JP2006182755A - 潜伏性結核の処置 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 潜伏性結核の処置用の薬剤の製造のための使用であって、化合物が、1−(6−ブロモ−2−メトキシキノリン−3−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−ジメチルアミノ−1−フェニルブタン−2−オール、1−(6−ブロモ−2−メトキシキノリン−3−イル)−4−2−ナフタレン−1−イル−1−フェニルブタン−2−オール、1−(6−ブロモ−2−メトキシキノリン−3−イル)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−ジメチルアミノ−1−フェニルブタン−2−オール、およびそれらの製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、N−オキシド、互変異性体又は立体化学的異性体である使用。
【選択図】 なし
Description
ヒト結核菌(Mycobacterium tuberculosis)は、1年に2百万人より多い死亡を生じ、HIVに感染した人々における死亡の第1位の原因である1(非特許文献1)。何十年もの結核(TB)抑制プログラムにかかわらず、無症候的ではあるが約20億人の人々がヒト結核菌に感染している。これらの人間の約10%は、それらの寿命中に活性なTBを発病する危険にある2(非特許文献2)。TBの世界的流行は、HIV患者のTBへの感染及び多剤耐性TB株(MDR−TB)の増加により火に油を注がれる。潜伏性TBの再活性化は疾患の発病に関する高い危険因子であり、HIV感染患者において32%の死亡の原因となる1(非特許文献1)。TB流行を抑制するために、必要なことは休眠もしくは潜伏性桿菌を殺すことができる新規な薬剤を見出すことである。休眠TBは、腫瘍壊死因子α又はインターフェロン−γに対する抗体のような免疫抑制剤の使用による宿主免疫の抑制のようないくつかの因子により再活性化され、疾患を引き起こすことができる。HIV陽性患者の場合、潜伏性TBのために利用可能な唯一の予防的処置はリファンピシン(rifampicin)、ピラジンアミドの2〜3ヶ月養生(regimen)である3,4(非特許文献3,非特許文献4)。処置養生の有効性はまだ明らかでなく、さらに資力が限られた環境では処置の長さは重要な束縛である。従って、潜伏性TB桿菌を保有している患者のための化学予防薬として働くことができる新規な薬剤を同定する強い必要性がある。結核菌(tubercle bacilli)は吸入により健康な人間内に入る;それらは肺の肺胞マクロファージにより食作用される。これは有力な免疫応答及びT細胞により囲まれたヒト結核菌に感染したマクロファージから成る肉芽腫の形成に導く。6〜8週間の後、宿主の免疫応答は壊死による感染細胞の死ならびにマクロファージ、類上皮細胞及びリンパ系組織の層により囲まれたある細胞外桿菌を有するチーズ状材料の末梢における堆積を引き起こす5(非特許文献5)。健康な人間の場合、マイコバクテリアのほとんどはこれらの環境において殺されるが、桿菌の小さい割合がまだ生き残り、非−複製的、代謝低下状態で存在すると思われ、イソニアジド(isoniazid)のような抗−TB薬による殺害に耐性である6(非特許文献6)。これらの桿菌は人間の一生の間でさえ、疾患の臨床的症状を示さずに改変された生理学的環境中で残ることができる。しかしながら10%の場合、これらの潜伏性桿菌は再活性化して疾患を引き起こし得る。これらの存続性バクテリアの出現についての1つの仮説は、ヒトの病巣における病態生理学的環境、すなわち酸素圧の低下、栄養制限及び酸性pHである7(非特許文献7)。これらの因子はこれらのバクテリアを、主な抗−マイコバクテリア薬に対して表現型的に耐性にするとみなされてきた7(非特許文献7)。
図1:ルシフェラーゼカウントにより検定される休眠M.ボビス(M.bovis)への種々の薬剤の効果(RLU:相対的ルミネセンス単位)(バクテリアを7日間の嫌気的生活の後、薬剤非含有培地中に5日間懸濁させた)。
図2A):休眠M.ボビスへの種々の薬剤の効果(CFU:コロニー形成単位)(嫌気的生活から2日後に決定されるCFUを報告する)。
図2B):休眠M.ボビスへの種々の薬剤の効果(CFU:コロニー形成単位)(嫌気的生活から5日後に決定されるCFUを報告する)。
図3:休眠ヒト結核菌への種々の薬剤の効果(Wayneモデル)。
かくして、本発明は、潜伏性TBの処置用の薬剤の製造のための式(Ia)又は(Ib)の化合物の使用に関し、ここで式(Ia)又は(Ib)の化合物は
R1は水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ar、Het、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ar−アルキル又はジ(Ar)アルキルであり;
pは1、2、3又は4に等しい整数であり;
R2は水素、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ(アルキル)アミノ又は式
R3はアルキル、Ar、Ar−アルキル、Het又はHet−アルキルであり;
qはゼロ、1、2、3又は4に等しい整数であり;
R4及びR5はそれぞれ独立して水素、アルキル又はベンジルであるか;あるいは
R4及びR5は一緒になって且つそれらが結合しているNを含んで、場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル及びピリミジニルで置換されていることができるピロリジニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、2−イミダゾリニル、2−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルの群から選ばれる基を形成することができ;
