加した。反応混合物を１８時間かけて室温に戻した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(２５ｍｌ)で反応を止め、次に５℃に冷却した。反応温度を１０℃未満に維持しながら３０％過酸化水素水(４ｍｌ)を滴加した。混合物を水から酢酸エチル(５０ｍｌ)に抽出し、合わせた有機層を塩類溶液(３０ｍｌ)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。粗製物質を２５〜５０％酢酸エチル：ペンタンを溶離剤とするカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色油状物(１．０５ｇ、５．５ｍｍｏｌ、８９％)を得た。1Ｈ-ＮＭＲは１５：１比のシス：トランス異性体が得られたことを示していた。
製造例４Production Example 4
トランス-３-［(ベンジルオキシ)メチル］シクロブチル４-ニトロベンゾエートTrans-3-[(Benzyloxy) methyl] cyclobutyl 4-nitrobenzoate
テトラヒドロフラン(５ｍｌ)中のジエチルアゾジカルボキシレート(２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ)の溶液を０℃のテトラヒドロフラン(２０ｍｌ)中の製造例３のシクロブチルアルコール(１．０５ｇ、５．４７ｍｍｏｌ)、４-ニトロ安息香酸(１．８２ｇ、１０．９ｍｍｏｌ)及びトリフェニルホスフィン(３．０１６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に滴下した。反応混合物を１８時間室温で攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残存物をジエチルエーテル(３０ｍｌ)に再溶解した。残存する固体を濾去し、濾液を真空下で蒸発させた。粗製の物質を１：１０〜１：３酢酸エチル：ペンタンを溶離剤とするシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色の油状物を得た(１．６４ｇ、４．８ｍｍｏｌ、８８％)。1Ｈ-ＮＭＲは１５：１比のシス：トランス異性体が得られたことを示していた。
製造例５Production Example 5
トランス-３-［(ベンジルオキシ)メチル］シクロブタノールTrans-3-[(Benzyloxy) methyl] cyclobutanol
１,４-ジオキサン(３５ｍｌ)中の製造例４のｐ-ニトロエステル(１．６４ｇ、４．８ｍｍｏｌ)の溶液に、水(２５ｍｌ)中の水酸化ナトリウム(３８５ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ)の溶液を添加し、反応混合物を３０分間室温で攪拌した。酢酸(０．４ｍｌ、７ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を真空下で濃縮した、残存物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液から酢酸エチル(２０ｍｌ)に抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。表題化合物は黄色油状物として得られた(８５０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ、９２％)。
1H-NMR(CDCl3, 400MHz) : δ2.08(m, 2H), 2.20(m, 2H), 2.47(m, 1H), 3.47(d, 2H), 4.39(q, 1H), 4.52(s, 2H), 7.34(m, 5H).
To a solution of the p-nitroester of Preparation 4 (1.64 g, 4.8 mmol) in 1,4-dioxane (35 ml) was added a solution of sodium hydroxide (385 mg, 9.6 mmol) in water (25 ml). And the reaction mixture was stirred for 30 minutes at room temperature. Acetic acid (0.4 ml, 7 mmol) was added and the mixture was concentrated in vacuo. The residue was extracted from a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate into ethyl acetate (20 ml), dried over magnesium sulfate, filtered and vacuumed. Evaporated. The title compound was obtained as a yellow oil (850 mg, 4.4 mmol, 92%).
1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ2.08 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 3.47 (d, 2H), 4.39 (q, 1H), 4.52 ( s, 2H), 7.34 (m, 5H).
製造例６Production Example 6
トランス-３-［(ベンジルオキシ)メチル］シクロブチルｐ-トルエンスルホネートTrans-3-[(Benzyloxy) methyl] cyclobutyl p-toluenesulfonate
ｐ-トルエンスルホニルクロリド(１．１８ｇ、６．２ｍｍｏｌ)を０℃のピリジン(５ｍｌ)中の製造例５のシクロブタノール(８５０ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に少しずつ添加し、反応混合物を１８時間室温で攪拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残存物を酢酸エチル(３０ｍｌ)に再溶解し、２Ｎ塩酸(３０ｍｌ)、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(３０ｍｌ)、塩類溶液(３０ｍｌ)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の物質をジクロロメタンを溶離剤とするシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製した。表題化合物は無色油状物として得られた(１．５３ｇ、４．４ｍｍｏｌ)。
製造例７Production Example 7
５'-(｛シス-３-［(ベンジルオキシ)メチル］シクロブチル｝オキシ)-８'-クロロ-１'Ｈ-スピロ［シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン］-２'(３'Ｈ)-オン5 '-({cis-3-[(benzyloxy) methyl] cyclobutyl} oxy) -8'-chloro-1'H-spiro [cyclohexane-1,4'-quinazoline] -2' (3'H)- on
８'-クロロ-５'-ヒドロキシ-１'Ｈ-スピロ［シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン］-２'(３'Ｈ)-オン(Bioorg. Med. Chem. Lett, (2004), 14(18), 4627-4632)(６４０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム(４００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ)及び１８-クラウン-６(７６７ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ)をジメチルホルムミド(８ｍｌ)中であわせ、反応混合物を８０℃に加熱した。ジメチルホルムミド中の製造例６のトシレート(１ｇ、２．９ｍｍｏｌ)の溶液を３回に分けて添加し、混合物を更に１８時間８０℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチル(１００ｍｌ)及び水(１５０ｍｌ)に分配し、固体を濾取した。層を分離させ、水相を酢酸エチルで再抽出し、塩類溶液で希釈し、そして、再度酢酸エチルに抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、残存物を水及びメタノールで倍散した。合わせた粗生成物をジクロロメタン〜ジクロロメタン：酢酸エチル(１：１)を溶離剤とするシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、灰白色の固体として表題化合物を得た(６８５ｍｇ、１．１５６ｍｍｏｌ、６４％)。
製造例８Production Example 8
８'-クロロ-５'-｛［シス-３-(ヒドロキシメチル)シクロブチル］オキシ｝-１Ｈ'-スピロ［シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン］-２'(３'Ｈ)-オン8'-chloro-5 '-{[cis-3- (hydroxymethyl) cyclobutyl] oxy} -1H'-spiro [cyclohexane-1,4'-quinazoline] -2' (3'H) -one
ジクロロメタン中の三塩化ホウ素-ジメチルスルホキシド複合体の２Ｍ溶液(１．８ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ)をジクロロメタン(１０ｍｌ)中の製造例７のベンジルアルコール(４００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ)の懸濁液に添加し、反応混合物を一晩室温で攪拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(１０ｍｌ)を添加し、混合物を５分間攪拌した。ジクロロメタン及び水を添加し、形成した固体を濾取した。表題化合物は白色固体として得られた(２３０ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ、７３％)。
製造例９Production Example 9
シス-３-［(ベンジルオキシ)メチル］シクロブチルｐ-トルエンスルホネートCis-3-[(benzyloxy) methyl] cyclobutyl p-toluenesulfonate
ピリジン(１４．３ｍｌ、１７６ｍｍｏｌ)及びｐ-トルエンスルホニルクロリド(２０．２ｇ、１０５．９ｍｍｏｌ)を５℃で攪拌したジクロロメタン(９０ｍｌ)中の製造例３のアルコール(１７ｇ、８８．４ｍｍｏｌ)の溶液に添加し、反応混合物を１８時間室温で攪拌した。反応混合物をジクロロメタン(５０ｍｌ)で希釈し、２Ｎ塩酸(５０ｍｌ)、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(５０ｍｌ)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し真空下で蒸発させた。粗製の物質をペンタン：酢酸エチル(１９：１、９：１、４：１)を溶離剤とするシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物は無色油状物として得られた(２４．８ｇ、７１．６ｍｍｏｌ、８１％)。
製造例１０Production Example 10
５'-(｛トランス-３-［(ベンジルオキシ)メチル］シクロブチル｝オキシ)-８'-クロロ-１'Ｈ-スピロ［シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン］-２'(３'Ｈ)-オン5 '-({trans-3-[(benzyloxy) methyl] cyclobutyl} oxy) -8'-chloro-1'H-spiro [cyclohexane-1,4'-quinazoline] -2' (3'H)- on
方法Ａ
炭酸セシウム(７３０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ)をジメチルホルムミド(２ｍｌ)中の８'-クロロ-５'-ヒドロキシ-１'Ｈ-スピロ［シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン］-２'(３'Ｈ)-オン(５００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ)の攪拌懸濁液に添加し、反応混合物を８０℃に加熱した。５分後、ジメチルホルムミド(１ｍｌ)中の製造例９のトシレート(７１０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ)の溶液を添加し、反応混合物を１８時間８０℃に加熱した。混合物を塩類溶液(６０ｍｌ)から酢酸エチル(１×８０ｍｌ、２×３０ｍｌ)に抽出し、塩類溶液(３×１００ｍｌ)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。表題化合物は僅かに不純物を含んだクリーム色の固体として得られた(８００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、９６％)。
Method A
Cesium carbonate (730 mg, 2.24 mmol) was added to 8′-chloro-5′-hydroxy-1′H-spiro [cyclohexane-1,4′-quinazoline] -2 ′ (3′H) in dimethylformamide (2 ml). ) -One (500 mg, 1.87 mmol) was added to the stirred suspension and the reaction mixture was heated to 80.degree. After 5 minutes, a solution of preparation 9 tosylate (710 mg, 2.05 mmol) in dimethylformamide (1 ml) was added and the reaction mixture was heated to 80 ° C. for 18 hours. The mixture was extracted from brine (60 ml) into ethyl acetate (1 × 80 ml, 2 × 30 ml), washed with brine (3 × 100 ml), dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated in vacuo. The title compound was obtained as a cream solid with slightly impurities (800 mg, 0.96 mmol, 96%).
方法Ｂ
８０℃で攪拌したジメチルホルムミド(１２ｍｌ)中の８'-クロロ-５'-ヒドロキシ-１'Ｈ-スピロ［シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン］-２'(３'Ｈ)-オン(９５０ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ)の溶液に、炭酸カリウム(５９０ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ)及び１８-クラウン-６(１．１ｇ、４．２７ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を１０分間攪拌した後、ジメチルホルムミド(３ｍｌ)中の製造例９のトシレート(１．４８ｇ、４．２７ｍｍｏｌ)の溶液を添加した。反応混合物を２４時間８０℃で加熱した。混合物を水：メタノール(７５ｍｌ：２５ｍｌ)に注ぎ込み、１０分間攪拌し、形成した沈殿を濾取し、メタノールで洗浄した。固体をジクロロメタンに溶解し、セライト(商標)で濾過し、得られた濾液を真空下で蒸発させ、トランス：シス異性体の９：１混合物として表題化合物を得た(８８７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、５６％)。
8′-Chloro-5′-hydroxy-1′H-spiro [cyclohexane-1,4′-quinazoline] -2 ′ (3′H) -one (950 mg) in dimethylformimide (12 ml) stirred at 80 ° C. , 3.56 mmol) was added potassium carbonate (590 mg, 4.27 mmol) and 18-crown-6 (1.1 g, 4.27 mmol). After the reaction mixture was stirred for 10 minutes, a solution of the tosylate of Preparation 9 (1.48 g, 4.27 mmol) in dimethylformamide (3 ml) was added. The reaction mixture was heated at 80 ° C. for 24 hours. The mixture was poured into water: methanol (75 ml: 25 ml) and stirred for 10 minutes, the formed precipitate was collected by filtration and washed with methanol. The solid was dissolved in dichloromethane and filtered through Celite ™ and the resulting filtrate was evaporated under vacuum to give the title compound as a 9: 1 mixture of trans: cis isomers (887 mg, 2.0 mmol, 56 %).
