JP2006169193A - Tranilast-containing aqueous preparation - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a tranilast-containing aqueous preparation which can stably be stored without forming deposit even when packed in a plastic container. <P>SOLUTION: The tranilast-containing aqueous preparation is obtained by formulating (A) tranilast and/or its salt with (B) sorbic acid and/or its salt and (C) ethylenediaminetetraacetic acid and/or its salt and adjusting pH of the mixture to 6.8-9. The aqueous preparation is packed into the plastic container. <P>COPYRIGHT: (C)2006,JPO&NCIPI

Description

本発明は、プラスチック容器内で析出物の発生が抑制されているトラニラスト含有水性製剤に関する。更に、本発明は、プラスチック容器に充填されるトラニラスト含有水性製剤において、析出物の発生を抑制する方法に関する。 The present invention relates to a tranilast-containing aqueous preparation in which generation of precipitates is suppressed in a plastic container. Furthermore, this invention relates to the method of suppressing generation | occurrence | production of a precipitate in the tranilast containing aqueous formulation with which a plastic container is filled.

トラニラスト（Ｎ−（３,４-ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸）は、アレルギー性疾患治療剤として、気管支喘息やアレルギー性鼻炎当に経口投与剤として用いられている。更に、該トラニラストは、現在ではアレルギー性疾患用の点眼剤の有効成分としても使用されている。   Tranilast (N- (3,4-dimethoxycinnamoyl) anthranilic acid) is used as an orally administered agent for bronchial asthma and allergic rhinitis as a therapeutic agent for allergic diseases. Furthermore, the tranilast is currently used as an active ingredient of eye drops for allergic diseases.

しかしながら、従来のトラニラストを含有する水性製剤では、プラスチック容器に充填して保存すると、不可避的に析出物が生じるという問題があった。この析出物については、例えば４℃程度の低温環境下で保存された場合、長期間保存された場合、或いはプラスチック容器としてポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレンやポリエチレン製の容器を使用する場合等において、特に析出抑制が困難であった。このような水性製剤における析出物の発生は、安全性を含む品質の低下や商品価値の低下を招いてしまうため、プラスチック容器に充填されたトラニラスト含有水性製剤において、析出物の発生を抑制することが極めて重要である。   However, the conventional aqueous preparation containing tranilast has a problem in that precipitates are inevitably produced when filled and stored in plastic containers. For this precipitate, for example, when it is stored in a low temperature environment of about 4 ° C., when it is stored for a long time, or when a polyethylene terephthalate, polypropylene or polyethylene container is used as a plastic container, etc. It was difficult. Since the generation of precipitates in such an aqueous preparation leads to a decrease in quality including safety and a decrease in commercial value, the generation of precipitates in a tranilast-containing aqueous preparation filled in a plastic container is suppressed. Is extremely important.

従来、トラニラスト含有水性製剤の保管時の温度を管理することによって、該水性製剤における析出物の発生を回避する手段が提案されている。また、製剤処方の側面からも、トラニラスト含有水性製剤に界面活性剤を配合して、含有成分の溶解性を高めることにより、析出物の発生を回避する方法が知られている（特許文献１参照）。   Conventionally, means for avoiding the generation of precipitates in the aqueous preparation by controlling the temperature during storage of the tranilast-containing aqueous preparation has been proposed. Also, from the aspect of formulation formulation, a method is known in which the generation of precipitates is avoided by adding a surfactant to a tranilast-containing aqueous formulation to enhance the solubility of the contained components (see Patent Document 1). ).

しかしながら、この品質管理の側面から析出物の発生を抑制する方法では、温度管理に手間や特段の装置を要するという欠点に加えて、たとえ、製造・流通段階で、適切に保管できたとしても、使用者の使用態様によっては、最終的に析出物の発生を回避できない場合があるという問題点がある。また、界面活性剤を配合する方法では、析出物の発生抑制効果が十分でなかったり、界面活性剤の種類や配合量によっては局所製剤として処方する上で望ましくないこともある。   However, this method of suppressing the generation of precipitates from the aspect of quality control, in addition to the disadvantage of requiring labor and special equipment for temperature control, even if it can be properly stored at the production and distribution stage, Depending on the use mode of the user, there is a problem in that the generation of precipitates cannot be avoided in the end. Moreover, in the method of blending a surfactant, the effect of suppressing the generation of precipitates may not be sufficient, and depending on the type and blending amount of the surfactant, it may be undesirable for formulation as a topical preparation.

また、製剤処方の側面から、界面活性剤を使用することなく、トラニラスト含有水性製剤における析出物の発生を抑制する技術については、これまで一切報告されていない。
特公平７−１１６０２９号公報 Further, from the aspect of the formulation, no technique has been reported so far for suppressing the generation of precipitates in a tranilast-containing aqueous preparation without using a surfactant.
Japanese Patent Publication No.7-116029

本発明の目的は、上記従来技術の課題を解決することである。即ち、本発明は、プラスチック容器に充填しても、析出物が生じることなく安定に保存できるトラニラスト含有水性製剤を提供することを目的とする。更に、本発明は、プラスチック容器に充填されるトラニラスト含有水性製剤において、析出物の発生を抑制する方法を提供することを目的とする。   The object of the present invention is to solve the above-mentioned problems of the prior art. That is, an object of the present invention is to provide a tranilast-containing aqueous preparation that can be stored stably without forming precipitates even when filled in a plastic container. Furthermore, this invention aims at providing the method of suppressing generation | occurrence | production of a precipitate in the tranilast containing aqueous formulation with which a plastic container is filled.

本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、（Ａ）トラニラスト及び／又はその塩と共に、（Ｂ）ソルビン酸及び／又はその塩、並びに（Ｃ）エチレンジアミン四酢酸及び／又はその塩を配合し、ｐＨを６．８〜９の範囲内に調整した水性製剤は、プラスチック容器に充填されても析出物を生じることなく、安定であり、界面活性剤を使用しなくても上記課題を解決できることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて、更に改良を重ねることにより完成したものである。   As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have (B) sorbic acid and / or a salt thereof, and (C) ethylenediaminetetraacetic acid and / or a salt thereof together with (A) tranilast and / or a salt thereof. An aqueous preparation containing a salt and adjusted to a pH in the range of 6.8 to 9 is stable without forming a precipitate even when filled in a plastic container. I found that the problem could be solved. The present invention has been completed by making further improvements based on such findings.

