JP2008024699A - Prophylactic or therapeutic agent for corneal/conjunctival disorder comprising fumaric acid derivative as active ingredient - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、一般式［Ｉ］で表される化合物またはその塩類を有効成分として含むドライアイ、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、角膜びらん、角膜潰瘍、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角結膜炎、感染性角膜炎、非感染性角膜炎、感染性結膜炎、非感染性結膜炎などの角結膜障害の予防または治療剤に関する。
［式中、
Ｒ１およびＲ２は同一かまたは異なって水素原子またはアルキル基を示し、；
ＡおよびＢは同一かまたは異なってアルキレン基を示し、；
ｎ１およびｎ２は同一かまたは異なって０〜５の整数を示す。］
[Where:
R 1 and R 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom or an alkyl group;
A and B are the same or different and each represents an alkylene group;
n 1 and n 2 are the same or different and represent an integer of 0 to 5. ]
角膜は、直径約１ｃｍ、厚さ約１ｍｍの透明な無血管の組織であり、また、結膜は、角膜縁より後方の眼球表面と眼瞼の裏面を覆っている粘膜であるが、角膜や結膜は、視機能に重要な影響を及ぼすことが知られている。角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、ドライアイ等の種々の疾患により引き起こされる角結膜障害は、何らかの理由で修復が遅延したり、あるいは修復が行われずに遷延化すれば、角膜と結膜は連なった組織であるため、上皮の正常な構築に悪影響を与え、さらには、角膜実質や内皮の構造や機能まで害されることがある。近年、細胞生物学の発展に伴い、細胞の***・移動・接着・伸展・分化等に関与する因子が解明されており、角膜障害の修復には、これらの因子が重要な役割を担っていることが報告されている（非特許文献１、非特許文献２）。 The cornea is a transparent avascular tissue with a diameter of about 1 cm and a thickness of about 1 mm. The conjunctiva is a mucous membrane covering the surface of the eyeball behind the corneal margin and the back of the eyelid. It is known to have a significant effect on visual function. Keratoconjunctival disorders caused by various diseases such as corneal ulcer, keratitis, conjunctivitis, dry eye, etc., if repair is delayed for some reason or prolonged without repair, the tissue where the cornea and conjunctiva are connected Therefore, the normal construction of the epithelium is adversely affected, and even the structure and function of the corneal stroma and the endothelium may be impaired. In recent years, with the development of cell biology, factors involved in cell division, migration, adhesion, extension, differentiation, etc. have been elucidated, and these factors play an important role in the repair of corneal disorders. (Non-Patent Document 1, Non-Patent Document 2).
一方、特許文献１において、多発性関節炎、多発性硬化症、対宿主移植片反応の処置のために、一般式［Ｉ］で表される化合物またはその塩類であるフマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルを含む組成物を使用することが記載されており、特許文献２において、一般式［Ｉ］で表される化合物またはその塩類であるビス（エトキシジエチレングリコール）フマル酸エステルが表皮透過バリア機能強化作用を有することが記載されている。 On the other hand, in Patent Document 1, dialkyl fumarate and monoalkyl fumarate which are compounds represented by the general formula [I] or salts thereof for the treatment of multiple arthritis, multiple sclerosis and graft reaction against host In Patent Document 2, the compound represented by the general formula [I] or a salt thereof, bis (ethoxydiethylene glycol) fumarate, has an action to enhance the skin permeation barrier function. It is described that it has.
しかしながら、一般式［Ｉ］で表される化合物またはその塩類について、角結膜障害などの眼疾患に対する薬理作用を検討する報告はない。
一般式［Ｉ］で表される化合物またはその塩類に関して、新たな医薬用途を探索することは興味深い課題である。 It is an interesting subject to search for new pharmaceutical uses for the compound represented by the general formula [I] or salts thereof.