製造例１１Production Example 11
８'-クロロ-５'-｛［トランス-３-(ヒドロキシメチル)シクロブチル］オキシ｝-１'Ｈ-スピロ［シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン］-２'(３'Ｈ)-オン8'-chloro-5 '-{[trans-3- (hydroxymethyl) cyclobutyl] oxy} -1'H-spiro [cyclohexane-1,4'-quinazoline] -2' (3'H) -one
ジクロロメタン中の３塩化ホウ素-ジメチルスルホキシド複合体の２Ｍ溶液(１５ｍｌ)をジクロロメタン(８０ｍｌ)中の製造例１０のベンジルエーテル(３．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ)の溶液に滴下し、反応混合物を１８時間室温で攪拌した。混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(２００ｍｌ)に注ぎ込み、発泡が停止するため攪拌した。混合物をジクロロメタン(１×２００ｍｌ、２×１００ｍｌ)に抽出し、塩水(５０ｍｌ)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。粗製の物質をアセトニトリルから再結晶し、トランス：シス生成物の９１：９比として表題化合物を得た(２．３３ｇ、６．６５ｍｍｏｌ、８４％)。
実施例１及び２の試験
式(ＩＶ)の化合物がＰＤＥ７を阻害する能力は以下の試験プロトコルを用いて測定してよい。
ＰＤＥ７Ａ及びＰＤＥ７Ｂ酵素は３',５'-環状アデノシンモノホスフェート(ｃＡＭＰ)から５'アデノシンモノホスフェート、５'ＡＭＰへの加水分解を触媒する。マルチウェルプレート中、ＰＤＥ酵素、［3Ｈ］-ｃＡＭＰ及び被験化合物を室温でインキュベートする。インキュベーションは市販の硫酸亜鉛含有イットリウムシリケートシンチレーションプロキシミティー試験(ＳＰＡ)ビーズを添加することにより終了する。イットリウムシリケートビーズは優先的に直鎖ヌクレオチドに結合するため、酵素反応の産物である［3Ｈ］-５'ＡＭＰがビーズに結合して光シグナルを発生し、これをシンチレーションカウンターで検出する。発生したシグナルの量は形成された生成物の量、即ち、酵素の活性に直接相関している。最大シグナルは酵素及び基質が単独でインキュベートされる場合に得られる。バックグラウンドシグナルは酵素を全く含有しないウェル、又は、既知ＰＤＥ７Ａ／Ｂ阻害剤の最高濃度超を含有するウェルから測定される。酵素の各精製バッチは品質管理され、そして、そのＫｍ、Ｖｍａｘ及び特異的活性を動態試験から測定した後に化合物阻害試験において用いる。被験化合物による酵素の阻害は最大値及びバックグラウンド応答に相対させて計算する。これらのデータを用いながら、％阻害値を得られた最大及び最小の値に相対させて計算する。
The ability of the compounds of test formula (IV) of Examples 1 and 2 to inhibit PDE7 may be measured using the following test protocol.
PDE7A and PDE7B enzymes catalyze the hydrolysis of 3 ', 5'-cyclic adenosine monophosphate (cAMP) to 5'adenosine monophosphate, 5'AMP. In a multiwell plate, PDE enzyme, [ 3 H] -cAMP and test compound are incubated at room temperature. Incubation is terminated by adding commercially available zinc sulfate-containing yttrium silicate scintillation proximity test (SPA) beads. Since yttrium silicate beads preferentially bind to linear nucleotides, [ 3 H] -5′AMP, which is a product of the enzyme reaction, binds to the beads and generates a light signal, which is detected by a scintillation counter. The amount of signal generated is directly related to the amount of product formed, ie the activity of the enzyme. The maximum signal is obtained when the enzyme and substrate are incubated alone. Background signal is measured from wells that do not contain any enzyme or wells that contain more than the highest concentration of known PDE7A / B inhibitor. Each purified batch of enzyme is quality controlled and used in compound inhibition tests after its Km, Vmax and specific activity are determined from kinetic tests. Inhibition of the enzyme by the test compound is calculated relative to the maximum and background response. Using these data,% inhibition values are calculated relative to the maximum and minimum values obtained.
ワーキング溶液の製造
バッファー１０００ｍｌ保存液を以下の成分から製造した。
ストック・バッファーは室温でｐＨ７．４に調節し、その後０．２μｍフィルターで濾過した。ストック・バッファーは製造日から１ヶ月４℃で安定である。実験日にはウシ血清アルブミン(ＢＳＡ、Ｓｉｇｍａより入手)をバッファーの所要量に添加して０．００６２５％ＢＳＡの最終溶液を作成した。これは以下の通り保存用の１０％ＢＳＡを製造することにより行った。 The stock buffer was adjusted to pH 7.4 at room temperature and then filtered through a 0.2 μm filter. The stock buffer is stable at 4 ° C for one month from the date of manufacture. On the experimental day, bovine serum albumin (BSA, obtained from Sigma) was added to the required amount of buffer to make a final solution of 0.00625% BSA. This was done by producing 10% BSA for storage as follows.
保存用１０％ＢＳＡ溶液の製造
１ｇＢＳＡを１０ｍｌ精製水に溶解し、反転させながら混合することにより均質性を確保し、そして適切に標示された試験管に１００μｌずつ分注した。１０％ＢＳＡ溶液は-２０℃で６ヶ月まで安定である。
保存用１０％ＢＳＡ溶液の一定量を保存分から取り出し、室温で解凍した後に以下の通りＢＳＡワーキング溶液の作成のために用いた。
Preparation of 10% BSA solution for storage 1 g BSA was dissolved in 10 ml purified water, mixed with inversion to ensure homogeneity, and dispensed in 100 μl aliquots into appropriately labeled test tubes. The 10% BSA solution is stable at -20 ° C for up to 6 months.
A fixed amount of 10% BSA solution for storage was removed from the storage and thawed at room temperature and used to make a BSA working solution as follows.
１０ｍｌワーキングＢＳＡ試験バッファーの製造Production of 10 ml working BSA test buffer
標準化合物及び対照の製造
ＷＯ０２／０７４７５４の実施例７５の化合物、５'-カルボキシプロポキシ-８'-クロロ-スピロ［シクロヘキサン-１-４'-(３',４'-ジヒドロ)キナゾリン］-２'(１'Ｈ)-オン(以後「化合物Ａ」と称する)を標準物質として使用した。
Preparation of Standard Compound and Control Compound of Example 75 of WO 02/074754, 5′-carboxypropoxy-8′-chloro-spiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one (hereinafter referred to as “Compound A”) was used as a standard substance.
１００％ＤＭＳＯ中に製造した４ｍＭのストックは４℃で保存できる。ＤＭＳＯの容量は以下の通り計算できる。 A 4 mM stock made in 100% DMSO can be stored at 4 ° C. The capacity of DMSO can be calculated as follows.
３０×Ｍａｘ対照は１００％ＤＭＳＯ溶液とする。３０×Ｍｉｎ対照は１００％ＤＭＳＯ中化合物Ａの３０μＭを用いて酵素活性ゼロとすることにより得る。化合物Ａの３０μＭ溶液５ｍｌは４ｍＭ化合物Ａ３７．５μｌに１００％ＤＭＳＯ４．９６２ｍｌを添加することにより製造できる。 The 30 × Max control is a 100% DMSO solution. A 30 × Min control is obtained by bringing the enzyme activity to zero with 30 μM of compound A in 100% DMSO. 5 ml of a 30 μM solution of Compound A can be prepared by adding 4.962 ml of 100% DMSO to 37.5 μl of 4 mM Compound A.
方法
試験当日、１×最終試験バッファーを前述したとおり製造し、必要とするまで氷上に保持した。
On the day of the method test, 1 × final test buffer was prepared as described above and kept on ice until needed.
動態試験
酵素の各新バッチにつき、Ｋｍ及び４５分以内に〜１０００ｃｐｍのシグナルを得るために要した酵素の量を求め、同時に反応進行曲線の直線部分に残った分を評価した。理想的には＜１０％の利用可能な［3Ｈ］-ｃＡＭＰが試験の過程において加水分解される。
For each new batch of kinetic test enzyme, the Km and the amount of enzyme required to obtain a signal of ˜1000 cpm within 45 minutes were determined, and the amount remaining in the linear portion of the reaction progress curve was evaluated simultaneously. Ideally <10% of the available [ 3 H] -cAMP is hydrolyzed during the course of the test.
酵素溶液
この試験の最適化は完全長ＰＤＥ７Ａ及びＰＤＥ７Ｂ酵素を含有する細胞溶解物を用いて実施されている。この細胞溶解物試料中の酵素の濃度は未知であり、従って細胞溶解物の比活性は、濃度／活性のバッチごとの変動があっても関わりなくウェル当たり同じ活性が使用されることを確保するための尺度として使用される。
Enzyme solution Optimization of this test has been performed using cell lysates containing full length PDE7A and PDE7B enzymes. The concentration of enzyme in this cell lysate sample is unknown, so the specific activity of the cell lysate ensures that the same activity is used per well regardless of batch / concentration / activity variation. Used as a measure for.
ＰＤＥ７Ａ／Ｂ酵素の製造
ＰＤＥ７保存酵素を製造し、は凍結／解凍のサイクル数を低減するために適切なサイズとされた小分量として-２０℃に維持した。以下の表はＰＤＥ７Ａ／Ｂ酵素溶液９ｍｌを製造するために必要な容量を示す。ＰＤＥ７Ａを１／８０００、ＰＤＥ７Ｂを１／１００００に希釈する。
Preparation of PDE7A / B Enzyme PDE7 stock enzyme was prepared and maintained at −20 ° C. as an appropriately sized aliquot to reduce the number of freeze / thaw cycles. The following table shows the volume required to produce 9 ml of PDE7A / B enzyme solution. Dilute PDE7A to 1/8000 and PDE7B to 1/10000.
