JP2006199688A - Agent for treating keratoconjunctival trouble - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide an agent for treating keratoconjunctival troubles which contains a sulfinyl compound as an active ingredient. <P>SOLUTION: A compound represented by general formula (1) or a salt thereof exhibits excellent ameliorating effects in a keratoconjunctival trouble model, and is useful as the agent for treating the keratoconjunctival troubles such as dry eye, corneal ulcer, keratitis, pinkeye, superficial punctate keratitis, corneal epithelial defect, conjunctival epithelial defect, keratoconjunctivitis sicca, superior limbic keratoconjunctivitis, filamentary keratitis. In the formula, X is CH or N; R<SP>1</SP>is a hydrogen atom, a hydroxy group, a lower alkoxy group which may have a substituent or a nitrogen-containing heteroaromatic ring; R<SP>2</SP>is a lower alkyl group, hydroxy group or a lower alkoxy group which may have a substituent; R<SP>3</SP>is a hydroxy group or a lower alkoxy group which may have a substituent; m is an integer of 0 to 2, and when m is 2 or greater, each R<SP>2</SP>may be identical or different. <P>COPYRIGHT: (C)2006,JPO&NCIPI

Description

本発明は、スルフィニル系化合物を有効成分として含有する角結膜障害治療剤に関する。   The present invention relates to a therapeutic agent for keratoconjunctival disorder containing a sulfinyl compound as an active ingredient.

角膜は、直径約１ｃｍ、厚さ約１ｍｍの透明な無血管の組織であり、また、結膜は、角膜縁より後方の眼球表面と眼瞼の裏面を覆っている粘膜である。角膜や結膜が障害をうけると、視機能に重要な影響を及ぼすことが知られている。角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、ドライアイ等の種々の疾患により引き起こされる角結膜障害は、角膜上皮や結膜上皮の正常な再構築に悪影響を与え、結果として、角膜実質や角膜内皮の構造や機能まで害されることがある。近年、細胞生物学の発展に伴い、細胞の***・移動・接着・伸展・分化等に関与する因子が解明されており、これらの因子が角結膜障害の修復に重要な役割を担っていることが報告されている（非特許文献１、非特許文献２）。  The cornea is a transparent avascular tissue having a diameter of about 1 cm and a thickness of about 1 mm, and the conjunctiva is a mucous membrane covering the surface of the eyeball behind the corneal margin and the back of the eyelid. It is known that when the cornea and conjunctiva are damaged, the visual function is significantly affected. Corneal and conjunctival damage caused by various diseases such as corneal ulcer, keratitis, conjunctivitis, and dry eye adversely affects the normal reconstruction of the corneal epithelium and conjunctival epithelium, resulting in the structure and function of the corneal stroma and corneal endothelium. Can be harmed. In recent years, with the development of cell biology, factors involved in cell division, migration, adhesion, extension, differentiation, etc. have been elucidated, and these factors play an important role in the repair of keratoconjunctival disorders. Have been reported (Non-Patent Document 1, Non-Patent Document 2).

一方、スルフィニル系化合物は、オメプラゾールにはじまる新しい作用機序の薬剤であり、Ｈ⁺―Ｋ⁺―ＡＴＰase（プロトンポンプ）の阻害作用を示すことが知られている。特許文献１は、ピリジン誘導体およびその製造法に関する発明を記載し、ランソプラゾールなどのスルフィニル系化合物が、抗潰瘍剤として有用であることが開示されている。また、特許文献２は、ピリジン誘導体およびそれを含有する潰瘍治療剤に関する発明を記載し、ラベプラゾールなどのスルフィニル系化合物は胃酸分泌抑制作用を有し、消化性潰瘍剤として利用できることが開示されている。特許文献３は、ジアルコキシピリジンおよびそれを含有する薬剤に関する発明を記載し、パントプラゾールなどのスルフィニル系化合物は温血動物の胃酸の分泌を抑制し、胃腸保護作用を示すことが開示されている。 On the other hand, sulfinyl compounds are drugs with a new mechanism of action beginning with omeprazole, and are known to exhibit an inhibitory action on H ⁺ -K ⁺ -ATPase (proton pump). Patent Document 1 describes an invention relating to a pyridine derivative and a method for producing the same, and discloses that sulfinyl compounds such as lansoprazole are useful as an antiulcer agent. Patent Document 2 describes an invention relating to a pyridine derivative and an ulcer treatment agent containing the same, and discloses that sulfinyl compounds such as rabeprazole have a gastric acid secretion inhibitory action and can be used as a peptic ulcer agent. . Patent Document 3 describes an invention relating to dialkoxypyridine and a drug containing the same, and it is disclosed that sulfinyl compounds such as pantoprazole suppress gastric acid secretion in warm-blooded animals and show a gastrointestinal protective action. .

