JP2006241158A - CONCOMITANT MEDICINE CONTAINING alpha-2-delta-LIGAND - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a medicinal composition for treatment of pains, particularly inflammatory pain, neuropathic pain, visceral pain and nociceptive pain and to provide a method for treating these pains. <P>SOLUTION: The concomitant medicine comprises PDE7 (phosphodiesterase 7) inhibitor and an α-2-δ-ligand. In the concomitant medicine, the PDE7 inhibitor is selected from e.g. 5'-carboxypropoxy-8'-chloro-spiro[cyclohexane-1'-4'-(3',4'-dihydro)quinazolin]-2'(1'H)-one or selected from pharmaceutically acceptable salts thereof or solvates thereof. The medicinal composition comprises the concomitant medicine and a pharmaceutically acceptable vehicle. The α-2-δ-ligand is e.g. gabapentin. <P>COPYRIGHT: (C)2006,JPO&NCIPI

Description

本発明は、アルファ-２-デルタ・リガンドとホスホジエステラーゼ７(ＰＤＥ７)阻害剤の併用薬に関する。本発明はまた、疼痛、特に炎症性疼痛、神経障害性疼痛、内臓痛、及び侵害受容性疼痛の治療用の医薬の製造のための、アルファ-２-デルタ・リガンドとホスホジエステラーゼ７(ＰＤＥ７)の併用薬の使用に関する。本発明は、アルファ-２-デルタ・リガンドとホスホジエステラーゼ７(ＰＤＥ７)阻害剤の併用薬の有効量を使用することを通して、疼痛を治療する方法にも関する。   The present invention relates to a combination drug of an alpha-2-delta ligand and a phosphodiesterase 7 (PDE7) inhibitor. The present invention also provides an alpha-2-delta ligand and phosphodiesterase 7 (PDE7) for the manufacture of a medicament for the treatment of pain, particularly inflammatory pain, neuropathic pain, visceral pain, and nociceptive pain. Concerning the use of concomitant drugs. The invention also relates to a method of treating pain through the use of an effective amount of a combination of an alpha-2-delta ligand and a phosphodiesterase 7 (PDE7) inhibitor.

アルファ-２-デルタ・レセプター・リガンドは、ヒトカルシウムチャネル・アルファ-２-デルタ・サブユニットのいずれかのサブタイプに結合するいずれかの分子である。カルシウムチャネル・アルファ-２-デルタ・サブユニットは、文献に記載された多くの受容体サブタイプを含む(例えば、N. S. Gee, J. P. Brawn, V. U, Dissanayake, J, Offord, R. Thurlow, 及び G, N. Woodruff, J-Biol-Chem 271 (10):5768-76, 1996, (１型); Gong, J. Hang, W. Kohler, Z. Li, 及び T-Z. Su, J.Membr.Biol. 184 (1):35-43, 2001, (２型及び３型); E. Marais, N. Klugbauer, 及び F. Hofrrtann, Mof.Pharmacol. 59 (5｝:1243-1248, 2001. (２型及び３型);並びに N. Qin, S. Yaget, M. L. Momplaisir, E. E. Codd, 及び M, R. D'Andrea. Mol.Pharmacol. 62 (3):485-496, 2002, (４型))。アルファ-２-デルタ受容体リガンドは、ＧＡＢＡアナログとしても知られている。   An alpha-2-delta receptor ligand is any molecule that binds to any subtype of the human calcium channel alpha-2-delta subunit. Calcium channel alpha-2-delta subunits contain many receptor subtypes described in the literature (eg NS Gee, JP Brawn, V. U, Dissanayake, J, Offord, R. Thurlow, and G, N. Woodruff, J-Biol-Chem 271 (10): 5768-76, 1996, (Type 1); Gong, J. Hang, W. Kohler, Z. Li, and TZ. Su, J. Membr. Biol. 184 (1): 35-43, 2001, (types 2 and 3); E. Marais, N. Klugbauer, and F. Hofrrtann, Mof. Pharmacol. 59 (5}: 1243-1248, 2001. 2 and 3); and N. Qin, S. Yaget, ML Momplaisir, EE Codd, and M, R. D'Andrea. Mol. Pharmacol. 62 (3): 485-496, 2002, (4) Alpha-2-delta receptor ligands are also known as GABA analogs.

アルファ-２-デルタ・リガンドは、てんかん及び疼痛を含む多くの適応症の治療について記載されてきた。   Alpha-2-delta ligands have been described for the treatment of many indications including epilepsy and pain.

ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)は、第二メッセンジャー分子であるｃＡＭＰ及びｃＧＭＰを対応する不活性５'-モノホスフェートヌクレオチドへと加水分解し、そしてそれによりその生理レベルを調節することにより、種々の細胞シグナルプロセスに影響を与える。第二メッセンジャーであるｃＡＭＰ及びｃＧＭＰは、多くの細胞内プロセスの制御に関与する。少なくとも１１ファミリーのＰＤＥが存在しており、その幾つか(ＰＤＥ３、４、７、８)はｃＡＭＰに特異的であり、残りの幾つか(ＰＤＥ５、６、９)は、ｃＧＭＰに特異的である。   Phosphodiesterases (PDEs) are involved in various cellular signal processes by hydrolyzing the second messenger molecules cAMP and cGMP to the corresponding inactive 5′-monophosphate nucleotides and thereby regulating their physiological levels. Influence. The second messengers cAMP and cGMP are involved in the control of many intracellular processes. There are at least 11 families of PDEs, some of which (PDEs 3, 4, 7, 8) are specific for cAMP and some of the remaining (PDEs 5, 6, 9) are specific for cGMP. .

ＰＤＥ７は、ＰＤＥファミリーの１のメンバーであり、そして２個のサブクラスメンバー、ＰＤＥ７Ａ及びＰＤＥ７Ｂを含む。ＰＤＥ７のｍＲＮＡは、Ｔ細胞関連疾患などの幾つかの疾患の発症において重要であると知られている種々の組織及び細胞型において発現され、特にＰＤＥ７Ａ及びそのスプライス・バリアントは、活性型Ｔ細胞において [L. Li, C. Yee 及び J.A. Beavo. Science 283 (1999), pp. 848-851]、そしてＢリンパ球において[R. Lee, S. Wolda, E. Moon, J. Esselstyn, C. Hertel 及びA. Lerner. Cell. Signal 14 (2002), pp. 277-284]、自己免疫疾患において[L. Li, C. Yee 及び J.A. Beavo. Science 283 (1999), PPT 848-851]、並びに気道疾患において[Smith SJら、Am. J. Physiol. Lung. Cell IvTof. Physiof 2003, 284, L279-L289]上方制御されている。結果として、ＰＤＥ７の選択的阻害剤が、免疫抑制と呼吸器状態、例えば慢性閉塞性肺疾患及び喘息などの治療の両方として広い適応を有するであろう。 [N.A, Glavas, C. Ostenson, J,B. Schaefer, V. Vasta 及び J.A. Beavo. PNAS 98 (2001), pp. 6319-6324]   PDE7 is a member of the PDE family and includes two subclass members, PDE7A and PDE7B. PDE7 mRNA is expressed in various tissues and cell types known to be important in the development of several diseases, such as T cell-related diseases, and in particular PDE7A and its splice variants are expressed in activated T cells. [L. Li, C. Yee and JA Beavo. Science 283 (1999), pp. 848-851], and in B lymphocytes [R. Lee, S. Wolda, E. Moon, J. Esselstyn, C. Hertel And A. Lerner. Cell. Signal 14 (2002), pp. 277-284], [L. Li, C. Yee and JA Beavo. Science 283 (1999), PPT 848-851], and airways in autoimmune diseases In disease [Smith SJ et al., Am. J. Physiol. Lung. Cell IvTof. Physiof 2003, 284, L279-L289] is up-regulated. As a result, selective inhibitors of PDE7 will have broad indication as both immunosuppression and treatment of respiratory conditions such as chronic obstructive pulmonary disease and asthma. [N.A, Glavas, C. Ostenson, J, B. Schaefer, V. Vasta and J.A. Beavo. PNAS 98 (2001), pp. 6319-6324]

ラットにおける研究により、ＰＤＥ７ＡのｍＲＮＡが、ラットの脳において神経細胞と非神経細胞の両方の集団に広く分布するということが示された。嗅球、嗅結節、海馬、小脳、内側手綱核、松果体、最後野、及び脈絡叢において最も高いレベルが観測される。ＰＤＥ７Ａ・ｍＲＮＡは、他の脳以外の組織においても広く検出される。これらの結果は、多くの脳機能におけるｃＡＭＰシグナル伝達の制御に関与するＰＤＥ７Ａと一致し、そしてＰＤＥ７Ａが、記憶、うつ病、及び嘔吐に影響を与えるということを示唆する[X. Miro, S. Perez-Torres, J,M. Palacios, P, Puigdomenech, G. Mengod Synapse 40:201-214, 2001]。アルツハイマー病への関連も示唆される[S. Perez Torres R, Cortes M, Tolnay A., Probst J. M., Palaciosand G. Mengod, Experimental Neurology, 182,2, August 2003, Pages 322-334]。さらに、ＰＤＥ７は、生殖疾患[WO 0183772]及び白血病[Lee rら. Cell Signalling 2002, 14, 277-284]の両方に関わるとされてきた。   Studies in rats have shown that PDE7A mRNA is widely distributed in both neuronal and non-neuronal cell populations in the rat brain. The highest levels are observed in the olfactory bulb, olfactory nodule, hippocampus, cerebellum, inner retina nucleus, pineal gland, terminal cortex, and choroid plexus. PDE7A mRNA is widely detected in other tissues than the brain. These results are consistent with PDE7A, which is involved in the regulation of cAMP signaling in many brain functions, and suggests that PDE7A affects memory, depression, and vomiting [X. Miro, S. Perez-Torres, J, M. Palacios, P, Puigdomenech, G. Mengod Synapse 40: 201-214, 2001]. A link to Alzheimer's disease is also suggested [S. Perez Torres R, Cortes M, Tolnay A., Probst J. M., Palaciosand G. Mengod, Experimental Neurology, 182, 2, August 2003, Pages 322-334]. Furthermore, PDE7 has been implicated in both reproductive diseases [WO 0183772] and leukemias [Leer et al. Cell Signaling 2002, 14, 277-284].

ＰＤＥ７Ａは、酵母[Michaeli, T.ら J. Biol. Chem. 268 1993 12925- 12932]、ヒト[Han, P., Xiaoyan, Z., Tamar, M., Journ. Biol. Chem 27226 1997 16152 - 16157]、マウス[Bloom, T., Beavo, JA., prac. Nati. Acad. Sci. USA 93 1996 14188 - 14192]、及びマウスから単離された。そして、ＰＤＥ７Ａレベルの上方制御は、ヒトＴリンパ球においてみられる[Ichimura, M., Kase, H. Biochem. Biophys. Res. Commun 193, 1993 985 - 990]。ＰＤＥ７Ｂは、ＰＤＥ７ファミリーの第二のメンバーであり、Ｃ末端触媒ドメインにおいてＰＤＥ７Ａと７０％のアミノ酸ホモロジーを有する(Ｎ末端ドメインは、ＰＤＥファミリーに渡って保存されるリン酸化部位を含む調節領域である。)。ＰＤＥ７Ｂは、ｃＡＭＰ特異的であり、そして、マウスから[寄託番号AJ251858]、及びヒトから[寄託番号AJ251860]クローニングされた[C. Gardner, N. Robas, D. Cawkill、及びM. Fidock. Biochem. Biophys. Res. Commun. 272 (2000), pp. 186-192]。広範囲の組織：尾状核、脳の被殻及び後頭葉、心臓の周囲、卵巣及び下垂体、腎臓及び肝臓、象徴、及び胸腺、さらに骨格筋、大腸、膀胱、子宮、前立腺、胃、副腎、及び甲状腺において発現されることが示された。ＰＤＥ７Ｂは、幾つかの一般的なＰＤＥ阻害剤のなかで区別されることが示され[J.M. Hetman, S.H. Soderling, N.A, Glavas and J.A. Beavo. PNAS 97 (2000), pp. 472-476]、多くの標準的ＰＤＥ阻害剤、ザプリナスト、ロリプラム、ミルリノンは、ＰＤＥ７Ｂを特異的に阻害することはない。   PDE7A is a yeast [Michaeli, T. et al. J. Biol. Chem. 268 1993 12925-12932], human [Han, P., Xiaoyan, Z., Tamar, M., Journ. Biol. Chem 27226 1997 16152-16157. ], Mice [Bloom, T., Beavo, JA., Prac. Nati. Acad. Sci. USA 93 1996 14188-14192], and mice. And up-regulation of PDE7A levels is seen in human T lymphocytes [Ichimura, M., Kase, H. Biochem. Biophys. Res. Commun 193, 1993 985-990]. PDE7B is a second member of the PDE7 family and has 70% amino acid homology with PDE7A in the C-terminal catalytic domain (the N-terminal domain is a regulatory region containing a phosphorylation site that is conserved across the PDE family) .). PDE7B is cAMP-specific and [C. Gardner, N. Robas, D. Cawkill, and M. Fidock. Biochem. Cloned from [Deposit Number AJ251858] from mice and [Deposit Number AJ251860] from humans. Biophys. Res. Commun. 272 (2000), pp. 186-192]. Extensive tissues: caudate nucleus, brain putamen and occipital lobe, surrounding heart, ovary and pituitary, kidney and liver, symbol, and thymus, as well as skeletal muscle, colon, bladder, uterus, prostate, stomach, adrenal gland, And was expressed in the thyroid. PDE7B has been shown to be distinguished among several common PDE inhibitors [JM Hetman, SH Soderling, NA, Glavas and JA Beavo. PNAS 97 (2000), pp. 472-476], many The standard PDE inhibitors, zaprinast, rolipram, and milrinone, do not specifically inhibit PDE7B.

様々な取のＰＤＥ７をコードするアミノ酸及びヌクレオチド配列は、当業者に周知であり、そして寄託番号AB057409、U77880、AB038040、L12052、AK035385、AY007702で、GenBankにおいて見つけることができる。   Various amino acid and nucleotide sequences encoding PDE7 of various preparations are well known to those skilled in the art and can be found in GenBank with accession numbers AB057409, U77880, AB038040, L12052, AK035385, AY007702.

ＰＤＥ７の阻害剤は、種々のＰＤＥ７関連疾患の治療において使用されるということが知られている。特許出願EP-A-1348701は、ホスホジエステラーゼ７阻害剤を含む医薬組成物を開示する。EP-A-1348701は、かかる組成物を使用して内臓痛を軽減する方法を提供する問題点を知らせている。内臓痛は、侵害受容性疼痛の特定かつ狭い類であるということが知られている。疼痛の基本的かつ異なるタイプ：侵害受容性疼痛及び神経障害性疼痛が存在することが知られている。侵害受容性疼痛及び神経障害性疼痛は、臨床的に及び機構的に互いに区別されることがさらに知られている。   Inhibitors of PDE7 are known to be used in the treatment of various PDE7-related diseases. Patent application EP-A-1348701 discloses a pharmaceutical composition comprising a phosphodiesterase 7 inhibitor. EP-A-1348701 reports the problem of providing a method for reducing visceral pain using such a composition. Visceral pain is known to be a specific and narrow class of nociceptive pain. It is known that there are basic and different types of pain: nociceptive pain and neuropathic pain. It is further known that nociceptive pain and neuropathic pain are distinguished clinically and mechanistically from each other.

侵害受容性疼痛の臨床的特徴は、特異的な感覚ニューロンＡδ及びＣファイバーの過剰な及び/又は延長された活性化により決定される。これらは、機械的、化学的、又は熱的刺激により活性化され、そして慢性炎症状態において感作される。   The clinical features of nociceptive pain are determined by excessive and / or prolonged activation of specific sensory neurons Aδ and C fibers. They are activated by mechanical, chemical or thermal stimuli and are sensitized in chronic inflammatory conditions.

しかしながら、神経障害性疼痛は、神経系の損傷又は神経系の機能不全の結果として生じる疼痛として定義される。神経障害性疼痛の臨床的特徴は、神経病理学的プロセス自体のメカニズム、位置、及び重篤度により主に決定され、そしてそれ自身損傷をうけた神経から生じる。神経障害性疼痛は、通常疼痛を伝えない感覚神経、Ａβニューロンにおける活性を介して媒介される重要な要素を有する。   However, neuropathic pain is defined as pain that results from damage to the nervous system or malfunction of the nervous system. The clinical features of neuropathic pain are mainly determined by the mechanism, location, and severity of the neuropathological process itself and arise from the nerves that are themselves damaged. Neuropathic pain has an important element mediated through activity in sensory nerves, Aβ neurons, which normally do not transmit pain.

さらに、侵害受容性疼痛とは対照的に、神経障害性疼痛は、知ってのとおり治療が難しい。神経障害性疼痛は、侵害受容性疼痛の治療において有効である標準的な鎮痛療法、例えば非ステロイド性抗炎症薬及びアセトアミノフェンに対してほとんど反応しないか、又は全く反応せず；そして、オピオイドに対して、侵害受容性疼痛の状態が反応するように予想どおりにそして確実に反応することはない。侵害受容性疼痛に対する効果的な治療は、神経障害性疼痛に適応を広げることを期待されない。さらに、神経障害性疼痛に対して幾らかの軽減を提供するガバペンチン、プレガバリン、及びアミトリプチリンなどの医薬は、侵害受容性疼痛の治療においてはしばしば有効ではない。こうして、これらの理由：臨床特徴の違い、メカニズムの違い、及び治療の容易さの違いのため、神経障害性疼痛は、侵害受容性疼痛と違うものとして明確に区別される。   Furthermore, in contrast to nociceptive pain, neuropathic pain is difficult to treat as you know. Neuropathic pain has little or no response to standard analgesic therapies that are effective in treating nociceptive pain, such as non-steroidal anti-inflammatory drugs and acetaminophen; and opioids Whereas nociceptive pain conditions do not respond as expected and reliably. Effective treatment for nociceptive pain is not expected to expand the indication to neuropathic pain. In addition, drugs such as gabapentin, pregabalin, and amitriptyline that provide some relief against neuropathic pain are often not effective in the treatment of nociceptive pain. Thus, because of these reasons: differences in clinical features, mechanisms, and ease of treatment, neuropathic pain is clearly distinguished as different from nociceptive pain.

併用薬において神経障害性疼痛を相乗的に回避するように作用するか、又は併用薬において神経障害性疼痛の異なる徴候を治療する鎮痛性化合物の新たな併用薬を開発する医学的ニーズが存在する。   There is a medical need to develop new combinations of analgesic compounds that act synergistically to avoid neuropathic pain in concomitant drugs or treat different signs of neuropathic pain in concomitant drugs .

アルファ-２-デルタ・リガンドとＰＤＥ７阻害剤での併用療法は、同時に、連続して、又は分離して投与されるとき、疼痛、特に炎症性疼痛、神経障害性疼痛、内臓痛、及び侵害受容性疼痛、最も好ましくは神経障害性疼痛の治療の改善をもたらす。有利なことに、アルファ-２-デルタ・リガンドとＰＤＥ７阻害剤は、相乗的に作用して、疼痛を制御できる。当該相乗作用は、必要とされる各化合物の用量の低減を許容し、副作用を低減し、そして当該化合物の臨床有用性を増加させる。   Combination therapy with an alpha-2-delta ligand and a PDE7 inhibitor is painful, particularly inflammatory pain, neuropathic pain, visceral pain, and nociception when administered simultaneously, sequentially, or separately. Results in improved treatment of somatic pain, most preferably neuropathic pain. Advantageously, alpha-2-delta ligand and PDE7 inhibitor can act synergistically to control pain. The synergy allows a reduction in the dose of each compound required, reduces side effects, and increases the clinical utility of the compound.

従って、本発明は第一態様として、アルファ-２-デルタ・リガンド及びＰＤＥ７阻害剤の併用薬を提供する。   Accordingly, the present invention provides, as a first aspect, a combination drug of an alpha-2-delta ligand and a PDE7 inhibitor.

本発明はさらに、疼痛、特に炎症性疼痛、神経障害性疼痛、内臓痛、及び侵害受容性疼痛、最も好ましくは神経障害性疼痛の治療のための、アルファ-２-デルタ・リガンドとＰＤＥ７阻害剤の併用薬を提供する。   The present invention further provides alpha-2-delta ligands and PDE7 inhibitors for the treatment of pain, particularly inflammatory pain, neuropathic pain, visceral pain, and nociceptive pain, most preferably neuropathic pain. Provide concomitant medications.

本発明は、疼痛、特に炎症性疼痛、神経障害性疼痛、内臓痛、及び侵害受容性疼痛、最も好ましくは神経障害性疼痛の治療のための医薬の製造のための、アルファ-２-デルタ・リガンド及びＰＤＥ７阻害剤の併用薬の使用を提供する。   The present invention relates to the preparation of a medicament for the treatment of pain, in particular inflammatory pain, neuropathic pain, visceral pain and nociceptive pain, most preferably neuropathic pain. Use of a combination drug of a ligand and a PDE7 inhibitor is provided.

本発明は、アルファ-２-デルタ・リガンドとＰＤＥ７阻害剤の併用薬の有効量を使用することを通して、疼痛、特に炎症性疼痛、神経障害性疼痛、内臓痛、及び侵害受容性疼痛、最も好ましくは神経障害性疼痛の治療方法を提供する。   Through the use of an effective amount of a combination of an alpha-2-delta ligand and a PDE7 inhibitor, the present invention provides pain, particularly inflammatory pain, neuropathic pain, visceral pain, and nociceptive pain, most preferably Provides a method of treating neuropathic pain.

最もよく知られているアルファ-２-デルタ・リガンドであるガバペンチン(ニューロチン(商標))、１-(アミノメチル)-シクロヘキシル酢酸は、米国特許第ＵＳ4024175号を含むパテント・ファミリーにおける特許文献において初めて開示された。当該化合物は、てんかん及び神経障害性疼痛の治療用に承認されている。   The best known alpha-2-delta ligand, gabapentin (Neurotin ™), 1- (aminomethyl) -cyclohexyl acetic acid, is the first in the patent literature in the patent family, including US Pat. No. US4024175. Disclosed. The compounds are approved for the treatment of epilepsy and neuropathic pain.

第二のアルファ-２-デルタ・リガンドである、プレガバリン、(Ｓ)-(＋)-４-アミノ-３-(２-メチルプロピル)ブタン酸は、欧州特許出願EP-A-0641330号に、てんかんの治療において有用な抗けいれん治療として記載され、そしてEP0934061号に疼痛の治療について記載された。   The second alpha-2-delta ligand, pregabalin, (S)-(+)-4-amino-3- (2-methylpropyl) butanoic acid is described in European Patent Application EP-A-0641330, It has been described as an anticonvulsant treatment useful in the treatment of epilepsy and described in EP0934061 for the treatment of pain.

さらに適切なアルファ-２-デルタ・リガンドは、以下の文献に記載される。   Further suitable alpha-2-delta ligands are described in the following references:

国際特許出願公開WO-A-01/28978号は、以下の式：

[式中、ｎは１〜４の整数である]
で表される新規の一連の二環式のアミノ酸、それらの医薬として許容される塩、及びそれらのプロドラッグを記載する。これには立体中心が存在し、各中心は独立してＲ又はＳであってもよく、好ましい化合物は、ｎが２〜４の整数である上記式Ｉ〜ＩＶの化合物である。
WO-A-02/85839は、疼痛を含む多くの適応の治療において使用するための、以下の式：

[式中、Ｒ¹及びＲ²は、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、フェニル、及びベンジルから各々独立して選ばれる。但し、式(ＸＶＩＩ)のトリシクロオクタン化合物の場合を除いて、Ｒ¹及びＲ²が同時に水素であることはない]
で表されるアルファ-２-デルタ・リガンドを記載する。 International Patent Application Publication No. WO-A-01 / 28978 has the following formula:

[Wherein n is an integer of 1 to 4]
A novel series of bicyclic amino acids represented by: pharmaceutically acceptable salts thereof, and prodrugs thereof are described. There are stereocenters, each center may independently be R or S, and preferred compounds are those of formulas I-IV above where n is an integer from 2-4.
WO-A-02 / 85839 has the following formula for use in the treatment of many indications including pain:

Wherein R ¹ and R ² are each independently selected from H, straight or branched alkyl of 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms, phenyl, and benzyl. It is. However, except for the tricyclooctane compound of the formula (XVII), R ¹ and R ² are not hydrogen at the same time]
The alpha-2-delta ligand represented by

国際特許出願公開WO-A-03/082807号は、以下の式Ｉ：

[式中、
Ｒ₁は、水素又は１〜５個のフッ素原子で場合により置換される(Ｃ₁-Ｃ₆)アルキルであり；
Ｒ₂は、水素又は１〜５個のフッ素原子で場合により置換される(Ｃ₁-Ｃ₆)アルキルであり；又は
Ｒ₁とＲ₂は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３〜６員環のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ₃は、(Ｃ₁-Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₃-Ｃ₆)シクロアルキル、(Ｃ３-Ｃ６)シクロアルキル-(Ｃ₁-Ｃ₃)アルキル、フェニル、フェニル-(Ｃ₁-Ｃ₃)アルキル、ピリジル、ピリジル-(Ｃ₁-Ｃ₃)アルキル、フェニル-Ｎ(Ｈ)-、又はピリジル-Ｎ(Ｈ)-であり、ここで上記アルキル部分の各々は、１〜５個のフッ素原子で、好ましくは０〜３個のフッ素原子で場合により置換されることがあり、そしてここで上記フェニル-(Ｃ₁-Ｃ₃)アルキル及び上記ピリジル-(Ｃ₁-Ｃ₃)アルキルの当該フェニル及び当該ピリジル部分は、それぞれ、クロロ、フルオロ、アミノ、ニトロ、シアノ、(Ｃ₁-Ｃ₃)アルキルアミノ、(Ｃ₁-Ｃ₃)アルキル｛場合により１〜３個のフッ素原子及び(Ｃ₁-Ｃ₃)アルコキシ(１〜３個のフッ素原子で場合により置換される)で置換される｝から独立して選ばれる１〜３個の置換基で、好ましくは０〜２個の置換基で場合により置換されることがあり；
Ｒ₄は、水素又は１〜５個のフッ素原子で場合により置換される(Ｃ₁-Ｃ₆)アルキルであり；
Ｒ₅は、水素又は１〜５個のフッ素原子で場合により置換される(Ｃ₁-Ｃ₆)アルキルであり；そして
Ｒ₆は、水素又は(Ｃ₁-Ｃ₆)アルキルである]
で表される化合物、医薬として許容されるその塩を記載する。 International Patent Application Publication No. WO-A-03 / 082807 describes the following formula I:

[Where
R ₁ is hydrogen or (C ₁ -C ₆ ) alkyl optionally substituted with 1 to 5 fluorine atoms;
R ₂ is hydrogen or (C ₁ -C ₆ ) alkyl optionally substituted with 1 to 5 fluorine atoms; or R ₁ and R ₂ together with the carbon atom to which they are attached, Forming a 3-6 membered cycloalkyl ring;
R ₃ is (C ₁ -C ₆ ) alkyl, (C ₃ -C ₆ ) cycloalkyl, (C3-C6) cycloalkyl- (C ₁ -C ₃ ) alkyl, phenyl, phenyl- (C ₁ -C _3). ) Alkyl, pyridyl, pyridyl- (C ₁ -C ₃ ) alkyl, phenyl-N (H) —, or pyridyl-N (H) —, wherein each of the alkyl moieties is 1-5 fluorines Optionally substituted with 0 to 3 fluorine atoms, and wherein said phenyl- (C ₁ -C ₃ ) alkyl and said pyridyl- (C ₁ -C ₃ ) alkyl Phenyl and the pyridyl moiety are chloro, fluoro, amino, nitro, cyano, (C ₁ -C ₃ ) alkylamino, (C ₁ -C ₃ ) alkyl {optionally 1-3 fluorine atoms and (C ₁ -C _3)} or is substituted with alkoxy (optionally substituted with one to three fluorine atoms) In independently 1-3 substituents chosen, preferably it may be optionally substituted with 0-2 substituents;
R ₄ is hydrogen or (C ₁ -C ₆ ) alkyl optionally substituted with 1 to 5 fluorine atoms;
R ₅ is hydrogen or (C ₁ -C ₆ ) alkyl optionally substituted with 1 to 5 fluorine atoms; and R ₆ is hydrogen or (C ₁ -C ₆ ) alkyl]
And a pharmaceutically acceptable salt thereof.

国際特許出願WO-A-2004/039367号は、以下の式(Ｉ)：

[式中、
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ又はＣＨ₂であり、かつＹはＣＨ₂又はダイレクト・ボンドであり、或いはＹはＯ、Ｓ、又はＮＨでありかつＸはＣＨ₂であり；そして
Ｒが３〜１２員環のシクロアルキル、４〜１２員環のヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここでどの環もハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ₁-Ｃ₆アルキル、Ｃ₁-Ｃ₆アルケニル、Ｃ₁-Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁-Ｃ₆アルコキシ、ヒドロキシＣ₁-Ｃ₆アルキル、Ｃ₁-Ｃ₆アルコキシＣ₁-Ｃ₆アルキル、パーフルオロＣ₁-Ｃ₆アルキル、パーフルオロＣ₁-Ｃ₆
アルコキシ、Ｃ₁-Ｃ₆アルキルアミノ、ジ-Ｃ₁-Ｃ₆アルキルアミノ、アミノＣ₁-Ｃ₆アルキル、Ｃ₁-Ｃ₆アルキルアミノＣ₁-Ｃ₆アルキル、ジ-Ｃ₁-Ｃ₆アルキルアミノＣ₁-Ｃ₆アルキル、Ｃ₁-Ｃ₆アシル、Ｃ₁-Ｃ₆アシルオキシ、Ｃ₁-Ｃ₆アシルオキシＣ₁-Ｃ₆アルキル、Ｃ₁-Ｃ₆アシルアミノ、Ｃ₁-Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₁-Ｃ₆アルキルチオカルボニル、Ｃ₁-Ｃ₆アルキルチオキソ、Ｃ₁-Ｃ₆アルコキシカルボニル、Ｃ₁-Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₁-Ｃ₆アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ₁-Ｃ₆アルキルアミノスルホニル、ジ-Ｃ₁-Ｃ₆アルキルアミノスルホニル、３-８員環シクロアルキル、４-８員環ヘテロシクロアルキル、フェニル及び単環ヘテロアリールから独立して選ばれる１以上の置換基で場合により置換されてもよい]
で表される化合物、又は医薬として許容されるその塩を記載する。 International patent application WO-A-2004 / 039367 has the following formula (I):

[Where
X is O, S, NH or CH ₂ and Y is CH ₂ or a direct bond, or Y is O, S or NH and X is CH ₂ ; and R is 3-12 A membered cycloalkyl, a 4-12 membered heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, where any ring is halogen, hydroxy, cyano, nitro, amino, hydroxycarbonyl, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkenyl, C ₁ -C ₆ alkynyl, C ₁ -C ₆ alkoxy, hydroxy C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkoxy C ₁ -C ₆ alkyl, perfluoro C ₁ -C ₆ alkyl, Perfluoro C ₁ -C ₆
Alkoxy, C ₁ -C ₆ alkylamino, di-C ₁ -C ₆ alkylamino, amino C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkylamino C ₁ -C ₆ alkyl, di-C ₁ -C ₆ alkyl Amino C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ acyl, C ₁ -C ₆ acyloxy, C ₁ -C ₆ acyloxy C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ acylamino, C ₁ -C ₆ alkylthio, C ₁ -C ₆ alkylthiocarbonyl, C ₁ -C ₆ alkyl arylthioxo, C ₁ -C ₆ alkoxycarbonyl, C ₁ -C ₆ alkylsulfonyl, C ₁ -C ₆ alkylsulfonylamino, aminosulfonyl, C ₁ -C ₆ alkylamino Optionally with one or more substituents independently selected from sulfonyl, di-C ₁ -C ₆ alkylaminosulfonyl, 3-8 membered cycloalkyl, 4-8 membered heterocycloalkyl, phenyl and monocyclic heteroaryl. Replaced May be]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

米国仮特許出願第60/676025号(本出願の出願日には発行されていない)は、以下の式(Ｉ)：

[式中、
Ｒ¹はＣ₁-Ｃ₆アルキルであり、当該Ｃ₁-Ｃ₆アルキルは、１以上のハロ、-Ｒ⁵、-ＯＲ⁵、又は-ＳＲ⁵基により置換され；
Ｒ²は、場合により１以上のフッ素原子で置換されるメチルであり、
Ｒ³及びＲ⁴は、各々独立してＨ又は当該化合物を哺乳動物に投与した後にＨへと変換される基であり；
Ｒ⁵は、Ｃ₁-Ｃ₆アルキル、Ｃ₁-Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₃-Ｃ₈シクロアルキル、又はアリールであり；
ここで当該アリールは、ハロ、-ＮＲ⁶Ｒ⁶、Ｃ₁-Ｃ₆アルキル、Ｃ₃-Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₁-Ｃ₆アルコキシ、及びシアノから選ばれる１以上の置換基により各々場合により置換されるフェニル又はナフチルであり；そして
Ｒ⁶は、Ｈ、Ｃ₁-Ｃ₆アルキル又はＣ₃-Ｃ₈シクロアルキルである]
で表される化合物、又はその医薬として許容される塩又は溶媒和化合物を記載する。 US Provisional Patent Application No. 60/676025 (not issued on the filing date of this application) has the following formula (I):

[Where
R ¹ is C ₁ -C ₆ alkyl, wherein the C ₁ -C ₆ alkyl is substituted with one or more halo, —R ⁵ , —OR ⁵ , or —SR ⁵ groups;
R ² is methyl optionally substituted with one or more fluorine atoms;
R ³ and R ⁴ are each independently H or a group that is converted to H after administration of the compound to a mammal;
R ⁵ is C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ haloalkyl, C ₃ -C ₈ cycloalkyl, or aryl;
Wherein the aryl is optionally substituted by one or more substituents selected from halo, —NR ⁶ R ⁶ , C ₁ -C ₆ alkyl, C ₃ -C ₈ cycloalkyl, C ₁ -C ₆ alkoxy, and cyano. Substituted or phenyl; and R ⁶ is H, C ₁ -C ₆ alkyl or C ₃ -C ₈ cycloalkyl]
Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

米国仮特許出願第60/733591号(本出願の出願日には発行されていなかった)は、以下の；

で表される化合物(２Ｓ)-２-アミノメチル-５-エチル-ヘプタン酸、又は医薬として許容されるその塩又は溶媒和化合物を記載する。 US Provisional Patent Application No. 60/733591 (which was not issued on the filing date of this application) is:

(2S) -2-Aminomethyl-5-ethyl-heptanoic acid, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is described.

本発明において使用するための、アルファ-２-デルタ・リガンドの例は、US4024175(特にガバペンチン)、EP641330(特にプラガバリン)、US5563175、WO-A-97/33858、WO-A-97/33859、WO-A-99/31057、WO-A-99/31074、WO-A-97/29101、WO-A-02/085839(特に[(１Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)-６-(アミノメチル)ビシクロ[３．２．０］ヘプタ-６-イル］酢酸)、WO-A-99/31075(特に３-(１-アミノメチル-シクロヘキシルメチル)-４Ｈ-[１,２,４]オキサジアゾール-５-オン及びＣ-[１-(１Ｈ-テトラゾール-５-イルメチル｝-シクロヘプチル]-メチルアミン)、WO-A-99/21824(特に、(３Ｓ,４Ｓ)-(１-アミノメチル-３,４-ジメチル-シクロペンチル)-酢酸)、WO-A-01/90052、WO-A-01/28978(特に、(１α,３α,５α)(３-アミノ-メチル-ビシクロ[３．２．０］ヘプタ-３-イル)-酢酸)、EP0641330、WO-A-98/17627、WO-A-00/76958(特に(３Ｓ、５Ｒ)-３-アミノメチル-５-メチル-オクタン酸)、WO-A-03/082807(特に(３Ｓ,５Ｒ)-３-アミノ-５-メチル-ヘプタン酸、(３Ｓ,５Ｒ)-３-アミノ-５-メチル-ノナン酸及び(３Ｓ,５Ｒ)-３-アミノ-５-メチル-オクタン酸)、WO-A-2004/039367(特に(２Ｓ,４Ｓ)-４-(３-フルオロ-フェノキシメチル)-ピロリジン-２-カルボン酸、(２Ｓ,４Ｓ)-４-(２,３-ジフルオロ-ベンジル)-ピロリジン-２-カルボン酸、(２Ｓ,４Ｓ)-４-(３-クロロフェノキシ)プロリン、及び(２Ｓ,４Ｓ)-４-(３-フルオロベンジル)プロリン)、EP1178034、EP1201240、WO-A-99/31074、WO-A-03/000642、WO-A-02/22568、WO-A-02/30871、WO-A-02/30881、WO-A-02/100392、WO-A-02/100347、WO-A-02/42414、WO-A-02/32736、及びWO-A-02/28881、米国仮特許出願第60/676025号(本出願の出願日には発行されていない)(特に(２Ｓ)-２-アミノ-４-エチル-２-メチルヘキサン酸)、米国仮特許出願第60/733591(本出願の出願日に発行されていない)(特に(２Ｓ)-２-アミノメチル-５-エチル-ヘプタン酸)に開示されるこれらの化合物、又は医薬として許容されるその塩である。   Examples of alpha-2-delta ligands for use in the present invention are US4024175 (especially gabapentin), EP641330 (especially pragabalin), US5563175, WO-A-97 / 33858, WO-A-97 / 33859, WO -A-99 / 31057, WO-A-99 / 31074, WO-A-97 / 29101, WO-A-02 / 085839 (especially [(1R, 5R, 6S) -6- (aminomethyl) bicyclo [3 2.0] Hept-6-yl] acetic acid), WO-A-99 / 31075 (especially 3- (1-aminomethyl-cyclohexylmethyl) -4H- [1,2,4] oxadiazole-5- ON and C- [1- (1H-tetrazol-5-ylmethyl} -cycloheptyl] -methylamine), WO-A-99 / 21824 (especially (3S, 4S)-(1-aminomethyl-3,4) -Dimethyl-cyclopentyl) -acetic acid), WO-A-01 / 90052, WO-A-01 / 28978 (especially (1α, 3α, 5α) (3-amino-methyl-bicyclo [3.2.0] hepta -3-yl) -acetic acid), EP0641330, WO-A-98 / 17627, WO-A-00 / 76958 (especially (3S, 5R) -3-aminomethyl-5- Til-octanoic acid), WO-A-03 / 082807 (especially (3S, 5R) -3-amino-5-methyl-heptanoic acid, (3S, 5R) -3-amino-5-methyl-nonanoic acid and ( 3S, 5R) -3-amino-5-methyl-octanoic acid), WO-A-2004 / 039367 (especially (2S, 4S) -4- (3-fluoro-phenoxymethyl) -pyrrolidine-2-carboxylic acid, (2S, 4S) -4- (2,3-difluoro-benzyl) -pyrrolidine-2-carboxylic acid, (2S, 4S) -4- (3-chlorophenoxy) proline, and (2S, 4S) -4- (3-Fluorobenzyl) proline), EP1178034, EP1201240, WO-A-99 / 31074, WO-A-03 / 000642, WO-A-02 / 22568, WO-A-02 / 30871, WO-A-02 / 30881, WO-A-02 / 100392, WO-A-02 / 100347, WO-A-02 / 42414, WO-A-02 / 32736, and WO-A-02 / 28881, US Provisional Patent Application No. 60 / 676025 (not issued on the filing date of this application) (particularly (2S) -2-amino-4-ethyl-2-methylhexanoic acid), US Provisional Patent Application No. 60/733591 ( Cancer is not issued to date) (particularly (2S)-2-aminomethyl-5-ethyl - these compounds disclosed heptanoic acid), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

好ましくは本発明の併用薬において使用するためのアルファ-２-デルタ・リガンドは、以下の：
ガバペンチン、プレガバリン、[(１Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)-６-(アミノメチル)ビシクロ[３．２．０］ヘプタ-６-イル］酢酸、３-(１-アミノメチル-シクロヘキシルメチル)-４Ｈ-[１,２,４］オキサジアゾール-５-オン、Ｃ-[１-(１Ｈ-テトラゾール-５-イルメチル)-シクロヘプチル]-メチルアミン、(３Ｓ,４Ｓ)-(１-アミノメチル-３,４-ジメチル-シクロペンチル)-酢酸、(１α,３α,５α)(３-アミノ-メチル-ビシクロ[３．２．０］ヘプタ-３-イル)-酢酸、(３Ｓ,５Ｒ)-３-アミノメチル-５-メチル-オクタン酸、(３Ｓ,５Ｒ)-３-アミノ-５-メチル-ヘプタン酸、(３Ｓ,５Ｒ)-３-アミノ-５-メチル-ノナン酸、(３Ｓ,５Ｒ)-３-アミノ-５-メチル-オクタン酸、(２Ｓ,４Ｓ)-４-(３-クロロフェノキシ)プロリン、(２Ｓ,４Ｓ)-４-(３-フルオロベンジル)プロリン、(２Ｓ)-２-アミノ-４-エチル-２-メチルヘキサン酸、及び(２Ｓ)-２-アミノメチル-５-エチル-ヘプタン酸、又は医薬として許容されるその塩を含む。 Preferably, the alpha-2-delta ligand for use in the combination drug of the present invention is:
Gabapentin, pregabalin, [(1R, 5R, 6S) -6- (aminomethyl) bicyclo [3.2.0] hept-6-yl] acetic acid, 3- (1-aminomethyl-cyclohexylmethyl) -4H- [ 1,2,4] oxadiazol-5-one, C- [1- (1H-tetrazol-5-ylmethyl) -cycloheptyl] -methylamine, (3S, 4S)-(1-aminomethyl-3, 4-dimethyl-cyclopentyl) -acetic acid, (1α, 3α, 5α) (3-amino-methyl-bicyclo [3.2.0] hept-3-yl) -acetic acid, (3S, 5R) -3-aminomethyl -5-methyl-octanoic acid, (3S, 5R) -3-amino-5-methyl-heptanoic acid, (3S, 5R) -3-amino-5-methyl-nonanoic acid, (3S, 5R) -3- Amino-5-methyl-octanoic acid, (2S, 4S) -4- (3-chlorophenoxy) proline, (2S, 4S) -4- (3-fluorobenzyl) proline, (2S) -2-amino-4 -Ethyl-2- Chiruhekisan acid, and (2S)-2-aminomethyl-5-ethyl - containing heptanoic acid acceptable salt thereof, or a pharmaceutically.

本発明の併用薬に使用するためのさらに好ましいアルファ-２-デルタ・リガンドは、(３Ｓ,５Ｒ)-３-アミノ-５-メチルオクタン酸、(３Ｓ,５Ｒ)-３-アミノ-５-メチルノナン酸、(３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-３-アミノ-４,５-ジメチルヘプタン酸、及び(３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-３-アミノ-４,５-ジメチルオクタン酸、及びその医薬として許容される塩である。   More preferred alpha-2-delta ligands for use in the combinations of the present invention are (3S, 5R) -3-amino-5-methyloctanoic acid, (3S, 5R) -3-amino-5-methylnonane. Acid, (3R, 4R, 5R) -3-amino-4,5-dimethylheptanoic acid, and (3R, 4R, 5R) -3-amino-4,5-dimethyloctanoic acid, and pharmaceutically acceptable thereof It is salt.

本発明の併用薬において使用するための特に好ましいアルファ-２-デルタ・リガンドは、ガバペンチン、プレガバリン、(１α,３α,５α)(３-アミノ-メチル-ビシクロ[３．２．０］ヘプタ-３-イル)-酢酸、(２Ｓ,４Ｓ)-４-(３-クロロフェノキシ｝プロリン、(２Ｓ,４Ｓ)-４-(３-フルオロベンジル)プロリン、(２Ｓ)-２-アミノ-４-エチル-２-メチルヘキサン酸、及び(２Ｓ)-２-アミノメチル-５-エチル-ヘプタン酸、又は医薬として許容されるその塩から選ばれる。   Particularly preferred alpha-2-delta ligands for use in the combination of the present invention are gabapentin, pregabalin, (1α, 3α, 5α) (3-amino-methyl-bicyclo [3.2.0] hepta-3 -Yl) -acetic acid, (2S, 4S) -4- (3-chlorophenoxy} proline, (2S, 4S) -4- (3-fluorobenzyl) proline, (2S) -2-amino-4-ethyl- It is selected from 2-methylhexanoic acid and (2S) -2-aminomethyl-5-ethyl-heptanoic acid, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

適切なＰＤＥ７阻害剤は、以下の記載において開示される。
本発明において使用するための適切なＰＤＥ７阻害剤は、特許出願WO-A-2002/074754(Warner Lambert)及びWO-A-2002/076953(Warner Lambert)を含み、これらの文献は、ＰＤＥ７阻害剤であるスピロキナゾリノンを記載する(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2004, 14, 4623-4626. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2004, 14, 4627-4631にも記載されている)。 Suitable PDE7 inhibitors are disclosed in the following description.
Suitable PDE7 inhibitors for use in the present invention include patent applications WO-A-2002 / 074754 (Warner Lambert) and WO-A-2002 / 076953 (Warner Lambert), which are PDE7 inhibitors Spiroquinazolinone is described (also described in Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2004, 14, 4623-4626. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2004, 14, 4627-4631).

WO-A-2002/074754及びWO-A-2002/076953に記載されるＰＤＥ７阻害剤は、以下の式(Ｉ)、(ＩＩ)、又は(ＩＩＩ)：

[式中、
ａ) Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃及びＸ₄は、同じか異なっていて：
- Ｎ(但し、該基Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃及びＸ₄の２を超える基が窒素原子を同時に表すことはない。)、又は、
- Ｃ-Ｒ¹｛基中、Ｒ¹は：
- Ｑ１、
- 低級アルキル、低級アルケニル、又は低級アルキニル、ここでこれらの基は、未置換であるか又は１若しくは数個のＱ２基で置換されており、又は
- Ｘ⁵-Ｒ⁵基(基中、Ｘ⁵は：
- 単結合、
- Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ₂又はＮから選ばれる１又は２個のヘテロ原子で場合によって分断された、低級アルキレン、低級アルケニレン又は低級アルキニレンであって、これら基の炭素原子が、未置換であるか、又はＳＲ⁶、ＯＲ⁶、ＮＲ⁶Ｒ⁷、＝Ｏ、＝Ｓ若しくは＝Ｎ-Ｒ⁶(基中、Ｒ⁶及びＲ⁷は、同じであるか又は異なっていて、そして水素又は低級アルキルから選ばれる。)から選ばれる同一か異なっている１又は数個の基で置換されている低級アルキレン、低級アルケニレン又は低級アルキニレン
から選択され、そして、Ｒ⁵は：
- アリール、ヘテロアリール、Ｃ(＝Ｏ)で又はＯ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ₂若しくはＮから選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルキル；Ｃ(＝Ｏ)で又はＯ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ₂若しくはＮから選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルケニル；又は二環式基(当該基は、未置換であるか、又はＱ３、ヘテロアリール、若しくは場合によってＱ３で置換された低級アルキルから選択される１又は数個の基で置換されている)から選択される。)から選択される。｝
から選択され、 PDE7 inhibitors described in WO-A-2002 / 074754 and WO-A-2002 / 076953 have the following formula (I), (II), or (III):

[Where
a) X ₁ , X ₂ , X ₃ and X ₄ are the same or different:
-N (provided that no more than two of the groups X ₁ , X ₂ , X ₃ and X ₄ simultaneously represent a nitrogen atom), or
-C—R ¹ {wherein R ¹ is:
-Q1,
-Lower alkyl, lower alkenyl, or lower alkynyl, wherein these groups are unsubstituted or substituted by one or several Q2 groups, or
-X ⁵ -R ⁵ group (in which X ⁵ is:
-Single bond,
- O, S, S (= O), optionally interrupted with 1 or 2 hetero atoms selected from SO ₂ or N, a lower alkylene, lower alkenylene or lower alkynylene, carbon atoms in these groups , Unsubstituted or SR ⁶ , OR ⁶ , NR ⁶ R ⁷ , ═O, ═S or ═N—R ⁶ , wherein R ⁶ and R ⁷ are the same or different, And selected from lower alkylene, lower alkenylene or lower alkynylene substituted with one or several identical or different groups selected from hydrogen or lower alkyl, and R ⁵ is:
A cycloalkyl optionally interrupted by aryl, heteroaryl, C (═O) or by 1, 2 or 3 heteroatoms selected from O, S, S (═O), SO ₂ or N; ═O) or cycloalkenyl optionally interrupted by 1, 2 or 3 heteroatoms selected from O, S, S (═O), SO ₂ or N; or a bicyclic group (the group is Unsubstituted or substituted with one or several groups selected from Q3, heteroaryl, or lower alkyl optionally substituted with Q3). ) Is selected. }
Selected from

ここで、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３は、同じであるか又は異なっていて：
- 水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂、ＳＯ₃Ｈ、Ｐ(＝Ｏ)(ＯＨ)₂、
- ＯＲ²、ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ²、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ²、ＳＲ²、Ｓ(＝Ｏ)Ｒ²、Ｃ(＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ₂-ＣＨ₃、ＮＲ³Ｒ⁴、Ｑ-Ｒ²、Ｑ-ＮＲ³Ｒ⁴、ＮＲ²-Ｑ-ＮＲ³Ｒ⁴、又はＮＲ³-Ｑ-Ｒ²
から選択され、ここで、Ｑは、Ｃ(＝ＮＲ)、Ｃ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｓ)又はＳＯ₂から選択され、Ｒは、水素、ＣＮ、ＳＯ₂ＮＨ₂又は低級アルキルから選択され、そして、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、同じであるか又は異なっていて、以下の：
- 水素、
- Ｃ(＝Ｏ)で場合によって分断された低級アルキル；Ｑ４-アリール；Ｑ４-ヘテロアリール；Ｃ(＝Ｏ)で又はＯ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ₂若しくはＮから選ばれる１又は２個のヘテロ原子で場合によって分断されたＱ４-シクロアルキル；又は、Ｃ(＝Ｏ)で、若しくはＯ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ₂若しくはＮから選ばれる１又は２個のヘテロ原子で場合によって分断されたＱ４-シクロアルケニル(ここでＱ４は、(ＣＨ₂)_n；Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１個のヘテロ原子で分断された低級アルキル；低級アルケニル；又は低級アルキニルであって、低級アルキル、ＯＲ'又はＮＲ'Ｒ”で場合によって置換されているこれら基から選択され、ここで、Ｒ'及びＲ”は、同じであるか又は異なっていて、水素又は低級アルキルから選択され、ｎは、０、１、２、３又は４から選択される整数である。)から選択される基であり、 Where Q1, Q2 and Q3 are the same or different:
- hydrogen, _{halogen, CN, NO 2, SO 3} H, P (= O) (OH) 2,
^{- OR 2, OC (= O} ) R 2, C (= O) OR 2, SR 2, S (= O) R 2, C (= O) -NH-SO 2 -CH 3, NR 3 R 4, ^{Q-R 2, Q-NR} 3 R 4, NR 2 -Q-NR 3 R 4, or NR ³ -Q-R ²
Wherein Q is selected from C (═NR), C (═O), C (═S) or SO ₂ , R is selected from hydrogen, CN, SO ₂ NH ₂ or lower alkyl And R ² , R ³ and R ⁴ are the same or different and are:
-Hydrogen,
A lower alkyl optionally interrupted by C (═O); Q4-aryl; Q4-heteroaryl; 1 selected from C (═O) or from O, S, S (═O), SO ₂ or N Q4-cycloalkyl optionally interrupted by 2 heteroatoms; or 1 or 2 heteroatoms selected from C (═O) or from O, S, S (═O), SO ₂ or N Optionally cleaved Q4-cycloalkenyl (wherein Q4 is (CH ₂ ) _n ; lower alkyl separated by one heteroatom selected from O, S or N; lower alkenyl; or lower alkynyl Selected from these groups optionally substituted with lower alkyl, OR ′ or NR′R ″, wherein R ′ and R ″ are the same or different and are selected from hydrogen or lower alkyl N is 0, 1, 2, 3 or an integer selected from 4.) A group selected from,

ここで当該基は、未置換であるか、又は、低級アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ₃、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ₂ＣＨ₃、Ｃ(＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ₂-ＣＨ₃、ＣＦ₃、ＯＲ⁶、ＣＯＯＲ⁶、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ⁶、ＮＲ⁶Ｒ⁷、ＮＲ⁶Ｃ(＝Ｏ)Ｒ⁷、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ⁶Ｒ⁷若しくはＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷から選択される１又は数個の基で置換されており、ここで、Ｒ⁶及びＲ⁷は、同じであるか又は異なっていて、水素か、又は、ＯＲ、ＣＯＯＲ若しくはＮＲＲ⁸から選択される１又は２個の基で場合によって置換された低級アルキルから選択され、ここで、Ｒ及びＲ⁸は、水素又は低級アルキルであり、そして、
Ｒ⁶とＲ⁷、及び／又は、Ｒ³とＲ⁴は、それらがそれに連結される窒素原子と一緒になって４〜８員ヘテロ環を形成することができ、当該環は、Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ₂又はＮから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有することもあり、そして、当該環は以下の：
- (ＣＨ₂)_n-Ｑ５(ここで、ｎは、０、１、２及び３から選択される整数であり、そして、Ｑ５は、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有することがあり、そして低級アルキルで置換されることもある４〜８員ヘテロ環である。)、又は、
- ＯＲ'、ＮＲ'Ｒ”、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ'Ｒ”又はＣＯＯＲ'で場合によって置換された低級アルキル(Ｒ'及びＲ”は、同じであるか又は異なっていて：そして以下の：
- Ｈ、又は
- ＯＲ又はＣＯＯＲ(Ｒは水素又は低級アルキルである。)で場合によって置換された低級アルキル
から選択され、そして、Ｒ'とＲ”は、それらがそれに連結される窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有することがある４〜８員ヘテロ環を形成することができる。)で置換されることができ；又は、
- Ｘ₁及びＸ₂の両方がＣ-Ｒ¹を表すときは、その２つの置換基Ｒ¹は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、窒素原子を含み、そしてＯ、Ｓ又はＮから選択される第２のヘテロ原子を場合によって含む、５員複素環を形成することができ； Here, the group is unsubstituted or is lower alkyl, halogen, CN, CH ₃ , SO ₃ H, SO ₂ CH ₃ , C (═O) —NH—SO ₂ —CH ₃ , CF ₃ , 1 selected from OR ⁶ , COOR ⁶ , C (═O) R ⁶ , NR ⁶ R ⁷ , NR ⁶ C (═O) R ⁷ , C (═O) NR ⁶ R ⁷ or SO ₂ NR ⁶ R ⁷ Or substituted with several groups, wherein R ⁶ and R ⁷ are the same or different and are hydrogen or 1 or 2 selected from OR, COOR or NRR ⁸ Selected from lower alkyl optionally substituted with a group, wherein R and R ⁸ are hydrogen or lower alkyl, and
R ⁶ and R ⁷ , and / or R ³ and R ⁴ , together with the nitrogen atom to which they are linked, can form a 4-8 membered heterocycle, wherein the ring is O, S , S (═O), SO ₂ or N may contain 1 or 2 heteroatoms and the ring may have the following:
-(CH ₂ ) _n -Q5 (where n is an integer selected from 0, 1, 2 and 3 and Q5 is 1 or 2 heterogeneous selected from O, S or N) A 4- to 8-membered heterocycle which may contain atoms and may be substituted with lower alkyl), or
The lower alkyl optionally substituted with OR ′, NR′R ″, C (═O) NR′R ″ or COOR ′ (R ′ and R ″ are the same or different: and
-H or
-Selected from lower alkyl optionally substituted with OR or COOR (R is hydrogen or lower alkyl), and R 'and R "together with the nitrogen atom to which they are attached; Can form a 4-8 membered heterocycle that can contain 1 or 2 heteroatoms selected from O, S or N.), or
When both X ₁ and X ₂ represent C—R ¹ , the two substituents R ¹ together with the carbon atom to which they are attached contain a nitrogen atom and O, S or N A 5-membered heterocycle optionally comprising a second heteroatom selected from:

ｂ) Ｘは、Ｏ又はＮＲ⁹であり、ここで、Ｒ⁹は：
- 水素、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ₂、
- 低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルであって、未置換であるか、又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ₂若しくはＮから選ばれる１又は２個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルキル；Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ₂若しくはＮから選ばれる１又は２個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルケニル；アリール；ヘテロアリール；ＯＲ¹⁰；ＣＯＯＲ¹⁰若しくはＮＲ¹⁰Ｒ¹¹(Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は、同じであるか又は異なっていて、水素又は低級アルキルから選択される。)で置換されている低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニル
から選択され； b) X is O or NR ⁹ where R ⁹ is:
- hydrogen, CN, OH, NH _2,
-Lower alkyl, lower alkenyl or lower alkynyl which is unsubstituted or optionally interrupted by 1 or 2 heteroatoms selected from O, S, S (= O), SO ₂ or N Cycloalkyl; cycloalkenyl optionally interrupted by 1 or 2 heteroatoms selected from O, S, S (═O), SO ₂ or N; aryl; heteroaryl; OR ¹⁰ ; COOR ¹⁰ or NR ¹⁰ Selected from lower alkyl, lower alkenyl or lower alkynyl substituted with R ¹¹ (R ¹⁰ and R ¹¹ are the same or different and are selected from hydrogen or lower alkyl);