５０ｎＭアデノシン３',５'環状ホスフェート(ｃＡＭＰ)基質溶液の製造
基質は未標識ｃＡＭＰ及びトリチウムで放射標識されたｃＡＭＰ(［3Ｈ］-ｃＡＭＰ)の混合物から構成される。［3Ｈ］-ｃＡＭＰのストックの規格により使用される容量が決定される。
１ｍＣｉ/ｍｌ及び２４Ｃｉ/ｍｍｏｌである[3Ｈ]-ｃＡＭＰストック（すなわち４１．６６μＭ）を使用して、９ｍｌの基質溶液を製造は、以下に記載される。
当日の酵素バッチについてのＫｍは以下：
ＰＤＥ７Ａ-２０ｎＭ ＰＤＥ７Ｂ-１００ｎＭ
である。
Preparation of 50
Manufacturing a 9 ml substrate solution using [ 3 H] -cAMP stock (ie 41.66 μM) at 1 mCi / ml and 24 Ci / mmol is described below.
The Km for the enzyme batch of the day is:
PDE7A-20nM PDE7B-100nM
It is.
試験では基質溶液１５μｌを総試験容量３０μｌとなるように分注することが必要であり、即ち試験プレート中で２倍希釈を行うことになる。
〜２５ｎＭの最終試験［ｃＡＭＰ］が必要であり、従って〜５０ｎＭ［3Ｈ］-ｃＡＭＰを製造した。
In the test, it is necessary to dispense 15 μl of the substrate solution to a total test volume of 30 μl, that is, a 2-fold dilution is performed in the test plate.
A final test [cAMP] of ˜25 nM was required, thus ˜50 nM [ 3 H] -cAMP was produced.
９ｍｌの基質溶液を、１０．８μｌの[3Ｈ]-ｃＡＭＰ（Amershamから市販されている）を８９７５μｌのバッファーと混合することにより製造した。
ｃＡＭＰの厳密な濃度はシンチレーションバイアル内に１５μｌの３つの試料を取ることにより求めた。次に４ｍｌのＳｔａｒｓｃｉｎｔ(商標)(シンチレーションカクテル、Perkin Elmerから市販されている)を添加し、ｄｐｍプログラム上でベータカウンターにより試験管を計数した。
A 9 ml substrate solution was prepared by mixing 10.8 μl [ 3 H] -cAMP (commercially available from Amersham) with 8975 μl of buffer.
The exact concentration of cAMP was determined by taking 3 samples of 15 μl in scintillation vials. Then 4 ml Starscint ™ (scintillation cocktail, commercially available from Perkin Elmer) was added and the tubes were counted with a beta counter on the dpm program.
放射性リガンドの濃度を以下の式により求める。
次に濃度を２で割って試験プレート中における２倍希釈が得られるようにする。 The concentration is then divided by 2 to obtain a 2-fold dilution in the test plate.
６．６ｍｇ／ｍｌイットリウムシリケートＰＤＥ ＳＰＡビーズの製造
ホスホジエステラーゼＳＰＡビーズ(イットリウムシリケート)はＡｍｅｒｓｈａｍから市販されている。
製造元の推奨に従い、ビーズのバイアルを蒸留水又は脱イオン水２８ｍｌを用いて希釈再調製する(〜２０ｍｇ／ｍｌ)。希釈再調製したビーズは２〜８℃で保存すれば１ヶ月安定である。試験用のビーズを製造するために、希釈再調製したビーズを滅菌二重蒸留水中３倍希釈した(〜６．６ｍｇ／ｍｌ)。ビーズは沈殿する場合があるため、分注時は常にて攪拌／攪乱した。
〜６．６ｍｇ／ｍｌビーズ３０μｌを３０μｌの試験液に添加し、最終ビーズ濃度を〜０．２ｍｇ／ウェルとした。
Preparation of 6.6 mg / ml yttrium silicate PDE SPA beads Phosphodiesterase SPA beads (yttrium silicate) are commercially available from Amersham.
Reconstitute bead vials with 28 ml of distilled or deionized water (˜20 mg / ml) according to manufacturer's recommendations. The reconstituted beads are stable for 1 month if stored at 2-8 ° C. To produce the test beads, the reconstituted beads were diluted 3-fold in sterile double distilled water (˜6.6 mg / ml). Since beads may precipitate, they were constantly stirred / disturbed during dispensing.
30 μl of ˜6.6 mg / ml beads were added to 30 μl of test solution to give a final bead concentration of ˜0.2 mg / well.
化合物の希釈及び「バックグラウンド」ウェルは試験プレートにおいて必要とされるよりも３０倍の強度とすることにより１μｌの化合物を他の試験成分２９μｌで希釈されるようにした(１４μｌ酵素及び１５μｌ放射性リガンド)。即ち、１０μＭの最終試験濃度のためには、化合物は化合物添加プレート中３００μＭでなければならない。化合物の４ｍＭストックは１００％ＤＭＳＯ中に供給される(又は粉末品から４ｍＭとする)。このためには、ＤＭＳＯの中での１／１３．３３希釈が必要である。 Compound dilutions and “background” wells were made 30 times stronger than required in the test plate so that 1 μl of compound was diluted with 29 μl of other test components (14 μl enzyme and 15 μl radioligand) ). That is, for a final test concentration of 10 μM, the compound must be 300 μM in the compound loading plate. A 4 mM stock of compound is supplied in 100% DMSO (or 4 mM from powder). This requires a 1 / 13.33 dilution in DMSO.
試験プロトコル
１μｌの被験化合物を適当なマルチウェルの試験プレートに移した直後に試薬試験添加を行い、次に１４μｌの酵素溶液を試験プレートに添加し、その後１５μｌの基質溶液を添加した(即ち最終試験容量は３０μｌであり、最終スクリーニング化合物濃度は１μＭである)。次にプレートをプレートシーラーで密封しプレート振とう器上で４５分間室温でインキュベートした。
Test Protocol Reagent test additions are made immediately after transferring 1 μl of test compound to the appropriate multi-well test plate, then 14 μl of enzyme solution is added to the test plate, followed by 15 μl of substrate solution (ie final test). The volume is 30 μl and the final screening compound concentration is 1 μM). The plate was then sealed with a plate sealer and incubated on a plate shaker for 45 minutes at room temperature.
次に３０μｌのイットリウムシリケートＰＤＥ４ ＳＰＡビーズを添加し、その間ビーズを一定に攪拌することにより試験プレート中の均一な分布を確保した。次にプレートをプレートシーラーで密封しプレート振とう器上で３０分間室温でインキュベートした。次にビーズを３０分間沈降させ、その後２００ｇで１分間プレートを遠心分離した。 Next, 30 μl of yttrium silicate PDE4 SPA beads were added, during which time the beads were stirred constantly to ensure a uniform distribution in the test plate. The plate was then sealed with a plate sealer and incubated on a plate shaker for 30 minutes at room temperature. The beads were then allowed to settle for 30 minutes, after which the plate was centrifuged at 200 g for 1 minute.
次にプレートを適当な放射能カウンター、例えばＮＸＴ-ＴｏｐＣｏｕｎｔ(商標)(Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒより入手)上で、該当するプロトコル(ウェル当たり３０秒の読み取り時間)を用いて読み取った。
データは最小自乗法のアルゴリズムを用いてジグモイド曲線に当てはめた。
ＩＣ50値は以下のＣｈｅｎｇ-Ｐｒｕｓｓｏｆ式を用いてＫi値に変換した。
The plates were then read on an appropriate radioactivity counter, such as NXT-TopCount ™ (obtained from Perkin Elmer) using the appropriate protocol (30 second read time per well).
The data was fitted to a sigmoid curve using a least squares algorithm.
IC 50 values were converted to K i values using the following Cheng-Prussoff equation.
本発明の化合物のＰＤＥ７阻害活性を上記プロトコルに従って試験した。得られたＫi値は以下の通りである。
実施例３
以下の実施例は本発明の実施形態及び原理を説明するものであり、ＰＤＥ７の強力で選択的な阻害剤、５'-(３-(カルボキシ)プロポキシ)-８'-クロロスピロ［シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン］-２'(１'Ｈ)-オンの使用を含む。阻害剤５'-(３-(カルボキシ)プロポキシ)-８'-クロロスピロ［シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン］-２'(１'Ｈ)-オンの構造は以下の通りである。
The following examples illustrate embodiments and principles of the present invention and are potent and selective inhibitors of PDE7, 5 '-(3- (carboxy) propoxy) -8'-chlorospiro [cyclohexane-1, Including the use of 4′-quinazoline] -2 ′ (1′H) -one. The structure of the
実施例３の試験
インビボモデルのための動物
Charles River (Manston, Kent, UK)から入手した体重１５０〜４００ｇの雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを４群で飼育した。全ラットとも１２時間の明暗サイクル(照明開始７時００分)の下に、自由摂餌摂水とした。全実験ともオブザーバーは投与に関して盲検とし、Home Office Animals (Scientific Procedures)Act1986に準じて行った。
Test of Example 3
Animals for in vivo models
Male Sprague Dawley rats weighing 150-400 g obtained from Charles River (Manston, Kent, UK) were bred in 4 groups. All rats were allowed to feed freely under a 12 hour light-dark cycle (lighting started at 7:00). In all experiments, the observer was blinded with respect to administration and was performed according to Home Office Animals (Scientific Procedures) Act 1986.
神経障害疼痛の慢性収縮傷害(ＣＣＩ)
坐骨神経のＣＣＩをBennett and Xie(Bennett GJ, Xie YK. A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man. Pain: 33: 87-107, 1988)に記載の通り実施した。動物を２％イソフルオラン／Ｏ2混合物で麻酔した。右側後肢大腿部を剃毛し、１％ヨウ素を適用した。次に操作の間は動物を恒温ブランケットに移し、麻酔はノーズコーンを用いて術中維持した。皮膚を大腿骨に沿って切開した。大腿二頭筋を通過する鈍的剥離により大腿部中央において総坐骨神経を曝露させた。神経下部にピンセットを挿入することにより坐骨の３分岐部の近位で神経約７ｍｍを分離し、神経を穏やかに大腿部から持ち上げた。ピンセットを用いて縫合糸を神経下部に通し、僅かな抵抗が感じられるまで単純な結び目で縛り、次に二重に縛った。約１ｍｍの間隔で神経周囲に４結紮(４-０絹糸)が緩くに締められるまで操作を反復した。切開部は層状に閉鎖した。
Chronic contraction injury (CCI) of neuropathic pain
CCI of the sciatic nerve was performed as described in Bennett and Xie (Bennett GJ, Xie YK. A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man. Pain: 33: 87-107, 1988). The animals were anesthetized with a 2% isofluorane / O 2 mixture. The right hind leg thigh was shaved and 1% iodine was applied. The animals were then transferred to a thermostatic blanket during the procedure and anesthesia was maintained intraoperatively using a nose cone. The skin was incised along the femur. The common sciatic nerve was exposed in the middle of the thigh by blunt dissection through the biceps femoris. Approximately 7 mm of nerve was separated proximal to the three branches of the ischia by inserting tweezers under the nerve, and the nerve was gently lifted from the thigh. The tweezers were used to pass the suture through the lower nerve and tied with a simple knot until a slight resistance was felt, then double tied. The procedure was repeated until 4 ligatures (4-0 silk) were tightened loosely around the nerve at intervals of about 1 mm. The incision was closed in layers.