即ち、本発明は、下記に掲げるトラニラスト含有水性製剤（プラスチック容器入りトラニラスト含有水性製剤）である：
項１． （Ａ）トラニラスト、その塩、又はそれらの混合物、（Ｂ）ソルビン酸、その塩、又はそれらの混合物、及び（Ｃ）エチレンジアミン四酢酸、その塩、又はそれらの混合物を含有し、ｐＨが６．８〜９であり、プラスチック容器に充填されてなることを特徴とする、水性製剤。
項２． 更に、（Ｄ）モノテルペンを含有する、項１に記載の水性製剤。
項３． 実質的に非イオン界面活性剤を含まない、項１又は２に記載の水性製剤。
項４． モノテルペンがメントール、カンフル、ボルネオール、シネオール、アネトール、リモネン、オイゲノール、ゲラニオール、ピネン、フェランドレン、リナロール、シトロネロール、シトロネラール、メントン及びカルボンよりなる群から選択される少なくとも１種である、項２に記載の水性製剤。
項５． 点眼剤、洗眼剤、点鼻剤、コンタクトレンズ装着液、又はコンタクトレンズ用剤である、項１乃至４のいずれかに記載の水性製剤。
項６． プラスチック容器が、ポリエチレンナフタレート、ポリアリレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリエチレン、及びこれらの共重合ポリエステルよりなる群から選択される少なくとも１種のポリマーを主原料として構成されるものである、項１乃至５のいずれかに記載の水性製剤。
項７． プラスチック容器が、ポリプロピレン及びポリエチレンよりなる群から選択される少なくとも１種のポリマーを主原料として構成されるものである、項１乃至５のいずれかに記載の水性製剤。 That is, the present invention is a tranilast-containing aqueous preparation (tranilast-containing aqueous preparation in a plastic container) listed below:
Item 1. (A) containing tranilast, a salt thereof, or a mixture thereof; (B) sorbic acid, a salt thereof, or a mixture thereof; and (C) ethylenediaminetetraacetic acid, a salt thereof, or a mixture thereof, and having a pH of 6. An aqueous preparation, which is 8-9 and is filled in a plastic container.
Item 2. Item 4. The aqueous preparation according to Item 1, further comprising (D) a monoterpene.
Item 3. Item 3. The aqueous preparation according to Item 1 or 2, which is substantially free of nonionic surfactant.
Item 4. Item 3. The monoterpene is at least one selected from the group consisting of menthol, camphor, borneol, cineol, anethole, limonene, eugenol, geraniol, pinene, ferrandolene, linalool, citronellol, citronellal, menthone, and carvone. Aqueous formulation.
Item 5. Item 5. The aqueous preparation according to any one of Items 1 to 4, which is an eye drop, an eye wash, a nasal drop, a contact lens mounting liquid, or a contact lens preparation.
Item 6. Item 1 to Item 1, wherein the plastic container is composed mainly of at least one polymer selected from the group consisting of polyethylene naphthalate, polyarylate, polyethylene terephthalate, polypropylene, polyethylene, and copolymerized polyesters thereof. 6. The aqueous preparation according to any one of 5 above.
Item 7. Item 6. The aqueous preparation according to any one of Items 1 to 5, wherein the plastic container is composed mainly of at least one polymer selected from the group consisting of polypropylene and polyethylene.

更に、本発明は、下記に掲げる析出物発生抑制方法である：
項８． トラニラスト又はその塩を含有し、プラスチック容器に充填される水性製剤において、（Ａ）トラニラスト、その塩、又はそれらの混合物と共に、（Ｂ）ソルビン酸、その塩、又はそれらの混合物、及び（Ｃ）エチレンジアミン四酢酸、その塩、又はそれらの混合物を配合し、ｐＨを６．８〜９に調整することを特徴とする、水性製剤において析出物の発生を抑制する方法。 Furthermore, this invention is the deposit generation | occurrence | production suppression method hung up below.
Item 8. In an aqueous preparation containing tranilast or a salt thereof and filled in a plastic container, (B) sorbic acid, a salt thereof, or a mixture thereof, together with (A) tranilast, a salt thereof, or a mixture thereof, and (C) A method for suppressing the occurrence of precipitates in an aqueous preparation, comprising blending ethylenediaminetetraacetic acid, a salt thereof, or a mixture thereof and adjusting the pH to 6.8-9.

以下、本発明を詳細に説明する。なお、本明細書において、配合割合を表す単位「％」は、「ｗ／ｖ％」、即ち、１００ｍｌ中に含まれる配合成分の重量（ｇ）を意味する。また、「水性製剤」とは、製剤中に水を少なくとも５０重量％以上、好ましくは８０重量％以上、更に好ましくは９０重量％以上含有するものを意味する。   Hereinafter, the present invention will be described in detail. In the present specification, the unit “%” representing the blending ratio means “w / v%”, that is, the weight (g) of the blending component contained in 100 ml. The “aqueous preparation” means that the preparation contains water at least 50% by weight or more, preferably 80% by weight or more, more preferably 90% by weight or more.

（１）トラニラスト含有水性製剤
本発明の水性製剤は、（Ａ）成分として、トラニラスト、その塩、又はそれらの混合物を含有する。トラニラストとは、別名、Ｎ−（３，４−ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸である。 (1) Tranilast-containing aqueous preparation The aqueous preparation of the present invention contains tranilast, a salt thereof, or a mixture thereof as the component (A). Tranilast is another name, N- (3,4-dimethoxycinnamoyl) anthranilic acid.

トラニラストの塩は、薬理学的に又は生理学的に許容されることを限度として、特に制限されない。トラニラストの塩としては、例えば、有機酸塩や無機酸塩等が挙げられる。トラニラストの有機酸塩の具体例としては、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩等のモノカルボン酸塩；フマル酸塩、マレイン酸塩等の多価カルボン酸塩；乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩等のオキシカルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩等の有機スルホン酸塩等が例示される。また、トラニラストの無機酸塩の具体例として、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等が例示される。これらのトラニラストの塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。   The salt of tranilast is not particularly limited as long as it is pharmacologically or physiologically acceptable. Examples of the salt of tranilast include organic acid salts and inorganic acid salts. Specific examples of organic salts of tranilast include monocarboxylates such as acetate, trifluoroacetate, butyrate, palmitate and stearate; polyvalent carboxylates such as fumarate and maleate Oxycarboxylates such as lactate, tartrate, citrate, succinate and malonate; and organic sulfonates such as methanesulfonate, toluenesulfonate and tosylate. Specific examples of the tranilast inorganic acid salt include hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, phosphate, and the like. These tranilast salts may be used alone or in any combination of two or more.

トラニラスト及びその塩は、水和物の形態であってもよい。   Tranilast and its salts may be in the form of hydrates.

また、（Ａ）成分の混合物は、トラニラストとその塩の混合物であってもよいし、また２種以上のトラニラストの塩の混合物であってもよい。   Further, the mixture of component (A) may be a mixture of tranilast and its salt, or may be a mixture of two or more kinds of tranilast salts.

本発明の水性製剤において、上記（Ａ）成分の配合割合については、トラニラスト又はその塩による所期の薬理作用が発揮される限り特に制限されないが、通常０．００１〜５％、好ましくは０．００５〜２％、より好ましくは０．０１〜１％程度が例示される。より具体的には、例えば、点眼剤又は点鼻剤である場合であれば０．１〜０．６％、特に０．２〜０．５程度；また例えば、洗眼剤である場合であれば０．０１〜０．０６％、特に０．０２〜０．０５％程度が望ましい。   In the aqueous preparation of the present invention, the blending ratio of the component (A) is not particularly limited as long as the desired pharmacological action by tranilast or a salt thereof is exhibited, but is usually 0.001 to 5%, preferably 0.00. 005 to 2%, more preferably about 0.01 to 1%. More specifically, for example, in the case of eye drops or nasal drops, 0.1 to 0.6%, particularly about 0.2 to 0.5; 0.01 to 0.06%, particularly about 0.02 to 0.05% is desirable.