ｃ) Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＮ-Ｒ¹²から選択され、ここで、Ｒ¹²は以下の：
- 水素、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ₂、
- 低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルであって、未置換であるか、又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ₂若しくはＮから選ばれる１又は２個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルキル；Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ₂若しくはＮから選ばれる１又は２個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルケニル；アリール；ヘテロアリール；ＯＲ¹⁰；ＣＯＯＲ¹⁰若しくはＮＲ¹⁰Ｒ¹¹(Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は、同じであるか又は異なっていて、水素又は低級アルキルから選択される。)で置換されている低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニル
から選択され； c) Y is selected from O, S or N—R ¹² , where R ¹² is:
- hydrogen, CN, OH, NH _2,
-Lower alkyl, lower alkenyl or lower alkynyl which is unsubstituted or optionally interrupted by 1 or 2 heteroatoms selected from O, S, S (= O), SO ₂ or N Cycloalkyl; cycloalkenyl optionally interrupted by 1 or 2 heteroatoms selected from O, S, S (═O), SO ₂ or N; aryl; heteroaryl; OR ¹⁰ ; COOR ¹⁰ or NR ¹⁰ Selected from lower alkyl, lower alkenyl or lower alkynyl substituted with R ¹¹ (R ¹⁰ and R ¹¹ are the same or different and are selected from hydrogen or lower alkyl);

ｄ) Ｚは、ＣＨ-ＮＯ₂、Ｏ、Ｓ又はＮＲ¹³から選ばれ、ここで、Ｒ¹³は以下の：
- 水素；ＣＮ；ＯＨ；ＮＨ₂；アリール；ヘテロアリール；Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ₂又はＮから選ばれる１又は数個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルキル；Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ₂又はＮから選ばれる１又は数個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルケニル；Ｃ(＝Ｏ)Ｒ¹⁴；Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵；ＯＲ¹⁴；又は、
- 低級アルキルであって、未置換であるか、又はＯＲ¹⁴、ＣＯＯＲ¹⁰若しくはＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵から選択される１又は同じであるか又は異なっている１又は数個の基で置換された低級アルキル
から選択され；
Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵は、独立して水素又は低級アルキルから選択され、又は、Ｒ¹⁴とＲ¹⁵は、それらが連結する窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ又はＮから選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含有することがありかつ低級アルキルで置換されることがある４〜８員複素環を形成することができ、或いは、
- ＹがＮ-Ｒ¹²で、かつＺがＮ-Ｒ¹³であるときは、一緒になって-ＣＨ＝Ｎ-基又は-Ｃ＝Ｃ-基を形成することがあり、
- ＸがＮ-Ｒ⁹で、かつＺがＮ-Ｒ¹³であるときは、Ｒ⁹とＲ¹³は、一緒になって-ＣＨ＝Ｎ-基又は-Ｃ＝Ｃ-基を形成することがあり； d) Z is selected from CH—NO ₂ , O, S or NR ¹³ , where R ¹³ is:
- hydrogen; CN; OH; NH _2; aryl; heteroaryl; O, S, S (= O), cycloalkyl optionally interrupted with one or several heteroatoms selected from SO ₂ or N; O, Cycloalkenyl optionally interrupted by one or several heteroatoms selected from S, S (═O), SO ₂ or N; C (═O) R ¹⁴ ; C (═O) NR ¹⁴ R ¹⁵ ; OR ¹⁴ ; or
A lower alkyl which is unsubstituted or unsubstituted or substituted by one or several radicals selected from OR ¹⁴ , COOR ¹⁰ or NR ¹⁴ R ^{15, the} same or different Selected from;
R ¹⁴ and R ¹⁵ are independently selected from hydrogen or lower alkyl, or R ¹⁴ and R ¹⁵ together with the nitrogen atom to which they are attached are 1 or 2 selected from O, S or N Can form a 4-8 membered heterocycle that may contain 1 heteroatom and may be substituted with lower alkyl, or
When Y is N—R ¹² and Z is N—R ¹³ , they may together form a —CH═N— group or a —C═C— group;
When X is N—R ⁹ and Z is N—R ¹³ , R ⁹ and R ¹³ may together form a —CH═N— group or a —C═C— group. Yes;

ｅ) Ｚ¹は、Ｈ、ＣＨ₃又はＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷から選ばれ、ここで、Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷は、同じであるか又は異なっていて、そして以下の：
- 水素；ＣＮ；アリール；ヘテロアリール；Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ₂若しくはＮから選ばれる１又は数個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルキル；Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ₂若しくはＮから選ばれる１又は数個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルケニル；Ｃ(＝Ｏ)Ｒ¹⁴；Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵；ＯＲ¹⁴；又は、
- 低級アルキルであって、未置換であるか、又はＯＲ¹⁴、ＣＯＯＲ¹⁴若しくはＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵から選択される１又は数個の基で置換された低級アルキル
から選択され、
Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵は、水素又は低級アルキルから選ばれ、そして、
Ｒ¹⁴とＲ¹⁵、及び／又は、Ｒ¹⁶とＲ¹⁷は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ又はＮから選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含有することがありかつ低級アルキルで置換されることがある４〜８員複素環を形成することができ； e) Z ¹ is selected from H, CH ₃ or NR ¹⁶ R ¹⁷ , wherein R ¹⁶ and R ¹⁷ are the same or different and are:
- hydrogen; CN; aryl; heteroaryl; O, S, S (= O), cycloalkyl optionally interrupted with one or several heteroatoms selected from SO ₂ or N; O, S, S ( = O), SO ₂ or cycloalkenyl optionally interrupted by one or several heteroatoms selected from N; C (═O) R ¹⁴ ; C (═O) NR ¹⁴ R ¹⁵ ; OR ¹⁴ ;
-Lower alkyl, which is unsubstituted or selected from lower alkyl substituted with one or several groups selected from OR ¹⁴ , COOR ¹⁴ or NR ¹⁴ R ¹⁵ ;
R ¹⁴ and R ¹⁵ are selected from hydrogen or lower alkyl, and
R ¹⁴ and R ¹⁵ and / or R ¹⁶ and R ¹⁷ together with the nitrogen atom to which they are attached may contain 1 or 2 heteroatoms selected from O, S or N. And can form a 4-8 membered heterocycle that may be substituted with lower alkyl;

ｆ) Ａは：

から選ばれる環であって、ここで、
- Ａ¹、Ａ²、Ａ⁴、Ａ⁵及びＡ⁶は、同じであるか又は異なっていて、そしてＯ、Ｓ、Ｃ、Ｃ(＝Ｏ)、ＳＯ、ＳＯ₂又はＮ-Ｒ¹⁸から選択され、ここで、Ｒ¹⁸は以下の：
- 水素；アリール；ヘテロアリール；Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ₂又はＮから選ばれる１又は数個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルキル；Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ₂又はＮから選ばれる１又は数個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルケニル、
- 低級アルキルであって、未置換であるか、又は、アリール；ヘテロアリール；Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ₂若しくはＮから選ばれる１又は数個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルキル；Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ₂若しくはＮから選ばれる１又は数個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルケニル；ＣＮ；ＮＲ¹⁹Ｒ²⁰；Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ¹⁹Ｒ²⁰；ＯＲ¹⁹；Ｃ(＝Ｏ)Ｒ¹⁹若しくはＣ(＝Ｏ)ＯＲ¹⁹(Ｒ¹⁹及びＲ²⁰は、同一であるか又は異なっていて、そして水素又は低級アルキルから選択される。)で置換された低級アルキル
から選択され； f) A is:

A ring selected from:
A ¹ , A ² , A ⁴ , A ⁵ and A ⁶ are the same or different and are selected from O, S, C, C (═O), SO, SO ₂ or N—R ¹⁸ Where R ¹⁸ is:
- hydrogen; aryl; heteroaryl; O, S, S (= O), cycloalkyl optionally interrupted with one or several heteroatoms selected from SO ₂ or N; O, S, S ( = O) Cycloalkenyl optionally interrupted by one or several heteroatoms selected from SO ₂ or N;
A lower alkyl, unsubstituted or aryl; heteroaryl; optionally interrupted by one or several heteroatoms selected from O, S, S (═O), SO ₂ or N Cycloalkyl; cycloalkenyl optionally interrupted by one or several heteroatoms selected from O, S, S (═O), SO ₂ or N; CN; NR ¹⁹ R ²⁰ ; C (═O) NR ^{19 R 20; oR 19; C (} = O) R 19 or ^{C (= O) oR 19 (} . R 19 and R ²⁰ are the same or different and and are chosen from hydrogen or lower alkyl) in Selected from substituted lower alkyl;

- Ａ³は、Ｏ、Ｓ、Ｃ、Ｃ(＝Ｏ)、ＳＯ若しくはＳＯ₂から、又は、Ａ¹及び／又はＡ²がＣ(＝Ｏ)であるとき若しくはＹがＯ若しくはＳであるときは、Ｎ-Ｒ¹⁸(Ｒ¹⁸は上で定義された通りである。)から選択され；
- ^*は、環Ａと、Ｘ及び／又はＹを含有する主環との間で共有される炭素原子を表し；
- 環Ａの各々の炭素原子は、未置換であるか、又は、ＯＲ²¹、ＮＲ²¹Ｒ²²、ＣＯＯＲ²¹若しくはＣＯＮＲ²¹Ｒ²²で場合によって置換された低級アルキル；低級ハロアルキル；ＣＮ；Ｆ；＝Ｏ；ＳＯ₂ＮＲ¹⁹Ｒ²⁰；ＯＲ¹⁹；ＳＲ¹⁹；Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ¹⁹；Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ¹⁹Ｒ²⁰若しくはＮＲ¹⁹Ｒ²⁰から選択される同一か異なっている１又は２個の基で置換され、ここで、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰は同一か又は異なっていて、水素か、又はＯＲ²¹、ＮＲ²¹Ｒ²²、ＣＯＯＲ²¹若しくはＣＯＮＲ²¹Ｒ²²で場合によって置換された低級アルキルから選択され、ここで、Ｒ²¹及びＲ²²は、同一か異なっていて、水素又は低級アルキルから選択され、そして、
Ｒ¹⁹とＲ²⁰、及び／又は、Ｒ²¹とＲ²²は、それらがそれに連結される窒素原子と一緒になって４〜８員ヘテロ環を形成することができ；
- 環Ａの隣接しない２原子は、Ｏ、Ｓ又はＮから選ばれる１個のヘテロ原子で分断されることがある２、３又は４炭素原子鎖によって結合されることもあり；
但し：
- Ａ¹、Ａ²、Ａ³、Ａ⁴、Ａ⁵及びＡ⁶基の２を超える基が同時にヘテロ原子を表すことはなく；
- 環Ａは、ｓｐ²混成状態にある炭素原子を２を超えて含有せず；
- ＸがＯであるときは、Ｘ₂は、Ｃ-Ｒ¹(基中、Ｒ¹は
- ＣＮで又はＣＮとＣＨ₃で置換されたチエニル、
- ＣＮ、Ｃｌ又はＮＯ₂で又はＣＮとＦで置換されたフェニル、
- Ｂｒ、
- Ｆ
である。)ではない。]
を有する化合物、又は、それらの互変異性体、それらのラセミ体若しくはそれらの異性体、並びにそれらの医薬として許容される誘導体を有する。以下の定義が、WO-A-2002/074754及びWO-A-2002/076953に記載される式に適用される: -A ³ is from O, S, C, C (= O), SO or SO ₂ or when A ¹ and / or A ² is C (= O) or Y is O or S Is selected from N—R ^{18, where} R ¹⁸ is as defined above;
- ^* Represents a carbon atom shared between ring A and the main ring containing X and / or Y;
Each carbon atom of ring A is unsubstituted or optionally substituted by OR ²¹ , NR ²¹ R ²² , COOR ²¹ or CONR ²¹ R ²² ; lower haloalkyl; CN; F; _{^{O; SO 2 NR 19 R 20}} ; oR 19; SR 19; C (= O) oR 19; C (= O) NR 19 1 or 2 are identical or different selected from R ²⁰ or NR ¹⁹ R ²⁰ Wherein R ¹⁹ and R ²⁰ are the same or different and are hydrogen or lower alkyl optionally substituted with OR ²¹ , NR ²¹ R ²² , COOR ²¹ or CONR ²¹ R ²² Wherein R ²¹ and R ²² are the same or different and are selected from hydrogen or lower alkyl; and
R ¹⁹ and R ²⁰ , and / or R ²¹ and R ²² , together with the nitrogen atom to which they are linked, can form a 4-8 membered heterocycle;
-Two non-adjacent atoms of ring A may be joined by a chain of 2, 3 or 4 carbon atoms which may be interrupted by one heteroatom selected from O, S or N;
However:
-No more than two of the A ¹ , A ² , A ³ , A ⁴ , A ⁵ and A ⁶ groups simultaneously represent heteroatoms;
-Ring A does not contain more than 2 carbon atoms in the sp ² hybridized state;
-When X is O, X ₂ is C-R ¹ (in which R ¹ is
-Thienyl substituted with CN or with CN and CH ₃ ;
-Phenyl substituted with CN, Cl or NO ₂ or with CN and F,
-Br,
-F
It is. )is not. ]
Or a tautomer thereof, a racemate thereof or an isomer thereof, and a pharmaceutically acceptable derivative thereof. The following definitions apply to the formulas described in WO-A-2002 / 074754 and WO-A-2002 / 076953:

ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを含む。好ましいハロゲンは、Ｆ及びＣｌである。
低級アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖炭素鎖を含む。
かかるアルキル基の例は、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチルなどを含む。
低級アルケニルは、２〜６個の炭素原子を有し、そして少なくとも１個の二重結合を有する直鎖及び分枝鎖炭化水素ラジカルを含む。かかるアルケニル基の例は、エテニル、３-ブテン-１-イル、２-エテニルブチル、３-ヘキセン-１-イルなどである。 Halogen includes fluoro, chloro, bromo and iodo. Preferred halogens are F and Cl.
Lower alkyl includes straight and branched carbon chains having 1 to 6 carbon atoms.
Examples of such alkyl groups include methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl and the like.
Lower alkenyl includes straight and branched chain hydrocarbon radicals having 2 to 6 carbon atoms and having at least one double bond. Examples of such alkenyl groups are ethenyl, 3-buten-1-yl, 2-ethenylbutyl, 3-hexen-1-yl and the like.

低級アルキニルは、２〜６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個の三重結合を有する直鎖及び分枝鎖の炭化水素ラジカルを含む。かかるアルキニル基の例は、エチニル、３-ブチン-１-イル、プロピニル、２-ブチン-１-イル、３-ペンチン-１-イルなどである。
低級ハロアルキルは、１又は数個のハロゲンで置換された上で定義された低級アルキルを含む。
アリールは、６〜１０個、好ましくは６個の炭素原子を含む芳香族炭素環を指すと理解される。好ましいアリール基は、フェニルである。 Lower alkynyl includes straight and branched chain hydrocarbon radicals having 2 to 6 carbon atoms and having at least one triple bond. Examples of such alkynyl groups are ethynyl, 3-butyn-1-yl, propynyl, 2-butyn-1-yl, 3-pentyn-1-yl and the like.
Lower haloalkyl includes lower alkyl as defined above substituted with one or several halogens.
Aryl is understood to refer to an aromatic carbocycle containing 6 to 10, preferably 6 carbon atoms. A preferred aryl group is phenyl.

ヘテロアリールは、５〜１０個の環原子を有し、その１〜４個がＯ、Ｓ、及びＮからなる群から独立して選ばれる芳香環を含む。好ましいヘテロアリール基は、５-又は６-員の芳香環において、１、２、３、又は４個のヘテロ原子を有する。かかる基の例はテトラゾール、ピリジル、チエニルなどである。
好ましいシクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を含む。かかる基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルである。 Heteroaryl contains 5-10 ring atoms, 1-4 of which contain an aromatic ring independently selected from the group consisting of O, S, and N. Preferred heteroaryl groups have 1, 2, 3, or 4 heteroatoms in a 5- or 6-membered aromatic ring. Examples of such groups are tetrazole, pyridyl, thienyl and the like.
Preferred cycloalkyls contain 3 to 8 carbon atoms. Examples of such groups are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.

「分断される」という用語は、主鎖において、炭素原子が、本明細書中で定義されるヘテロ原子又は基により置換されるということを意味する。例えば、「Ｃ(＝Ｏ)で、又はＯ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ₂、若しくはＮから選ばれる１のヘテロ原子で場合により分断されるシクロアルキル又はシクロアルケニル」において、「分断される」という用語は、Ｃ(＝Ｏ)又はヘテロ原子が、環の炭素原子を置換できるということを意味する。かかる基の例は、モルフォリン又はピペラジンである。 The term “broken” means that in the main chain, a carbon atom is replaced by a heteroatom or group as defined herein. For example, in “C (═O) or cycloalkyl or cycloalkenyl optionally interrupted by one heteroatom selected from O, S, S (═O), SO ₂ , or N” The term “means” means that a C (═O) or heteroatom can replace a ring carbon atom. Examples of such groups are morpholine or piperazine.

シクロアルケニルは、少なくとも１個の二重結合を含む３〜１０員環のシクロアルキルを含む。複素環は、上で定義されるヘテロアリールを含み、そして上で定義される、Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ₂、又はＮから選ばれる１、２、又は３個のヘテロ原子で分断されているシクロアルキル又はシクロアルケニルを含む。
二環式置換基は、２個の環であって、同じであるか又は異なっており、そしてアリール、複素環、シクロアルキル、又はシクロアルケニルから選ばれ、融合して当該二環式置換基を形成する２個の環を指す。 Cycloalkenyl includes 3 to 10 membered cycloalkyl containing at least one double bond. Heterocycle includes heteroaryl as defined above and is defined above as 1, 2, or 3 heteroatoms selected from O, S, S (═O), SO ₂ , or N. Includes interrupted cycloalkyl or cycloalkenyl.
Bicyclic substituents are two rings that are the same or different and are selected from aryl, heterocycle, cycloalkyl, or cycloalkenyl and fused to form the bicyclic substituent. Refers to the two rings that form.

WO-A-2002/028847は、ＰＤＥ７阻害剤として以下の式(Ｉ)：

[式中、
Ｙは、Ｏ又はＳであり；
Ｒ１は：
Ｃ₄-Ｃ₁₀アルキル、
Ｃ₂-Ｃ₁₀アルケニル、
Ｃ₂-Ｃ₁₀アルキニル、
シクロアルキル、
シクロアルケニル、
ヘテロ環、
アリール、又は
二環式基であって；
各々は、同じか又は異なっている１又は幾つかのＸ₁-Ｒ₄ 基で場合により置換されており、ここで WO-A-2002 / 028847 has the following formula (I) as a PDE7 inhibitor:

[Where
Y is O or S;
R1 is:
C ₄ -C ₁₀ alkyl,
C ₂ -C ₁₀ alkenyl,
C ₂ -C ₁₀ alkynyl,
Cycloalkyl,
Cycloalkenyl,
Heterocycle,
An aryl or bicyclic group;
Each is optionally substituted with one or several X ₁ -R ₄ groups that are the same or different, wherein

Ｘ₁は、
単結合、低級アルキレン、Ｃ₂-Ｃ₆アルケニレン、シクロアルキレン、アリーレン、又は二価のヘテロ環であり、そして、
Ｒ₄は、
１)Ｈ、＝Ｏ、ＮＯ₂、ＣＮ、ハロゲン、低級ハロアルキル、低級アルキル、カルボン酸生物学的等価体、
２)ＣＯＯＲ₅、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ₅、Ｃ(＝Ｓ)Ｒ₅、ＳＯ₂Ｒ₅、ＳＯＲ₅、ＳＯ₃Ｒ₅、ＳＲ₅、ＯＲ₅、
３)Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ₇Ｒ₈、Ｃ(＝Ｓ)ＮＲ₇Ｒ₈、Ｃ(＝ＣＨ-ＮＯ₂)ＮＲ₇Ｒ₈、Ｃ(＝Ｎ-ＣＮ)ＮＲ₇Ｒ₈、Ｃ(＝Ｎ-ＳＯ₂ＮＨ₂)ＮＲ₇Ｒ₈、Ｃ(＝ＮＲ₇)ＮＨＲ₈、Ｃ(＝ＮＲ₇)Ｒ₈、Ｃ(＝ＮＲ₉)ＮＨＲ₈、Ｃ(＝ＮＲ₉)Ｒ₈、ＳＯ₂ＮＲ₇Ｒ₈又はＮＲ₇Ｒ₈(Ｒ₇及びＲ₈は同じか又は異なっていて、ＯＨ、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ₅Ｒ₆、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ₅、ＳＯ₂Ｒ₅、Ｃ(＝ＮＲ₉)ＮＨＲ₁₀、Ｃ(＝ＮＲ₉)Ｒ₁₀、Ｃ(＝ＣＨ-ＮＯ₂)ＮＲ₉Ｒ₁₀、Ｃ(＝Ｎ-ＳＯ₂ＮＨ₂)ＮＲ₉Ｒ₁₀、Ｃ(＝Ｎ-ＣＮ)ＮＲ₉Ｒ₁₀又はＣ(＝Ｓ)ＮＲ₉Ｒ₁₀から選択される)であり； X ₁ is
A single bond, lower alkylene, C ₂ -C ₆ alkenylene, cycloalkylene, arylene, or a divalent heterocycle, and
R ₄ is
1) H, ═O, NO ₂ , CN, halogen, lower haloalkyl, lower alkyl, carboxylic acid biological equivalent,
_{2) COOR 5, C (=} O) R 5, C (= S) R 5, SO 2 R 5, SOR 5, SO 3 R 5, SR 5, OR 5,
3) C (= O) NR ₇ R ₈ , C (= S) NR ₇ R ₈ , C (= CH—NO ₂ ) NR ₇ R ₈ , C (= N—CN) NR ₇ R ₈ , C (= _{N-SO 2 NH 2) NR} 7 R 8, C (= NR 7) NHR 8, C (= NR 7) R 8, C (= NR 9) NHR 8, C (= NR 9) R 8, SO 2 NR ₇ R ₈ or NR ₇ R ₈ (R ₇ and R ₈ are the same or different, and OH, R ₅ , R ₆ , C (═O) NR ₅ R ₆ , C (═O) R ₅ , SO ₂ R ₅ , C (= NR ₉ ) NHR ₁₀ , C (= NR ₉ ) R ₁₀ , C (= CH—NO ₂ ) NR ₉ R ₁₀ , C (= N—SO ₂ NH ₂ ) NR ₉ R ₁₀ , C (= N—CN) NR ₉ R ₁₀ or C (= S) NR ₉ R ₁₀ );

Ｒ２は、以下の：
低級アルキル、
Ｃ₂-Ｃ₁₀アルケニル、
Ｃ₄-Ｃ₁₀アルキニル、
シクロアルキル、
シクロアルケニル、
複素環、
アリールであって；
各々は、同じか又は異なっている１又は幾つかの基であって、
１)Ｈ、カルボン酸生物学的等価体、低級ハロアルキル、ハロゲン、
２)ＣＯＯＲ₅、ＯＲ₅、ＳＯ₂Ｒ₅、
３)ＳＯ₂ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ₁₁Ｒ₁₂又はＮＲ₁₁Ｒ₁₂(Ｒ₁₁及びＲ₁₂は同じか又は異なっていて、ＯＨ、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ₅Ｒ₆、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ₅、ＳＯ₂Ｒ₅、Ｃ(＝Ｓ)ＮＲ₉Ｒ₁₀、Ｃ(＝ＣＨ-ＮＯ₂)ＮＲ₉Ｒ₁₀、Ｃ(＝Ｎ-ＣＮ)ＮＲ₉Ｒ₁₀、Ｃ(＝Ｎ-ＳＯ₂ＮＨ₂)ＮＲ₉Ｒ₁₀、Ｃ(＝ＮＲ₉)ＮＨＲ₁₀又はＣ(＝ＮＲ₉)Ｒ₁₀から選択される)
から選択される基で場合により置換されており； R2 is:
Lower alkyl,
C ₂ -C ₁₀ alkenyl,
C ₄ -C ₁₀ alkynyl,
Cycloalkyl,
Cycloalkenyl,
Heterocycle,
Aryl,
Each is one or several groups that are the same or different,
1) H, carboxylic acid bioequivalent, lower haloalkyl, halogen,
2) COOR ₅ , OR ₅ , SO ₂ R ₅ ,
3) SO ₂ NR ₁₁ R ₁₂ , C (═O) NR ₁₁ R ₁₂ or NR ₁₁ R ₁₂ (R ₁₁ and R ₁₂ are the same or different, and OH, R ₅ , R ₆ , C (═O) NR ₅ R ₆ , C (═O) R ₅ , SO ₂ R ₅ , C (═S) NR ₉ R ₁₀ , C (═CH—NO ₂ ) NR ₉ R ₁₀ , C (= N—CN) NR ₉ R ₁₀ , C (═N—SO ₂ NH ₂ ) NR ₉ R ₁₀ , C (═NR ₉ ) NHR ₁₀ or C (═NR ₉ ) R ₁₀ )
Optionally substituted with a group selected from:

Ｒ３は、Ｘ₂-Ｒ'₃であって：
Ｘ₂は、単結合であるか、又は
Ｃ₁-Ｃ₄アルキレン、Ｃ₂-Ｃ₆アルケニレン、Ｃ₂-Ｃ₆アルキニレンから選択される基であって、各々は、同じか又は異なっている１又は幾つかの基であって、以下の：
１)Ｈ、Ｃ₁-Ｃ₃アルキル、Ｃ₃-Ｃ₄シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、＝Ｏ、ＣＮ、
２)ＯＲ₅、＝ＮＲ₅又は、
３)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄(式中、Ｒ₁₃及びＲ₁₄は、同じか又は異なっており、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ₅Ｒ₆、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ₅、ＳＯ₂Ｒ₅、Ｃ(＝Ｓ)ＮＲ₉Ｒ₁₀、Ｃ(＝ＣＨ-ＮＯ₂)ＮＲ₉Ｒ₁₀、Ｃ(＝ＮＲ₉)ＮＨＲ₁₀又はＣ(＝ＮＲ₉)Ｒ₁₀から選択される)
から選択される基で場合により置換されており；
Ｒ'₃は、
シクロアルキル、
シクロアルケニル、
アリール、
ヘテロ環、又は
多環性基であって、
各々は、同じか又は異なっている１又は幾つかのＸ₃-Ｒ₁₇基で場合により置換されており、ここで R3 is X ₂ -R ′ ₃
X ₂ is a single bond or a group selected from C ₁ -C ₄ alkylene, C ₂ -C ₆ alkenylene, C ₂ -C ₆ alkynylene, each being the same or different 1 Or several groups, including:
1) H, C ₁ -C ₃ alkyl, C ₃ -C ₄ cycloalkyl, aryl, heterocycle, ═O, CN,
2) OR ₅ , = NR ₅ or
3) NR ₁₃ R ₁₄ (wherein R ₁₃ and R ₁₄ are the same or different, and R ₅ , R ₆ , C (═O) NR ₅ R ₆ , C (═O) R ₅ , SO ₂ ) _{R 5, C (= S)} NR 9 R 10, C (= CH-NO 2) NR 9 R 10, C (= NR 9) NHR 10 or C (= NR ₉₎ is selected from R ₁₀₎
Optionally substituted with a group selected from:
R _'3 is,
Cycloalkyl,
Cycloalkenyl,
Aryl,
A heterocyclic or polycyclic group,
Each is optionally substituted with one or several X ₃ —R ₁₇ groups that are the same or different, wherein

Ｘ₃は、単結合、低級アルキレン、Ｃ₂-Ｃ₆アルケニレン、Ｃ₂-Ｃ₆アルキニレン、シクロアルキレン、アリーレン、二価の複素環、又は二価の多環性基であり、そして、
Ｒ₁₇は、
１)Ｈ、＝Ｏ、ＮＯ₂、ＣＮ、低級ハロアルキル、ハロゲン、シクロアルキル、
２)ＣＯＯＲ₅、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ₅、Ｃ(＝Ｓ)Ｒ₅、ＳＯ₂Ｒ₅、ＳＯＲ₅、ＳＯ₃Ｒ₅、ＳＲ₅、ＯＲ₅、
３)Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、Ｃ(＝Ｓ)ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、Ｃ(＝Ｎ-ＣＮ)ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、Ｃ(＝Ｎ-ＳＯ₂ＮＨ₂)ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、Ｃ(＝ＣＨ-ＮＯ₂)ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、ＳＯ₂ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、Ｃ(＝ＮＲ₁₅)ＮＨＲ₁₆、Ｃ(＝ＮＲ₁₅)Ｒ₁₆、Ｃ(＝ＮＲ₉)ＮＨＲ₁₆、Ｃ(＝ＮＲ₉)Ｒ₁₆又はＮＲ₁₅Ｒ₁₆(Ｒ₁₅及びＲ₁₆は同じか又は異なっており、ＯＨ、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ₅Ｒ₆、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ₅、ＳＯ₂Ｒ₅、Ｃ(＝Ｓ)ＮＲ₉Ｒ₁₀、Ｃ(＝ＣＨ-ＮＯ₂)ＮＲ₉Ｒ₁₀、Ｃ(＝Ｎ-ＣＮ)ＮＲ₉Ｒ₁₀、Ｃ(＝Ｎ-ＳＯ₂ＮＨ₂)ＮＲ₉Ｒ₁₀、Ｃ(＝ＮＲ₉)ＮＨＲ₁₀又はＣ(＝ＮＲ₉)Ｒ₁₀から選択される)、
４) 場合により１又は幾つかの基Ｒ₅で置換されている複素環
であり；
Ｒ₅及びＲ₆は同じか又は異なっており、
Ｈ、
低級アルキル、Ｃ₂-Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂-Ｃ₆アルキニル；
Ｘ₄-シクロアルキル、Ｘ₄-シクロアルケニル、Ｘ₄-アリール、Ｘ₄-複素環、又はＸ₄-多環性基(Ｘ₄は単結合、低級アルキレン、又はＣ₂-Ｃ₆アルケニレンである)、
から選ばれ、各々は、同じか又は異なっている１又は幾つかの基であって、
ハロゲン、＝Ｏ、ＣＯＯＲ₂₀、ＣＮ、ＯＲ₂₀、ＯＲ₂₀で場合により置換されている低級アルキル、ＯＲ₂₀で場合により置換されているＯ-低級アルキル、Ｃ(＝Ｏ)-低級アルキル、低級ハロアルキル、

(基中、Ｘ₅は、単結合か又は低級アルキレンであり、そしてＲ₁₈、Ｒ₁₉及びＲ₂₀は、同じか又は異なっており、Ｈ又は低級アルキルから選択される)から選択される基で場合により置換されている；
Ｘ₆-複素環、Ｘ₆-アリール、Ｘ₆-シクロアルキル、Ｘ₆-シクロアルケニル、Ｘ₆-多環性基(Ｘ₆は、単結合又は低級アルキレンから選択され、これら基は、同じか又は異なっている１又は幾つかの基であって、ハロゲン、ＣＯＯＲ₂₁、ＯＲ₂₁、又は(ＣＨ₂)_nＮＲ₂₁Ｒ₂₂(ｎは０、１又は２であり、そしてＲ₂₁及びＲ₂₂は同じか又は異なっており、Ｈ又は低級アルキルから選択される)から選択される基で場合により置換されている)
から選択され； X ₃ is a single bond, lower alkylene, C ₂ -C ₆ alkenylene, C ₂ -C ₆ alkynylene, cycloalkylene, arylene, a divalent heterocyclic ring, or a divalent polycyclic group, and
R ₁₇ is
1) H, ═O, NO ₂ , CN, lower haloalkyl, halogen, cycloalkyl,
_{2) COOR 5, C (=} O) R 5, C (= S) R 5, SO 2 R 5, SOR 5, SO 3 R 5, SR 5, OR 5,
3) C (= O) NR ₁₅ R ₁₆ , C (= S) NR ₁₅ R ₁₆ , C (= N—CN) NR ₁₅ R ₁₆ , C (= N—SO ₂ NH ₂ ) NR ₁₅ R ₁₆ , C (= CH-NO ₂ ) NR ₁₅ R ₁₆ , SO ₂ NR ₁₅ R ₁₆ , C (= NR ₁₅ ) NHR ₁₆ , C (= NR ₁₅ ) R ₁₆ , C (= NR ₉ ) NHR ₁₆ , C (= NR ₉ ) R ₁₆ or NR ₁₅ R ₁₆ (R ₁₅ and R ₁₆ are the same or different, and OH, R ₅ , R ₆ , C (═O) NR ₅ R ₆ , C (═O) R ₅ , SO _{2 R 5, C (= S} ) NR 9 R 10, C (= CH-NO 2) NR 9 R 10, C (= N-CN) NR 9 R 10, C (= N-SO 2 NH 2) NR ₉ R ₁₀ , selected from C (═NR ₉ ) NHR ₁₀ or C (═NR ₉ ) R ₁₀ ),
4) a heterocycle optionally substituted with one or several groups R ₅ ;
R ₅ and R ₆ are the same or different,
H,
Lower alkyl, C ₂ -C ₆ alkenyl, C ₂ -C ₆ alkynyl;
X ₄ -cycloalkyl, X ₄ -cycloalkenyl, X ₄ -aryl, X ₄ -heterocycle, or X ₄ -polycyclic group (X ₄ is a single bond, lower alkylene, or C ₂ -C ₆ alkenylene. ),
Each is one or several groups that are the same or different,
Lower alkyl optionally substituted with halogen, ═O, COOR ₂₀ , CN, OR ₂₀ , OR ₂₀ , O-lower alkyl optionally substituted with OR ₂₀ , C (═O) -lower alkyl, lower haloalkyl ,

In which X ₅ is a single bond or lower alkylene, and R ₁₈ , R ₁₉ and R ₂₀ are the same or different and are selected from H or lower alkyl. Optionally substituted;
X ₆ -heterocycle, X ₆ -aryl, X ₆ -cycloalkyl, X ₆ -cycloalkenyl, X ₆ -polycyclic group (X ₆ is selected from a single bond or lower alkylene, and these groups are the same Or one or several groups that are different and are halogen, COOR ₂₁ , OR ₂₁ , or (CH ₂ ) _n NR ₂₁ R _22, where n is 0, 1 or 2, and R ₂₁ and R ₂₂ are The same or different, optionally selected from H or lower alkyl) and optionally substituted)
Selected from;

Ｒ₉は、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、低級アルキル、Ｏ-低級アルキル、アリール、複素環、ＳＯ₂ＮＨ₂又は

(基中、Ｘ₅は、単結合又は低級アルキレンであり、そしてＲ₁₈及びＲ₁₉は、同じか又は異なっており、Ｈ又は低級アルキルから選択される)から選択され；
Ｒ₁₀は、水素、低級アルキル、シクロプロピル又はヘテロ環から選択される。〕
で表される化合物又は医薬として許容されるその誘導体を記載する。
但し、Ｒ１がフェニルであるときは、それはＨ以外の少なくとも１の置換基を有するものとし、
Ｘ₂が単結合であり、かつＲ１とＲ'₃の両方がフェニルであるときは、Ｒ１とＲ'₃の各々はＨ以外の少なくとも１の置換基を有するものとし、
Ｘ₂が単結合であり、かつＲ'₃がフェニルであるときは、Ｒ'₃はそのオルト位においてエステル又はカルボン酸によって置換されておらず、 R ₉ is H, CN, OH, lower alkyl, O-lower alkyl, aryl, heterocyclic, SO ₂ NH ₂ or

In which X ₅ is a single bond or lower alkylene, and R ₁₈ and R ₁₉ are the same or different and are selected from H or lower alkyl;
R ₁₀ is selected from hydrogen, lower alkyl, cyclopropyl or heterocycle. ]
Or a pharmaceutically acceptable derivative thereof.
Provided that when R1 is phenyl, it has at least one substituent other than H;
When X ₂ is a single bond and both R 1 and R ′ ₃ are phenyl, each of R 1 and R ′ ₃ shall have at least one substituent other than H;
When X ₂ is a single bond and R ′ ₃ is phenyl, R ′ ₃ is not substituted by an ester or carboxylic acid at its ortho position;

当該チアジアゾール基に連結しているＲ３の原子が炭素原子であるときは、次の化合物が除かれる：
１-フェニル-１-[４-フェニル-５-(５-トリフルオロメチル-２Ｈ-[１,２,４］トリアゾール-３-イルイミノ)-４,５-ジヒドロ-[１,３,４］チアジアゾール-２-イル］-メタノン、
１-[４-フェニル-５-(５-トリフルオロメチル-２Ｈ-[１,２,４］トリアゾール-３-イルイミノ)-４,５-ジヒドロ-[１,３,４］チアジアゾール-２-イル］-１-チオフェン-２-イル-メタノン、
１-フェニル-１-(４-フェニル-５-ｐ-トリルイミノ-４,５-ジヒドロ-[１,３,４］トリアゾール-２-イル)-メタノン、
シクロヘキシル-[３-(２,４,６-トリクロロフェニル)-５-(２,３,３-トリメチルシクロペンタ-１-エニルメチル)-３Ｈ-[１,３,４］チアジアゾール-２-イリデン］-アミン、
２-(３,５-ジフェニル-３Ｈ-[１,３,４］チアジアゾール-２-イリデンアミノ)-１,４-ジフェニル-ブタ-２-エン-１,４-ジオン、
２-[３-フェニル-５-(１-フェニル-メタノイル)-３Ｈ-[１,３,４］チアジアゾール-２-イリデンアミノ］-ブタ-２-エン二酸ジメチルエステル、
２-[５-(１-フェニル-メタノイル)-３-ｐ-トリル-３Ｈ-[１,３,４］チアジアゾール-２-イリデンアミノ］-ブタ-２-エン二酸ジメチルエステル、及び
２-[３-(４-クロロ-フェニル)-５-(１-フェニル-メタノイル)-３Ｈ-[１,３,４］チアジアゾール-２-イリデンアミノ］-ブタ-２-エン二酸ジメチルエステル。 When the R3 atom linked to the thiadiazole group is a carbon atom, the following compounds are excluded:
1-phenyl-1- [4-phenyl-5- (5-trifluoromethyl-2H- [1,2,4] triazol-3-ylimino) -4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazole -2-yl] -methanone,
1- [4-Phenyl-5- (5-trifluoromethyl-2H- [1,2,4] triazol-3-ylimino) -4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl ] -1-thiophen-2-yl-methanone,
1-phenyl-1- (4-phenyl-5-p-tolylimino-4,5-dihydro- [1,3,4] triazol-2-yl) -methanone,
Cyclohexyl- [3- (2,4,6-trichlorophenyl) -5- (2,3,3-trimethylcyclopent-1-enylmethyl) -3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylidene]- Amines,
2- (3,5-diphenyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylideneamino) -1,4-diphenyl-but-2-ene-1,4-dione,
2- [3-phenyl-5- (1-phenyl-methanoyl) -3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylideneamino] -but-2-enedioic acid dimethyl ester,
2- [5- (1-phenyl-methanoyl) -3-p-tolyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylideneamino] -but-2-enedioic acid dimethyl ester, and 2- [3 -(4-Chloro-phenyl) -5- (1-phenyl-methanoyl) -3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylideneamino] -but-2-enedioic acid dimethyl ester.

以下の定義が、WO-A-2002/028847に記載される式(I)の化合物に適用される:
アリールは、環構造内に５〜１０個の炭素原子を排他的に含む不飽和炭素環を指し、、例えばフェニル、ナフチル、又はテトラヒドロナフチルである；
複素環は、環構造内に１〜７個の炭素原子を含み、かつ環構造内に少なくとも１個のヘテロ原子、例えば窒素、酸素、又は硫黄を含む、好ましくは窒素、硫黄、及び酸素原子から選ばれる同一又は異なる１〜４個のヘテロ原子を含む不飽和又は飽和単環を指すと理解される。適切な複素環は、モルフォリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、２-及び３-フラニル、２-及び３-チエニル、２-ピリジル、２-及び３-ピラニル、ヒドロキシピリジル、ピラゾリル、イソキサゾリル、テトラゾール、イミダゾール、トリアゾールなどを含む。 The following definitions apply to compounds of formula (I) as described in WO-A-2002 / 028847:
Aryl refers to an unsaturated carbocycle containing exclusively 5-10 carbon atoms in the ring structure, for example phenyl, naphthyl, or tetrahydronaphthyl;
Heterocycles contain from 1 to 7 carbon atoms in the ring structure and contain at least one heteroatom such as nitrogen, oxygen or sulfur in the ring structure, preferably from nitrogen, sulfur and oxygen atoms. It is understood that it refers to an unsaturated or saturated monocycle containing 1-4 identical or different heteroatoms. Suitable heterocycles are morpholinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, pyrimidinyl, 2- and 3-furanyl, 2- and 3-thienyl, 2-pyridyl, 2- and 3-pyranyl, hydroxypyridyl, pyrazolyl, isoxazolyl, tetrazole, Including imidazole and triazole.

多環基は、融合して当該多環基、例えば、２-及び３-ベンゾチエニル、２-及び３-ベンゾフラニル、２-インドリル、２-及び３-キノリニル、アクリジニル、キナゾリニル、インドリルベンゾ[１,３］ジオキソリル及び９-チオキサンタニルを形成するアリール、複素環、シクロアルキル、シクロアルケニル基から選ばれる少なくとも２個の同一又は異なる環を含む。
好ましい多環基は、上で定義される２又は３個の環を含む。
より好ましい多環基は、上で定義される２環(二環置換基)を含む。 Polycyclic groups can be fused to form such polycyclic groups, for example 2- and 3-benzothienyl, 2- and 3-benzofuranyl, 2-indolyl, 2- and 3-quinolinyl, acridinyl, quinazolinyl, indolylbenzo [1 , 3] at least two identical or different rings selected from aryl, heterocycle, cycloalkyl, cycloalkenyl groups forming dioxolyl and 9-thioxanthanyl.
Preferred polycyclic groups contain 2 or 3 rings as defined above.
More preferred polycyclic groups include bicyclic rings (bicyclic substituents) as defined above.

二環基は、同じか又は異なる２個の環であり、かつ融合して当該二環基を形成するアリール、複素環、シクロアルキル又はシクロアルケニルから選ばれる２個の環を指し；
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指すと理解され、
低級アルキルは、当該アルキルが直鎖又は分枝鎖であり、かつ１〜６個の炭素原子を含むことを意味すると理解され；低級アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、tert-ブチル、イソブチル、n-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含む。
アルキレンは、直鎖又は分枝鎖の不飽和炭素原子鎖であって、１又は数個の二重結合、好ましくは１又は２個の二重結合を含む原子鎖を指すと理解される。好ましいアルケニルは、３〜６個の炭素原子を含み、そして１個の二重結合を含む。 A bicyclic group refers to two rings selected from aryl, heterocycle, cycloalkyl or cycloalkenyl which are two rings which are the same or different and are fused to form the bicyclic group;
Halogen is understood to refer to fluorine, chlorine, bromine or iodine;
Lower alkyl is understood to mean that the alkyl is straight or branched and contains 1 to 6 carbon atoms; examples of lower alkyl groups are methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, Includes tert-butyl, isobutyl, n-butyl, pentyl, hexyl and the like.
Alkylene is understood to refer to a chain of straight or branched unsaturated carbon atoms which contains one or several double bonds, preferably one or two double bonds. Preferred alkenyls contain 3-6 carbon atoms and contain 1 double bond.

アルキニルは、直鎖又は分枝鎖不飽和炭素原子鎖であって、１又は数個の三重結合を含む原子鎖を指すと理解される。好ましいアルキニルは、３〜６個の炭素原子及び１の三重結合を含む。
低級ハロアルキルは、１又は数個のハロゲンで置換される低級アルキルを指すと理解される；好ましい低級ハロアルキル基は、パーハロアルキル基、例えばＣＦ₃を含む。
シクロアルキルは、３〜１０個の炭素原子を含む飽和炭素単環を指すと理解され；好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルを含む。
シクロアルケニルは、３〜１０個の炭素原子を含む不飽和炭素単環を指すと理解される。好ましいシクロアルケニル基は、１又は２個の二重結合を含む。適切なシクロアルケニルは、３-シクロヘキセン、３-シクロヘプテンなどである。
カルボン酸生物学的等価体は、慣用の意味を有し、通常のカルボン酸生物学等価体は、
テトラゾール、ヒドロキサム酸、イソキサゾール、ヒドロキシチアジアゾール、スルホンアミド、スルホニルカルボキサミド、ホスホネート、ホスホンアミド、ホスフィネート、スルホネート、アシル・スルホンアミド、メルカプトアゾール、アシル・シアンアミドである。 Alkynyl is understood to refer to a chain of straight or branched unsaturated carbon atoms that contains one or several triple bonds. Preferred alkynyls contain 3 to 6 carbon atoms and 1 triple bond.
Lower haloalkyl is understood to refer to lower alkyl substituted with one or several halogens; preferred lower haloalkyl groups include perhaloalkyl groups such as CF ₃ .
Cycloalkyl is understood to refer to a saturated carbon monocycle containing from 3 to 10 carbon atoms; preferred cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloheptyl.
Cycloalkenyl is understood to refer to an unsaturated carbon monocycle containing from 3 to 10 carbon atoms. Preferred cycloalkenyl groups contain 1 or 2 double bonds. Suitable cycloalkenyl is 3-cyclohexene, 3-cycloheptene and the like.
Carboxylic acid biological equivalents have a conventional meaning, and normal carboxylic acid biological equivalents are
Tetrazole, hydroxamic acid, isoxazole, hydroxythiadiazole, sulfonamide, sulfonylcarboxamide, phosphonate, phosphonamide, phosphinate, sulfonate, acyl sulfonamide, mercaptoazole, acyl cyanamide.

WO-A-2004/026818は、以下の式(Ｉ)：

[式中、
ｍは、１、２又は３であり、そして、
Ｒ¹は、ＣＨ₃、Ｃｌ、Ｂｒ及びＦから選ばれ、そして、
Ｒ²は、以下の：
・Ｑ¹-Ｑ²-Ｑ³-Ｑ⁴(式中、
Ｑ¹は、単結合又は直鎖もしくは分枝鎖の(Ｃ₁-Ｃ₆)アルキレン基であり；
Ｑ²は、Ｏ又はＮから選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含む、飽和の４〜６員の複素環であり；
Ｑ³は、直鎖又は分枝鎖の(Ｃ₁-Ｃ₆)アルキレン基であり；
Ｑ⁴は、Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ₂及びＮから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む、４〜８員の芳香族又は非芳香族の複素環であって、当該複素環はＯＲ、ＮＲＲ'、ＣＮ及び(Ｃ₁-Ｃ₆)アルキル(基中、Ｒ及びＲ'は、同一又は異なるものであって、そしてＨ及び(Ｃ₁-Ｃ₆)アルキルから選ばれる)から選ばれる１つ又はいくつかの基で場合により置換され、
Ｑ¹に結合するＱ²の原子は炭素原子であり、そして、
Ｑ³に結合するＱ⁴の原子は炭素原子である)
・(Ｃ₁-Ｃ₆)アルキル、
当該アルキル基は、ＯＲ⁴、ＣＯＯＲ⁴、ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＮＲＣ(＝Ｏ)Ｒ⁴、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ⁴Ｒ⁵及びＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵(基中、
Ｒは、Ｈ又は(Ｃ₁-Ｃ₆)アルキルであり；
Ｒ⁴は、(Ｃ₁-Ｃ₆)アルキルであって、Ｆ、ＣＮ、Ｓ(＝Ｏ)Ｒ⁶、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ₂Ｒ⁶、ＳＲ⁷、Ｃ(＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ₂-ＣＨ₃、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ⁷、ＮＲ'Ｃ(＝Ｏ)Ｒ⁷、ＮＲ'ＳＯ₂Ｒ⁶、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ⁷Ｒ⁸、Ｏ-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ⁷Ｒ⁸及びＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸｛ここで、Ｒ'はＨ又は(Ｃ₁-Ｃ₆)アルキルであり、Ｒ⁶は(Ｃ₁-Ｃ₆)アルキルであって１又は２個のＯＲ”基(基中、Ｒ”は、Ｈ及び(Ｃ₁-Ｃ₆)アルキルから選ばれる)で場合により置換され、そしてＲ⁷及びＲ⁸は、同一又は異なるものであって、そしてＨ及びＲ⁶から選ばれる｝から選ばれる１又はいくつかの、好ましくは１〜３の基で置換され；
Ｒ⁵は、Ｒ⁴、Ｈ及び(Ｃ₁-Ｃ₆)アルキルから選ばれる)
から選ばれる１〜３の、好ましくは１つの基で置換されるか；又は、 WO-A-2004 / 026818 describes the following formula (I):

[Where
m is 1, 2 or 3, and
R ¹ is selected from CH ₃ , Cl, Br and F, and
R ² is:
・ Q ¹ -Q ² -Q ³ -Q ⁴ (where
Q ¹ is a single bond or a linear or branched (C ₁ -C ₆ ) alkylene group;
Q ² is a saturated 4-6 membered heterocycle containing 1 or 2 heteroatoms selected from O or N;
Q ³ is a linear or branched (C ₁ -C ₆ ) alkylene group;
Q ⁴ is a 4- to 8-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from O, S, S (═O), SO ₂ and N, The heterocycle is OR, NRR ′, CN and (C ₁ -C ₆ ) alkyl, wherein R and R ′ are the same or different and are selected from H and (C ₁ -C ₆ ) alkyl Optionally substituted with one or several groups selected from
The atom of Q ² bonded to Q ¹ is a carbon atom, and
(The atom of Q ⁴ bonded to Q ³ is a carbon atom)
(C ₁ -C ₆ ) alkyl,
The alkyl group includes OR ⁴ , COOR ⁴ , NR ⁴ R ⁵ , NRC (═O) R ⁴ , C (═O) NR ⁴ R ⁵ and SO ₂ NR ⁴ R ⁵ (in the group,
R is H or (C ₁ -C ₆ ) alkyl;
R ⁴ is (C ₁ -C ₆ ) alkyl, and F, CN, S (═O) R ⁶ , SO ₃ H, SO ₂ R ⁶ , SR ⁷ , C (═O) —NH—SO _{2 -CH 3, C (= O)} R 7, NR'C (= O) R 7, NR'SO 2 R 6, C (= O) NR 7 R 8, O-C (= O) NR 7 R 8 And SO ₂ NR ⁷ R ⁸ {wherein R ′ is H or (C ₁ -C ₆ ) alkyl, R ⁶ is (C ₁ -C ₆ ) alkyl and contains one or two OR ″ groups ( In which R ″ is optionally substituted with H and (C ₁ -C ₆ ) alkyl) and R ⁷ and R ⁸ are the same or different and are selected from H and R ⁶ Substituted with 1 or several, preferably 1 to 3 groups selected from
R ⁵ is selected from R ⁴ , H and (C ₁ -C ₆ ) alkyl)
1 to 3 and preferably 1 group selected from: or

当該アルキル基は、
１)ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ⁴、ＳＲ⁴、Ｓ(＝Ｏ)Ｒ³、Ｃ(＝ＮＲ⁹)Ｒ⁴、Ｃ(＝ＮＲ⁹)-ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＮＲ-Ｃ(＝ＮＲ⁹)-ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＮＲＣＯＯＲ⁴、ＮＲ-Ｃ(＝Ｏ)-ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＮＲ-ＳＯ₂-ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＮＲ-Ｃ(＝ＮＲ⁹)-Ｒ⁴及びＮＲ-ＳＯ₂-Ｒ³から選ばれる、１〜３の、好ましくは１個の基で置換され、そして、
２)ＯＲ⁴、ＣＯＯＲ⁴、Ｃ(＝Ｏ)-Ｒ⁴、ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＮＲＣ(＝Ｏ)Ｒ⁴、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ⁴Ｒ⁵及びＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵から選ばれる１又は２個の基で場合により置換され；
ここで、
Ｒは、Ｈ及び(Ｃ₁-Ｃ₆)アルキルから選ばれ；
Ｒ⁹は、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＳＯ₂ＣＨ₃、ＳＯ₂ＮＨ₂及び(Ｃ₁-Ｃ₆)アルキルから選ばれ、そして、
Ｒ³は、(Ｃ₁-Ｃ₆)アルキルであって、非置換であるか、又はＦ、ＣＮ、Ｓ(＝Ｏ)Ｒ⁶、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ₂Ｒ⁶、Ｃ(＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ₂-ＣＨ₃、ＯＲ⁷、ＳＲ⁷、ＣＯＯＲ⁷、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ⁷、Ｏ-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＮＲ'Ｃ(＝Ｏ)Ｒ⁷、ＮＲ'ＳＯ₂Ｒ⁶、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ⁷Ｒ⁸及びＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸(式中、Ｒ'はＨ又は(Ｃ₁-Ｃ₆)アルキルであり、Ｒ⁶は(Ｃ₁-Ｃ₆)アルキルであって１つ又は２つの基ＯＲ”(基中、当該Ｒ”はＨ及び(Ｃ₁-Ｃ₆)アルキルから選ばれる)で場合により置換され、そしてＲ⁷及びＲ⁸は、同一又は異なるものであって、そしてＨ及びＲ⁶から選ばれる)から選ばれる、１つ又はいくつかの、好ましくは１〜３の基で置換され；
Ｒ⁴及びＲ⁵は、同一又は異なるものであって、そしてＨ及びＲ³から選ばれる]
で表される化合物を、ＰＤＥ７阻害剤として記載する。 The alkyl group is
1) OC (= O) R 4, SR 4, S (= O) R 3, C (= NR 9) R 4, C (= NR 9) -NR 4 R 5, NR-C (= NR 9) -NR ⁴ R ⁵ , NRCOOR ⁴ , NR-C (= O) -NR ⁴ R ⁵ , NR-SO ₂ -NR ⁴ R ⁵ , NR-C (= NR ⁹ ) -R ⁴ and NR-SO ₂ -R Substituted with 1 to 3, preferably 1 radicals selected from ³ and
2) 1 selected from OR ⁴ , COOR ⁴ , C (═O) —R ⁴ , NR ⁴ R ⁵ , NRC (═O) R ⁴ , C (═O) NR ⁴ R ⁵ and SO ₂ NR ⁴ R ⁵ Or optionally substituted with two groups;
here,
R is selected from H and (C ₁ -C ₆ ) alkyl;
R ⁹ is selected from H, CN, OH, OCH ₃ , SO ₂ CH ₃ , SO ₂ NH ₂ and (C ₁ -C ₆ ) alkyl; and
R ³ is (C ₁ -C ₆ ) alkyl and is unsubstituted or F, CN, S (═O) R ⁶ , SO ₃ H, SO ₂ R ⁶ , C (═O) — NH—SO ₂ —CH ₃ , OR ⁷ , SR ⁷ , COOR ⁷ , C (═O) R ⁷ , O—C (═O) NR ⁷ R ⁸ , NR ⁷ R ⁸ , NR′C (═O) R ⁷ , NR′SO ₂ R ⁶ , C (═O) NR ⁷ R ⁸ and SO ₂ NR ⁷ R ⁸ , wherein R ′ is H or (C ₁ -C ₆ ) alkyl, and R ⁶ is (C ₁ -C ₆ ) alkyl, optionally substituted with one or two groups OR ″ (wherein R ″ is selected from H and (C ₁ -C ₆ ) alkyl), and R ⁷ and R ⁸ is the same or different and is substituted with one or several, preferably 1 to 3 groups selected from H and R ⁶ ;
R ⁴ and R ⁵ are the same or different and are selected from H and R ³ ]
Is described as a PDE7 inhibitor.

米国仮特許出願第60/741854号(本出願の出願日に発行されていない)は、以下の式(Ｉ)：

[式中、
ｍは、０、１、又は２であり；
ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮ-ＣＮであり；
Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、又はＣＮであり；
Ａは、Ｃ_1-4アルキル基で場合により置換されるＣ_3-6誌クロアルキレンであり；そして
Ｂは単結合又はＣ_1-2アルキレン基である]
で表される化合物、又は医薬として許容されるその塩、溶媒、又はプロドラッグを記載する。 US Provisional Patent Application No. 60/741854 (not issued on the filing date of this application) has the following formula (I):

[Where
m is 0, 1, or 2;
x is O, S, or N-CN;
R is F, Cl, or CN;
A is a C _{3-6 chloralkylene} optionally substituted with a C _1-4 alkyl group; and B is a single bond or a C _1-2 alkylene group]
Or a pharmaceutically acceptable salt, solvent, or prodrug thereof.

本発明において使用するための適切なＰＤＥ７阻害剤の例は、A. Castro, M.I. Abasolo, C. Gil, V. Segarra and A. Martinez. Ear. J. Med. Chem. 36 (2001), pp.333-338の刊行物に一般的に又は具体的に記載される化合物、特に２,１,３-ベンゾ[３,２-ａ］チアジアジン２,２-ジオキシド類及び２,１,３-ベンゾチエノ[３,２-ａ]チアジアジン２,２-ジオキシド類のベンジル誘導体である化合物、並びに医薬として許容されるその塩及び溶媒和物を含む。   Examples of suitable PDE7 inhibitors for use in the present invention include A. Castro, MI Abasolo, C. Gil, V. Segarra and A. Martinez. Ear. J. Med. Chem. 36 (2001), pp. Compounds generally or specifically described in the publication 333-338, in particular 2,1,3-benzo [3,2-a] thiadiazine 2,2-dioxides and 2,1,3-benzothieno [ 3,2-a] thiadiazine 2,2-dioxides, including benzyl derivatives, and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof.