ラットにおける静的及び動的なアロディニアの評価
静的アロディニア
動物を金網床ケージに馴化させた後にアロディニアの評価を行った。静的アロディニアは後肢足底表面に漸増的な力(０．６、１、１．４、２、４、６、８、１０、１５及び２６グラム)のフォン・フレイ・ヘア (Stoelting, Wood Dale, Illinois, USA)を適用することにより評価した。各フォン・フレイ・ヘアを最長６秒間、又は引き込み応答が生じるまで足に適用する。フォン・フレイ・ヘアに対する引き込み応答が明確になった後、足を再度試験するが、その際には、引き込みを与えたフィラメントより１段下のものから開始し、そしてその後、引き込みが起こらなくなるまで漸減する力の順序で残りのフィラメントを用いる。２６ｇの最大力は足を上昇させ、応答を誘発したため、カットオフ値とした。各動物はこの方法で左右の後足に付き試験した。応答を誘発するために要する最小の力を足引込め閾値(ＰＷＴ)としてグラム単位で記録した。静的アロディニアは未実験のラットにおいて無害である４ｇ以下の刺激に対して動物が応答した場合に存在するものと定義した(Field MJ, Bramwell S, Hughes J, Singh L. Detection of static and dynamic components of mechanical allodynia in rat models of neuropathic pain: are they signalled by distinct primary sensory neurones? Pain, 1999;83:303-11)。
Evaluation of static and dynamic allodynia in rats
Allodynia was evaluated after acclimatization of static allodynia animals to the wire mesh cage. Static allodynia is a von Frey hair (Stoelting, Wood Dale) with increasing force (0.6, 1, 1.4, 2, 4, 6, 8, 10, 15 and 26 grams) on the hind limb plantar surface. , Illinois, USA). Each von Frey hair is applied to the foot for up to 6 seconds or until a pull-in response occurs. After the retraction response to von Frey hair is clear, the paw is tested again, starting with one step below the filament that provided retraction, and then until retraction does not occur Use the remaining filaments in order of decreasing force. Since the maximum force of 26 g raised the foot and induced a response, the cut-off value was used. Each animal was tested on the left and right hind legs in this manner. The minimum force required to elicit a response was recorded in grams as the paw withdrawal threshold (PWT). Static allodynia is defined to be present when animals respond to stimuli of 4 g or less, which are harmless in untested rats (Field MJ, Bramwell S, Hughes J, Singh L. Detection of static and dynamic components of mechanical allodynia in rat models of neuropathic pain: are they signaled by distinct primary sensory neurones? Pain, 1999; 83: 303-11).
動的アロディニア
動的アロディニアは綿棒を用いて後肢足底表面を軽く叩くことにより評価した。一般的な運動活動を記録することを回避するために、この操作は活動的でない十分馴化したラットにおいて実施するように留意した。各時点において少なくとも２回測定し、その平均が足引込み潜時(ＰＷＬ)を示すものとした。反応が１５秒以内に無かった場合は操作を終了し、動物をその引込み時間に割り付けた。疼痛引込み応答は反復する後ずさり又は足を舐める挙動を伴う場合が多かった。動的アロディニアは叩き始めから８秒以内に綿棒刺激に動物が応答した場合に存在するものとみなした(Field et al, 1999)。
Dynamic allodynia Dynamic allodynia was evaluated by tapping the plantar surface of the hind limb with a cotton swab. In order to avoid recording general motor activity, care was taken to perform this operation in well-adapted rats that were not active. Measurements were made at least twice at each time point, and the average indicated the paw withdrawal latency (PWL). If there was no response within 15 seconds, the operation was terminated and the animal was assigned to its withdrawal time. Pain withdrawal responses were often accompanied by repeated back licking or foot licking behavior. Dynamic allodynia was considered to be present if the animal responded to a swab stimulus within 8 seconds of the beginning of the beating (Field et al, 1999).
データ分析
全ての実験は盲検にて実施した。実験を１日より多く実施し、そして技術的に可能な場合は、全ての群を等しい重複度でそれぞれの日に存在するようにした。静的アロディニアは中央値［ＬＱ；ＵＱ］で表示し、Ｍａｎｎ ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定で分析した。動的アロディニアは算術平均±ＳＥＭで表示し、ＡＮＯＶＡで分析した。
Data analysis All experiments were performed blind. Experiments were performed for more than one day, and where technically possible, all groups were present on each day with equal redundancy. Static allodynia was expressed as median [LQ; UQ] and analyzed by Mann-Whitney U test. Dynamic allodynia was expressed as arithmetic mean ± SEM and analyzed by ANOVA.
ＣＣＩ誘発静的及び動的アロディニアに対する５'-(３-(カルボキシ)プロポキシ)-８'-クロロスピロ［シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン］-２'(１'Ｈ)-オンの作用
未実験のラットはｖｏｎ Ｆｒｅｙの適用に対して約１０ｇの足引きこみ閾値を示し、綿棒刺激の適用は完全に無害であることがわかる。以下の神経傷害ラットはこれらの刺激の両方に対して増大した感受性を示し、静的及び動的アロディニアの発生を示している。術後１４日から動物は典型的な静的及び動的アロディニア応答を示し、試験前のベースライン記録は全動物においてそれぞれ＜４ｇ及び＜４秒であった。これらのアロディニア応答は溶媒投与群における実験中を通じて一貫して継続した。経口(ＰＯ)投与の後、５'-(３-(カルボキシ)プロポキシ)-８'-クロロスピロ［シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン］-２'(１'Ｈ)-オン(０．３、１、及び３ｍｇ／ｋｇ)は用量依存的にＣＣＩ誘発静的及び動的アロディニアの存続を後退させた(図１Ａ及び図１Ｂ)。静的及び動的アロディニアのＭＥＤはそれぞれ１ｍｇ／ｋｇ及び３ｍｇ／ｋｇであり、両方のエンドポイントは投与後１時間で作用ピーク値をもたらした。最高用量は投与後３０分の両方の挙動試験において抗アロディニア作用を示した(溶媒投与群に対してｐ＜０．０１)。ガバペンチン(１００ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ)に匹敵する曲線プロファイルで静的アロディニアを後退させる一方、動的アロディニアにおけるその作用強度は低値ではあったが溶媒投与ＣＣＩラットとは有意に異なっていた(投与後１時間で１０．２±１．４対３．７±０．７)。
Effect of 5 '-(3- (carboxy) propoxy) -8'-chlorospiro [cyclohexane-1,4'-quinazoline] -2'(1'H) -one on CCI-induced static and dynamic allodynia Rats show a paw withdrawal threshold of about 10 g for the application of von Frey and it can be seen that the application of swab stimulation is completely harmless. The following nerve-injured rats show increased sensitivity to both of these stimuli, indicating the development of static and dynamic allodynia. Starting 14 days after surgery, the animals showed typical static and dynamic allodynia responses, and baseline records before the study were <4 g and <4 seconds, respectively, in all animals. These allodynia responses continued consistently throughout the experiment in the vehicle-treated group. After oral (PO) administration, 5 ′-(3- (carboxy) propoxy) -8′-chlorospiro [cyclohexane-1,4′-quinazoline] -2 ′ (1′H) -one (0.3, 1 , And 3 mg / kg) reversed the survival of CCI-induced static and dynamic allodynia in a dose-dependent manner (FIGS. 1A and 1B). The static and dynamic allodynia MEDs were 1 mg / kg and 3 mg / kg, respectively, and both endpoints resulted in peak effects at 1 hour after dosing. The highest dose showed anti-allodynia action in both behavioral tests 30 minutes after administration (p <0.01 vs. vehicle administration group). While static allodynia was regressed with a curve profile comparable to gabapentin (100 mg / kg, PO), its action intensity in dynamic allodynia was low but significantly different from solvent-treated CCI rats (post-dose (10.2 ± 1.4 vs. 3.7 ± 0.7 in 1 hour).