本発明者等は、一般式［Ｉ］で表される化合物またはその塩類の新たな医薬用途を探索すべく鋭意研究を行ったところ、角膜障害モデルを用いた角膜障害治癒効力試験等において、一般式［Ｉ］で表される化合物またはその塩類が角膜障害に対して優れた予防および改善効果を発揮することを見出し、本発明に至った。 The inventors of the present invention conducted intensive research in order to search for a new pharmaceutical use of the compound represented by the general formula [I] or a salt thereof, and in general, in a corneal disorder healing efficacy test using a corneal disorder model, etc. The present inventors have found that the compound represented by the formula [I] or a salt thereof exhibits excellent preventive and ameliorating effects on corneal disorders, and has led to the present invention.
すなわち、本発明は、一般式［Ｉ］で表される化合物またはその塩類（以下、これらを総称して「本化合物」ともいう）を有効成分とするドライアイ、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、角膜びらん、角膜潰瘍、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角結膜炎、感染性角膜炎、非感染性角膜炎、感染性結膜炎、非感染性結膜炎などの角結膜障害の予防または治療剤である。
［式中、
Ｒ１およびＲ２は同一かまたは異なって水素原子またはアルキル基を示し、；
ＡおよびＢは同一かまたは異なってアルキレン基を示し、；
ｎ１およびｎ２は同一かまたは異なって０〜５の整数を示す。］
ここで、本明細書中で規定した各基および文言について以下に示す。「アルキレン」とは炭素原子数１〜８個の直鎖または分枝のアルキレンを示し、好ましくは炭素原子数１〜６個の直鎖または分枝のアルキレンを示し、より好ましくは炭素原子数１〜３の直鎖または分枝のアルキレンを示す。具体例としてメチレン、エチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、メチルメチレン、エチルエチレン、ジメチルエチレン、プロピルエチレン、イソプロピルエチレン、メチルプロピレン等が挙げられる。「アルキル」とは炭素原子数１〜８個の直鎖または分枝のアルキルを示し、好ましくは炭素原子数１〜６個の直鎖または分枝のアルキルを示し、より好ましくは炭素原子数１〜４の直鎖または分枝のアルキルを示す。具体例としてメチル、エチル、ｎ‐プロピル、ｎ‐ブチル、ｎ‐ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、イソヘキシル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔ‐ブチル、３，３‐ジメチルブチル等が挙げられる。
[Where:
R 1 and R 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom or an alkyl group;
A and B are the same or different and each represents an alkylene group;
n 1 and n 2 are the same or different and represent an integer of 0 to 5. ]
Here, each group and wording prescribed | regulated in this specification are shown below. “Alkylene” refers to a linear or branched alkylene having 1 to 8 carbon atoms, preferably a linear or branched alkylene having 1 to 6 carbon atoms, more preferably 1 carbon atom. ~ 3 linear or branched alkylene. Specific examples include methylene, ethylene, propylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, methylmethylene, ethylethylene, dimethylethylene, propylethylene, isopropylethylene, methylpropylene, and the like. “Alkyl” represents straight-chain or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms, preferably straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, more preferably 1 carbon atom. -4 linear or branched alkyls. Specific examples include methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-hexyl, isopropyl, isobutyl, isopentyl, isohexyl, sec-butyl, t-butyl, 3,3-dimethylbutyl and the like.
本化合物における「塩類」とは、医薬として許容される塩類であれば特に制限されず、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、鉄塩、マンガン塩などが挙げられ、第四級アンモニウム塩も本発明における塩類に包含される。 The “salts” in the present compound are not particularly limited as long as they are pharmaceutically acceptable salts, and include sodium salts, potassium salts, lithium salts, calcium salts, magnesium salts, zinc salts, iron salts, manganese salts and the like. Further, quaternary ammonium salts are also included in the salts in the present invention.
本化合物は、水和物および溶媒和物の形態をとっていてもよい。また、本化合物の光学異性体、互変異性体、多形体なども本発明の範囲に含まれる。 The present compounds may take the form of hydrates and solvates. Further, optical isomers, tautomers, polymorphs and the like of the present compound are also included in the scope of the present invention.
（ａ）本化合物における好ましい例として、一般式［Ｉ］で示される化合物において、各基が下記に示す基である化合物またはその塩類が挙げられる。 (A) As a preferable example in this compound, in the compound represented by the general formula [I], a compound or a salt thereof in which each group is a group shown below.