本発明において使用するための適切なＰＤＥ７の更なる例は、Barnes Mj, Cooper N, Davenport RJ, Biorg. Med. Chem. Lett. (2001) 23 (8): 1081-1083, 338の刊行物に一般的又は具体的に開示される化合物、特にグアニン・アナログ(８-ブロモ-９-置換化合物が最も好ましい)である化合物、そして医薬として許容されるその塩及び溶媒和物を含む。   Further examples of suitable PDE7 for use in the present invention can be found in the publication of Barnes Mj, Cooper N, Davenport RJ, Biorg. Med. Chem. Lett. (2001) 23 (8): 1081-1083, 338. In general or specifically disclosed compounds, in particular compounds that are guanine analogs (8-bromo-9-substituted compounds are most preferred), and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof.

本発明において使用するための適切なＰＤＥ７阻害剤の更なる例は、Pitts, WJ.,ら、Biorg. Med. Chem. Lett 14 2004 2955-2958の刊行物に一般的又は具体的にされる化合物、特にプリンに基づいた化合物、及び医薬として許容されるその塩及び溶媒和物を含む。   Further examples of suitable PDE7 inhibitors for use in the present invention are compounds generally or specifically specified in the publication of Pitts, WJ., Et al., Biorg. Med. Chem. Lett 14 2004 2955-2958. , In particular compounds based on purines, and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof.

本発明において使用するための適切なＰＤＥ７の更なる例は、Ｅ.,ら、Biorg. Med. Chem. Lett, 14 2004 4623-4626の刊行物に一般的又は具体的に開示される化合物、特にスピロキナゾリノン類である化合物及び医薬として許容されるその塩及び溶媒和物を含む。   Further examples of suitable PDE7 for use in the present invention include compounds generally or specifically disclosed in the publication of E., et al., Biorg. Med. Chem. Lett, 14 2004 4623-4626, in particular Including compounds that are spiroquinazolinones and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof.

本発明において使用するための適切なＰＤＥ７阻害剤の更なる例は、Bernardelli, P.,ら、Bioorg. Med. Chem. Lett, 14 2004 4627-4631の刊行物に一般的に又は具体的に開示される化合物、特に５,８-２置換スピロシクロヘキサン-キナゾリノン類、特に５置換８-クロロ-スピロシクロヘキサン-キナゾリノン誘導体、例えば５-アルコキシ-８-クロロ-キナゾリノン類である化合物、並びに医薬として許容される塩及びその溶媒和物を含む。   Further examples of suitable PDE7 inhibitors for use in the present invention are disclosed generally or specifically in the publication of Bernardelli, P., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett, 14 2004 4627-4631. Compounds, in particular 5,8-2-substituted spirocyclohexane-quinazolinones, in particular 5-substituted 8-chloro-spirocyclohexane-quinazolinone derivatives, such as 5-alkoxy-8-chloro-quinazolinones, and pharmaceutically acceptable Salts and solvates thereof.

本発明において使用するための適切なＰＤＥ７阻害剤の更なる例は、Vergne, F.,ら、Bioorg. Med. Chem. Lett, 2004, 14, 4607-461 及び Vergne,F.,ら、Bioorg. Med. Chem. Lett, 2004, 14, 4615-4621の刊行物に一般的又は具体的に開示される化合物、特にチアジアゾール類である化合物、及び医薬として許容されるその塩及び溶媒和物を含む。   Further examples of suitable PDE7 inhibitors for use in the present invention include Vergne, F., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett, 2004, 14, 4607-461 and Vergne, F., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett, 2004, 14, 4615-4621. The compounds disclosed generally or specifically in the publications, in particular the compounds that are thiadiazoles, and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof.

本発明において使用するための適切なＰＤＥ７の更なる例は、特許出願WO-A-01/098274(Cell Tech Chiroscience Ltd)に一般的又は具体的に開示される化合物、Ｍ-置換フェニル-Ｎ-フェニルスルホンアミド類、特にＮ-フェニル-３-ベンゾキサゾール-２-イルフェニルスルホンアミド及びＮ-フェニル-３-ベンズイミダゾール-２-イルフェニルスルホンアミド誘導体を含む。特許出願WO-A-01/098274(Celltech Chiroscience)は、スルホンアミド類であり、そして本発明における使用に適した適切なＰＤＥ７の例を開示する。   Further examples of suitable PDE7 for use in the present invention are compounds generally or specifically disclosed in patent application WO-A-01 / 098274 (Cell Tech Chiroscience Ltd), M-substituted phenyl-N- Phenylsulfonamides, particularly N-phenyl-3-benzoxazol-2-ylphenylsulfonamide and N-phenyl-3-benzimidazol-2-ylphenylsulfonamide derivatives are included. Patent application WO-A-01 / 098274 (Celltech Chiroscience) discloses sulfonamides and examples of suitable PDE7 suitable for use in the present invention.

加えて、特許出願WO-A-01/074786(Darwin Discovery Ltd)は、本発明において使用するために適したＰＤＥ７阻害剤の更なる例を開示し、そして当該例は、一連のヘテロ二アリールスルホンアミド類である。特に適したものは、Ｎ-アリール-３-ベンズイミダゾリルベンゼンスルホンアミド類である。特許出願WO-A-00/068230(Darwin Discovery Ltd)は、さらに適したＰＤＥ７阻害剤、９-(１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-１-イル)-１,９-ジヒドロプリン-６-オン誘導体(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2001, 1081-1083にも開示される)を開示する。   In addition, patent application WO-A-01 / 074786 (Darwin Discovery Ltd) discloses further examples of PDE7 inhibitors suitable for use in the present invention, and the examples include a series of heterobiaryl sulfones. Amides. Particularly suitable are N-aryl-3-benzimidazolylbenzenesulfonamides. Patent application WO-A-00 / 068230 (Darwin Discovery Ltd) describes a more suitable PDE7 inhibitor, 9- (1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -1,9-dihydropurine-6. -On derivatives (also disclosed in Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2001, 1081-1083) are disclosed.

特許出願WO-A-01/029049(Merck)、WO-A-01/036425(Merck)、及びDE19954707(Merck)はイミダゾール誘導体を開示し、WO-A-01/032175(Merck)及びDE19953024(Merck)はイソキサゾール誘導体を開示し、WO-A-01/032618(Merck)及びDE19953025(Merck)はピロール誘導体を開示し、DE19953414(Merck)はイミダゾ[4,5-c]ピリジン誘導体を開示する。これらはすべて、ＰＤＥ７阻害剤のさらなる例であり、そして本発明における使用に適している。   Patent applications WO-A-01 / 029049 (Merck), WO-A-01 / 036425 (Merck), and DE19954707 (Merck) disclose imidazole derivatives, WO-A-01 / 032175 (Merck) and DE19953024 (Merck). ) Discloses isoxazole derivatives, WO-A-01 / 032618 (Merck) and DE19953025 (Merck) disclose pyrrole derivatives, and DE19953414 (Merck) discloses imidazo [4,5-c] pyridine derivatives. These are all further examples of PDE7 inhibitors and are suitable for use in the present invention.

本発明において使用するための適切なＰＤＥ７阻害剤の例は、WO-A-2002/028847において一般的又は具体的に開示される化合物、又は医薬として許容されるその塩であり、特に以下の：
５-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ[１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-２-メトキシ-ベンゼン-１,３-ジオール；
トリフルオロ-メタンスルホン酸を伴う化合物、
５-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ[１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-２,３-ジメトキシ-フェノール；
トリフルオロ-メタンスルホン酸を伴う化合物、
２-クロロ-５-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-[１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-ベンゼンスルホンアミド、
２-クロロ-５-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ[１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ,Ｎ-ジエチル-ベンゼンスルホンアミド、
｛５-[４-クロロ-３-(４-メチル-ピペラジン-１-スルホニル)-フェニル］-３-メチル-３Ｈ-[１,３,４]チアジアゾール-２-イリデン｝-シクロヘキシル-アミン、
２-クロロ-５-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-[１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-ピリジン-４-イルメチル-ベンゼンスルホンアミド、 Examples of suitable PDE7 inhibitors for use in the present invention are the compounds generally or specifically disclosed in WO-A-2002 / 028847, or pharmaceutically acceptable salts thereof, in particular:
5- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -2-methoxy-benzene-1,3-diol;
Compounds with trifluoro-methanesulfonic acid,
5- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -2,3-dimethoxy-phenol;
Compounds with trifluoro-methanesulfonic acid,
2-chloro-5- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -benzenesulfonamide,
2-chloro-5- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N, N-diethyl-benzenesulfonamide;
{5- [4-Chloro-3- (4-methyl-piperazine-1-sulfonyl) -phenyl] -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylidene} -cyclohexyl-amine,
2-chloro-5- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N-pyridin-4-ylmethyl-benzenesulfonamide;

２-クロロ-５-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-[１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-(２-モルフォリン-４-イル-エチル)-ベンゼンスルホンアミド、
２-クロロ-５-(５-シクロへキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-[１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-エチル-ベンゼンスルホンアミド、
２-クロロ-５-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-[１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-エチル-Ｎ-(２-モルフォリン-４-イル-エチル)-ベンゼンスルホンアミド、
２-クロロ-５-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-[１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-イソプロピル-Ｎ-(２-モルフォリン-４-イル-エチル)-ベンゼンスルホンアミド、 2-Chloro-5- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N- (2-morpholin-4-yl-ethyl) -Benzenesulfonamide,
2-chloro-5- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N-ethyl-benzenesulfonamide;
2-Chloro-5- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N-ethyl-N- (2-morpholine-4- Yl-ethyl) -benzenesulfonamide,
2-Chloro-5- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N-isopropyl-N- (2-morpholine-4- Yl-ethyl) -benzenesulfonamide,

２-クロロ-５-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-[１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-エチル-Ｎ-[２-(２-メトキシ-エトキシ)-エチル］-ベンゼンスルホンアミド、
２-クロロ-５-(シクロヘキシルイミノ-メチル-４,５-ジヒドロ-[１,３,４]チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-(３-ジメチルアミノ-２-ヒドロキシ-プロピル)-Ｎ-エチル-ベンゼンスルホンアミド、
２-クロロ-５-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-[１,３,４]チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-(２,３-ジヒドロキシ-プロピル)-Ｎ-エチル-ベンゼンスルホンアミド、
２-クロロ-５-(５-シクロへキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-[１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-エチル-Ｎ-(２-ヒドロキシ-３-ピロリジン-１-イル-プロピル)-ベンゼンスルホンアミド、
３-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-[１,３,４]チアジアゾール-２-イル)-ベンズアミド、 2-Chloro-5- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N-ethyl-N- [2- (2-methoxy- Ethoxy) -ethyl] -benzenesulfonamide,
2-Chloro-5- (cyclohexylimino-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N- (3-dimethylamino-2-hydroxy-propyl) -N-ethyl -Benzenesulfonamide,
2-Chloro-5- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N- (2,3-dihydroxy-propyl) -N- Ethyl-benzenesulfonamide,
2-Chloro-5- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N-ethyl-N- (2-hydroxy-3- Pyrrolidin-1-yl-propyl) -benzenesulfonamide,
3- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -benzamide,

４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-[１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-ベンズアミド、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ[１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-キノリン-８-イル-ベンズアミド、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ[１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-(２,６-ジメトキシ-ピリジン-３-イル)-ベンズアミド、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ[１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-イソプロピル-ベンズアミド、 4- (5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -benzamide,
4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N-quinolin-8-yl-benzamide,
4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N- (2,6-dimethoxy-pyridin-3-yl) -benzamide,
4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N-isopropyl-benzamide,

４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ[１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-エチル-ベンズアミド、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ[１,３,４]チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-(２-ジメチルアミノ-エチル)-ベンズアミド、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ[１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-ピリジン-４-イルメチル-ベンズアミド、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-[１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-メチル-Ｎ-(１-メチル-ピペリジン-４-イル)-ベンズアミド、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-[１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-メチル-ベンズアミド、
２-[４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-[１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-ベンゾイルアミノ］-３-(４-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル、
(Ｓ)-２-[４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-[１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-ベンゾイルアミノ］-３-(４-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸；２,２,２-トリフルオロ酢酸を伴う化合物、 4- (5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N-ethyl-benzamide,
4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N- (2-dimethylamino-ethyl) -benzamide;
4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N-pyridin-4-ylmethyl-benzamide;
4- (5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N-methyl-N- (1-methyl-piperidin-4-yl)- Benzamide,
4- (5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N-methyl-benzamide,
2- [4- (5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -benzoylamino] -3- (4-hydroxy-phenyl) -propion Acid tert-butyl ester,
(S) -2- [4- (5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -benzoylamino] -3- (4-hydroxy- Phenyl) -propionic acid; a compound with 2,2,2-trifluoroacetic acid,

４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-[１,３,４]チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-(３,４,５-トリメトキシ-ベンジル)-ベンズアミド、
４-(５-シクロへキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-[１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-[３-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-プロピル］-ベンズアミド、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-[１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-ピリジン-３-イルメチル-ベンズアミド、
Ｎ-(１-ベンジル-ピペリジン-４-イル)-４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ[１,３,４]チアジアゾール-２-イル)-ベンズアミド、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-[１,３ｌ４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-(２-エチル-２Ｈ-ピラゾール-３-イル)-ベンズアミド、 4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N- (3,4,5-trimethoxy-benzyl) -benzamide,
4- (5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N- [3- (4-methyl-piperazin-1-yl)- Propyl] -benzamide,
4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N-pyridin-3-ylmethyl-benzamide;
N- (1-benzyl-piperidin-4-yl) -4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -benzamide;
4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3l4] thiadiazol-2-yl) -N- (2-ethyl-2H-pyrazol-3-yl) -benzamide,

４-(５-シクロへキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-[１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-(２-モルフォリン-４-イル-エチル)-ベンズアミド、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-[１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-(２-ピロリジン-１-イル-エチル)-ベンズアミド、
３-[５-(４-カルバモイル-フェニル)-３-メチル-３Ｈ-[１,３,４]チアジアゾール-２-イリデンアミノ］-安息香酸
[５-(４-クロロ-フェニル)-３-メチル-３Ｈ-[１,３,４］チアジアゾール-２-イリデン］-[３-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)-フェニル］-アミン、
２-アミノ-４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル４,５-ジヒドロ-[１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-安息香酸メチル・エステル
２-アミノ-４-(５-シクロへキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-[１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-ベンズアミド、 4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N- (2-morpholin-4-yl-ethyl) -benzamide,
4- (5-cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -N- (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl) -benzamide,
3- [5- (4-Carbamoyl-phenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazole-2-ylideneamino] -benzoic acid
[5- (4-Chloro-phenyl) -3-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazol-2-ylidene]-[3- (1H-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amine,
2-Amino-4- (5-cyclohexylimino-4-methyl 4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -benzoic acid methyl ester 2-amino-4- (5-cyclo Hexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -benzamide,

７-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-[１,３,４]チアジアゾール-２-イル)-３Ｈ-キナゾリン-４-オン、
７-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-[１,３,４]チアジアゾール-２-イル)-キナゾリン-４-イルアミン、
Ｎ-[４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-[１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-フェニル］-アセトアミド、
１-[４-(シクロヘキシルイミノ-メチル-４,５-ジヒドロ-[１,３,４]チアジアゾール-２-イル)-フェニル]-３-(２-ジメチルアミノ-エチル)-ウレア
５'-(２-[(２-アミノ-２-オキソエチル)アミノ］エトキシ)-８'-クロロ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン］-２'(３'Ｈ)-オン、 7- (5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -3H-quinazolin-4-one;
7- (5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -quinazolin-4-ylamine,
N- [4- (5-Cyclohexylimino-4-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -phenyl] -acetamide,
1- [4- (Cyclohexylimino-methyl-4,5-dihydro- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -phenyl] -3- (2-dimethylamino-ethyl) -urea 5 '-( 2-[(2-amino-2-oxoethyl) amino] ethoxy) -8′-chloro-1′H-spiro [cyclohexane-1,4′-quinazoline] -2 ′ (3′H) -one,

８'-クロロ-５'-([メチルスルフィニル]メトキシ)-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン]-２'(３'Ｈ)-オン、
５'-(２-｛[２-(アセチルアミノ)エチル］アミノ｝エトキシ)-８'-クロロ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン］-２'(３'Ｈ)-オン、
８'-フルオロ-５'-[３-(メチルスルフィニル)プロポキシ]-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン]-２'(３'Ｈ)-オン
８'-フルオロ-５'([メチルスルフィニル]メトキシ)-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン]-２'(３'Ｈ)-オン、及び
８'-フルオロ-５'-(２-｛[１-(１Ｈ-ピラゾール-３-イルメチル)アゼチジン-３-イル］オキシ｝１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン］-２'(３'Ｈ)-オンであり； 8′-chloro-5 ′-([methylsulfinyl] methoxy) -1′H-spiro [cyclohexane-1,4′-quinazoline] -2 ′ (3′H) -one,
5 '-(2-{[2- (acetylamino) ethyl] amino} ethoxy) -8'-chloro-1'H-spiro [cyclohexane-1,4'-quinazoline] -2'(3'H)- on,
8′-Fluoro-5 ′-[3- (methylsulfinyl) propoxy] -1′H-spiro [cyclohexane-1,4′-quinazoline] -2 ′ (3′H) -one 8′-fluoro-5 ′ ([Methylsulfinyl] methoxy) -1′H-spiro [cyclohexane-1,4′-quinazoline] -2 ′ (3′H) -one, and 8′-fluoro-5 ′-(2-{[1- (1H-pyrazol-3-ylmethyl) azetidin-3-yl] oxy} 1′H-spiro [cyclohexane-1,4′-quinazoline] -2 ′ (3′H) -one;

WO-A-2002/074754において一般的又は具体的に開示される化合物、又は医薬として許容されるその塩であり、特に５'-カルボキシプロポキシ-８'-クロロ-スピロ[シクロヘキサン-１-４'-(３',４'-ジヒドロ)キナゾリン］-２'(１'Ｈ)-オンであり；そして
米国仮特許出願第60/741854号において一般的又は具体的に開示される化合物、又は医薬として許容されるその塩であり、特にシス-３-[(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１',４'-キナゾリン]-５'-イル)オキシ]シクロブタンカルボン酸及びトランス-３-[(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン]-５'-イル)オキシ]シクロブタンカルボン酸であり；
これらすべては、援用される。 Compounds generally or specifically disclosed in WO-A-2002 / 074754 or pharmaceutically acceptable salts thereof, in particular 5′-carboxypropoxy-8′-chloro-spiro [cyclohexane-1-4 ′ -(3 ', 4'-dihydro) quinazoline] -2'(1'H)-one; and as a compound or pharmaceutical disclosed generally or specifically in US Provisional Patent Application No. 60/741854 Acceptable salts thereof, in particular cis-3-[(8'-chloro-2'-oxo-2 ', 3'-dihydro-1'H-spiro [cyclohexane-1', 4'-quinazoline]- 5′-yl) oxy] cyclobutanecarboxylic acid and trans-3-[(8′-chloro-2′-oxo-2 ′, 3′-dihydro-1′H-spiro [cyclohexane-1,4′-quinazoline] -5′-yl) oxy] cyclobutanecarboxylic acid;
All of these are incorporated.

本発明で使用するための好ましいＰＤＥ７阻害剤は、以下の：
５'-カルボキシプロポキシ-８'-クロロ-スピロ[シクロヘキサン-１-４'-(３'、４'-ジヒドロ)キナゾリン]-２'(１'Ｈ)-オン；
シス-３-[(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン］-５'-イル)オキシ]シクロブタンカルボン酸；及び
トランス-３-[(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン]-５'-イル)オキシ］シクロブタンカルボン酸；及び
その医薬として許容される塩
から選ばれる。 Preferred PDE7 inhibitors for use in the present invention are the following:
5′-carboxypropoxy-8′-chloro-spiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one;
Cis-3-[(8′-chloro-2′-oxo-2 ′, 3′-dihydro-1′H-spiro [cyclohexane-1,4′-quinazoline] -5′-yl) oxy] cyclobutanecarboxylic acid And trans-3-[(8′-chloro-2′-oxo-2 ′, 3′-dihydro-1′H-spiro [cyclohexane-1,4′-quinazoline] -5′-yl) oxy] cyclobutane Selected from carboxylic acids; and pharmaceutically acceptable salts thereof.

本発明のさらなる態様として、５'-カルボキシプロポキシ-８'-クロロ-スピロ[シクロヘキサン-１-４'-(３',４'-ジヒドロ)キナゾリン]-２'(１'Ｈ)-オン、又は医薬として許容されるその塩と、ガバペンチン、プレガバリン、[(１Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)-６-(アミノメチル)ビシクロ[３．２．０］ヘプタ-６-イル］酢酸、３-(１-アミノメチル-シクロヘキシルメチル)-４Ｈ-[１,２,４］オキサジアゾール-５-オン、Ｃ-[１-(１Ｈ-テトラゾール-５-イルメチル)-シクロヘプチル］-
メチルアミン、(３Ｓ,４Ｓ)-(１-アミノメチル-３,４-ジメチル-シクロペンチル)-酢酸、(１α,３α,５α)(３-アミノ-メチル-ビシクロ[３．２．０］ヘプタ-３-イル)-酢酸、(３Ｓ,５Ｒ)-３-アミノメチル-５-メチル-オクタン酸、(３Ｓ,５Ｒ)-３-アミノ-５-メチル-ヘプタン酸、(３Ｓ,５Ｒ)-３-アミノ-５-メチル-ノナン酸、(３Ｓ,５Ｒ)-３-アミノ-５-メチル-オクタン酸、(２Ｓ,４Ｓ)-４-(３-クロロフェノキシ)プロリン、(２Ｓ,４Ｓ)-４-(３-フルオロベンジル)プロリン、(２Ｓ)-２-アミノ-４-エチル-２-メチルヘキサン酸、及び(２Ｓ)-２-アミノメチル-５-エチル-ヘプタン酸、又は医薬として許容されるその塩から選ばれるアルファ-２-デルタ・リガンドとを含む併用薬を提供する。 As a further aspect of the invention, 5′-carboxypropoxy-8′-chloro-spiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one, or Pharmaceutically acceptable salts thereof, gabapentin, pregabalin, [(1R, 5R, 6S) -6- (aminomethyl) bicyclo [3.2.0] hept-6-yl] acetic acid, 3- (1-amino Methyl-cyclohexylmethyl) -4H- [1,2,4] oxadiazol-5-one, C- [1- (1H-tetrazol-5-ylmethyl) -cycloheptyl]-
Methylamine, (3S, 4S)-(1-aminomethyl-3,4-dimethyl-cyclopentyl) -acetic acid, (1α, 3α, 5α) (3-amino-methyl-bicyclo [3.2.0] hepta- 3-yl) -acetic acid, (3S, 5R) -3-aminomethyl-5-methyl-octanoic acid, (3S, 5R) -3-amino-5-methyl-heptanoic acid, (3S, 5R) -3- Amino-5-methyl-nonanoic acid, (3S, 5R) -3-amino-5-methyl-octanoic acid, (2S, 4S) -4- (3-chlorophenoxy) proline, (2S, 4S) -4- (3-Fluorobenzyl) proline, (2S) -2-amino-4-ethyl-2-methylhexanoic acid, and (2S) -2-aminomethyl-5-ethyl-heptanoic acid, or a pharmaceutically acceptable salt thereof Concomitant medications comprising an alpha-2-delta ligand selected from salts are provided.

本発明のさらなる態様として、シス-３-[(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン]-５'-イル)オキシ]シクロブタンカルボン酸、又は医薬として許容されるその塩と、ガバペンチン,プレガバリン,[(１Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)-６-(アミノメチル)ビシクロ[３．２．０]ヘプタ-６-イル］酢酸、３-(１-アミノメチル-シクロヘキシルメチル)-４Ｈ-[１,２,４］オキサジアゾール-５-オン、Ｃ-[１-(１Ｈ-テトラゾール-５-イルメチル)-シクロヘプチル]-メチルアミン、(３Ｓ,４Ｓ)-(１-アミノメチル-３,４-ジメチル-シクロペンチル)-酢酸、(１α,３α,５α)(３-アミノ-メチル-ビシクロ[３．２．０］ヘプタ-３-イル)-酢酸、(３Ｓ,５Ｒ)-３-アミノメチル-５-メチル-オクタン酸、(３Ｓ,５Ｒ)-３-アミノ-５-メチル-ヘプタン酸、(３Ｓ,５Ｒ)-３-アミノ-５-メチル-ノナン酸、(３Ｓ,５Ｒ)-３-アミノ-５-メチル-オクタン酸、(２Ｓ,４Ｓ)-４-(３-クロロフェノキシ)プロリン、(２Ｓ,４Ｓ)-４-(３-フルオロベンジル)プロリン、(２Ｓ)-２-アミノ-４-エチル-２-メチルヘキサン酸、及び(２Ｓ)-２-アミノメチル-５-エチル-ヘプタン酸、又は医薬として許容されるその塩から選ばれるアルファ-２-デルタ・リガンドとを含む併用薬を提供する。   As a further aspect of the present invention, cis-3-[(8′-chloro-2′-oxo-2 ′, 3′-dihydro-1′H-spiro [cyclohexane-1,4′-quinazoline] -5′- Yl) oxy] cyclobutanecarboxylic acid, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and gabapentin, pregabalin, [(1R, 5R, 6S) -6- (aminomethyl) bicyclo [3.2.0] hept-6-yl ] Acetic acid, 3- (1-aminomethyl-cyclohexylmethyl) -4H- [1,2,4] oxadiazol-5-one, C- [1- (1H-tetrazol-5-ylmethyl) -cycloheptyl] -Methylamine, (3S, 4S)-(1-aminomethyl-3,4-dimethyl-cyclopentyl) -acetic acid, (1α, 3α, 5α) (3-amino-methyl-bicyclo [3.2.0] hepta -3-yl) -acetic acid, (3S, 5R) -3-aminomethyl-5-methyl-octanoic acid, (3S, 5R) -3-amino-5-methyl-heptanoic acid, (3S, 5R)- -Amino-5-methyl-nonanoic acid, (3S, 5R) -3-amino-5-methyl-octanoic acid, (2S, 4S) -4- (3-chlorophenoxy) proline, (2S, 4S) -4 -(3-Fluorobenzyl) proline, (2S) -2-amino-4-ethyl-2-methylhexanoic acid, and (2S) -2-aminomethyl-5-ethyl-heptanoic acid, or pharmaceutically acceptable A concomitant drug comprising an alpha-2-delta ligand selected from its salts is provided.

本発明のさらなる態様として、トランス-３-[(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン]-５'-イル)オキシ］シクロブタンカルボン酸、又は医薬として許容されるその塩と、ガバペンチン,プレガバリン、[(１Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)-６-(アミノメチル)ビシクロ[３．２．０］ヘプタ-６-イル］酢酸、３-(１-アミノメチル-シクロヘキシルメチル)-４Ｈ-[１,２,４］オキサジアゾール-５-オン、Ｃ-[１-(１Ｈ-テトラゾール-５-イルメチル)-シクロヘプチル］-メチルアミン、(３Ｓ,４Ｓ)-(１-アミノメチル-３,４-ジメチル-シクロペンチル)-酢酸、(１α,３α,５α)(３-アミノ-メチル-ビシクロ[３.２.０]ヘプタ-３-イル)-酢酸、(３Ｓ,５Ｒ)-３-アミノメチル-５-メチル-オクタン酸、(３Ｓ,５Ｒ)-３-アミノ-５-メチル-ヘプタン酸,(３Ｓ,５Ｒ)-３-アミノ-５-メチル-ノナン酸、(３Ｓ,５Ｒ)-３-アミノ-５-メチル-オクタン酸、(２Ｓ,４Ｓ)-４-(３-クロロフェノキシ)プロリン、(２Ｓ,４Ｓ)-４-(３-フルオロベンジル)プロリン、(２Ｓ)-２-アミノ-４-エチル-２-メチルヘキサン酸、及び(２Ｓ)-２-アミノメチル-５-エチル-ヘプタン酸、又は医薬として許容されるその塩から選ばれるアルファ-２-デルタ・リガンドとを含む併用薬を提供する。   As a further aspect of the present invention, trans-3-[(8′-chloro-2′-oxo-2 ′, 3′-dihydro-1′H-spiro [cyclohexane-1,4′-quinazoline] -5′- Yl) oxy] cyclobutanecarboxylic acid, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and gabapentin, pregabalin, [(1R, 5R, 6S) -6- (aminomethyl) bicyclo [3.2.0] hept-6-yl ] Acetic acid, 3- (1-aminomethyl-cyclohexylmethyl) -4H- [1,2,4] oxadiazol-5-one, C- [1- (1H-tetrazol-5-ylmethyl) -cycloheptyl] -Methylamine, (3S, 4S)-(1-aminomethyl-3,4-dimethyl-cyclopentyl) -acetic acid, (1α, 3α, 5α) (3-amino-methyl-bicyclo [3.2.0] hepta -3-yl) -acetic acid, (3S, 5R) -3-aminomethyl-5-methyl-octanoic acid, (3S, 5R) -3-amino-5-methyl-heptanoic acid, (3S, 5 R) -3-Amino-5-methyl-nonanoic acid, (3S, 5R) -3-amino-5-methyl-octanoic acid, (2S, 4S) -4- (3-chlorophenoxy) proline, (2S, 4S) -4- (3-Fluorobenzyl) proline, (2S) -2-amino-4-ethyl-2-methylhexanoic acid, and (2S) -2-aminomethyl-5-ethyl-heptanoic acid, or pharmaceutical And a combination drug comprising an alpha-2-delta ligand selected from its acceptable salts.

本発明のさらに好ましい態様として、当該併用薬は、以下の：
５'-カルボキシプロポキシ-８'-クロロ-スピロ[シクロヘキサン-１-４'-(３',４'-ジヒドロ)キナゾリン］-２'(１'Ｈ)-オンとガバペンチン；
５'-カルボキシプロポキシ-８'-クロロ-スピロ[シクロヘキサン-１-４'-(３',４'-ジヒドロ)キナゾリン］-２'(１'Ｈ)-オンとプレガバリン；
５'-カルボキシプロポキシ-８'-クロロ-スピロ[シクロヘキサン-１-４'-(３',４'-ジヒドロ)キナゾリン］-２'(１'Ｈ)-オンと(１α,３α,５α)(３-アミノ-メチル-ビシクロ[３．２．０］ヘプタ-３-イル)-酢酸；
５'-カルボキシプロポキシ-８'-クロロ-スピロ[シクロヘキサン-１-４'-(３',４'-ジヒドロ)キナゾリン］-２'(１'Ｈ)-オンと[(１Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)-６-(アミノメチル)ビシクロ[３．２．０］ヘプタ-６-イル］酢酸；
５'-カルボキシプロポキシ-８'-クロロ-スピロ[シクロヘキサン-１-４'-(３',４'-ジヒドロ)キナゾリン］-２'(１'Ｈ)-オンと(３Ｓ,４Ｓ)-(１-アミノメチル-３,４-ジメチル-シクロペンチル)-酢酸；
５'-カルボキシプロポキシ-８'-クロロ-スピロ[シクロヘキサン-１-４'-(３',４'-ジヒドロ)キナゾリン］-２'(１'Ｈ)-オンと(２Ｓ,４Ｓ)-４-(３-フルオロベンジル)プロリン；
５'-カルボキシプロポキシ-８'-クロロ-スピロ[シクロヘキサン-１-４'-(３',４'-ジヒドロ)キナゾリン］-２'(１'Ｈ)-オンと(２Ｓ)-２-アミノ-４-エチル-２-メチルヘキサン酸；及び
５'-カルボキシプロポキシ-８'-クロロ-スピロ[シクロヘキサン-１-４'-(３',４'-ジヒドロ)キナゾリン］-２'(１'Ｈ)-オンと(２Ｓ)-２-アミノメチル-５-エチル-ヘプタン酸；
又はかかる併用薬のいずれかの一方若しくは両方の構成要素の医薬として許容される塩若しくは溶媒和物から選ばれる。 In a more preferred embodiment of the present invention, the concomitant drug is as follows:
5′-carboxypropoxy-8′-chloro-spiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one and gabapentin;
5′-carboxypropoxy-8′-chloro-spiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one and pregabalin;
5′-carboxypropoxy-8′-chloro-spiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one and (1α, 3α, 5α) ( 3-amino-methyl-bicyclo [3.2.0] hept-3-yl) -acetic acid;
5′-carboxypropoxy-8′-chloro-spiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one and [(1R, 5R, 6S) -6- (aminomethyl) bicyclo [3.2.0] hept-6-yl] acetic acid;
5'-carboxypropoxy-8'-chloro-spiro [cyclohexane-1-4 '-(3', 4'-dihydro) quinazoline] -2 '(1'H) -one and (3S, 4S)-(1 -Aminomethyl-3,4-dimethyl-cyclopentyl) -acetic acid;
5'-carboxypropoxy-8'-chloro-spiro [cyclohexane-1-4 '-(3', 4'-dihydro) quinazoline] -2 '(1'H) -one and (2S, 4S) -4- (3-fluorobenzyl) proline;
5′-carboxypropoxy-8′-chloro-spiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one and (2S) -2-amino- 4-ethyl-2-methylhexanoic acid; and 5′-carboxypropoxy-8′-chloro-spiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -One and (2S) -2-aminomethyl-5-ethyl-heptanoic acid;
Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate of one or both components of either such concomitant drug.

本発明のさらに好ましい態様として、当該併用薬は以下の：
シス-３-[(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン］-５'-イル)オキシ］シクロブタンカルボン酸とガバペンチン；
シス-３-[(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン］-５'-イル)オキシ］シクロブタンカルボン酸とプレガバリン；
シス-３-[(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン］-５'-イル)オキシ］シクロブタンカルボン酸と(１α,３α,５α)(３-アミノ-メチル-ビシクロ[３．２．０］ヘプタ-３-イル)-酢酸；
シス-３-[(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン］-５'-イル)オキシ］シクロブタンカルボン酸と[(１Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)-６-(アミノメチル)ビシクロ[３．２．０］ヘプタ-６-イル］酢酸；
シス-３-[(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン］-５'-イル)オキシ］シクロブタンカルボン酸と(３Ｓ,４Ｓ)-｛１-アミノメチル-３,４-ジメチル-シクロペンチル)-酢酸；
シス-３-[(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン］-５'-イル)オキシ］シクロブタンカルボン酸と(２Ｓ,４Ｓ)-４-(３-フルオロベンジル)プロリン；
シス-３-[(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン］-５'-イル)オキシ］シクロブタンカルボン酸と(２Ｓ)-２-アミノ-４-エチル-２-メチルヘキサン酸；及び
シス-３-[(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン］-５'-イル)オキシ］シクロブタンカルボン酸と(２Ｓ)-２-アミノメチル-５-エチル-ヘプタン酸
又はかかる併用薬のいずれかの一方若しくは両方の構成要素の医薬として許容される塩若しくは溶媒和物から選ばれる。 In a more preferred embodiment of the present invention, the concomitant drug is as follows:
Cis-3-[(8′-chloro-2′-oxo-2 ′, 3′-dihydro-1′H-spiro [cyclohexane-1,4′-quinazoline] -5′-yl) oxy] cyclobutanecarboxylic acid And gabapentin;
Cis-3-[(8′-chloro-2′-oxo-2 ′, 3′-dihydro-1′H-spiro [cyclohexane-1,4′-quinazoline] -5′-yl) oxy] cyclobutanecarboxylic acid And pregabalin;
Cis-3-[(8′-chloro-2′-oxo-2 ′, 3′-dihydro-1′H-spiro [cyclohexane-1,4′-quinazoline] -5′-yl) oxy] cyclobutanecarboxylic acid And (1α, 3α, 5α) (3-amino-methyl-bicyclo [3.2.0] hept-3-yl) -acetic acid;
Cis-3-[(8′-chloro-2′-oxo-2 ′, 3′-dihydro-1′H-spiro [cyclohexane-1,4′-quinazoline] -5′-yl) oxy] cyclobutanecarboxylic acid And [(1R, 5R, 6S) -6- (aminomethyl) bicyclo [3.2.0] hept-6-yl] acetic acid;
Cis-3-[(8′-chloro-2′-oxo-2 ′, 3′-dihydro-1′H-spiro [cyclohexane-1,4′-quinazoline] -5′-yl) oxy] cyclobutanecarboxylic acid And (3S, 4S)-{1-aminomethyl-3,4-dimethyl-cyclopentyl) -acetic acid;
Cis-3-[(8′-chloro-2′-oxo-2 ′, 3′-dihydro-1′H-spiro [cyclohexane-1,4′-quinazoline] -5′-yl) oxy] cyclobutanecarboxylic acid And (2S, 4S) -4- (3-fluorobenzyl) proline;
Cis-3-[(8′-chloro-2′-oxo-2 ′, 3′-dihydro-1′H-spiro [cyclohexane-1,4′-quinazoline] -5′-yl) oxy] cyclobutanecarboxylic acid And (2S) -2-amino-4-ethyl-2-methylhexanoic acid; and cis-3-[(8′-chloro-2′-oxo-2 ′, 3′-dihydro-1′H-spiro [ Cyclohexane-1,4′-quinazoline] -5′-yl) oxy] cyclobutanecarboxylic acid and (2S) -2-aminomethyl-5-ethyl-heptanoic acid or one or both components of either such combination Selected from pharmaceutically acceptable salts or solvates.

本発明のさらに好ましい態様として、当該併用薬は、以下の：
トランス-３-[(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン］-５'-イル)オキシ］シクロブタンカルボン酸とガバペンチン；
トランス-３-[(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン］-５'-イル)オキシ］シクロブタンカルボン酸とプレガバリン；
トランス-３-[(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン］-５'-イル)オキシ］シクロブタンカルボン酸と(１α,３α,５α)(３-アミノ-メチル-ビシクロ[３．２．０］ヘプタ-３-イル)-酢酸；
トランス-３-[(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン］-５'-イル)オキシ］シクロブタンカルボン酸と[(１Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)-６-(アミノメチル)ビシクロ[３．２．０]ヘプタ-６-イル]酢酸；
トランス-３-[(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン］-５'-イル)オキシ］シクロブタンカルボン酸と(３Ｓ,４Ｓ)-(１-アミノメチル-３,４-ジメチル-シクロペンチル)-酢酸；
トランス-３-[(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン］-５'-イル)オキシ］シクロブタンカルボン酸と(２Ｓ,４Ｓ)-４-(３-フルオロベンジル)プロリン；
トランス-３-[(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン］-５'-イル)オキシ］シクロブタンカルボン酸と(２Ｓ)-２-アミノ-４-エチル-２-メチルヘキサン酸；及び
トランス-３-[(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン］-５'-イル)オキシ］シクロブタンカルボン酸と(２Ｓ)-２-アミノメチル-５-エチル-ヘプタン酸
又はかかる併用薬のいずれかの一方若しくは両方の構成要素の医薬として許容される塩若しくは溶媒和物から選ばれる。 In a more preferred embodiment of the present invention, the concomitant drug is as follows:
Trans-3-[(8′-Chloro-2′-oxo-2 ′, 3′-dihydro-1′H-spiro [cyclohexane-1,4′-quinazoline] -5′-yl) oxy] cyclobutanecarboxylic acid And gabapentin;
Trans-3-[(8′-Chloro-2′-oxo-2 ′, 3′-dihydro-1′H-spiro [cyclohexane-1,4′-quinazoline] -5′-yl) oxy] cyclobutanecarboxylic acid And pregabalin;
Trans-3-[(8′-Chloro-2′-oxo-2 ′, 3′-dihydro-1′H-spiro [cyclohexane-1,4′-quinazoline] -5′-yl) oxy] cyclobutanecarboxylic acid And (1α, 3α, 5α) (3-amino-methyl-bicyclo [3.2.0] hept-3-yl) -acetic acid;
Trans-3-[(8′-Chloro-2′-oxo-2 ′, 3′-dihydro-1′H-spiro [cyclohexane-1,4′-quinazoline] -5′-yl) oxy] cyclobutanecarboxylic acid And [(1R, 5R, 6S) -6- (aminomethyl) bicyclo [3.2.0] hept-6-yl] acetic acid;
Trans-3-[(8′-Chloro-2′-oxo-2 ′, 3′-dihydro-1′H-spiro [cyclohexane-1,4′-quinazoline] -5′-yl) oxy] cyclobutanecarboxylic acid And (3S, 4S)-(1-aminomethyl-3,4-dimethyl-cyclopentyl) -acetic acid;
Trans-3-[(8′-Chloro-2′-oxo-2 ′, 3′-dihydro-1′H-spiro [cyclohexane-1,4′-quinazoline] -5′-yl) oxy] cyclobutanecarboxylic acid And (2S, 4S) -4- (3-fluorobenzyl) proline;
Trans-3-[(8′-Chloro-2′-oxo-2 ′, 3′-dihydro-1′H-spiro [cyclohexane-1,4′-quinazoline] -5′-yl) oxy] cyclobutanecarboxylic acid And (2S) -2-amino-4-ethyl-2-methylhexanoic acid; and trans-3-[(8′-chloro-2′-oxo-2 ′, 3′-dihydro-1′H-spiro [ Cyclohexane-1,4′-quinazoline] -5′-yl) oxy] cyclobutanecarboxylic acid and (2S) -2-aminomethyl-5-ethyl-heptanoic acid or one or both components of either such combination Selected from pharmaceutically acceptable salts or solvates.

本発明の特に好ましい併用薬は、併用薬のうち選ばれうる化合物の各々が、それぞれの選ばれうる化合物についての適切なパラメーターから選ばれる併用薬を含む。本発明のさらにより好ましい併用薬は、併用薬における選ばれうる化合物の各々が、それぞれ選ばれうる化合物についてのより好ましいパラメーターから選ばれる併用薬を含む。ＰＤＥ７阻害剤の医薬として許容される塩及びアルファ-２-デルタ・リガンドは、その酸添加塩及び塩基添加塩を含む。
適切な酸添加塩は、非毒性の塩を生成する酸から生成される。例として酢酸塩、アジピン酸塩、アスバラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロホスホネート、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／クロリド、臭化水素酸塩／ブロミド、ヨウ化水素酸塩／ヨージド、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２-ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、及びキシナホ酸塩が挙げられる。 Particularly preferred concomitant drugs of the present invention include concomitant drugs in which each of the selectable compounds of the concomitant drug is selected from the appropriate parameters for the respective selectable compound. Even more preferred concomitant drugs of the present invention include concomitant drugs in which each of the selectable compounds in the concomitant drug is selected from the more preferred parameters for the respective selectable compound. Pharmaceutically acceptable salts and alpha-2-delta ligands of PDE7 inhibitors include their acid addition and base addition salts.
Suitable acid addition salts are generated from acids that produce non-toxic salts. Examples include acetate, adipate, aspartate, benzoate, besylate, bicarbonate / carbonate, hydrogensulfate / sulfate, borate, cansylate, citrate, cyclamate , Edicylate, formate, fumarate, glucoceptate, gluconate, glucuronate, hexafluorophosphonate, hibenzate, hydrochloride / chloride, hydrobromide / bromide, hydroiodide / Iodide, isethionate, lactate, malate, maleate, malonate, mesylate, methyl sulfate, naphthylate, 2-naphthylate, nicotinate, nitrate, orotate, sulphate Acid salt, palmitate, pamoate, phosphate / hydrogen phosphate / dihydrogen phosphate, pyroglutamate, sugar salt, stearate, succinate, tannate, tartrate, Tosylate, trifluoroacetate, and xinafoate.

適切な塩基塩は、非毒性の塩を生成する塩基から生成される。例として、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン(diolamine)、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン(meglumine)、オラミン(olamine)、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、及び亜鉛塩が挙げられる。
酸と塩基のヘミ塩(Hemisalt)が形成されても良い。例えば、ヘミサルフェート及びヘミカルシウムである。 Suitable base salts are generated from bases that produce non-toxic salts. Examples include aluminum, arginine, benzathine, calcium, choline, diethylamine, diolamine, glycine, lysine, magnesium, meglumine, olamine, potassium, sodium, tromethamine, and zinc salts.
Acid and base hemisalts may be formed. For example, hemisulfate and hemicalcium.

適切な塩についての総論については、StahlとWermuthによるHandbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Wiley-VCH, 2002)を参照のこと。 For a general review of suitable salts, see the Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Wiley-VCH, 2002) by Stahl and Wermuth.

ＰＤＥ７阻害剤とアルファ-２-デルタ・リガンドの医薬として許容される塩は、以下の３種の方法：
(ｉ) ＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタ・リガンドを、所望の酸又は塩と反応させることによって
(ｉｉ) 所望の酸又は塩基を使用して、ＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタ・リガンドの適切な前駆体から酸又は塩基に不安定な保護基を取り除くことによって、又は適切な環前駆体、例えばラクトン又はラクタムを開環することによって；或いは
(ｉｉｉ) 適切な酸又は塩基で反応することにより又は適切なイオン交換カラムを用いることによりＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタ・リガンドの１の塩を別の塩に変換することにより、
製造されうる。 The pharmaceutically acceptable salts of PDE7 inhibitors and alpha-2-delta ligand are the following three methods:
(i) by reacting a PDE7 inhibitor or alpha-2-delta ligand with the desired acid or salt.
(ii) removing the acid or base labile protecting group from the appropriate precursor of the PDE7 inhibitor or alpha-2-delta ligand using the desired acid or base, or appropriate ring precursor By, for example, opening a lactone or lactam; or
(iii) by converting one salt of a PDE7 inhibitor or alpha-2-delta ligand to another salt by reacting with an appropriate acid or base or by using an appropriate ion exchange column,
Can be manufactured.

三つの反応の全ては、典型的に溶液内で行われる。得られた塩を沈殿させ、そしてろ過により収集するか、又は溶媒の蒸発により回収しても良い。得られた塩の電離度は、完全なイオン性〜ほぼ非イオン性まで変化してもよい。   All three reactions are typically performed in solution. The resulting salt may precipitate out and be collected by filtration or may be recovered by evaporation of the solvent. The degree of ionization of the resulting salt may vary from fully ionic to nearly nonionic.

本発明の併用薬の構成要素は、完全な非晶質〜完全な結晶にわたる固体状態の範囲で存在してもよい。「非晶質」という用語は、物質が長距離秩序を欠如し、そして温度に依存して固体又は液体の物理的性質を示しうる状態を指す。典型的に、かかる物質は明確なＸ線回折パターンを与えず、そして固体の性質を示す一方で、形式的には液体として記載される。熱した際、固体性質から液体性質への変化が生じ、当該変化は、典型的には秒オーダーの状態の変化(ガラス転移)により特徴付けられる。「結晶」という用語は、物質が分子レベルで規則正しく整列された内部構造を有し、そして明確なピークを有するＸ線回折パターンを与える固体相を指す。十分熱されると、係る物質は、液体も示すであろうが、固体から液体への変化は、相変化、典型的には一次転移(「融点」)により特徴付けられる。   The components of the concomitant drug of the present invention may exist in a solid state range from fully amorphous to fully crystalline. The term “amorphous” refers to a state in which a material lacks long-range order and can exhibit solid or liquid physical properties depending on temperature. Typically, such materials do not give a well-defined X-ray diffraction pattern and exhibit a solid nature while being formally described as a liquid. When heated, a change from solid to liquid properties occurs, which is typically characterized by a change in state (glass transition) on the order of seconds. The term “crystal” refers to a solid phase that gives an X-ray diffraction pattern in which the substance has an internal structure regularly aligned at the molecular level and has distinct peaks. When sufficiently heated, such materials will also exhibit a liquid, but the change from solid to liquid is characterized by a phase change, typically a first order transition ("melting point").

本発明の併用薬の構成要素は、非溶媒和形態で及び溶媒和形態で存在しても良い。「溶媒和物」という用語は、ＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタ・リガンドと１以上の医薬として許容される溶媒分子、例えばエタノールとを含む分子複合体を記載するために、本明細書中で使用される。「水和物」という用語は、当該溶媒が水である場合に使用される。   The components of the concomitant drug of the present invention may exist in unsolvated and solvated forms. The term “solvate” is used herein to describe a molecular complex comprising a PDE7 inhibitor or alpha-2-delta ligand and one or more pharmaceutically acceptable solvent molecules, such as ethanol. Used in. The term “hydrate” is used when the solvent is water.

有機水和物に対する現在許容されている分類体系は、単離部位、チャネル、又は金属イオン配位水和物を規定する。K. R. MorrisによるPolymorphism in Pharmaceutical Solids (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995)を参照のこと。単離部位水和物では、水分子が介在有機分子により互いの直接接触から隔てられる。チャネル水和物では、水分子は格子チャネル内に存在し、ここで格子チャネル内において水分子が他の水分子に隣接している。金属イオン配位水和物では、水分子は金属イオンに結合している。   Currently accepted classification schemes for organic hydrates define isolated sites, channels, or metal ion coordination hydrates. See Polymorphism in Pharmaceutical Solids by K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995). In isolated site hydrates, water molecules are separated from direct contact with each other by intervening organic molecules. In channel hydrates, water molecules are present in lattice channels where water molecules are adjacent to other water molecules. In metal ion coordination hydrate, water molecules are bound to metal ions.

溶媒又は水が強固に結合している場合、複合体は、湿気とは無関係に明確な化学量を有するであろう。しかしながら、チャネル溶媒和物及び吸湿性化合物のように、溶媒又は水が弱くしか結合していない場合、水/溶媒の含量は、湿気及び乾燥状態に左右されるであろう。このような場合、非-化学量が基準となるであろう。   If the solvent or water is tightly bound, the complex will have a well-defined stoichiometry independent of moisture. However, if the solvent or water is only weakly bound, such as channel solvates and hygroscopic compounds, the water / solvent content will depend on moisture and dry conditions. In such cases, non-stoichiometric amounts will be the basis.

多構成要素複合体(塩及び溶媒和物以外)も本発明の範囲に含まれる。ここで当該薬剤及び少なくとも１のほかの構成要素は、化学量又は非化学量で存在している。当該タイプの複合体は、包接化合物(薬剤-ホスト包接錯体)及び共結晶を含む。後者は、非共有結合性相互作用を通して互いに結合する中性分子構成成分の結晶複合体として典型的に定義されるが、中性分子と塩との複合体でもありうる。共結晶は、溶解結晶化により、溶媒からの再結晶化、又は構成要素を一緒にして物理的に粉砕することにより製造されうる。O. Almarsson及びM.J. Zaworotko(2004)によりChem Commun, 17, 1889-1896を参照のこと。多構成要素複合体の一般的な総説として、Haleblian によるJ Pharm Sci, 64(8), 1269-1288(1975年8月)を参照のこと。   Multi-component complexes (other than salts and solvates) are also within the scope of the present invention. Here, the agent and at least one other component are present in a stoichiometric or non-stoichiometric amount. This type of complex includes an inclusion compound (drug-host inclusion complex) and a co-crystal. The latter is typically defined as a crystalline complex of neutral molecular components that bind to each other through non-covalent interactions, but can also be a complex of neutral molecules and salts. Co-crystals can be produced by solution crystallization, recrystallization from a solvent, or physical comminution of the components together. See Chem Commun, 17, 1889-1896, by O. Almarsson and M.J. Zaworotko (2004). For a general review of multicomponent complexes, see Haleblian J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 (August 1975).

本発明の併用薬の構成要素は、適切な条件にかけると中間的な状態(中間相又は液晶)で存在することもある。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態(融解状態又は溶液)との間の中間的な状態である。温度の変化の結果として生じる中間状態は、「サーモトロピック」として定義され、そして第二構成要素、例えば水又は他の溶媒の添加から生じる中間状態は、「リオトロピック」として記載される。リオトロピック中間状態を形成する能力を有する化合物は、「両親媒性」と記載され、イオン性(例えば、-ＣＯＯ^-Ｎａ⁺、-ＣＯＯ^-Ｋ⁺、若しくは-ＳＯ₃ ^-Ｎａ⁺)又は非イオン性(例えば-Ｎ^-Ｎ⁺(ＣＨ₃)₃)の極性頭部基を有する分子からなる。さらなる情報については、N.H. Hartshorne 及び A. Stuartによる Crystals and the Polarizing Microscope第四版(Edward Arnold, 1970)を参照のこと。 The components of the concomitant drug of the present invention may exist in an intermediate state (mesophase or liquid crystal) when subjected to appropriate conditions. The intermediate state is an intermediate state between the true crystal state and the true liquid state (molten state or solution). The intermediate state that results from the change in temperature is defined as “thermotropic”, and the intermediate state that results from the addition of a second component, such as water or other solvent, is described as “lyotropic”. Compounds having the ability to form lyotropic intermediate states are described as “amphiphilic” and are ionic (eg, —COO ⁻ Na ⁺ , —COO ⁻ K ⁺ , or —SO ₃ ⁻ Na ⁺ ) or nonionic (e.g. _{^{-N - N + (CH 3)}} 3) consists of molecules having a polar head group. For more information see NH Hartshorne and A. Stuart, Crystals and the Polarizing Microscope, 4th edition (Edward Arnold, 1970).

以後、ＰＤＥ７阻害剤についての全ての言及は、その塩、溶媒和物、多構成要素複合体、及び液晶への言及、並びにその塩の溶媒和物、多構成要素複合体、及び液晶への言及を含むものとする。   Hereinafter, all references to PDE7 inhibitors include references to salts, solvates, multicomponent complexes, and liquid crystals thereof, and references to solvates, multicomponent complexes, and liquid crystals of salts thereof. Shall be included.

以後、アルファ-２-デルタ・リガンドについての全ての言及は、その塩、溶媒和物、多構成要素複合体及び液晶への言及、並びにその塩の溶媒和物、多構成要素複合体、及び液晶への言及を含むものとする。   Hereinafter, all references to alpha-2-delta ligand include references to salts, solvates, multi-component complexes and liquid crystals, and solvates, multi-component complexes and liquid crystals of the salts. A reference to

本発明の併用薬における多くのアルファ-２-デルタ・リガンドは、アミノ酸である。アミノ酸は両親媒性であるので、薬理的に適合性を有する塩は、適切な非毒性の無機又は有機酸又は塩基でありうる。第四級アンモニウム・イオンとの塩は、例えばテトラメチル-アンモニウム・イオンで製造することもできる。本発明の併用薬のアルファ-２-デルタ・リガンドは、双性イオンとして形成されても良い。   Many alpha-2-delta ligands in the combinations of the present invention are amino acids. Since amino acids are amphiphilic, pharmacologically compatible salts can be suitable non-toxic inorganic or organic acids or bases. Salts with quaternary ammonium ions can also be produced, for example, with tetramethyl-ammonium ions. The alpha-2-delta ligand of the concomitant drug of the present invention may be formed as a zwitterion.

本発明のアミノ酸化合物についての適切な塩は、塩酸塩である。   A suitable salt for the amino acid compounds of the present invention is the hydrochloride salt.

「ＰＤＥ７阻害剤」という用語は、前部で定義したＰＤＥ７阻害剤を含み、以下で定義されるその多形及び晶癖、そのプロドラッグ及び異性体(例えば、光学異性体、幾何異性体、及び互変異性体)、並びに同位体標識されたＰＤＥ７阻害剤を含む。   The term “PDE7 inhibitor” includes PDE7 inhibitors as defined above, including polymorphs and crystal habits, prodrugs and isomers thereof defined below (eg, optical isomers, geometric isomers, and Tautomers), as well as isotopically labeled PDE7 inhibitors.

「アルファ-２-デルタ・リガンド」という用語は、前部で定義されたアルファ-２-デルタ・リガンドを含み、以下に定義されるその多形及び晶癖、そのプロドラッグ及び異性体(光学異性体、幾何異性体、及び互変異性体)、並びに同位体標識されたアルファ-２-デルタ・リガンドを含む。   The term “alpha-2-delta ligand” includes the alpha-2-delta ligand defined above and its polymorphs and crystal habits, prodrugs and isomers (optical isomerism) as defined below. Isomers, geometric isomers, and tautomers), and isotopically labeled alpha-2-delta ligands.

記載されているように、併用薬における化合物のいわゆる「プロドラッグ」も本発明の範囲内である。従って、それ自身薬理学的活性をほとんど有さないか又は全く有さないＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタ・リガンドの誘導体は、体内に投与される場合、例えば加水分解によって、所望の活性を有するＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタ・リガンドに変換されうる。かかる誘導体は、「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用についての更なる情報は、Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol.14, ACS Symposium Series (T. Higuchi及びW. Stella)及びBioreversible Carriers in Drug Design Pergamon Press, 1987(Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)において見つけることができる。   As described, so-called “prodrugs” of compounds in concomitant drugs are also within the scope of the invention. Thus, a PDE7 inhibitor or a derivative of alpha-2-delta ligand that has little or no pharmacological activity itself, when administered in the body, exhibits a desired activity, for example by hydrolysis. It can be converted to a PDE7 inhibitor or alpha-2-delta ligand. Such derivatives are referred to as “prodrugs”. For more information on the use of prodrugs, see Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) and Bioreversible Carriers in Drug Design Pergamon Press, 1987 (Ed. EB Roche , American Pharmaceutical Association).

本発明に記載されるプロドラッグは、ＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタリガンドに存在する適切な官能基を、例えばH. Bundgaard(Elsevier, 1985)によるDesign of Prodrugsにおいて記載される「プロ-モイエティー」として当業者に知られているある部分に置換することにより製造することができる。   The prodrugs described in the present invention are suitable functional groups present in PDE7 inhibitors or alpha-2-delta ligands, eg “Pro-Moiety” described in the Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985). By substituting certain moieties known to those skilled in the art.