しかしながら、これらのスルフィニル系化合物について、ドライアイなどの角結膜疾患に対する薬理作用を検討する報告はない。
特公平２−４４４７３号公報 特公平６−７４２７２号公報 特公平３−１３２３４号公報 臨眼，46, 738-743 (1992) 眼科手術，5, 719-727 (1992) However, there are no reports on the pharmacological action of these sulfinyl compounds on keratoconjunctival diseases such as dry eye.
Japanese Examined Patent Publication No. 2-44473 Japanese Examined Patent Publication No. 6-74272 Japanese Patent Publication No. 3-13234 Eyesight, 46, 738-743 (1992) Ophthalmic Surgery, 5, 719-727 (1992)

スルフィニル系化合物について、新たな医薬用途を探索することは興味深い課題である。  Searching for new pharmaceutical uses for sulfinyl compounds is an interesting challenge.

本発明者等は、スルフィニル系化合物の新たな医薬用途を探索すべく鋭意研究を行ったところ、角膜障害モデルを用いた治癒効力試験において、（±）−２−[（３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ランソプラゾール）、（±）−２−［（４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール モノナトリウム塩（ラベプラゾールナトリウム）、（ＲＳ）−２−［ (３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール モノナトリウム塩（オメプラゾールナトリウム）および（ＲＳ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［［（３,４−ジメトキシ）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール モノナトリウム塩（パントプラゾールナトリウム）がいずれも角膜障害に対して優れた改善効果を発揮することを見出し、本発明に至った。   The inventors of the present invention conducted intensive research to search for a new pharmaceutical use of the sulfinyl compound. In a healing efficacy test using a corneal disorder model, (±) -2-[(3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole (lansoprazole), (±) -2-[(4- (3-methoxypropoxy) -3-methyl-2 -Pyridyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole monosodium salt (rabeprazole sodium), (RS) -2-[(3,5-dimethyl-4-methoxy-2-pyridyl) methylsulfinyl] -5-methoxy-1H -Benzimidazole monosodium salt (sodium omeprazole) and (RS) -5-difluoromethoxy-2-[[((3, - dimethoxy) -2- pyridyl] Any methylsulfinyl]-1H-benzimidazole monosodium salt (pantoprazole sodium) is found to exhibit the improved effect superior to corneal damage, leading to the present invention.

すなわち、本発明は、
［１］下記一般式（１）で表される化合物またはその塩（以下、本化合物という）を有効成分として含有する角結膜障害治療剤、

That is, the present invention
[1] A therapeutic agent for keratoconjunctival disorder containing a compound represented by the following general formula (1) or a salt thereof (hereinafter referred to as the present compound) as an active ingredient,

式中、Ｘは、ＣＨまたはＮを示し；
Ｒ¹は、水素原子、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基または含窒素芳香族複素環を示し；
Ｒ²は、低級アルキル基、ヒドロキシ基または置換基を有してもよい低級アルコキシ基を示し；
Ｒ³は、ヒドロキシ基または置換基を有してもよい低級アルコキシ基を示し；
ｍは、０〜２の整数を示し、ｍが２の場合には、各Ｒ²は同一または異なっていてもよい。 In which X represents CH or N;
R ¹ represents a hydrogen atom, a hydroxy group, an optionally substituted lower alkoxy group or a nitrogen-containing aromatic heterocycle;
R ² represents a lower alkyl group, a hydroxy group or a lower alkoxy group which may have a substituent;
R ³ represents a hydroxy group or a lower alkoxy group which may have a substituent;
m represents an integer of 0 to 2, and when m is 2, each R ² may be the same or different.