R6は水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ar、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ar−アルキル又はジ(Ar)アルキルであるか;あるいは
2個のビシナルR6基は一緒になって式
−CH=CH−CH=CH−
の2価の基を形成することができ;
rは1、2、3、4又は5に等しい整数であり;
R7は水素、アルキル、Ar又はHetであり;
R8は水素又はアルキルであり;
R9はオキソであるか;あるいは
R8及びR9は一緒になって基=N−CH=CH−を形成し;
アルキルは1〜6個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基であるか;あるいは3〜6個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であるか;あるいは1〜6個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基に結合した3〜6個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり;ここで各炭素原子は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ又はオキソで置換されていることができ;
Arはフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選ばれる同素環であり、各同素環は場合により1、2又は3個の置換基で置換されていることができ、各置換基は独立してヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル及びモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から選ばれ;
HetはN−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルの群から選ばれる単環式複素環であるか;あるいはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニル又はベンゾ[1,3]ジオキソリルの群から選ばれる二環式複素環であり;各単環式及び二環式複素環は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルキルオキシ又はAr−カルボニルの群から選ばれる1、2又は3個の置換基で置換されていることができ;
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの群から選ばれる置換基であり;そして
ハロアルキルは、1個もしくはそれより多い炭素原子が1個もしくはそれより多いハロ−原子で置換されている1〜6個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基又は3〜6個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基である]
その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、そのN−オキシド、その互変異性体又はその立体化学的異性体である。
R1が水素、ハロ、シアノ、Ar、Het、アルキル及びアルキルオキシであり;
pが1、2、3又は4に等しい整数;特に1又は2であり;
R2が水素、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ又は式
R3がアルキル、Ar、Ar−アルキル又はHetであり;
qがゼロ、1、2又は3に等しい整数であり;
R4及びR5がそれぞれ独立して水素、アルキル又はベンジルであるか;あるいは
R4及びR5が一緒になって且つそれらが結合しているNを含んで、ピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルの群から選ばれる基を形成することができ、各環系は場合によりアルキル又はピリミジニルで置換されていることができ;
R6が水素、ハロ又はアルキルであるか;あるいは
2個のビシナルR6基が一緒になって式
−CH=CH−CH=CH−
の2価の基を形成することができ;
rが1に等しい整数であり;
R7が水素であり;
R8が水素又はアルキルであり;
R9がオキソであるか;あるいは
R8及びR9が一緒になって基=N−CH=CH−を形成し;
アルキルが1〜6個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基であるか;あるいは3〜6個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であるか;あるいは1〜6個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基に結合した3〜6個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり;ここで各炭素原子は場合によりハロ又はヒドロキシで置換されていることができ;
Arがフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選ばれる同素環であり、各同素環は場合により1、2又は3個の置換基で置換されていることができ、各置換基は独立してハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキルオキシ及びモルホリニルの群から選ばれ;
HetがN−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニルの群から選ばれる単環式複素環であるか;あるいはベンゾチエニル、2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニル又はベンゾ[1,3]ジオキソリルの群から選ばれる二環式複素環であり;各単環式及び二環式複素環は場合により1、2又は3個のアルキル又はAr−カルボニル置換基で置換されていることができ;そして