また、本発明の水性製剤は、（Ｂ）成分として、ソルビン酸、その塩、又はそれらの混合物を含有する。   Moreover, the aqueous formulation of this invention contains sorbic acid, its salt, or mixtures thereof as (B) component.

ソルビン酸の塩としては、、薬理学的に又は生理学的に許容されることを限度として、特に制限されない。ソルビン酸の塩としては、例えば、有機酸塩や無機酸塩が挙げられる、ソルビン酸の有機酸塩の具体例としては、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩等のモノカルボン酸塩；フマル酸塩、マレイン酸塩等の多価カルボン酸塩；乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩等のオキシカルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩等の有機スルホン酸塩等が例示される。また、ソルビン酸の無機酸塩の具体例としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等が例示される。これらのソルビン酸の塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。   The salt of sorbic acid is not particularly limited as long as it is pharmacologically or physiologically acceptable. Examples of sorbic acid salts include organic acid salts and inorganic acid salts. Specific examples of organic acid salts of sorbic acid include acetate, trifluoroacetate, butyrate, palmitate, stearate. Monocarboxylates such as: fumarate, maleate and other polyvalent carboxylates; lactate, tartrate, citrate, succinate, malonate and other oxycarboxylates; methanesulfonate And organic sulfonates such as toluene sulfonate and tosylate. Specific examples of the inorganic acid salt of sorbic acid include hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, phosphate and the like. These sorbic acid salts may be used alone or in any combination of two or more.

ソルビン酸及びその塩は、水和物の形態であってもよい。   Sorbic acid and its salts may be in the form of hydrates.

また、（Ｂ）成分の混合物は、ソルビン酸とその塩の混合物であってもよく、また２種以上のソルビン酸の塩の混合物であってもよい。   Further, the mixture of the component (B) may be a mixture of sorbic acid and a salt thereof, or may be a mixture of two or more sorbic acid salts.

当該（Ｂ）成分として、好ましくは、ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、又はこれらの混合物であり、特に好ましくはソルビン酸カリウムである。   The component (B) is preferably sodium sorbate, potassium sorbate, or a mixture thereof, and particularly preferably potassium sorbate.

本発明の水性製剤において、（Ｂ）成分の配合割合については、該製剤の形態や（Ｂ）成分の種類等によって異なるが、通常０．００１〜２％、好ましくは０．０１〜０．２％、より好ましくは０．０５〜０．２％程度が例示される。より具体的には、点眼剤、点鼻剤又は洗眼剤である場合であれば、０．０１〜０．２％、特に０．０５〜０．２％程度が望ましい。   In the aqueous preparation of the present invention, the blending ratio of the component (B) varies depending on the form of the preparation and the type of the component (B), but is usually 0.001 to 2%, preferably 0.01 to 0.2. %, More preferably about 0.05 to 0.2%. More specifically, in the case of an eye drop, a nasal drop or an eye wash, 0.01 to 0.2%, particularly about 0.05 to 0.2% is desirable.

また、本発明の水性製剤において、（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の比率としては、該（Ａ）成分１重量部に対して、（Ｂ）成分が、例えば０．０５〜４０重量部、好ましくは０．０５〜２０重量部、より好ましくは０．１〜１０重量部となる割合が例示される。より具体的には、（Ａ）成分１重量部に対して、（Ｂ）成分が、例えば点眼剤又は点鼻剤である場合であれば０．１〜０．５重量部；また例えば洗眼剤である場合であれば１〜５重量部が望ましい。このような比率で（Ａ）及び（Ｂ）成分を含有することにより、析出物の発生抑制効果を有効に得ることができる。   In the aqueous preparation of the present invention, the ratio of the component (B) to the component (A) is, for example, 0.05 to 40 parts by weight of the component (B) with respect to 1 part by weight of the component (A). The proportion is preferably 0.05 to 20 parts by weight, more preferably 0.1 to 10 parts by weight. More specifically, with respect to 1 part by weight of component (A), if component (B) is, for example, eye drops or nasal drops, 0.1 to 0.5 parts by weight; 1 to 5 parts by weight is desirable. By containing the components (A) and (B) at such a ratio, the effect of suppressing the generation of precipitates can be effectively obtained.

また、本発明の水性製剤は、（Ｃ）成分として、エチレンジアミン四酢酸（エデト酸）、その塩、又はそれらの混合物を含有する。   Moreover, the aqueous formulation of this invention contains ethylenediaminetetraacetic acid (edetic acid), its salt, or mixtures thereof as (C) component.

エチレンジアミン四酢酸の塩としては、薬理学的に又は生理学的に許容されることを限度として、特に制限されないが、一例としてエチレンジアミン四酢酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸四ナトリウム等のアルカリ金属塩が挙げられる。   The salt of ethylenediaminetetraacetic acid is not particularly limited as long as it is pharmacologically or physiologically acceptable, but as an example, an alkali such as sodium ethylenediaminetetraacetate, disodium ethylenediaminetetraacetate, tetrasodium ethylenediaminetetraacetate, etc. Metal salts are mentioned.

エチレンジアミン四酢酸及びその塩は、水和物の形態であってもいよい。水和物の形態のものとして、具体的には、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウムの２水和物が例示できる。   Ethylenediaminetetraacetic acid and its salts may be in the form of hydrates. Specific examples of the hydrate form include disodium ethylenediaminetetraacetate dihydrate.

当該（Ｃ）成分の中で、好ましいものとしてエチレンジアミン四酢酸二ナトリウムが挙げられる。   Among the components (C), disodium ethylenediaminetetraacetate is preferable.

本発明の水性製剤において、（Ｃ）成分の配合割合については、該製剤の形態や（Ｃ）成分の種類等によって異なるが、通常０．０００５〜０．５％、好ましくは０．００１〜０．２％、より好ましくは０．００４〜０．０５％程度が例示される。より具体的には、点眼剤、点鼻剤又は洗眼剤である場合であれば、０．０１〜０．２％、特に０．０５〜０．２％程度が望ましい。   In the aqueous preparation of the present invention, the blending ratio of the component (C) varies depending on the form of the preparation and the type of the component (C), but is usually 0.0005 to 0.5%, preferably 0.001 to 0. .2%, more preferably about 0.004 to 0.05%. More specifically, in the case of an eye drop, a nasal drop or an eye wash, 0.01 to 0.2%, particularly about 0.05 to 0.2% is desirable.