［２］置換基を有してもよい低級アルコキシ基の置換基が、ハロゲン原子または低級アルコキシ基である前［１］記載の角結膜障害治療剤、
［３］一般式（１）で表される化合物が、（±）−２−[（３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、（±）−２−［（４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、（ＲＳ）−２−［ (３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール、（ＲＳ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［［（３,４−ジメトキシ）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその塩である前［１］または［２］記載の角結膜障害治療剤、
［４］一般式（１）で表される化合物の塩が、（±）−２−［（４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール モノナトリウム塩、（ＲＳ）−２−［ (３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール モノナトリウム塩、（ＲＳ）−２−［ (３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール ヘミマグネシウム塩または（ＲＳ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［［（３,４−ジメトキシ）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール モノナトリウム塩である前［１］または［２］記載の角結膜障害治療剤、
［５］角結膜障害が、ドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎または糸状角膜炎である前［１］〜［４］のいずれか１記載の角結膜障害治療剤、および
［６］剤型が、点眼剤または眼軟膏剤である前［１］〜［５］のいずれか１記載の角結膜障害治療剤、である。 [2] The therapeutic agent for keratoconjunctiva disorder according to [1], wherein the substituent of the lower alkoxy group which may have a substituent is a halogen atom or a lower alkoxy group,
[3] The compound represented by the general formula (1) is (±) -2-[(3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl) methylsulfinyl] -1H. -Benzimidazole, (±) -2-[(4- (3-methoxypropoxy) -3-methyl-2-pyridyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole, (RS) -2- [(3,5- Dimethyl-4-methoxy-2-pyridyl) methylsulfinyl] -5-methoxy-1H-benzimidazole, (RS) -5-difluoromethoxy-2-[[(3,4-dimethoxy) -2-pyridyl] methylsulfinyl ] The therapeutic agent for keratoconjunctiva disorder according to [1] or [2] above, which is -1H-benzimidazole or a salt thereof,
[4] The salt of the compound represented by the general formula (1) is (±) -2-[(4- (3-methoxypropoxy) -3-methyl-2-pyridyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole. Monosodium salt, (RS) -2-[(3,5-dimethyl-4-methoxy-2-pyridyl) methylsulfinyl] -5-methoxy-1H-benzimidazole monosodium salt, (RS) -2- [( 3,5-dimethyl-4-methoxy-2-pyridyl) methylsulfinyl] -5-methoxy-1H-benzimidazole hemimagnesium salt or (RS) -5-difluoromethoxy-2-[[(3,4-dimethoxy) -2-pyridyl] methylsulfinyl] -1H-benzimidazole monosodium salt, the therapeutic agent for keratoconjunctival disorder according to [1] or [2] above,
[5] Before the keratoconjunctive disorder is dry eye, corneal ulcer, keratitis, conjunctivitis, punctate superficial keratopathy, corneal epithelial defect, conjunctival epithelial defect, dry keratoconjunctivitis, upper limbal keratoconjunctivitis or filiform keratitis [ The therapeutic agent for keratoconjunctival disorder according to any one of 1] to [4], and the keratoconjunctiva according to any one of [1] to [5] before the dosage form is an eye drop or an eye ointment. It is a therapeutic agent for disorders.

以下に、本明細書中で規定した各基、環および原子について詳しく説明する。なお、置換基は、原子であってもよい。  Hereinafter, each group, ring and atom defined in this specification will be described in detail. The substituent may be an atom.

「低級アルキル基」とは、炭素原子数１〜６個の直鎖または分枝のアルキル基を示し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル基等が挙げられる。   The “lower alkyl group” refers to a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert- Examples include butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, and isohexyl groups.

「低級アルコキシ基」とは、炭素原子数１〜６個の直鎖または分枝のアルコキシ基を示し、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ基等が挙げられる。   The “lower alkoxy group” refers to a straight or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, n-pentyl. Examples include oxy and n-hexyloxy groups.

「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を示す。   “Halogen atom” refers to a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.

「置換基を有してもよい低級アルコキシ基」の置換基としては、ハロゲン原子および低級アルコキシ基から選択される１〜５個の基を示し、「置換基を有してもよい低級アルコキシ基」としては、例えばモノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシプロポキシ、２−エトキシエトキシ基等が挙げられる。   As the substituent of the “lower alkoxy group optionally having substituent (s)”, 1 to 5 groups selected from a halogen atom and a lower alkoxy group are shown, and “lower alkoxy group optionally having substituent (s)” As, for example, monofluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, pentafluoroethoxy, 3-methoxypropoxy, 2-methoxyethoxy, 2-ethoxypropoxy, 2-ethoxyethoxy group Etc.

「含窒素芳香族複素環」とは、１〜２個の窒素原子を有する炭素原子数４〜５個の置換基を有してもよい単環式の芳香族複素環を示し、置換基としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子であり、含窒素芳香族複素環としては、例えばピロール、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンが挙げられ、好ましくは、ピロール、ピリジンが挙げられる。  “Nitrogen-containing aromatic heterocycle” refers to a monocyclic aromatic heterocycle having 1 to 2 nitrogen atoms and optionally having 4 to 5 carbon atoms as a substituent. Is a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a halogen atom, and examples of the nitrogen-containing aromatic heterocycle include pyrrole, pyrazole, imidazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine and pyrazine, preferably pyrrole and pyridine. It is done.

本化合物における「塩」とは、医薬として許容される塩であれば、特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等の有機酸との塩、臭化メチル、ヨウ化メチル等との四級アンモニウム塩、臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオン等のハロゲンイオンとの塩、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、鉄、亜鉛等との金属塩、アンモニアとの塩、トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン等の有機アミンとの塩等が挙げられる。   The “salt” in the present compound is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, and a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, Acetic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, citric acid, tartaric acid, adipic acid, gluconic acid, glucoheptic acid, glucuronic acid, terephthalic acid, methanesulfonic acid, lactic acid, hippuric acid, 1,2-ethanedisulfonic acid, isethionic acid , Lactobionic acid, oleic acid, pamoic acid, polygalacturonic acid, stearic acid, tannic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, lauryl sulfate, methyl sulfate, naphthalenesulfonic acid, sulfosalicylic acid, etc. Salt with organic acid, quaternary ammonium salt with methyl bromide, methyl iodide, bromine ion, chlorine ion, iodine Salts with halogen ions such as ions, salts with alkali metals such as lithium, sodium and potassium, salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium, metal salts with iron and zinc, salts with ammonia, Ethylenediamine, 2-aminoethanol, 2,2-iminobis (ethanol), 1-deoxy-1- (methylamino) -2-D-sorbitol, 2-amino-2- (hydroxymethyl) -1,3-propanediol And salts with organic amines such as procaine and N, N-bis (phenylmethyl) -1,2-ethanediamine.