ハロがフルオロ、クロロ及びブロモの群から選ばれる置換基である
式(Ia)又は(Ib)の化合物の上記で定義した使用に関する。
o 1−(6−ブロモ−2−メトキシ−キノリン−3−イル)−2−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−4−ジメチルアミノ−1−フェニル−ブタン−2−オール;
o 6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールに相当する1−(6−ブロモ−2−メトキシ−キノリン−3−イル)−4−ジメチルアミノ−2−ナフタレン−1−イル−1−フェニル−ブタン−2−オール;
o 1−(6−ブロモ−2−メトキシ−キノリン−3−イル)−2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−4−ジメチルアミノ−1−フェニル−ブタン−2−オール;
o 1−(6−ブロモ−2−メトキシ−キノリン−3−イル)−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−4−ジメチルアミノ−1−フェニル−ブタン−2−オール;
o 1−(6−ブロモ−2−メトキシ−キノリン−3−イル)−4−ジメチルアミノ−2−(2−フルオロ−フェニル)−1−フェニル−ブタン−2−オール;
o 1−(6−ブロモ−2−メトキシ−キノリン−3−イル)−4−ジメチルアミノ−2−ナフタレン−1−イル−1−p−トリル−ブタン−2−オール;
o 1−(6−ブロモ−2−メトキシ−キノリン−3−イル)−4−メチルアミノ−2−ナフタレン−1−イル−1−フェニル−ブタン−2−オール;
o 1−(6−ブロモ−2−メトキシ−キノリン−3−イル)−4−ジメチルアミノ−2−(3−フルオロ−フェニル)−1−フェニル−ブタン−2−オール;及び
o 1−(6−ブロモ−2−メトキシ−キノリン−3−イル)−4−ジメチルアミノ−2−フェニル−1−フェニル−ブタン−2−オール;
それらの製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、それらのN−オキシド、それらの互変異性体又はそれらの立体化学的異性体
から選ばれる。
o 1−(6−ブロモ−2−メトキシ−キノリン−3−イル)−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−4−ジメチルアミノ−1−フェニル−ブタン−2−オール;
o 6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールに相当する1−(6−ブロモ−2−メトキシ−キノリン−3−イル)−4−ジメチルアミノ−2−ナフタレン−1−イル−1−フェニル−ブタン−2−オール;あるいは
それらの製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、それらのN−オキシド、それらの互変異性体又はそれらの立体化学的異性体
である。
6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノール、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、そのN−オキシド又はその立体化学的異性体;あるいは
6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノール又はその製薬学的に許容され得る酸付加塩;あるいは
6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノール又はその立体化学的異性体;あるいは
6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノール又はそのN−オキシド形態;あるいは
(αS,βR)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールと(αR,βS)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノール又はそれらの製薬学的に許容され得る酸付加塩又はそれらの立体化学的異性体の混合物、特にラセミ混合物;すなわち化合物14(ジアステレオ異性体A);あるいは(αS,βR)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノール、すなわち化合物12又はその製薬学的に許容され得る酸付加塩;あるいは
(αS,βR)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノール、すなわち化合物12。
すでに上記に記載した通り、式(Ia)及び(Ib)の化合物ならびにそれらの製造は国際公開第2004/011436号パンフレットに記載されており、その記載事項は引用することにより本明細書の内容となる。
中間化合物の製造
実施例A1
中間化合物1の製造
実施例A2
中間化合物2の製造
実施例A3
中間化合物3の製造
最終的化合物12、13、12a、13a、14及び15の製造
最終的化合物12、13、12a、13a、14及び15の製造
バクテリア株及び培地
マイコバクテリウム・ボビスBCGはTibotec Virco(TB0087−(ベルギー)から得た。プラスミドpSMT1上でルシフェラーゼ遺伝子を発現するM.ボビスBCG(Pasteur Institute,BrusslesにおけるDr.Kris Huygenからの親切な寄贈8)を、0.05%のTween−80(Sigma)を有するMeddlebrook 7H9培地(Difco,BD271310)中で、実験の開始から3〜4日前の期間、対数期において培養した。
I.マイコバクテリウム・ボビスBCGを用いる研究
休眠アッセイ