本発明に記載されるプロドラッグの幾つかの例は、以下の：
(ｉ) ＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタ・リガンドがカルボン酸官能基(-ＣＯＯＨ)を含む場合、そのエステル、例えばＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタ・リガンドのカルボン酸官能基の水素が、(Ｃ₁-Ｃ₈)アルキルに置換される化合物；
(ｉｉ) ＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタ・リガンドがアルコール官能基(-ＯＨ)を含む場合、そのエステル、例えばＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタ・リガンドのアルコール官能基の水素が、(Ｃ₁-Ｃ₆)アルカノイルオキシメチルにより置換される化合物；並びに
(ｉｉｉ) ＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタ・リガンドが、一級又は二級アミノ官能基(-ＮＨ２又は-ＮＨＲ、ここでＲはＨではない)を含む場合、そのアミド、例えば、ＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタ・リガンドのアミノ官能基の１又は２個の水素が(Ｃ₁-Ｃ₁₀)アルカノイルにより置換される化合物
を含む。 Some examples of prodrugs described in the present invention include the following:
(i) if the PDE7 inhibitor or alpha-2-delta ligand contains a carboxylic acid functional group (-COOH), the ester, eg hydrogen of the carboxylic acid functional group of the PDE7 inhibitor or alpha-2-delta ligand, , Compounds substituted with (C ₁ -C ₈ ) alkyl;
(ii) when the PDE7 inhibitor or alpha-2-delta ligand contains an alcohol function (-OH), the ester, for example the hydrogen of the alcohol function of the PDE7 inhibitor or alpha-2-delta ligand, is ( C ₁ -C ₆ ) a compound substituted by alkanoyloxymethyl; and
(iii) if the PDE7 inhibitor or alpha-2-delta ligand contains a primary or secondary amino function (—NH 2 or —NHR, where R is not H), its amide, eg, a PDE7 inhibitor Or a compound in which one or two hydrogens of the amino function of the alpha-2-delta ligand are replaced by (C ₁ -C ₁₀ ) alkanoyl.

前述の例に記載される置換基の更なる例、及び他のプロドラッグ・タイプの例は、前述の参考文献において見つけることができる。   Further examples of substituents described in the previous examples, and other prodrug type examples can be found in the aforementioned references.

さらに、あるＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタ・リガンドは、それ自身他のＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタ・リガンドのプロドラッグとして作用することもある。   In addition, certain PDE7 inhibitors or alpha-2-delta ligands may themselves act as prodrugs of other PDE7 inhibitors or alpha-2-delta ligands.

アミノアシル-グリコール酸エステル及びアミノアシル-乳酸エステルは、アミノ酸のプロドラッグとして知られている(Wermuth C.G., Chemistry and Industry, 1980: 433-435)。アミノ酸のカルボニル基は、既知の方法によりエステル化することができる。プロドラッグ及びソフト・ドラッグは、当該技術分野に知られている(Palomino E., Drugs of the Future, 1990; 15(4): 361-368)。この２個の引用文献は、本明細書中に援用される。   Aminoacyl-glycolic acid esters and aminoacyl-lactic acid esters are known as prodrugs of amino acids (Wermuth C.G., Chemistry and Industry, 1980: 433-435). The carbonyl group of an amino acid can be esterified by a known method. Prodrugs and soft drugs are known in the art (Palomino E., Drugs of the Future, 1990; 15 (4): 361-368). These two references are incorporated herein.

併用薬の構成要素の代謝産物もまた本発明の範囲内に含まれる。つまりＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタ・リガンドの投与の際に、インビボで生成される化合物である。本発明に記載される代謝産物の幾つかの例は、以下の：
(ｉ) ＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタ・リガンドがメチル基を含む場合、そのヒドロキシメチル誘導体(-ＣＨ₃-＞-ＣＨ₂ＯＨ)；
(ｉｉ) ＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタ・リガンドがアルコキシ基を含む場合、その水酸基誘導体(-ＯＲ-＞-ＯＨ)；
(ｉｉｉ) ＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタ・リガンドが第三級アミノ基を含む場合、その第二級アミノ誘導体(-ＮＲ¹Ｒ²-＞-ＮＨＲ¹又は-ＮＨＲ²)；
(ｉｖ) ＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタ・リガンドが、第二級アミノ基を含む場合、その第一級誘導体(-ＮＨＲ¹-＞-ＮＨ₂)
(ｖ) ＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタ・リガンドがフェニル部分を含む場合、そのフェノール誘導体(-Ｐｈ-＞-ＰｈＯＨ)：及び
(ｖｉ) ＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタ・リガンドが、カルボキサミド基を含む場合、そのカルボン酸誘導体(-ＣＯＮＨ₂-＞ＣＯＯＨ)
を含む。 Metabolites of the components of the concomitant drug are also included within the scope of the present invention. That is, a compound produced in vivo upon administration of a PDE7 inhibitor or alpha-2-delta ligand. Some examples of metabolites described in the present invention include the following:
(i) when the PDE7 inhibitor or alpha-2-delta ligand contains a methyl group, its hydroxymethyl derivative (—CH ₃ —> — CH ₂ OH);
(ii) when the PDE7 inhibitor or alpha-2-delta ligand contains an alkoxy group, its hydroxyl derivative (—OR —> — OH);
(iii) if the PDE7 inhibitor or alpha-2-delta ligand contains a tertiary amino group, its secondary amino derivative (—NR ¹ R ² —> — NHR ¹ or —NHR ² );
(iv) if the PDE7 inhibitor or alpha-2-delta ligand contains a secondary amino group, its primary derivative (-NHR ¹ ->-NH ₂ )
(v) if the PDE7 inhibitor or alpha-2-delta ligand contains a phenyl moiety, its phenol derivative (-Ph->-PhOH): and
(vi) when the PDE7 inhibitor or alpha-2-delta ligand contains a carboxamide group, its carboxylic acid derivative (—CONH _2- > COOH)
including.

１以上の不斉炭素原子を含むＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタ・リガンドは、２以上の立体異性体として存在しうる。ＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタ・リガンドが、アルケニル又はアルケニレン基を含む場合、シス/トランス(又はＺ/Ｅ)幾何異性体が可能である。構造異性体が、低いエネルギー障壁を介して変化可能であるならば、互変異性化(互変異性)が生じうる。これは、例えば、イミノ、ケト、又はオキシム基を含むＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタ・リガンドにおけるプロトン互変異性の形態、又は芳香族部分を含む化合物におけるいわゆる原子価互変異性の形態をとることができる。単一の化合物が、１より多い異性体のタイプを示しうるということになる。   PDE7 inhibitors or alpha-2-delta ligands containing one or more asymmetric carbon atoms can exist as two or more stereoisomers. Where the PDE7 inhibitor or alpha-2-delta ligand contains an alkenyl or alkenylene group, cis / trans (or Z / E) geometric isomers are possible. If structural isomers can be changed through a low energy barrier, tautomerization (tautomerism) can occur. This includes, for example, proton tautomeric forms in PDE7 inhibitors or alpha-2-delta ligands containing imino, keto, or oxime groups, or so-called valence tautomeric forms in compounds containing aromatic moieties. Can take. A single compound can exhibit more than one isomer type.

本発明の併用薬の構成要素の立体異性体、幾何異性体、及び互変異性体の全てが、本発明の範囲内に含まれ、１より多い異性体のタイプを示す化合物及びその１以上の混合体も含まれる。対イオンが光学活性である酸添加塩又は塩基塩、例えば、ｄ-乳酸塩又はｌ-リジン塩、或いはラセミ体、例えばｄｌ-酒石酸塩又はｄｌ-アルギニン塩も含まれる。   All stereoisomers, geometric isomers, and tautomers of the components of the concomitant drug of the present invention are included within the scope of the present invention and compounds exhibiting more than one isomer type and one or more thereof Mixtures are also included. Also included are acid addition or base salts in which the counterion is optically active, such as d-lactate or l-lysine salts, or racemates such as dl-tartrate or dl-arginine.

シス/トランス異性体は、当業者に周知の慣用技術、例えばクロマトグラフィー及び分別結晶化により分離されうる。   Cis / trans isomers can be separated by conventional techniques well known to those skilled in the art, for example, chromatography and fractional crystallization.

個々のエナンチオマーの製造/単離についての慣用技術は、光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、或いはキラル高圧液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)を使用したラセミ体(塩又は誘導体のラセミ体)の分離を含む。   Conventional techniques for the preparation / isolation of individual enantiomers include chiral synthesis from optically pure precursors or separation of racemates (salts or derivatives) using chiral high pressure liquid chromatography (HPLC). including.

或いは、ラセミ体(又はラセミ前駆体)は、適切な光学活性化合物、例えばアルコールと反応されるか、ＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタ・リガンドが酸性部分又は塩基性部分を含む場合、１-フェニルエチルアミン又は酒石酸などの塩基又は酸と反応されてもよい。得られたジアステレオ異性混合体は、クロマトグラフィー及び/又は分別結晶化により分離されてもよいし、そしてジアステレオ異性体の１又は両方が、当業者に周知の方法により対応する純粋なエナンチオマー(単数又は複数)に変換されてもよい。   Alternatively, the racemate (or racemic precursor) is reacted with a suitable optically active compound, such as an alcohol, or when the PDE7 inhibitor or alpha-2-delta ligand contains an acidic or basic moiety, It may be reacted with a base or acid such as phenylethylamine or tartaric acid. The resulting diastereoisomeric mixtures may be separated by chromatography and / or fractional crystallization and one or both of the diastereoisomers may be separated by the corresponding pure enantiomers by methods well known to those skilled in the art ( (Single or plural).

キラルＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタ・リガンド(及びそのキラル前駆体)は、非対称レジン上で、容量で０〜５０％、典型的には２〜２０％のイソプロパノール、そして容量で０〜５％のアルキルアミン、典型的には０．１％ジエチルアミンを含む炭化水素、典型的にはヘプタン又はヘキサンからなる移動相を用いたクロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを使用して、エナンチオマーに富む形態で取得されてもよい。溶出液の濃縮により、濃縮された混合体が与えられる。   The chiral PDE7 inhibitor or alpha-2-delta ligand (and its chiral precursor) is 0-50% by volume, typically 2-20% isopropanol, and 0-5 by volume on the asymmetric resin. Enriched form using chromatography, typically HPLC, with a mobile phase consisting of a hydrocarbon containing 1% alkylamine, typically 0.1% diethylamine, typically heptane or hexane May be obtained at Concentration of the eluate gives a concentrated mixture.

どのラセミ体が結晶化する場合でも、２個の異なるタイプの結晶が可能である。第一のタイプは、上で記載されるラセミ化合物(真のラセミ体)であり、このラセミ化合物では等モル量の両方のエナンチオマーを含む１の均質な形態の結晶が生成される。第二のタイプはラセミ混合体又は集合体であり、ここでは２個の形態の結晶が等モル量生成され、各々が単一のエナンチオマーを含んでいる。   Where any racemate crystallizes, two different types of crystals are possible. The first type is the racemic compound described above (true racemate), which produces one homogeneous form of crystal containing equimolar amounts of both enantiomers. The second type is a racemic mixture or aggregate, in which two forms of crystals are produced in equimolar amounts, each containing a single enantiomer.

ラセミ混合体において存在する結晶形態の両者が、同一の物理性質を有する一方、真のラセミ体に比べて、異なる物理的性質を有することもある。ラセミ混合体は、当業者に周知の慣用技術により分離され得る。例えば、E.L. Eliel 及びS. H. Wilen によるStereochemistry of Organic Ompounds (Wiley, 1994)を参照のこと。   While both of the crystalline forms present in the racemic mixture have the same physical properties, they may have different physical properties compared to the true racemate. Racemic mixtures can be separated by conventional techniques well known to those skilled in the art. See, for example, Stereochemistry of Organic Ompounds (Wiley, 1994) by E.L. Eliel and S. H. Wilen.

本発明は、医薬として許容される同位体標識されたＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタ・リガンドを含む。ここでは１以上の原子は、同じ原子数を有するが、天然に多く存在する原子量又は原子数とは異なる原子量又は原子数を有する原子により置換されている。   The present invention includes pharmaceutically acceptable isotope-labeled PDE7 inhibitors or alpha-2-delta ligands. Here, one or more atoms have the same number of atoms, but are replaced by atoms having an atomic weight or number of atoms different from the naturally occurring atomic weight or number of atoms.

ＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタ・リガンド中に含まれるのに適した同位体の例は、²Ｈ及び³Ｈなどの水素の同位体、¹¹Ｃ、¹³Ｃ、及び¹⁴Ｃなどの炭素の同位体、³⁶Ｃｌなどの塩素の同位体、¹⁸Ｆなどのフッ素の同位体、¹²³Ｉ及び¹²⁵Ｉなどのヨウ素の同位体、¹³Ｎ及び¹⁵Ｎなどの窒素の同位体、¹⁵Ｏ、¹⁷Ｏ、及び¹⁸Ｏなどの酸素の同位体、³²Ｐなどのリンの同位体、並びに³⁵Ｓなどの硫黄の同位体を含む。 Examples of isotopes suitable for inclusion in a PDE7 inhibitor or alpha-2-delta ligand include isotopes of hydrogen such as ² H and ³ H, carbon such as ¹¹ C, ¹³ C, and ¹⁴ C. Isotopes, chlorine isotopes such as ³⁶ Cl, fluorine isotopes such as ¹⁸ F, iodine isotopes such as ¹²³ I and ¹²⁵ I, nitrogen isotopes such as ¹³ N and ¹⁵ N, ¹⁵ O, ¹⁷ O And oxygen isotopes such as ¹⁸ O, phosphorus isotopes such as ³² P, and sulfur isotopes such as ³⁵ S.

ある同位体標識されたＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタ・リガンド、例えば放射性同位体を取り込んだものは、薬剤において、及び/又は基質・組織分布研究において有用であり、放射性同位体であるトリチウム、つまり³Ｈ及び炭素１４、つまり¹⁴Ｃは、その取り込みの容易さ及び迅速な検出手段の点で本目的のために特に有用である。 Certain isotopically-labeled PDE7 inhibitors or alpha-2-delta ligands, such as those incorporating a radioisotope, are useful in drugs and / or in substrate and tissue distribution studies, and are the radioactive isotope tritium That is, ³ H and carbon 14, ie ¹⁴ C, are particularly useful for this purpose in terms of their ease of incorporation and rapid detection means.

重水素、つまり²Ｈなどの重い同位体は、優れた代謝安定性、例えばインビボ半減期の増加又は投与必要量の低下から得られる確かな治療上の利点を与えることがあり、それゆえ幾つかの状況において好ましいことがある。 Heavy isotopes such as deuterium, ie ² H, may provide certain therapeutic benefits resulting from excellent metabolic stability, such as increased in vivo half-life or reduced dosage requirements, and therefore May be preferable in this situation.

陽電子放出同位体、例えば¹¹Ｃ、¹⁸Ｆ、¹⁵Ｏ、及び¹³Ｎでの置換は、基質受容体占有率を試験するための陽電子放射型断層撮影(ＰＥＴ)研究において有用でありうる。 Substitution with positron emitting isotopes, such as ¹¹ C, ¹⁸ F, ¹⁵ O, and ¹³ N, can be useful in Positron Emission Topography (PET) studies to test substrate receptor occupancy.

同位体標識されたＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタ・リガンドは、当業者に周知の慣用技術により一般的に製造することができ、又は適切な放射性標識された試薬を以前使用された非標識試薬の代わりに使用して、下記の実施例及び製法に記載される化合物に同様の方法により、製造することができる。   Isotopically labeled PDE7 inhibitors or alpha-2-delta ligands can generally be prepared by conventional techniques well known to those skilled in the art, or unlabeled previously used with appropriate radiolabeled reagents The compounds described in the following Examples and Production Methods can be used in the same manner as described in the following Examples and Production Methods.

本発明に記載される医薬として許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体置換された溶媒、例えばＤ２Ｏ、ｄ６-アセトン、ｄ６-ＤＭＳＯを含む。   The pharmaceutically acceptable solvates described in this invention include solvents in which the crystallization solvent is isotopically substituted, for example D2O, d6-acetone, d6-DMSO.

本発明の併用薬は、疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、内臓痛、及び侵害受容性疼痛、とりわけ神経障害性疼痛の治療のために有用である。   The combination drug of the present invention is useful for the treatment of pain, inflammatory pain, neuropathic pain, visceral pain, and nociceptive pain, especially neuropathic pain.

本発明の更なる態様として、疼痛、特に炎症性疼痛、神経障害性疼痛、内臓痛、及び侵害受容性疼痛、とりわけ神経障害性疼痛の治療用の医薬の製造におけるＰＤＥ７阻害剤及びアルファ-２-デルタ・リガンドの使用が提供される。   As a further aspect of the invention, PDE7 inhibitors and alpha-2- in the manufacture of a medicament for the treatment of pain, particularly inflammatory pain, neuropathic pain, visceral pain, and nociceptive pain, especially neuropathic pain Use of a delta ligand is provided.

代わりの特徴として、本発明は、疼痛、特に炎症性疼痛、神経障害性疼痛、内臓痛、及び侵害受容性疼痛、とりわけ侵害受容性疼痛の治療、予防、又は苦痛緩和治療のための医薬の製造における、ＰＤＥ７阻害剤及びアルファ-２-デルタ・リガンドの相乗的有効量の使用を提供する。   As an alternative feature, the invention relates to the manufacture of a medicament for the treatment, prevention or palliative treatment of pain, in particular inflammatory pain, neuropathic pain, visceral pain and nociceptive pain, especially nociceptive pain Provides the use of a synergistically effective amount of a PDE7 inhibitor and an alpha-2-delta ligand.

代わりの態様として、疼痛、特に炎症性疼痛、神経障害性疼痛、内臓痛、及び侵害受容性疼痛、とりわけ神経障害性疼痛の治療のための方法であって、当該治療を必要とする哺乳動物に、アルファ-２-デルタ・リガンド及びＰＤＥ７阻害剤の治療有効量の同時、連続、又は分離投与を含む、前記方法が提供される。   As an alternative, a method for the treatment of pain, particularly inflammatory pain, neuropathic pain, visceral pain, and nociceptive pain, especially neuropathic pain, to a mammal in need of such treatment Wherein said method comprises simultaneous, sequential or separate administration of therapeutically effective amounts of an alpha-2-delta ligand and a PDE7 inhibitor.

代わりの特徴として、疼痛、特に炎症性疼痛、神経障害性疼痛、内臓痛、及び侵害受容性疼痛、とりわけ神経障害性疼痛の治療のための方法であって、当該治療を必要とする哺乳動物に、治療上相乗的な量の同時、連続、又は分離投与を含む、前記方法が提供される。   An alternative feature is a method for the treatment of pain, particularly inflammatory pain, neuropathic pain, visceral pain, and nociceptive pain, especially neuropathic pain, to a mammal in need of such treatment. Wherein said method comprises a therapeutically synergistic amount of simultaneous, sequential or separate administration.

生理的な疼痛は、外部環境からの潜在的に有害な刺激からの危険を警告するように設計された重要な防御メカニズムである。当該システムは、一次知覚性ニューロンの特異的セットを通して作動し、そして周辺変換メカニズムを介して有害な刺激によって活性化される(Millan 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164を総説として参照のこと)。これらの知覚線維は、侵害受容器として知られており、そして遅い伝達速度を有する特徴的に小さい直径の軸索である。侵害受容器は、有害な刺激の強度、期間、及び性質、並びに脊髄に対する位置的に組織化された投射に基づいて、刺激の位置をエンコードする。侵害受容器は、侵害受容神経線維上に見られ、侵害受容神経線維には２個の主要なタイプ、Ａ-デルタ線維(有髄)、及びＣ線維(無髄)がある。侵害受容体入力により発生される活性は、後角での複合処理後に、直接又は脳幹中継核を介して視床腹側基底伝達され、そして次に皮質へと伝えられ、ここで疼痛の感覚が生じる。   Physiological pain is an important defense mechanism designed to warn of danger from potentially harmful stimuli from the outside environment. The system operates through a specific set of primary sensory neurons and is activated by noxious stimuli through peripheral transformation mechanisms (see review by Millan 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164). thing). These sensory fibers are known as nociceptors and are characteristically small diameter axons with slow transmission rates. A nociceptor encodes the location of the stimulus based on the intensity, duration, and nature of the harmful stimulus, and a location-organized projection to the spinal cord. Nociceptors are found on nociceptive nerve fibers, and there are two major types of nociceptive nerve fibers, A-delta fibers (myelinated) and C fibers (unmyelinated). The activity generated by nociceptor input is transmitted to the thalamic ventral basal, either directly or via the brainstem relay nucleus, and then transmitted to the cortex after compound treatment in the dorsal horn, where pain sensation occurs .

疼痛は、一般的に急性又は慢性の疼痛として分類されることがある。急性の疼痛は突然始まり、そして長続きしない(通常１２週以下である)。急性の疼痛は、通常、明確な原因、例えば明確な傷などと関連し、そしてしばしば鋭く酷いものである。急性の疼痛は、手術、歯科治療、挫傷又は捻挫から生じる特定の傷の後に生じうる疼痛の種類である。急性の疼痛は、一般的に持続的な生理的応答をもたらすことはない。対照的に、慢性的な疼痛は、長期間の疼痛であり、典型的に３ヶ月を超えて持続し、そしてかなりの生理的問題及び情緒障害を導く。慢性的な疼痛の一般的な例は、神経障害性疼痛(例えば、疼痛を伴う糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛)、手根管症候群、腰痛、頭痛、癌の疼痛、関節痛、及び慢性術後痛である。   Pain may be generally classified as acute or chronic pain. Acute pain begins suddenly and does not last long (usually 12 weeks or less). Acute pain is usually associated with a clear cause, such as a clear wound, and is often sharp and severe. Acute pain is a type of pain that can occur after a specific wound resulting from surgery, dental care, a strain or a sprain. Acute pain generally does not result in a sustained physiological response. In contrast, chronic pain is long-term pain that typically lasts over 3 months and leads to significant physiological problems and emotional disturbances. Common examples of chronic pain are neuropathic pain (e.g., painful diabetic neuropathy, postherpetic neuralgia), carpal tunnel syndrome, low back pain, headache, cancer pain, joint pain, and chronic surgery It is back pain.

疾患又は外傷により、体組織に重度の傷害が生じると、侵害受容性活性の特徴が変化し、そして、末梢、傷周囲の局所で感作され、そして侵害受容器の終点である中枢で感作される。これらの効果は、疼痛の感覚を導く。急性の疼痛においては、これらのメカニズムは、治療を行わせる保護的な行動を促進する点で有用であることもある。通常、傷が治癒すると、感度は通常に戻ることが予想される。しかしながら、多くの慢性疼痛状態では、過敏状態が、神経系の損傷のため治癒過程よりもずっと長く続き、これは神経系の損傷のため生じる事が多い。この損傷は、不適応かつ異常な活性に関わっている感覚神経線維において異常を導く事が多い(Woolf & Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768)。   When a disease or trauma causes severe injury to body tissue, the characteristics of nociceptive activity change and are sensitized peripherally, locally around the wound, and sensitized at the center of the nociceptor endpoint Is done. These effects lead to pain sensations. In acute pain, these mechanisms may be useful in promoting protective actions that provide treatment. Usually, once the wound has healed, the sensitivity is expected to return to normal. However, in many chronic pain states, the hypersensitivity state lasts much longer than the healing process due to damage to the nervous system, which often occurs due to damage to the nervous system. This damage often leads to abnormalities in sensory nerve fibers involved in maladaptive and abnormal activity (Woolf & Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768).

臨床での疼痛は、苦痛及び異常な感受性が患者の症状の中で特徴付けられる場合に存在する。患者はかなり異なった状態であることが多く、そして様々な疼痛の症状を有していることがある。係る症状は以下の：１) 鈍痛、火傷、又は刺し傷などの自発性疼痛；２) 有害な刺激に対する過敏な疼痛応答(痛覚過敏)；及び３) 通常無害の刺激により産生される疼痛(異痛症-Meyerら、1994、Textbook of Pain, 13-44)を含む。患者は、様々な形態の急性及び慢性の疼痛の形態を患う患者が、類似の症状を有することもあるが、背後にあるメカニズムは異なっていることがあり、そしてその結果、異なる治療戦略が必要とされることもある。それゆえ疼痛は、例えば侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、及び神経障害性疼痛を含む異なる病理生態学に従って、多くの異なるサブタイプへと分割され得る。   Clinical pain exists when distress and abnormal sensitivity are characterized in the patient's symptoms. Patients are often quite different and can have various pain symptoms. Such symptoms include: 1) Spontaneous pain such as dull pain, burns, or stings; 2) Hypersensitive pain response to noxious stimuli (hyperalgesia); and 3) Pain produced by normally innocuous stimuli (different) Pain-Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44). Patients may suffer from various forms of acute and chronic forms of pain but may have similar symptoms, but the underlying mechanisms may be different and consequently require different treatment strategies Sometimes it is said. Thus, pain can be divided into many different subtypes according to different pathological ecology including, for example, nociceptive pain, inflammatory pain, and neuropathic pain.

侵害受容性疼痛は、組織損傷により又は傷害を引き起こす可能性を有する強い刺激により誘導される。疼痛の求心性は、傷害部位における侵害受容体による刺激の伝達によって活性化され、そしてその終点のレベルにおける脊髄中のニューロンを活性化する。これは次に脳幹を通じて脳に中継され、そこで疼痛は認知される(Mayer ら、1994, Textbook of Pain 13-44)。侵害受容体の活性化は、２つのタイプの求心性神経線維を活性化する。軸索Ａ-デルタ線維は迅速に伝達し、そして鋭い疼痛及び刺傷の疼痛の感覚に関する。一方、無軸索Ｃ線維は、ゆっくりした速度で伝達し、そして鈍痛又は疼痛を伝える。重篤な急性侵害受容性の疼痛を和らげることは、中枢神経系外傷、挫傷/捻挫、火傷、心筋梗塞及び急性膵炎、術後痛(いずれかのタイプの外科手術の後の疼痛)、外傷後疼痛、腎臓、大腸癌痛、及び腰痛からの疼痛の目立った特徴である。癌の疼痛は、腫瘍に関連する疼痛(例えば骨痛、頭痛、顔面痛、又は内臓痛)などの慢性痛であるか、又は癌治療に付随する疼痛(例えば化学療法後症候群、慢性術後症候群、又は照射後症候群)でありうる。癌の疼痛は、化学療法、免疫療法、ホルモン療法、又は放射線療法に応答して生じることもある。腰痛は、椎間板ヘルニア又は破裂椎間板、或いは腰部椎間板関節、仙腸関節、傍脊柱筋群、又は後縦人体の損傷が原因でありうる。腰痛は、自然に回復することもあるが、ある患者では、１２週間を超えて続く場合、特に衰弱を伴う慢性疾患となる。   Nociceptive pain is induced by tissue damage or by strong stimuli that can cause injury. Pain afferents are activated by the transmission of stimuli by nociceptors at the site of injury and activate neurons in the spinal cord at the end point level. This is then relayed through the brainstem to the brain where pain is perceived (Mayer et al., 1994, Textbook of Pain 13-44). Activation of nociceptors activates two types of afferent nerve fibers. Axon A-delta fibers transmit rapidly and are related to the sensation of sharp and stinging pain. Axon C fibers, on the other hand, transmit at a slow rate and transmit dull pain or pain. Relieving severe acute nociceptive pain can be central nervous system trauma, contusion / sprain, burn, myocardial infarction and acute pancreatitis, postoperative pain (pain after any type of surgery), posttraumatic It is a prominent feature of pain from pain, kidney, colon cancer pain, and back pain. Cancer pain is chronic pain such as tumor-related pain (e.g., bone pain, headache, facial pain, or visceral pain), or pain associated with cancer treatment (e.g., post-chemotherapy syndrome, chronic postoperative syndrome). Or post-irradiation syndrome). Cancer pain may occur in response to chemotherapy, immunotherapy, hormone therapy, or radiation therapy. Low back pain can be due to disc herniation or a ruptured disc, or injury to the lumbar disc joint, sacroiliac joint, paraspinal muscles, or posterior longitudinal human body. Low back pain may recover spontaneously, but in some patients, if it lasts for more than 12 weeks, it becomes a chronic disease, particularly with debilitation.

神経障害性疼痛は、神経系の一次病変又は機能障害により開始されるか又は引き起こされる疼痛として現在定義されている。神経損傷は、外傷及び疾患により引き起こされることがあり、そうして「神経障害性疼痛」は、多様な病因を伴う多くの疾患を包含する。これらは、非限定的に末梢神経障害、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、腰痛、癌神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻肢痛、手根管症候群、中枢性脳卒中後疼痛、並びに慢性アルコール症、甲状腺機能低下症、***、多発性硬化症、脊椎損傷、パーキンソン病、てんかん、及びビタミン欠乏症に付随する疼痛を含む。神経障害性疼痛は、保護的役割を有さない病気である。神経性疼痛は、もともとの原因がなくなった後に存在することが多く、一般に数年続き、患者の生活の質をかなり低下させる(Woolf and Mannion, 1999, Lncet, 353, 1959-1964)。神経障害性疼痛の症状は、治療することが難しい。なぜなら、その症状はしばしば同じ疾患を患う患者間で異なるからである(Woolf 及びDecosterd, 1999, Pain Supp., 6, S141-S147; Woolf and Mannion, 1999, Lancet 353, 1959-1964)。症状は、持続性でありうる自発痛、並びに発作性又は異常誘発された疼痛、例えば痛覚過敏(侵害刺激に対する感受性の増大)、及び異痛症(通常の非侵害性刺激に対する感受性)を含む。   Neuropathic pain is currently defined as pain initiated or caused by a primary lesion or dysfunction in the nervous system. Nerve damage can be caused by trauma and disease, and thus “neuropathic pain” encompasses many diseases with diverse etiologies. These include, but are not limited to, peripheral neuropathy, diabetic neuropathy, postherpetic neuralgia, trigeminal neuralgia, low back pain, cancer neuropathy, HIV neuropathy, phantom limb pain, carpal tunnel syndrome, central post-stroke pain, and chronic Includes pain associated with alcoholism, hypothyroidism, uremia, multiple sclerosis, spinal cord injury, Parkinson's disease, epilepsy, and vitamin deficiencies. Neuropathic pain is a disease that has no protective role. Neuropathic pain often exists after the original cause has disappeared and generally lasts several years, significantly reducing the quality of life of the patient (Woolf and Mannion, 1999, Lncet, 353, 1959-1964). Symptoms of neuropathic pain are difficult to treat. This is because the symptoms are often different among patients suffering from the same disease (Woolf and Destered, 1999, Pain Supp., 6, S141-S147; Woolf and Mannion, 1999, Lancet 353, 1959-1964). Symptoms include spontaneous pain that can be persistent, as well as paroxysmal or abnormally induced pain, such as hyperalgesia (increased sensitivity to noxious stimuli), and allodynia (sensitivity to normal non-noxious stimuli).

炎症過程は、複雑な生物化学及び細胞の一連の出来事であり、組織損傷又は外来物質の存在に応答して活性化され、腫れ及び疼痛をもたらす(Levine and Taiwo, 1994, Text book of Pain, 45-56)。関節炎の疼痛は、最も一般的な炎症性疼痛である。リューマチ様疾患は、先進国において最も一般的な慢性炎症性の病気の１つであり、そしてリューマチ様関節炎は、身体障害の一般的な原因である。リューマチ様関節炎の正確な病因は、知られていないが、遺伝的及び微生物的要因が重要であるかもしれないと現在の仮説により示唆されている(Grennan & Jayson, 1994, Textbook of Pain, 397- 407)。１６００万人の米国人が骨関節炎(ＯＡ)又は変性関節疾患を患っており、その多くが６０歳を超える年齢であり、当該年齢の人口が増加するので患者は４０００万人まで増加すると予測されている。このことは、当該疾患を大きな公衆衛生問題にしている(Houge & Mersfelder, 2002, Ann Phacother., 36, 679-686; McCarthyら, 1994, Textbook of Pain 387-395)。骨関節炎を患う多くの患者は、その付随する疼痛のため治療を探している。関節炎は、心理社会的及び肉体的機能に重大な影響を与え、そして残りの人生における身体障害の最も高い原因となることが知られている。強直性脊椎炎もまた脊椎及び仙腸関節の関節炎を引き起こすリューマチ様疾患である。当該疾患は、一生をかけて起こる腰痛の間欠性エピソードから、脊椎、末梢関節、及び他の体の器官を攻撃する重篤な慢性疾患にわたり多様である。   The inflammatory process is a complex biochemical and cellular sequence that is activated in response to tissue damage or the presence of foreign substances, resulting in swelling and pain (Levine and Taiwo, 1994, Text book of Pain, 45 -56). Arthritic pain is the most common inflammatory pain. Rheumatoid disease is one of the most common chronic inflammatory diseases in developed countries, and rheumatoid arthritis is a common cause of disability. The exact pathogenesis of rheumatoid arthritis is unknown, but current hypotheses suggest that genetic and microbial factors may be important (Grennan & Jayson, 1994, Textbook of Pain, 397- 407). 16 million Americans suffer from osteoarthritis (OA) or degenerative joint disease, many of whom are older than 60 years of age and the population is expected to grow to 40 million ing. This makes the disease a major public health problem (Houge & Mersfelder, 2002, Ann Phacother., 36, 679-686; McCarthy et al., 1994, Textbook of Pain 387-395). Many patients with osteoarthritis are seeking treatment due to their associated pain. Arthritis is known to have a significant impact on psychosocial and physical functions and the highest cause of disability in the rest of life. Ankylosing spondylitis is also a rheumatic disease that causes arthritis of the spine and sacroiliac joints. The disease varies from intermittent episodes of low back pain that occur throughout life to severe chronic diseases that attack the spine, peripheral joints, and other body organs.

炎症性疼痛の別のタイプは、炎症性腸疾患(ＩＢＤ)に付随する疼痛を含む内臓痛である。内臓痛は、腹腔内の器官を含む内臓に関連する疼痛である。これらの器官は、生殖器、脾臓、及び消化器系の一部を含む。内臓に関する疼痛は、消化性内臓痛と非消化性内臓痛に分けることができる。一般的にみられる疼痛を引き起こす消化管(ＧＩ)疾患は、機能性腸障害(ＦＢＤ)及び炎症性腸疾患(ＩＢＤ)を含む。これらのＧＩ疾患は、ある程度しか制御されていない幅広い疾患状態を含む。例えばＦＢＤに関して、胃食道逆流症、消化不良、過敏性腸症候群、及び機能性腹痛症候群(ＦＡＰＳ)を含み、そしてＩＢＤに関して、クローン病、回腸炎、及び潰瘍性大腸炎を含む。これら全ては、通常内臓痛を発生させる。他の内蔵痛のタイプは、月経困難症、膀胱炎、及び膵炎に関する疼痛、及び骨盤痛を含む。   Another type of inflammatory pain is visceral pain, including pain associated with inflammatory bowel disease (IBD). Visceral pain is pain associated with the viscera, including organs in the abdominal cavity. These organs include the genitals, spleen, and part of the digestive system. Pain related to the viscera can be divided into digestive visceral pain and non-digestive visceral pain. Commonly seen gastrointestinal (GI) diseases that cause pain include functional bowel disorder (FBD) and inflammatory bowel disease (IBD). These GI diseases include a wide range of disease states that are only controlled to some extent. For example, for FBD, includes gastroesophageal reflux disease, dyspepsia, irritable bowel syndrome, and functional abdominal pain syndrome (FAPS), and for IBD, includes Crohn's disease, ileitis, and ulcerative colitis. All of these usually cause visceral pain. Other types of visceral pain include pain associated with dysmenorrhea, cystitis, and pancreatitis, and pelvic pain.

幾つかのタイプの疼痛が複数の病因を有し、そうして１の領域を超えて分類され得るということ、例えば、腰痛及び癌の疼痛は、侵害受容性と神経障害性の要素の両方を有するということに注目すべきである。   That some types of pain have multiple etiologies and thus can be classified beyond one area, eg, back pain and cancer pain are both nociceptive and neuropathic components It should be noted that it has.

他の疼痛のタイプは以下の：
筋骨格疾患、例えば筋肉痛、線維筋痛、脊椎炎、血清陰性(非リューマチ様)関節症、非関節リューマチ、ジストロフィー、グリコーゲノリシス、多発性筋炎、及び化膿性筋炎からの疼痛；
心臓及び循環器系疼痛、例えば、狭心症、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レイノー減少、浮腫性硬化、及び骨格筋虚血により引き起こされる疼痛；
頭痛、例えば偏頭痛(例えば、前兆がある偏頭痛、又は前兆がない偏頭痛)、群発性頭痛、緊張型頭痛、混合型頭痛、及び血管系障害に付随する頭痛；及び
口腔顔面痛、例えば歯痛、目痛、口腔灼熱症候群、及び側頭下顎骨筋膜痛
を含む。 Other pain types are:
Pain from musculoskeletal diseases such as muscle pain, fibromyalgia, spondylitis, seronegative (non-rheumatic) arthropathy, non-articular rheumatism, dystrophy, glycogenolysis, polymyositis, and purulent myositis;
Cardiac and circulatory system pain such as pain caused by angina, myocardial infarction, mitral stenosis, pericarditis, Raynaud reduction, edematous sclerosis, and skeletal muscle ischemia;
Headaches such as migraine (eg migraine with or without aura), cluster headache, tension headache, mixed headache, and headache associated with vascular disorders; and orofacial pain such as toothache , Eye pain, oral fever syndrome, and temporal mandibular fascial pain.

本発明の併用薬の構成要素は、当業者に周知の方法により製造される。具体的に、上で記載された特許、特許出願、及び公報は、その各々が本明細書中に援用されており、本発明に記載される併用薬、医薬組成物、方法、及びキットにおいて使用されうる化合物を例示し、そして当該化合物の製造方法を記載する。   The components of the combination drug of the present invention are produced by methods well known to those skilled in the art. Specifically, the patents, patent applications, and publications described above are each incorporated herein by reference and used in the concomitant drugs, pharmaceutical compositions, methods, and kits described in the present invention. Exemplified are the compounds that can be made and the process for preparing the compounds is described.

以下の実験方法は、米国仮特許出願60/676025号(本発明の出願日では未公開であった)において記載される好ましいアルファ-２-デルタ・リガンドの製法を記載する。
以下の一般的な方法において、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴は、ほかに記載がない限り、式(Ｉ)の化合物について前に定義されたとおりである。 The following experimental method describes the preparation of the preferred alpha-2-delta ligand described in US Provisional Patent Application 60/676025 (which was unpublished at the filing date of the present invention).
In the following general methods, R ¹ , R ² , R ³ , and R ⁴ are as previously defined for compounds of formula (I) unless otherwise noted.

式(Ｉ)の化合物、[式中、Ｒ³及びＲ⁴は水素である]は、以下の式(ＩＩＩ)：

[式中、Ｒ¹及びＲ²は上で定義されるとおりである]
で表される化合物の水素付加加水分解性脱保護により製造されうる。
水素付加は、典型的に水素ガス、シクロヘキサジエン、又はギ酸アンモニウムなどの水素源(好ましくは水素ガス)とパラジウム、白金、又はロジウム触媒などの遷移金属触媒(好ましくはパラジウム触媒)を使用して行われる。塩酸又はトリフルオロ酢酸などの酸は、反応速度を増加させるために使用されても良い。好ましい方法では、適切な溶媒、例えばエタノール中の式(ＩＩＩ)化合物の溶液は、炭素担持パラジウム及び塩酸で処理して、約４１４ｋＰａ(６０ｐｓｉ)で水素付加される。 A compound of formula (I), wherein R ³ and R ⁴ are hydrogen, has the following formula (III):

[Wherein R ¹ and R ² are as defined above]
It can be produced by hydrogenation hydrolyzable deprotection of a compound represented by
Hydrogenation is typically performed using a hydrogen source such as hydrogen gas, cyclohexadiene, or ammonium formate (preferably hydrogen gas) and a transition metal catalyst such as a palladium, platinum, or rhodium catalyst (preferably a palladium catalyst). Is called. Acids such as hydrochloric acid or trifluoroacetic acid may be used to increase the reaction rate. In a preferred method, a solution of a compound of formula (III) in a suitable solvent, such as ethanol, is treated with palladium on carbon and hydrochloric acid and hydrogenated at about 414 kPa (60 psi).

式(ＩＩＩ)の化合物は、以下の式(ＩＶ)：

[式中、Ｒ¹が上で定義されるとおりである]
のイミンを、以下の式：
Ｒ²Ｍ¹(Ｖ)
[式中、Ｒ²は上で定義されるとおりであり、そしてＭ¹は適切な金属であり、場合により１以上のさらなるリガンドを有する]
で表される化合物で処理することにより製造されることもあり；又は、以下の式(ＶＩ)：

[式中、Ｒ²は上で定義されるとおりである]
で表されるイミンを、以下の式：
Ｒ¹Ｍ¹(ＶＩＩ)
[式中、Ｒ¹及びＭ¹は上で定義されるとおりである]
で処理することにより製造されてもよい。かかるイミン添加反応において、式(Ｖ)又は(ＶＩＩ)の有機金属試薬は、典型的に有機リチウム又は有機マグネシウム誘導体である。有機マグネシウム(グリニャール)試薬[Ｍ¹はＭｇＸであり、Ｘはハライドである]が好ましい。反応は、適切な不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル中で、低温度、典型的には-７８〜０℃にて行われる。好ましい方法では、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中における式(ＩＶ)又は(ＶＩ)の化合物の溶液は、適切なグリニャール試薬でそれぞれ-５０℃で、そして三フッ化ホウ素エチルエーテル(boron trifluoride etherate)の存在下で処理する。 The compound of formula (III) has the following formula (IV):

[Wherein R ¹ is as defined above]
The imine has the following formula:
R ² M ¹ (V)
[Wherein R ² is as defined above and M ¹ is a suitable metal, optionally with one or more additional ligands]
Or a compound represented by the following formula (VI):

[Wherein R ² is as defined above]
The imine represented by the following formula:
R ¹ M ¹ (VII)
[Wherein R ¹ and M ¹ are as defined above]
It may be manufactured by processing. In such an imine addition reaction, the organometallic reagent of formula (V) or (VII) is typically an organolithium or organomagnesium derivative. An organomagnesium (Grignard) reagent [M ¹ is MgX and X is a halide] is preferred. The reaction is carried out in a suitable inert solvent such as tetrahydrofuran or diethyl ether at low temperature, typically -78 to 0 ° C. In a preferred method, a solution of a compound of formula (IV) or (VI) in a suitable solvent such as tetrahydrofuran is added with a suitable Grignard reagent at −50 ° C., respectively, and boron trifluoride etherate. Process in the presence.

式(ＩＶ)及び(ＶＩ)の化合物は、以下の式：

で表される化合物を、それぞれ以下の式：

[式中、Ｒ¹は上で定義されるとおりであり、そしてＸはＣ₁-Ｃ₆アルキルである]
で表される化合物又は以下の式(Ｘ)：

[式中、Ｒ²は上で定義されるとおりであり、そしてＸはＣ₁-Ｃ₆アルキルである]
で表される化合物とそれぞれ縮合することにより製造されうる。縮合は、塩基性、中性、又は酸性条件下で行われてもよく、そして一般的に高温及び/又は長い反応時間を必要とする。典型的な方法において、トリフルオロエタノールなどの適切な溶媒中の式(ＶＩＩＩ)及び式(ＩＸ)又は(Ｘ)の化合物の溶液を、４Ａモレキュラーシーブなどの脱水試薬の存在下で約８０℃にて熱する。 Compounds of formula (IV) and (VI) have the following formula:

Are represented by the following formulas:

[Wherein R ¹ is as defined above and X is C ₁ -C ₆ alkyl]
Or a compound represented by the following formula (X):

[Wherein R ² is as defined above and X is C ₁ -C ₆ alkyl]
It can manufacture by each condensing with the compound represented by these. The condensation may be carried out under basic, neutral or acidic conditions and generally requires high temperatures and / or long reaction times. In a typical method, a solution of a compound of formula (VIII) and formula (IX) or (X) in a suitable solvent such as trifluoroethanol is brought to about 80 ° C. in the presence of a dehydrating reagent such as 4A molecular sieve. Heat up.

式(Ｘ)、(ＩＸ)、及び(ＶＩＩＩ)の化合物は、それぞれ市販されているか、又は一般知識(例えばRichard Larock(1999,VCH Publishers Inc.)による「Comprehensive Organic Transformations」を参照のこと)の結果として又は具体的に開示された方法を参照することにより当業者に周知の標準方法によって容易に調製される。   Compounds of formula (X), (IX), and (VIII) are either commercially available or of general knowledge (see, for example, “Comprehensive Organic Transformations” by Richard Larock (1999, VCH Publishers Inc.)). As a result or by reference to the specifically disclosed methods, they are readily prepared by standard methods well known to those skilled in the art.

式(Ｉ)[式中、Ｒ³及び/又はＲ⁴はＨではない]で表される化合物は、式(Ｉ)[式中、Ｒ³及び/又はＲ⁴はＨである]で表される化合物から、当業者に周知の化学変換により製造されうる。かかるアミド及びエステル形成反応の適切な条件は、上で引用されるComprehensive Organic Transformationsにおいて見つけることができる。 Formula (I) [wherein, R ³ and / or R ⁴ is not H] compound represented by the formula (I) [wherein, R ³ and / or R ⁴ is H] is represented by Can be prepared by chemical transformations well known to those skilled in the art. Appropriate conditions for such amide and ester forming reactions can be found in the Comprehensive Organic Transformations cited above.

式(Ｉ)[式中、Ｒ³及びＲ⁴は両方ともＨである]で表される化合物は、以下の式(ＸＩ)：

[式中、Ｒ¹及びＲ²は上で定義されるとおりである]
で表されるニトリルの加水分解によって代わりに製造されてもよい。加水分解は、典型的に高温で水性溶媒中で酸性又は塩基性触媒反応で達成される。典型的な方法では、水中の式(ＸＩ)の化合物の溶液は、６モルの塩酸で処理され、そして約１００℃に熱せられる。 The compound represented by the formula (I) [wherein R ³ and R ⁴ are both H] has the following formula (XI):

[Wherein R ¹ and R ² are as defined above]
Alternatively, it may be produced by hydrolysis of a nitrile represented by Hydrolysis is typically accomplished by acidic or basic catalysis in an aqueous solvent at elevated temperatures. In a typical method, a solution of a compound of formula (XI) in water is treated with 6 molar hydrochloric acid and heated to about 100 ° C.

式(ＸＩ)の化合物は、シアン化物を、以下の式(ＸＩＩ)：

[式中、Ｒ¹及びＲ²は上で定義されるとおりである]
で表される化合物に加えることによって製造されうる。添加用のシアン化物の好ましい源は、式Ｍ²ＣＮ[式中、Ｍ²は金属カチオンであり、場合により他のリガンドを有する]で表される化合物である。当該反応は、適切な不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、又はジエチルエーテル中の溶液として行われる。好ましい方法において、イソプロパノール及びテトラヒドロフランの混合液中の式(ＸＩＩ)の化合物の溶液は、-７８〜-２０℃の温度でジエチルアルミニウム・シアニドで処理される。 The compound of formula (XI) is a cyanide compound having the following formula (XII):

[Wherein R ¹ and R ² are as defined above]
It can manufacture by adding to the compound represented by these. A preferred source of additive cyanide is a compound of the formula M ² CN, where M ² is a metal cation, optionally with other ligands. The reaction is performed as a solution in a suitable inert solvent such as tetrahydrofuran, dichloromethane, or diethyl ether. In a preferred method, a solution of a compound of formula (XII) in a mixture of isopropanol and tetrahydrofuran is treated with diethylaluminum cyanide at a temperature of -78 to -20 ° C.

式(ＸＩＩ)の化合物は、脱水条件下で以下の式(ＸＩＩＩ)：

で表される化合物を、以下の式(ＸＩＶ)：

[式中、Ｒ¹及びＲ²は、上で定義されるとおりである。]
で表される化合物と反応させることにより製造されうる。典型的に、当該反応は、ルイス酸(例えばチタン・テトラエトキシキド)により触媒される。好ましい方法において、適切な溶媒(例えばテトラヒドロフラン)における式(ＸＩＩＩ)の化合物及び式(ＸＩＶ)の化合物の溶液は、約５０℃の温度にてチタン・テトラエトキシドで処理される。 The compound of formula (XII) has the following formula (XIII) under dehydrating conditions:

A compound represented by the following formula (XIV):

Wherein R ¹ and R ² are as defined above. ]
It can manufacture by making it react with the compound represented by these. Typically, the reaction is catalyzed by a Lewis acid (eg, titanium tetraethoxyoxide). In a preferred method, a solution of a compound of formula (XIII) and a compound of formula (XIV) in a suitable solvent (eg tetrahydrofuran) is treated with titanium tetraethoxide at a temperature of about 50 ° C.

式(ＸＩＩＩ)及び(ＸＩＶ)の化合物は、市販されているか、又は、一般的知識(例えば、Richard Larock (1999, VCH Publishers Inc.)によるComprehensive Organic Transformationsを参照のこと)の結果として、又は具体的に公開される方法を参照することにより当業者に周知である標準方法によって容易に調製される。   Compounds of formula (XIII) and (XIV) are either commercially available or as a result of general knowledge (see for example Comprehensive Organic Transformations by Richard Larock (1999, VCH Publishers Inc.) or specifically Readily prepared by standard methods well known to those skilled in the art by reference to publicly disclosed methods.

式(Ｉ)[式中、Ｒ³及びＲ⁴は両方ともＨである]で表される化合物は、以下の式(ＸＶ)：

[式中、Ｒ¹及びＲ²は上で定義されるとおりである]
で表されるエステルの加水分解により代わりに製造されうる。加水分解は、酸性又は塩基性条件下で行われてもよい。典型的な方法では、塩酸水溶液中の式(ＸＶ)の化合物の溶液は、還流下で１６時間熱せられる。 The compound represented by the formula (I) [wherein R ³ and R ⁴ are both H] has the following formula (XV):

[Wherein R ¹ and R ² are as defined above]
Alternatively, it can be prepared by hydrolysis of an ester represented by Hydrolysis may be performed under acidic or basic conditions. In a typical method, a solution of a compound of formula (XV) in aqueous hydrochloric acid is heated at reflux for 16 hours.

式(ＸＶ)の化合物は、以下の式(ＸＶＩ)：

[式中、Ｒ¹及びＲ²は、上で定義されるとおりであり、そしてＹ¹及びＹ²は、各々Ｃ₁-Ｃ₆アルキルから選ばれる。]
で表される化合物をメタノリシスすることにより製造されうる。当該反応は、酸性又は塩基性触媒反応で行われてもよい。典型的な方法では、メタノール性塩酸中の式(ＸＶＩ)の化合物の溶液を、室温で約７２時間攪拌する。 The compound of formula (XV) has the following formula (XVI):

Wherein R ¹ and R ² are as defined above, and Y ¹ and Y ² are each selected from C ₁ -C ₆ alkyl. ]
Can be produced by methanolysis. The reaction may be performed by an acidic or basic catalytic reaction. In a typical method, a solution of a compound of formula (XVI) in methanolic hydrochloric acid is stirred at room temperature for about 72 hours.

式(ＸＶＩ)の化合物は、以下の式(ＸＶＩＩ)：

[式中、Ｒ¹、Ｙ¹、及びＹ²が上で定義されるとおりである]
で表される化合物を、式Ｒ²Ｌ¹[式中、Ｒ²は上で定義されるとおりであり、そしてＬ¹は適切な脱離基である]で表される化合物でアルキル化することにより製造されうる。Ｌ¹は好ましくはハロ(特にブロモ)、トリフルオロメタンスルホネート、又はメタンスルホネートである。典型的に、式(ＸＶＩＩ)の化合物は、不活性溶媒、例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン中で、低温(通常-７８℃〜-２０℃)にて、ブチル・リチウムなどの塩基で脱プロトン化される。不活性溶媒におけるアルキル化試薬の溶液が次に加えられる。好ましい方法において、テトラヒドロフラン中の式(ＸＶＩＩ)の化合物の溶液は、-７８℃にてｎ-ブチル・リチウムで処理され、そして次に過剰量のアルキル化試薬が加えられる。 The compound of formula (XVI) has the following formula (XVII):

[Wherein R ¹ , Y ¹ and Y ² are as defined above]
Alkylating a compound of formula R ² L ¹ with a compound of formula R ² L ¹ , wherein R ² is as defined above and L ¹ is a suitable leaving group. Can be manufactured. L ¹ is preferably halo (especially bromo), trifluoromethanesulfonate, or methanesulfonate. Typically, the compound of formula (XVII) is deprotonated with a base such as butyl lithium in an inert solvent such as diethyl ether or tetrahydrofuran at low temperature (usually −78 ° C. to −20 ° C.). . A solution of the alkylating reagent in an inert solvent is then added. In a preferred method, a solution of a compound of formula (XVII) in tetrahydrofuran is treated with n-butyl lithium at −78 ° C. and then an excess of alkylating reagent is added.

式(ＸＶＩＩ)の化合物は、以下の式(ＸＶＩＩＩ)：

[式中、Ｒ¹は上で定義されるとおりである]
で表される化合物の二重アルキル化により製造されうる。典型的に、式(ＸＶＩＩＩ)の化合物は、テトラヒドロフラン又はジエチル・エーテルなどの不活性溶媒中の塩基(例えば、カリウムｔｅｒｔ-ブトキシド、カリウム・ヘキサメチルジシラジド(pottasium hexamethyldisilazide)又は水素化ナトリウム)を使用して脱プロトン化される。適切なアルキル化試薬、例えばアルキル・ハライド(特にアルキル・ブロミド)又はアルキル・スルホネート・エステル(例えばアルキル・メシレート)は、次に-２０℃〜室温の温度で加えられる。好ましい方法において、過剰量のトリメトキソニウム・テトラフルオロボレート(trimethoxonium tetrafluoroporate)がアルキル化試薬として使用される。 The compound of formula (XVII) has the following formula (XVIII):

[Wherein R ¹ is as defined above]
Can be produced by double alkylation of the compound represented by: Typically, the compound of formula (XVIII) comprises a base (eg, potassium tert-butoxide, potassium hexamethyldisilazide or sodium hydride) in an inert solvent such as tetrahydrofuran or diethyl ether. Use deprotonated. A suitable alkylating reagent such as an alkyl halide (especially an alkyl bromide) or an alkyl sulfonate ester (eg an alkyl mesylate) is then added at a temperature between -20 ° C. and room temperature. In a preferred method, an excess of trimethoxonium tetrafluoroporate is used as the alkylating reagent.

式(ＸＶＩＩＩ)の化合物は、以下の式(ＸＩＸ)：

[式中、Ｒ¹は上で定義されるとおりである]
で表される化合物の環化により製造されうる。典型的な方法では、トルエンなどの適切な溶媒中の式(ＸＩＸ)の化合物の溶液を還流下で熱する。 The compound of formula (XVIII) has the following formula (XIX):

[Wherein R ¹ is as defined above]
Can be produced by cyclization of a compound represented by the formula: In a typical method, a solution of a compound of formula (XIX) in a suitable solvent such as toluene is heated under reflux.

式(ＸＩＸ)の化合物は、以下の式(ＸＸ)：

[式中、Ｒ¹は上で定義されるとおりである]
で表される化合物を還元することにより製造されうる。当該還元は、典型的に、水素と水素付加触媒、例えばパラジウム、白金、又はロジウム触媒を使用して達成される。好ましい方法において、水性エタノール性塩酸などの適切な溶媒中の式(ＸＸ)の化合物の溶液は、室温にて水素で処理される。 The compound of formula (XIX) has the following formula (XX):

[Wherein R ¹ is as defined above]
It can manufacture by reducing the compound represented by these. The reduction is typically accomplished using hydrogen and a hydrogenation catalyst such as a palladium, platinum, or rhodium catalyst. In a preferred method, a solution of a compound of formula (XX) in a suitable solvent such as aqueous ethanolic hydrochloric acid is treated with hydrogen at room temperature.

式(ＸＸ)の化合物は、以下の式(ＸＸＩ)：

で表されるアミンを、以下の式(ＸＸＩＩ)：

[式中、Ｒ¹は上で定義されるとおりである]
で表される酸とカップリングすることにより製造されうる。当該酸は、先ず、対応する酸クロリドに変換することにより、又は適切なペプチド・カップリング試薬で処理することにより活性化される。酸クロリドが使用される場合、活性化が行われ、そして次に、塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下で適切な不活性溶媒(例えばジクロロメタン又はテトラヒドロフラン)中の溶液として、アミンと反応される。或いは、酸の溶液として、適切な溶媒(例えばジクロロメタン又はテトラヒドロフラン)中のアミンは、塩基及びカップリング試薬(例えばカルボジイミド)で処理される。 The compound of formula (XX) has the following formula (XXI):

An amine represented by the following formula (XXII):

[Wherein R ¹ is as defined above]
It can manufacture by coupling with the acid represented by these. The acid is first activated by conversion to the corresponding acid chloride or by treatment with a suitable peptide coupling reagent. If acid chloride is used, activation is performed and then reacted with the amine as a solution in a suitable inert solvent (eg dichloromethane or tetrahydrofuran) in the presence of a base (eg triethylamine). Alternatively, as an acid solution, the amine in a suitable solvent (eg dichloromethane or tetrahydrofuran) is treated with a base and a coupling reagent (eg carbodiimide).

式(ＸＸＩ)及び(ＸＸＩＩ)の化合物は、市販されているか、又は一般的知識(例えば、Richard Larockによる"Comprehensive Organic Transformations"(1999, VCH Publishers Inc.)を参照のこと)の結果として又は具体的な公開された方法を参照することにより当業者に周知の標準方法によって容易に製造される。   Compounds of formula (XXI) and (XXII) are either commercially available or as a result of general knowledge (see eg “Comprehensive Organic Transformations” by Richard Larock (1999, VCH Publishers Inc.)) or Can be readily prepared by standard methods well known to those skilled in the art by reference to the published methods.