また、本化合物が結晶として存在する場合、その結晶の多形も本発明の範囲に含まれる。   Moreover, when this compound exists as a crystal | crystallization, the polymorph of the crystal | crystallization is also contained in the scope of the present invention.

本化合物に幾何異性体または光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。   When geometric isomers or optical isomers are present in the present compound, these isomers are also included in the scope of the present invention.

また、本化合物は水和物または溶媒和物の形態をとっていてもよい。   Moreover, this compound may take the form of the hydrate or the solvate.

さらに、本化合物にプロトン互変異性が存在する場合には、それらの互変異性体も本発明に含まれる。   Furthermore, when proton tautomerism exists in this compound, those tautomers are also included in this invention.

本化合物は、Ｈ⁺―Ｋ⁺―ＡＴＰase（プロトンポンプ）阻害作用を示すことが知られ、例えば特公平２−４４４７３号公報、特公平６−７４２７２号公報、特公平３−１３２３４号公報、特開平７−１２６１８９などの特許公報に記載された化合物が挙げられる。本化合物はこれらの化合物の医薬として許容される塩であってもよい。 This compound is known to exhibit an H ⁺ -K ⁺ -ATPase (proton pump) inhibitory action. For example, JP-B-2-44473, JP-B-6-74272, JP-B-3-13234, Examples thereof include compounds described in patent publications such as Kaihei 7-126189. The compound may be a pharmaceutically acceptable salt of these compounds.

本化合物の好ましい具体例として、例えば、（±）−２−[（３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ランソプラゾール）、（±）−２−［（４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ラベプラゾール）、（ＲＳ）−２−［ (３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（オメプラゾール）、（ＲＳ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［［（３,４−ジメトキシ）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（パントプラゾール）、（±）−２ − ［（ ３ ， ５ − ジメチル−４ − メトキシ− ２ − ピリジル） メチルスルフィニル］ − ５ − メトキシ− １ Ｈ − イミダゾ［ ４ ， ５ − ｂ ］ ピリジン（テナトプラゾール）、２ − [ （ＲＳ）−（ ４ − メトキシ− ３ − メチルピリジン− ２ − イル）メチルスルフィニル] − ５ − （１ Ｈ −ピロール− １ − イル）− １ Ｈ − ベンズイミダゾール（イラプラゾール）およびこれらの化合物の医薬として許容される塩が挙げられる。   Preferred specific examples of the present compound include, for example, (±) -2-[(3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole (lansoprazole). ), (±) -2-[(4- (3-methoxypropoxy) -3-methyl-2-pyridyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole (rabeprazole), (RS) -2- [(3.5 -Dimethyl-4-methoxy-2-pyridyl) methylsulfinyl] -5-methoxy-1H-benzimidazole (omeprazole), (RS) -5-difluoromethoxy-2-[[(3,4-dimethoxy) -2- Pyridyl] methylsulfinyl] -1H-benzimidazole (pantoprazole), (±) -2-[(3,5-dimethyl-4-methoxy -2-pyridyl) methylsulfinyl] -5-methoxy-1H-imidazo [4,5-b] pyridine (tenatoprazole), 2-[(RS)-(4-methoxy-3-methylpyridin-2-yl ) Methylsulfinyl] -5- (1H-pyrrol-1-yl) -1H-benzimidazole (ilaprazole) and pharmaceutically acceptable salts of these compounds.

また、これらの化合物は、先の特許公報に基づき製造し、用いることができる。さらに、市販されているものを用いることもできる。   Moreover, these compounds can be manufactured and used based on the previous patent gazette. Furthermore, what is marketed can also be used.

本発明において、角結膜障害とは、種々の要因により角膜や結膜が損傷を受けた状態にあるものをいい、例えばドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角膜炎などが挙げられる。   In the present invention, corneal and conjunctival disorders refer to those in which the cornea or conjunctiva is damaged due to various factors, such as dry eye, corneal ulcer, keratitis, conjunctivitis, punctate superficial keratopathy, corneal epithelial defect , Conjunctival epithelial defect, dry keratoconjunctivitis, upper ring keratoconjunctivitis, filiform keratitis, and the like.

本発明の角結膜障害治療剤は、経口でも、非経口でも投与することができる。   The therapeutic agent for keratoconjunctival disorder of the present invention can be administered orally or parenterally.