（ａ１）Ｒ１およびＲ２は同一かまたは異なって炭素原子数１〜４の直鎖または分枝のアルキルを示し、；および／または
（ａ２）ＡおよびＢは同一かまたは異なって炭素原子数１〜３の直鎖または分枝のアルキレンを示し、；および／または
（ａ３）ｎ１およびｎ２は同一かまたは異なって０〜３の整数を示す。
(A1) R 1 and R 2 are the same or different and represent straight-chain or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms; and / or (a2) A and B are the same or different and have carbon atoms 1 to 3 linear or branched alkylene; and / or (a3) n 1 and n 2 are the same or different and represent an integer of 0 to 3.
すなわち、一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記（ａ１）、（ａ２）及び（ａ３）から選択される１又は２以上の各組合せからなる化合物又はその塩。 That is, in the compound represented by the general formula [I], a compound or a salt thereof comprising one or more combinations selected from the above (a1), (a2) and (a3).
（ｂ）本化合物におけるより好ましい例として、一般式［Ｉ］で示される化合物において、各基が下記に示す基である化合物またはその塩類が挙げられる。 (B) As a more preferable example in this compound, the compound or its salt in which each group is a group shown below in the compound represented by the general formula [I].
（ｂ１）Ｒ１およびＲ２は同一かまたは異なってメチル基またはエチル基を示し、；および／または
（ｂ２）ＡおよびＢはエチレン基を示し、；および／または
（ｂ３）ｎ１およびｎ２は同一かまたは異なって０または２を示す。
(B1) R 1 and R 2 are the same or different and represent a methyl group or an ethyl group; and / or (b2) A and B represent an ethylene group; and / or (b3) n 1 and n 2 Are the same or different and represent 0 or 2.
すなわち、一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記（ｂ１）、（ｂ２）及び（ｂ３）から選択される１又は２以上の各組合せからなる化合物又はその塩。 That is, in the compound represented by the general formula [I], a compound or a salt thereof comprising one or more combinations selected from the above (b1), (b2) and (b3).
本発明の一般式［Ｉ］で表される化合物のさらに好ましい例としては、フマル酸ジメチル、フマル酸ジエチル、フマル酸ジ‐ｎ‐プロピル、フマル酸ジイソプロピル、フマル酸モノメチル、フマル酸モノエチル、フマル酸モノ‐ｎ‐プロピル、フマル酸モノイソプロピル、下記式［II］で示されるビス（エトキシジエチレングリコール）フマル酸エステル、ビス（ブトキシエチル）フマル酸エステル、ビス（メトキシプロピル）フマル酸エステルおよびビス（メトキシトリエチレングリコール）フマレートが挙げられる。
本発明の一般式［Ｉ］で表される化合物の最も好ましい例としては、フマル酸ジメチルまたはビス（エトキシジエチレングリコール）フマル酸エステルが挙げられる。 Most preferred examples of the compound represented by the general formula [I] of the present invention include dimethyl fumarate or bis (ethoxydiethylene glycol) fumarate.
本化合物は、有機合成化学の分野における通常の方法に従って製造でき、特開平９−２５５６２２に記載された方法に基づいても製造することができる。 The present compound can be produced according to a conventional method in the field of synthetic organic chemistry, and can also be produced based on the method described in JP-A-9-255622.