また、本発明の水性製剤において、（Ａ）成分に対する（Ｃ）成分の比率としては、該（Ａ）成分１重量部に対して、（Ｃ）成分が、例えば０．０００１〜１００重量部、好ましくは０．００１〜２０重量部、より好ましくは０．００５〜５重量部となる割合が例示される。より具体的には、（Ａ）成分１重量部に対して、（Ｃ）成分が、例えば点眼剤又は点鼻剤である場合であれば０．００５〜０．２５重量部；また例えば洗眼剤である場合であれば０．０５〜２．５重量部となる割合が望ましい。このような比率で（Ｃ）成分を含有することにより、析出物の発生抑制効果を有効に得ることができる。   In the aqueous preparation of the present invention, the ratio of the component (C) to the component (A) is, for example, 0.0001 to 100 parts by weight of the component (C) with respect to 1 part by weight of the component (A). The proportion is preferably 0.001 to 20 parts by weight, more preferably 0.005 to 5 parts by weight. More specifically, with respect to 1 part by weight of component (A), if component (C) is, for example, eye drops or nasal drops, 0.005 to 0.25 parts by weight; In this case, a ratio of 0.05 to 2.5 parts by weight is desirable. By containing the component (C) at such a ratio, the effect of suppressing the generation of precipitates can be effectively obtained.

また、本発明の水性製剤の液性は、ｐＨ６．８〜９である。好ましくは、ｐＨ６．９〜８．５であり、更に好ましくは７〜８である。水性製剤の液性を上記ｐＨ範囲内にすることにより、析出物の発生を効果的に抑制することができる。   The liquid property of the aqueous preparation of the present invention is pH 6.8-9. Preferably, it is pH 6.9-8.5, More preferably, it is 7-8. Generation | occurrence | production of a precipitate can be suppressed effectively by making the liquid property of an aqueous formulation into the said pH range.

本発明の水性製剤のｐＨの調整は、ｐＨ調整剤や緩衝剤を使用して、公知の方法に従って行うことができる。   The pH of the aqueous preparation of the present invention can be adjusted according to a known method using a pH adjuster or a buffer.

ｐＨ調整剤は、薬理学的に又は生理学的に許容される限り、特に制限されるものではないが、一例として、塩酸、ホウ酸、アミノエチルスルホン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、酢酸等の酸性化合物；水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ホウ砂、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン等のアルカリ性化合物が挙げられる。これらの中で、好ましくは塩酸及び水酸化ナトリウムである。上記ｐＨ調整剤は、１種単独で使用しても、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。   The pH adjuster is not particularly limited as long as it is pharmacologically or physiologically acceptable. Examples of the pH adjuster include acidic compounds such as hydrochloric acid, boric acid, aminoethylsulfonic acid, epsilon-aminocaproic acid, and acetic acid. An alkaline compound such as sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, borax, triethanolamine, monoethanolamine; Of these, hydrochloric acid and sodium hydroxide are preferred. The said pH adjuster may be used individually by 1 type, and may be used in combination of 2 or more type.

緩衝剤としては、薬理学的に又は生理学的に許容される限り、特に制限されるものではないが、一例として、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、イプシロン−アミノカプロン酸、アミノエチルスルホン酸、アスパラギン酸、アスパラギン酸塩等が挙げられる。これらの中で、好ましくはホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤であり、特に好ましくはホウ酸緩衝剤である。これらの緩衝剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。   The buffer is not particularly limited as long as it is pharmacologically or physiologically acceptable, but examples include borate buffer, phosphate buffer, carbonate buffer, citrate buffer, acetic acid. Buffering agents, epsilon-aminocaproic acid, aminoethylsulfonic acid, aspartic acid, aspartate and the like can be mentioned. Among these, a borate buffer and a phosphate buffer are preferable, and a borate buffer is particularly preferable. These buffering agents may be used alone or in any combination of two or more.

ホウ酸緩衝剤の具体例として、ホウ酸及びその塩（ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂など）が例示される。中でも、特に、ホウ酸及びホウ砂が好ましい。   Specific examples of the boric acid buffer include boric acid and salts thereof (sodium borate, potassium tetraborate, potassium metaborate, ammonium borate, borax, etc.). Of these, boric acid and borax are particularly preferable.

リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤及び酢酸緩衝剤の具体例として、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム等が例示される。   Specific examples of phosphate buffer, carbonate buffer, citrate buffer and acetate buffer include citric acid, sodium citrate, acetic acid, potassium acetate, sodium acetate, sodium bicarbonate, sodium carbonate, boric acid, borax, Examples thereof include disodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate and the like.

緩衝剤は、水性製剤のｐＨの調整を目的として配合できるだけでなく、水性製剤に緩衝能を付与する目的でも配合できる。このように該水性製剤に緩衝能を付与する目的で緩衝剤を配合する場合であれば、該緩衝剤の配合割合としては、例えば、０．０１〜３％、好ましくは０．１〜２％、更に好ましくは０．３〜２％、特に好ましくは０．５〜２％が例示される。   The buffer can be added not only for the purpose of adjusting the pH of the aqueous preparation but also for the purpose of imparting buffering capacity to the aqueous preparation. Thus, when a buffering agent is blended for the purpose of imparting buffering capacity to the aqueous preparation, the blending ratio of the buffering agent is, for example, 0.01 to 3%, preferably 0.1 to 2%. More preferably, it is 0.3 to 2%, particularly preferably 0.5 to 2%.

本発明の水性製剤は、上記（Ａ）〜（Ｃ）成分及び上記ｐＨ条件を具備することにより、プラスチック容器に充填されても、析出物の発生が抑制されている。従って、本発明の水性製剤は、界面活性剤を実質的に含まない水性製剤とすることもできる点において利点がある。   The aqueous preparation of the present invention has the above components (A) to (C) and the above pH conditions, so that the generation of precipitates is suppressed even when filled in a plastic container. Therefore, the aqueous preparation of the present invention is advantageous in that it can be an aqueous preparation substantially free of surfactant.

本発明の水性製剤には、更に（Ｄ）モノテルペンを配合することにより、析出物の発生抑制効果を高めることができる。モノテルペンとしては、薬理学的に又は生理学的に許容されるものであれば特に制限されず、メントール、カンフル、ボルネオール、シネオール、アネトール、リモネン、オイゲノール、ゲラニオール、ピネン、フェランドレン、リナロール、シトロネロール、シトロネラール、メントン及びカルボン等を挙げることができる。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体の別を問うものではない。これらの中で、好ましくは、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール等を挙げることができる。また、上記モノテルペンとして、該モノテルペンを含有する精油を使用することもできる。上記モノテルペンを含有する精油としては、例えば、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ケイヒ油、ローズ油、スペアミント油、ペパーミント油、クールミント油、ハッカ油等を例示することができる。これらのモノテルペンは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。   By further adding (D) monoterpene to the aqueous preparation of the present invention, the effect of suppressing the generation of precipitates can be enhanced. The monoterpene is not particularly limited as long as it is pharmacologically or physiologically acceptable, and includes menthol, camphor, borneol, cineol, anethole, limonene, eugenol, geraniol, pinene, ferrandrene, linalool, citronellol, Citronellal, menthone, carvone and the like can be mentioned. These do not ask the distinction between d-form, l-form, or dl-form. Among these, Preferably, menthol, camphor, borneol, geraniol, etc. can be mentioned. In addition, as the monoterpene, an essential oil containing the monoterpene can be used. Examples of the essential oil containing the monoterpene include eucalyptus oil, bergamot oil, fennel oil, cinnamon oil, rose oil, spearmint oil, peppermint oil, cool mint oil, peppermint oil and the like. These monoterpenes may be used individually by 1 type, and may be used in combination of 2 or more types arbitrarily.