500μlのマイコバクテリウム・ボビスBCG保存菌株(stock)を、磁気攪拌棒を有する250mlの無菌Duranビン中の補足物を有する100mlのMiddlebrook 7H9ブロスに加えた。電磁攪拌機上で37℃において7日間インキュベーションを行なった(500rpm)。対数期培養物の5mlのアリコート(OD600nm=0.5〜0.8)を15mlのネジ蓋ファルコン管(screw capped falcon tubes)中に移した。種々の薬剤を個々の管に、10μg/mlの最終的濃度で加えた。薬剤の添加の後、すべての管をゆるく閉め、嫌気性ジャー(anaerobic jar)(BBL)内に置いた。ジャー中で嫌気的状態を得るために嫌気性ガス発生覆い(anaerobic gas generation envelopes)を用い、嫌気的状態を監視するために嫌気性ストリップ(anaerobic strips)を用いた。個々の薬剤の添加及びジャー内における嫌気的生活の開始を、以前に記載された通りに非常に迅速に行なった9。ジャーを37℃で7日間インキュベーションした。
CFUアッセイ
7日間の嫌気的生活の後、低速遠心(2000rpmで10分間)により休眠培養物を集めた。細胞を7H9倍地で2回洗浄して薬剤を除去し、薬剤非含有培地中に再懸濁させた。0、2日及び5日にプレート化することにより処理培養物及び未処理培養物のCFUを決定し、殺バクテリア活性を評価した。
II.プラスミドpSMT1上でルシフェラーゼ遺伝子を発現するM.ボビスBCGを用いる研究
休眠アッセイ
500μlのマイコバクテリウム・ボビスBCGルシフェラーゼ(pSMT1)保存バクテリアを、磁気攪拌棒を有する250mlの無菌Duranビン中の補足物を有する100mlのMiddlebrook 7H9ブロスに加えた。電磁攪拌機上で37℃において7日間インキュベーションを行なった(500rpm)。対数期培養物の5mlのアリコート(OD600nm=0.5〜0.8)を15mlのネジ蓋ファルコン管中に移した。種々の薬剤を個々の管に、10μg/mlの最終的濃度で加えた。薬剤の添加の後、すべての管をゆるく閉め、以前に記載された通りに9非常に迅速に嫌気性ジャー(BBL)内に置いた。ジャー中で嫌気的状態を得るために嫌気性ガス発生覆いを用い、嫌気的状態を監視するために嫌気性ストリップを用いた。ジャーを37℃で7日間インキュベーションした。
ルシフェラーゼアッセイ
7日間の嫌気的生活の後、低速遠心(2000rpmで10分間)により休眠培養物を集めた。細胞を7H9倍地で2回洗浄して薬剤を除去し、薬剤非含有培地中に再懸濁させた。洗浄後、250μlの休眠M.ボビスBCGルシフェラーゼ(pSMT1)を5つの異なるミクロプレートに加えた(0日〜5日)。ミクロプレートにおいてすべての試料を培地中で希釈し(5−倍希釈)、37℃で0〜5日まで再びインキュベーションした。40μlの試料及び希釈物を140μlのPBSに加えた。20μlのルシフェラーゼ基質(エタノール中の1%n−デシルアルデヒド)を加えた。0〜5日の毎日、生存バクテリアの生育を追跡するために、ルミネセンスを10秒間測定した(インジェクターを有するLuminoskan Ascent Labsystemsを使用)。
休眠の試験管内休眠モデルは、Wayneの酸素枯渇による休眠バクテリアの形成方法に基づいて開発された9,10。Wayneのモデルでは、マイコバクテリアがフラスコの底に沈降するので、それらが酸素勾配を形成し、フラスコの底において嫌気的状態を生ずる。この低酸素濃度への遷移はマイコバクテリアを休眠とし、それがイソシトレートリアーゼ及びグリシンデヒドロゲナーゼを含むいくつかの遺伝子の上方調節された(upregulated)発現に導く。これらの酵素は酸素の不在下におけるエネルギーの生産を担い、末端電子受容体は、好気的呼吸の場合の分子状酸素と比較して、ナイトレート、サルフェートなどである。還元された基質のエネルギーは電子化学勾配(electron chemical gradient)を生ずる。
B.Wayne休眠モデル*に従う休眠ヒト結核菌の殺害における最終的化合物12の効果の研究
バクテリア株及び培地
ヒト結核菌(H37RV)は、0.05% Tweenを有するMiddlebrook培地中で培養された。
*Wayne L.G.et al.著;Infection and Immunity 64(6),1996年,2062−2069
ヒト結核菌(H37RV)を用いる研究
休眠アッセイ
1000μlのヒト結核菌保存菌株(以前の培養物)を、磁気攪拌棒を有する250mlの無菌Duranビン中の補足物を有する100mlのMiddlebrook 7H9ブロスに加えた。電磁攪拌機上で37℃において7日間インキュベーションを行なった(500rpm)。対数期培養物の17mlのアリコート(算出OD600nm=0.01)を25mlの管中に移した。ゴム隔壁を有するキャップで管を堅く閉め、磁気攪拌プレート上でインキュベーションして酸素枯渇による嫌気的生活を生ぜしめた。管中の攪拌は、8mmのテフロン攪拌棒を用いて行なわれた。嫌気的生活(メチレンブルー(1.5mg/リットル)が無色に変わる)まで、磁気攪拌プレート(120rpm)上のインキュベーター中で管を37℃において22日間インキュベーションした。14日後、種々の薬剤(100、10、1及び0.1μg/mlの最終的濃度)を個々の管に加えた。休眠バクテリアの殺害のための標準としてメトロニダゾールを加えた(開始時に加えた)。イソニアジドを、それが休眠バクテリアの生育及び生存能に効果を有していないことを示すための標準として加えた。
CFUアッセイ
22日後、低速遠心(2000rpmで10分間)により培養物を集めた。細胞を薬剤非含有倍地で2回洗浄し、細胞を薬剤非含有培地中に再懸濁させ、インキュベーションした。嫌気的生活の後にプレート化することにより、未処理標準培養物と比較されるCFUにおける減少を決定し、殺バクテリア活性を評価した。