Claims (11)
ａ) Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、同じであるか又は異なっていて、そして以下の：
- Ｎ(但し、該基Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4の２を超える基が窒素原子を同時に表すことはない。)、又は、
- Ｃ-Ｒ1｛基中、Ｒ1は、以下の：
- Ｑ１、
- 低級アルキル、低級アルケニル、又は低級アルキニル、ここでこれらの基は、未置換であるか又は１若しくは数個のＱ２基で置換されており、又は
- Ｘ5-Ｒ5基(基中、Ｘ5は：
- 単結合、
- Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2又はＮから選ばれる１又は２個のヘテロ原子で場合によって分断された、低級アルキレン、低級アルケニレン又は低級アルキニレンであって、これら基の炭素原子が、未置換であるか、又はＳＲ6、ＯＲ6、ＮＲ6Ｒ7、＝Ｏ、＝Ｓ若しくは＝Ｎ-Ｒ6(基中、Ｒ6及びＲ7は、同じであるか又は異なっていて、そして水素又は低級アルキルから選ばれる。)から選ばれる同一か異なっている１又は数個の基で置換されている低級アルキレン、低級アルケニレン又は低級アルキニレン
から選択され、そして、Ｒ5は：
- アリール；ヘテロアリール；Ｃ(＝Ｏ)で又はＯ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2若しくはＮから選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルキル；Ｃ(＝Ｏ)で又はＯ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2若しくはＮから選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルケニル；又は二環式基(当該基は、未置換であるか、又はＱ３、ヘテロアリール、若しくは場合によってＱ３で置換された低級アルキルから選択される１又は数個の基で置換されている)から選択される。)から選択される。｝
から選択され、
ここで、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３は、同じであるか又は異なっていて：
- 水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＯ3Ｈ、Ｐ(＝Ｏ)(ＯＨ)2、
- ＯＲ2、ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ2、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ2、ＳＲ2、Ｓ(＝Ｏ)Ｒ2、Ｃ(＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-ＣＨ3、ＮＲ3Ｒ4、Ｑ-Ｒ2、Ｑ-ＮＲ3Ｒ4、ＮＲ2-Ｑ-ＮＲ3Ｒ4、又はＮＲ3-Ｑ-Ｒ2
から選択され、ここで、Ｑは、Ｃ(＝ＮＲ)、Ｃ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｓ)又はＳＯ2から選択され、Ｒは、水素、ＣＮ、ＳＯ2ＮＨ2又は低級アルキルから選択され、そして、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同じであるか又は異なっていて、以下の：
- 水素、
- Ｃ(＝Ｏ)で場合によって分断された低級アルキル；Ｑ４-アリール；Ｑ４-ヘテロアリール；Ｃ(＝Ｏ)で又はＯ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2若しくはＮから選ばれる１又は２個のヘテロ原子で場合によって分断されたＱ４-シクロアルキル；又は、Ｃ(＝Ｏ)で、若しくはＯ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2若しくはＮから選ばれる１又は２個のヘテロ原子で場合によって分断されたＱ４-シクロアルケニル(ここでＱ４は、(ＣＨ2)n；Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１個のヘテロ原子で分断された低級アルキル；低級アルケニル；又は低級アルキニルから選ばれ、当該基が、低級アルキル、ＯＲ'又はＮＲ'Ｒ”で場合によって置換され、ここで、Ｒ'及びＲ”は、同じであるか又は異なっていて、水素又は低級アルキルから選択され、ｎは、０、１、２、３又は４から選択される整数である。)から選択される基であり、
ここで当該基は、未置換であるか、又は、低級アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ3、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＣＨ3、Ｃ(＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-ＣＨ3、ＣＦ3、ＯＲ6、ＣＯＯＲ6、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ6、ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｃ(＝Ｏ)Ｒ7、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ6Ｒ7若しくはＳＯ2ＮＲ6Ｒ7から選択される１又は数個の基で置換されており、ここで、Ｒ6及びＲ7は、同じであるか又は異なっていて、水素か、又は、ＯＲ、ＣＯＯＲ若しくはＮＲＲ8から選択される１又は２個の基で場合によって置換された低級アルキルから選択され、ここで、Ｒ及びＲ8は、水素又は低級アルキルであり、そして、
Ｒ6とＲ7、及び／又は、Ｒ3とＲ4は、それらが結合する窒素原子と一緒になって４〜８員ヘテロ環を形成することができ、当該環は、Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2又はＮから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有することもあり、そして、当該環は以下の：
- (ＣＨ2)n-Ｑ５(ここで、ｎは、０、１、２及び３から選択される整数であり、そして、Ｑ５は、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有することがあり、そして低級アルキルで置換されることもある４〜８員ヘテロ環である。)、又は、
- ＯＲ'、ＮＲ'Ｒ”、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ'Ｒ”又はＣＯＯＲ'で場合によって置換された低級アルキル｛Ｒ'及びＲ”は、同じであるか又は異なっていて：そして以下の：
- Ｈ、又は
- ＯＲ又はＣＯＯＲ(Ｒは水素又は低級アルキルである。)で場合によって置換された低級アルキル
から選択され、そして、Ｒ'とＲ”は、それらがそれに連結される窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有することがある４〜８員ヘテロ環を形成することができる。｝で置換されることができ；又は、
- Ｘ1及びＸ2の両方がＣ-Ｒ1を表すときは、その２つの置換基Ｒ1は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、窒素原子を含み、そしてＯ、Ｓ又はＮから選択される第２のヘテロ原子を場合によって含む、５員複素環を形成することができ；
ｂ) Ｘは、Ｏ又はＮＲ9であり、ここで、Ｒ9は：
- 水素、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ2、
- 低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルであって、未置換であるか、又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2若しくはＮから選ばれる１又は２個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルキル；Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2若しくはＮから選ばれる１又は２個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルケニル；アリール；ヘテロアリール；ＯＲ10；ＣＯＯＲ10若しくはＮＲ10Ｒ11(Ｒ10及びＲ11は、同じであるか又は異なっていて、水素又は低級アルキルから選択される。)で置換されている低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニル
から選択され；
ｃ) Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＮ-Ｒ12から選択され、ここで、Ｒ12は以下の：
- 水素、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ2、
- 低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルであって、未置換であるか、又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2若しくはＮから選ばれる１又は２個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルキル；Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2若しくはＮから選ばれる１又は２個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルケニル；アリール；ヘテロアリール；ＯＲ10；ＣＯＯＲ10若しくはＮＲ10Ｒ11(Ｒ10及びＲ11は、同じであるか又は異なっていて、水素又は低級アルキルから選択される。)で置換されている低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニル
から選択され；
ｄ) Ｚは、ＣＨ-ＮＯ2、Ｏ、Ｓ又はＮＲ13から選ばれ、ここで、Ｒ13は以下の：
- 水素；ＣＮ；ＯＨ；ＮＨ2；アリール；ヘテロアリール；Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2又はＮから選ばれる１又は数個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルキル；Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2又はＮから選ばれる１又は数個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルケニル；Ｃ(＝Ｏ)Ｒ14；Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ14Ｒ15；ＯＲ14；又は、
- 低級アルキルであって、未置換であるか、又はＯＲ14、ＣＯＯＲ10若しくはＮＲ14Ｒ15から選択される同じであるか又は異なっている１又は数個の基で置換された低級アルキル
から選択され；
Ｒ14及びＲ15は、独立して水素又は低級アルキルから選択され、又は、Ｒ14とＲ15は、それらが連結する窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ又はＮから選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含有することがありかつ低級アルキルで置換されることがある４〜８員複素環を形成することができ、或いは、
- ＹがＮ-Ｒ12で、かつＺがＮ-Ｒ13であるときは、一緒になって-ＣＨ＝Ｎ-基又は-Ｃ＝Ｃ-基を形成することがあり、
- ＸがＮ-Ｒ9で、かつＺがＮ-Ｒ13であるときは、Ｒ9とＲ13は、一緒になって-ＣＨ＝Ｎ-基又は-Ｃ＝Ｃ-基を形成することがあり；
ｅ) Ｚ1は、Ｈ、ＣＨ3又はＮＲ16Ｒ17から選ばれ、ここで、Ｒ16及びＲ17は、同じであるか又は異なっていて、そして以下の：
- 水素；ＣＮ；アリール；ヘテロアリール；Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2若しくはＮから選ばれる１又は数個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルキル；Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2若しくはＮから選ばれる１又は数個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルケニル；Ｃ(＝Ｏ)Ｒ14；Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ14Ｒ15；ＯＲ14；又は、
- 低級アルキルであって、未置換であるか、又はＯＲ14、ＣＯＯＲ14若しくはＮＲ14Ｒ15から選択される１又は数個の基で置換された低級アルキル
から選択され、
Ｒ14及びＲ15は、水素又は低級アルキルから選ばれ、そして、
Ｒ14とＲ15、及び／又は、Ｒ16とＲ17は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ又はＮから選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含有することがありかつ低級アルキルで置換されることがある４〜８員複素環を形成することができ；
ｆ) Ａは：
- Ａ1、Ａ2、Ａ4、Ａ5及びＡ6は、同じであるか又は異なっていて、そしてＯ、Ｓ、Ｃ、Ｃ(＝Ｏ)、ＳＯ、ＳＯ2又はＮ-Ｒ18から選択され、ここで、Ｒ18は以下の：
- 水素；アリール；ヘテロアリール；Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2又はＮから選ばれる１又は数個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルキル；Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2又はＮから選ばれる１又は数個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルケニル、
- 低級アルキルであって、未置換であるか、又は、アリール；ヘテロアリール；Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2若しくはＮから選ばれる１又は数個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルキル；Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2若しくはＮから選ばれる１又は数個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルケニル；ＣＮ；ＮＲ19Ｒ20；Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ19Ｒ20；ＯＲ19；Ｃ(＝Ｏ)Ｒ19若しくはＣ(＝Ｏ)ＯＲ19(Ｒ19及びＲ20は、同一であるか又は異なっていて、そして水素又は低級アルキルから選択される。)で置換された低級アルキル
から選択され；
- Ａ3は、Ｏ、Ｓ、Ｃ、Ｃ(＝Ｏ)、ＳＯ若しくはＳＯ2から、又は、Ａ1及び／又はＡ2がＣ(＝Ｏ)であるとき若しくはＹがＯ若しくはＳであるときは、Ｎ-Ｒ18(Ｒ18は上で定義された通りである。)から選択され；
- *は、環Ａと、Ｘ及び／又はＹを含有する主環との間で共有される炭素原子を表し；
- 環Ａの各々の炭素原子は、未置換であるか、又は、ＯＲ21、ＮＲ21Ｒ22、ＣＯＯＲ21若しくはＣＯＮＲ21Ｒ22で場合によって置換された低級アルキル；低級ハロアルキル；ＣＮ；Ｆ；＝Ｏ；ＳＯ2ＮＲ19Ｒ20；ＯＲ19；ＳＲ19；Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ19；Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ19Ｒ20若しくはＮＲ19Ｒ20から選択される同一か異なっている１又は２個の基で置換され、ここで、Ｒ19及びＲ20は同一か又は異なっていて、水素か、又はＯＲ21、ＮＲ21Ｒ22、ＣＯＯＲ21若しくはＣＯＮＲ21Ｒ22で場合によって置換された低級アルキルから選択され、ここで、Ｒ21及びＲ22は、同一か異なっていて、水素又は低級アルキルから選択され、そして、
Ｒ19とＲ20、及び／又は、Ｒ21とＲ22は、それらがそれに連結される窒素原子と一緒になって４〜８員ヘテロ環を形成することができ；
- 環Ａの隣接しない２原子は、Ｏ、Ｓ又はＮから選ばれる１個のヘテロ原子で分断されることがある２、３又は４炭素原子鎖によって結合されることもあり；
但し：
- Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5及びＡ6基の２を超える基が同時にヘテロ原子を表すことはなく；
- 環Ａは、ｓｐ2混成状態にある炭素原子を２を超えて含有せず；
- ＸがＯであるときは、Ｘ2は、Ｃ-Ｒ1(基中、Ｒ1は
- ＣＮで又はＣＮとＣＨ3で置換されたチエニル、
- ＣＮ、Ｃｌ又はＮＯ2で又はＣＮとＦで置換されたフェニル、
- Ｂｒ、
- Ｆ
である。)ではない。]
で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体又はその異性体及びその医薬として許容される誘導体である、請求項１又は請求項２に記載の使用。 Said PDE7 inhibitor has the following formula (I), (II) or (III):
a) X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are the same or different and are:
-N (provided that no more than two of the groups X 1 , X 2 , X 3 and X 4 simultaneously represent a nitrogen atom), or
C—R 1 {wherein R 1 is:
-Q1,
-Lower alkyl, lower alkenyl, or lower alkynyl, wherein these groups are unsubstituted or substituted by one or several Q2 groups, or
-X 5 -R 5 group (in which X 5 is:
-Single bond,
- O, S, S (= O), optionally interrupted with 1 or 2 hetero atoms selected from SO 2 or N, a lower alkylene, lower alkenylene or lower alkynylene, carbon atoms in these groups , Unsubstituted or SR 6 , OR 6 , NR 6 R 7 , ═O, ═S or ═N—R 6 , wherein R 6 and R 7 are the same or different, And selected from lower alkylene, lower alkenylene or lower alkynylene substituted with one or several identical or different groups selected from hydrogen or lower alkyl, and R 5 is:
-Aryl; heteroaryl; cycloalkyl optionally interrupted by C (═O) or by 1, 2 or 3 heteroatoms selected from O, S, S (═O), SO 2 or N; ═O) or cycloalkenyl optionally interrupted by 1, 2 or 3 heteroatoms selected from O, S, S (═O), SO 2 or N; or a bicyclic group (the group is Unsubstituted or substituted with one or several groups selected from Q3, heteroaryl, or lower alkyl optionally substituted with Q3). ) Is selected. }