投与剤型としては、点眼剤、眼軟膏剤、注射剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等が挙げられ、特に点眼剤が好ましい。これらは汎用されている技術を用いて調製することができる。例えば、点眼剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリン等の等張化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等の緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレ−ト、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン等の防腐剤等を必要に応じて用い、調製することができる。ｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、４〜８の範囲が好ましい。   Examples of the dosage form include eye drops, eye ointments, injections, tablets, capsules, granules, powders and the like, and eye drops are particularly preferable. These can be prepared using commonly used techniques. For example, the eye drops are isotonic agents such as sodium chloride and concentrated glycerin, buffering agents such as sodium phosphate and sodium acetate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, polyoxyl 40 stearate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil A surfactant such as sodium citrate and sodium edetate, and a preservative such as benzalkonium chloride and paraben can be used as necessary. The pH may be in the range acceptable for ophthalmic preparations, but is preferably in the range of 4-8.

眼軟膏剤は、白色ワセリン、流動パラフィン等の汎用される基剤を用いて、調製することができる。また、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、乳糖、結晶セルロ−ス、デンプン、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロ−ス カルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス、マクロゴ−ル、シリコン樹脂等のコ−ティング剤、ゼラチン皮膜等の皮膜剤などを必要に応じて加え、調製することができる。   The eye ointment can be prepared using a widely used base such as white petrolatum or liquid paraffin. Oral preparations such as tablets, capsules, granules, powders, etc. are bulking agents such as lactose, crystalline cellulose, starch, vegetable oil, lubricants such as magnesium stearate, talc, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl Binding agents such as pyrrolidone, disintegrants such as carboxymethylcellulose calcium, low-substituted hydroxypropylmethylcellulose, coating agents such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, silicone resin, gelatin coating, etc. A film agent or the like can be added and prepared as necessary.

本化合物の投与量は症状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、点眼剤では、０．０００１〜１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．００１〜３％（ｗ／ｖ）のものを１日１〜数回点眼すればよい。また、経口剤では、通常１日当り０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇを１回または数回に分けて投与すればよい。   The dose of the present compound can be appropriately selected depending on the symptoms, age, dosage form, etc. In the case of eye drops, it is 0.0001 to 10% (w / v), preferably 0.001 to 3% (w / v). What is necessary is just to instill one to several times a day. In the case of oral preparations, 0.1 to 5000 mg, preferably 1-1000 mg per day is usually administered once or in several divided doses.

後述するように、角膜障害の治癒効力試験を実施したところ、（±）−２−[（３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ランソプラゾール）、（±）−２−［（４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール モノナトリウム塩（ラベプラゾールナトリウム）、（ＲＳ）−２−［ (３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール モノナトリウム塩（オメプラゾールナトリウム）および（ＲＳ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［［（３,４−ジメトキシ）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール モノナトリウム塩（パントプラゾールナトリウム）などのスルフィニル系化合物は、角膜障害モデルにおいて優れた改善効果を発揮するので、ドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角膜炎などの角結膜障害の治療剤として有用である。  As will be described later, a healing effect test for corneal injury was performed. As a result, (±) -2-[(3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl) methylsulfinyl]- 1H-benzimidazole (lansoprazole), (±) -2-[(4- (3-methoxypropoxy) -3-methyl-2-pyridyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole monosodium salt (rabeprazole sodium), ( RS) -2-[(3,5-Dimethyl-4-methoxy-2-pyridyl) methylsulfinyl] -5-methoxy-1H-benzimidazole monosodium salt (omeprazole sodium) and (RS) -5-difluoromethoxy- 2-[[(3,4-Dimethoxy) -2-pyridyl] methylsulfinyl] -1H-benzimidazo Since sulfinyl compounds such as le monosodium salt (pantoprazole sodium) exert an excellent improvement effect in a corneal disorder model, dry eye, corneal ulcer, keratitis, conjunctivitis, punctate superficial keratopathy, corneal epithelial defect, It is useful as a therapeutic agent for keratoconjunctival disorders such as conjunctival epithelial defect, dry keratoconjunctivitis, upper ring keratoconjunctivitis, and filiform keratitis.

以下に、薬理試験の結果および製剤例を示すが、これらは本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。   The results of pharmacological tests and formulation examples are shown below, but these are for better understanding of the present invention and do not limit the scope of the present invention.

［薬理試験］
角膜障害の治癒効力試験
雄性ＳＤラットを用い、Fujiharaらの方法（Invest. Ophthalmol. Vis. Sci 42(1):96−100 (2001)）に準じ、角膜障害モデルを作製した。角膜障害モデル作成後、村上らの方法（あたらしい眼科 21(1)：87-90（2004））に準じて角膜障害をスコア判定し、各スルフィニル系化合物点眼後の角膜障害の改善率を求めた。 [Pharmacological test]
Test for Curing Efficacy of Corneal Disorder A model of corneal injury was prepared using male SD rats according to the method of Fujihara et al. (Invest. Ophthalmol. Vis. Sci 42 (1): 96-100 (2001)). After the corneal injury model was created, corneal injury was scored according to the method of Murakami et al. (New Ophthalmology 21 (1): 87-90 (2004)), and the improvement rate of corneal injury after instillation of each sulfinyl compound was obtained. .