Wayne休眠モデルを用い、休眠バクテリアへの最終的化合物12の効果が示される(図3を参照されたい)。上記ですでに示した通り、それは試験管内酸素枯渇モデルであり、それはバクテリアにおける休眠応答を開始させる18-23。Wayneモデルでは、バクテリアの培養物を、攪拌された密閉管中におけるインキュベーションにより漸次的酸素枯渇に供する。好気的生育バクテリアの嫌気的状態へのゆっくりした移行を用いると、嫌気的存続の状態に下方移行することにより、培養物は嫌気的生活により適応し且つ生き残ることができる。Wayneモデルは、休眠に関する十分に特性化された試験管内モデルである。
参照文献リスト
1.Corbett,E.L.et al.著,The growing burden of tuberculosis:global trends and interactions with the HIV epidemic.Arch.Inern.Med 163,2003年,1009−1021.
2.Dye,C.,Scheele,S.,Dolin,P.,Pathania,V.& Raviglione,M.C.Consensus statement.Global burden of tuberculosis:estimated incidence,prevalence,and mortality by country.WHO Global Surveillance and Monitoring Project.JAMA 282,1999年,677−686.
3.標的化ツベルクリン試験及び潜伏性結核感染の処置。このAmerican Thoracic Societyの公式の声明はATS Board of Directors,1999年7月により採択された。これはAmerican Thoracic Society(ATS)とCenters for Disease Control and Prevention(CDC)の共同声明である。この声明はCouncil of the Infectious Diseases Society of America(IDSA),1999年9月及びこの声明の部門により保証された。Am J Respir.Crit Care Med 161,2000年,S221−S247.
4.Halsey,N.A.et al.ちょ,Randomised trial of isoniazid versus rifampicin and pyrazinamide for prevention of tuberculosis HIV−1 infection.Lancet 351,1998年,786−792.
5.Mitchison,D.A.& Coates,A.R.著,Predictive in vitro models of the sterilizing activity of anti−tuberculosis drugs.Curr.Pharm.Des 10,2004年,3285−3295.
6.Karakousis,P.C.et al.著,Dormancy phenotype displayed by extracellular Mycobacterium tuberculosis within artificial granulomas in mice.J Exp.Med.200,2004年,647−657.
7.Gomez,J.E.& McKinney,J.D.著,M.tuberculosis persistence,latency,and drug tolerance.Tuberculosis.(Edinb.)84,2004年,29−44.
8.Snewin,V.A.et al.著,Assessment of immunity to mycobacterial infection with luciferase reporter constructs.Infect.Immun.67,1999年,4586−4593.
9.Stover,C.K.et al.著,A small−molecule nitroimidazopyran drug candidate for the treatment of tuberculosis,Nature 405,2000年,962−966.
10.Wayne,L.G.著,Synchronized replication of Mycobacterium tuberculosis.Infect.Immun.17,1977年,528−530.
11.Boon,C.& Dick,T.著,Mycobacterium bovis BCG response regulator essential for hypoxic dormancy.J.Bacteriol.184,2002年,6760−6767.
12.Hutter,B.& Dick,T.著,Up−regulation of narX,encoding a putative ‘fused nitrate reductase’ in anaerobic dormant Mycobacterium bovis BCG.FEMS Microbiol.Lett.178,1999年,63−69.
13.Andrew,P.W.& Roberts,I.S.著,Construction of a bioluminescent mycobacterium and its use for assay of antimycobacterial agents.J Clin.Microbiol.31,1993年,2251−2254.
14.Hickey,M.J.et al.著,Luciferase in vivo expression technology:use of recombinant mycobacterial reporter strains to evaluate antimycobacterial activity in mice.Antimicrob.Agents Chemother.40,1996年,400−407.
15.Wayne,L.G.& Sramek,H.A.著,Metronidazole is bactericidal to dormant cells of Mycobacterium tuberculosis.Antimicrob.Agents Chemother.38,1994年,2054−2058.