上記モノテルペンを本発明の水性製剤に配合する場合、その配合割合については特に制限されるものではないが、一例として、０．０００１〜０．５％、好ましくは０．００５〜０．１％、より好ましくは０．００１〜０．０５％程度が挙げられる。より具体的には、点眼剤、点鼻剤又は洗眼剤である場合であれば、０．００５〜０．１％、特に０．００１〜０．０５％程度が望ましい。   When blending the monoterpene in the aqueous preparation of the present invention, the blending ratio is not particularly limited, but as an example, 0.0001 to 0.5%, preferably 0.005 to 0.1% More preferably, about 0.001 to 0.05% is mentioned. More specifically, in the case of eye drops, nasal drops or eye washes, 0.005 to 0.1%, particularly about 0.001 to 0.05% is desirable.

更に、本発明の水性製剤には、該水性製剤の安定性を増強又は補足する目的で、更に、非イオン性界面活性剤、増粘剤、防腐剤を１種または２種以上組み合わせて配合することができる。   Furthermore, in the aqueous preparation of the present invention, for the purpose of enhancing or supplementing the stability of the aqueous preparation, a nonionic surfactant, a thickener, and a preservative are further added in combination of one or more. be able to.

非イオン性界面活性剤としては、薬理学的に又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。例えば、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）−ポリオキシプロピレン（ＰＯＰ）ブロックコポリマー（例えば、ポロクサマー407、ポロクサマー235、ポロクサマー188 など）；エチレンジアミンのポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー付加物（例えば、ポロキサミン）；モノラウリル酸ＰＯＥ(20)ソルビタン（ポリソルベート20）、モノオレイン酸ＰＯＥ(20)ソルビタン（ポリソルベート80）、ポリソルベート60等のＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類；ＰＯＥ(60)硬化ヒマシ油等のＰＯＥ硬化ヒマシ油；ＰＯＥ(9)ラウリルエーテル等のＰＯＥアルキルエーテル類；ＰＯＥ(20)ＰＯＰ(4)セチルエーテル等のＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類；ＰＯＥ(10)ノニルフェニルエーテル等のＰＯＥアルキルフェニルエーテル類；ＰＯＥ(10)ノニルフェニルエーテル等のＰＯＥアルキルフェニルエーテル類等が挙げられる。これらの中で、好ましくはポロクサマー407、ポリソルベート80、ＰＯＥ(60)硬化ヒマシ油、特に好ましくはポリソルベート80である。なお、括弧内の数字は付加モル数を示す。これらの非イオン性界面活性剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。   The nonionic surfactant is not particularly limited as long as it is pharmacologically or physiologically acceptable. For example, polyoxyethylene (POE) -polyoxypropylene (POP) block copolymers (eg, poloxamer 407, poloxamer 235, poloxamer 188, etc.); polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer adducts of ethylenediamine (eg, poloxamine); POE sorbitan fatty acid esters such as monolauric acid POE (20) sorbitan (polysorbate 20), monooleic acid POE (20) sorbitan (polysorbate 80), polysorbate 60; POE cured castor oil such as POE (60) cured castor oil; POE (9) POE alkyl ethers such as lauryl ether; POE (20) POP (4) POE alkyl ethers such as cetyl ether; POE (10) POE alkyl phenyl ethers such as nonyl phenyl ether; POE (10 ) POE alkyl phenyl ethers such as phenyl ether, and the like. Of these, poloxamer 407, polysorbate 80, POE (60) hydrogenated castor oil, particularly preferably polysorbate 80 are preferred. The numbers in parentheses indicate the number of added moles. These nonionic surfactants may be used alone or in any combination of two or more.

本発明の水性製剤において、配合する非イオン性界面活性剤の割合としては、例えば、０．００１〜２％、好ましくは０．０１〜２％、更に好ましくは０．０５〜１％、特に好ましくは０．１５〜０．５％が例示される。   In the aqueous preparation of the present invention, the proportion of the nonionic surfactant to be added is, for example, 0.001 to 2%, preferably 0.01 to 2%, more preferably 0.05 to 1%, particularly preferably. Is exemplified by 0.15 to 0.5%.

増粘剤としては、薬理学的に又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。例えば、ポリビニルアルコール（完全又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン（Ｋ２５，Ｋ３０，Ｋ９０など）、多糖類又はその誘導体［セルロース誘導体（ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２２０８，２９０６，２９１０等）、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース類、又はそれらの塩など）、アラビアゴム末、コンドロイチン硫酸ナトリウム、アルギン酸又はその塩、トラガント末など］、糖類（ブドウ糖、ソルビトール、デキストラン７０等）、カルボキシビニルポリマー、マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール４０００などが例示できる。ポリオキシエチレンブロックとポリオキシプロピレンブロックとを含むブロックコポリマー（BASF Wyandotte Coproration，プルロニック，テトロニック等）も増粘剤として使用できる。これらの増粘剤のうち、通常、アルギン酸又はその塩、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体（ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はそれらの塩）、デキストラン７０、マクロゴール３００、マクロゴール４００等が使用される。   The thickener is not particularly limited as long as it is pharmacologically or physiologically acceptable. For example, polyvinyl alcohol (completely or partially saponified product), polyvinylpyrrolidone (K25, K30, K90, etc.), polysaccharides or derivatives thereof [cellulose derivatives (hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose (2208, 2906, 2910) Etc.), celluloses such as sodium carboxymethylcellulose, or salts thereof), gum arabic powder, sodium chondroitin sulfate, alginic acid or salts thereof, tragacanth powder, etc.], sugars (glucose, sorbitol, dextran 70, etc.), carboxyvinyl polymer , Macro goal 300, macro goal 400, macro goal 4000, and the like. A block copolymer (BASF Wyandotte Coproration, Pluronic, Tetronic, etc.) containing a polyoxyethylene block and a polyoxypropylene block can also be used as a thickener. Of these thickeners, usually alginic acid or a salt thereof, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, cellulose derivatives (hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose or salts thereof), dextran 70, macrogol. 300, macro goal 400, etc. are used.

本発明の水性製剤において、配合する増粘剤の割合は、例えば０．０００５〜５％が例示される。   In the aqueous preparation of the present invention, the proportion of the thickener to be blended is, for example, 0.0005 to 5%.