（実験方法）
雄性ＳＤラットを用い、ネンブタ−ルを投与して全身麻酔を施した後、眼窩外涙腺を摘出し、２ヶ月かけて角膜障害を誘発させた。 (experimental method)
Male SD rats were used to administer Nembutal and general anesthesia, and then the extraorbital lacrimal gland was removed to induce corneal injury over 2 months.

つぎに、スルフィニル系化合物として、（±）−２−[（３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ランソプラゾール）＜以下、化合物Ａとする＞、（±）−２−［（４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール モノナトリウム塩（ラベプラゾールナトリウム）＜以下、化合物Ｂとする＞、（ＲＳ）−２−［ (３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール モノナトリウム塩（オメプラゾールナトリウム）＜以下、化合物Ｃとする＞および（ＲＳ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［［（３,４−ジメトキシ）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール モノナトリウム塩（パントプラゾールナトリウム）＜以下、化合物Ｄとする＞を以下のように点眼(点眼量：５μＬ/回)した。   Next, as the sulfinyl compound, (±) -2-[(3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole (lansoprazole) < Hereinafter, referred to as compound A>, (±) -2-[(4- (3-methoxypropoxy) -3-methyl-2-pyridyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole monosodium salt (rabeprazole sodium) <below Compound B>, (RS) -2-[(3,5-dimethyl-4-methoxy-2-pyridyl) methylsulfinyl] -5-methoxy-1H-benzimidazole monosodium salt (omeprazole sodium) Compound C> and (RS) -5-difluoromethoxy-2-[[(3,4-dimethoxy) -2- Lysyl] methylsulfinyl]-1H-benzimidazole monosodium salt (pantoprazole sodium) <hereinafter referred to as Compound D> eye drops as follows (ophthalmic amount: 5 [mu] L / dose) was.

化合物Ａ点眼群：
化合物Ａ（０．０４％）の生理的リン酸緩衝液（ＰＢＳ溶液）を両眼に１日６回、１４日間点眼した（一群４匹８眼）。 Compound A ophthalmic group:
A physiological phosphate buffer solution (PBS solution) of Compound A (0.04%) was instilled into both eyes 6 times a day for 14 days (4 eyes per group, 8 eyes).

化合物Ｂ点眼群：
化合物Ｂ（０．０４％）のＰＢＳ溶液を両眼に１日６回、１４日間点眼した（一群４匹８眼）。 Compound B ophthalmic group:
Compound B (0.04%) in PBS was instilled into both eyes 6 times a day for 14 days (4 eyes per group, 8 eyes).

化合物Ｃ点眼群：
化合物Ｃ（０．０１％）のＰＢＳ溶液を両眼に１日６回、１４日間点眼した（一群４匹８眼）。 Compound C ophthalmic group:
Compound C (0.01%) in PBS was instilled into both eyes 6 times a day for 14 days (4 eyes per group, 8 eyes).

化合物Ｄ点眼群：
化合物Ｄ（０．０１％）のＰＢＳ溶液を両眼に１日６回、１４日間点眼した（一群４匹８眼）。 Compound D ophthalmic group:
A PBS solution of Compound D (0.01%) was instilled into both eyes 6 times a day for 14 days (4 eyes per group, 8 eyes).

コントロール群では、ＰＢＳ溶液を両眼に１日６回、１４日間点眼した（一群４匹８眼）。  In the control group, PBS solution was instilled into both eyes 6 times a day for 14 days (4 eyes per group, 8 eyes).

点眼開始１４日後、角膜の障害部分をフルオレセインにて染色した。角膜の上部、中間部および下部のそれぞれについて、フルオレセインによる染色の程度を下記の基準に従ってスコア判定し、上記各部におけるスコアの合計の平均値から角膜障害の改善率を算出した。  14 days after the start of instillation, the damaged part of the cornea was stained with fluorescein. The degree of staining with fluorescein was scored for each of the upper, middle and lower parts of the cornea according to the following criteria, and the improvement rate of corneal injury was calculated from the average value of the total score in each of the above parts.

正常眼についても上記各部におけるスコアの合計の平均値を求めた。  For normal eyes, the average value of the total score in each part was determined.

（判定基準）
０：染色されていない
１：染色が疎であり、各点状の染色部分は離れている
２：染色が中程度であり、点状の染色部分の一部が隣接している
３：染色が密であり、各点状の染色部分は隣接している
（結果）
コントロ−ル群（ＰＢＳ溶液）におけるスコア合計の平均値を基準（改善率：０％）にして下記計算式によりを算出した、化合物Ａ点眼群および化合物Ｂ点眼群の各改善率を表１に、また化合物Ｃ点眼群および化合物Ｄ点眼群の改善率を表２に示す。なお、スコアの平均値は各８例の平均である。 (Criteria)
0: Not dyed 1: Stain is sparse and each dot-like dyed part is separated 2: Dyeing is moderate, and part of the dot-like dyed part is adjacent 3: Dyeing Dense, each dot-like stained part is adjacent (result)
Table 1 shows the respective improvement rates of the Compound A ophthalmic group and the Compound B ophthalmic group, which were calculated by the following formula using the average value of the total score in the control group (PBS solution) as a reference (improvement rate: 0%). In addition, Table 2 shows the improvement rates of the Compound C eye drop group and the Compound D eye drop group. In addition, the average value of a score is an average of 8 cases each.