Selected from
Where Q1, Q2 and Q3 are the same or different:
- hydrogen, halogen, CN, NO 2, SO 3 H, P (= O) (OH) 2,
- OR 2, OC (= O ) R 2, C (= O) OR 2, SR 2, S (= O) R 2, C (= O) -NH-SO 2 -CH 3, NR 3 R 4, Q-R 2, Q-NR 3 R 4, NR 2 -Q-NR 3 R 4, or NR 3 -Q-R 2
Wherein Q is selected from C (═NR), C (═O), C (═S) or SO 2 , R is selected from hydrogen, CN, SO 2 NH 2 or lower alkyl And R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and are:
-Hydrogen,
A lower alkyl optionally interrupted by C (═O); Q4-aryl; Q4-heteroaryl; 1 selected from C (═O) or from O, S, S (═O), SO 2 or N Q4-cycloalkyl optionally interrupted by 2 heteroatoms; or 1 or 2 heteroatoms selected from C (═O) or from O, S, S (═O), SO 2 or N Optionally from Q4-cycloalkenyl (wherein Q4 is (CH 2 ) n ; lower alkyl interrupted by one heteroatom selected from O, S or N; lower alkenyl; or lower alkynyl And the group is optionally substituted with lower alkyl, OR ′ or NR′R ″, wherein R ′ and R ″ are the same or different and are selected from hydrogen or lower alkyl; n is from 0, 1, 2, 3 or 4 Is an integer-option.) Is a group selected from,
Here, the group is unsubstituted or is lower alkyl, halogen, CN, CH 3 , SO 3 H, SO 2 CH 3 , C (═O) —NH—SO 2 —CH 3 , CF 3 , 1 selected from OR 6 , COOR 6 , C (═O) R 6 , NR 6 R 7 , NR 6 C (═O) R 7 , C (═O) NR 6 R 7 or SO 2 NR 6 R 7 Or substituted with several groups, wherein R 6 and R 7 are the same or different and are hydrogen or 1 or 2 selected from OR, COOR or NRR 8 Selected from lower alkyl optionally substituted with a group, wherein R and R 8 are hydrogen or lower alkyl, and
R 6 and R 7 , and / or R 3 and R 4 , together with the nitrogen atom to which they are attached, can form a 4-8 membered heterocycle, wherein the ring is O, S, S May contain 1 or 2 heteroatoms selected from (═O), SO 2 or N, and the ring is:
-(CH 2 ) n -Q5 (where n is an integer selected from 0, 1, 2 and 3 and Q5 is 1 or 2 heterogeneous selected from O, S or N) A 4- to 8-membered heterocycle which may contain atoms and may be substituted with lower alkyl), or
The lower alkyl {R ′ and R ″ optionally substituted with OR ′, NR′R ″, C (═O) NR′R ″ or COOR ′ are the same or different: and
-H or
-Selected from lower alkyl optionally substituted with OR or COOR (R is hydrogen or lower alkyl), and R 'and R "together with the nitrogen atom to which they are attached; Can form a 4-8 membered heterocycle that can contain 1 or 2 heteroatoms selected from O, S, or N}, or
When both X 1 and X 2 represent C—R 1 , the two substituents R 1 together with the carbon atom to which they are attached contain a nitrogen atom and O, S or N A 5-membered heterocycle optionally comprising a second heteroatom selected from:
b) X is O or NR 9 where R 9 is:
- hydrogen, CN, OH, NH 2,
-Lower alkyl, lower alkenyl or lower alkynyl which is unsubstituted or optionally interrupted by 1 or 2 heteroatoms selected from O, S, S (= O), SO 2 or N Cycloalkyl; cycloalkenyl optionally interrupted by 1 or 2 heteroatoms selected from O, S, S (═O), SO 2 or N; aryl; heteroaryl; OR 10 ; COOR 10 or NR 10 Selected from lower alkyl, lower alkenyl or lower alkynyl substituted with R 11 (R 10 and R 11 are the same or different and are selected from hydrogen or lower alkyl);
c) Y is selected from O, S or N—R 12 , where R 12 is:
- hydrogen, CN, OH, NH 2,
-Lower alkyl, lower alkenyl or lower alkynyl which is unsubstituted or optionally interrupted by 1 or 2 heteroatoms selected from O, S, S (= O), SO 2 or N Cycloalkyl; cycloalkenyl optionally interrupted by 1 or 2 heteroatoms selected from O, S, S (═O), SO 2 or N; aryl; heteroaryl; OR 10 ; COOR 10 or NR 10 Selected from lower alkyl, lower alkenyl or lower alkynyl substituted with R 11 (R 10 and R 11 are the same or different and are selected from hydrogen or lower alkyl);
d) Z is selected from CH—NO 2 , O, S or NR 13 , where R 13 is:
- hydrogen; CN; OH; NH 2; aryl; heteroaryl; O, S, S (= O), cycloalkyl optionally interrupted with one or several heteroatoms selected from SO 2 or N; O, Cycloalkenyl optionally interrupted by one or several heteroatoms selected from S, S (═O), SO 2 or N; C (═O) R 14 ; C (═O) NR 14 R 15 ; OR 14 ; or
-Lower alkyl, unsubstituted or selected from lower alkyl substituted with one or several groups which are the same or different selected from OR 14 , COOR 10 or NR 14 R 15 Is;
R 14 and R 15 are independently selected from hydrogen or lower alkyl, or R 14 and R 15 together with the nitrogen atom to which they are attached are 1 or 2 selected from O, S or N Can form a 4-8 membered heterocycle that may contain 1 heteroatom and may be substituted with lower alkyl, or
When Y is N—R 12 and Z is N—R 13 , they may together form a —CH═N— group or a —C═C— group;
When X is N—R 9 and Z is N—R 13 , R 9 and R 13 may together form a —CH═N— group or a —C═C— group. Yes;
e) Z 1 is selected from H, CH 3 or NR 16 R 17 , wherein R 16 and R 17 are the same or different and are:
- hydrogen; CN; aryl; heteroaryl; O, S, S (= O), cycloalkyl optionally interrupted with one or several heteroatoms selected from SO 2 or N; O, S, S ( = O), SO 2 or cycloalkenyl optionally interrupted by one or several heteroatoms selected from N; C (═O) R 14 ; C (═O) NR 14 R 15 ; OR 14 ;
-Lower alkyl, which is unsubstituted or selected from lower alkyl substituted with one or several groups selected from OR 14 , COOR 14 or NR 14 R 15 ;
R 14 and R 15 are selected from hydrogen or lower alkyl, and
R 14 and R 15 and / or R 16 and R 17 together with the nitrogen atom to which they are attached may contain 1 or 2 heteroatoms selected from O, S or N. And can form a 4-8 membered heterocycle that may be substituted with lower alkyl;
f) A is:
A 1 , A 2 , A 4 , A 5 and A 6 are the same or different and are selected from O, S, C, C (═O), SO, SO 2 or N—R 18 Where R 18 is:
- hydrogen; aryl; heteroaryl; O, S, S (= O), cycloalkyl optionally interrupted with one or several heteroatoms selected from SO 2 or N; O, S, S ( = O) Cycloalkenyl optionally interrupted by one or several heteroatoms selected from SO 2 or N;
A lower alkyl, unsubstituted or aryl; heteroaryl; optionally interrupted by one or several heteroatoms selected from O, S, S (═O), SO 2 or N Cycloalkyl; cycloalkenyl optionally interrupted by one or several heteroatoms selected from O, S, S (═O), SO 2 or N; CN; NR 19 R 20 ; C (═O) NR 19 R 20; oR 19; C ( = O) R 19 or C (= O) oR 19 ( . R 19 and R 20 are the same or different and and are chosen from hydrogen or lower alkyl) in Selected from substituted lower alkyl;
-A 3 is from O, S, C, C (= O), SO or SO 2 or when A 1 and / or A 2 is C (= O) or Y is O or S Is selected from N—R 18, where R 18 is as defined above;
- * Represents a carbon atom shared between ring A and the main ring containing X and / or Y;
Each carbon atom of ring A is unsubstituted or optionally substituted by OR 21 , NR 21 R 22 , COOR 21 or CONR 21 R 22 ; lower haloalkyl; CN; F; O; SO 2 NR 19 R 20 ; oR 19; SR 19; C (= O) oR 19; C (= O) NR 19 1 or 2 are identical or different selected from R 20 or NR 19 R 20 Wherein R 19 and R 20 are the same or different and are hydrogen or lower alkyl optionally substituted with OR 21 , NR 21 R 22 , COOR 21 or CONR 21 R 22 Wherein R 21 and R 22 are the same or different and are selected from hydrogen or lower alkyl; and
R 19 and R 20 , and / or R 21 and R 22 , together with the nitrogen atom to which they are linked, can form a 4-8 membered heterocycle;
-Two non-adjacent atoms of ring A may be joined by a chain of 2, 3 or 4 carbon atoms which may be interrupted by one heteroatom selected from O, S or N;
However:
-No more than two of the A 1 , A 2 , A 3 , A 4 , A 5 and A 6 groups simultaneously represent heteroatoms;
-Ring A does not contain more than 2 carbon atoms in the sp 2 hybridized state;
-When X is O, X 2 is C-R 1 (in which R 1 is
-Thienyl substituted with CN or with CN and CH 3 ;
-Phenyl substituted with CN, Cl or NO 2 or with CN and F,
-Br,
-F
It is. )is not. ]
Or a tautomer, racemate or isomer thereof, and a pharmaceutically acceptable derivative thereof, or the use thereof according to claim 1 or 2;
ｍは０、１又は２であり；
ＸはＯ、Ｓ又はＮ-ＣＮであり；
ＲはＦ、Ｃｌ又はＣＮであり；
ＡはＣ1-4アルキル基で任意に置換されるＣ3-6シクロアルキレン基であり；そして、
Ｂは単結合又はＣ1-2アルキレン基である]
で示される化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである、請求項１又は２に記載の使用。 Said PDE7 inhibitor has the following formula (IV):
m is 0, 1 or 2;
X is O, S or N-CN;
R is F, Cl or CN;
A is a C 3-6 cycloalkylene group optionally substituted with a C 1-4 alkyl group; and
B is a single bond or a C 1-2 alkylene group]
Or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof.
シス-３-［(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ［シクロへキサン-１,４'-キナゾリン］-５'-イル)オキシ］シクロブタンカルボン酸；
トランス-３-［(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ［シクロへキサン-１,４'-キナゾリン］-５'-イル)オキシ］シクロブタンカルボン酸；
から選択される化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである、請求項５に記載の使用。 Said PDE7 inhibitor is:
Cis-3-[(8′-chloro-2′-oxo-2 ′, 3′-dihydro-1′H-spiro [cyclohexane-1,4′-quinazoline] -5′-yl) oxy] cyclobutane carboxylic acid;
Trans-3-[(8'-Chloro-2'-oxo-2 ', 3'-dihydro-1'H-spiro [cyclohexane-1,4'-quinazoline] -5'-yl) oxy] cyclobutane carboxylic acid;
The use according to claim 5, which is a compound selected from: or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof.