式(Ｉ)の化合物は、上で記載される反応を使用して、Ｒ¹又はＲ²が部分的に形成された化合物を構築し、そして次に官能基操作により合成を完了することによって製造することもできる。例えば、基は、保護形態での合成を通して受け継がれ、そして最後のステップにおいて脱保護されてもよい。適切な保護基は、Theodora Greene and Peter Wutsによる"Protective Groups in Organic Synthesis"(第３版、1999, John Willey and Sons)に記載される。適切な官能基変換は、「Richard Larockによる「Comprehensive Organic Transformations」(1999, VCH Publishers Inc.)に記載される。 Compounds of formula (I) are prepared by using the reactions described above to construct compounds in which R ¹ or R ² is partially formed, and then completing the synthesis by functional group manipulation. You can also For example, the group may be inherited through synthesis in protected form and deprotected in the last step. Suitable protecting groups are described in "Protective Groups in Organic Synthesis" by Theodora Greene and Peter Wuts (3rd edition, 1999, John Willey and Sons). Suitable functional group transformations are described in “Comprehensive Organic Transformations” by Richard Larock (1999, VCH Publishers Inc.).

以下の実験方法は、米国仮特許出願第60/733591号(本発明の出願日で公開されていない)に記載される(２Ｓ)-２-アミノメチル-５-エチル-ヘプタン酸の製法を説明する。   The following experimental method illustrates the preparation of (2S) -2-aminomethyl-5-ethyl-heptanoic acid described in US Provisional Patent Application No. 60/733591 (not published at the filing date of the present invention). To do.

キラル及びラセミβ-アミノ酸の製法について、様々な方法が存在している。かかる方法は、「Enantioselective Synthesis of β-Amino Acids", Juaristi, Eusebio; Editor. USA, 1997, Wiley-VCH, New York, N.Y.」において見つけることができる。   Various methods exist for the preparation of chiral and racemic β-amino acids. Such a method can be found in “Enantioselective Synthesis of β-Amino Acids”, Juaristi, Eusebio; Editor. USA, 1997, Wiley-VCH, New York, N.Y.

以下に記載される方法は、化合物の製造のために使用されうる方法を例示するが、限定するものではない。   The methods described below exemplify, but are not limited to, methods that can be used for the preparation of the compounds.

第一の方法に従って、(２Ｓ)-２-アミノメチル-5-エチル-ヘプタン酸(式(Ｉ)の化合物)は、以下のスキーム１に記載されるように、式(ＩＶ)の化合物から製造されうる。

式(ＩＩ)の化合物は、Organic Letters、2000; ２(22)；3527-3529に記載されるように得ることができる。 According to the first method, (2S) -2-aminomethyl-5-ethyl-heptanoic acid (compound of formula (I)) is prepared from a compound of formula (IV) as described in Scheme 1 below. Can be done.

Compounds of formula (II) can be obtained as described in Organic Letters, 2000; 2 (22); 3527-3529.

ステップ(ａ)： 式(ＩＩ)の化合物を、適切な塩基を使用して脱プロトン化し、そして得られたアニオンを、アルキル化試薬、典型的にはブロミド(ＶＩ)の添加により反応を止めて、式(ＩＩＩ)の化合物を提供した。当該反応は、典型的に(ＩＩ)を強塩基、例えばリチウム・ジイソプロピルアミド(ＬＤＡ)、リチウム・ヘキサメチルジシリルアジド(lithium hexamethyldisilylazide)(LHMDS)、又はナトリウム・ヘキサメチルジシリルアジド(NaHMDS)で、場合により適切な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン(THF)、エーテル)中の添加物(例えば塩化リチウム(LiCl))で、低温、例えば-１０℃〜０℃にて約１時間処理することにより達成される。好ましい方法において、THF中の１当量の式(II)の化合物の溶液を、３．２当量のＬＨＭＤＳ及び４当量のＬｉＣｌで、-５℃〜０℃で約１時間、続いて１当量のアルケニル・ブロミド(ＶＩ)で、０℃にて処理され、そして反応液は、１８時間室温にされる。   Step (a): The compound of formula (II) is deprotonated using a suitable base and the resulting anion is quenched by the addition of an alkylating reagent, typically bromide (VI). Provided a compound of formula (III). The reaction typically involves (II) with a strong base such as lithium diisopropylamide (LDA), lithium hexamethyldisilylazide (LHMDS), or sodium hexamethyldisilylazide (NaHMDS). , Optionally by treatment with an additive (eg, lithium chloride (LiCl)) in a suitable solvent (eg, tetrahydrofuran (THF), ether) at a low temperature, eg, −10 ° C. to 0 ° C. for about 1 hour. The In a preferred method, a solution of 1 equivalent of the compound of formula (II) in THF is charged with 3.2 equivalents of LHMDS and 4 equivalents of LiCl for about 1 hour at −5 ° C. to 0 ° C., followed by 1 equivalent of alkenyl. Treat with bromide (VI) at 0 ° C. and allow the reaction to come to room temperature for 18 hours.

アルケニル・ブロミド(ＶＩ)は、製法１及び２において例示される標準の化学変換を
使用して、市販の開始物質から製造されうる。

Alkenyl bromides (VI) can be prepared from commercially available starting materials using standard chemical transformations exemplified in Preparations 1 and 2.

ステップ(ｂ)：式(ＩＩＩ)の化合物は還元されて、式(ＩＶ)の化合物を提供する。これは、水素と適切な触媒(例えば、１０％炭素担持パラジウム又は酸化白金)で達成されうる。   Step (b): The compound of formula (III) is reduced to provide the compound of formula (IV). This can be accomplished with hydrogen and a suitable catalyst (eg, 10% palladium on carbon or platinum oxide).

好ましい方法において、酢酸エチル中のアミドの溶液を、室温で７２時間１０％活性炭担持パラジウムの存在下で、４気圧のＨ₂を使用して還元する。 In a preferred method, a solution of the amide in ethyl acetate is reduced using 4 atmospheres of H ₂ in the presence of 10% palladium on charcoal at room temperature for 72 hours.

或いは、化合物(ＩＶ)は、スキーム１のステップ(ａ)で、アルケニル・ブロミド(ＶＩ)をアルケニル・ハライド(ＶＩａ)で置き換えることにより、１回のステップで置換されうる。当該アルキル・ブロミドは、Bestmann et al. (Liebigs Ann. Chemm. 1979. 1189-1204)及びPiannzziら(Bull. Soc. Chim., 1975, 1-2, 201-205)により記載される方法に従って製造されてもよい。当該アルキル・ヨージドは、類似の方法により製造されてもよい。

Alternatively, compound (IV) can be replaced in one step by replacing alkenyl bromide (VI) with alkenyl halide (VIa) in step (a) of Scheme 1. The alkyl bromide is prepared according to the method described by Bestmann et al. (Liebigs Ann. Chemm. 1979. 1189-1204) and Piannzzi et al. (Bull. Soc. Chim., 1975, 1-2, 201-205). May be. The alkyl iodide may be produced by a similar method.

ステップ(ｃ)：式(ＩＶ)の化合物は加水分解されて、式(Ｉ)の化合物を提供する。この反応は、中性、塩基性、又は酸性触媒下で達成されても良いが、典型的には中性条件下で行われる。当該反応は、水中で、場合により共溶媒(例えば、ジオキサン、ＴＨＦ)の存在下で、４日間還流下で行われる。好ましい方法では、水：ジオキサン(１：１体積比)中の式(ＩＶ)のアミドの溶液は、還流下で１１２時間熱せられる。   Step (c): The compound of formula (IV) is hydrolyzed to provide the compound of formula (I). This reaction may be accomplished under neutral, basic, or acidic catalysts, but is typically performed under neutral conditions. The reaction is carried out under reflux for 4 days in water, optionally in the presence of a co-solvent (eg dioxane, THF). In a preferred method, a solution of the amide of formula (IV) in water: dioxane (1: 1 volume ratio) is heated under reflux for 112 hours.

或いは、式(Ｉ)の化合物は、以下のスキーム２に示されるようにステップ(ｂ)と(ｃ)の順番を変えることによって製造してもよい。

Alternatively, the compound of formula (I) may be prepared by changing the order of steps (b) and (c) as shown in Scheme 2 below.

第二の方法に従って、(２Ｓ)-２-アミノメチル-５-エチル・ヘプタン酸(化合物(Ｉ))は、スキーム３に示されるように式(ＩＸ)の化合物から製造されてもよい。

According to the second method, (2S) -2-aminomethyl-5-ethylheptanoic acid (compound (I)) may be prepared from a compound of formula (IX) as shown in Scheme 3.

式(ＶＩＩ)の化合物は、Juaristiら, Tetrahedron Asymmetry, 1996, 2233-46の方法に従って獲得されても良い。   Compounds of formula (VII) may be obtained according to the method of Juaristi et al., Tetrahedron Asymmetry, 1996, 2233-46.

ステップ(ｆ)：式(ＶＩＩ)の化合物は、適切な塩基で処理され、そして得られたアニオンは、式(ＶＩａ)のアルキル化試薬の添加により反応が止められて、式(ＶＩＩＩ)の化合物を提供する。当該反応は、適切な溶媒(例えばＴＨＦ、エーテル)中で、-７８℃〜-６０℃の温度、例えば-７８℃で１時間、式(ＶＩＩ)の化合物を、強塩基、例えばＬＤＡ、ＬＨＭＤＳ、又はＮａＨＭＤＳで処理し、続いて得られたアニオンを-７８℃〜大体室温の温度でアルキル・ブロミドで反応を止めることにより達成されうる。   Step (f): The compound of formula (VII) is treated with a suitable base and the resulting anion is quenched by addition of an alkylating reagent of formula (VIa) to give a compound of formula (VIII) I will provide a. The reaction is carried out by subjecting the compound of formula (VII) to a strong base such as LDA, LHMDS, in a suitable solvent (eg THF, ether) at a temperature of -78 ° C to -60 ° C, eg Alternatively, it can be achieved by treatment with NaHMDS followed by quenching the resulting anion with alkyl bromide at a temperature of -78 ° C to about room temperature.

ステップ(ｇ)：式(ＩＸ)の化合物は、式(ＶＩＩＩ)の化合物を、適切な塩基で処理することにより製造し、そして得られたアニオンを水性酸で反応を止めることにより製造されうる。反応は、かなり低い温度で、例えば約-７８℃〜約-６０℃の温度で３時間式(ＶＩＩＩ)の化合物を適切な溶媒中で、強塩基、例えばＬＤＡ、ＬＨＭＤＳ、又はＮａＨＭＤＳで処理し、続いて得られたアニオンを水性酸で反応を止めることにより達成されうる。   Step (g): The compound of formula (IX) can be prepared by treating the compound of formula (VIII) with a suitable base and quenching the resulting anion with aqueous acid. The reaction is carried out at a fairly low temperature, for example at a temperature of about −78 ° C. to about −60 ° C. for 3 hours, treating the compound of formula (VIII) with a strong base such as LDA, LHMDS, or NaHMDS in a suitable solvent; Subsequent quenching of the resulting anion with aqueous acid can be achieved.

ステップ(ｈ)：式(ＩＸ)の化合物の加水分解は、式(Ｉ)の化合物を提供する。当該反応は、塩基性又は酸性触媒下で達成されることもあるが、場合により還流下で２４時間、適切な溶媒(例えばＴＨＦ)の存在下で、水性酸条件(例えば、塩酸(ＨＣｌ)又は硫酸(Ｈ₂ＳＯ₄))下で典型的に行われる。 Step (h): Hydrolysis of the compound of formula (IX) provides the compound of formula (I). The reaction may be accomplished under a basic or acidic catalyst, but optionally in aqueous acid conditions (e.g. hydrochloric acid (HCl) or in the presence of a suitable solvent (e.g. THF) for 24 hours at reflux. Typically performed under sulfuric acid (H ₂ SO ₄ )).

第三の方法に従って、式(Ｉ)の化合物は、スキーム４に従って式(ＸＩＩＩ)の化合物から製造されうる。

According to a third method, compounds of formula (I) can be prepared from compounds of formula (XIII) according to scheme 4.

ステップ(ｆ)及び(ｈ)は、スキーム３について上で記載されるとおりである。   Steps (f) and (h) are as described above for Scheme 3.

第四の方法に従って、式(Ｉ)の化合物は、スキーム５において概説される方法により式(ＸＶＩＩ)の化合物から製造されうる。

Ｒは、(Ｃ₁-Ｃ₆)アルキルなどの適切な保護基である。 According to a fourth method, compounds of formula (I) can be prepared from compounds of formula (XVII) by the method outlined in Scheme 5.

R is a suitable protecting group such as (C ₁ -C ₆ ) alkyl.

ステップ(ｉ)：Journal of Organic Chemistry, 1961, 26, 2738-2740に記載される方法と類似の方法において、シアノアセテート誘導体とのKnoevenagel縮合を受けて、式(XV)の化合物を与える。アルデヒド(ＸＩＶ)は、Tetrahedron 1988, 44(4)1091-1106に記載されている。   Step (i): In a manner similar to that described in Journal of Organic Chemistry, 1961, 26, 2738-2740, undergoes Knoevenagel condensation with a cyanoacetate derivative to give a compound of formula (XV). Aldehydes (XIV) are described in Tetrahedron 1988, 44 (4) 1091-1106.

ステップ(Ｊ)：式(ＸＶ)の化合物の式(ＸＶＩ)への還元は、金属触媒(例えば酸化白金、活性炭担持パラジウム)の存在下で、適切な溶媒、典型的にはエタノール中で水素付加することにより行われうる。   Step (J): Reduction of compound of formula (XV) to formula (XVI) is hydrogenation in the presence of a metal catalyst (eg platinum oxide, palladium on activated carbon) in a suitable solvent, typically ethanol. Can be done.

ステップ(Ｋ)：式(ＸＶＩ)の化合物の分離は、キラル塩(例えば(＋)-ジ-ｏ-とるイル酒石酸又は(Ｌ)-ジベンゾイル酒石酸塩)を生成し、そして再結晶しその後遊離アミンを再形成することにより達成されうる。   Step (K): Separation of the compound of formula (XVI) yields a chiral salt (eg (+)-di-o-take yl tartaric acid or (L) -dibenzoyl tartrate) and recrystallizes afterwards the free amine Can be achieved by reforming.

ステップ(ｍ)：式(Ｉ)の化合物は、酸性又は塩基性条件下、典型的には塩酸を使用し、ジオキサン中で、８０℃の温度で約１８時間、式(ＸＶＩＩ)の化合物を加水分解することにより製造されうる。   Step (m): The compound of formula (I) is hydrolyzed with a compound of formula (XVII) under acidic or basic conditions, typically using hydrochloric acid, in dioxane at a temperature of 80 ° C. for about 18 hours. It can be manufactured by decomposing.

或いは化合物(Ｉ)は、化合物(ＸＶＩ)を酵素(例えばブタ肝臓エステラーゼ、リパーゼ)で立体特異的に加水分解することにより製造されうる。   Alternatively, compound (I) can be produced by hydrolyzing compound (XVI) stereospecifically with an enzyme (eg, porcine liver esterase, lipase).

第５の方法に従うと、式(Ｉ)の化合物は、スキーム６に記載される式(ＸＶＩＩ)の化合物から製造されうる。

According to a fifth method, compounds of formula (I) may be prepared from compounds of formula (XVII) as described in Scheme 6.

ステップ(ｎ)：製法１及び２において例示したように、アルケニル・ブロミド(ＶＩ)は、塩基(例えば炭酸カリウム)及び溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド)の存在下でシアノアセテート誘導体をアルキル化するために使用されて、式(ＸＶＩＩＩ)の化合物を与える。   Step (n): As illustrated in Processes 1 and 2, the alkenyl bromide (VI) is used to alkylate the cyanoacetate derivative in the presence of a base (eg potassium carbonate) and a solvent (eg dimethylformamide). Used to give a compound of formula (XVIII).

ステップ(ｏ)：式(ＸＶＩＩＩ)の化合物の式(ＸＶＩ)への化合物の還元は、金属触媒(例えば、酸化白金又は活性炭担持パラジウム)の存在下で、適切な溶媒、典型的にエタノール中で水素付加することにより行われうる。   Step (o): Reduction of the compound of formula (XVIII) to formula (XVI) is performed in a suitable solvent, typically ethanol, in the presence of a metal catalyst (eg, platinum oxide or palladium on activated carbon). This can be done by hydrogenation.

ステップ(ｋ)及び(ｍ)はスキーム５について上で記載されるとおりである。   Steps (k) and (m) are as described above for Scheme 5.

式(Ｉ)の化合物を、WO-A-2003/082807に記載される方法と類似の方法により製造してもよく、そしてEuropean Journal of Organic Chemistry, 2000(1), 83-89のLavielleらの方法と同様の方法により製造してもよい。   Compounds of formula (I) may be prepared by methods analogous to those described in WO-A-2003 / 082807 and are described by Lavielle et al. In the European Journal of Organic Chemistry, 2000 (1), 83-89. You may manufacture by the method similar to the method.

以下の実験方法は、米国特許出願第60/741854号(本出願の出願日には発行されていない)に記載されるある好ましいＰＤＥ７阻害剤の製造を記載する。
以下の略語が使用される：
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＴＥＭＰＯ＝２,２,６,６-テトラメチルピペリジン-Ｎ-オキシド
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン The following experimental method describes the preparation of certain preferred PDE7 inhibitors described in US Patent Application No. 60/741854 (not issued at the filing date of this application).
The following abbreviations are used:
DMF = dimethylformamide DMSO = dimethylsulfoxide TEMPO = 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-N-oxide THF = tetrahydrofuran

式(Ｉ)の化合物は、以下のスキーム１に示されるように製造されうる。

Compounds of formula (I) can be prepared as shown in Scheme 1 below.

スキーム１において、Ｐはヒドロキシ-保護基を表し、その適切な例は、T.W. Greene and P. Wuts, Wiley and Sonsらによる「Protective Groups in Organic Synthesis」1991に記載される。そしてＬＧは、適切な脱離基、例えばハロゲン又はスルホネート(例えば、メタンスルホネート、ｐ-トルエンスルホネート、又はトリフルオロメタンスルホネート)を表す。好ましくはＰはベンジルであり、そしてＬＧはｐ-トルエンスルホネートである。   In Scheme 1, P represents a hydroxy-protecting group, suitable examples of which are described in “Protective Groups in Organic Synthesis” 1991 by T.W. Greene and P. Wuts, Wiley and Sons et al. LG represents a suitable leaving group such as halogen or sulfonate (eg methanesulfonate, p-toluenesulfonate, or trifluoromethanesulfonate). Preferably P is benzyl and LG is p-toluenesulfonate.

ステップ(ａ)：式(ＩＩＩ)の化合物は、０℃〜室温で適切な溶媒(例えば、ピリジン又はジクロロメタン)中における塩基(例えばトリエチルアミン又はピリジン)の存在下において１５分〜２４時間、化合物(ＩＩ)、並びに水酸基を脱離基に変換することができる適切な試薬、典型的にはスルホン化試薬(例えば、メタンスルホニル・クロリド又はｐ-トルエンスルホニル・クロリド)から製造されうる。
好ましい条件は：ジクロロメタン中の１当量の化合物(ＩＩ)、１．２当量のｐ-トルエンスルホニル・クロリド、２当量のピリジンであり、室温で１８時間である。 Step (a): The compound of formula (III) is compounded between 0 ° C. and room temperature in the presence of a base (eg triethylamine or pyridine) in a suitable solvent (eg pyridine or dichloromethane) for 15 minutes to 24 hours. ), As well as a suitable reagent capable of converting a hydroxyl group to a leaving group, typically a sulfonation reagent (eg, methanesulfonyl chloride or p-toluenesulfonyl chloride).
Preferred conditions are: 1 equivalent of compound (II) in dichloromethane, 1.2 equivalents of p-toluenesulfonyl chloride, 2 equivalents of pyridine, 18 hours at room temperature.

ステップ(ｂ)：式(ＩＶ)の化合物は、適切な塩基(例えばＣｓ₂ＣＯ₃、Ｋ₂ＣＯ₃)の存在下で、場合によっては、クラウン・エーテル(例えば１８-クラウン-６)の存在下で５０℃〜１２０℃、一晩反応することにより、適切な溶媒(例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ)中の式(ＶＩ)のヒドロキシ化合物から製造されうる。
好ましい条件は：１当量の化合物(ＶＩ)、１．１当量の化合物(ＩＩＩ)、１．２当量のＣｓ₂ＣＯ₃を含むＤＭＦ中で、８０℃で２４時間であった。 Step (b): The compound of formula (IV) is prepared in the presence of a suitable base (eg Cs ₂ CO ₃ , K ₂ CO ₃ ), optionally in the presence of a crown ether (eg 18-crown-6). It can be prepared from a hydroxy compound of formula (VI) in a suitable solvent (eg DMF, DMSO) by reacting at 50 ° C. to 120 ° C. overnight.
Preferred conditions were: 24 hours at 80 ° C. in DMF containing 1 equivalent of compound (VI), 1.1 equivalent of compound (III), 1.2 equivalent of Cs ₂ CO ₃ .

式(ＶＩ)の化合物は、一般的に、WO/02/074754に記載される。式(VI)[式中、ＸはＯであり、ｍは１であり、そしてＲはＣｌである]で表される具体的な化合物は、Bioorg. Med Chem. Lett., (2004), 14(18), 4627-32に記載されように製造されうる。   Compounds of formula (VI) are generally described in WO / 02/074754. A specific compound represented by the formula (VI) [wherein X is O, m is 1 and R is Cl] is Bioorg. Med Chem. Lett., (2004), 14 (18), 4627-32.

ステップ(ｃ)：式(ＩＶ)の化合物は、適切な溶媒中の脱保護剤と反応することにより脱保護されて、式(Ｖ)の化合物を生成する。適切な試薬及び方法は、「Protective Groups in Organic Synthesis」(上に記載される)に記載される。Ｐがベンジルであるとき、適切な試薬の例は、三塩化ホウ素又は塩化鉄を含む。好ましい条件は：１当量の化合物(ＩＶ)を含むジクロロメタン、４当量ＢＣｌ₃、室温で１８時間である。 Step (c): The compound of formula (IV) is deprotected by reacting with a deprotecting agent in a suitable solvent to produce the compound of formula (V). Suitable reagents and methods are described in “Protective Groups in Organic Synthesis” (described above). When P is benzyl, examples of suitable reagents include boron trichloride or iron chloride. Preferred conditions are: 1 equivalent of compound (IV) in dichloromethane, 4 equivalents BCl ₃ , 18 hours at room temperature.

ステップ(ｄ)：式(Ｉ)の化合物は、酸化剤を含む適切な溶媒を使用して、式(Ｖ)の化合物を酸化することにより製造されうる。典型的な試薬及び条件は、触媒性三酸化クロム及び過ヨウ素酸(Ｈ₅ＩＯ₆)を含む溶媒、例えばアセトニトリルで、室温〜５０℃で１８〜３６時間、或いは触媒性ＴＥＭＰＯの存在下のＮａＯＣｌ+ＮａＣｌＯ₂を含む溶媒、例えばアセトニトリルで、０℃〜室温で１８〜３６時間であった。 Step (d): The compound of formula (I) may be prepared by oxidizing the compound of formula (V) using a suitable solvent containing an oxidizing agent. Typical reagents and conditions are NaOCl in a solvent containing catalytic chromium trioxide and periodic acid (H ₅ IO ₆ ), for example acetonitrile, at room temperature to 50 ° C. for 18 to 36 hours, or in the presence of catalytic TEMPO. With a solvent containing + NaClO ₂ , eg acetonitrile, from 0 ° C. to room temperature for 18 to 36 hours.

好ましい条件は：１当量の化合物(Ｖ)、２．５当量の過ヨウ素酸、０．０２当量のＣｒＯ₃を含む０．７５％水性アセトニトリル、２４時間、４０℃である。 Preferred conditions are: 1 equivalent of Compound (V), 2.5 equivalents of periodic acid, 0.75% aqueous acetonitrile containing 0.02 equivalents of CrO ₃ , 24 hours, 40 ° C.

式(Ｉ)の化合物は、スキーム２に示されるように、式(ＶＩＩ)のアルデヒドを介して、２ステップの方法で式(Ｖ)を含む化合物を酸化することにより製造されうる。

Compounds of formula (I) can be prepared by oxidizing compounds comprising formula (V) in a two step manner via an aldehyde of formula (VII) as shown in Scheme 2.

ステップ(ａ)：アルコール(Ｖ)からアルデヒド(ＶＩＩ)への酸化は、触媒性ＴＥＭＰＯを伴うＮａＯＣｌを含む適切な溶媒、例えばアセトニトリル、アセトンを、０℃〜室温で２〜１８時間使用して行われるか、或いはＤＭＳＯと含硫三酸化ピリジンとの複合体を含む溶媒、例えばＴＨＦを、０℃〜室温で２〜１８時間使用して行われる。   Step (a): Oxidation of alcohol (V) to aldehyde (VII) is carried out using a suitable solvent containing NaOCl with catalytic TEMPO, for example acetonitrile, acetone, from 0 ° C. to room temperature for 2-18 hours. Or a solvent containing a complex of DMSO and sulfur-containing trioxide pyridine, such as THF, is used at 0 ° C. to room temperature for 2 to 18 hours.

ステップ(ｂ)：アルデヒド(ＶＩＩ)から酸(Ｉ)へのさらなる酸化は、典型的にはリン酸カリウムの存在下でＮａＣｌＯ₂を含む水性ｔ-ブタノールなどの溶媒を、０℃〜室温で２〜１８時間使用して行われるか、或いは触媒性ＴＥＭＰＯを伴うトリクロロイソシアヌル酸を含む適切な溶媒、例えばアセトン又はアセトニトリルを、０℃〜室温で２〜１８時間使用して行われる。 Step (b): Further oxidation of aldehyde (VII) to acid (I) is accomplished by using a solvent such as aqueous t-butanol containing NaClO ₂ typically in the presence of potassium phosphate at 0 ° C. to room temperature. It is carried out using ˜18 hours or using a suitable solvent containing trichloroisocyanuric acid with catalytic TEMPO, for example acetone or acetonitrile at 0 ° C. to room temperature for 2 to 18 hours.

式(ＩＩ)の化合物は、文献において知られている。例えば、式(ＩＩ)[式中、Ａはシス-１,３-シクロブチレン基であり、そしてＢは単結合である]で表される化合物は、j. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, (1995), 18, 2281-7に記載されるとおりに製造されうる。   Compounds of formula (II) are known in the literature. For example, a compound represented by the formula (II) [wherein A is a cis-1,3-cyclobutylene group and B is a single bond] is j. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1995), 18, 2281-7.

或いは、式(Ｉ)[式中、Ａはシス-又はトランス-１,３-シクロブチレン基であり、そしてＢは単結合である]で表される化合物である式(Ｉｂ)の化合物は、スキーム３において示される標準方法により化合物(ＶＩＩＩ)又は化合物(ＩＸ)から製造されうる。   Alternatively, the compound of formula (Ib), which is a compound of formula (I), wherein A is a cis- or trans-1,3-cyclobutylene group and B is a single bond, It can be prepared from compound (VIII) or compound (IX) by standard methods shown in Scheme 3.

トランス化合物(ＩＩ)と(Ｘ)は、Synthesis, (1981), 1.に記載される反応に類似のミツノブ化学反応を使用して変換することにより、それぞれシス化合物(ＩＩ)及び(Ｘ)から得られうる。

Trans compounds (II) and (X) are converted from cis compounds (II) and (X), respectively, by conversion using a Mitsunobu chemistry similar to the reaction described in Synthesis, (1981), 1. Can be obtained.

スキーム３において、Ｒ^aはエステル残基でありその適切な例は「Protective Groups in Organic Synthesis」(上で参照済み)に記載されており(例えば、(Ｃ１-６)アルキル、ベンジル、又は(+)又は(-)-メンチル(menthyl))、そしてＬＧはハロゲン又はスルホネートなどの脱離基(例えば、メタンスルホネート、ｐ-トルエンスルホネート、又はトリフルオロメタンスルホネート)である。 In Scheme 3, R ^a is an ester residue, suitable examples of which are described in “Protective Groups in Organic Synthesis” (referenced above) (eg (C1-6) alkyl, benzyl, or (+ ) Or (−)-menthyl), and LG is a leaving group such as halogen or sulfonate (eg, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, or trifluoromethanesulfonate).

ステップ(ａ)：式(ＩＸ)の化合物は、化合物(ＶＩＩＩ)を、様々な条件下で式Ｒ^AＯＨ(例えば、メタノール、ｔ-ブタノール、(-)メタノール)の適切なアルコールと反応することにより製造され、その適切な例は、「Protective Groups in Organic Synthesis」(上で参照済み)に記載される。
好ましい条件は、１当量の化合物(ＶＩＩＩ)、１．１当量の１,１'-カルボニル・ジイミダゾールを含む酢酸エチルでの１時間の還流、続いて室温で４時間、１当量のＲ^aＯＨでの反応である。 Step (a): A compound of formula (IX) is reacted with a suitable alcohol of formula R ^A OH (eg, methanol, t-butanol, (−) methanol) under various conditions. Suitable examples of which are described in “Protective Groups in Organic Synthesis” (referenced above).
Preferred conditions are 1 equivalent of compound (VIII), 1 hour reflux with ethyl acetate containing 1.1 equivalents of 1,1′-carbonyl diimidazole, followed by 1 equivalent of R ^a OH for 4 hours at room temperature. Reaction.

ステップ(ｂ)：化合物(ＩＸ)からアルコール(Ｘ)への還元は、適切な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム又はＬ-セレクトリド(Ｌ-Selectride)(商標)を含む適切な溶媒、例えばTHFを使用して行われうる。
好ましい条件は、１当量の化合物(IX)、０．５当量のＮａＢＨ₄を含む２０：１のＴＨＦ：メタノールで、０℃、２０分である。 Step (b): Reduction of compound (IX) to alcohol (X) can be accomplished using a suitable solvent containing a suitable reducing agent, such as sodium borohydride or L-Selectride ™, such as THF. Can be used.
Preferred conditions are 1 equivalent of compound (IX), 20: 1 THF: methanol containing 0.5 equivalent of NaBH ₄ , 0 ° C., 20 minutes.

ステップ(ｃ)：式(ＸＩ)の化合物は、スキーム１、ステップ(ａ)に記載される試薬及び条件に類似の試薬及び条件を使用して、化合物(Ｘ)から製造されうる。
好ましい条件は、１当量の化合物(Ｘ)、１．０５当量のｐ-トルエンスルホニル・クロリドを含むピリジンで、０℃〜室温であった。 Step (c): A compound of formula (XI) can be prepared from compound (X) using reagents and conditions similar to those described in Scheme 1, step (a).
Preferable conditions were 0 to room temperature with pyridine containing 1 equivalent of compound (X) and 1.05 equivalents of p-toluenesulfonyl chloride.

ステップ(ｄ)：式(Ｉａ)の化合物は、スキーム１、ステップ(ｂ)に記載される試薬及び条件に類似の試薬及び条件を使用して、化合物(ＸＩ)及び式(ＶＩ)のヒドロキシ化合物から製造されうる。
好ましい条件は、１．２当量の化合物(ＸＩ)、１．０当量の化合物(ＶＩ)、１．５当量のＣＳ₂ＣＯ₃を含むＤＭＦで、８０℃、１８時間である。 Step (d): The compound of formula (Ia) is prepared from compound (XI) and the hydroxy compound of formula (VI) using reagents and conditions similar to those described in Scheme 1, step (b). Can be manufactured from.
Preferred conditions are DMF containing 1.2 equivalents of compound (XI), 1.0 equivalents of compound (VI), 1.5 equivalents of CS ₂ CO ₃ at 80 ° C. for 18 hours.

ステップ(ｅ)：式(Ｉａ)の化合物は加水分解されて、式(Ｉｂ)の化合物を提供する。当該反応は、種々の条件下で達成されうる。その適切な例は、「Protective Group in Organic Synthesis」(上で参照済み)に記載される。好ましい条件は、化合物(Ｉａ)、２当量ＮａＯＨを含む１：１のエタノール：水、６０℃、２時間である。   Step (e): The compound of formula (Ia) is hydrolyzed to provide the compound of formula (Ib). The reaction can be accomplished under various conditions. Suitable examples are described in “Protective Group in Organic Synthesis” (referenced above). Preferred conditions are Compound (Ia), 1: 1 ethanol: water containing 2 equivalents of NaOH, 60 ° C., 2 hours.

化合物(ＶＩＩＩ)は、J. Org. Chem., (1981), 53, 3841-43に記載され、そして化合物(ＩＸ)は、J. Org. Chem., (1994), 59, 2132-34に記載されている。

Compound (VIII) is described in J. Org. Chem., (1981), 53, 3841-43, and compound (IX) is described in J. Org. Chem., (1994), 59, 2132-34. Are listed.

本発明の併用薬の構成要素は、提案された適応の治療のため最適の投与形態及び投与経路を選択するために、その生物薬剤学的特性、例えば可溶性及び(ｐＨに渡った)溶液安定性などについて評価されるべきである。   The components of the concomitant drug of the present invention are its biopharmaceutical properties such as solubility and solution stability (over pH) in order to select the optimal dosage form and route for treatment of the proposed indication. Should be evaluated.

医薬用途を意図された本発明の併用薬の構成要素は、結晶製品又は非晶質製品として投与されてもよい。それらは、沈殿、結晶化、フリーズドライ、又はスプレードライ、又は蒸発乾燥などの方法により、固形プラグ、粉末、又はフイルムとして取得されてもよい。
電磁波又はラジオ周波数乾燥が、本目的のために使用されても良い。 The components of the combination drug of the present invention intended for pharmaceutical use may be administered as a crystalline product or an amorphous product. They may be obtained as solid plugs, powders, or films by methods such as precipitation, crystallization, freeze drying, spray drying, or evaporation drying.
Electromagnetic or radio frequency drying may be used for this purpose.

これらは、単独で投与されるか、又は１以上の他の薬剤と組み合わせて(又はそれらのいずれかの組み合わせとして)投与されても良い。一般的に、それらは、１以上の医薬として許容される賦形剤と合わせた製剤として投与されるであろう。「賦形剤」という用語は、本発明の併用薬の構成要素以外の成分の全てを表すために使用される。賦形剤の選択は、個々の投与モード、可溶性及び安定性についての賦形剤の効果、並びに投与形態の性質などの因子に大きく左右されるであろう。   These may be administered alone or in combination with one or more other agents (or as any combination thereof). Generally, they will be administered as a formulation combined with one or more pharmaceutically acceptable excipients. The term “excipient” is used to represent all components other than the components of the combination drug of the present invention. The choice of excipient will to a large extent depend on factors such as the particular mode of administration, the effect of the excipient on solubility and stability, and the nature of the dosage form.

本発明の併用薬のデリバリーに適した医薬組成物及びその製造方法は、当業者に明らかであろう。それらの製造のためのかかる組成物及び方法は、例えばRemington's Pharmaceutical Science, 第１９版(Mack Publishing Company, 1995)に見つけることができる。   A pharmaceutical composition suitable for delivery of the concomitant drug of the present invention and a method for its production will be apparent to those skilled in the art. Such compositions and methods for their manufacture can be found, for example, in Remington's Pharmaceutical Science, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995).

経口投与
本発明の併用薬の構成要素は、経口投与されてもよい。経口投与は、化合物が胃腸管に入る嚥下投与、及び/又は口から化合物が直接血流に入る口腔投与、舌投与、舌下投与を含む。 Oral administration The components of the concomitant drug of the present invention may be administered orally. Oral administration includes swallowing administration where the compound enters the gastrointestinal tract and / or buccal administration, tongue administration, sublingual administration where the compound enters the bloodstream directly from the mouth.

経口投与に適した製剤は、固体、半固体、及び液体形態を含み、例えば錠剤；マルチ又はナノ粒子、液体、又は粉末を含むソフト又はハードカプセル；ロゼンジ(液体充填ロゼンジを含む)；咀嚼剤；ゲル；速分散投与形態；フィルム；小胞(Ｏｖｕｌｅ)；スプレー；及び口腔/粘膜粘着性パッチを含む。   Formulations suitable for oral administration include solid, semi-solid, and liquid forms such as tablets; soft or hard capsules containing multi- or nano-particles, liquids or powders; lozenges (including liquid-filled lozenges); chewing agents; gels Fast dispersion dosage forms; films; vesicles (Ovule); sprays; and buccal / mucoadhesive patches.

液体製剤は、懸濁液、溶液、シロップ、及びエリクシル剤を含む。かかる製剤は、(例えばゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースから作られる)ソフト又はハードカプセル中でフィラーとして使用されてもよく、そして典型的には、担体、例えば水、エタノール、ポリエチレン・グリコール、プロピレン・グリコール、メチルセルロース、又は適切な油、並びに１以上の乳濁剤及び/又は懸濁剤を含む。液体製剤は、例えばサチェットの固体を再構成することにより製造されてもよい。   Liquid formulations include suspensions, solutions, syrups and elixirs. Such formulations may be used as fillers in soft or hard capsules (eg made from gelatin or hydroxypropyl methylcellulose) and are typically carriers such as water, ethanol, polyethylene glycol, propylene glycol, methylcellulose Or a suitable oil and one or more emulsions and / or suspensions. Liquid formulations may be produced, for example, by reconstituting a sachet solid.

本発明の併用薬の構成要素は、例えばLiang 及びChen著のExpert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986, (2001)に記載される速溶性、速崩壊性投与形態で使用されてもよい。   The components of the concomitant drug of the present invention are used in fast-dissolving and fast-disintegrating dosage forms described in, for example, Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, (2001) by Liang and Chen. Also good.

錠剤投与形態では容量に左右されて、当該薬剤は投与形態の１重量％〜８０重量％、より典型的には投与形態の５重量％〜６０重量％に作られてもよい。薬剤に加えて、錠剤は一般的に崩壊剤を含む。崩壊剤の例は、グリコール酸ナトリウム・スターチ、カルボキシメチル・セルロース・ナトリウム、カルボキシメチル・セルロース・カルシウム、クロスカメロース・ナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチル・セルロース、微結晶セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピル・セルロース、スターチ、アルファ化スターチ、及びアルギン酸ナトリウムを含む。一般的に、崩壊剤は、投与形態の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を構成する。   Depending on the volume in tablet dosage forms, the drug may be made from 1% to 80% by weight of the dosage form, more typically from 5% to 60% by weight of the dosage form. In addition to the drug, tablets generally contain a disintegrant. Examples of disintegrants are sodium glycolate starch, carboxymethyl cellulose sodium, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, crospovidone, polyvinylpyrrolidone, methyl cellulose, microcrystalline cellulose, lower alkyl substituted hydroxy Contains propyl cellulose, starch, pregelatinized starch, and sodium alginate. Generally, the disintegrant comprises 1% to 25%, preferably 5% to 20% by weight of the dosage form.

結合剤は、錠剤製剤に粘着性質を与えるために一般的に使用される。適切な結合剤は、微結晶セルロース、ゼラチン、糖類、ポリエチレン・グリコール、天然及び合成ガム、ポリビニルピロリドン、アルファ化スターチ、ヒドロキシプロピル・セルロース、及びヒドロキシプロピル・メチルセルロースを含む。錠剤はまた、希釈剤、例えばラクトース(一水和物、スプレー乾燥一水和物、無水物など)、マンニトール、ザイリトール(Xylitol)、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、スターチ、及び二塩基性リン酸カルシウムに水和物を含んでもよい。   Binders are commonly used to impart adhesive properties to tablet formulations. Suitable binders include microcrystalline cellulose, gelatin, sugars, polyethylene glycol, natural and synthetic gums, polyvinyl pyrrolidone, pregelatinized starch, hydroxypropyl cellulose, and hydroxypropyl methylcellulose. Tablets can also be used in diluents such as lactose (monohydrate, spray dried monohydrate, anhydrous, etc.), mannitol, Xylitol, sucrose, sorbitol, microcrystalline cellulose, starch, and dibasic calcium phosphate. Hydrates may be included.

錠剤は、場合により界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０、及び流動促進剤、例えば二酸化ケイ素及びタルクを含んでもよい。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％を構成してもよく、そして流動促進剤は錠剤の０．２重量％〜１重量％を構成してもよい。   Tablets may optionally comprise surface active agents, such as sodium lauryl sulfate and polysorbate 80, and glidants such as silicon dioxide and talc. When present, the surfactant may comprise 0.2% to 5% by weight of the tablet and the glidant may comprise 0.2% to 1% by weight of the tablet.

錠剤は、一般的に潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム(sodium stearyl fumarate)、及びステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物を含む。潤滑剤は、一般的に錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５％重量％〜３重量％を構成する。   Tablets generally contain a lubricant, such as magnesium stearate, calcium stearate, zinc stearate, sodium stearyl fumarate, and a mixture of magnesium stearate and sodium lauryl sulfate. The lubricant generally constitutes 0.25% to 10%, preferably 0.5% to 3% by weight of the tablet.

他の可能な成分は、抗酸化剤、着色剤、香味剤、保存剤、及び矯味剤を含む。   Other possible ingredients include antioxidants, colorants, flavoring agents, preservatives, and flavoring agents.

代表的な錠剤は、約８０％以下の薬剤、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％のほう介在、及び約０．２５重量％〜約１０重量％の潤滑剤を含む。   A typical tablet has about 80% or less drug, about 10% to about 90% binder, about 0% to about 85% diluent, about 2% to about 10% by weight. Including intervening and from about 0.25% to about 10% by weight of lubricant.

錠剤混合物は、直接又はローラーにより加圧されて、錠剤を形成する。錠剤混合物又は混合物の一部は、錠剤化の前に、択一的に湿式、乾式、又は融式造粒、融解凝固、又は押し出しされてもよい。   The tablet mixture is pressed directly or by a roller to form tablets. The tablet mixture or a portion of the mixture may alternatively be wet, dry, or melt granulated, melt solidified, or extruded prior to tableting.

錠剤製剤は、H. Lieberman 及び L. Lachman著のPharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, (Marcel Dekker, New York, 1980)で論じられている。   Tablet formulations are discussed in H. Lieberman and L. Lachman, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, (Marcel Dekker, New York, 1980).

ヒト用又は獣医用途のための消費性口腔用フィルムは、典型的に柔軟な水溶性又は吸湿性の薄層フィルム投与形態であって、即座に溶解するか又は粘膜粘着性であることもあり、そして式Ｉの化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶剤、湿潤剤、可塑剤、安定剤又は乳濁剤、粘度調整剤、及び溶剤を含むことがある投与形態である。当該製剤のいくつかの構成要素は、１より多い機能を果たし得る。   Consumable oral films for human or veterinary use are typically flexible, water-soluble or hygroscopic thin film dosage forms that may dissolve immediately or be mucoadhesive, And dosage forms that may include a compound of formula I, a film-forming polymer, a binder, a solvent, a wetting agent, a plasticizer, a stabilizer or emulsion, a viscosity modifier, and a solvent. Some components of the formulation may perform more than one function.

併用薬の構成要素は、水溶性又は不溶性であってもよい。水溶性化合物は、典型的には溶質の１重量％〜８０重量％、より典型的には２０重量％〜５０重量％を構成する。可溶性の少ない化合物が、組成物の大部分、典型的には溶質の８８重量％を構成してもよい。或いは、併用薬の構成要素は、多粒子ビーズの形態であってもよい。   The components of the concomitant drug may be water soluble or insoluble. The water soluble compound typically constitutes 1% to 80% by weight of the solute, more typically 20% to 50% by weight. Less soluble compounds may make up the majority of the composition, typically 88% by weight of the solute. Alternatively, the component of the concomitant drug may be in the form of multiparticulate beads.

フィルム形成ポリマーは、天然多糖類、タンパク質、又は合成親水性コロイドから選ばれてもよく、そして典型的には０．０１〜９９重量％、より一般的には３０〜８０重量％で存在する。   The film-forming polymer may be selected from natural polysaccharides, proteins, or synthetic hydrophilic colloids and is typically present at 0.01-99% by weight, more commonly 30-80% by weight.

他の可能な成分は、抗酸化剤、着色剤、香味剤及び調味料、保存剤、唾液刺激剤、冷却剤、共-溶媒(例えば油類)、皮膚軟化剤、充填剤、消泡剤、界面活性剤、及び矯味剤を含む。   Other possible ingredients are antioxidants, colorants, flavors and seasonings, preservatives, saliva stimulants, cooling agents, co-solvents (e.g. oils), emollients, fillers, antifoams, Includes surfactants and flavoring agents.

本発明に従ったフィルムは、剥がすことができる裏支持体又は裏紙上に被膜された薄い水性フィルムを蒸発させて乾燥することにより典型的に製造される。これは、乾燥オーブン又はトンネル乾燥機、典型的には連結されたコーター乾燥機中で、又はフリーズドライ若しくは吸引により行われてもよい。   Films according to the present invention are typically made by evaporating and drying a thin aqueous film coated on a backing or backing that can be peeled off. This may be done in a drying oven or tunnel dryer, typically a connected coater dryer, or by freeze drying or suction.

経口投与用の固体製剤は、速放性及び/又は調節制御放出性であるように剤形されてもよい。調節放出製剤は、遅延型放出、持続型放出、パルス型放出、制御放出、標的型放出、及びプログラムされた放出を含む。   Solid formulations for oral administration may be formulated to be immediate and / or controlled release. Modified release formulations include delayed release, sustained release, pulsed release, controlled release, targeted release, and programmed release.

本発明の目的のための適切な調節放出製剤は、米国特許第6,106,864号に記載される。他の適切な放出技術の詳細、例えば高エネルギー分散及び浸透圧調節粒子及び被服粒子は、Vermaら著のPharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, (2001)に見られる。制御放出を達成するための咀嚼剤の使用は、WO00/35298に記載される。   Suitable modified release formulations for the purposes of the present invention are described in US Pat. No. 6,106,864. Details of other suitable release technologies, such as high energy dispersion and osmotic pressure regulating particles and coated particles can be found in Pharmaceutical Technology On-line, 25 (2), 1-14, (2001) by Verma et al. The use of chews to achieve controlled release is described in WO00 / 35298.

非経口投与
本発明の併用薬の構成要素は、血流中に、筋肉中に、又は内臓中に投与されてもよい非経口投与のための適切な方法は、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液嚢内、及び皮下注射を含む。非経口投与のための適切な装置は、針(マイクロ針を含む)注射器、無針注射器、及び輸液技術を含む。 Parenteral Administration The components of the combination of the present invention may be administered into the bloodstream, into the muscle, or into the viscera. Suitable methods for parenteral administration are intravenous, intraarterial, intraperitoneal. Intrathecal, intraventricular, intraurethral, intrasternal, intracranial, intramuscular, intrasynovial, and subcutaneous injection. Suitable devices for parenteral administration include needle (including microneedle) syringes, needleless syringes, and infusion techniques.

非経口製剤は、典型的に賦形剤、例えば塩、炭水化物、及び緩衝剤(好ましくは３〜９のpH)を含みうる水溶液であるが、幾つかの適用では、非経口製剤は、無菌非水溶液として、又は適切な溶媒、例えば無菌パイロジェン・フリー水などと組み合わせて使用される粉末乾燥形態としてあってもよい。   Parenteral formulations are typically aqueous solutions that may contain excipients such as salts, carbohydrates, and buffers (preferably pH 3-9), but for some applications, parenteral formulations are sterile non- It may be in dry form as an aqueous solution or in combination with a suitable solvent such as sterile pyrogen-free water.

凍結乾燥による、滅菌条件下の非経口投与製剤の製法は、当業者に周知の標準製薬技術を使用して容易に達成されうる。   Preparation of a parenteral dosage formulation under sterile conditions by lyophilization can be readily accomplished using standard pharmaceutical techniques well known to those skilled in the art.

非経口溶液の製造製造において使用される併用薬の構成要素の溶解性は、適切な剤形技術、例えば可溶性亢進剤を取り込むことなどにより増大されうる。無針注射投与で使用するための製剤は、適切な溶媒、例えば滅菌パイロジェン・フリー水と組み合わせる粉末形態の本発明の化合物を含む。   The solubility of the components of the concomitant drug used in the manufacture and manufacture of parenteral solutions can be increased by incorporating appropriate dosage form techniques, such as incorporating solubility enhancers. Formulations for use in needle-free injection include a compound of the invention in powder form in combination with a suitable solvent, such as sterile pyrogen-free water.

非経口投与のための製剤は、速放性及び/又は調節制御放出性に剤形されてもよい。調節された放出製剤は、遅延型、持続性、パルス型、制御型、標的型、及びプログラムされた放出を含む。こうした本発明の併用薬の構成要素は、投与のための懸濁液又は固体、半固体、又は揺変性液体として剤形されてもよいし、活性化合物の調節された放出を提供する埋め込み型デポーとして剤形されてもよい。かかる製剤の例は、薬剤被膜されたステント並びに薬剤充填されたポリ(ｄｌ-乳酸-コ-グリコール酸)(poly(dl-lactic-coglycolic)acid)(ＰＧＬＡ)マイクロスフィアを含む半固体及び懸濁液を含む。   Formulations for parenteral administration may be formulated for immediate release and / or controlled release. Modified release formulations include delayed, sustained, pulsed, controlled, targeted, and programmed release. Such components of the combination of the present invention may be formulated as a suspension or solid, semi-solid, or thixotropic liquid for administration, or an implantable depot providing controlled release of the active compound As a dosage form. Examples of such formulations include drug-coated stents and semi-solid and suspension containing drug-filled poly (dl-lactic-coglycolic acid) (PGLA) microspheres Contains liquid.

局所性投与
本発明の併用薬の構成要素は、局所的に、皮内、又は経皮的に皮膚又は粘膜に投与されてもよい。本目的のための典型的な製剤は、ゲル、ハイドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、包帯剤、泡、フィルム、皮膚パッチ、ウエハー、植込み錠、スポンジ、ファイバー、救急絆、及びマイクロ乳濁液を含む。リポソームが使用されてもよい。典型的担体は、アルコール、水、ミネラル・オイル、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、及びプロピレングリコールを含む。浸透促進剤が含まれてもよい。例えばFinnin及びMorganによるJ Pharm Sci, 88(10), 955-958 (October 1999)を参照のこと。 Topical Administration The components of the combination drug of the present invention may be administered topically, intradermally or transdermally to the skin or mucosa. Typical formulations for this purpose are gels, hydrogels, lotions, solutions, creams, ointments, sprays, dressings, foams, films, skin patches, wafers, implants, sponges, fibers, first aid, and Contains microemulsion. Liposomes may be used. Typical carriers include alcohol, water, mineral oil, liquid petrolatum, white petrolatum, glycerin, polyethylene glycol, and propylene glycol. A penetration enhancer may be included. See, for example, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 (October 1999) by Finnin and Morgan.

局所的な投与のほかの方法は、電気穿孔、イオントフォレシス、フォノフォレシス(Phonophoresis)、ソノフォレシス、及びマイクロ針若しくは無針(例えば、パウダージェクト（Powderject）(商標)、バイオジェクト（Bioject）(商標))注射によるデリバリーを含む。局所投与は、パッチ、例えば経皮イオントフォレシス・パッチを使用して達成されてもよい。   Other methods of topical administration include electroporation, iontophoresis, phonophoresis, sonophoresis, and microneedles or needle-free (eg, Powderject ™, Bioject ( Trademark)) delivery by injection. Topical administration may be accomplished using a patch, such as a transdermal iontophoresis patch.

局所投与用の製剤は、速放性及び/又は調節制御放出性であるように剤形されてもよい。制御放出製剤は、遅延型放出、持続型放出、パルス型放出、制御型放出及びプログラムされた放出を含む制御調節放出製剤を含む。   Formulations for topical administration may be formulated to be immediate and / or controlled release. Controlled release formulations include controlled release formulations including delayed release, sustained release, pulsed release, controlled release and programmed release.

吸入/経鼻投与
本発明の併用薬の構成要素はまた、経鼻的に又は吸入により投与されうる。典型的には、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末(単独で、混合物(例えばラクトースとの乾燥混合物における混合物)として、又は混合された構成要素の粒子(例えばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合される)として)の形態で、適切な高圧ガス、例えば１,１,１,２-テトラフルオロエタン又は１,１,１,２,３,３,３-ヘプタフルオロプロパンを使用するか又は使用しない加圧コンテナ、ポンプ、スプレー、アトマイザー(好ましくは、細かい霧を生成するための電気流体力学を使用するアトマイザー)、又は噴霧器からのエアロゾル・スプレーとして、或いは点鼻薬として投与されうる。鼻腔内で使用するために、粉末は、生体接着性の薬剤、例えばキトサン又はシクロデキストリンを含んでもよい。 Inhalation / Nasal Administration The components of the combination drug of the invention can also be administered nasally or by inhalation. Typically, dry powder from a dry powder inhaler (alone, as a mixture (e.g., in a dry mixture with lactose) or mixed component particles (e.g., mixed with a phospholipid such as phosphatidylcholine)) Pressure) with or without a suitable high-pressure gas, for example 1,1,1,2,2-tetrafluoroethane or 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane It can be administered as an aerosol spray from a container, pump, spray, atomizer (preferably an atomizer using electrohydrodynamics to generate a fine mist), or as a nasal spray. For use in the nasal cavity, the powder may comprise a bioadhesive agent, such as chitosan or cyclodextrin.

加圧コンテナ、ポンプ、スプレー、アトマイザー、又は噴霧器は、本発明の併用薬の化合物の溶液又は懸濁液であって、例えば、エタノール、水性エタノール、又は当該活性剤を分散し、可溶化し、又は放出を持続させるための適切な代わりの試薬を含む溶液又は懸濁液、溶媒としての発射剤、並びにトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、又はオリゴ乳酸などの任意の界面活性剤を含む。   A pressurized container, pump, spray, atomizer, or nebulizer is a solution or suspension of a compound of the concomitant drug of the invention, for example, ethanol, aqueous ethanol, or the active agent is dispersed and solubilized, Or a solution or suspension containing suitable alternative reagents for sustained release, a propellant as a solvent, and any surfactant such as sorbitan trioleate, oleic acid, or oligolactic acid.

乾燥粉末又は懸濁液製剤で使用する前に、薬剤製品は、吸入によるデリバリーに適した大きさに微紛化される(典型的には５ミクロン未満)。これは、スパイラル・ジェット微紛化、流体ベッド・ジェット微紛化、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧ホモジェナイズ、又はスプレー乾燥などの適切な粉砕方法のいずれかにより達成される。   Prior to use in a dry powder or suspension formulation, the drug product is micronised to a size suitable for delivery by inhalation (typically less than 5 microns). This is accomplished by any suitable comminuting method such as spiral jet atomization, fluid bed jet atomization, supercritical fluid processing to form nanoparticles, high pressure homogenization, or spray drying.

吸入器(inhaler又はInsufflator)において使用するためのカプセル(例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースから作られる)、ブリスター、及びカートリッジは、本発明の化合物の粉末ミックス、適切な粉末基剤、例えばラクトース又はスターチ、及び性能調節剤、例えばｌ-ロイシン、マンニトール、又はステアリン酸マグネシウムを含むように剤形されてもよい。当該ラクトースは、無水形態であってもよいし、又は一水和物の形態であってもよい。好ましくは後者である。他の適切な賦形剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、ザイリトール、フルクトース、スクロース、及びトレハロースを含む。   Capsules (e.g. made from gelatin or hydroxypropylmethylcellulose), blisters, and cartridges for use in inhalers or insufflators are powder mixes of the compounds of the invention, suitable powder bases such as lactose or starch , And performance modifiers such as l-leucine, mannitol, or magnesium stearate. The lactose may be in anhydrous form or in the form of a monohydrate. The latter is preferred. Other suitable excipients include dextran, glucose, maltose, sorbitol, zyritol, fructose, sucrose, and trehalose.

細かい霧を生成するために電気流体力学を用いて、アトマイザーにおいて使用するための適切な溶液製剤は、１作動あたりの１μg〜２０ｍｇの本発明の化合物を含んでもよく、そして当該作動体積は、１μｌから１００μｌで変わってもよい。典型的な製剤は、式Iの化合物、プロピレン・グリコール、滅菌水、エタノール、及び塩化ナトリウを含んでもよい。プロピレン・グリコールの代わりに使用されうる代わりの溶媒は、グリセロール及びポリエチレン・グリコールを含む。   A suitable solution formulation for use in an atomizer, using electrohydrodynamics to generate a fine mist, may contain from 1 μg to 20 mg of a compound of the invention per actuation and the working volume is 1 μl To 100 μl may vary. A typical formulation may comprise a compound of formula I, propylene glycol, sterile water, ethanol, and sodium chloride. Alternative solvents that can be used in place of propylene glycol include glycerol and polyethylene glycol.

適切な香料、例えばメントール及びレボメントール、又は甘味剤、例えばサッカリン又はサッカリン・ナトリウムは、吸入/鼻腔内投与用の本発明の製剤に加えられてもよい。   Suitable flavors such as menthol and levomenthol, or sweeteners such as saccharin or saccharin sodium may be added to the formulations of the invention for inhalation / intranasal administration.