改善率（％）＝｛（コントロ−ル）−（本化合物）｝/ 障害度×１００
障害度＝（コントロ−ル）−（正常眼）

Improvement rate (%) = {(control)-(this compound)} / degree of failure × 100
Disability level = (control)-(normal eye)

（考察）
上記のラットを用いた薬理試験の結果（表１および表２）から明らかなように、化合物Ａ〜Ｄはいずれも、角膜障害を顕著に改善した。 (Discussion)
As is clear from the results of the pharmacological tests using the above rats (Tables 1 and 2), all of Compounds A to D markedly improved corneal damage.

［製剤例］
以下に化合物Ａ〜Ｄを用いた代表的な製剤例を示す。 [Formulation example]
The typical formulation example using compound AD is shown below.

処方例１
１００ｍｌ中
化合物Ａ １００ｍｇ
塩化ナトリウム ８００ｍｇ
リン酸水素二ナトリウム １００ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム 適量
滅菌精製水 適量
化合物Ａの添加量を変えることにより、濃度０．０１％（ｗ／ｖ）、０．３％（ｗ／ｖ）、０．５％（ｗ／ｖ）、１．５％（ｗ／ｖ）、３．０％（ｗ／ｖ）の点眼剤を調製できる。 Formulation Example 1
Compound A 100mg in 100ml
Sodium chloride 800mg
Disodium hydrogen phosphate 100mg
Sodium dihydrogen phosphate Appropriate amount Sterilized purified water Appropriate amount By changing the amount of Compound A added, concentrations of 0.01% (w / v), 0.3% (w / v), 0.5% (w / v) 1.5% (w / v) and 3.0% (w / v) eye drops can be prepared.

処方例２
１００ｍｌ中
化合物Ｂ １０ｍｇ
塩化ナトリウム ９００ｍｇ
滅菌精製水 適量
化合物Ｂの添加量を変えることにより、濃度０．００１％（ｗ／ｖ）、０．０３％（ｗ／ｖ）、０．１％（ｗ／ｖ）、０．３％（ｗ／ｖ）、１．０％（ｗ／ｖ）、３．０％（ｗ／ｖ）の点眼剤を調製できる。 Formulation Example 2
Compound B 10mg in 100ml
Sodium chloride 900mg
Sterilized purified water Appropriate amount By changing the amount of Compound B added, concentrations of 0.001% (w / v), 0.03% (w / v), 0.1% (w / v), 0.3% ( w / v), 1.0% (w / v), 3.0% (w / v) eye drops can be prepared.

処方例３
１００ｍｌ中
化合物Ｃ ５０ｍｇ
塩化ナトリウム ９００ｍｇ
滅菌精製水 適量
化合物Ｃの添加量を変えることにより、濃度０．００１％（ｗ／ｖ）、０．１％（ｗ／ｖ）、０．３％（ｗ／ｖ）、１．０％（ｗ／ｖ）、３．０％（ｗ／ｖ）の点眼剤を調製できる。また、化合物Ｃの代わりに、化合物Ｄを用いることにより、各点眼剤を調製できる。 Formulation Example 3
Compound C 50mg in 100ml
Sodium chloride 900mg
Sterilized purified water Appropriate amount By changing the amount of compound C added, concentrations of 0.001% (w / v), 0.1% (w / v), 0.3% (w / v), 1.0% ( w / v), 3.0% (w / v) eye drops can be prepared. Moreover, each eye drop can be prepared by using compound D instead of compound C.

処方例４
１００ｇ中
化合物Ａ １．０ｇ
流動パラフィン １０．０ｇ
白色ワセリン 適量
化合物Ａの添加量を変えることにより、濃度０．３％（ｗ／ｗ）、３％（ｗ／ｗ）の眼軟膏剤を調製できる。 Formulation Example 4
Compound A 1.0g in 100g
Liquid paraffin 10.0g
White petrolatum appropriate amount By changing the amount of compound A added, an ointment having a concentration of 0.3% (w / w) and 3% (w / w) can be prepared.

処方例５
１００ｇ中
化合物Ｂ ０．３ｇ
流動パラフィン １０．０ｇ
白色ワセリン 適量
化合物Ｂの添加量を変えることにより、濃度１％（ｗ／ｗ）、３％（ｗ／ｗ）の眼軟膏剤を調製できる。 Formulation Example 5
Compound 100g in 100g
Liquid paraffin 10.0g
White petrolatum appropriate amount By changing the amount of compound B added, an eye ointment having a concentration of 1% (w / w) and 3% (w / w) can be prepared.