16.Wayne,L.G.著,Dormancy of Mycobacterium tuberculosis and latency of disease.Eur.J Clin Microbiol.Infect.Dis 13,1994年,908−914.
17.Lalande,V.,Truffot−Pernot,C.,Paccaly−Moulin,A.,Grosset,J.& Ji,B.著,Powerful bactericidal activity of sparfloxacin(AT−4140) against Mycobacterium tuberculosis in mice.Antimicrob.Agents Chemother.37,1993年,407−413.
18.Zhang,Y.著,Persistent and dormant tubercle bacilli and latent tuberculosis.Front Biosci.9,2004年,1136−1156.
19.Boon,C.& Dick,T.著,Mycobacterium bovis BCG response regulator essential for hypoxic dormancy.J Bacteriol.184,2002年,6760−6767.
20.Peh,H.L.,Toh,A.,Murugasu−Oei,B.& Dick,T.著,In vitro activities of mitomycin C against growing and hypoxic dormant tubercle bacilli.Antimicrob.Agents Chemother.45,2001年,2403−2404.
21.Hutter,B.& Dick,T.著,Increased alanine dehydrogenase activity during dormancy in Mycobacterium smegmatis.FEMS Microbiol.Lett.167,1998年,7−11.
22.Wayne,L.G.& Hayes,L.G.著,An in vitro model for sequential study of shiftdown of Mycobacterium tuberculosis through two stages of nonreplicating persistence.Infect.Immun.64,1996年,2062−2069.
23.Antia,R.,Koella,J.C.& Perrot,V.著,Models of the within−host dynamics of persistent mycobacterial infections.Proc.Biol.Sci.263,1996年,257−263.
Claims (26)
- 潜伏性TBの処置用の薬剤の製造のための式(Ia)又は(Ib)の化合物の使用であって、式(Ia)又は(Ib)の化合物が
R1は水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ar、Het、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ar−アルキル又はジ(Ar)アルキルであり;
pは1、2、3又は4に等しい整数であり;
R2は水素、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ(アルキル)アミノ又は式
R3はアルキル、Ar、Ar−アルキル、Het又はHet−アルキルであり;
qはゼロ、1、2、3又は4に等しい整数であり;
R4及びR5はそれぞれ独立して水素、アルキル又はベンジルであるか;あるいは
R4及びR5は一緒になって且つそれらが結合しているNを含んで、場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル及びピリミジニルで置換されていることができるピロリジニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、2−イミダゾリニル、2−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルの群から選ばれる基を形成することができ;
R6は水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ar、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ar−アルキル又はジ(Ar)アルキルであるか;あるいは
2個のビシナルR6基は一緒になって式
−CH=CH−CH=CH−
の2価の基を形成することができ;
rは1、2、3、4又は5に等しい整数であり;
R7は水素、アルキル、Ar又はHetであり;
R8は水素又はアルキルであり;
R9はオキソであるか;あるいは
R8及びR9は一緒になって基=N−CH=CH−を形成し;
アルキルは1〜6個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基であるか;あるいは3〜6個の炭素原子を有する環状の飽和炭化水素基であるか;あるいは1〜6個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基に結合した3〜6個の炭素原子を有する環状の飽和炭化水素基であり;ここで各炭素原子は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ又はオキソで置換されていることができ;
Arはフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選ばれる同素環であり、各同素環は場合により1、2又は3個の置換基で置換されていることができ、各置換基は独立してヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル及びモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から選ばれ;
HetはN−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルの群から選ばれる単環式複素環であるか;あるいはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニル又はベンゾ[1,3]ジオキソリルの群から選ばれる二環式複素環であり;各単環式及び二環式複素環は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルキルオキシ又はAr−カルボニルの群から選ばれる1、2又は3個の置換基で置換されていることができ;
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの群から選ばれる置換基であり;そして
ハロアルキルは、1個もしくはそれより多い炭素原子が1個もしくはそれより多いハロ−原子で置換されている1〜6個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基又は3〜6個の炭素原子を有する環状の飽和炭化水素基である]