吸入/鼻腔内投与のための製剤は、例えばＰＧＬＡを使用して速放性及び/又は調節制御放出性となるように剤形されてもよい。制御放出製剤は、遅延型放出、持続型放出、パルス型放出、制御型放出、標的型放出、及びプログラムされた放出を含む調節制御製剤を含む。   Formulations for inhalation / intranasal administration may be formulated for immediate release and / or controlled release using, for example, PGLA. Controlled release formulations include controlled release formulations including delayed release, sustained release, pulsed release, controlled release, targeted release, and programmed release.

乾燥粉末吸入器及びエアロゾルの場合、用量単位は、計量された量をデリバリーするバルブを用いて既定される。本発明に従った単位は、典型的には、計量された容量を投与するために配置される。１日あたりの全用量は、１回投与で投与されてもよいし、又は通常１日を通して分割量で投与されてもよい。   In the case of dry powder inhalers and aerosols, the dosage unit is defined using a valve that delivers a metered amount. The unit according to the invention is typically arranged to administer a metered volume. The total daily dose may be administered in a single dose, or may be administered in divided doses usually throughout the day.

直腸/経膣投与
本発明の化合物は、経直腸又は経膣で、例えば坐薬、ペッサリー、又は浣腸の形態で投与されてもよい。カカオバターは、従来の坐薬基剤であるが、様々な代わりのものが必要に応じて使用されてもよい。
直腸/膣投与用製剤は、速放性であるか及び/又は調節制御放出性であるように剤形されてもよい。制御された放出製剤は、遅延型放出、持続型放出、パルス型放出、制御型放出、標的型放出、及びプログラムされた放出を含む調節放出製剤を含む。 Rectal / Vaginal Administration The compounds of the invention may be administered rectally or vaginally, for example, in the form of a suppository, pessary, or enema. Cocoa butter is a traditional suppository base, but various alternatives may be used as needed.
Rectal / vaginal formulations may be formulated to be immediate and / or controlled release. Controlled release formulations include modified release formulations including delayed release, sustained release, pulsed release, controlled release, targeted release, and programmed release.

目/耳投与
本発明の化合物は、典型的には等張のｐＨ調整滅菌生理食塩水中の微紛化懸濁液又は溶液の形態で直接目又は耳に投与されてもよい。目及び耳投与に適した他の製剤は、軟膏、ゲル、生体分解性(例えば、吸収可能なゲル・スポンジ、コラーゲン)及び非生物分解性(例えばシリコーン)植込み錠、ウェハー、レンズ、及び粒子又はベシクル・システム、例えばニオゾーム又はリポソームを含む。架橋されたポリアルキル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース誘導体ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、又はメチルセルロース、又はヘテロポリサッカロイドポリマー、例えばゼラチン・ガムは、保存剤、例えばベンズアルコニウム・クロリドを伴って取り込まれてもよい。かかる製剤はまた、イオントフォレシスによりデリバリーされてもよい。
目/耳投与のための製剤は、速放性及び/又は調節制御放出性に剤形されてもよい。制御された放出製剤は、遅延型放出、持続型放出、パルス型放出、制御放出、標的型放出、及びプログラムされた放出を含む調節制御製剤を含む。 Eye / Ear Administration The compounds of the invention may be administered directly to the eye or ear, typically in the form of a finely divided suspension or solution in isotonic pH adjusted sterile saline. Other formulations suitable for eye and ear administration include ointments, gels, biodegradable (e.g., absorbable gel sponges, collagen) and non-biodegradable (e.g., silicone) implants, wafers, lenses, and particles or Vesicle systems, such as niosomes or liposomes. Cross-linked polyalkyl acids, polyvinyl alcohol, hyaluronic acid, cellulose derivative polymers such as hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, or methylcellulose, or heteropolysaccharide polymers such as gelatin gum can contain preservatives such as benzalkonium chloride. You may be taken in with it. Such formulations may also be delivered by iontophoresis.
Formulations for eye / ear administration may be formulated for immediate release and / or controlled release. Controlled release formulations include controlled release formulations including delayed release, sustained release, pulsed release, controlled release, targeted release, and programmed release.

他の技術
本発明の併用薬の構成要素は、前記投与モードのいずれかにおいて使用するため、その溶解性、溶解速度、矯味、生物学的利用能及び/又は安定性を改良するために、可溶性の高分子実体、例えばシクロデキストリン及びその適切な誘導体、又はポリエチレン・グリコール-含有ポリマーと混合されてもよい。 Other Technologies The components of the combination drug of the present invention are soluble in order to improve their solubility, dissolution rate, taste-masking, bioavailability and / or stability for use in any of the above administration modes. Or a suitable derivative thereof, such as cyclodextrin and suitable derivatives thereof, or polyethylene glycol-containing polymers.

薬剤-シクロデキストリン複合体は、例えば多くの投与形態及び投与経路に一般的に有用であることが見つけられている。含有及び非含有複合体の両方が使用されてもよい。薬剤との直接的な複合体形成の代わりとして、シクロデキストリンは、補助添加剤、つまり担体、希釈剤、又は可溶化剤として使用されてもよい。その目的のために最も一般的に使用されるものは、アルファ-、ベータ-、及びガンマ-シクロデキストリンであり、その例は国際特許出願WO91/11172、WO9402518、及びWO98/55148に見つけることができる。   Drug-cyclodextrin complexes have been found to be generally useful, for example, for many dosage forms and administration routes. Both containing and non-containing complexes may be used. As an alternative to direct complexation with drugs, cyclodextrins may be used as auxiliary additives, ie carriers, diluents, or solubilizers. The most commonly used for that purpose are alpha-, beta-, and gamma-cyclodextrins, examples of which can be found in international patent applications WO91 / 11172, WO9402518, and WO98 / 55148. .

用量
ヒト患者に投与するために、本発明の併用薬の化合物の１日あたりの全用量は、投与モードに左右される。１日あたりの全用量は、１回で又は分割した用量で投与されてもよく、そして医師の判断で本明細書中で与えられた典型的な範囲の外であってもよい。 For administration to human patients, the total daily dose of the compound of the combination of the invention depends on the mode of administration. The total daily dose may be administered in a single dose or in divided doses and may be outside the typical ranges given herein at the physician's discretion.

誤解を避けるために、本明細書における「治療」についての記載は、治癒的、苦痛緩和、及び予防的治療についての記載を含む。
こうして本発明のさらなる態様として、アルファ-２-デルタ・リガンド、ＰＤＥ７阻害剤又は医薬として許容されるその塩、及び１以上の適切な賦形剤を含む医薬組成物が提供される。当該組成物は、疼痛、特に神経障害性疼痛の治療で使用するのに適している。 For the avoidance of doubt, references herein to “treatment” include descriptions of curative, pain relief, and prophylactic treatment.
Thus, as a further aspect of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition comprising an alpha-2-delta ligand, a PDE7 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more suitable excipients. The composition is suitable for use in the treatment of pain, particularly neuropathic pain.

本発明の代わりの態様として、アルファ-２-デルタ・リガンド、ＰＤＥ７阻害剤又はその医薬として許容される塩、及び１以上の適切な賦形剤を含む相乗的併用薬を含む医薬組成物が提供される。当該組成物は、疼痛、特に侵害受容性疼痛の治療で使用するのに適している。   As an alternative aspect of the present invention, a pharmaceutical composition is provided comprising a synergistic combination comprising an alpha-2-delta ligand, a PDE7 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more suitable excipients. Is done. The composition is suitable for use in the treatment of pain, particularly nociceptive pain.

本発明の併用薬は、他の薬理学的に活性な化合物と有効に組み合わせられてもよいか、又は特に疼痛の治療において薬理学的に活性な２以上の他の化合物と有効に組み合わせられてもよい。例えば、本発明の併用薬、又はその医薬として許容される塩又は溶媒和物は、同時に、連続して、又は分離して、以下から選ばれる１以上の薬剤と組み合わせて投与されてもよい。   The concomitant drug of the present invention may be effectively combined with other pharmacologically active compounds or may be effectively combined with two or more other pharmacologically active compounds, particularly in the treatment of pain. Also good. For example, the concomitant drug of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, may be administered in combination with one or more drugs selected from the following simultaneously, sequentially or separately.

・オピオイド鎮痛剤、例えばモルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニール、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、又はペンタゾシン;
・ 非ステロイド抗炎症薬(ＮＳＡＩＤ)、例えばアスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル(diflusinal)、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン、又はゾメピラク; Opioid analgesics such as morphine, heroin, hydromorphone, oxymorphone, levorphanol, levalorphan, methadone, meperidine, fentanyl, ***e, codeine, dihydrocodeine, oxycodone, hydrocodone, propoxyphene, nalmefene, nalolphine, naloxone, butrenorphine, naltrexone, buprenorphine Nalbuphine or pentazocine;
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), such as aspirin, diclofenac, diflusinal, etodolac, fenbufen, fenoprofen, flufenisal, flurbiprofen, ibuprofen, indomethacin, ketoprofen, ketorolac, meclofenamic acid, mefenamic acid , Meloxicam, nabumetone, naproxen, nimesulide, nitroflurbiprofen, olsalazine, oxaprozin, phenylbutazone, piroxicam, sulfasalazine, sulindac, tolmetine, or zomepirac;

・ バルビツール酸系鎮静薬、例えばアモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラール(theamylal)、又はチオペンタール;
・ 鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えばクロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、又はトリアゾラム;
・ 鎮静作用を有するＨ₁アンタゴニスト、例えばジフェンヒドラミン、ピリラミン、
プロメタジン、クロルフェニラミン、又はクロルシクリジン;
・ グルテチミド、メプロバメート、メタカロン又はジクロラルフェナゾン; Barbituric acid sedatives such as amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butabital, mefobarbital, metalbital, methohexital, pentobarbital, phenobarbital, secobarbital, tarbutal, theamylal, or thiopental;
A benzodiazepine having a sedative effect, such as chlordiazepoxide, chlorazepate, diazepam, flurazepam, lorazepam, oxazepam, temazepam, or triazolam;
A sedative H ₁ antagonist, such as diphenhydramine, pyrilamine,
Promethazine, chlorpheniramine, or chlorcyclidine;
Glutethimide, meprobamate, methacarone or dichlorarphenazone;

・ 骨格筋弛緩薬、例えばバクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、又はオルフレナジン(orphrenadine);
・ ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えばデキストロメトルファン((＋)-３-ヒドロキシ-Ｎ-メチルモルフィナン)又はその代謝産物であるデキストロルファン((＋)-３-ヒドロキシ-Ｎ-メチルモルフィナン)、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリン・キニン、シス-４-(ホスホノメチル)-２-ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ-３２３１(モルフィデックス（ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ）(商標)、モルヒネとデキストロメトルファンとの併用薬製剤)、トピラマート、ネラメキサン、又はペルジンフォテール(Perzinfotel)、例えばＮＲ２Ｂアンタゴニスト、例えばイフェンプロジル、トラキソプロジル(traxoprodil)、又は(-)-(Ｒ)-６-｛２-[４-(３-フルオロフェニル｝-４-ヒドロキシ-１-ピペリジニル］-１-ヒドロキシエチル-３,４-ジヒドロ-２(１Ｈ)-キノリノン；
・ アルファ-アドレナリン作動性、例えばドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキシメタトミジン(dexmetatomidine)、モダフィニル、又は４-アミノ-６,７-ジメトキシ-２-(５-メタン-スルホンアミド-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノール-２-イル)-５-(２-ピリジル)キナゾリン；
・ 三環系抗うつ薬、例えばデシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン、又はノルトリプチリン； Skeletal muscle relaxants such as baclofen, carisoprodol, chlorzoxazone, cyclobenzaprine, metcarbamol, or orphrenadine;
NMDA receptor antagonists such as dextromethorphan ((+)-3-hydroxy-N-methylmorphinan) or its metabolite dextrorphan ((+)-3-hydroxy-N-methylmorphinan), Ketamine, memantine, pyrroloquinoline quinine, cis-4- (phosphonomethyl) -2-piperidinecarboxylic acid, budipine, EN-3231 (Morphidex ™, combination drug formulation of morphine and dextromethorphan) , Topiramate, neramexane, or Perzinfotel, such as an NR2B antagonist, such as ifenprodil, traxoprodil, or (-)-(R) -6- {2- [4- (3-fluorophenyl}- 4-hydroxy-1-piperidinyl] -1-hydroxyethyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinolinone;
Alpha-adrenergic, such as doxazosin, tamsulosin, clonidine, guanfacine, dexmetatomidine, modafinil, or 4-amino-6,7-dimethoxy-2- (5-methane-sulfonamide-1,2, 3,4-tetrahydroisoquinol-2-yl) -5- (2-pyridyl) quinazoline;
• Tricyclic antidepressants such as desipramine, imipramine, amitriptyline, or nortriptyline;

・ 抗けいれん薬、例えばカルバマゼピン、ラモトリギン、トピラトメート(topiratmate)、又はバルプロ酸;
・ タチキニン(NK)アンタゴニスト、特に、ＮＫ-３、ＮＫ-２、又はＮＫ-１アンタゴニスト、例えば(αＲ,９Ｒ)-７-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル］-８,９,１０,１１-テトラヒドロ-９-メチル-５-(４-メチルフェニル)-７Ｈ-[１,４］ジアゾシノ[２,１-ｇ］[１,７］-ナフチリジン-１３-ジオン(ＴＡＫ-６３７)、５-[[(２Ｒ,３Ｓ)-２[(１Ｒ)-１-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ-３-(４-フルオロフェニル)-４-モルフォリニル］-メチル］-１,２ジヒドロ-３Ｈ-１,２,４-トリアゾール-３-オン(ＭＫ-８６９)、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント、又は３-[[２-メトキシ-５-(トリフルオロメトキシ)フェニル］-メチルアミノ］-２-フェニルピペリジン(２Ｓ,３Ｓ)；
・ ムスカリンアンタゴニスト、例えばオキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、トロプシウム・クロリド、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、及びイプラトロピウム； An anticonvulsant, such as carbamazepine, lamotrigine, topiratmate, or valproic acid;
Tachykinin (NK) antagonists, in particular NK-3, NK-2, or NK-1 antagonists such as (αR, 9R) -7- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -8,9, 10,11-tetrahydro-9-methyl-5- (4-methylphenyl) -7H- [1,4] diazocino [2,1-g] [1,7] -naphthyridine-13-dione (TAK-637) 5-[[(2R, 3S) -2 [(1R) -1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethoxy-3- (4-fluorophenyl) -4-morpholinyl] -methyl] 1,2-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one (MK-869), aprepitant, ranepitant, dapitanto, or 3-[[2-methoxy-5- (trifluoromethoxy) phenyl]- Methylamino] -2-phenylpiperidine (2S, 3S);
Muscarinic antagonists, such as oxybutynin, tolterodine, propiverine, tropsium chloride, darifenacin, solifenacin, temiverine, and ipratropium;

・ ＣＯＸ-２選択的阻害剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、又はルミラコキシブ；
・ コール・タール鎮痛剤、特にパラセタモール；
・神経安定薬、例えばドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフロペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス(bifeprunox)、アセナピン(asenapine)、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドレ(palindore)、エプリバンセリン(eplivanserin)、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント(meclinertant)、ミラキサトン（Miraxton）(商標)、又はサリゾタン；
・ バニロイド受容体アゴニスト(例えば、レシンフェラトキシン(resinferatoxin))又はアンタゴニスト(例えばカプサゼピン(capsazepine);
・ ベータ-アドレナリン作動薬、例えばプロプラノロール; A COX-2 selective inhibitor, such as celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, deracoxib, etlicoxib, or lumiracoxib;
• Coal tar analgesics, especially paracetamol;
Nerve stabilizers such as droperidol, chlorpromazine, haloperidol, perphenazine, thioridazine, mesoridazine, trifloperazine, fluphenazine, clozapine, olanzapine, risperidone, ziprasidone, quetiapine, sertindol, aripiprazole, sonepiprazole, bronanserin, iloperidone, Perospirone, lacloprid, zotepine, bifeprunox, asenapine, lurasidone, amisulpride, balaperidone, palindrore, eplivanserin, osanetanto, limonabant, meclinertant (x) Trademark), or sarizotan;
A vanilloid receptor agonist (e.g., resinferatoxin) or antagonist (e.g., capsazepine);
Beta-adrenergic drugs, such as propranolol;

・ 局所麻酔薬、例えばメキシレチン;
・ コルチコステロイド、例えばデキアメタゾン;
・ ５-ＨＴ受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、特に、５-ＨＴ_1B/1Dアゴニスト例えば、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、又はリザトリプタン;
・ ５-ＨＴ_2A受容体アンタゴニスト、例えばＲ(＋)-アルファ-(２,３-ジメトキシ-フェニル)-１-[２-(４-フルオロフェニルエチル)］-４-ピペリジンメタノール(ＭＤＬ-１００９０７)；
・ コリン作動薬(ニコチン性)鎮痛薬、例えばイスプロニクリン(ispronicline)(ＴＣ-１７３４)、(Ｅ)-Ｎ-メチル-４-(３-ピリジニル)-３-ブテン-１-アミン(ＲＪＲ-２４０３)、(Ｒ)-５-(２-アゼチジニルメトキシ)-２-クロロピリジン(ＡＢＴ-５９４)又はニコチン；
・ トラマドール（Tramadol）(商標)； Local anesthetics such as mexiletine;
Corticosteroids, e.g. dexamethasone;
A 5-HT receptor agonist or antagonist, in particular a 5-HT _{1B / 1D} agonist, such as eletriptan, sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan, or rizatriptan;
5-HT _2A receptor antagonists such as R (+)-alpha- (2,3-dimethoxy-phenyl) -1- [2- (4-fluorophenylethyl)]-4-piperidinemethanol (MDL-100907) ;
Cholinergic (nicotinic) analgesics such as ispronicline (TC-1734), (E) -N-methyl-4- (3-pyridinyl) -3-buten-1-amine (RJR-2403) , (R) -5- (2-azetidinylmethoxy) -2-chloropyridine (ABT-594) or nicotine;
• Tramadol (trademark);

・ ＰＤＥＶ阻害剤、例えば５-[２-エトキシ-５-(４-メチル-１-ピペラジニル-スルホニル)フェニル］-１-メチル-３-ｎ-プロピル-１,６-ジヒドロ-７Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ］ピリミジン-７-オン(シルデナフィル)、(６Ｒ,１２ａＲ)-２,３,６,７,１２,１２ａ-ヘキサヒドロ-２-メチル-６-(３,４-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ[２',１'：６,１］-ピリド[３,４-ｂ］インドール-１,４-ジオン(ＩＣ-３５１又はタダラフィル(tadalafil))、２-[２-エトキシ-５-(４-エチル-ピペラジン-１-イル-１-スルホニル)-フェニル］-５-メチル-７-プロピル-３Ｈ-イミダゾ[５,１-ｆ］[１,２,４］トリアジン-４-オン(バルデナフィル(vardenafil))、５-(５-アセチル-２-ブトキシ-３-ピリジニル)-３-エチル-２-(１-エチル-３-アゼチジニル)-２,６-ジヒドロ-７Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ］ピリミジン-７-オン、５-(５-アセチル-２-プロポキシ-３-ピリジニル)-３-エチル-２-(１-イソプロピル-３-アゼチジニル)-２,６-ジヒドロ-７Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-７-オン、５-[２-エトキシ-５-(４-エチルピペラジン-１-イルスルホニル)ピリジン-３-イル］-３-エチル-２-[２-メトキシエチル］-２,６-ジヒドロ-７Ｈ-ピラゾロ[４、３-ｄ］ピリミジン-７-オン、４-[(３-クロロ-４-メトキシベンジル)アミノ］-２-[(２Ｓ)-２-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-１-イル］-Ｎ-(ピリミジン-２-イルメチル)ピリミジン-５-カルボキサミド、３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６,７-ジヒドロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ］ピリミジン-５-イル)-Ｎ-[２-(１-メチルピロリジン-２-イル)エチル]-４-プロポキシベンゼンスルホンアミド；
・ カンナビノイド；
・ 代謝型グルタミン酸サブタイプ１受容体(ｍＧｌｕＲ１)アンタゴニスト；
・ セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、セルトラリン、セルトラリン代謝物、デメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン(フルオキセチン・デスメチル代謝物)、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝物、デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ,ｌ-フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン(cyanodothiepin)、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、及びトラゾドン；
・ ノルアドレナリン(ノルエピネフリン)再取り込み阻害剤、例えば、マプロチリン、ロフェプラミン,ミルタゼピン(mirtazepine)、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン(buproprion)、ブプロプリオン代謝物、ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン、及びビロキサジン(Ｖｉｖａｌａｎ(商標))、特に選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えばレボキセチン、特に(Ｓ,Ｓ)-レボキセチン；
・ デュアル・セロトニン-ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えば、ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝物、O-デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝物、デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、及びイミプラミン； PDEV inhibitors, for example 5- [2-ethoxy-5- (4-methyl-1-piperazinyl-sulfonyl) phenyl] -1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo [4 , 3-d] pyrimidin-7-one (sildenafil), (6R, 12aR) -2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6- (3,4-methylenedioxyphenyl) -Pyrazino [2 ', 1': 6,1] -pyrido [3,4-b] indole-1,4-dione (IC-351 or tadalafil), 2- [2-ethoxy-5- ( 4-ethyl-piperazin-1-yl-1-sulfonyl) -phenyl] -5-methyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin-4-one (Vardenafil) (vardenafil)), 5- (5-acetyl-2-butoxy-3-pyridinyl) -3-ethyl-2- (1-ethyl-3-azetidinyl) -2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3 -d] pyrimidine- 7-one, 5- (5-acetyl-2-propoxy-3-pyridinyl) -3-ethyl-2- (1-isopropyl-3-azetidinyl) -2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3- d] pyrimidin-7-one, 5- [2-ethoxy-5- (4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl) pyridin-3-yl] -3-ethyl-2- [2-methoxyethyl] -2, 6-Dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one, 4-[(3-chloro-4-methoxybenzyl) amino] -2-[(2S) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidine -1-yl] -N- (pyrimidin-2-ylmethyl) pyrimidine-5-carboxamide, 3- (1-methyl-7-oxo-3-propyl-6,7-dihydro-1H-pyrazolo [4,3- d] pyrimidin-5-yl) -N- [2- (1-methylpyrrolidin-2-yl) ethyl] -4-propoxybenzenesulfonamide;
・ Cannabinoids;
A metabotropic glutamate subtype 1 receptor (mGluR1) antagonist;
Serotonin reuptake inhibitors such as sertraline, sertraline metabolite, demethyl sertraline, fluoxetine, norfluoxetine (fluoxetine / desmethyl metabolite), fluvoxamine, paroxetine, citalopram, citalopram metabolite, desmethyl citalopram, escitalopram, d, l -Fenfluramine, femoxetine, ifoxetine, cyanodothiepin, ritoxetine, dapoxetine, nefazodone, sericulamine, and trazodone;
Noradrenaline (norepinephrine) reuptake inhibitors, such as maprotiline, lofepramine, mirtazepine, oxaprotilin, fezolamine, tomoxetine, mianserin, buproprion, buproprion metabolites, hydroxybuproprion, nomifensine, and viloxazine Vivalan ™), particularly selective noradrenaline reuptake inhibitors such as reboxetine, especially (S, S) -reboxetine;
Dual serotonin-noradrenaline reuptake inhibitors such as venlafaxine, venlafaxine metabolite, O-desmethylvenlafaxine, clomipramine, clomipramine metabolite, desmethylclomipramine, duloxetine, milnacipran, and imipramine;

・ 誘導型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤、例えばＳ-[２-[(１-イミノエチル)アミノ］エチル］-Ｌ-ホモシステイン、Ｓ-[２-[(１-イミノエチル)-アミノ］エチル]-４、４-ジオキソ-Ｌ-システイン、Ｓ-[２-[(１-イミノエチル)アミノ］エチル］-２-メチル-Ｌ-システイン、(２Ｓ,５Ｚ)-２-アミノ-２-メチル-７-[｛１-イミノエチル)アミノ］-５-ヘプテン酸、２-[[(１Ｒ,３Ｓ)-３-アミノ-４-ヒドロキシ-１-(５-チアゾリル)-ブチル］チオ］-５-クロロ-３-ピリジンカルボニトリル；２-[[(１Ｒ,３Ｓ)-３-アミノ-４-ヒドロキシ-１-(５-チアゾリル)ブチル］チオ］-４-クロロベンゾニトリル、(２Ｓ,４Ｒ)-２-アミノ-４-[[２-クロロ-５-(トリフルオロメチル)フェニル］チオ］-５-チアゾールブタノール、２-[[(１Ｒ,３Ｓ)-３-アミノ-４-ヒドロキシ-１-(５-チアゾリル)ブチル］チオ］-６-(トリフルオロメチル)-３ピリジンカルボニトリル、２-[[(１Ｒ,３Ｓ)-３-アミノ-４-ヒドロキシ-１-(５-チアゾリル)ブチル］チオ］-５-クロロベンゾニトリル、Ｎ-[４-[２-(３-クロロベンジルアミノ)エチル］フェニル］チオフェン-２-カルボキサミジン、又はグアニジノエチルジスルフィド；
・ アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル；
・ プロスタグランジンＥ₂サブタイプ４(ＥＰ４)アンタゴニスト、例えば、Ｎ-[(｛２-[４-(２-エチル-４,６-ジメチル-１Ｈ-イミダゾ[４,５-ｃ］ピリジン-１-イル)フェニル］エチル｝アミノ)-カルボニル-４-メチルベンゼンスルホンアミド又は４-[(１Ｓ)-１-(｛[５-クロロ-２-(３-フルオロフェノキシ)ピリジン-３-イル］カルボニル｝アミノ)エチル］安息香酸；
・ ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト；例えば、１-(３-ビフェニル-４-イルメチル-４-ヒドロキシ-クロマン-７-イル)-シクロペンタンカルボン酸(ＣＰ-１０５６９６)、５-[２-(２-カルボキシエチル)-３-[６-(４-メトキシフェニル)-５Ｅ-ヘキセニル］オキシフェノキシ］-吉草酸(ＯＮＯ-４０５７)又はＤＰＣ-１１８７０、 Inducible nitric oxide synthase (iNOS) inhibitors such as S- [2-[(1-Iminoethyl) amino] ethyl] -L-homocysteine, S- [2-[(1-Iminoethyl) -amino] Ethyl] -4,4-dioxo-L-cysteine, S- [2-[(1-iminoethyl) amino] ethyl] -2-methyl-L-cysteine, (2S, 5Z) -2-amino-2-methyl -7-[{1-Iminoethyl) amino] -5-heptenoic acid, 2-[[(1R, 3S) -3-amino-4-hydroxy-1- (5-thiazolyl) -butyl] thio] -5- Chloro-3-pyridinecarbonitrile; 2-[[(1R, 3S) -3-amino-4-hydroxy-1- (5-thiazolyl) butyl] thio] -4-chlorobenzonitrile, (2S, 4R)- 2-Amino-4-[[2-chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl] thio] -5-thiazolebutanol, 2-[[(1R, 3S) -3-amino-4-hydroxy-1- ( 5-thiazolyl) buty [Lu] thio] -6- (trifluoromethyl) -3-pyridinecarbonitrile, 2-[[(1R, 3S) -3-amino-4-hydroxy-1- (5-thiazolyl) butyl] thio] -5- Chlorobenzonitrile, N- [4- [2- (3-chlorobenzylamino) ethyl] phenyl] thiophene-2-carboxamidine, or guanidinoethyl disulfide;
An acetylcholinesterase inhibitor, such as donepezil;
Prostaglandin E ₂ subtype 4 (EP4) antagonists such as N-[({2- [4- (2-Ethyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo [4,5-c] pyridine-1 -Yl) phenyl] ethyl} amino) -carbonyl-4-methylbenzenesulfonamide or 4-[(1S) -1-({[5-chloro-2- (3-fluorophenoxy) pyridin-3-yl] carbonyl } Amino) ethyl] benzoic acid;
A leukotriene B4 antagonist; for example 1- (3-biphenyl-4-ylmethyl-4-hydroxy-chroman-7-yl) -cyclopentanecarboxylic acid (CP-105696), 5- [2- (2-carboxyethyl) -3- [6- (4-methoxyphenyl) -5E-hexenyl] oxyphenoxy] -valeric acid (ONO-4057) or DPC-11870,

・ ５-リポキシゲナーゼ阻害剤、例えばジレウトン、６-[(３-フルオロ-５-[４-メトキシ-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル］)フェノキシ-メチル］-１-メチル-２-キノロン(ＺＤ-２１３８)、又は２,３,５-トリメチル-６-(３-ピリジルメチル)、１,４-ベンゾキノン(ＣＶ-６５０４)；
・ ナトリウムチャネルブロッカー、例えば、リドカイン；
・ ５-ＨＴ３アンタゴニスト、例えばオンダンセトロン；
及び医薬として許容されるその塩及び溶媒和物。 5-lipoxygenase inhibitors, such as zileuton, 6-[(3-fluoro-5- [4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-yl]) phenoxy-methyl] -1 -Methyl-2-quinolone (ZD-2138), or 2,3,5-trimethyl-6- (3-pyridylmethyl), 1,4-benzoquinone (CV-6504);
Sodium channel blockers, eg lidocaine;
A 5-HT3 antagonist, such as ondansetron;
And pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof.

本発明は、疼痛、特に炎症性疼痛、神経障害性疼痛、内臓痛、又は侵害受容性疼痛の治癒的、予防的治療における同時、分離、又は連続使用するための、アルファ-２-デルタ・リガンド、ＰＤＥ７阻害剤、及び１以上の他の治療剤、例えば上に記載されるものを含む製品にも及ぶ。   The present invention relates to alpha-2-delta ligands for simultaneous, isolated or sequential use in the curative, prophylactic treatment of pain, particularly inflammatory pain, neuropathic pain, visceral pain or nociceptive pain. , PDE7 inhibitors, and products containing one or more other therapeutic agents, such as those described above.

パーツのキット
活性化合物の併用薬を投与することが所望される場合、例えば特定の疾患又は病気の治療のため、２以上の医薬組成物(その少なくとも１が本発明に記載される併用薬の構成要素を含む)が、構成要素の共投与に適したキットの形で都合よく混合されうるということが本発明の範囲内である。 Where it is desired to administer a concomitant drug of the kit active compound of part , for example for the treatment of a specific disease or condition, two or more pharmaceutical compositions (of which at least one is a composition of the concomitant drug described in the present invention) It is within the scope of the present invention that the components) can be conveniently mixed in the form of a kit suitable for co-administration of the components.

こうして、本発明のキットは、２以上の分離された医薬組成物(その少なくとも１が、本発明に記載される併用薬の構成要を含む)、並びに当該組成物を別々に保持する手段、例えばコンテナ、分別ボトル、又は分別ホイル・パケットなどを含む。かかるキットの例は、錠剤、カプセルなどをパッケージするために使用される普通のブリスター・パックである。   Thus, the kit of the present invention comprises two or more separated pharmaceutical compositions (at least one of which comprises the components of the concomitant drug described in the present invention), as well as means for separately holding the compositions, Includes containers, sorting bottles, or sorting foil packets. An example of such a kit is a common blister pack used to package tablets, capsules and the like.

本発明のキットは、特に異なる投与形態、例えば経口及び非経口での投与、異なる用量インターバルにおいて分離された組成物の投与、又は互いに対する分離された組成物の滴定に特に適している。服薬順守を手助けするために、当該キットは、典型的に投与のための指示を含み、そしていわゆる記憶補助を提供されることもある。   The kits of the invention are particularly suitable for different dosage forms, such as oral and parenteral administration, administration of compositions separated in different dose intervals, or titration of separated compositions against each other. To assist in compliance, the kit typically includes directions for administration and may be provided with so-called memory aids.

生物学的実施例
方法
本発明のアルファ-２-デルタ・リガンドの生物活性は、J. Biol. Chem., 1996, 271(10), 5768-5776)に与えられる方法に基づいて、[３Ｈ]ガバペンチン及びブタ脳組織由来のα２δサブユニットを使用して、放射性リガンド結合アッセイで計測されうる。当該アッセイは、以下に再現される。 Biological examples
Methods The biological activity of the alpha-2-delta ligand of the present invention is determined according to the method given in J. Biol. Chem., 1996, 271 (10), 5768-5776), [3H] gabapentin and porcine brain tissue. The derived α2δ subunit can be used to measure in a radioligand binding assay. The assay is reproduced below.

[ ³ Ｈ]ガバペンチン結合アッセイ
脳膜の調製
全ての溶液を、実験を通して４℃で維持する。ブタ脳皮質(５０ｇ以下)(新鮮又は凍結)は、１０体積量の緩衝液Ａ(０．３２Ｍスクロース/１ｍＭ・ＥＤＴＡ/１ｍＭ・ＥＧＴＡ/１０ｍＭ・Ｈｅｐｅｓ/ＫＯＨ、ｐＨ７．４)中で、６００ｒ.ｐ.ｍにてガラス/テフロン（登録商標）ホモジェナイザーの６回のストロークによりホモジェナイズする。１０００ｇ×１０分後のペレットを取り除いた後に、上清を４００００ｇで２０分間遠心し、そして得られたペレットを１０体積量の緩衝液Ｂ(１ｍＭ・ＥＤＴＡ/１ｍＭ・ＥＧＴＡ/１０ｍＭ・Ｈｅｐｅｓ/ＫＯＨ、ｐＨ７．４)で再懸濁した。３０分間連続攪拌した後に、膜を上で記載するように緩衝液Ｂ中で遠心することによりさらに２回ペレット化し、次に約３体積量の貯蔵緩衝液(１．２５ｍＭ・ＥＤＴＡ/１．２５ｍＭ・ＥＧＴＡ/２５％グリセロール/１２．５ｍＭ・Ｈｅｐｅｓ/ＫＯＨ、ｐＨ７．４)中で最終的に再懸濁して、１ｍｌあたり約３ｍｇのタンパク質の濃度を与えた。分割量を-８０℃で必要とされるまで貯蔵する。 [ ³ H] gabapentin binding assay
Preparation of brain membranes All solutions are maintained at 4 ° C. throughout the experiment. Porcine brain cortex (50 g or less) (fresh or frozen) in 600 volumes of buffer A (0.32 M sucrose / 1 mM EDTA / 1 mM EGTA / 10 mM Hepes / KOH, pH 7.4) at 600 r. Homogenize with 6 strokes of a glass / Teflon® homogenizer at pm. After removing the pellet after 1000 g × 10 minutes, the supernatant was centrifuged at 40000 g for 20 minutes, and the resulting pellet was diluted with 10 volumes of buffer B (1 mM EDTA / 1 mM EGTA / 10 mM Hepes / KOH, Resuspended at pH 7.4). After 30 minutes of continuous agitation, the membrane was pelleted twice more by centrifugation in buffer B as described above, then about 3 volumes of storage buffer (1.25 mM EDTA / 1.25 mM). Final re-suspension in EGTA / 25% glycerol / 12.5 mM Hepes / KOH, pH 7.4) to give a concentration of about 3 mg protein per ml. Store aliquots at -80 ° C until required.

結合アッセイ・プロトコル：
[³Ｈ]ガバペンチンのブタ大脳皮質膜への結合を、２２℃にて、１０ｍＭ・Ｈｅｐｅｓ/ＫＯＨ、ｐＨ７．４で６０分間行う。非特異結合(ｎｓｂ)を、１０μＭプレガバリンの存在下で得られる結合として定義する。２００μｌの膜、２５μｌの試験化合物/緩衝液/ｎｓｂ、２５μｌ[³Ｈ]ガバペンチン(最終アッセイ濃度〜１０ｎＭ)を含む２５０μｌのアッセイ体積を使用する。未結合放射性リガンドの分離を、２×１ｍｌの冷５０ｍＭ・Ｔｒｉｓ/ＨＣｌを使用して冷５０ｍＭ・Ｔｒｉｓ/ＨＣｌ、ｐＨ７．４に浸したＧＦ/Ｂユニフィルター・プレートを通して、減圧下で急速ろ過することにより行う。プレートを乾燥させ、次に５０μｌ/ウェル・マイクロシント-４０を加え、そしてＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーション・カウンターを使用して結合された放射活性の量を測定した。結果をμＭ又はｎＭに関してＩＣ₅₀として表すことができる。 Binding assay protocol:
[ ³ H] gabapentin is bound to porcine cerebral cortex membrane at 22 ° C. with 10 mM Hepes / KOH, pH 7.4 for 60 minutes. Non-specific binding (nsb) is defined as the binding obtained in the presence of 10 μM pregabalin. An assay volume of 250 μl containing 200 μl membrane, 25 μl test compound / buffer / nsb, 25 μl [ ³ H] gabapentin (final assay concentration 10 nM) is used. Separation of unbound radioligand is rapidly filtered under reduced pressure through GF / B unifilter plates soaked in cold 50 mM Tris / HCl, pH 7.4 using 2 × 1 ml cold 50 mM Tris / HCl. By doing. Plates were dried, then 50 μl / well microsint-40 was added, and the amount of radioactivity bound was measured using a TopCount scintillation counter. Results can be expressed as IC ₅₀ for μM or nM.

アルファ-２-デルタ・リガンドの結合親和性は、好ましくは２００ｎＭ未満のＩＣ５０であり、より好ましくは１００ｎＭ未満であり、より好ましくは１０ｎＭ未満であり、そして最も好ましくは１ｎＭ未満である。
Ｇｅｅらの方法に記載される比較アッセイを、異なるアルファ-２-デルタ・サブユニット・サブタイプ間で行って、選択性を決定することができる。
ＰＤＥ７阻害剤の生物活性は、以下の方法を使用して計測することができる。 The binding affinity of the alpha-2-delta ligand is preferably an IC50 of less than 200 nM, more preferably less than 100 nM, more preferably less than 10 nM, and most preferably less than 1 nM.
A comparative assay described in the method of Gee et al. Can be performed between different alpha-2-delta subunit subtypes to determine selectivity.
The biological activity of a PDE7 inhibitor can be measured using the following method.

第一結合アッセイ
環状グアノシン３',５'-モノホスフェート(ｃＧＭＰ)及び環状アデノシン３',５'-モノホスフェート(ｃＡＭＰ)ホスホジエステラーゼに対するインビトロにおけるＰＤＥ阻害活性は、そのＩＣ５０値(酵素活性の５０％を阻害するために必要とされる化合物の濃度)を計測することにより測定することができる。 First Binding Assay In vitro PDE inhibitory activity against cyclic guanosine 3 ′, 5′-monophosphate (cGMP) and cyclic adenosine 3 ′, 5′-monophosphate (cAMP) phosphodiesterase is determined by its IC50 value (50% of enzyme activity). It can be measured by measuring the concentration of the compound required to inhibit.

必要とされるＰＤＥ酵素は、Ballard SAら；J. Urology 159(6), 2164- 2171, 1998により記載されるようにThompson WJ 及び Appleman MM; Biochemistry 10(2), 311-316, 1971の方法を改変することにより実質的に様々な源、例えばヒト海綿体、ヒト及びウサギ血小板、ヒト心室、ヒト骨格筋、及びウシ網膜から単離することができる。特に、ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ５及びｃＧＭＰ阻害性ｃＡＭＰ・ＰＤＥ３は、ヒト海綿体組織、ヒト血小板又はウサギ血小板から取得でき；ｃＧＭＰ刺激性ＰＤＥ２は、ヒト海綿体から取得され；カルシウム/カルモジュリン(Ｃａ/ＣＡＭ)-依存性ＰＤＥ１は、ヒト心室から取得され；ｃＡＭＰ特異的ＰＤＥ４は、ヒト骨格筋から取得され；そして光受容体ＰＤＥ６は、ウシ網膜から取得された。ホスホジエステラーゼ７〜１１は、ＳＦ９細胞にトランスフェクションされた全長のヒト組換えクローンから生じうる。   The PDE enzyme required is the method of Thompson WJ and Appleman MM; Biochemistry 10 (2), 311-316, 1971 as described by Ballard SA et al .; J. Urology 159 (6), 214-2171, 1998. Can be isolated from substantially various sources such as human corpus cavernosum, human and rabbit platelets, human ventricles, human skeletal muscle, and bovine retina. In particular, cGMP-specific PDE5 and cGMP-inhibiting cAMP PDE3 can be obtained from human cavernous tissue, human platelets or rabbit platelets; cGMP-stimulated PDE2 is obtained from human corpus cavernosum; calcium / calmodulin (Ca / CAM) -Dependent PDE1 was obtained from the human ventricle; cAMP-specific PDE4 was obtained from human skeletal muscle; and the photoreceptor PDE6 was obtained from the bovine retina. Phosphodiesterases 7-11 can arise from full length human recombinant clones transfected into SF9 cells.

アッセイは、実質的にBallard SA; J. Urology 159(6), 2164-2171, 1998により記載されるThompson, WJら；Biochemistry 18(23), 5228-5237, 1979の「バッチ」方法の改変を使用するか、又は製品コードTRKQ7090/7100の下で、Amersham plcにより記載されるプロトコルの改変を使用して、[³Ｈ]-標識ＡＭＰ/ＧＭＰの直接的検出のためのシンチレーション近接アッセイを使用して実行されうる。要約すると、シンチレーション近接アッセイのために、ＰＤＥ阻害剤の効果は、ＩＣ₅₀≒Ｋ_iとなるように、種々の阻害剤濃度と低濃度の基質の存在下で、酵素の固定量をアッセイすることにより調べられられた。終アッセイ体積は、アッセイ緩衝液[２０ｍＭ・Ｔｒｉｓ‐ＨＣｌ・ｐＨ７．４、５ｍＭ・ＭｇＣｌ２、１ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミン]で１００μｌにした。反応を、酵素で開始し、３０℃で３０〜６０分間インキュベーションして、３０％未満の基質のターンオーバーを与え、そして５０μｌケイ酸イッテリウムＳＰＡビーズ(３ｍＭのＰＤＥ９及びＰＤＥ１１についての非標識環状ヌクレオチドを含有する)で反応を終わらせた。プレートを再び密封し、そして２０分間攪拌し、その後ビーズを暗所で３０分間静置し、そして次にＴｏｐＣｏｕｎｔプレートリーダー(Packard, Meriden, CT)上で計数した。放射活性ユニットを非阻害対照(１００％)に対する活性％に変換し、阻害剤濃度と、マイクロソフト・エクセル拡張機能である「Fit Curve」を使用して取得したＩＣ₅₀値に対してプロットした。 The assay is substantially a modification of the “batch” method of Ballard SA; Thompson, WJ et al. Described by J. Urology 159 (6), 2164-2171, 1998; Biochemistry 18 (23), 5228-5237, 1979. Use a scintillation proximity assay for direct detection of [ ³ H] -labeled AMP / GMP using or using a modification of the protocol described by Amersham plc under product code TRKQ7090 / 7100 Can be executed. In summary, for scintillation proximity assays, the effect of PDE inhibitors is to assay the amount of enzyme immobilized in the presence of various inhibitor concentrations and low concentrations of substrate so that IC ₅₀ ≈K _i. It was investigated by. The final assay volume was made up to 100 μl with assay buffer [20 mM Tris-HCl pH 7.4, 5 mM MgCl 2, 1 mg / ml bovine serum albumin]. The reaction was initiated with the enzyme, incubated at 30 ° C. for 30-60 minutes to give less than 30% substrate turnover, and 50 μl yttrium silicate SPA beads (unlabeled circular nucleotides for 3 mM PDE9 and PDE11). The reaction was terminated. The plate was resealed and agitated for 20 minutes, after which the beads were allowed to sit in the dark for 30 minutes and then counted on a TopCount plate reader (Packard, Meriden, CT). Radioactive units were converted to% activity relative to the non-inhibited control (100%) and plotted against inhibitor concentration and IC ₅₀ values obtained using the Microsoft Excel extension “Fit Curve”.

ＰＤＥ７リガンド及び阻害剤は、例えば、化合物ライブラリーをスクリーニングすることにより、ＰＤＥ７に対する様々なスクリーニング技術を使用することにより同定することができる。酵素のリガンド及び阻害剤を同定する方法が知られており、そしてその例は、以下に示される。   PDE7 ligands and inhibitors can be identified by using various screening techniques for PDE7, for example, by screening a compound library. Methods for identifying enzyme ligands and inhibitors are known and examples are given below.

試験化合物をＰＤＥ７のリガンドとして同定すること、並びに試験化合物がＰＤＥ７に結合する親和性は、標識リガンド結合アッセイ、例えば標準放射性リガンド結合アッセイの使用を介して測定されうる。しかしながら、他の標識方法が利用でき、ここで当該試験化合物は結合を検出するために、例えば放射性標識により標識され、そして標的ＰＤＥ７酵素の調製品とインキュベーションされる。かかる酵素調製品は、組換えＰＤＥ７酵素をトランスフェクションされ、そして組換えＰＤＥ７を発現する細胞から取得されてもよいし、又は天然にＰＤＥ７を発現することが知られている細胞系列の細胞ライセートから選別されてもよい。   Identifying a test compound as a ligand for PDE7, as well as the affinity of the test compound for binding to PDE7, can be measured through the use of a labeled ligand binding assay, eg, a standard radioligand binding assay. However, other labeling methods are available, where the test compound is labeled, for example with a radioactive label, and incubated with a preparation of target PDE7 enzyme to detect binding. Such enzyme preparations may be obtained from cells transfected with and expressing recombinant PDE7 enzyme, or from cell lysates of cell lines that are known to naturally express PDE7. It may be screened.

直接的な結合アッセイにおいて、ＰＤＥ７は、試験化合物のＰＤＥ７への結合を許容する条件下で試験化合物と接触される。当該結合は、溶液中で行われてもよいし、又は固体表面上で行われてもよい。好ましくは、当該試験化合物は、検出用に前以って標識される。検出可能な基のいずれかが、標識のために使用されてもよい。例えば非限定的に、発光、蛍光、又は放射性同位体若しくは放射性同位体を含む基、或いは非放射性標識、例えば酵素若しくは色素などである。結合が行われるために十分なインキュベーション期間の後に、当該反応は、過剰量又は非特異的結合された試験化合物を取り除く条件及び操作に付される。典型的に、この操作は、適切な緩衝液で洗浄することを含む。最終的に、ＰＤＥ７-試験化合物複合体の存在が検出される。或いは結合相互作用は、酵素からリガンド置換する際の蛍光の変化、タンパク質蛍光、又は試験化合物の存在下で酵素の溶液中での分子回転率(molecular tumbling rate)若しくは分子沈降の変化を計測することにより検出することができる。   In a direct binding assay, PDE7 is contacted with a test compound under conditions that allow binding of the test compound to PDE7. The binding may be performed in solution or on a solid surface. Preferably, the test compound is pre-labeled for detection. Any detectable group may be used for labeling. For example, without limitation, luminescence, fluorescence, or a radioisotope or a group containing a radioisotope, or a non-radioactive label such as an enzyme or a dye. After an incubation period sufficient for binding to occur, the reaction is subjected to conditions and manipulations that remove excess or non-specifically bound test compound. Typically, this operation involves washing with a suitable buffer. Finally, the presence of the PDE7-test compound complex is detected. Alternatively, the binding interaction measures the change in fluorescence upon ligand displacement from the enzyme, protein fluorescence, or the change in molecular tumbling rate or sedimentation of the enzyme in solution in the presence of the test compound. Can be detected.

直接結合アッセイの好ましい実施態様において、複合体形成及び検出を促進するために、結合アッセイは、固体表面上に固定された１以上の構成要素を用いて行われる。種々の実施態様において、当該固体支持体は、非限定的に、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ガラス、ニトロセルロース、デキストラン、ナイロン、ポリアクリルアミド、及びアガロースでありうる。支持体形態は、ビーズ、膜、微粒子、マイクロタイター・プレートなどの反応容器の内部表面、試験チューブ、又は他の反応容器を含みうる。ＰＤＥ７又は他の構成要素の固定は、共有結合又は非共有結合を介して達成されうる。１の実施態様では、当該結合は、間接的、つまり結合された抗体を介したものであってもよい。他の実施態様では、ＰＤＥ７は、エピトープ、例えばグルタチオンＳ-トランスフェラーゼ(ＧＳＴ)で標識され、その結果固体表面への結合を、アンチ-ＧＳＴなどの市販の抗体(Santa Cruz Biotechnology)により媒介することができる。例えば、係る親和性結合アッセイは、固体支持体に固定されたＰＤＥ７を使用して行われてもよい。典型的に結合反応における固定されていない構成要素、この場合試験化合物は、検出を可能にするために標識されている。様々な標識方法が利用でき、そして使用されてもよい。例えば、発光、発色、蛍光、又は放射性同位体若しくはその基の検出、或いは非放射性標識、例えば酵素若しくは色素の検出などである。１の好ましい実施態様では試験化合物は、蛍光、例えばフルオレセイン・イソチオシアネート(ＦＩＴＣ、Sigma Chemicals, St. Louisから市販される)などのフルオロフォアで標識される。標識された試験化合物は、次に特異的な結合が生じる条件下で、標識試験化合物を、固定されたＰＤＥ７を伴う固体支持体と接触させる。結合反応が行われた後に、未結合及び非特異的に結合された試験化合物が、表面を洗浄する方法により分離される。固相への結合パートナーの結合は、当業者に知られる様々な方法で行うことができる。例えば非限定的に化学架橋、プラスチック表面への非特異的結合、固相へ結合された抗体への相互作用、結合パートナー(例えばビオチン)に結合されたリガンドとリガンドに結合するタンパク質(例えばアビジン又はストレプトアビジン)であって固相に結合されたものとの間の相互作用などを含む。最終的に、固体表面上に残っている標識は、当該技術分野に既知の検出方法のいずれかにより検出されてもよい。例えば、試験化合物がフルオロフォアで標識される場合、蛍光光度計が複合体を検出するために使用されてもよい。   In a preferred embodiment of the direct binding assay, the binding assay is performed using one or more components immobilized on a solid surface to facilitate complex formation and detection. In various embodiments, the solid support can be, but is not limited to, polycarbonate, polystyrene, polypropylene, polyethylene, glass, nitrocellulose, dextran, nylon, polyacrylamide, and agarose. Support forms may include beads, membranes, microparticles, internal surfaces of reaction vessels such as microtiter plates, test tubes, or other reaction vessels. Immobilization of PDE 7 or other components can be achieved via covalent or non-covalent bonds. In one embodiment, the binding may be indirect, i.e. via a bound antibody. In other embodiments, PDE7 may be labeled with an epitope, such as glutathione S-transferase (GST), so that binding to a solid surface is mediated by a commercially available antibody (Santa Cruz Biotechnology) such as anti-GST. it can. For example, such affinity binding assays may be performed using PDE7 immobilized on a solid support. Typically, the non-immobilized component in the binding reaction, in this case the test compound, is labeled to allow detection. Various labeling methods are available and may be used. For example, luminescence, color development, fluorescence, detection of radioactive isotopes or groups thereof, or detection of non-radioactive labels such as enzymes or dyes. In one preferred embodiment, the test compound is labeled with a fluorophore such as fluorescence, such as fluorescein isothiocyanate (commercially available from FITC, Sigma Chemicals, St. Louis). The labeled test compound is then contacted with a solid support with immobilized PDE7 under conditions that cause specific binding. After the binding reaction is performed, unbound and non-specifically bound test compounds are separated by a method of washing the surface. Binding of the binding partner to the solid phase can be accomplished by various methods known to those skilled in the art. For example, but not limited to chemical cross-linking, non-specific binding to plastic surfaces, interaction with antibodies bound to solid phases, ligands bound to binding partners (e.g. biotin) and proteins that bind ligands (e.g. avidin or Interaction with streptavidin) bound to a solid phase. Finally, the label remaining on the solid surface may be detected by any of the detection methods known in the art. For example, if the test compound is labeled with a fluorophore, a fluorimeter may be used to detect the complex.

或いは、結合反応は、溶液内で行われてもよい。当該アッセイにおいて、標識構成要素は、溶液中の結合パートナー(単数又は複数)と相互作用することを許容される。標識構成要素とその結合パートナー(単数又は複数)との間の大きさの差が分離を可能にし、この分離は、結合反応の産物をウルトラフィルターを通過させることにより達成できる。ここで当該ウルトラフィルターの孔は、結合していない標識構成要素を通過させるが、その結合パートナー(単数又は複数)又はそのパートナー(単数又は複数)に結合する標識構成要素を通過させない。分離は、溶液からの標識構成要素の結合パートナーを補足できるいずれかの試薬、例えば結合パートナーに対する抗体、リガンドが結合するタンパク質であって、結合パートナーに前以って結合されたリガンドと相互作用できるタンパク質などを使用することにより達成することもできる。   Alternatively, the binding reaction may be performed in solution. In the assay, the labeling component is allowed to interact with the binding partner (s) in solution. The size difference between the labeling component and its binding partner (s) allows for separation, which can be achieved by passing the product of the binding reaction through an ultrafilter. Here, the pores of the ultrafilter allow unbound labeling components to pass, but not the binding partner (s) or the binding component (s) that bind to the partner (s). Separation is any reagent that can capture the binding partner of the labeled component from solution, such as an antibody to the binding partner, a protein to which the ligand binds, and can interact with the ligand previously bound to the binding partner It can also be achieved by using a protein or the like.

ＰＤＥ７の触媒活性についての試験化合物の効果は、酵素活性についてのＰＤＥ阻害剤とｃＡＭＰとの間の標準競合的結合により最も容易に測定することができる。ここで既知の量のｃＡＭＰ基質と固定量の酵素が、種々の量の阻害剤基質と、固定された時間インキュベーションされ、その後、当該反応を停止し、そして加水分解されていないｃＡＭＰの残った量が計測される。これは、試験サンプル中のｃＡＭＰとシンチレーション・ビーズに結合されたｃＡＭＰ特異的抗体に結合する放射性標識されたｃＡＭＰの既知の量との間における競合を計測するように設計されたシンチレーション近接に基づくアッセイ(ＳＰＡ)を使用することにより、試験サンプルのいずれかについて行われてもよい(Hancock, A. A., Vodenlich, A. D., Maldonado, C., Janis, R. (1995) a2-adrenergic agonist induced inhibition of cyclic AMP formation in transfected cell lines using a microtiter- beased Sintillation Proximity Assay. J. of Receptor and Singal Transduction research 15: 557-579)。当該アッセイは、シンチレーション・カウンターで読まれ、ここでサンプルあたりのカウントは、試験サンプル中に存在するｃＡＭＰの量に反比例する。ｃＡＭＰの計測用のＳＰＡキットは、Amersham Pharmacia Biotech(Amersham, UK)から利用できる。   The effect of a test compound on the catalytic activity of PDE7 can be most easily measured by standard competitive binding between the PDE inhibitor and cAMP for enzyme activity. Here a known amount of cAMP substrate and a fixed amount of enzyme are incubated with various amounts of inhibitor substrate for a fixed time, after which the reaction is stopped and the remaining amount of unhydrolyzed cAMP remaining. Is measured. This is a scintillation proximity based assay designed to measure competition between cAMP in a test sample and a known amount of radiolabeled cAMP binding to a cAMP specific antibody bound to a scintillation bead. (SPA) may be performed on any of the test samples (Hancock, AA, Vodenlich, AD, Maldonado, C., Janis, R. (1995) a2-adrenergic agonist induced inhibition of cyclic AMP formation in transfected cell lines using a microtiter- beased Sintillation Proximity Assay. J. of Receptor and Singal Transduction research 15: 557-579). The assay is read in a scintillation counter, where the count per sample is inversely proportional to the amount of cAMP present in the test sample. A SPA kit for measuring cAMP is available from Amersham Pharmacia Biotech (Amersham, UK).

阻害活性の同定は、ＰＤＥ７酵素を用いる標準ＳＰＡ(シンチレーション近接アッセイ)アッセイを使用して判断することができる。ＰＤＥ７酵素は、組換えマウス、ヒト、又は酵母由来であることもあり、又は組換えＰＤＥ７Ａの使用の代用としてPitte, WJ., ら Biorg. Med. Chem. Lett 14 2004 2955-2958に記載されるＨｕｔ７８・Ｔ細胞系列の全細胞ライセートに由来することもある。阻害剤の存在下で、１μｍｏｌ未満のＩＣ₅₀値は、良好な阻害を指し示す。 Identification of inhibitory activity can be determined using a standard SPA (Scintillation Proximity Assay) assay using the PDE7 enzyme. The PDE7 enzyme may be derived from recombinant mouse, human, or yeast, or is described in Pitte, WJ., Et al. Biorg. Med. Chem. Lett 14 2004 2955-2958 as an alternative to the use of recombinant PDE7A. Sometimes derived from whole cell lysates of the Hut78 T cell lineage. In the presence of an inhibitor, an IC ₅₀ value of less than 1 μmol indicates good inhibition.