処方例６
１００ｇ中
化合物Ｄ ０．１ｇ
流動パラフィン １０．０ｇ
白色ワセリン 適量
化合物Ｄの添加量を変えることにより、濃度１％（ｗ／ｗ）、５％（ｗ／ｗ）の眼軟膏剤を調製できる。また、化合物Ｄの代わりに、化合物Ｃを用いることにより、各眼軟膏剤を調製できる。
Formulation Example 6
Compound D 0.1g in 100g
Liquid paraffin 10.0g
Appropriate amount of white petrolatum By changing the amount of compound D added, an ointment having a concentration of 1% (w / w) and 5% (w / w) can be prepared. Moreover, each eye ointment can be prepared by using compound C instead of compound D.

Claims (6)

下記一般式（１）で表される化合物またはその塩を有効成分として含有する角結膜障害治療剤。

式中、Ｘは、ＣＨまたはＮを示し；
Ｒ¹は、水素原子、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基または含窒素芳香族複素環を示し；
Ｒ²は、低級アルキル基、ヒドロキシ基または置換基を有してもよい低級アルコキシ基を示し；
Ｒ³は、ヒドロキシ基または置換基を有してもよい低級アルコキシ基を示し；
ｍは、０〜２の整数を示し、ｍが２の場合には、各Ｒ²は同一または異なっていてもよい。 A therapeutic agent for keratoconjunctival disorder comprising a compound represented by the following general formula (1) or a salt thereof as an active ingredient.

In which X represents CH or N;
R ¹ represents a hydrogen atom, a hydroxy group, an optionally substituted lower alkoxy group or a nitrogen-containing aromatic heterocycle;
R ² represents a lower alkyl group, a hydroxy group or a lower alkoxy group which may have a substituent;
R ³ represents a hydroxy group or a lower alkoxy group which may have a substituent;
m represents an integer of 0 to 2, and when m is 2, each R ² may be the same or different. 置換基を有してもよい低級アルコキシ基の置換基が、ハロゲン原子または低級アルコキシ基である請求項１記載の角結膜障害治療剤。 The therapeutic agent for keratoconjunctival disorder according to claim 1, wherein the substituent of the lower alkoxy group which may have a substituent is a halogen atom or a lower alkoxy group. 一般式（１）で表される化合物が、（±）−２−[（３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、（±）−２−［（４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、（ＲＳ）−２−［ (３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール、（ＲＳ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［［（３,４−ジメトキシ）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその塩である請求項１または２記載の角結膜障害治療剤。 The compound represented by the general formula (1) is (±) -2-[(3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole. , (±) -2-[(4- (3-methoxypropoxy) -3-methyl-2-pyridyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole, (RS) -2-[(3,5-dimethyl-4 -Methoxy-2-pyridyl) methylsulfinyl] -5-methoxy-1H-benzimidazole, (RS) -5-difluoromethoxy-2-[[(3,4-dimethoxy) -2-pyridyl] methylsulfinyl] -1H The therapeutic agent for keratoconjunctival disorder according to claim 1 or 2, which is benzimidazole or a salt thereof. 一般式（１）で表される化合物の塩が、（±）−２−［（４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール モノナトリウム塩、（ＲＳ）−２−［ (３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール モノナトリウム塩、（ＲＳ）−２−［ (３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール ヘミマグネシウム塩または（ＲＳ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［［（３,４−ジメトキシ）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール モノナトリウム塩である請求項１または２記載の角結膜障害治療剤。 The salt of the compound represented by the general formula (1) is (±) -2-[(4- (3-methoxypropoxy) -3-methyl-2-pyridyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole monosodium salt. , (RS) -2-[(3,5-dimethyl-4-methoxy-2-pyridyl) methylsulfinyl] -5-methoxy-1H-benzimidazole monosodium salt, (RS) -2- [(3,5 -Dimethyl-4-methoxy-2-pyridyl) methylsulfinyl] -5-methoxy-1H-benzimidazole hemimagnesium salt or (RS) -5-difluoromethoxy-2-[[(3,4-dimethoxy) -2- The therapeutic agent for keratoconjunctival disorder according to claim 1 or 2, which is pyridyl] methylsulfinyl] -1H-benzimidazole monosodium salt. 角結膜障害が、ドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎または糸状角膜炎である請求項１〜４のいずれか１記載の角結膜障害治療剤。 The keratoconjunctive disorder is dry eye, corneal ulcer, keratitis, conjunctivitis, punctate superficial keratopathy, corneal epithelial defect, conjunctival epithelial defect, dry keratoconjunctivitis, upper limbal keratoconjunctivitis, or filamentous keratitis The therapeutic agent for keratoconjunctival disorders according to any one of the above. 剤型が、点眼剤または眼軟膏剤である請求項１〜５のいずれか１記載の角結膜障害治療剤。
The keratoconjunctival disorder therapeutic agent according to any one of claims 1 to 5, wherein the dosage form is an eye drop or an eye ointment.