・オピオイド鎮痛剤、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン又はペンタゾシン；
・非ステロイド性抗炎症薬(ＮＳＡＩＤ)、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナール、エトドラック、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダック、トルメチン又はゾメピラック；
・バルビツール酸系鎮静剤、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラール又はチオペンタール；
・鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えば、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム又はトリアゾラム；
・鎮静作用を有するＨ1アンタゴニスト、例えば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン又はクロルシクリジン；
・グルテチミド、メプロバメート、メタカロン又はジクロルアルフェナゾンなどの鎮静剤；
・骨格筋弛緩剤、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール又はオルフレナジン；
・ＮＲ２Ｂアンタゴニスト、例えば、イフェンプロジル、トラキソプロジル又は(-)-(Ｒ)-６-｛２-［４-(３-フルオロフェニル)-４-ヒドロキシ-１-ピペリジニル］-１-ヒドロキシエチル-３,４-ジヒドロ-２(１Ｈ)-キノリノンを含むＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えば、デキストロメトルファン((＋)-３-ヒドロキシ-Ｎ-メチルモルフィナン)又はその代謝産物デキストロルファン((＋)-３-ヒドロキシ-Ｎ-メチルモルフィナン)、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリン・キニーネ、シス-４-(ホスホノメチル)-２-ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ-３２３１(モルヒデックス(ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ)(商標)；モルヒネとデキストロメトルファンとの併用製剤)、トピラメート、ネラメキサン又はペルジンフォテル；；
・アルファ-アドレナリン作動薬、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デクスメタトミジン、モダフィニル、又は４-アミノ-６,７-ジメトキシ-２-(５-メタンスルホンアミド-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノール-２-イル)-５-(２-ピリジル)キナゾリン；
・三環性抗うつ剤、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン又はノルトリプチリン；
・抗痙攣剤、例えば、カルバマゼピン、ラモトリジン、トピラトメート又はバルプロ酸；
・タキキニン(ＮＫ)アンタゴニスト、特に、ＮＫ-３、ＮＫ-２又はＮＫ-１アンタゴニスト、例えば、(αＲ,９Ｒ)-７-［３,５-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル］-８,９,１０,１１-テトラヒドロ-９-メチル-５-(４-メチルフェニル)-７Ｈ-［１,４］ジアゾシノ［２,１-ｇ］［１,７］ナフチリジン-６,１３-ジオン(ＴＡＫ-６３７)、５-［［(２Ｒ,３Ｓ)-２-［(１Ｒ)-１-［３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル］エトキシ-３-(４-フルオロフェニル)-４-モルホリニル］-メチル］-１,２-ジヒドロ-３Ｈ-１,２,４-トリアゾール-３-オン(ＭＫ-８６９)、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント又は３-［［２-メトキシ-５-(トリフルオロメトキシ)フェニル］-メチルアミノ］-２-フェニルピペリジン(２Ｓ,３Ｓ)；
・ムスカリンアンタゴニスト、例えば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン及びイプラトロピウム；
・ＣＯＸ-２選択的インヒビター、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、又はルミラコキシブ；
・コールタール鎮痛剤、特にパラセタモール；
・神経遮断薬、例えば、ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロピリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドア、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント、ミラキシオン(Ｍｉｒａｘｉｏｎ)(商標)又はサリゾタン；
・バニロイド受容体アゴニスト(例えば、レジンフェラトキシン)又はアンタゴニスト(例えば、カプサゼピン)；
・ベータ-アドレナリン作動薬、例えば、プロプラノロール；
・局所麻酔剤、例えば、メキシレチン；
・コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾン；
・５-ＨＴ受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、特に、５-ＨＴ1B/1Dアゴニスト、例えば、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン又はリザトリプタン；
・５-ＨＴ2A受容体アンタゴニスト、例えば、Ｒ(＋)-(２,３-ジメトキシ-フェニル)-１-［２-(４-フルオロフェニルエチル)］-４-ピペリジンメタノール(ＭＤＬ-１００９０７)；
・コリン作動性(ニコチン性)鎮痛剤、例えば、イスプロニクリン(ＴＣ-１７３４)、(Ｅ)-Ｎ-メチル-４-(３-ピリジニル)-３-ブテン-１-アミン(ＲＪＲ-２４０３)、(Ｒ)-５-(２-アゼチジニルメトキシ)-２-クロロピリジン(ＡＢＴ-５９４)又はニコチン；
・トラマドール(Ｔｒａｍａｄｏｌ)(商標)；
・ＰＤＥＶインヒビター、例えば、５-［２-エトキシ-５-(４-メチル-１-ピペラジニル-スルホニル)フェニル］-１-メチル-３-ｎ-プロピル-１,６-ジヒドロ-７Ｈ-ピラゾロ［４,３-ｄ］ピリミジン-７-オン(シルデナフィル)、(６Ｒ,１２ａＲ)-２,３,６,７,１２,１２ａ-ヘキサヒドロ-２-メチル-６-(３,４-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ［２',１'：６,１］-ピリド［３,４-ｂ］インドール-１,４-ジオン(ＩＣ-３５１又はタダラフィル)、２-［２-エトキシ-５-(４-エチル-ピペラジン-１-イル-１-スルホニル)-フェニル］-５-メチル-７-プロピル-３Ｈ-イミダゾ［５,１-ｆ］［１,２,４］トリアジン-４-オン(バルデナフィル)、５-(５-アセチル-２-ブトキシ-３-ピリジニル)-３-エチル-２-(１-エチル-３-アゼチジニル)-２,６-ジヒドロ-７Ｈ-ピラゾロ［４,３-ｄ］ピリミジン-７-オン、５-(５-アセチル-２-プロポキシ-３-ピリジニル)-３-エチル-２-(１-イソプロピル-３-アゼチジニル)-２,６-ジヒドロ-７Ｈ-ピラゾロ［４,３-ｄ］ピリミジン-７-オン、５-［２-エトキシ-５-(４-エチルピペラジン-１-イルスルホニル)ピリジン-３-イル］-３-エチル-２-［２-メトキシエチル］-２,６-ジヒドロ-７Ｈ-ピラゾロ［４,３-ｄ］ピリミジン-７-オン、４-［(３-クロロ-４-メトキシベンジル)アミノ］-２-［(２Ｓ)-２-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-１-イル］-Ｎ-(ピリミジン-２-イルメチル)ピリミジン-５-カルボキサミド、３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６,７-ジヒドロ-１Ｈ-ピラゾロ［４,３-ｄ］ピリミジン-５-イル)-Ｎ-［２-(１-メチルピロリジン-２-イル)エチル］-４-プロポキシベンゼンスルホンアミド；
・カンナビノイド；
・代謝調節型グルタメート・サブタイプ１受容体(ｍＧｌｕＲ１)アンタゴニスト；
・セロトニン再吸収インヒビター、例えば、セルトラリン、セルトラリン代謝物デメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン(フルオキセチン・デスメチル代謝物)、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ,ｌ-フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン及びトラゾドン；
・ノルアドレナリン(ノルエピネフリン)再吸収インヒビター、例えば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン及びビロキサジン(ヴィヴァラン(Ｖｉｖａｌａｎ)(商標))、取分け、選択的ノルアドレナリン再吸収インヒビター、例えば、レボキセチン、特に、(Ｓ,Ｓ)-レボキセチン；
・二重セロトニン-ノルアドレナリン再吸収インヒビター、例えば、ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝物Ｏ-デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン及びイミプラミン；
・誘発性一酸化窒素シンターゼ(ｉＮＯＳ)インヒビター、例えば、Ｓ-［２-［(１-イミノエチル)アミノ］エチル］-Ｌ-ホモシステイン、Ｓ-［２-［(１-イミノエチル)アミノ］エチル］-４,４-ジオキソ-Ｌ-システイン、Ｓ-［２-［(１-イミノエチル)アミノ］エチル］-２-メチル-Ｌ-システイン、(２Ｓ,５Ｚ)-２-アミノ-２-メチル-７-［(１-イミノエチル)アミノ］-５-ヘプテン酸、２-［［(１Ｒ,３Ｓ)-３-アミノ-４-ヒドロキシ-１-(５-チアゾリル)-ブチル］チオ］-５-クロロ-３-ピリジンカルボニトリル；２-［［(１Ｒ,３Ｓ)-３-アミノ-４-ヒドロキシ-１-(５-チアゾリル)ブチル］チオ］-４-クロロベンゾニトリル、(２Ｓ,４Ｒ)-２-アミノ-４-［［２-クロロ-５-(トリフルオロメチル)フェニル］チオ］-５-チアゾールブタノール、２-［［(１Ｒ,３Ｓ)-３-アミノ-４-ヒドロキシ-１-(５-チアゾリル)ブチル］チオ］-６-(トリフルオロメチル)-３-ピリジンカルボニトリル、２-［［(１Ｒ,３Ｓ)-３-アミノ-４-ヒドロキシ-１-(５-チアゾリル)ブチル］チオ］-５-クロロベンゾニトリル、Ｎ-［４-［２-(３-クロロベンジルアミノ)エチル］フェニル］チオフェン-２-カルボキサミジン、又はグアニジノエチルジスルフィド；
・アセチルコリンエステラーゼ・インヒビター、例えば、ドネペジル；
・プロスタグランジンＥ2サブタイプ４(ＥＰ４)アンタゴニスト、例えば、Ｎ-［(｛２-［４-(２-エチル-４,６-ジメチル-１Ｈ-イミダゾ［４,５-ｃ］ピリジン-１-イル)フェニル］エチル｝アミノ)-カルボニル］-４-メチルベンゼンスルホンアミド又は４-［(１Ｓ)-１-(｛［５-クロロ-２-(３-フルオロフェノキシ)ピリジン-３-イル］カルボニル｝アミノ)エチル］安息香酸；
・ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト；例えば、１-(３-ビフェニル-４-イルメチル-４-ヒドロキシ-クロマン-７-イル)-シクロペンタンカルボン酸(ＣＰ-１０５６９６)、５-［２-(２-カルボキシエチル)-３-［６-(４-メトキシフェニル)-５Ｅ-ヘキセニル)オキシフェノキシ］吉草酸(ＯＮＯ-４０５７)又はＤＰＣ-１１８７０；
・５-リポキシゲナーゼ・インヒビター、例えば、ジロートン、６-［(３-フルオロ-５-［４-メトキシ-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル］)フェノキシ-メチル］-１-メチル-２-キノロン(ＺＤ-２１３８)、又は２,３,５-トリメチル-６-(３-ピリジルメチル)-１,４-ベンゾキノン(ＣＶ-６５０４)；
・ナトリウム・チャネル遮断剤、例えば、リドカイン；
・５-ＨＴ３アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン；
及びその医薬として許容される塩及び溶媒和物から選択される、請求項８に記載の使用。 The second pharmacologically active compound in the combination is:
・ Opioid analgesics such as morphine, heroin, hydromorphone, oxymorphone, levorphanol, levalorphan, methadone, meperidine, fentanyl, ***e, codeine, dihydrocodeine, oxycodone, hydrocodone, propoxyphene, nalmefene, nalolphine, naloxone, naltrexone, buprenorphine Butorphanol, nalbuphine or pentazocine;
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), such as aspirin, diclofenac, diflucinal, etodolac, fenbufen, fenoprofen, flufenisal, flurbiprofen, ibuprofen, indomethacin, ketoprofen, ketorolac, meclofenamic acid, mefenamic acid, Meloxicam, nabumetone, naproxen, nimesulide, nitroflurbiprofen, olsalazine, oxaprozin, phenylbutazone, piroxicam, sulfasalazine, sulindac, tolmethine or zomepilac;
Barbituric acid sedatives, such as amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butabital, mefobarbital, metalbital, methohexital, pentobarbital, phenobarbital, secobarbital, tarbutal, theamiral or thiopental;
A benzodiazepine having a sedative action, for example chlordiazepoxide, chlorazepic acid, diazepam, flurazepam, lorazepam, oxazepam, temazepam or triazolam;
H 1 antagonists with sedation, eg diphenhydramine, pyrilamine, promethazine, chlorpheniramine or chlorcyclidine;
Sedatives such as glutethimide, meprobamate, metacaron or dichloroalfenazone;
Skeletal muscle relaxants such as baclofen, carisoprodol, chlorzoxazone, cyclobenzaprine, metcarbamol or orfrenazine;