本発明において、角結膜障害とは、涙液異常、代謝異常、外的傷害等といった種々の要因により角膜や結膜が障害を受けた状態にあるものをいい、例えばドライアイ、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、角膜びらん、角膜潰瘍、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角結膜炎、感染性角膜炎、非感染性角膜炎、感染性結膜炎、非感染性結膜炎などが挙げられる。また、本発明において、ドライアイとは、涙液減少症、眼乾燥症、乏涙症、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、涙腺機能不全、マイボーム腺機能不全、眼瞼炎、ＶＤＴ（Ｖｉｓｕａｌ Ｄｉｓｐｌａｙ Ｔｅｒｍｉｎａｌ）作業、手術、薬剤、外傷、コンタクトレンズ装用等に伴う角結膜障害、または当該角結膜障害を伴う症状をいう。 In the present invention, the keratoconjunctive disorder refers to those in which the cornea or conjunctiva is damaged due to various factors such as tear abnormality, metabolic abnormality, external injury, etc., for example, dry eye, punctate superficial keratopathy Corneal epithelial defect, corneal erosion, corneal ulcer, conjunctival epithelial defect, dry keratoconjunctivitis, upper limbal keratoconjunctivitis, filiform keratoconjunctivitis, infectious keratitis, non-infectious keratitis, infectious conjunctivitis, non-infectious conjunctivitis, etc. Can be mentioned. Further, in the present invention, dry eye refers to lacrimation, dry eye, hypoxia, Sjogren's syndrome, dry keratoconjunctivitis, Stevens-Johnson syndrome, lacrimal gland dysfunction, meibomian gland dysfunction, blepharitis, VDT (Visual Display Terminal) Refers to keratoconjunctival disorders associated with work, surgery, drugs, trauma, contact lens wearing, etc., or symptoms associated with the keratoconjunctival disorders.
本発明の角結膜障害の予防または治療剤は、経口でも、非経口（点眼、経皮等）でも投与することができる。投与剤型としては、点眼剤、眼軟膏、皮膚軟膏、注射剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等が挙げられる。これらは汎用されている技術を用いて調製することができる。例えば、点眼剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリン等の等張化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等の緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレ−ト、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン等の防腐剤等を必要に応じて用いて調製することができる。ｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、４〜８の範囲が好ましい。 The preventive or therapeutic agent for keratoconjunctival disorders of the present invention can be administered either orally or parenterally (instillation, transdermal, etc.). Examples of the dosage form include eye drops, eye ointments, skin ointments, injections, tablets, capsules, granules, fine granules, powders and the like. These can be prepared using commonly used techniques. For example, the eye drops are isotonic agents such as sodium chloride and concentrated glycerin, buffering agents such as sodium phosphate and sodium acetate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, polyoxyl 40 stearate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil A surfactant such as sodium citrate and sodium edetate, and a preservative such as benzalkonium chloride and paraben can be used as necessary. The pH may be in the range acceptable for ophthalmic preparations, but is preferably in the range of 4-8.
眼軟膏は、白色ワセリン、流動パラフィン等の汎用される基剤を用いて調製することができる。また、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の経口剤は、乳糖、結晶セルロ−ス、デンプン、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロ−ス カルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス、マクロゴ−ル、シリコン樹脂等のコ−ティング剤、ゼラチン皮膜等の皮膜剤などを必要に応じて加えて調製することができる。 The eye ointment can be prepared using a widely used base such as white petrolatum or liquid paraffin. In addition, oral preparations such as tablets, capsules, granules, fine granules and powders are bulking agents such as lactose, crystalline cellulose, starch and vegetable oil, lubricants such as magnesium stearate and talc, hydroxypropyl cellulose. -Binders such as polyvinylpyrrolidone, carboxymethylcellulose calcium, disintegrating agents such as low-substituted hydroxypropylmethylcellulose, coating agents such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, silicone resin, A coating agent such as a gelatin film can be added as necessary.
有効成分の投与量は症状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、点眼剤であれば濃度０．０００００１〜１％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．０００１〜０．１％（ｗ／ｖ）のものを１日１〜数回点眼すればよい。また、経口剤であれば通常１日当り０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇを１回または数回に分けて投与すればよい。 The dose of the active ingredient can be appropriately selected depending on the symptom, age, dosage form, etc. In the case of eye drops, the concentration is 0.000001 to 1% (w / v), preferably 0.0001 to 0.1% (w / V) may be instilled once to several times a day. Moreover, in the case of an oral preparation, 0.1 to 5000 mg per day, preferably 1 to 1000 mg may be administered once or divided into several times.