その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、そのN−オキシド、その互変異性体又はその立体化学的異性体である使用。 - R1が水素、ハロ、シアノ、Ar、Het、アルキル及びアルキルオキシであり;
pが1又は2に等しい整数であり;
R2が水素、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ又は式
R3がアルキル、Ar、Ar−アルキル又はHetであり;
qがゼロ、1、2又は3に等しい整数であり;
R4及びR5がそれぞれ独立して水素、アルキル又はベンジルであるか;あるいは
R4及びR5が一緒になって且つそれらが結合しているNを含んで、ピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルの群から選ばれる基を形成することができ、各環系は場合によりアルキル又はピリミジニルで置換されていることができ;
R6が水素、ハロ又はアルキルであるか;あるいは
2個のビシナルR6基が一緒になって式
−CH=CH−CH=CH−
の2価の基を形成することができ;
rが1に等しい整数であり;
R7が水素であり;
R8が水素又はアルキルであり;
R9がオキソであるか;あるいは
R8及びR9が一緒になって基=N−CH=CH−を形成し;
アルキルが1〜6個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基であるか;あるいは3〜6個の炭素原子を有する環状の飽和炭化水素基であるか;あるいは1〜6個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基に結合した3〜6個の炭素原子を有する環状の飽和炭化水素基であり;ここで各炭素原子は場合によりハロ又はヒドロキシで置換されていることができ;
Arがフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選ばれる同素環であり、各同素環は場合により1、2又は3個の置換基で置換されていることができ、各置換基は独立してハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキルオキシ及びモルホリニルの群から選ばれ;
HetがN−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニルの群から選ばれる単環式複素環であるか;あるいはベンゾチエニル、2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニル又はベンゾ[1,3]ジオキソリルの群から選ばれる二環式複素環であり;各単環式及び二環式複素環は場合により1、2又は3個のアルキル又はAr−カルボニル置換基で置換されていることができ;そして
ハロがフルオロ、クロロ及びブロモの群から選ばれる置換基である
請求項1に従う使用。 - 式(Ia)又は(Ib)において、R1が水素、ハロ、Ar、アルキル又はアルキルオキシである請求項1又は2に従う使用。
- R1がハロである請求項3に従う使用。
- 式(Ia)又は(Ib)において、pが1に等しい請求項1〜4のいずれか1つに従う使用。
- 式(Ia)又は(Ib)において、R2が水素、アルキルオキシ又はアルキルチオである請求項1〜5のいずれか1つに従う使用。
- R2がアルキルオキシである請求項6に従う使用。
- 式(Ia)又は(Ib)において、R3がそれぞれ場合によりハロ及びハロアルキルの群から選ばれる1もしくは2個の置換基で置換されていることができるナフチル、フェニル又はチエニルである請求項1〜7のいずれか1つに従う使用。
- R3がナフチルである請求項8に従う使用。
- 式(Ia)又は(Ib)において、qが1に等しい請求項1〜9のいずれか1つに従う使用。
- 式(Ia)又は(Ib)において、R4及びR5がそれぞれ独立して水素又はアルキルであるか、あるいはR4及びR5が一緒になって且つそれらが結合するNを含んで、イミダゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル及びチオモルホリニルの群から選ばれる基を形成する請求項1〜10のいずれか1つに従う使用。
- 式(Ia)又は(Ib)において、R4及びR5がそれぞれ独立して水素又はアルキルである請求項11に従う使用。
- R4及びR5がC1-4アルキルである請求項12に従う使用。
- 式(Ia)又は(Ib)において、R6が水素、アルキル又はハロである請求項1〜13のいずれか1つに従う使用。
- R6が水素である請求項13に従う使用。
- 式(Ia)又は(Ib)において、rが1に等しい請求項1〜15のいずれか1つに従う使用。
- 式(Ia)又は(Ib)において、R7が水素である請求項1〜16のいずれか1つに従う使用。
- 式(Ia)又は(Ib)において、R1が水素、ハロ、Ar、アルキル又はアルキルオキシであり;p=1であり;R2が水素、アルキルオキシ又はアルキルチオであり;R3がそれぞれ場合によりハロ及びハロアルキルの群から選ばれる1もしくは2個の置換基で置換されていることができるナフチル、フェニル又はチエニルであり;q=0、1、2又は3であり;R4及びR5がそれぞれ独立して水素又はアルキルであるか、あるいはR4及びR5が一緒になって且つそれらが結合しているNを含んで、イミダゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル及びチオモルホリニルの群から選ばれる基を形成し;R6が水素、アルキル又はハロであり;rが1に等しく、そしてR7が水素である請求項1に従う使用。
- 化合物が:
o 1−(6−ブロモ−2−メトキシ−キノリン−3−イル)−2−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−4−ジメチルアミノ−1−フェニル−ブタン−2−オール;
o 1−(6−ブロモ−2−メトキシ−キノリン−3−イル)−4−ジメチルアミノ−2−ナフタレン−1−イル−1−フェニル−ブタン−2−オール;
o 1−(6−ブロモ−2−メトキシ−キノリン−3−イル)−2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−4−ジメチルアミノ−1−フェニル−ブタン−2−オール;
o 1−(6−ブロモ−2−メトキシ−キノリン−3−イル)−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−4−ジメチルアミノ−1−フェニル−ブタン−2−オール;
o 1−(6−ブロモ−2−メトキシ−キノリン−3−イル)−4−ジメチルアミノ−2−(2−フルオロ−フェニル)−1−フェニル−ブタン−2−オール;
o 1−(6−ブロモ−2−メトキシ−キノリン−3−イル)−4−ジメチルアミノ−2−ナフタレン−1−イル−1−p−トリル−ブタン−2−オール;
o 1−(6−ブロモ−2−メトキシ−キノリン−3−イル)−4−メチルアミノ−2−ナフタレン−1−イル−1−フェニル−ブタン−2−オール;