防腐剤としては、薬理学的に又は生理学的に許容されるものであればよく、例えば、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、エタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物（具体的）には、ポリヘキサメチレンビグアニド等）、グローキル（ローディア社製 商品名）等が挙げられる。好ましくは塩酸アルキルジアミノエチルグリシンである。これらの防腐剤は、１種単独でもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。   As the preservative, any pharmacologically or physiologically acceptable one may be used. For example, alkyldiaminoethylglycine hydrochloride, sodium benzoate, ethanol, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, chlorhexidine gluconate, chlorobutanol , Sodium dehydroacetate, methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, oxyquinoline sulfate, phenethyl alcohol, benzyl alcohol, biguanide compounds (specifically, polyhexamethylene biguanide, etc.) , Glow Kill (trade name manufactured by Rhodia) and the like. Alkyl diaminoethyl glycine hydrochloride is preferred. These preservatives may be used alone or in any combination of two or more.

本発明の水性製剤において、配合する防腐剤の割合としては、例えば０．００１〜２％、好ましくは０．００１〜０．５％、更に好ましくは０．００５〜０．１％、特に好ましくは０．００５〜０．０５％が例示される。   In the aqueous preparation of the present invention, the proportion of the preservative to be added is, for example, 0.001 to 2%, preferably 0.001 to 0.5%, more preferably 0.005 to 0.1%, particularly preferably. 0.005 to 0.05% is exemplified.

本発明の水性製剤は、本発明の効果を損なわない限り、上記した成分の他に、種々の薬理活性成分や生理活性成分を組み合わせて含有してもよい。このような成分の種類は特に制限されず、例えば、充血除去成分、眼調節薬成分、抗炎症薬成分、収斂薬成分、抗ヒスタミン薬成分、抗アレルギー薬成分、解熱鎮痛薬成分、健胃薬成分、消化薬成分、胃粘膜修復成分、潰瘍治療薬成分、抗腫瘍薬成分、局所麻酔薬成分、緑内障治療成分、白内障治療成分、ビタミン類、アミノ酸類、抗菌薬成分、殺菌薬成分、糖類、多糖類又はその誘導体、セルロース又はその誘導体又はそれらの塩、前述以外の水溶性高分子、ステロイド成分、ホルモン類、タンパク質、ペプチド類等が例示できる。   As long as the effects of the present invention are not impaired, the aqueous preparation of the present invention may contain various pharmacologically active components and physiologically active components in combination in addition to the components described above. The type of such components is not particularly limited, and examples thereof include a decongestant component, an eye regulator component, an anti-inflammatory component, an astringent component, an antihistamine component, an antiallergic component, an antipyretic analgesic component, and a stomachic component. , Digestive component, gastric mucosa repair component, ulcer treatment component, antitumor component, local anesthetic component, glaucoma treatment component, cataract treatment component, vitamins, amino acids, antibacterial component, bactericidal component, saccharides, many Examples include sugars or derivatives thereof, cellulose or derivatives thereof or salts thereof, water-soluble polymers other than those described above, steroid components, hormones, proteins, peptides, and the like.

また、本発明の水性製剤は、必要に応じて、発明の効果を損なわない範囲で、製剤の形態に応じて、医薬品、医薬部外品等に使用される様々な成分や添加物を任意に選択し、併用して配合される。それらの成分または添加物として、例えば、各種製剤の調製に一般的に使用される水性溶媒、殺菌剤、安定化剤、抗菌剤、等張化剤、軟膏基剤、ゲル基剤、懸濁化剤、乳化剤、香料、清涼化剤等の各種添加剤を挙げることができる。   In addition, the aqueous preparation of the present invention can optionally contain various components and additives used for pharmaceuticals, quasi-drugs, etc., depending on the form of the preparation, as long as the effects of the invention are not impaired. Select and blend together. Examples of these components or additives include aqueous solvents, bactericides, stabilizers, antibacterial agents, isotonic agents, ointment bases, gel bases, suspensions commonly used in the preparation of various formulations. Various additives, such as an agent, an emulsifier, a fragrance | flavor, and a refreshing agent, can be mentioned.

本発明の水性製剤の浸透圧比については、生体に許容される範囲内であればよい。適切な浸透圧比は、水性製剤の適用部位、剤形等により異なるが、通常０．３〜４．２、好ましくは０．３〜２．１、さらに好ましくは０．５〜１．８、特に好ましくは０．６〜１．５程度である。浸透圧の調整は、等張化剤、無機塩、多価アルコール、糖アルコール、糖類等を用いて当該技術分野で既知の方法で行うことができる。   About the osmotic pressure ratio of the aqueous formulation of this invention, what is necessary is just in the range accept | permitted by a biological body. The appropriate osmotic pressure ratio varies depending on the application site, dosage form and the like of the aqueous preparation, but is usually 0.3 to 4.2, preferably 0.3 to 2.1, more preferably 0.5 to 1.8, particularly Preferably it is about 0.6 to 1.5. The osmotic pressure can be adjusted by a method known in the art using an isotonic agent, an inorganic salt, a polyhydric alcohol, a sugar alcohol, a saccharide or the like.

ここでいう浸透圧比は、０．９w/v％塩化ナトリウム水溶液の浸透圧に対する試料の浸透圧の比、即ち０．９w/v％塩化ナトリウム水溶液の浸透圧を１とした場合の相対比であり、浸透圧は第十四改正日本薬局方記載の浸透圧測定法（氷点降下法）を用いて測定する。具体的には、試験試料の測定と相前後して浸透圧比測定用標準液の浸透圧を測定し、このときに得られた実測値を用いて浸透圧比が算出される。浸透圧比測定用標準液は、塩化ナトリウム（日本薬局方標準試薬）を５００〜６５０°Ｃで４０〜５０分間乾燥した後、デシケーター（シリカゲル）中で放冷し、その０．９００ｇを正確に量り、精製水に溶かし正確に１００ｍＬとして調製するか、市販の浸透圧比測定用標準液（０．９w/v％塩化ナトリウム水溶液）を用いる。   The osmotic pressure ratio here is the ratio of the osmotic pressure of the sample to the osmotic pressure of the 0.9 w / v% sodium chloride aqueous solution, that is, the relative ratio when the osmotic pressure of the 0.9 w / v% sodium chloride aqueous solution is 1. The osmotic pressure is measured using the osmotic pressure measuring method (freezing point depression method) described in the 14th revision Japanese Pharmacopoeia. Specifically, the osmotic pressure of the standard solution for measuring the osmotic pressure ratio is measured before and after the measurement of the test sample, and the osmotic pressure ratio is calculated using the actually measured value obtained at this time. The standard solution for measuring the osmotic pressure ratio was sodium chloride (Japanese Pharmacopoeia standard reagent) dried at 500 to 650 ° C for 40 to 50 minutes and then allowed to cool in a desiccator (silica gel). Dissolve in purified water to make exactly 100 mL, or use a commercially available standard solution for osmotic pressure ratio measurement (0.9 w / v% sodium chloride aqueous solution).