後述するように、下記の薬理試験を実施したところ、一般式［Ｉ］で表される化合物または塩類であるフマル酸ジメチルおよびビス（エトキシジエチレングリコール）フマル酸エステルが、角膜障害モデルにおいて優れた改善効果示した。すなわち、一般式［Ｉ］で表される化合物または塩類は、ドライアイ、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、角膜びらん、角膜潰瘍、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角結膜炎、感染性角膜炎、非感染性角膜炎、感染性結膜炎、非感染性結膜炎などの角結膜障害の予防または治療剤として有用である。 As will be described later, the following pharmacological test was conducted. As a result, dimethyl fumarate and bis (ethoxydiethylene glycol) fumarate, which are compounds or salts represented by the general formula [I], exhibited excellent improvement effects in a corneal disorder model. Indicated. That is, the compound or salt represented by the general formula [I] is dry eye, punctate superficial keratopathy, corneal epithelial defect, corneal erosion, corneal ulcer, conjunctival epithelial defect, dry keratoconjunctivitis, upper limbal keratoconjunctivitis, filamentous It is useful as a preventive or therapeutic agent for keratoconjunctival disorders such as keratoconjunctivitis, infectious keratitis, non-infectious keratitis, infectious conjunctivitis, non-infectious conjunctivitis.
以下に、薬理試験および製剤例の結果を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。 The results of pharmacological tests and formulation examples are shown below, but these examples are for better understanding of the present invention and do not limit the scope of the present invention.
［薬理試験］
角膜障害の治癒効力試験
雄性SDラットを用い、Fujiharaらの方法（Invest. Ophthalmol. Vis. Sci 42(1) 96-100 (2001)）に準じ、角膜障害モデルを作製した。角膜障害モデル作成後、宮田らの方法（眼科臨床医報, 48(2), 183-188 (1994)）に修飾を加えた手法（あたらしい眼科, 21(1), 87-90 (2004)）で、角膜障害の改善率を求めた。
[Pharmacological test]
Curing efficacy test for corneal injury Using male SD rats, a corneal injury model was prepared according to the method of Fujihara et al. (Invest. Ophthalmol. Vis. Sci 42 (1) 96-100 (2001)). After the creation of a corneal disorder model, a modified method (new ophthalmology, 21 (1), 87-90 (2004)) of the method of Miyata et al. (Ophthalmology Clinic, 48 (2), 183-188 (1994)) Thus, the improvement rate of corneal injury was obtained.
（試験方法）
雄SDラットを用い、ネンブタ−ルを投与して全身麻酔を施した後、眼窩外涙腺を摘出し、２ヶ月かけて角膜障害を誘発させた。
(Test method)
Male SD rats were used to administer nembutal to give general anesthesia, and then the extraorbital lacrimal gland was removed to induce corneal injury over 2 months.
つぎに、フマル酸ジメチル（以下、「化合物Ａ」とする）およびビス（エトキシジエチレングリコール）フマル酸エステル（以下、「化合物Ｂ」とする）を以下のように投与した。 Next, dimethyl fumarate (hereinafter referred to as “Compound A”) and bis (ethoxydiethylene glycol) fumarate (hereinafter referred to as “Compound B”) were administered as follows.
化合物Ａ点眼群：
化合物Ａ（０．００７％）を含む生理食塩水溶液を両眼に１日６回、１４日間点眼した（一群４匹８眼）。
Compound A ophthalmic group:
A physiological saline solution containing Compound A (0.007%) was instilled into both eyes 6 times a day for 14 days (4 eyes per group, 8 eyes).
化合物Ｂ点眼群：
化合物Ｂ（０．００７％）を含む生理食塩水溶液を両眼に１日６回、１４日間点眼した（一群４匹８眼）。
Compound B ophthalmic group:
A physiological saline solution containing Compound B (0.007%) was instilled into both eyes 6 times a day for 14 days (4 eyes per group, 8 eyes).
なお、コントロール群として、生理食塩水を両眼に１日６回、１４日間点眼した（一群４匹８眼）。 As a control group, physiological saline was instilled into both eyes 6 times a day for 14 days (4 eyes per group, 8 eyes).