好ましい実施態様では、結合アッセイは、以下の様に行うことができる：
ＰＤＥ７のホスホジエステラーゼは、製品プロトコルに従って、ホスホジエステラーゼシンチレーション近接アッセイ(ＳＰＡ)(Amersham)を使用して計測することができる。便宜のため、当該アッセイは９６ウェル形式で３回行われうる。反応時間及び酵素希釈は、最も低い基質濃度が、基質から生成物への３０％以下の変換を与えるように最適化されて、線形性を保証する。当該反応は、例えば２５μｌの適切に希釈された酵素、２５μLの緩衝液(５ｍＭ・ＭｇＣｌ₂・６Ｈ₂Ｏを含む２０ｍＭ・Tris、ｐＨ７．４プラス２ｍｇ/ｍｌ・ＢＳＡ)を含むことができ、そして５０μｌのｃＡＭＰ又はｃＧＭＰを加えることにより反応は開始され、１００μｌの最終反応体積を与える。[³Ｈ]-ｃＡＭＰ(Amershamカタログ番号：TRK304 B70、２４Ci/mmol)又は[³Ｈ]-ｃＧＭＰ(Amershamカタログ番号TRK392 B37、１０．７Ci/mmol)は、対応する冷環状ヌクレオチドと混合されて、１μM〜０．００２μＭの範囲の最終濃度を与える。これは、９６ウェル・プレートで2倍希釈することにより達成される。３０℃で４０分間インキュベーションした後に、プレートを即座に２０００ｒｐｍで５分間遠心し、そして次にＴｏｐＣｏｕｎｔで計数した。各ｃＡＭＰ濃度についてのバックグラウンド・レベルを、シンチレーション・カウンターを使用して測定した。各アッセイについて３回の実験の結果の平均カウントを測定し、そして対応するバックグラウンドを引き算した。各アッセイについて、１分あたりのカウントを、１ｍｌ酵素あたりの１分あたりのｃＡＭＰ加水分解のｐｍｏｌに変換し、そしてｃＡＭＰ濃度(μＭ)に対してプロットする。阻害プロファイルにおいて、１％ジメチルスルホキシド中の０．５〜３００μＭの濃度範囲が各阻害剤について使用され、そしてｃＡＭＰ濃度は、1/３Ｋ_mに維持される。アッセイ・ブランクは、酵素以外の全ての試薬を含む。Ｋ_m値とＩＣ₅₀値は、コンピューター・パッケージＧｒａＦｉｔ４を使用して測定された。 In a preferred embodiment, the binding assay can be performed as follows:
PDE7 phosphodiesterase can be measured using the phosphodiesterase scintillation proximity assay (SPA) (Amersham) according to the product protocol. For convenience, the assay can be performed in triplicate in a 96 well format. Reaction time and enzyme dilution are optimized so that the lowest substrate concentration gives no more than 30% conversion from substrate to product to ensure linearity. The reaction can contain, for example, 25 μl of appropriately diluted enzyme, 25 μL of buffer (20 mM Tris containing 5 mM MgCl ₂ .6H ₂ O, pH 7.4 plus 2 mg / ml BSA), and The reaction is initiated by adding 50 μl cAMP or cGMP, giving a final reaction volume of 100 μl. [ ³ H] -cAMP (Amersham catalog number: TRK304 B70, 24 Ci / mmol) or [ ³ H] -cGMP (Amersham catalog number TRK392 B37, 10.7 Ci / mmol) were mixed with the corresponding cold cyclic nucleotides, A final concentration in the range of 1 μM to 0.002 μM is given. This is achieved by diluting 2-fold in 96 well plates. After 40 minutes incubation at 30 ° C., the plates were immediately centrifuged at 2000 rpm for 5 minutes and then counted on a TopCount. The background level for each cAMP concentration was measured using a scintillation counter. The average count of the results of three experiments for each assay was determined and the corresponding background was subtracted. For each assay, the counts per minute are converted to pmol of cAMP hydrolysis per minute per ml of enzyme and plotted against cAMP concentration (μM). In the inhibition profile, the concentration range of 0.5~300μM in 1% dimethylsulfoxide used for each inhibitor, and cAMP concentration is maintained 1 / 3K _m. The assay blank contains all reagents except the enzyme. K _m and IC ₅₀ values were measured using the computer package GraFit4.

他の好ましい実施態様に従って、結合アッセイは、以下の様に行うことができる：
ＰＤＥ活性の阻害は、製品説明書に従い少し改変してＨｕｔ７８細胞ライセート(Ｈｕｔ７８は、ＰＤＥ７を発現するＴ細胞系列である)及びｃＡＭＰに特異的なＳＰＡ(Amersham Pharmacia Biotech, Buckinghamshire, UK)を使用して測定できる。酵素アッセイは、８．３ｍM・ＭｇＣｌ₂、１．７ｍＭ・ＥＧＴＡ、及び０．５ｍｇ/ｍｌのＢＳＡを含む５０ｍM・Tris-HCｌ、pH７の存在下で室温で行う。各アッセイを、９６ウェル・マイクロタイター・プレート中において上記緩衝液、ＰＤＥ３及びＰＤＥ４を阻害するために２μＭザルダベリン(Zardaverine)で処理された０．３μｌのＨｕｔ７８細胞ライセート、アンモニウム塩としての０．０５μＣｉの[５',８-³Ｈ]アデノシン３',５'-環状ホスフェートを含む１００ｍｌの反応体積中で２０分間行われる。各阻害剤について、阻害剤は０．５〜３００μＭの濃度範囲で含まれ、アッセイ・プランクは酵素以外の全ての試薬を含む。１０ｍＭ冷ｃＡＭＰ(Sigma, St. Louis MO)を伴う５０μＬのＰＤＥ・ＳＰＡビーズ(１ｍｇ)水により反応を止められる。反応混合液を２０分間静置し、その後TopCount-NXTシンチレーション・カウンター(Packard BioScience, Meriden, CT)中で計数される。選択性の研究において、当該アッセイは、３Ｈ-環状ＧＭＰが、ＰＤＥ１、ＰＤＥ５、及びＰＤＥ６の基質として使用されるという点を除いて、実質的に変更されない。以下のＰＤＥ/アクチベーター、及び酵素源が使用される：ＰＤＥ１、ウシ(Sigma St. Louis)、カルモジュリン；PDE２、ラット腎臓、ｃＧＭＰ；ＰＤＥ３ヒト血小板；ＰＤＥ４、ラット腎臓；ＰＤＥ５、ヒト血小板、及びＰＤＥ６、ウシ網膜。 According to another preferred embodiment, the binding assay can be performed as follows:
Inhibition of PDE activity was slightly modified according to product instructions using Hut78 cell lysate (Hut78 is a T cell line expressing PDE7) and SPA specific for cAMP (Amersham Pharmacia Biotech, Buckinghamshire, UK). Can be measured. The enzyme assay is performed at room temperature in the presence of 50 mM Tris-HCl, pH 7, containing 8.3 mM MgCl ₂ , 1.7 mM EGTA, and 0.5 mg / ml BSA. Each assay was performed in a 96-well microtiter plate with 0.3 μl Hut78 cell lysate treated with 2 μM Zardaverine to inhibit the buffer, PDE3 and PDE4, 0.05 μCi as ammonium salt. [5 ', 8- ³ H] adenosine 3', is performed for 20 minutes in a reaction volume of 100ml containing 5'-cyclic phosphate. For each inhibitor, the inhibitor is included in a concentration range of 0.5-300 μM and the assay plank includes all reagents except the enzyme. The reaction is stopped with 50 μL of PDE SPA beads (1 mg) water with 10 mM cold cAMP (Sigma, St. Louis MO). The reaction mixture is allowed to stand for 20 minutes and then counted in a TopCount-NXT scintillation counter (Packard BioScience, Meriden, CT). In selectivity studies, the assay is substantially unchanged except that 3H-cyclic GMP is used as a substrate for PDE1, PDE5, and PDE6. The following PDE / activator and enzyme sources are used: PDE1, bovine (Sigma St. Louis), calmodulin; PDE2, rat kidney, cGMP; PDE3 human platelets; PDE4, rat kidney; PDE5, human platelets, and PDE6 Bovine retina.

阻害剤の選択性
本発明の併用薬において使用するためのＰＤＥ７阻害剤は、好ましくは強力なＰＤＥ７阻害剤である。これらの化合物は、ＰＤＥ７に対して低いＩＣ₅₀を有し、典型的には、１００ｎＭ未満であり、好ましくは１０ｎＭ未満であり、より好ましくは１ｎＭ未満である。 Inhibitor Selectivity PDE7 inhibitors for use in the combinations of the present invention are preferably potent PDE7 inhibitors. These compounds have a low IC ₅₀ for PDE7, typically less than 100 nM, preferably less than 10 nM, more preferably less than 1 nM.

本発明の併用薬において使用するためのＰＤＥ７阻害剤は、好ましくは選択的ＰＤＥ７阻害剤である。ＰＤＥ７阻害剤の選択性は、他のＰＤＥよりＰＤＥ７に対して、少なくとも１０倍の選択性である。好ましくは、選択性は、少なくとも１００倍の選択性であるべきであり、そしてさらに好ましくは１０００倍の選択性であるべきである。選択性は、一般的に、関心の酵素についての適切なリガンド又は阻害剤に対する２個の酵素サブタイプの間の化合物の相対強度を表す。   The PDE7 inhibitor for use in the combination drug of the present invention is preferably a selective PDE7 inhibitor. The selectivity of a PDE7 inhibitor is at least 10 times more selective for PDE7 than other PDEs. Preferably, the selectivity should be at least 100 times more selective and more preferably 1000 times more selective. Selectivity generally represents the relative strength of a compound between two enzyme subtypes relative to the appropriate ligand or inhibitor for the enzyme of interest.

ＰＤＥ７リガンド又は阻害剤は、他のＰＤＥ、例えばＰＤＥ４に比較して、ＰＤＥ７に対する選択性を試験されうる。当該アッセイにおいて、各試験化合物が標識ｃ-ＡＭＰへの結合と競合する能力は、ＰＤＥ７酵素及びＰＤＥ４酵素の両方で計測され、そしてＩＣ₅₀値(μＭ)が測定される。上記結合アッセイ方法のいずれかを使用することができる。例えば、阻害アッセイにおいて、試験化合物は、ＰＤＥ７による結合及びＰＤＥ７によりｃＡＭＰの加水分解を邪魔する能力についてアッセイされる。標識されたｃＡＭＰは、ＰＤＥ７又はその断片又は誘導体と混合されてもよく、そしてそれらの間の相互作用が通常生じる条件下に、試験化合物の添加を伴って又は伴わずに置かれてもよい。結合し、そしてＰＤＥ７又はＰＤＥ４により加水分解される標識ｃＡＭＰの量は、試験化合物の存在下又は非存在下で結合され、そして加水分解される量に比較されうる。そうして当該過程の阻害レベルは、どちらかのＰＤＥについて加えられた試験化合物全てについて測定され、そして比較することができる。 A PDE7 ligand or inhibitor can be tested for selectivity against PDE7 relative to other PDEs, such as PDE4. In the assay, the ability of each test compound to compete for binding to labeled c-AMP is measured with both PDE7 and PDE4 enzymes and IC ₅₀ values (μM) are determined. Any of the above binding assay methods can be used. For example, in an inhibition assay, test compounds are assayed for the ability to interfere with binding by PDE7 and hydrolysis of cAMP by PDE7. Labeled cAMP may be mixed with PDE7 or a fragment or derivative thereof and placed under conditions where interaction between them normally occurs with or without the addition of a test compound. The amount of labeled cAMP that binds and is hydrolyzed by PDE7 or PDE4 can be compared to the amount that is bound and hydrolyzed in the presence or absence of the test compound. Thus, the level of inhibition of the process can be measured and compared for all test compounds added for either PDE.

ＰＤＥ７阻害剤の効力(以下に記載される機能アッセイにおける酵素の機能活性値の半分を与える阻害剤濃度として定義され得る)は、ヒト酵素(組換え及び/又は天然)で好ましくは少なくとも１００ｎＭ・ＩＣ５０であり、より好ましくは１０ｎＭ未満であり、そしてさらに好ましくは１ｎＭ未満である。機能細胞に基づいたアッセイにおける例では、ＩＣ５０は、例えばｃＡＭＰに応答してヒトＰＤＥ７の最大活性の５０％を阻害する阻害剤のモル濃度である。結合アッセイにおいて、ＩＣ５０は、標識ｃＡＭＰ又は他の適切なリガンドの特異的結合の５０％を置き換える阻害剤のモル濃度であるか、又は試験化合物が利用できるＰＤＥ７結合部位の半分を占めるモル濃度である。   The potency of the PDE7 inhibitor (which can be defined as the inhibitor concentration that gives half the functional activity value of the enzyme in the functional assay described below) is preferably at least 100 nM IC50 for human enzymes (recombinant and / or natural). More preferably less than 10 nM and even more preferably less than 1 nM. In an example in a functional cell-based assay, the IC50 is the molar concentration of an inhibitor that inhibits 50% of the maximum activity of human PDE7, for example in response to cAMP. In the binding assay, IC50 is the molar concentration of inhibitor that displaces 50% of the specific binding of labeled cAMP or other suitable ligand, or the molar concentration that accounts for half of the available PDE7 binding site for the test compound. .

機能アッセイ
機能アッセイ方法は、ＰＤＥ７の阻害剤である化合物を同定するために知られている。当該方法は、一般的に以下のステップ：ａ)場合によりｃＡＭＰ又は他のＰＤＥ７基質リガンドの存在下で、ＰＤＥ７発現細胞を試験化合物と接触すること；及びｂ)ＰＤＥ７活性の生じたレベル又は細胞におけるＰＤＥ７の発現レベルを計測することを含み、その結果、計測された活性又は発現のレベルが、試験化合物の非存在下で計測されるレベルと異なるならば、ＰＤＥ７-ｃＡＭＰ-媒介性のプロセスを調節する化合物が同定される。計測されたＰＤＥ７活性は、細胞内でｃＡＭＰ/ＡＭＰレベルを変換することによりｃＡＭＰと相互作用する能力でありうるし、又は例えば、遺伝子転写又はタンパク質活性の変化によりｃＡＭＰに対する細胞の応答でありうる。機能アッセイについての実施例のプロトコルが、以下に提供される。 Functional Assay Functional assay methods are known for identifying compounds that are inhibitors of PDE7. The method generally involves the following steps: a) contacting a PDE7-expressing cell with a test compound, optionally in the presence of cAMP or other PDE7 substrate ligand; and b) at the level or cell at which PDE7 activity occurred. Measuring the expression level of PDE7, so that if the measured activity or level of expression differs from that measured in the absence of the test compound, it modulates a PDE7-cAMP-mediated process Are identified. The measured PDE7 activity can be the ability to interact with cAMP by transducing cAMP / AMP levels within the cell, or it can be the cellular response to cAMP, for example, by altering gene transcription or protein activity. Example protocols for functional assays are provided below.

機能細胞に基づいたアッセイの主要な利点は、ハイスループット定量化により、化合物の迅速かつ直接的な薬理学的特徴づけを促進し、そしてＰＤＥの結合部位、又は結合部位から位置的に区別されるＰＤＥの調節結合部位上の両方で作用する化合物を同定することを可能にするということである。機能細胞に基づくアッセイの最も一般的なシステムは、環状ＡＭＰ検出に基づいており、そしてWilliams, C., Nature Reviews Drug Discovery 3 2004 125-135に総説される。ＨＴＳにおいて細胞に基づくアッセイは、阻害剤化合物を同定し、そして化合物の作用モードについての付加情報を取得するための能力を有するという利点を提供する。   The main advantage of functional cell-based assays is that high-throughput quantification facilitates rapid and direct pharmacological characterization of compounds and is positionally distinct from or binding to PDE binding sites It makes it possible to identify compounds that act both on the regulatory binding sites of PDE. The most common system of functional cell-based assays is based on cyclic AMP detection and is reviewed in Williams, C., Nature Reviews Drug Discovery 3 2004 125-135. Cell-based assays in HTS offer the advantage of having the ability to identify inhibitor compounds and obtain additional information about the mode of action of the compound.

ｃＡＭＰ計測のためのＨＴＳ適合性集積アッセイは、一般的な原理に従い、細胞内ｃＡＭＰの変化が、細胞性ｃＡＭＰと、抗-ｃＡＭＰ捕捉抗体に結合するか又はＰＤＥに直接結合するｃＡＭＰの標識形態との間の競合により検出される。これらのアッセイについてのプロトコルは、目だって異なっており、そして以下の：
放射計アッセイ、蛍光偏光ｃＡＭＰアッセイ、時間分解性蛍光アッセイ、標的酵素及び転写因子を調節するリン酸化事象の開始を介して遺伝子転写又はタンパク質活性の変化を検出するアッセイ、酵素的アッセイ、細胞内のタンパク質キナーゼへの結合を測定するアッセイを含む。 The HTS-compatible accumulation assay for cAMP measurement follows general principles in which changes in intracellular cAMP are associated with cellular cAMP and a labeled form of cAMP that binds to an anti-cAMP capture antibody or directly to PDE. Detected by conflicts between The protocols for these assays are strikingly different and are the following:
Radiometric assays, fluorescence polarization cAMP assays, time-resolved fluorescence assays, assays that detect changes in gene transcription or protein activity through the initiation of phosphorylation events that regulate target enzymes and transcription factors, enzymatic assays, intracellular Includes assays that measure binding to protein kinases.

均一放射計アッセイ、例えばシンチレーション近接アッセイ(ＳＰＡ、Amersham Biosciences)及びFlashplate技術(NEN/Perkin Elmer)は、ひとたび[¹²⁵Ｉ］標識ｃＡＭＰが固体シンチレーション表面に近接すると、[¹²⁵Ｉ]標識ｃAMPの直接検出を可能にする[Amersham Life Science.シンチレーション近接放射性免疫アッセイによる、ｃＡＭＰの形成のハイスループット・スクリーニング(Proximity News Issue No. 23. (1996). &. NEN Life Science Products)。FLASHplate上での新規のアデニル・シクラーゼ活性化アッセイ(Flasplate File #1, Application Note) NEN Life Science Products Inc., Boston, Massachusetts, 1998). 18. Kariv, I. I.,ら。７個の膜貫通ドメイン受容体の活性化により媒介されるｃＡＭＰ産生のハイスループット定量 (J. Biomol. Screen. 4, 27-32(1999))]。 Uniform radiometer assays, for example scintillation proximity assay (SPA, Amersham Biosciences) and Flashplate technology (NEN / Perkin Elmer), once ^[125 I] labeled cAMP is close to a solid scintillation surface, ^[125 I] direct detection of labeled cAMP [Amersham Life Science. High-throughput screening of cAMP formation by scintillation proximity radioimmunoassay (Proximity News Issue No. 23. (1996). &. NEN Life Science Products). Novel adenyl cyclase activation assay on FLASHplate (Flasplate File # 1, Application Note) NEN Life Science Products Inc., Boston, Massachusetts, 1998). 18. Kariv, II, et al. High-throughput quantification of cAMP production mediated by activation of seven transmembrane domain receptors (J. Biomol. Screen. 4, 27-32 (1999))].

蛍光偏光ｃＡＭＰアッセイ(Perkin Elmer 及び Amersham Bioscienceなどの会社から市販されるキット形態)は、偏光光源で励起した後に、蛍光標識されたｃＡＭＰ分子から放出される光をモニターする。当該アッセイは、より大きい抗-ｃＡＭＰ抗体に結合した後に生じる蛍光標識されたｃＡＭＰの分子回転度合いの減少に基づいてアッセイされる。或いは、ボディピー-ＴＭＲ、ＭＲ１２１、アレクサ、Ｃｙ３、及びｃｙ５は、ＦＰ結合アッセイにおいて使用された。   Fluorescence polarization cAMP assay (kit form commercially available from companies such as Perkin Elmer and Amersham Bioscience) monitors light emitted from fluorescently labeled cAMP molecules after excitation with a polarized light source. The assay is assayed based on a decrease in the degree of molecular rotation of fluorescently labeled cAMP that occurs after binding to a larger anti-cAMP antibody. Alternatively, body pea-TMR, MR121, Alexa, Cy3, and cy5 were used in the FP binding assay.

ＨＴＦＲ(均一時間分解性蛍光)技術は、ユーロピウム・クリプテートで標識された抗-ｃＡＭＰ抗体と改変されたアロフィオシアニン(allophocyanin)で標識されたｃＡＭＰを使用する(CIS Bio International HTRFウェブサイトを参照のこと)。細胞性ｃＡＭＰがない状態で、これらの２個の蛍光分子は近接しており、ＦＲＥＴが生じ、そして長寿命の蛍光が２個の異なる波長で放出される。この２個の分子が細胞性ｃＡＭＰと競合することにより分離される場合、ＦＲＥＴが生じず、そしてユーロッピウムからの放出のみが検出される。当該技術は、小型化した形式において、全細胞を用いてハイスループット・スクリーニングにうまく適用できた[Claret E, Roux P, Ouled-Diaf J, Preaudat C, Drexler C, Grepin C, Seguin. Phosphodiesterase assays with HTRF (商標) 第１０回ＳＢＳ年会、２００４年９月、Orlando, US. Csbio]。   HTFR (homogeneous time-resolved fluorescence) technology uses anti-cAMP antibody labeled with europium cryptate and cAMP labeled with modified allophocyanin (see CIS Bio International HTRF website) thing). In the absence of cellular cAMP, these two fluorescent molecules are in close proximity, FRET occurs, and long-lived fluorescence is emitted at two different wavelengths. If the two molecules are separated by competing with cellular cAMP, FRET does not occur and only release from europium is detected. The technology was successfully applied to high-throughput screening using whole cells in a miniaturized format [Claret E, Roux P, Ouled-Diaf J, Preaudat C, Drexler C, Grepin C, Seguin. Phosphodiesterase assays with HTRF ™ 10th SBS Annual Meeting, September 2004, Orlando, US. Csbio].

さらに、ｃＡＭＰの細胞内レベルにおける変化は、遺伝子転写又はタンパク質活性における変化を作り出し、そして細胞の機能的応答が観察された；これらの出来事は、ＮＦＡＴ(Ｔ細胞において活性化される核因子)又はＣＲＥＢ(ｃＡＭＰ応答要素結合タンパク質)などの転写因子、並びに適切な上流エレメントの制御下でレポーター遺伝子を介して計測することができる。[Hill, S. Jら、Reporter-gene systems for the study of G-protein-coupled receptors. Curr. Opin. Pharmacol. 1,526-532(20019. 29. Wood, K. V. Marker Proteins for gene expression. Curr. Opin. Biotechnol. 6, 50-58(1995). 30. Southward, C. M. & Surett, M. G. The dynamic microbe: green fluorescen.]   Furthermore, changes in the intracellular level of cAMP produced changes in gene transcription or protein activity, and a functional response of the cells was observed; these events were caused by NFAT (a nuclear factor activated in T cells) or It can be measured via a reporter gene under the control of transcription factors such as CREB (cAMP response element binding protein), as well as appropriate upstream elements. [Hill, S. J et al., Reporter-gene systems for the study of G-protein-coupled receptors. Curr. Opin. Pharmacol. 1,526-532 (20019. 29. Wood, KV Marker Proteins for gene expression. Curr. Opin. Biotechnol. 6, 50-58 (1995). 30. Southward, CM & Surett, MG The dynamic microbe: green fluorescen.]

ｃＡＭＰ検出レポーター遺伝子アッセイについてのレポーター遺伝子アッセイは、一般的な原理に従っており、ここで、細胞内ｃＡＭＰ濃度の受容体媒介性の変化は、特定の遺伝子(レポーター)の発現レベルの変化、ｃＡＭＰ応答要素(ＣＲＥｓ)の上流に結合する転写因子であるｃＡＭＰ応答要素結合タンパク質により調節される遺伝子の転写の変化を介して検出される。種々のレポーター遺伝子は、インビトロ研究及びインビボ研究において使用されてきた。例えば、β-ガラクトシダーゼ、グリーン・フルオレセント・タンパク質(ＧＦＰ)、ルシフェラーゼ、及びβ-ラクタマーゼ２８-３１を含む。レポーター遺伝子法は、生細胞における活性をスクリーニングするのに適しており、又はトランスフェクションされた細胞集団をスクリーニングするのに適している。レポーター遺伝子アッセイにおいて一般に使用される細胞系列は、例えばチャイニーズ・ハムスター・卵巣細胞(ＣＨＯ)、及びヒト胚腎臓細胞である。   The reporter gene assay for the cAMP detection reporter gene assay follows general principles, where a receptor-mediated change in intracellular cAMP concentration is a change in the expression level of a particular gene (reporter), a cAMP response element It is detected via a transcriptional change of a gene regulated by cAMP response element binding protein, which is a transcription factor that binds upstream of (CREs). A variety of reporter genes have been used in in vitro and in vivo studies. For example, β-galactosidase, green fluorescent protein (GFP), luciferase, and β-lactamase 28-31. Reporter gene methods are suitable for screening for activity in living cells, or for screening for transfected cell populations. Cell lines commonly used in reporter gene assays are, for example, Chinese hamster ovary cells (CHO) and human embryonic kidney cells.

近年、３つの革新的な技術であって、ｃＡＭＰ蓄積を非放射的に高感度でアッセイすることを目的とした技術が出現してきた。そのうちの１つ、ＡＬＰＨＡＳｃｒｅｅｎ(増幅発光近接均一アッセイ;PackardBioscience/Perkin Elmer)は、化学発光の読み取りを使用する均一アッセイ形式である。第二のシステム、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ(Fremont,California)からの酵素相補性技術は、不活性β-ガラクトシダーゼ構成要素で標識されたｃＡＭＰ分子を使用し、そして蛍光又は発光読み取りを使用する。第三のシステムは、電気化学発光検出を使用し、そしてMeso Scale Discovery(Gaithersburg, Maryland)から利用できる技術である。この場合、ｃＡＭＰは、ルテニウム誘導体で標識され、これは標識されたｃＡＭＰからの光の産生をもたらす(Meso Scale Discoveryウェブサイトを参照のこと)。   In recent years, three innovative technologies have emerged that aim to assay cAMP accumulation non-radioactively with high sensitivity. One of them, ALPHAScreen (Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay; Packard Bioscience / Perkin Elmer) is a homogeneous assay format that uses chemiluminescence readings. The second system, Envelope Complementation Technology from DiscoverRx (Fremont, California) uses cAMP molecules labeled with an inactive β-galactosidase component and uses fluorescence or luminescence readings. The third system uses electrochemiluminescence detection and is a technology available from Meso Scale Discovery (Gaithersburg, Maryland). In this case, cAMP is labeled with a ruthenium derivative, which results in the production of light from the labeled cAMP (see the Meso Scale Discovery website).

インビボ方法
ＰＤＥ７阻害剤及びアルファ-２-デルタ・リガンドの鎮痛効果は、選択された疼痛病気の動物モデルを使用することによりインビボで測定されうる。疼痛病気の幾つかのモデルが知られており、そしてＰＤＥ７阻害剤とアルファ-２-デルタ・リガンドの鎮痛効果を検出するために使用する事ができる特異的方法が、以下に示されている。 In Vivo Methods The analgesic effect of PDE7 inhibitors and alpha-2-delta ligands can be measured in vivo by using selected animal models of pain diseases. Several models of pain illness are known and specific methods that can be used to detect the analgesic effect of PDE7 inhibitors and alpha-2-delta ligand are set forth below.

他の疼痛モデルは、ラットにおけるストレプトゾシン誘導性糖尿病モデルの神経障害性疼痛である。この方法は、ストレプトゾシン(５０ｍｇ/ｋｇ、i.ｐ.)を１回投与で動物、例えばCharles River スプログ-ダーレイ・ラット(２２５〜２５０ｇ)に投与して、糖尿病を誘導することに関する。動物は、統計及び動的アロディニア試験を使用して、投与後２週間評価される。そして神経障害性疼痛が確認された場合、動物は、神経障害性疼痛に関する化合物の効果について、化合物をさらに評価するために使用される。   Another pain model is streptozocin-induced diabetes model neuropathic pain in rats. This method involves administering streptozocin (50 mg / kg, i.p.) in a single dose to an animal, such as Charles River Sprog-Durley rats (225-250 g), to induce diabetes. Animals are evaluated 2 weeks after dosing using statistical and dynamic allodynia tests. And if neuropathic pain is confirmed, the animal is used to further evaluate the compound for the effect of the compound on neuropathic pain.

ラットにおける神経障害性疼痛の慢性構造的傷害(chronic constructive injury(CCI))モデルは、Charles River雄スプログ-ダーレイ・ラット(１７５ｇ〜２００ｇ)の坐骨神経周辺を緩く結紮する事を含む。当該ラットを、麻酔チャンバーに配置し、そして２％イソフルオランＯ₂混合体で麻酔した。右後ろ大腿部の毛をそり、そして１％ヨウ素で拭いた。次に、動物を手術の間恒温性のブランケットに移し、そしてノーズコーンを介して手術の間麻酔状態を維持した。皮膚を大腿骨の線に沿って切開した。一般的な坐骨神経を大腿部の中間で、大腿二頭筋通して鈍的切開することにより露にした。坐骨三叉の近くにおいて約７ｍｍの神経を、神経の下にピンセットを差し込むことにより自由にし、そして神経をゆっくり大腿部から持ち上げた。ピンセットをゆっくり数回開閉して、神経から筋膜を取り除いた。ピンセットを使用して、神経の下で縫い目を引っ張り、そしてすこしの抵抗が感じられるまで簡単な結び目で結び、そして次に二重結びをした。この手順を、４回の結紮(４-０絹)が、およそ１ｍｍのスペースで神経の周囲をゆるく結ぶまで繰返される。切開部は、数層で閉じられる。手術後１４日において、動物を定常的異痛症、直接的異痛症、又は体重負荷不足について評価する。 The chronic constructive injury (CCI) model of neuropathic pain in rats involves loose ligation around the sciatic nerve of Charles River male sprog-Durley rats (175-200 g). The rats were placed in the anesthesia chamber and anesthetized with 2% isofluorane O ₂ mixture. The right back thigh was shaved and wiped with 1% iodine. The animals were then transferred to an isothermal blanket during surgery and maintained under anesthesia via the nose cone. The skin was incised along the femoral line. A common sciatic nerve was exposed in the middle of the thigh by blunt dissection through the biceps femoris. Near the sciatic triges about 7 mm of nerve was released by inserting tweezers under the nerve and the nerve was slowly lifted from the thigh. The tweezers were slowly opened and closed several times to remove the fascia from the nerve. Using tweezers, the seam was pulled under the nerve and tied with a simple knot until a slight resistance was felt, and then a double knot. This procedure is repeated until 4 ligatures (4-0 silk) are tied loosely around the nerve with approximately 1 mm of space. The incision is closed in several layers. At 14 days post-surgery, animals are evaluated for steady allodynia, direct allodynia, or underweight.

神経障害性疼痛の病気の代わりの動物モデルは、Seltzerモデル、坐骨神経を部分的にきつく結紮すること(Seltzer、Z.(１９９５).Sem Neurosci, 8: pp. 34-39)又はChungモデル、つまり坐骨神経の２この脊髄神経のうちの１つをきつく結紮すること、又は慢性構造的傷害モデル(CCI)モデル(Bennett GJ, Xie Y-K. Pain (1988); 33: pp. 87107)を含む。   Alternative animal models for neuropathic pain diseases are the Seltzer model, partial ligation of the sciatic nerve (Seltzer, Z. (1995) Sem Neurosci, 8: pp. 34-39) or the Chung model, This includes tight ligation of one of the two spinal nerves of the sciatic nerve, or the chronic structural injury model (CCI) model (Bennett GJ, Xie YK. Pain (1988); 33: pp. 87107).

神経障害性疼痛の病気の他の動物モデルは、神経障害性疼痛及びその症状を与える疼痛性の疾患状態、例えばＨＩＶ、ヘルペス、癌、又は糖尿病などを元々有する動物を選別することを含んでもよい。その代わりに、動物は、関節炎、HIV、ヘルペス、癌、又は糖尿病などの疼痛誘導性疾患状態を有するように、動物を変化させることにより疼痛状態を経験させてもよい。動物は、様々な方法により、疾患のため生じる疼痛性の病気を有するように変化させられることもある。例えば、ストレプトゾシンを投与して糖尿病性神経障害性疼痛を誘導すること、又はウイルスタンパク質を投与することによりＨＩＶ関連神経障性疼痛を誘導すること(Herzberg U. Sagen J., journal of Neuroimmunology. (2001 May 1), 116(1): pp. 29-39)、又は水痘帯状疱疹ウイルスを投与して、ヘルペス及びヘルペス後神経痛を引き起こすこと(Fleetwood-Walker SM. Quinn JP. Wallace C, Blackburn-Munro G. Kelly BG. Fiskerstrand CE. Nash AA. Dalziel RG., Journal of General Virology. 80 (Pt9):2433-6, 1999 Sep.)、又は発癌性物質、又は癌細胞を動物に投与して、癌を引き起こすこと(Shimoyama M. Tanaka K. Hasue F. Shimoyama N, Pain. 99(1-2): pp. 167-74, 2002 Sep)による。   Other animal models of neuropathic pain diseases may include screening for animals that originally have neuropathic pain and painful disease states that provide its symptoms, such as HIV, herpes, cancer, or diabetes. . Alternatively, the animal may experience a pain state by altering the animal to have a pain-induced disease state such as arthritis, HIV, herpes, cancer, or diabetes. Animals can be altered to have painful illnesses caused by the disease by various methods. For example, streptozocin is administered to induce diabetic neuropathic pain, or viral protein is administered to induce HIV-related neuropathic pain (Herzberg U. Sagen J., journal of Neuroimmunology. 2001 May 1), 116 (1): pp. 29-39), or administration of varicella-zoster virus to cause herpes and postherpetic neuralgia (Fleetwood-Walker SM. Quinn JP. Wallace C, Blackburn-Munro G. Kelly BG. Fiskerstrand CE. Nash AA. Dalziel RG., Journal of General Virology. 80 (Pt9): 2433-6, 1999 Sep.), or carcinogen or cancer cell (Shimoyama M. Tanaka K. Hasue F. Shimoyama N, Pain. 99 (1-2): pp. 167-74, 2002 Sep).

動的アロディニアは、綿棒で動物の後足の足底表面を軽く打つことにより評価することができる。注意を払って、十分に慣らされた活動性のないラットにおいて当該手順を行い、一般的な運動活動を記録することを避けた。各時間点において、少なくとも２回の計測が行われて、その平均は、足引込み潜時(paw withdrawal latency)(PWL)を表す。１５秒以内に反応が示されないならば、当該手順は終了され、そして動物は、この引込み時間を割り当てられる。つまり、１５秒は、事実上引き込みがないことを表す。引込み反応は、反復されるしり込み又は足をなめる行動を伴うことが多い。打つことを開始後８秒以内に動物が綿棒刺激に対して反応する場合、動的アロディニアが存在すると考えられる。
ベースラインを評価した後に、動物は、以下の経路：経口投与、皮下、腹腔内、静脈内、又はくも膜下内投与の内の１つにより鎮痛性を評価するために化合物を投与された。ＰＷＬは、以下の時間点：３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、２４時間の幾つか又は全てで再評価される。動物は、ベースラインの値に応じて、各化合物群にランダムに割り当てられる。平均及び標準誤差平均は、各時間点において各化合物群について計算される。動的アロディニアの計測は、１ｗａｙ ＡＮＯＶＡを使用して、そのそれぞれのコントロールと比較し、続いてDunnettのｔ検定は、各時間点における溶媒対化合物を比較する。１群あたりの動物の最小数は、６である。 Dynamic allodynia can be assessed by tapping the plantar surface of the animal's hind paw with a cotton swab. Care was taken to perform the procedure in well habituated rats with no activity and avoid recording general motor activity. At each time point, at least two measurements are made and the average represents paw withdrawal latency (PWL). If no response is shown within 15 seconds, the procedure is terminated and the animal is assigned this withdrawal time. That is, 15 seconds indicates that there is virtually no entrainment. The withdrawal response often involves repeated snoring or licking action. Dynamic allodynia is considered to be present if the animal responds to a cotton swab stimulus within 8 seconds of starting to strike.
After assessing the baseline, the animals were administered the compound to assess analgesia by one of the following routes: oral, subcutaneous, intraperitoneal, intravenous, or intrathecal. The PWL is reassessed at some or all of the following time points: 30 minutes, 1 hour, 2 hours, 3 hours, 4 hours, 5 hours, 6 hours, 7 hours, 24 hours. Animals are randomly assigned to each compound group according to baseline values. Means and standard error means are calculated for each compound group at each time point. Dynamic allodynia measurements are compared to their respective controls using 1-way ANOVA, followed by Dunnett's t-test comparing solvent versus compound at each time point. The minimum number of animals per group is 6.

静的アロディニアは、後足の足底表面に力を昇順に(０．６、１、１．４、２、４、６、８、１０、１５、及び２６グラム)ｖｏｎ Ｆｒｅｙ ｈａｉｒｓ(Stoelting, Wood Dale, llinois, USA)を適用することにより評価することができる。動物を、アロディニアの評価の前に、金網底の試験飼育箱に順応させた。各ｖｏｎ Ｆｒｅｙ ｈａｉｒを、最大６秒間、又は引込み反応が生じるまで足に適用した。ｖｏｎ Ｆｒｅｙ ｈａｉｒに対する引込み反応が確立されると、足を再試験し、引込みを生じさせるフィラメント以下のフィラメントで開始され、そして引き込みが全く生じなくなるまで、連続して力を減らしてフィラメントを残した。最も高い力である２６ｇは、足を持ち上げ、そして応答を誘発し、こうしてカット・オフ値を表すことになる。各動物は、両後ろ足についてこの様式で試験された。応答を誘発するために必要とされる最も低い力は、足引込み閾値(paw withdrawal threshold(PWT)としてグラム単位で記録される。動物が、通常のラットにおいて無害である４ｇ未満の刺激に応答する場合、静的アロディニアが存在すると定義される。
ベースラインの評価に続いて、動物を以下の経路：経口、皮下、腹腔内、静脈内、又はくも膜下内投与の内の１つにより鎮痛性を評価するために化合物を投与される。そしてＰＷＴは、以下の時間点：３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、２４時間の幾つか又は全てで再評価される。静的アロディニア計測は、溶媒群に対しノンパラメトリック結果についてKruskall-Wallis 検定を使用し、続いてMann-WhitneyのU検定を使用して分析される。動物の最小数は、一群あたり６である。 Static allodynia applies von Frey hairs (Stoelting, Wood) in ascending order (0.6, 1, 1.4, 2, 4, 6, 8, 10, 15, and 26 grams) to the plantar surface of the hind paw. Dale, llinois, USA). The animals were acclimated to a wire mesh bottom test cage prior to assessment of allodynia. Each von Frey hair was applied to the paw for a maximum of 6 seconds or until a withdrawal response occurred. Once the retraction response to von Frey hair was established, the paw was retested, starting with a filament below the filament causing retraction, and continuously reducing the force until no retraction occurred, leaving the filament. The highest force, 26g, lifts the foot and triggers a response, thus representing a cut-off value. Each animal was tested in this manner on both hind legs. The lowest force required to elicit a response is recorded in grams as the paw withdrawal threshold (PWT) The animal responds to a stimulus of less than 4 g that is harmless in normal rats. The case is defined as the presence of static allodynia.
Following baseline assessment, animals are administered compounds to assess analgesia by one of the following routes: oral, subcutaneous, intraperitoneal, intravenous, or intrathecal administration. The PWT is then reassessed at some or all of the following time points: 30 minutes, 1 hour, 2 hours, 3 hours, 4 hours, 5 hours, 6 hours, 7 hours, 24 hours. Static allodynia measurements are analyzed using the Kruskall-Wallis test for non-parametric results for the solvent group, followed by the Mann-Whitney U test. The minimum number of animals is 6 per group.

熱痛覚過敏症は、ラットの足底試験(Ugo Basile, Italy)を使用し、続いてHargreavesら(1988)Pain 32: 77-88の改変された方法を使用して評価される。ラットを、高いガラステーブル上に３個の個々のパースペックス・ボックスからなる装置に順応させる。移動可能な放射熱源を、テーブルの下に配置し、そして後足に当て、そして足の引込み潜時(PWL)を記録する。組織損傷を避けるために、２２．５秒の自動カットオフ・ポイントが存在する。PWLが、各動物の量後ろ足について２〜３回行われ、その平均は、右後ろ足及び左後ろ足についてベースラインを表す。装置をキャリブレーションして、約１０秒のPWLを与える。PWLは、カラギーナンの投与後２時間で再アッセイされる。鎮痛性評価のため化合物の投与後、PWLを６時間まで1時間ごとに再アッセイした。化合物群のＰＷＬは、１ｗａｙ ＡＮＯＶＡを使用し、続いてＤｕｎｎｅｔｔのｔ検定を使用してそれぞれの対照と比較される。１群あたりの最小の動物数は、６であろう。   Thermal hyperalgesia is assessed using the rat plantar test (Ugo Basile, Italy) followed by a modified method of Hargreaves et al. (1988) Pain 32: 77-88. Rats are acclimated to a device consisting of three individual perspex boxes on a high glass table. A movable radiant heat source is placed under the table and applied to the hind paw and the paw withdrawal latency (PWL) is recorded. To avoid tissue damage, there is an automatic cutoff point of 22.5 seconds. PWL is performed 2-3 times for each animal's volume hind paw, and the average represents the baseline for the right hind paw and the left hind paw. Calibrate the device to give a PWL of about 10 seconds. PWL is re-assayed 2 hours after administration of carrageenan. After administration of the compound for analgesic evaluation, the PWL was re-assayed every hour for up to 6 hours. The PWL of the compound group is compared to each control using 1-way ANOVA followed by Dunnett's t-test. The minimum number of animals per group will be 6.

体重負荷不足(Weight bearing deficit)は、Bove SE.ら, Weight bearing as measure of disease progression and efficacy of anti-inflammatory compounds in a model of monosodium lodoacetate-induced osteoarthritis, Osteoarthritis Cartilage. 2003 Nov; 11(11): 821-30の方法に従って計測することができる。オープンフィールドテストを、Prut L及びBelzung, Cの方法に従って行うことができる。パラダイムとしてのオープン・フィールドは、不安様行動に関する化合物の効果を計測する。a review, Eur J Pharmacol. 2003; 463::3-33。ロコモーター試験は、Salmi P及びAhlenius S- Sedative effects of the dopamine D1 enzyme agonist A68930 on rat open-field behavior. Neuroreport 2000 Apr 27; 11(6):1269-72の方法に従って行うことができる。   Weight bearing deficit is reported in Bove SE. Et al., Weight bearing as measure of disease progression and efficacy of anti-inflammatory compounds in a model of monosodium lodoacetate-induced osteoarthritis, Osteoarthritis Cartilage. 2003 Nov; 11 (11): It can be measured according to the method of 821-30. Open field tests can be performed according to the methods of Prut L and Belzung, C. Open field as a paradigm measures the effects of compounds on anxiety-like behavior. a review, Eur J Pharmacol. 2003; 463 :: 3-33. The locomotor test can be performed according to the method of Salmi P and Ahlenius S-Sedative effects of the dopamine D1 enzyme agonist A68930 on rat open-field behavior. Neuroreport 2000 Apr 27; 11 (6): 1269-72.

ＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタ・リガンドとして作用する化合物の能力は、確立された方法、特に上記文書において記載される方法に従って計測することができる。   The ability of a compound to act as a PDE7 inhibitor or alpha-2-delta ligand can be measured according to established methods, particularly those described in the above documents.

本発明の適切なアルファ-２-デルタ・リガンド化合物は、本明細書中に以下に、又は前述の特許文献に記載されるように製造されることもあり、それらは以下の非限定的な冷及び中間体により例示される。
以下の実施例及び製法は、米国仮特許出願第60/676025号(本出願の出願日では発行されていない)に開示されているアルファ-2-デルタ・リガンドの製法を例示する。 Suitable alpha-2-delta ligand compounds of the present invention may also be prepared as described herein below or in the aforementioned patent documents, which are not limited to And exemplified by intermediates.
The following examples and processes illustrate the preparation of alpha-2-delta ligands disclosed in US Provisional Patent Application No. 60/676025 (not issued at the filing date of this application).

実施例１
(２Ｓ)-２-アミノ-４-エチル-２-メチルヘキサン酸

ピールマン触媒(０．１５ｇ)を(３Ｓ,５Ｓ)-３-(２-エチルブチル)-３-メチル-５-フェニルモルフォリン-２-オン(０．１５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ、製法１)を含むエタノール(５ｍｌ)と１ｍｏｌ塩酸水溶液(１ｍｌ)の溶液に加えた。反応を水素ガス(４１４ｋＰａ、６０ｐｓｉ)下、室温で２４時間攪拌した。反応混合液をアルボセル(arbocel)を通してろ過し、そしてエタノール(２０ｍｌ)で洗浄した。液体を減圧下で蒸発させ、そして残渣をジクロロメタン(５０ｍｌ)と水(２０ｍｌ)との間で分画した。有機相を取り除き、そして水相をさらなるジクロロメタン(５０ｍｌ)で抽出した。水相を減圧下で蒸発させて、黄色固体を与えた。当該物質を０．８８水性アンモニア：水(２：９８〜１４：８６)で溶出するＤｏｗｅｘ５０ＷＸ８レジン上のイオン交換クロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を白色結晶固体(３０ｍｇ)として与えた。

Example 1
(2S) -2-Amino-4-ethyl-2-methylhexanoic acid

Peelman catalyst (0.15 g) in ethanol containing (3S, 5S) -3- (2-ethylbutyl) -3-methyl-5-phenylmorpholin-2-one (0.15 g, 0.54 mmol, production method 1) (5 ml) and a 1 mol aqueous hydrochloric acid solution (1 ml). The reaction was stirred under hydrogen gas (414 kPa, 60 psi) at room temperature for 24 hours. The reaction mixture was filtered through arbocel and washed with ethanol (20 ml). The liquid was evaporated under reduced pressure and the residue was partitioned between dichloromethane (50 ml) and water (20 ml). The organic phase was removed and the aqueous phase was extracted with additional dichloromethane (50 ml). The aqueous phase was evaporated under reduced pressure to give a yellow solid. The material was purified by ion exchange chromatography on Dowex 50WX8 resin eluting with 0.88 aqueous ammonia: water (2: 98-14: 86) to give the title compound as a white crystalline solid (30 mg).

実施例２
２,５,５-トリメチル-Ｌ-ノルロイシン

表題の化合物を、実施例１に概説される方法に従って、(３Ｓ,５Ｓ)-３-(３,３-ジメチルブチル)-３-メチル-５-フェニルモルフォリン-２-オン(０．３９４ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、製法２)から調製した。生成物(０．１３８ｇ)を白色結晶固体として得た。

Example 2
2,5,5-trimethyl-L-norleucine

The title compound was prepared according to the method outlined in Example 1 (3S, 5S) -3- (3,3-dimethylbutyl) -3-methyl-5-phenylmorpholin-2-one (0.394 g, 1.43 mmol, prepared from production method 2). The product (0.138 g) was obtained as a white crystalline solid.

実施例３
(２Ｓ)-２-アミノ-３-シクロペンチル-２-メチルプロパン酸

表題の化合物を実施例１に概説する方法に従って、(３Ｓ,５Ｓ)-３-(シクロペンチルメチル)-３-メチル-５-フェニルモルフォリン-２-オン(０．４２６ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、製法３)を製造した。生成物(０．１５７ｇ)を白色結晶固体として得た。

Example 3
(2S) -2-Amino-3-cyclopentyl-2-methylpropanoic acid

The title compound was (3S, 5S) -3- (cyclopentylmethyl) -3-methyl-5-phenylmorpholin-2-one (0.426 g, 1.56 mmol, Preparation 3) according to the method outlined in Example 1. ) Was manufactured. The product (0.157 g) was obtained as a white crystalline solid.

実施例４
(２Ｓ)-２-アミノ-５-エチル-２-メチルヘプタン酸

表題の化合物は、実施例１に概説される方法に従って、(３Ｓ,５Ｓ)-３-(３-エチルペンチル)-３-メチル-５-フェニルモルフォリン-２-オン(製法４)に従って製造した。当該生成物を白色結晶固体として得た。

実施例５
(２Ｓ)-２-アミノ-３-シクロブチル-２-メチルプロパン酸

ピールマン触媒(０．５ｇ)を(３Ｓ,５Ｓ)-３-(シクロブチルメチル)-３-メチル-５-フェニルモルフォリン-２-オン(０．４４５ｇ、１．７ｍｍｏｌ、製法５)を含むエタノール(１５ｍｌ)、水(２ｍｌ)、及びトリフルオロ酢酸(０．５ｍｌ)の溶液に加えた。反応液を水素ガス(４１４ｋＰａ、６０ｐｓｉ)下で室温で２４時間攪拌した。反応混合液をアルボセル（Ａｒｂｏｃｅｌ）(商標)を通してろ過し、そしてエタノール(２０ｍｌ)で洗浄した。水を減圧下で蒸発させ、そして残渣をジクロロメタン(５０ｍｌ)と水(５０ｍｌ)との間で分画した。有機層を取り除き、そして水層をさらなるジクロロメタン(５０ｍｌ)で抽出した。水層を減圧下で蒸発させて、黄色固体を与えた。当該生成物は、０．８８水性アンモニア：水(２：９８〜１４：８６)で溶出して、表題の化合物(０．０３４ｇ)を白色固体として与えた。

Example 4
(2S) -2-Amino-5-ethyl-2-methylheptanoic acid

The title compound was prepared according to the method outlined in Example 1 according to (3S, 5S) -3- (3-ethylpentyl) -3-methyl-5-phenylmorpholin-2-one (Preparation 4). . The product was obtained as a white crystalline solid.

Example 5
(2S) -2-Amino-3-cyclobutyl-2-methylpropanoic acid

Peelman's catalyst (0.5 g) is ethanol containing (3S, 5S) -3- (cyclobutylmethyl) -3-methyl-5-phenylmorpholin-2-one (0.445 g, 1.7 mmol, production method 5) (15 ml), water (2 ml), and trifluoroacetic acid (0.5 ml) were added to the solution. The reaction was stirred at room temperature under hydrogen gas (414 kPa, 60 psi) for 24 hours. The reaction mixture was filtered through Arbocel ™ and washed with ethanol (20 ml). The water was evaporated under reduced pressure and the residue was partitioned between dichloromethane (50 ml) and water (50 ml). The organic layer was removed and the aqueous layer was extracted with additional dichloromethane (50 ml). The aqueous layer was evaporated under reduced pressure to give a yellow solid. The product was eluted with 0.88 aqueous ammonia: water (2: 98-14: 86) to give the title compound (0.034 g) as a white solid.

実施例６
(２Ｓ,５Ｒ)-２-アミノ-２,５-ジメチルヘプタン酸

製法８の化合物(１．１０ｇ)を含むジオキサン(３ｍｌ)及び６Ｎ塩酸水溶液(１５ｍｌ)の溶液を還流下で１６時間熱した。溶液を次に室温に冷却し、溶媒を蒸発させ、そして残渣を２ｍｌの水で溶解した。ＤＯＷＥＸ-５０Ｘ８-２００(２５ｇ)のカラムを２５０ｍｌの脱イオン水で洗浄した。粗製生成物を次にロードし、そしてカラムを２５０ｍｌの脱イオン水で溶出し、そして次に２５０ｍｌの１０％水性アンモニアで溶出した。塩基性分画を蒸発させて表題の化合物(０．１８ｇ)を白色固体として与えた。

Example 6
(2S, 5R) -2-Amino-2,5-dimethylheptanoic acid

A solution of the compound of Production Method 8 (1.10 g) in dioxane (3 ml) and 6N aqueous hydrochloric acid (15 ml) was heated under reflux for 16 hours. The solution was then cooled to room temperature, the solvent was evaporated and the residue was dissolved with 2 ml of water. A column of DOWEX-50X8-200 (25 g) was washed with 250 ml of deionized water. The crude product was then loaded and the column was eluted with 250 ml deionized water and then with 250 ml 10% aqueous ammonia. The basic fraction was evaporated to give the title compound (0.18 g) as a white solid.

実施例７
(４Ｓ)-２,４-ジメチル-Ｌ-ノルロイシン

表題の化合物を実施例１に概説される方法に従って、(３Ｓ,５Ｓ)-３-メチル-３-[(２Ｓ)-２-メチルブチル]-５-フェニルモルフォリン-２-オン(０．５８６ｇ、２．２４ｍｍｏｌ、製法９)から製造した。生成物(０．０１８ｇ)を白色結晶固体として得た。

以下の製法は、上に記載される実施例の製法において使用される中間体が、どのように合成できるかを示す。 Example 7
(4S) -2,4-Dimethyl-L-norleucine

The title compound was prepared according to the method outlined in Example 1 by (3S, 5S) -3-methyl-3-[(2S) -2-methylbutyl] -5-phenylmorpholin-2-one (0.586 g, 2.24 mmol, produced from production method 9). The product (0.018 g) was obtained as a white crystalline solid.

The following process shows how the intermediates used in the process of the examples described above can be synthesized.

製法１
(３Ｓ,５Ｓ)-３-(２-エチルブチル)-３-メチル-５-フェニルモルフォリン-２-オン

三フッ化ホウ素エーテル(５．８５ｍｌ、４６ｍｍｏｌ)を、(５Ｓ)-３-メチル-５-フェニル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-１,４-オキサジン-２-オン(４．３５ｇ、２３ｍｍｏｌ、ＷＯ-Ａ-０２/０１９８３を参照のこと)を含むテトラヒドロフランの溶液に、-７８℃でゆっくり加えた。当該溶液を５０分間攪拌し、そして次に３-(ブロモメチル)ペンタン(１０．９ｇ、６６ｍｍｏｌ)及びマグネシウム・ターニング(magnesium turnings)(2.5g、９９ｍｍｏｌ)を含むエーテル(２５０ｍｌ)から製造されたグリニャール試薬を、４０分かけて加えた。反応混合液を-７８℃でさらに７５分攪拌し、次に-２０℃に温度を上げ、そして飽和塩化アンモニウム水(１００ｍｌ)で反応を止めた。より多くのテトラヒドロフラン(１００ｍｌ)を加え、そして有機層を水層から分離した。有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ₄)、そして減圧下で濃縮した。残渣をペンタン対エーテル(３０：７０)の溶出勾配を使用して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を白色固体(３．２１ｇ)として与えた。

Manufacturing method 1
(3S, 5S) -3- (2-Ethylbutyl) -3-methyl-5-phenylmorpholin-2-one

Boron trifluoride ether (5.85 ml, 46 mmol) was added to (5S) -3-methyl-5-phenyl-5,6-dihydro-2H-1,4-oxazin-2-one (4.35 g, 23 mmol, To a solution of tetrahydrofuran containing WO-A-02 / 01983) was slowly added at -78 ° C. The solution was stirred for 50 minutes and then Grignard reagent prepared from ether (250 ml) containing 3- (bromomethyl) pentane (10.9 g, 66 mmol) and magnesium turnings (2.5 g, 99 mmol). Was added over 40 minutes. The reaction mixture was stirred at −78 ° C. for an additional 75 minutes, then the temperature was raised to −20 ° C. and quenched with saturated aqueous ammonium chloride (100 ml). More tetrahydrofuran (100 ml) was added and the organic layer was separated from the aqueous layer. The organic layer was dried (MgSO ₄ ) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography on silica gel using an elution gradient of pentane to ether (30:70) to give the title compound as a white solid (3.21 g).

製法２
(３Ｓ,５Ｓ)-３-(３,３-ジメチルブチル)-３-メチル-５-フェニルモルフォリン-２-オン

リーケ・マグネシウム(Rieke Magnesium)(３４３ｍｇ、１４.１ｍｍｏｌ)を含むテトラヒドロフラン(１３．７ｍｌ)の懸濁液を、１-ヨード-３,３-ジメチルブタンを含むジエチルエーテル(５０ｍｌ)の溶液に、２０分間かけて加え、そして反応液を４０分間室温で攪拌した。グリニャール試薬溶液及び(５Ｓ)-３-メチル-５-フェニル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-１,４-オキサジン-２-オン(１ｇ、５．２８ｍｍｏｌ、ＷＯ-Ａ-０２/０５１９８３を参照のこと)を、製法１の方法に従って使用して、表題の化合物を作成した。合成された化合物の全量は、０．３９４ｇであった。

Manufacturing method 2
(3S, 5S) -3- (3,3-Dimethylbutyl) -3-methyl-5-phenylmorpholin-2-one

A suspension of tetrahydrofuran (13.7 ml) containing Rieke Magnesium (343 mg, 14.1 mmol) was added to a solution of 1-iodo-3,3-dimethylbutane in diethyl ether (50 ml). Added over a minute and the reaction was stirred for 40 minutes at room temperature. Grignard reagent solution and (5S) -3-methyl-5-phenyl-5,6-dihydro-2H-1,4-oxazin-2-one (1 g, 5.28 mmol, see WO-A-02 / 051983) Was prepared according to the method of Preparation 1 to make the title compound. The total amount of the synthesized compound was 0.394 g.

製法３
(３Ｓ,５Ｓ)-３-(シクロペンチルメチル)-３-メチル-５-フェニルモルフォリン-２-オン

当該化合物を、(５Ｓ)-３-メチル-５-フェニル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-１,４-オキサジン-２-オン(１ｇ、５．２８ｍｍｏｌ、ＷＯ-Ａ-02/051983を参照のこと)及び(ヨードメチル)シクロペンタンを使用して、製法１に概説される方法に従って製造した。

Manufacturing method 3
(3S, 5S) -3- (Cyclopentylmethyl) -3-methyl-5-phenylmorpholin-2-one

The compound is converted to (5S) -3-methyl-5-phenyl-5,6-dihydro-2H-1,4-oxazin-2-one (1 g, 5.28 mmol, see WO-A-02 / 051983 And (iodomethyl) cyclopentane according to the procedure outlined in Process 1.