本発明の水性製剤は、均一溶液、懸濁液、エマルジョン等のいずれの形態であってもよい。また、本発明の水性製剤の具体例としては、点眼剤（液）［但し、点眼剤にはコンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤（液）を含む］、洗眼剤（液）［但し、洗眼剤にはコンタクトレンズ装用中に洗眼可能な洗眼剤（液）を含む］、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ用剤（洗浄液、保存液、消毒液、マルチパーパスソリューション等）、点鼻剤（液）、鼻洗浄液、口腔咽頭薬、含嗽薬、点耳薬ローション剤、エキス剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、注射剤、エアゾール剤、軟カプセル剤、ドリンク剤等が挙げられる。なお、本明細書において、コンタクトレンズとは、ハードコンタクトレンズ（酸素透過性ハードコンタクトレンズも含む）、ソフトコンタクトレンズ等のあらゆるタイプのコンタクトレンズを包含する。本発明の水性製剤は、プラスチック容器に充填されて長期間保存しても析出物を生じることなく、製剤自体が安定であるという効果に鑑みれば、複数回の使用量がプラスチック容器に充填されて、繰り返し使用・保存される水性製剤に好適である。このような水性製剤として、点眼剤、洗眼剤、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ用剤、点鼻剤、鼻洗浄液、口腔咽頭薬、含嗽薬、点耳薬ローション剤が挙げられる。中でも、更に好ましくは、点眼剤、洗眼剤、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ用剤、点鼻剤であり、特に好ましくは点眼剤、洗眼剤、点鼻剤である。   The aqueous preparation of the present invention may be in any form such as a homogeneous solution, suspension, emulsion and the like. Specific examples of the aqueous preparation of the present invention include eye drops (liquid) [however, eye drops include eye drops (liquid) that can be applied while wearing contact lenses], eye wash (liquid) [however, Eyewash contains eyewash (liquid) that can be washed while wearing contact lens], contact lens mounting liquid, contact lens preparation (cleaning liquid, preservative liquid, disinfectant liquid, multi-purpose solution, etc.), nasal drops (liquid) ), Nasal wash, oropharynx, mouthwash, ear drop lotion, extract, suspension, emulsion, syrup, injection, aerosol, soft capsule, drink and the like. In this specification, contact lenses include all types of contact lenses such as hard contact lenses (including oxygen permeable hard contact lenses) and soft contact lenses. In view of the effect that the aqueous preparation of the present invention is stable even if it is filled in a plastic container and stored for a long period of time, and the preparation itself is stable, a plurality of usages are filled in the plastic container. It is suitable for an aqueous preparation that is repeatedly used and stored. Examples of such aqueous preparations include eye drops, eye washes, contact lens mounting liquids, contact lens preparations, nasal drops, nasal rinses, oropharyngeal drugs, mouthwashes, and ear drop lotions. Among them, more preferred are eye drops, eye wash, contact lens mounting liquid, contact lens preparation, and nasal drops, and particularly preferred are eye drops, eye wash, and nasal drops.

本発明の水性製剤は、公知の方法により製造される。例えば、点眼剤や洗眼剤の場合であれば、蒸留水又は精製水及び添加剤を用いて、上記（Ａ）〜（Ｃ）成分を溶解させ、所定の浸透圧及びｐＨに調整し、無菌環境下、ろ過滅菌処理し、洗浄滅菌済みの容器に無菌充填することにより製造される。   The aqueous preparation of the present invention is produced by a known method. For example, in the case of eye drops or eyewashes, the above components (A) to (C) are dissolved using distilled water or purified water and additives, adjusted to a predetermined osmotic pressure and pH, and aseptic environment. It is manufactured by sterilizing by filtration and aseptically filling a container that has been sterilized by washing.

本発明の水性製剤は、プラスチック容器に充填される。当該プラスチック容器としては、水性製剤の収容容器として使用可能である限り特に制限されるものではないが、水分透過率の低いものが好ましく、更には、各成分が吸着し難いものが好ましい。当該プラスチック容器として、具体的には、硬質プラスチック製の容器が挙げられる。硬質プラスチック製の容器の構成原料として、具体的には、オレフィン系樹脂、ポリエステル系樹脂、ポリフェニレンエーテル系樹脂、ポリカーボネート系樹脂、ポリスルホン系樹脂、ポリアミド系樹脂、硬質塩化ビニル樹脂、スチレン系樹脂、セルロースアセテート系樹脂等が例示できる。   The aqueous preparation of the present invention is filled in a plastic container. The plastic container is not particularly limited as long as it can be used as a container for an aqueous preparation, but preferably has a low moisture permeability, and more preferably does not easily adsorb each component. Specific examples of the plastic container include a container made of hard plastic. Specific examples of constituent materials for rigid plastic containers include olefin resins, polyester resins, polyphenylene ether resins, polycarbonate resins, polysulfone resins, polyamide resins, rigid vinyl chloride resins, styrene resins, and cellulose. Acetate resin etc. can be illustrated.

オレフィン系樹脂としては、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）等のポリマーが挙げられる。   Examples of the olefin resin include polymers such as polyethylene (PE) and polypropylene (PP).

ポリエステル系樹脂としては、ジカルボン酸成分（フタル酸、テレフタル酸、ナフタレンジカルボン酸などの芳香族ジカルボン酸成分等）とジオール成分とで構成された樹脂が挙げられる。具体的には、芳香族ポリエステル系樹脂、例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）等のポリＣ2-4アルキレンテレフタレート等のポリアルキレンテレフタレート；ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）、ポリブチレンナフタレート等のポリＣ2-4アルキレンナフタレート等のポリアルキレンナフタレート；ポリ（１，４−シクロヘキシレンジメチレンテレフタレート）（ＰＣＴ）等のポリシクロアルキレンテレフタレート；ビスフェノール類（ビスフェノール−Ａなど）とフタル酸類（フタル酸、テレフタル酸）とで構成された樹脂等のポリアリレート、等のホモポリエステルが挙げられる。ポリエステル系樹脂には、前記ホモポリエステル単位を主成分（例えば、５０重量％以上）として含むコポリエステル、前記ホモポリエステルの共重合体（ＰＥＴとＰＣＴとの共重合体など）なども含まれる。   Examples of the polyester-based resin include a resin composed of a dicarboxylic acid component (such as an aromatic dicarboxylic acid component such as phthalic acid, terephthalic acid, and naphthalenedicarboxylic acid) and a diol component. Specifically, aromatic polyester resins, for example, polyalkylene terephthalates such as poly C2-4 alkylene terephthalates such as polyethylene terephthalate (PET) and polybutylene terephthalate (PBT); polyethylene naphthalate (PEN) and polybutylene naphthalate Such as poly C2-4 alkylene naphthalate, polyalkylene naphthalate such as poly (1,4-cyclohexylenedimethylene terephthalate) (PCT), bisphenols (such as bisphenol-A) and phthalic acids ( And homopolyesters such as polyarylate such as resin composed of phthalic acid and terephthalic acid. The polyester-based resin includes a copolyester containing the homopolyester unit as a main component (for example, 50% by weight or more), a copolymer of the homopolyester (such as a copolymer of PET and PCT), and the like.