点眼開始１４日後、角膜の障害部分をフルオレセインにて染色した。角膜の上部、中間部および下部のそれぞれについて、フルオレセインによる染色の程度を下記の基準に従ってスコア判定し、上記各部におけるスコアの合計の平均値から角膜障害の改善率を算出した。正常眼についても上記各部におけるスコアの合計の平均値を求めた。 14 days after the start of instillation, the damaged part of the cornea was stained with fluorescein. The degree of staining with fluorescein was scored for each of the upper, middle and lower parts of the cornea according to the following criteria, and the improvement rate of corneal injury was calculated from the average value of the total score in each of the above parts. For normal eyes, the average value of the total score in each part was determined.
（判定基準）
０：染色されていない。
(Criteria)
0: Not dyed.
１：染色が疎であり、各点状の染色部分は離れている。 1: Dyeing is sparse and each dot-like dyeing part is separated.
２：染色が中程度であり、点状の染色部分の一部が隣接している。 2: The dyeing is moderate, and some of the dotted dyed portions are adjacent.
３：染色が密であり、各点状の染色部分は隣接している。 3: Dyeing is dense and each dot-like dyeing part is adjacent.
（結果）
コントロ−ル群（生理食塩水）のスコア平均値を基準（改善率：０％）にして下記計算式より算出した、化合物Ａおよび化合物Ｂの各改善率を表１に示す。なお、スコアの平均値は各群８例の平均である。
(result)
Table 1 shows the respective improvement rates of Compound A and Compound B, which were calculated from the following formula using the average score of the control group (saline) as a reference (improvement rate: 0%). The average score is the average of 8 cases in each group.
改善率（％）＝｛（コントロ−ル）−（被験化合物）｝/ 障害度×１００
障害度＝（コントロ−ル）−（正常眼）
Disability level = (control)-(normal eye)
（考察）
上記のラットを用いた薬理試験の結果から明らかなように、化合物Ａおよび化合物Ｂは角膜障害を顕著に改善した。すなわち、化合物Ａおよび化合物Ｂに代表される一般式［Ｉ］で表される化合物または塩類が角膜障害に対して改善効果を有することが示された。
(Discussion)
As is apparent from the results of the pharmacological tests using the above rats, Compound A and Compound B markedly improved corneal damage. That is, it was shown that the compound or salt represented by the general formula [I] represented by Compound A and Compound B has an improving effect on corneal injury.
［製剤例］
製剤例を挙げて本発明の薬剤をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの製剤例にのみ限定されるものではない。
[Formulation example]
The pharmaceutical agent of the present invention will be described more specifically with formulation examples, but the present invention is not limited to these formulation examples.
処方例１ 点眼剤
１００ｍｌ中
化合物Ａ １０ｍｇ
塩化ナトリウム ９００ｍｇ
滅菌精製水 適量
化合物Ａの添加量を変えることにより、濃度が０．００１％（ｗ／ｖ）、０．０３％（ｗ／ｖ）、０．１％（ｗ／ｖ）、０．３％（ｗ／ｖ）、１．０％（ｗ／ｖ）の点眼剤を調製できる。
Formulation Example 1 Eyedrops 100mg Compound A 10mg
Sodium chloride 900mg
Sterilized purified water
By changing the amount of Compound A added, the concentrations were 0.001% (w / v), 0.03% (w / v), 0.1% (w / v), 0.3% (w / v ), 1.0% (w / v) eye drops can be prepared.
処方例２ 点眼剤
１００ｍｌ中
化合物Ｂ １００ｍｇ
塩化ナトリウム ８００ｍｇ
リン酸水素二ナトリウム １００ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム 適量
滅菌精製水 適量
ビス（エトキシジエチレングリコール）フマル酸エステルの添加量を変えることにより、濃度が０．０５％（ｗ／ｖ）、０．３％（ｗ／ｖ）、０．５％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）の点眼剤を調製できる。
Formulation Example 2 Eyedrops 100ml Compound B 100mg
Sodium chloride 800mg
Disodium hydrogen phosphate 100mg
Sodium dihydrogen phosphate Appropriate amount Sterilized purified water Appropriate amount
By changing the amount of bis (ethoxydiethylene glycol) fumaric acid ester added, the concentration is 0.05% (w / v), 0.3% (w / v), 0.5% (w / v), 1% (W / v) eye drops can be prepared.