製法４
(３Ｓ,５Ｓ)-３-(３-エチルペンチル)-３-メチル-５-フェニルモルフォリン-２-オン

表題の化合物を、製法１に概説される方法に従って、(５S)-３-メチル-５-フェニル-５,６-ジヒドロ-２H-１,４-オキサジン-２-オン(０．４５４ｇ、２．３９mmol、WO-A-02/051983を参照のこと)及び１-ブロモ-３-エチルペンタン(Bull. Soc. Chim. Fr. 1975, 201-205を参照のこと)から製造した。合成される化合物の全量は、０．０７ｇであった。

Manufacturing method 4
(3S, 5S) -3- (3-Ethylpentyl) -3-methyl-5-phenylmorpholin-2-one

The title compound is prepared according to the method outlined in Preparation 1, (5S) -3-methyl-5-phenyl-5,6-dihydro-2H-1,4-oxazin-2-one (0.454 g, 2. 39 mmol, see WO-A-02 / 051983) and 1-bromo-3-ethylpentane (see Bull. Soc. Chim. Fr. 1975, 201-205). The total amount of compound synthesized was 0.07 g.

製法５
(３Ｓ,５Ｓ)-３-(シクロブチルメチル)-３-メチル-５-フェニルモルフォリン-２-オン

表題の化合物を、製法１に概説される方法に従って、(５Ｓ)-３-メチル-５-フェニル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-１,４-オキサジン-２-オン(１ｇ、５．２８ｍｍｏｌ、ＷＯ-Ａ-02/０５１９８３)及び(ブロモメチル)シクロブタンから製造した。合成された化合物の全量は、０．４４５ｇであった。

Manufacturing method 5
(3S, 5S) -3- (Cyclobutylmethyl) -3-methyl-5-phenylmorpholin-2-one

The title compound is prepared according to the method outlined in Preparation 1 (5S) -3-methyl-5-phenyl-5,6-dihydro-2H-1,4-oxazin-2-one (1 g, 5.28 mmol, WO-A-02 / 051983) and (bromomethyl) cyclobutane. The total amount of the synthesized compound was 0.445 g.

製法６
(５Ｒ)-５-メチルヘプタンー２-オン

ジシクロヘキシル・カルボジイミド(０．９５１ｇ、４６．１ｍｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ'-ジメチル-４-アミノピリジン(１．１３ｇ、９．２ｍｍｏｌ)及びトリエチルアミン(６．４ｍｌ、４６．１ｍｍｏｌ)をメルドラム酸(Meldrum's acid)(６．６４ｇ、４６．１ｍｍｏｌ)を含むジクロロメタン(１５０ｍｌ)の溶液に加えた。(４Ｒ)-４-メチルへキサン酸(６ｇ、４６．１ｍｍｏｌ)を加え、そして反応混合液を一晩攪拌した。反応混合液をろ過し、そして固体をジクロロメタンで洗浄した(２×１００ｍｌ)。ろ液と洗浄液を併せ、そして減圧下で蒸発させて橙色油を与えた。酢酸(５０ｍｌ)と水(５０ｍｌ)を加え、そして反応液を還流下で一晩熱した。溶液を室温にまで冷却し、ペンタン(１００ｍｌ)で抽出した。有機抽出液を乾燥し(ＭｇＳＯ₄)、そして蒸発させて、ペンタン〜ペンタン：ジエチルエーテル１９：１の溶出勾配を使用して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物(２．８ｇ)を淡黄色油として与えた。

製法７
Ｎ-[(１Ｅ,４Ｒ)-１,４-ジメチルヘキシリデン]-(Ｓ)-２-メチルプロパン-２-スルフィンアミド

(５Ｒ)-５-メチルヘプタン-２-オン(３ｇ、２３．４ｍｍｏｌ)を含むテトラヒドロフラン(１０ｍｌ)の溶液を、(Ｓ)-２-メチルプロパン-２-スルフィンアミド及びチタニウム・テトラエトキシド(９．８ｍｌ、４６．８ｍｍｏｌ)を含むテトラヒドロフランに加えた。溶液を５０℃で２０時間攪拌した。反応混合液を室温に冷却し、酢酸エチル(５０ｍｌ)で希釈し、そして塩類溶液(１００ｍｌ)に注いだ。層を激しく２分間攪拌し、そして次にろ過した。有機層を水層から分離し、そして乾燥した(ＭｇＳＯ₄)。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣を１：９酢酸エチル：ペンタン、次に３：１７酢酸エチル：ペンタンの溶出勾配を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、表題の化合物を淡黄色湯(３．６ｇ)として与えた。

Manufacturing method 6
(5R) -5-Methylheptane-2-one

Dicyclohexyl carbodiimide (0.951 g, 46.1 mmol), N, N′-dimethyl-4-aminopyridine (1.13 g, 9.2 mmol) and triethylamine (6.4 ml, 46.1 mmol) were mixed with Meldrum's acid. ) (6.64 g, 46.1 mmol) in dichloromethane (150 ml). (4R) -4-Methylhexanoic acid (6 g, 46.1 mmol) was added and the reaction mixture was stirred overnight. The reaction mixture was filtered and the solid was washed with dichloromethane (2 × 100 ml). The filtrate and washings were combined and evaporated under reduced pressure to give an orange oil. Acetic acid (50 ml) and water (50 ml) were added and the reaction was heated at reflux overnight. The solution was cooled to room temperature and extracted with pentane (100 ml). The organic extract was dried (MgSO ₄ ) and evaporated and purified by column chromatography on silica gel using an elution gradient of pentane to pentane: diethyl ether 19: 1 to give the title compound (2. 8 g) was given as a pale yellow oil.

Manufacturing method 7
N-[(1E, 4R) -1,4-dimethylhexylidene]-(S) -2-methylpropane-2-sulfinamide

A solution of (5R) -5-methylheptan-2-one (3 g, 23.4 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) was added to (S) -2-methylpropane-2-sulfinamide and titanium tetraethoxide (9 .8 ml, 46.8 mmol) in tetrahydrofuran. The solution was stirred at 50 ° C. for 20 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate (50 ml) and poured into brine (100 ml). The layers were stirred vigorously for 2 minutes and then filtered. The organic layer was separated from the aqueous layer and dried (MgSO ₄ ). The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was purified by column chromatography on silica gel using an elution gradient of 1: 9 ethyl acetate: pentane and then 3:17 ethyl acetate: pentane. This gave the title compound as pale yellow hot water (3.6 g).

製法８
Ｎ-[(１Ｓ,４Ｒ)-１-シアノ-１,４-ジメチルへキシル]-２-メチルプロパン-(Ｓ)-２-スルフィンアミド

イソプロパノール(０．６３ｍｌ、８．２ｍｍｏｌ)を、トルエン(１２．３ｍｌ)とテトラヒドロフラン(５ｍｌ)中のジエチルアルミニウム・シアニドの１モル溶液の混合液に加えた。当該混合液を室温で１０分間攪拌し、そして次に-７８℃に冷却する。製法７の化合物(１．９ｇ、８．２ｍｍｏｌ)を含むテトラヒドロフラン(２０ｍｌ)の溶液を、２分間かけて滴下して加えた。次に反応液を-７８℃で５分間攪拌し、そして室温で９０分間攪拌した。反応混合液を次に-２０℃に冷却し、そして激しく攪拌された酢酸エチル(１００ｍｌ)と水(１００ｍｌ)の混合液上に注いだ。混合液をアルボセル(商標)を通してろ過し、そして酢酸エチル層を分離し、そして乾燥した(ＭｇＳＯ₄)。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣を１：４酢酸エチル：ペンタン、次に３：７酢酸エチル：ペンタンの溶出勾配を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、表題の化合物を白色固体として与えた(１．１０ｇ)。

Manufacturing method 8
N-[(1S, 4R) -1-cyano-1,4-dimethylhexyl] -2-methylpropane- (S) -2-sulfinamide

Isopropanol (0.63 ml, 8.2 mmol) was added to a mixture of 1 molar solution of diethylaluminum cyanide in toluene (12.3 ml) and tetrahydrofuran (5 ml). The mixture is stirred at room temperature for 10 minutes and then cooled to -78 ° C. A solution of the compound of Production Method 7 (1.9 g, 8.2 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) was added dropwise over 2 minutes. The reaction was then stirred at -78 ° C for 5 minutes and at room temperature for 90 minutes. The reaction mixture was then cooled to −20 ° C. and poured onto a vigorously stirred mixture of ethyl acetate (100 ml) and water (100 ml). The mixture was filtered through Arbocel ™ and the ethyl acetate layer was separated and dried (MgSO ₄ ). The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was purified by column chromatography on silica gel using an elution gradient of 1: 4 ethyl acetate: pentane and then 3: 7 ethyl acetate: pentane. This gave the title compound as a white solid (1.10 g).

製法９
(３Ｓ,５Ｓ)-３-メチル-３-[(２Ｓ)-２-メチルブチル]-５-フェニルモルフォリン-２-オン

表題の化合物を、製法１に概説される方法に従って(５Ｓ)-３-メチル-５-フェニル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-１,４-オキサジン-２-オン(１ｇ、５．２８ｍｍｏｌ、ＷＯ-Ａ-０２/０５１９８３)と(２Ｓ)-１-ヨード-２-メチルブタンから製造した。合成された化合物の全量は、０．５８６ｇであった。

Manufacturing method 9
(3S, 5S) -3-Methyl-3-[(2S) -2-methylbutyl] -5-phenylmorpholin-2-one

The title compound was prepared according to the method outlined in Preparation 1 (5S) -3-methyl-5-phenyl-5,6-dihydro-2H-1,4-oxazin-2-one (1 g, 5.28 mmol, WO -A-02 / 051983) and (2S) -1-iodo-2-methylbutane. The total amount of the synthesized compound was 0.586 g.

以下の実施例及び製法は、米国仮特許出願第60/733591号(本出願の出願日に発行されていない)に記載される(２Ｓ)-２-(アミノメチル)-５-エチルヘプタン酸の製法を例示する。   The following examples and processes are described for the (2S) -2- (aminomethyl) -5-ethylheptanoic acid described in US Provisional Patent Application No. 60/733591 (not issued on the filing date of this application). The production method is illustrated.

実施例１
(２Ｓ)-２-(アミノメチル)-５-エチルヘプタン酸

方法Ａ
１０％炭素担持パラジウム(６００ｍｇ)を、製法４のアルケン(６．７０ｇ、０．０４ｍｏｌ)を含む１０％酢酸水溶液(１３０ｍｌ)に加え、そして反応混合液を室温で４．０８気圧の水素下で４時間攪拌した。反応混合液を、アルボセル(商標)を通してろ過し、そしてろ液を吸引下で蒸発させた。粗製物質を、水から再結晶化して、表題の化合物を白色固体として与えた(５．４１ｇ、０．０２９ｍｏｌ、７３％)。

Example 1
(2S) -2- (Aminomethyl) -5-ethylheptanoic acid

Method A
10% palladium on carbon (600 mg) was added to 10% aqueous acetic acid solution (130 ml) containing alkene (6.70 g, 0.04 mol) of Preparation 4 and the reaction mixture was allowed to reach room temperature under 4.08 atmospheres hydrogen. Stir for 4 hours. The reaction mixture was filtered through Arbocel ™ and the filtrate was evaporated under suction. The crude material was recrystallized from water to give the title compound as a white solid (5.41 g, 0.029 mol, 73%).

方法Ｂ
製法５のアミド(８．６ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ)を１,４-ジオキサン(１００ｍｌ)中に溶解し、水(１００ｍｌ)を加え、そして反応混合液を還元かで１１６時間攪拌した。混合液をアルボセル(商標)を通してろ過し、そしてろ液を吸引下で蒸発させた。粗製物質を、アセトニトリルで倍散し、次に水から再結晶化して、表題の化合物を白色固体として生成する(２．９ｇ、０.０１５６ｍｏｌ、６０％)。 Method B
Preparation 5 amide (8.6 g, 0.026 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (100 ml), water (100 ml) was added and the reaction mixture was stirred at reduction for 116 hours. The mixture was filtered through Arbocel ™ and the filtrate was evaporated under suction. The crude material is triturated with acetonitrile and then recrystallized from water to yield the title compound as a white solid (2.9 g, 0.0156 mol, 60%).

製法１
３-エチルペンタ-１-エン-３-オール

ビニル・マグネシウム・ブロミドを含むテトラヒドロフラン(４００ｍｌ、０．４ｍｏｌ)の１Ｍの攪拌溶液(０℃)に、３-ペンタノン(３４．７ｍｌ、０．３３ｍｏｌ)を含むテトラヒドロフラン(３０ｍｌ)の溶液を滴下して加え、５〜１５℃の温度に維持した。反応混合液を一晩室温にし、次に塩化アンモニウムの飽和水溶液(２０ｍｌ)で反応をとめた。混合液を、ジエチルエーテル(４００ｍｌ)で希釈し、水(２×１００ｍｌ)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして吸引下で蒸発させた。表題の化合物を、黄色油(３０．７ｇ、０．２６９ｍｏｌ、８２％)として得た。

Manufacturing method 1
3-Ethylpent-1-en-3-ol

A tetrahydrofuran (30 ml) solution containing 3-pentanone (34.7 ml, 0.33 mol) was added dropwise to a 1M stirred solution (0 ° C.) of tetrahydrofuran (400 ml, 0.4 mol) containing vinyl / magnesium / bromide. In addition, the temperature was maintained at 5-15 ° C. The reaction mixture was brought to room temperature overnight and then quenched with a saturated aqueous solution of ammonium chloride (20 ml). The mixture was diluted with diethyl ether (400 ml), washed with water (2 × 100 ml), dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated under suction. The title compound was obtained as a yellow oil (30.7 g, 0.269 mol, 82%).

製法２
１-ブロモ-３-エチルペンタ-２-エン

４８％臭化水素酸水溶液(７４．５８ｇ、０．４４ｍｏｌ)を製法１のアルケン(５５．８ｇ、４９ｍｍｏｌ)を含むペンタン(９５０ｍｌ)の溶液に加え、そして反応混合液を室温で５時間攪拌し、次に１８時間静置した。層を分離し、そして有機層を水(２×２００ｍｌ)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして吸引下で蒸発させた。粗製物質を、さらに２時間反応条件に戻し、室温で一晩攪拌させ、次に前に記載されるように行った。粗製物質を分画蒸留により精製した。表題の化合物を、１０ミリバールで４７〜５０℃の沸点を有する無色の油として得た(４７．２ｇ、０．２７ｍｏｌ、５５％)。

製法３
(２Ｓ)-２-(アミノメチル)-５-エチル-Ｎ-[(１Ｓ,２Ｓ)-２-ヒドロキシ-１-メチル-２-フェニルエチル]-Ｎ-メチルヘプタ-４-エンアミド

Ｎ-[(１Ｓ,２Ｓ)-２-ヒドロキシ-１-メチル-２-フェニルエチル]-Ｎ-メチル-ベータ-アラニンアミド(Org. Lett, 2, 22, 2000, 3527-3530)(36.9g, 0.156mol)、及び塩化リチウム(２６．４９ｇ、０．６２５ｍｏｌ)を含むテトラヒドロフラン(４００ｍｌ)の攪拌懸濁液(０℃)に、１,１,１,３,３,３-ヘキサメチルジシラザン・リチウム塩(５００ｍｌ、０．５ｍｏｌ)の２Ｍ溶液を加え、反応温度を５℃以下に維持した。反応混合液を０℃で１時間攪拌した。製法２のアリル・ブロミド(３０．６ｇ、０.１７２ｍｏｌ)を含むテトラヒドロフラン(３０ｍｌ)の溶液を滴下して加え、反応温度を０℃に維持した。反応混合液を１８時間以上室温にし、次に水(４０ｍｌ)で反応をとめ、そして吸引下で溶媒を蒸発させた。残渣を水(４００ｍｌ)から酢酸エチル(２×４００ｍｌ)中に抽出し、そして混合した有機層を塩類溶液(４００ｍｌ)で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして吸引下で蒸発させた。粗製物質をペンタンで倍散し、次にジエチルエーテル：ペンタンから再結晶化して、表題の化合物を白色固体(１４．７６ｇ、０．０４４ｍｏｌ、２８％)として生成した。母液を吸引下で蒸発させ、そして粗製物質を、ジクロロメタンからジクロロメタン：メタノール：０．８８０アンモニア(９０：１０：１)を用いて溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。物質をジエチルエーテルから再結晶化して、表題の化合物(４．０ｇ、０．０１２ｍｏｌ、８％)を産生した。

Manufacturing method 2
1-Bromo-3-ethylpent-2-ene

A 48% aqueous hydrobromic acid solution (74.58 g, 0.44 mol) was added to a solution of pentane (950 ml) containing the alkene (55.8 g, 49 mmol) of Preparation 1 and the reaction mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Then, it was allowed to stand for 18 hours. The layers were separated and the organic layer was washed with water (2 × 200 ml), dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated under suction. The crude material was returned to reaction conditions for an additional 2 hours and allowed to stir at room temperature overnight, then as described previously. The crude material was purified by fractional distillation. The title compound was obtained as a colorless oil having a boiling point of 47-50 ° C. at 10 mbar (47.2 g, 0.27 mol, 55%).

Manufacturing method 3
(2S) -2- (Aminomethyl) -5-ethyl-N-[(1S, 2S) -2-hydroxy-1-methyl-2-phenylethyl] -N-methylhept-4-enamide

N-[(1S, 2S) -2-hydroxy-1-methyl-2-phenylethyl] -N-methyl-beta-alaninamide (Org. Lett, 2, 22, 2000, 3527-3530) (36.9 g, 0.156 mol), and tetrahydrofuran (400 ml) containing lithium chloride (26.49 g, 0.625 mol) in a stirred suspension (0 ° C.), 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane. A 2M solution of lithium salt (500 ml, 0.5 mol) was added to keep the reaction temperature below 5 ° C. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. A solution of tetrahydrofuran (30 ml) containing allyl bromide (30.6 g, 0.172 mol) of Production Method 2 was added dropwise to maintain the reaction temperature at 0 ° C. The reaction mixture was allowed to reach room temperature over 18 hours, then quenched with water (40 ml) and the solvent evaporated under suction. The residue was extracted from water (400 ml) into ethyl acetate (2 × 400 ml) and the combined organic layers were washed with brine (400 ml), dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated under suction. It was. The crude material was triturated with pentane and then recrystallized from diethyl ether: pentane to yield the title compound as a white solid (14.76 g, 0.044 mol, 28%). The mother liquor was evaporated under suction and the crude material was purified by column chromatography on silica gel eluting with dichloromethane to dichloromethane: methanol: 0.880 ammonia (90: 10: 1). The material was recrystallized from diethyl ether to yield the title compound (4.0 g, 0.012 mol, 8%).

製法４
(２Ｓ)-２-(アミノメチル)-５-エチルヘプタ-４-エン酸

製法３のアミド(１４．０３ｇ、０．０４２ｍｏｌ)を１,４-ジオキサン(１５０ｍｌ)中に溶解し、水(１５０ｍｌ)を加え、そして反応混合液を熱して１１２時間還流した。溶媒を吸引下で蒸発させ、そして残渣をアセトニトリルで倍散して、表題の化合物を白色固体(３．８３ｇ、０．０２１ｍｏｌ、４９％)として生成した。

Manufacturing method 4
(2S) -2- (Aminomethyl) -5-ethylhept-4-enoic acid

Preparation 3 amide (14.03 g, 0.042 mol) was dissolved in 1,4-dioxane (150 ml), water (150 ml) was added and the reaction mixture was heated to reflux for 112 hours. The solvent was evaporated under suction and the residue was triturated with acetonitrile to yield the title compound as a white solid (3.83 g, 0.021 mol, 49%).

製法５
(２Ｓ)-２-(アミノメチル)-５-エチル-Ｎ-[(１Ｓ,２Ｓ)-２-ヒドロキシ-１-メチル-２-フェニルエチル]-Ｎ-メチルヘプタンアミド

１０％炭素担持パラジウム(１．２ｇ)を、製法３のアルケン(１２．５ｇ、０．０３８ｍｏｌ)を含む酢酸エチル(２５０ｍｌ)の溶液に加え、そして反応混合液を、４．０８気圧の水素下で７２時間室温にて攪拌した。反応混合液をアルボセル(商標)を通してろ過し、そして溶媒を吸引下で蒸発させた。粗製物質をジエチルエーテルから再結晶化して、表題の化合物を白色固体として生成した(１１．０ｇ、０．０３３ｍｏｌ、８７％)。

Manufacturing method 5
(2S) -2- (Aminomethyl) -5-ethyl-N-[(1S, 2S) -2-hydroxy-1-methyl-2-phenylethyl] -N-methylheptanamide

10% palladium on carbon (1.2 g) was added to a solution of alkene of Preparation 3 (12.5 g, 0.038 mol) in ethyl acetate (250 ml) and the reaction mixture was charged with 4.08 atm of hydrogen. For 72 hours at room temperature. The reaction mixture was filtered through Arbocel ™ and the solvent was evaporated under suction. The crude material was recrystallized from diethyl ether to yield the title compound as a white solid (11.0 g, 0.033 mol, 87%).

本発明の適切なＰＤＥ７阻害剤化合物は、本明細書中の以下に記載されるように製造されてもよいし、又は前述の特許文献に記載されてもよい。当該化合物は、以下の非限定的な実施例及び中間体により記載されている。   Suitable PDE7 inhibitor compounds of the present invention may be prepared as described herein below or may be described in the aforementioned patent literature. The compounds are described by the following non-limiting examples and intermediates.

以下の実施例及び製法は、米国仮特許出願第60/741854号(本出願の出願日で発行されていない)に記載されるある好ましいＰＤＥ７阻害剤の製法を例示する。   The following examples and processes illustrate the preparation of certain preferred PDE7 inhibitors described in US Provisional Patent Application No. 60/741854 (not issued at the filing date of the present application).

¹Ｈ核磁気共鳴(ＮＭＲ)スペクトルは、全ての場合において提案された構造と一致した。特徴的化学シフト(δ)は、主要ピークを指す慣用の略語：例えば、ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、クアルテット；ｍ、マルチプレット；ｂｒ、ブロードを使用して、テトラメチルシランから低磁場側の百万分の1(ｐｐｍ)で与えられる。質量分析(ｍ/ｚ)は、エレクトロスプレーイオン化(ＥＳＩ)又は大気圧化学イオン化(ＡＰＣＩ)のいずれかを使用して記録された。以下の略語が、共通の溶媒に使用された：ＣＤＣｌ₃、デューテロクロロホルム(deuterochloroform)；Ｄ₆-ＤＭＳＯ、ヘキサデューテロジメチルスルホキシド。 ¹ H nuclear magnetic resonance (NMR) spectra were consistent with the proposed structure in all cases. Characteristic chemical shift (δ) is a conventional abbreviation that refers to the main peak: eg, s, singlet; d, doublet; t, triplet; q, quartet; m, multiplet; br, broad, using tetramethyl It is given in parts per million (ppm) on the low magnetic field side from silane. Mass spectrometry (m / z) was recorded using either electrospray ionization (ESI) or atmospheric pressure chemical ionization (APCI). The following abbreviations were used for common solvents: CDCl ₃ , deuterochloroform; D ₆ -DMSO, hexadeuterodimethyl sulfoxide.

実施例１
シス-３-[(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン]-５'-イル)オキシ]シクロブタンカルボン酸

製法８のアルコール(５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ)を含む９９．２５：０．７５アセトニトリル：水(２ｍｌ)の溶液に、過ヨウ素酸(８２ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ)及び酸化クロム(ＶＩ)１．６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ)を含む９９．２５：０．７５アセトニトリル：水(２ｍｌ)の溶液を加えて、反応温度を５℃以下に維持した。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。反応混合液をろ過し、そして残渣を９９．２５：０．７５アセトニトリル：水、２Ｎ塩酸：メタノール(５：１)、水、及びメタノールで洗浄した。残渣を吸引下で乾燥して、表題の化合物を白色固体(２８ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、５５％)を産生した。

Example 1
Cis-3-[(8′-chloro-2′-oxo-2 ′, 3′-dihydro-1′H-spiro [cyclohexane-1,4′-quinazoline] -5′-yl) oxy] cyclobutanecarboxylic acid

To a solution of Preparation 8 alcohol (50 mg, 0.14 mmol) in 99.25: 0.75 acetonitrile: water (2 ml), periodic acid (82 mg, 0.359 mmol) and 1.6 mg of chromium (VI) oxide, A solution of 99.25: 0.75 acetonitrile: water (2 ml) containing 0.016 mmol) was added to maintain the reaction temperature below 5 ° C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was filtered and the residue was washed with 99.25: 0.75 acetonitrile: water, 2N hydrochloric acid: methanol (5: 1), water, and methanol. The residue was dried under suction to yield the title compound as a white solid (28 mg, 0.077 mmol, 55%).

実施例２
トランス-３-[(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ[シクロへキサン-１,４'-キナゾリン]-５'-イル)オキシ]シクロブタンカルボン酸

製法１１のアルコール(２．０５ｇ、５．８４ｍｍｏｌ)を含む０．７５％水含有アセトニトリル(５０ｍｌ)の溶液に、酸化クロム(ＶＩ)(１２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ)及び過ヨウ素酸(３．３３ｇ、４．６ｍｍｏｌ)の溶液を加え、そして反応混合液を４０℃で９６時間攪拌した。水(１００ｍｌ)を加え、そして懸濁液を２時間攪拌した。得られた沈殿をろ過により集め、そして水で洗浄し、そして吸引下で乾燥して表題の化合物を生成した(１．９０ｇ、５．２ｍｍｏｌ、８９％)。

製法１
３-[(ベンジルオキシ)メチル]-２,２-ジクロロしクロブタノン

亜鉛粉末(６．５４ｇ、０．１ｍｏｌ)を水(３０ｍｌ)中に懸濁し、そして硫酸銅(ＩＩ)(７８０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ)の添加前に、１５分間懸濁液をアルゴンで泡立てした。反応混合液を、アルゴン下で３０分間室温で攪拌した。混合液をアルゴン流の下でろ過し、そして固体を水(１００ｍｌ)、アセトン(１００ｍｌ)で洗浄し、そして吸引下で４時間乾燥した。得られた亜鉛/銅の対は、アルゴン下で、ジエチルエーテル：１,２-ジメトキシエタン(７０ｍｌ：１０ｍｌ)中で懸濁し、そしてアリルベンジルエーテル(４．６ｍｌ、３０ｍｍｏｌ)を加えた。トリクロロ酢酸クロリド(９ｍｌ、８１ｍｍｏｌ)を含むジエチルエーテル：１,２-ジメトキシエタン(５８ｍｌ：７ｍｌ)の溶液を滴下して４５分かけて加え、そして反応混合液を４８時間熱して還流した。反応混合液をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）(商標)を通してろ過し、そして塩をジエチル・エーテル(３×７０ｍｌ)で洗浄した。ろ液を吸引下で蒸発させ、そして残渣をヘキサン(１５０ｍｌ)中に溶解した。残った固体をろ過により取り除き、そしてろ液を炭酸水素ナトリウムの水溶液(２×１００ｍｌ)、塩類溶液(８０ｍｌ)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして吸引下で蒸発させた。粗製物質を、１０〜２５％ヘキサン：ジエチルエーテルで溶出するシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィーにより精製した。表題の化合物を黄色油として得た(７.０３ｇ、２７．３ｍｍｏｌ、９１％)。

Example 2
Trans-3-[(8′-Chloro-2′-oxo-2 ′, 3′-dihydro-1′H-spiro [cyclohexane-1,4′-quinazoline] -5′-yl) oxy] cyclobutane carboxylic acid

To a solution of acetonitrile (50 ml) containing 0.75% water containing alcohol (2.05 g, 5.84 mmol) of Preparation 11 was added chromium (VI) oxide (12 mg, 0.11 mmol) and periodic acid (3.33 g, 4.6 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at 40 ° C. for 96 hours. Water (100 ml) was added and the suspension was stirred for 2 hours. The resulting precipitate was collected by filtration and washed with water and dried under suction to yield the title compound (1.90 g, 5.2 mmol, 89%).

Manufacturing method 1
3-[(Benzyloxy) methyl] -2,2-dichloro and clobutanone

Zinc powder (6.54 g, 0.1 mol) was suspended in water (30 ml) and the suspension was bubbled with argon for 15 minutes before addition of copper (II) sulfate (780 mg, 3.1 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes under argon. The mixture was filtered under a stream of argon and the solid was washed with water (100 ml), acetone (100 ml) and dried under suction for 4 hours. The resulting zinc / copper pair was suspended in diethyl ether: 1,2-dimethoxyethane (70 ml: 10 ml) under argon and allyl benzyl ether (4.6 ml, 30 mmol) was added. A solution of triethylacetic chloride (9 ml, 81 mmol) in diethyl ether: 1,2-dimethoxyethane (58 ml: 7 ml) was added dropwise over 45 minutes and the reaction mixture was heated to reflux for 48 hours. The reaction mixture was filtered through Celite ™ and the salt was washed with diethyl ether (3 × 70 ml). The filtrate was evaporated under suction and the residue was dissolved in hexane (150 ml). The remaining solid was removed by filtration, and the filtrate was washed with an aqueous solution of sodium bicarbonate (2 × 100 ml), brine (80 ml), dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated under suction. The crude material was purified by column chromatography on silica gel eluting with 10-25% hexane: diethyl ether. The title compound was obtained as a yellow oil (7.03 g, 27.3 mmol, 91%).

製法２
３-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロブタノン

製法１のジクロロシクロブタノン(５．９８ｇ、２３．０８ｍｍｏｌ)を含む塩化アンモニウムで飽和されたメタノール(９０ｍｌ)に、亜鉛粉末(９．２５ｇ、１４２ｍｍｏｌ)を加え、そして反応混合液を、室温で２時間攪拌した。塩化アンモニウムを加え、そして反応混合液を室温でさらに６時間攪拌した。混合液をセライト(商標)を通してろ過し、そして塩をジエチルエーテル(５０ｍｌ)で洗浄した。ろ液を吸引下で濃縮し、そして残渣をジエチルエーテル(２００ｍｌ)と水(１００ｍｌ)との間で分画した。混合液をろ過し、そして有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして吸引下で蒸発させた。表題の化合物を黄色油として得た(３．７ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、８４％)。

Manufacturing method 2
3-[(Benzyloxy) methyl] cyclobutanone

To methanol (90 ml) saturated with ammonium chloride containing dichlorocyclobutanone (5.98 g, 23.08 mmol) of Preparation 1 was added zinc powder (9.25 g, 142 mmol) and the reaction mixture was allowed to stir at room temperature for 2 hours. Stir. Ammonium chloride was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for an additional 6 hours. The mixture was filtered through Celite ™ and the salt was washed with diethyl ether (50 ml). The filtrate was concentrated under suction and the residue was partitioned between diethyl ether (200 ml) and water (100 ml). The mixture was filtered and the organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated under suction. The title compound was obtained as a yellow oil (3.7 g, 19.5 mmol, 84%).

製法３
シス-３-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロブタノール

製法２のシクロブタノンの溶液(１．１６６ｇ、６．１３ｍｍｏｌ)を含むテトラヒドロフランの攪拌溶液(-７０℃)に、リチウム・トリ-ｓｅｃ-ブチルボロハイドライドを含むテトラヒドロフラン(４０ｍｌ)の１Ｍ溶液を滴下して加え、反応温度を-６５℃以下に維持した。反応液を室温に１８時間以上置いた。反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(２５ｍｌ)で反応を止め、次に５℃に冷却した。３０％過酸化水素水溶液(４ｍｌ)を滴下して加え、反応温度を１０℃以下に維持した。混合液を水から酢酸エチル(５０ｍｌ)に抽出し、そして合わせた有機層を塩類溶液(３０ｍｌ)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして吸引下で蒸発させた。粗製物質を２５〜５０％酢酸エチル：ペンタンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油(１．０５ｇ、５．５ｍｍｏｌ、８９％)を産生した。¹Ｈ-ＮＭＲは、１５：１の比のシス：トランス異性体が得られたということを示した。

Manufacturing method 3
Cis-3-[(benzyloxy) methyl] cyclobutanol

A 1M solution of tetrahydrofuran (40 ml) containing lithium tri-sec-butylborohydride was added dropwise to a stirred solution (-70 ° C.) of tetrahydrofuran containing the cyclobutanone solution (1.166 g, 6.13 mmol) of production method 2. In addition, the reaction temperature was kept below -65 ° C. The reaction was left at room temperature for at least 18 hours. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous sodium bicarbonate (25 ml) and then cooled to 5 ° C. A 30% aqueous hydrogen peroxide solution (4 ml) was added dropwise to maintain the reaction temperature below 10 ° C. The mixture was extracted from water into ethyl acetate (50 ml) and the combined organic layers were washed with brine (30 ml), dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated under suction. The crude material was purified by column chromatography on silica gel eluting with 25-50% ethyl acetate: pentane to yield a colorless oil (1.05 g, 5.5 mmol, 89%). ¹ H-NMR showed that a 15: 1 ratio of cis: trans isomer was obtained.

製法４
トランス-３-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロブチル４-ニトロベンゾエート

ジエチルアゾジカルボキシレート(２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ)を含むテトラヒドロフラン(５ｍｌ)の溶液を、製法３のシクロブチルアルコール(１．０５ｇ、５．４７ｍｍｏｌ)、４-ニトロ安息香酸(１．８２ｇ、１０．９ｍｍｏｌ)及びトリフェニルホスフィン(３．０１６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ)を含むテトラヒドロフラン(２０ｍｌ)の攪拌溶液(０℃)に滴下して加えた。反応混合液を室温で１９時間攪拌させた。溶媒を吸引下で蒸発させて、そして残渣をジエチル・エーテル(３０ｍｌ)中に溶解した。得られた固体をろ過により取り除き、そしてろ液を吸引下で蒸発させた。粗製物質を、１：１０〜１：３の酢酸エチル：ペンタンで溶出するシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィーにより精製して、無色の油を産生した(１．６４ｇ、４．８ｍｍｏｌ、８８％)。¹Ｈ-ＮＭＲは、１５：１の比のトランス：シス異性体が得られたということを示した。

Manufacturing method 4
Trans-3-[(Benzyloxy) methyl] cyclobutyl 4-nitrobenzoate

A solution of diethyl azodicarboxylate (2 g, 11.5 mmol) in tetrahydrofuran (5 ml) was added to cyclobutyl alcohol (1.05 g, 5.47 mmol), 4-nitrobenzoic acid (1.82 g, 10.5 mmol) of Preparation Method 3. 9 mmol) and triphenylphosphine (3.016 g, 11.5 mmol) were added dropwise to a stirred solution (0 ° C.) of tetrahydrofuran (20 ml). The reaction mixture was allowed to stir at room temperature for 19 hours. The solvent was evaporated under suction and the residue was dissolved in diethyl ether (30 ml). The resulting solid was removed by filtration and the filtrate was evaporated under suction. The crude material was purified by column chromatography on silica gel eluting with 1:10 to 1: 3 ethyl acetate: pentane to yield a colorless oil (1.64 g, 4.8 mmol, 88%). ¹ H-NMR showed that a 15: 1 ratio of trans: cis isomer was obtained.

製法５
トランス-３-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロブタノール

製法４のｐ-ニトロエステル(１．６４ｇ、４．８ｍｍｏｌ)を含む１,４-ジオキサン(３５ｍｌ)の溶液に、水酸化ナトリウム(３８５ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ)を含む水(２５ｍｌ)の溶液を加え、そして反応混合液を室温で３０分間攪拌した。酢酸(０．４ｍｌ、７ｍｍｏｌ)を加え、そして混合液を吸引下で濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中から酢酸エチル(２０ｍｌ)に抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして吸引下で蒸発させた。表題の化合物を黄色油として得た(８５０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ、９２％)。

Manufacturing method 5
Trans-3-[(Benzyloxy) methyl] cyclobutanol

A solution of sodium hydroxide (385 mg, 9.6 mmol) in water (25 ml) was added to a solution of 1,4-dioxane (35 ml) containing p-nitroester (1.64 g, 4.8 mmol) in Preparation Method 4. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Acetic acid (0.4 ml, 7 mmol) was added and the mixture was concentrated under suction. The residue was extracted from saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution into ethyl acetate (20 ml), dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated under suction. The title compound was obtained as a yellow oil (850 mg, 4.4 mmol, 92%).

製法６
トランス-３-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロブチルｐ-トルエンスルホネート

ｐ-トルエンスルホニル・クロリド(１．１８ｇ、６．２ｍｍｏｌ)を、製法５のシクロブタノール(８５０ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ)を含むピリジン(５ｍｌ)の攪拌溶液(０℃)に少しずつ加え、そして反応混合液を室温で１８時間攪拌した。溶媒を吸引下で濃縮し、そして残渣を酢酸エチル(３０ｍｌ)で溶解し、２Ｎ塩酸、(３０ｍｌ)飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(３０ｍｌ)、塩類溶液(３０ｍｌ)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして吸引下で蒸発させた。粗製物質を、ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題の化合物を無色の油として得た(１．５３ｇ、４．４ｍｍｏｌ)。

Manufacturing method 6
Trans-3-[(Benzyloxy) methyl] cyclobutyl p-toluenesulfonate

p-Toluenesulfonyl chloride (1.18 g, 6.2 mmol) was added in portions to a stirred solution (0 ° C.) of pyridine (5 ml) containing cyclobutanol (850 mg, 4.42 mmol) of Preparation 5 and the reaction mixture The solution was stirred at room temperature for 18 hours. The solvent is concentrated under suction and the residue is dissolved in ethyl acetate (30 ml), washed with 2N hydrochloric acid, (30 ml) saturated aqueous sodium bicarbonate (30 ml), brine (30 ml), dried over magnesium sulfate, Filter and evaporate under suction. The crude material was purified by column chromatography on silica gel eluting with dichloromethane. The title compound was obtained as a colorless oil (1.53 g, 4.4 mmol).

製法７
５'-(｛シス-３-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロブチル｝オキシ)-８'-クロロ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン]-２'(３'Ｈ)-オン

８'-クロロ-５'-ヒドロキシ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン]-２'(３'Ｈ)-オン(Bioorg. Med. Chem. Lett, (2004), 14(18), 4627-4632に記載されるように製造される)(６４０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム(４００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ)、及び１８-クラウン-６(７６７ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ)をジメチルホルムアミド(８ｍｌ)と併用薬て、そして反応混合液を８０℃に熱した。製法６のトシレート(１ｇ、２．９ｍｍｏｌ)を含むジメチルホルムアミドの溶液を３当量加え、そして混合液をさらに１８時間８０℃に熱した。反応混合液を酢酸エチル(１００ｍｌ)と水(１５０ｍｌ)との間で分画し、そして固体をろ過により収集した。層を分離し、そして水層を酢酸エチルで再抽出し、そして塩類溶液で希釈し、そして酢酸エチル中に再び抽出した。合わせた有機層を吸引下で濃縮し、そして残渣を水とメタノールで倍散した。合わせた粗製生成物を、ジクロロメタン〜ジクロロメタン：酢酸エチル(１：１)で溶出するシリカゲルでのカラム・クロマトグラフィにより精製して、表題の化合物を灰白色固体(６８５ｍｇ、１．１５６ｍｍｏｌ、６４％)として得た。

Manufacturing method 7
5 '-({cis-3-[(benzyloxy) methyl] cyclobutyl} oxy) -8'-chloro-1'H-spiro [cyclohexane-1,4'-quinazoline] -2'(3'H)- on

8'-chloro-5'-hydroxy-1'H-spiro [cyclohexane-1,4'-quinazoline] -2 '(3'H) -one (Bioorg. Med. Chem. Lett, (2004), 14 ( 18), 4627-4632) (640 mg, 2.4 mmol), potassium carbonate (400 mg, 2.9 mmol), and 18-crown-6 (767 mg, 2.9 mmol) were converted to dimethylformamide (8 ml) and the reaction mixture was heated to 80 ° C. Three equivalents of a solution of dimethylformamide containing the tosylate of Preparation 6 (1 g, 2.9 mmol) was added and the mixture was heated to 80 ° C. for an additional 18 hours. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate (100 ml) and water (150 ml) and the solid was collected by filtration. The layers were separated and the aqueous layer was re-extracted with ethyl acetate and diluted with brine and extracted again into ethyl acetate. The combined organic layers were concentrated under suction and the residue was triturated with water and methanol. The combined crude product is purified by column chromatography on silica gel eluting with dichloromethane to dichloromethane: ethyl acetate (1: 1) to give the title compound as an off-white solid (685 mg, 1.156 mmol, 64%). It was.

製法８
８'-クロロ-５'-｛[シス-３-(ヒドロキシメチル)シクロブチル]オキシ｝-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン]-２'(３'Ｈ)-オン

ボロン・トリクロリド-ジメチル・スルフィド複合体を含むジクロロメタン(１.８ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ)の２Ｍ溶液を、製法７のベンジル・アルコール(４００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ)を含むジクロロメタン(１０ｍｌ)の懸濁液に加え、そして反応混合液を室温で一晩攪拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(１０ｍｌ)を加え、そして混合液を５分間攪拌した。ジクロロメタン及び水を加えそして得られた固体をろ過により集めた。表題の化合物を白色固体として得た(２３０ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ、７３％)。

Manufacturing method 8
8'-chloro-5 '-{[cis-3- (hydroxymethyl) cyclobutyl] oxy} -1'H-spiro [cyclohexane-1,4'-quinazoline] -2'(3'H) -one

A 2M solution of dichloromethane (1.8 ml, 3.6 mmol) containing boron trichloride-dimethyl sulfide complex is added to a suspension of dichloromethane (10 ml) containing benzyl alcohol (400 mg, 0.9 mmol) in Preparation Method 7. The reaction mixture was added and stirred at room temperature overnight. A saturated aqueous solution of sodium bicarbonate (10 ml) was added and the mixture was stirred for 5 minutes. Dichloromethane and water were added and the resulting solid was collected by filtration. The title compound was obtained as a white solid (230 mg, 0.657 mmol, 73%).

製法９
シス-３-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロブチルｐ-トルエンスルホネート

ピリジン(１４．３ｍｌ、１７６ｍｍｏｌ)及びｐ-トルエンスルホニル・クロリド(２０．２ｇ、１０５．９ｍｍｏｌ)を製法３のアルコール(１７ｇ、８８．４ｍｍｏｌ)を含むジクロロメタン(９０ｍｌ)の攪拌溶液(５℃)に加え、そして反応混合液を室温で１８時間攪拌した。反応混合液をジクロロメタン(５０ｍｌ)で希釈し、２Ｎ塩酸(５０ｍｌ)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(５０ｍｌ)で希釈し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして吸引下で蒸発させた。粗製物質を、ペンテン：酢酸エチル(１９：１、９：１、４：１)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題の化合物を無色油として得た(２４．８ｇ、７１．６ｍｍｏｌ、８１％)。

Manufacturing method 9
Cis-3-[(benzyloxy) methyl] cyclobutyl p-toluenesulfonate

Pyridine (14.3 ml, 176 mmol) and p-toluenesulfonyl chloride (20.2 g, 105.9 mmol) were added to a stirred solution (5 ° C.) of dichloromethane (90 ml) containing the alcohol (17 g, 88.4 mmol) of Preparation Method 3. The reaction mixture was added and stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was diluted with dichloromethane (50 ml), diluted with 2N hydrochloric acid (50 ml), saturated aqueous sodium bicarbonate (50 ml), dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated under suction. The crude material was purified by column chromatography on silica gel eluting with pentene: ethyl acetate (19: 1, 9: 1, 4: 1). The title compound was obtained as a colorless oil (24.8 g, 71.6 mmol, 81%).

製法１０
５'-(｛トランス-３-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロブチル｝オキシ)-８'-クロロ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン]-２'(３'Ｈ)-オン

方法Ａ
炭酸セシウム(７３０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ)を、８'-クロロ-５'-ヒドロキシ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン]-２'(３'Ｈ)-オン(５００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ)を含むジメチルホルムアミド(２ｍｌ)の攪拌懸濁液に加え、そして反応混合液を、８０℃に熱した。５分後、製法９のトシレート(７１０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ)を含むジメチルホルムアミド(１ｍｌ)の溶液を加え、そして反応混合液を８０℃で１８時間熱した。混合液を塩類溶液(６０ｍｌ)から酢酸エチル(１×８０ｍｌ、２×３０ｍｌ)中に抽出し、塩類溶液で洗浄し(３×１００ｍｌ)、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして吸引下で蒸発させた。表題の化合物を汚れたクリーム色の固体として得た(８００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、９６％)。 Manufacturing method 10
5 '-({trans-3-[(benzyloxy) methyl] cyclobutyl} oxy) -8'-chloro-1'H-spiro [cyclohexane-1,4'-quinazoline] -2'(3'H)- on

Method A
Cesium carbonate (730 mg, 2.24 mmol) was added to 8′-chloro-5′-hydroxy-1′H-spiro [cyclohexane-1,4′-quinazoline] -2 ′ (3′H) -one (500 mg, 1 To a stirred suspension of dimethylformamide (2 ml) and the reaction mixture was heated to 80 ° C. After 5 minutes, a solution of Tosylate of Preparation 9 (710 mg, 2.05 mmol) in dimethylformamide (1 ml) was added and the reaction mixture was heated at 80 ° C. for 18 hours. The mixture was extracted from brine (60 ml) into ethyl acetate (1 × 80 ml, 2 × 30 ml), washed with brine (3 × 100 ml), dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated under suction. I let you. The title compound was obtained as a dirty cream solid (800 mg, 0.96 mmol, 96%).

方法Ｂ
８'-クロロ-５'-ヒドロキシ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン]-２'(３'Ｈ)-オン(９５０ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ)を含むジメチルホルムアミド(１２ｍｌ)の攪拌溶液(８０℃)に、炭酸カリウム(５９０ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ)及び１８-クラウン-６(１．１ｇ、４．２７ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を１０分間攪拌し、その後製法９のトシレート(１．４８ｇ、４．２７ｍｍｏｌ)を含むジメチルホルムアミド(３ｍｌ)の溶液を加えた。反応混合液を８０℃で２４時間熱した。混合液を水：メタノール(７５ｍｌ：２５ｍｌ)に注ぎ、１０分間攪拌し、そして得られた沈殿をろ過により集め、そしてメタノールで洗浄した。固体をジクロロメタンで溶解し、セライト(商標)をとおしてろ過し、そして得られたろ液を吸引下で蒸発させて、表題の化合物を９：１のトランス：シス異性体の混合体として産生した(８８７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、５６％)。

製法１１
８'-クロロ-５'-｛[トランス-３-(ヒドロキシメチル)シクロブチル]オキシ｝-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン]-２'(３'Ｈ)-オン

ボロン・トリクロリド-ジメチル・スルフィド複合体を含むジクロロメタン(１５ｍｌ)の２Ｍ溶液を、製法１０のベンジル・エーテル(３．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ)を含むジクロロメタン(８０ｍｌ)の溶液に加え、室温で１８時間攪拌した。混合液を飽和炭酸水素ナトリウム(２００ｍｌ)水溶液に注ぎ、そして泡立ちが収まるまで攪拌した。混合液をジクロロメタン中に抽出し(１×２００ｍｌ、２×１００ｍｌ)、塩類溶液(５０ｍｌ)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして吸引下で蒸発させた。粗製物質をアセトニトリルから再結晶化して、表題の化合物を９１：９のトランス：シス生成物として産生した(２．３３ｇ、６．６５ｍｍｏｌ、８４％)。

Method B
Of dimethylformamide (12 ml) containing 8′-chloro-5′-hydroxy-1′H-spiro [cyclohexane-1,4′-quinazoline] -2 ′ (3′H) -one (950 mg, 3.56 mmol) To the stirring solution (80 ° C.) was added potassium carbonate (590 mg, 4.27 mmol) and 18-crown-6 (1.1 g, 4.27 mmol). The reaction mixture was stirred for 10 minutes, after which a solution of dimethylformamide (3 ml) containing tosylate (1.48 g, 4.27 mmol) of Preparation 9 was added. The reaction mixture was heated at 80 ° C. for 24 hours. The mixture was poured into water: methanol (75 ml: 25 ml) and stirred for 10 minutes, and the resulting precipitate was collected by filtration and washed with methanol. The solid was dissolved in dichloromethane, filtered through Celite ™, and the resulting filtrate was evaporated under suction to yield the title compound as a 9: 1 trans: cis isomer mixture ( 887 mg, 2.0 mmol, 56%).

Manufacturing method 11
8'-chloro-5 '-{[trans-3- (hydroxymethyl) cyclobutyl] oxy} -1'H-spiro [cyclohexane-1,4'-quinazoline] -2'(3'H) -one

A 2M solution of dichloromethane (15 ml) containing boron trichloride-dimethyl sulfide complex is added to a solution of benzyl ether (3.5 g, 7.9 mmol) in Preparation 10 in dichloromethane (80 ml) and 18 hours at room temperature. Stir. The mixture was poured into saturated aqueous sodium bicarbonate (200 ml) and stirred until bubbling ceased. The mixture was extracted into dichloromethane (1 × 200 ml, 2 × 100 ml), washed with brine (50 ml), dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated under suction. The crude material was recrystallized from acetonitrile to yield the title compound as a 91: 9 trans: cis product (2.33 g, 6.65 mmol, 84%).

Claims (18)

ＰＤＥ７阻害剤とアルファ-２-デルタ・リガンドを含む併用薬。   A combination drug comprising a PDE7 inhibitor and an alpha-2-delta ligand. 前記ＰＤＥ７阻害剤が以下の：
５'-カルボキシプロポキシ-８'-クロロ-スピロ[シクロヘキサン-１'-４'-(３',４'-ジヒドロ)キナゾリン]-２'(１'Ｈ)-オン;
シス-３-[(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン］-５'-イル)オキシ］シクロブタンカルボン酸；及び
トランス-３-[(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン］-５'-イル)オキシ］シクロブタンカルボン酸；
又は医薬として許容されるそれらの塩若しくは溶媒和物から選ばれる、請求項１に記載の併用薬。 The PDE7 inhibitor is:
5′-carboxypropoxy-8′-chloro-spiro [cyclohexane-1′-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one;
Cis-3-[(8′-chloro-2′-oxo-2 ′, 3′-dihydro-1′H-spiro [cyclohexane-1,4′-quinazoline] -5′-yl) oxy] cyclobutanecarboxylic acid And trans-3-[(8′-chloro-2′-oxo-2 ′, 3′-dihydro-1′H-spiro [cyclohexane-1,4′-quinazoline] -5′-yl) oxy] cyclobutane carboxylic acid;
Or the concomitant drug of Claim 1 chosen from those pharmaceutically acceptable salt or solvate. 前記ＰＤＥ７阻害剤が、５'-カルボキシプロポキシ-８'-クロロ-スピロ[シクロヘキサン-１-４'-(３',４'-ジヒドロ)キナゾリン]-２'(１'Ｈ)-オン、又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物である、請求項１又は請求項２に記載の併用薬。   The PDE7 inhibitor is 5′-carboxypropoxy-8′-chloro-spiro [cyclohexane-1-4 ′-(3 ′, 4′-dihydro) quinazoline] -2 ′ (1′H) -one, or a medicament The concomitant drug according to claim 1 or 2, which is an acceptable salt or solvate thereof. 前記ＰＤＥ７阻害剤が、シス-３-[(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン］-５'-イル)オキシ］シクロブタンカルボン酸又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物である、請求項１又は２に記載の併用薬。   The PDE7 inhibitor is cis-3-[(8′-chloro-2′-oxo-2 ′, 3′-dihydro-1′H-spiro [cyclohexane-1,4′-quinazoline] -5′-yl. The concomitant drug according to claim 1 or 2, which is oxy) cyclobutanecarboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. 前記ＰＤＥ７阻害剤がトランス-３-[(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン］-５'-イル)オキシ］シクロブタンカルボン酸又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物である、請求項１又は２に記載の併用薬。   The PDE7 inhibitor is trans-3-[(8′-chloro-2′-oxo-2 ′, 3′-dihydro-1′H-spiro [cyclohexane-1,4′-quinazoline] -5′-yl) The combination drug according to claim 1 or 2, which is oxy] cyclobutanecarboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. 前記アルファ-２-デルタ・リガンドが、以下の：
ガバペンチン、プレガバリン、[(１Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)-６-(アミノメチル)ビシクロ[３．２．０］ヘプタ-６-イル］酢酸、３-(１-アミノメチル-シクロヘキシルメチル)-４Ｈ-[１,２,４］オキサジアゾール-５-オン、Ｃ-[１-(１Ｈ-テトラゾール-５-イルメチル)-シクロヘプチル］-メチルアミン、(３Ｓ,４Ｓ)-(１-アミノメチル-３,４-ジメチル-シクロペンチル)-酢酸、(１α,３α,５α)(３-アミノ-メチル-ビシクロ[３．２．０］ヘプタ-３-イル)-酢酸、(３Ｓ,５Ｒ)-３-アミノメチル-５-メチル-オクタン酸、(３Ｓ,５Ｒ)-３-アミノ-５-メチル-ヘプタン酸、(３Ｓ,５Ｒ)-３-アミノ-５-メチル-ノナン酸、(３Ｓ,５Ｒ)-３-アミノ-５-メチル-オクタン酸、(２Ｓ,４Ｓ)-４-(３-クロロフェノキシ)プロリン、(２Ｓ,４Ｓ)-４-(３-フルオロベンジル)プロリン、(２Ｓ)-２-アミノ-４-エチル-２-メチルヘキサン酸、及び(２Ｓ)-２-アミノメチル-５-エチル-ヘプタン酸、並びに医薬として許容されるそれらの塩及び溶媒和物から選ばれる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の併用薬。 The alpha-2-delta ligand is:
Gabapentin, pregabalin, [(1R, 5R, 6S) -6- (aminomethyl) bicyclo [3.2.0] hept-6-yl] acetic acid, 3- (1-aminomethyl-cyclohexylmethyl) -4H- [ 1,2,4] oxadiazol-5-one, C- [1- (1H-tetrazol-5-ylmethyl) -cycloheptyl] -methylamine, (3S, 4S)-(1-aminomethyl-3, 4-dimethyl-cyclopentyl) -acetic acid, (1α, 3α, 5α) (3-amino-methyl-bicyclo [3.2.0] hept-3-yl) -acetic acid, (3S, 5R) -3-aminomethyl -5-methyl-octanoic acid, (3S, 5R) -3-amino-5-methyl-heptanoic acid, (3S, 5R) -3-amino-5-methyl-nonanoic acid, (3S, 5R) -3- Amino-5-methyl-octanoic acid, (2S, 4S) -4- (3-chlorophenoxy) proline, (2S, 4S) -4- (3-fluorobenzyl) proline, (2S) -2-amino-4 -Ethyl-2- 6. The compound according to any one of claims 1 to 5, which is selected from methylhexanoic acid and (2S) -2-aminomethyl-5-ethyl-heptanoic acid and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof. Concomitant medications. 前記アルファ-２-デルタ・リガンドが、ガバペンチン又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の併用薬。   The concomitant drug according to any one of claims 1 to 6, wherein the alpha-2-delta ligand is gabapentin or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. 前記アルファ-２-デルタ・リガンドが、プレガバリン又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の併用薬。   The concomitant drug according to any one of claims 1 to 6, wherein the alpha-2-delta ligand is pregabalin or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. 前記アルファ-２-デルタ・リガンドが、(２Ｓ,４Ｓ)-４-(３-フルオロベンジル)プロリン又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の併用薬。   The alpha-2-delta ligand is (2S, 4S) -4- (3-fluorobenzyl) proline or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. Concomitant medications described in 1. 前記アルファ-２-デルタ・リガンドが、(２Ｓ)-２-アミノ-４-エチル-２-メチルへキサン酸又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の併用薬。   7. The method according to claim 1, wherein the alpha-2-delta ligand is (2S) -2-amino-4-ethyl-2-methylhexanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. The concomitant drug according to claim 1. 前記アルファ-２-デルタ・リガンドが、(２Ｓ)-２-アミノメチル-５-エチル-ヘプタン酸、又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の併用薬。   7. The method according to claim 1, wherein the alpha-2-delta ligand is (2S) -2-aminomethyl-5-ethyl-heptanoic acid, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. The concomitant drug described in the paragraph. 請求項１〜１１のいずれか１項に記載の併用薬、及び医薬として許容される賦形剤を含む、医薬組成物。   A pharmaceutical composition comprising the concomitant drug according to any one of claims 1 to 11 and a pharmaceutically acceptable excipient. 請求項１〜１１のいずれか１項に記載される治療有効量の併用薬、及び医薬として許容される賦形剤を含む、疼痛治療用医薬組成物。   A pharmaceutical composition for treating pain comprising the therapeutically effective amount of the concomitant drug according to any one of claims 1 to 11 and a pharmaceutically acceptable excipient. 医薬として使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載されるＰＤＥ７阻害剤及びアルファ-２-デルタ・リガンドの併用薬。   12. A combination drug of a PDE7 inhibitor and an alpha-2-delta ligand according to any one of claims 1 to 11 for use as a medicament. 疼痛治療のための医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載されるＰＤＥ７阻害剤及びアルファ-２-デルタ・リガンドの併用薬の使用。   Use of a combination drug of a PDE7 inhibitor and an alpha-2-delta ligand according to any one of claims 1 to 11 in the manufacture of a medicament for the treatment of pain. 前記疼痛が、神経障害性疼痛である、請求項１５に記載の使用。   16. Use according to claim 15, wherein the pain is neuropathic pain. 治療有効量のＰＤＥ７阻害剤及びアルファ-２-デルタ・リガンドを、当該治療を必要とする哺乳動物に同時に、連続して、又は分離して投与することを含む疼痛治療方法。   A method for treating pain comprising administering a therapeutically effective amount of a PDE7 inhibitor and an alpha-2-delta ligand simultaneously, sequentially or separately to a mammal in need of such treatment. 前記疼痛が、神経障害性疼痛である、請求項１７に記載の方法。   The method according to claim 17, wherein the pain is neuropathic pain.