NR2B antagonists, such as ifenprodil, traxoprodil or (-)-(R) -6- {2- [4- (3-fluorophenyl) -4-hydroxy-1-piperidinyl] -1-hydroxyethyl-3,4 NMDA receptor antagonists including -dihydro-2 (1H) -quinolinone, such as dextromethorphan ((+)-3-hydroxy-N-methylmorphinan) or its metabolite dextrorphan ((+)-3- Hydroxy-N-methylmorphinan), ketamine, memantine, pyrroloquinoline quinine, cis-4- (phosphonomethyl) -2-piperidinecarboxylic acid, budipine, EN-3231 (MorphiDex ™); morphine and dextst Combination preparation with lometrphan), topiramate, neramexane or perzine fotel;
Alpha-adrenergic agonists such as doxazosin, tamsulosin, clonidine, guanfacine, dexmetatomidine, modafinil, or 4-amino-6,7-dimethoxy-2- (5-methanesulfonamide-1,2,3,4 -Tetrahydroisoquinol-2-yl) -5- (2-pyridyl) quinazoline;
-Tricyclic antidepressants, such as desipramine, imipramine, amitriptyline or nortriptyline;
Anticonvulsants such as carbamazepine, lamotrigine, topiramate or valproic acid;
Tachykinin (NK) antagonists, in particular NK-3, NK-2 or NK-1 antagonists, eg (αR, 9R) -7- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -8,9, 10,11-tetrahydro-9-methyl-5- (4-methylphenyl) -7H- [1,4] diazosino [2,1-g] [1,7] naphthyridine-6,13-dione (TAK-637) ), 5-[[(2R, 3S) -2-[(1R) -1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethoxy-3- (4-fluorophenyl) -4-morpholinyl]- Methyl] -1,2-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one (MK-869), aprepitant, ranepitant, dapitant or 3-[[2-methoxy-5- (trifluoromethoxy) phenyl ] -Methylamino] -2-phenylpiperidine (2S, 3S);
Muscarinic antagonists such as oxybutynin, tolterodine, propiverine, tropsium chloride, darifenacin, solifenacin, temiverine and ipratropium;
A COX-2 selective inhibitor, such as celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, deracoxib, etlicoxib, or lumiracoxib;
• coal tar analgesics, especially paracetamol;
Neuroleptics such as droperidol, chlorpromazine, haloperidol, perphenazine, thioridazine, mesoridazine, trifluoperazine, fluphenazine, clozapine, olanzapine, risperidone, ziprasidone, quetiapine, sertindol, aripiprazole, sonepiprazole, bronanserin, iloperidone , Perospirone, laclopiride, zotepine, bifeprunox, asenapine, lurasidone, amisulpride, balaperidone, palindoor, eprivanserin, osanetant, rimonabant, meclinertant, Miraxion (trademark) or salizotan;
A vanilloid receptor agonist (eg, resinferatoxin) or antagonist (eg, capsazepine);
Beta-adrenergic agonists, eg propranolol;
Local anesthetics, eg mexiletine;
Corticosteroids such as dexamethasone;
A 5-HT receptor agonist or antagonist, in particular a 5-HT 1B / 1D agonist, such as eletriptan, sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan or rizatriptan;
A 5-HT 2A receptor antagonist such as R (+)-(2,3-dimethoxy-phenyl) -1- [2- (4-fluorophenylethyl)]-4-piperidinemethanol (MDL-100907);
Cholinergic (nicotinic) analgesics such as ispronicline (TC-1734), (E) -N-methyl-4- (3-pyridinyl) -3-buten-1-amine (RJR-2403), R) -5- (2-azetidinylmethoxy) -2-chloropyridine (ABT-594) or nicotine;
Tramadol (trademark);
PDEV inhibitors, such as 5- [2-ethoxy-5- (4-methyl-1-piperazinyl-sulfonyl) phenyl] -1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo [4 , 3-d] pyrimidin-7-one (sildenafil), (6R, 12aR) -2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6- (3,4-methylenedioxyphenyl) -Pyrazino [2 ', 1': 6,1] -pyrido [3,4-b] indole-1,4-dione (IC-351 or tadalafil), 2- [2-ethoxy-5- (4-ethyl) -Piperazin-1-yl-1-sulfonyl) -phenyl] -5-methyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin-4-one (Vardenafil), 5 -(5-Acetyl-2-butoxy-3-pyridinyl) -3-ethyl-2- (1-ethyl-3-azetidinyl) -2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidi 7-one, 5- (5-acetyl-2-propoxy-3-pyridinyl) -3-ethyl-2- (1-isopropyl-3-azetidinyl) -2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4, 3-d] pyrimidin-7-one, 5- [2-ethoxy-5- (4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl) pyridin-3-yl] -3-ethyl-2- [2-methoxyethyl]- 2,6-Dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one, 4-[(3-chloro-4-methoxybenzyl) amino] -2-[(2S) -2- (hydroxymethyl) ) Pyrrolidin-1-yl] -N- (pyrimidin-2-ylmethyl) pyrimidine-5-carboxamide, 3- (1-methyl-7-oxo-3-propyl-6,7-dihydro-1H-pyrazolo [4, 3-d] pyrimidin-5-yl) -N- [2- (1-methylpyrrolidin-2-yl) ethyl] -4-propoxybenzenesulfonamide;
・ Cannabinoids;
A metabotropic glutamate subtype 1 receptor (mGluR1) antagonist;
Serotonin reabsorption inhibitors such as sertraline, sertraline metabolite demethyl sertraline, fluoxetine, norfluoxetine (fluoxetine / desmethyl metabolite), fluvoxamine, paroxetine, citalopram, citalopram metabolite desmethylcitalopram, escitalopram, d, l-fenflu Lamin, femoxetine, ifoxetine, cyanodothiepine, ritoxetine, dapoxetine, nefazodone, celichamine and trazodone;
Noradrenaline (norepinephrine) reabsorption inhibitors such as maprotiline, lofepramine, mirtazepine, oxaprotilin, fezolamine, tomoxetine, mianserin, buproprion, buproprion metabolites hydroxybuproprion, nomifensine and viloxazine (Vivalan (TM)) A selective noradrenaline reabsorption inhibitor, such as reboxetine, in particular (S, S) -reboxetine;
Double serotonin-noradrenaline reabsorption inhibitors, such as venlafaxine, venlafaxine metabolite O-desmethylvenlafaxine, clomipramine, clomipramine metabolites desmethylclomipramine, duloxetine, milnacipran and imipramine;
Inducible nitric oxide synthase (iNOS) inhibitors such as S- [2-[(1-Iminoethyl) amino] ethyl] -L-homocysteine, S- [2-[(1-Iminoethyl) amino] ethyl] -4,4-dioxo-L-cysteine, S- [2-[(1-Iminoethyl) amino] ethyl] -2-methyl-L-cysteine, (2S, 5Z) -2-amino-2-methyl-7 -[(1-Iminoethyl) amino] -5-heptenoic acid, 2-[[(1R, 3S) -3-amino-4-hydroxy-1- (5-thiazolyl) -butyl] thio] -5-chloro- 3-pyridinecarbonitrile; 2-[[(1R, 3S) -3-amino-4-hydroxy-1- (5-thiazolyl) butyl] thio] -4-chlorobenzonitrile, (2S, 4R) -2- Amino-4-[[2-chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl] thio] -5-thiazolebutanol, 2-[[(1R, 3S) -3-amino-4-hydride Roxy-1- (5-thiazolyl) butyl] thio] -6- (trifluoromethyl) -3-pyridinecarbonitrile, 2-[[(1R, 3S) -3-amino-4-hydroxy-1- (5 -Thiazolyl) butyl] thio] -5-chlorobenzonitrile, N- [4- [2- (3-chlorobenzylamino) ethyl] phenyl] thiophene-2-carboxamidine, or guanidinoethyl disulfide;
An acetylcholinesterase inhibitor, such as donepezil;
Prostaglandin E 2 subtype 4 (EP4) antagonists, such as N-[({2- [4- (2-ethyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo [4,5-c] pyridine-1 -Yl) phenyl] ethyl} amino) -carbonyl] -4-methylbenzenesulfonamide or 4-[(1S) -1-({[5-chloro-2- (3-fluorophenoxy) pyridin-3-yl] Carbonyl} amino) ethyl] benzoic acid;
A leukotriene B4 antagonist; for example 1- (3-biphenyl-4-ylmethyl-4-hydroxy-chroman-7-yl) -cyclopentanecarboxylic acid (CP-105696), 5- [2- (2-carboxyethyl) -3- [6- (4-methoxyphenyl) -5E-hexenyl) oxyphenoxy] valeric acid (ONO-4057) or DPC-11870;
5-lipoxygenase inhibitors, such as zileuton, 6-[(3-fluoro-5- [4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-yl]) phenoxy-methyl]- 1-methyl-2-quinolone (ZD-2138), or 2,3,5-trimethyl-6- (3-pyridylmethyl) -1,4-benzoquinone (CV-6504);
A sodium channel blocker, eg lidocaine;
A 5-HT3 antagonist, such as ondansetron;
And the pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof.
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