処方例３ 眼軟膏
１００ｇ中
化合物Ａ ０．３ｇ
流動パラフィン １０．０ｇ
白色ワセリン 適量
化合物Ａの添加量を変えることにより、濃度が１％（ｗ／ｗ）、３％（ｗ／ｗ）の眼軟膏を調製できる。
Formulation Example 3 Eye Ointment 100g Compound A 0.3g
Liquid paraffin 10.0g
White petrolatum
By changing the amount of Compound A added, eye ointments having a concentration of 1% (w / w) and 3% (w / w) can be prepared.
処方例４ 錠剤
１００ｍｇ中
化合物Ａ １ｍｇ
乳糖 ６６．４ｍｇ
トウモロコシデンプン ２０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム ６ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ
化合物Ａ、乳糖を混合機中で混合し、その混合物にカルボキシメチルセルロースカルシウム及びヒドロキシプロピルセルロースを加えて造粒し、得られた顆粒を乾燥後整粒し、その整粒顆粒にステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、打錠機で打錠する。また、化合物Ａの添加量を変えることにより、１００ｍｇ中の含有量が０．１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇの錠剤を調製できる。
Formulation Example 4 Compound A 1 mg in 100 mg tablet
Lactose 66.4mg
Corn starch 20mg
Carboxymethylcellulose calcium 6mg
Hydroxypropylcellulose 6mg
Magnesium stearate 0.6mg
Compound A and lactose are mixed in a blender, carboxymethylcellulose calcium and hydroxypropylcellulose are added to the mixture and granulated. The resulting granules are dried and sized, and magnesium stearate is added to the sized granules. Mix and compress with a tableting machine. Moreover, the tablet whose content in 100 mg is 0.1 mg, 10 mg, and 50 mg can be prepared by changing the addition amount of the compound A.
Claims (8)
Ｒ１およびＲ２は同一かまたは異なって水素原子またはアルキル基を示し、；
ＡおよびＢは同一かまたは異なってアルキレン基を示し、；
ｎ１およびｎ２は同一かまたは異なって０〜５の整数を示す。］ A preventive or therapeutic agent for keratoconjunctival disorders comprising a compound represented by the following general formula [I] or a salt thereof as an active ingredient.
R 1 and R 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom or an alkyl group;
A and B are the same or different and each represents an alkylene group;
n 1 and n 2 are the same or different and represent an integer of 0 to 5. ]
Ｒ１およびＲ２は同一かまたは異なって炭素原子数１〜４の直鎖または分枝のアルキルを示し、；
ＡおよびＢは同一かまたは異なって炭素原子数１〜３の直鎖または分枝のアルキレンを示し、；
ｎ１およびｎ２は同一かまたは異なって０〜３の整数を示す、請求項１記載の予防または治療剤。 In general formula [I],
R 1 and R 2 are the same or different and each represents a linear or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms;
A and B are the same or different and each represents a linear or branched alkylene having 1 to 3 carbon atoms;
The prophylactic or therapeutic agent according to claim 1, wherein n 1 and n 2 are the same or different and each represents an integer of 0 to 3.
Ｒ１およびＲ２は同一かまたは異なってメチル基またはエチル基を示し、；
ＡおよびＢはエチレン基を示し、；
ｎ１およびｎ２は同一かまたは異なって０または２を示す、請求項１記載の予防または治療剤。 In general formula [I],
R 1 and R 2 are the same or different and each represents a methyl group or an ethyl group;
A and B represent an ethylene group;
The prophylactic or therapeutic agent according to claim 1, wherein n 1 and n 2 are the same or different and represent 0 or 2.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2007163253A JP2008024699A (en) | 2006-06-21 | 2007-06-21 | Prophylactic or therapeutic agent for corneal/conjunctival disorder comprising fumaric acid derivative as active ingredient |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2006171210 | 2006-06-21 | ||
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Publications (1)
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2007
- 2007-06-21 JP JP2007163253A patent/JP2008024699A/en not_active Withdrawn
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