o 1−(6−ブロモ−2−メトキシ−キノリン−3−イル)−4−ジメチルアミノ−2−(3−フルオロ−フェニル)−1−フェニル−ブタン−2−オール;及び
o 1−(6−ブロモ−2−メトキシ−キノリン−3−イル)−4−ジメチルアミノ−2−フェニル−1−フェニル−ブタン−2−オール;
それらの製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、それらのN−オキシド、それらの互変異性体又はそれらの立体化学的異性体
より成る群から選ばれることを特徴とする請求項1に従う使用。 - 化合物が
o 1−(6−ブロモ−2−メトキシ−キノリン−3−イル)−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−4−ジメチルアミノ−1−フェニル−ブタン−2−オール;
o 6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールに相当する1−(6−ブロモ−2−メトキシ−キノリン−3−イル)−4−ジメチルアミノ−2−ナフタレン−1−イル−1−フェニル−ブタン−2−オール;あるいは
それらの製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、それらのN−オキシド、それらの互変異性体又はそれらの立体化学的異性体
より成る群から選ばれる請求項19に従う使用。 - 化合物が
6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノール、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、そのN−オキシド又はその立体化学的異性体である請求項1に従う使用。 - 化合物が
6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノール又はその製薬学的に許容され得る酸付加塩である請求項21に従う使用。 - 化合物が
6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノール又はその立体化学的異性体である請求項21に従う使用。 - 化合物が
6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノール又はそのN−オキシド形態である請求項21に従う使用。 - 化合物が
(αS,βR)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノール又はその製薬学的に許容され得る酸付加塩である請求項21に従う使用。 - 化合物が
(αS,βR)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールである請求項25に従う使用。
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JP2019507769A (ja) * | 2016-03-07 | 2019-03-22 | ザ グローバル アライアンス フォー ティービー ドラッグ デベロップメント, インコーポレイテッド | 抗菌性化合物およびその使用 |
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---|---|---|---|---|
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004011436A1 (en) * | 2002-07-25 | 2004-02-05 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Quinoline derivatives and their use as mycobacterial inhibitors |
JP2008500992A (ja) * | 2004-05-28 | 2008-01-17 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 薬剤耐性マイコバクテリア性疾患の処置のための置換キノリン誘導体の使用 |
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---|---|---|---|---|
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004011436A1 (en) * | 2002-07-25 | 2004-02-05 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Quinoline derivatives and their use as mycobacterial inhibitors |
JP2008500992A (ja) * | 2004-05-28 | 2008-01-17 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 薬剤耐性マイコバクテリア性疾患の処置のための置換キノリン誘導体の使用 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
JPN6011045634; 医学のあゆみ Vol.198,No.3, 2001, p.223-225 * |
JPN6014025321; メルクマニュアル 第17版 日本語版 , 20020220, 1195-1203, 日経BP社 |
JPN6014025323; 家庭の医学百科シリーズ 17 結核の百科 , 19720420, 184-187, 保健同人社 |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010511663A (ja) * | 2006-12-05 | 2010-04-15 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | (アルファs,ベータr)−6−ブロモ−アルファ−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−アルファ−1−ナフタレニル−ベータ−フェニル−3−キノリンエタノールのフマル酸塩 |
JP2015028049A (ja) * | 2006-12-05 | 2015-02-12 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプJanssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap | (アルファs,ベータr)−6−ブロモ−アルファ−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−アルファ−1−ナフタレニル−ベータ−フェニル−3−キノリンエタノールのフマル酸塩 |
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