ポリカーボネート系樹脂としては、例えば、ビスフェノール−Ａ等のビスフェノール類をベースとする芳香族ポリカーボネートが挙げられる。   Examples of the polycarbonate-based resin include aromatic polycarbonates based on bisphenols such as bisphenol-A.

スチレン系樹脂としては、例えば、ポリスチレン、アクリロニトリル−スチレン共重合体（ＡＳ樹脂）等が挙げられる。   Examples of the styrene resin include polystyrene, acrylonitrile-styrene copolymer (AS resin), and the like.

本発明で使用されるプラスチック容器は、コストパフォーマンス、強度、光透過性、ガス又は水蒸気バリア性（透湿性）等に実害が無い限り、ポリマーアロイ（ポリマーブレンド等）を構成原料とするものであってもよい。好ましいポリマーアロイには、複数の合成樹脂のポリマーブレンド（例えば、ＰＥＴとＰＥＮとのポリマーブレンド等）が含まれる。   The plastic container used in the present invention is made of a polymer alloy (polymer blend, etc.) as a constituent material unless there is any actual harm in cost performance, strength, light transmission, gas or water vapor barrier properties (moisture permeability), etc. May be. Preferred polymer alloys include a polymer blend of a plurality of synthetic resins (eg, a polymer blend of PET and PEN).

上記プラスチック容器を構成する主原料として、好ましくは、オレフィン系樹脂又はポリエステル系樹脂であり；より好ましくは、ポリエチレンナフタレート、ポリアリレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリエチレン、これらの共重合ポリエステル、これらのポリマーアロイであり；更に好ましくは、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリエチレン、これらのポリマーアロイであり；特に好ましくは、ポリプロピレン、ポリエチレン、これらのポリマーアロイである。本発明の水性製剤は、このようなプラスチック容器に充填されることにより、一層効果的に析出物の抑制作用を発揮し得る。なお、上記「プラスチック容器を構成する主原料」とは、プラスチック容器の全構成原料の内、５０重量％以上、好ましくは７０重量％以上を占める原料を示す。   The main raw material constituting the plastic container is preferably an olefin resin or a polyester resin; more preferably polyethylene naphthalate, polyarylate, polyethylene terephthalate, polypropylene, polyethylene, a copolymer polyester thereof, or a polymer thereof. More preferred are polyethylene terephthalate, polypropylene, polyethylene, and polymer alloys thereof; particularly preferred are polypropylene, polyethylene, and polymer alloys thereof. The aqueous preparation of the present invention can exhibit the effect of suppressing precipitates more effectively by being filled in such a plastic container. The “main raw material constituting the plastic container” refers to a raw material occupying 50% by weight or more, preferably 70% by weight or more, of all the constituent raw materials of the plastic container.

上記プラスチック容器の形状については、特に制限されず、水性製剤の剤型や用途に応じて適宜設定することができる。   The shape of the plastic container is not particularly limited, and can be appropriately set according to the dosage form and application of the aqueous preparation.

（２）析出物発生抑制方法
前述するように、（Ａ）トラニラスト、その塩、又はそれらの混合物と共に、（Ｂ）ソルビン酸、その塩、又はそれらの混合物、及び（Ｃ）エチレンジアミン四酢酸、その塩、又はそれらの混合物を配合し、ｐＨを６．８〜９に調整した水性製剤は、プラスチック容器に充填されても、析出物が発生することなく、製剤が安定に保持される。故に、本発明は、更に、別の観点から、トラニラスト又はその塩を含有し、プラスチック容器に充填される水性製剤において、（Ａ）トラニラスト、その塩、又はそれらの混合物と共に、（Ｂ）ソルビン酸、その塩、又はそれらの混合物、及び（Ｃ）エチレンジアミン四酢酸、その塩、又はそれらの混合物を配合し、ｐＨを６．８〜９に調整することを特徴とする、水性製剤において析出物の発生を抑制する方法を提供する。 (2) Precipitate generation inhibiting method As described above, (A) tranilast, a salt thereof, or a mixture thereof, (B) sorbic acid, a salt thereof, or a mixture thereof, and (C) ethylenediaminetetraacetic acid, An aqueous preparation in which a salt or a mixture thereof is blended and the pH is adjusted to 6.8 to 9 is stably maintained without generating precipitates even when filled in a plastic container. Therefore, the present invention further provides, from another viewpoint, in an aqueous preparation containing tranilast or a salt thereof and filled in a plastic container, together with (A) tranilast, a salt thereof, or a mixture thereof, and (B) sorbic acid , A salt thereof, or a mixture thereof, and (C) ethylenediaminetetraacetic acid, a salt thereof, or a mixture thereof, and the pH is adjusted to 6.8-9. A method of suppressing the occurrence is provided.

かかる方法において、（Ａ）〜（Ｃ）成分の種類や配合割合、水性製剤のｐＨ、水性製剤に配合される他の成分、水性製剤の形態、プラスチック容器等については、前記（１）水性製剤の場合と同様である。   In this method, the types and blending ratios of the components (A) to (C), the pH of the aqueous preparation, other components to be added to the aqueous preparation, the form of the aqueous preparation, the plastic container, etc. It is the same as the case of.

本発明の水性製剤は、トラニラスト、その塩、又はそれらの混合物を含有していながら、プラスチック容器に充填して低温保存や長期保存をしても、析出物が生じることがなく、製剤の安定性が高められている。このように、本発明の水性製剤の保存・管理には、特段の条件を要することが無いため、その実用的価値は高い。また、本発明の水性製剤は、界面活性剤を使用することなく調製可能である点においても利点がある。   The aqueous preparation of the present invention contains tranilast, a salt thereof, or a mixture thereof, and does not produce a precipitate even when stored in a plastic container and stored at low temperature or for a long period of time. Has been increased. As described above, the storage and management of the aqueous preparation of the present invention does not require special conditions, and thus has a high practical value. Further, the aqueous preparation of the present invention is advantageous in that it can be prepared without using a surfactant.

また、本発明の析出物発生抑制方法によれば、トラニラスト含有水性製剤において、プラスチック容器に充填されて保存されることにより不可避的に生じる析出物の発生を効果的に抑制できる。故に、本発明の方法は、トラニラスト含有水性製剤を、医療用又は一般用の医薬品、その他コンタクトレンズ用剤等の製品として製造、流通又は使用する上で有用である。   Moreover, according to the precipitate generation | occurrence | production suppression method of this invention, generation | occurrence | production of the precipitate inevitably produced by being filled and preserve | saved at a plastic container can be effectively suppressed in a tranilast containing aqueous preparation. Therefore, the method of the present invention is useful in the production, distribution, or use of a tranilast-containing aqueous preparation as a product such as a medical or general pharmaceutical product or other contact lens agent.

以下に、実施例、試験例等に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
試験例１ 析出物の発生抑制の確認試験−１
表１に記載の処方に従い、各成分を精製水に溶解して全量を100ｍLとしてトラニラスト含有溶液を調製した。各々のトラニラスト含有溶液を濾過後、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）、ポリアリレート（ＰＡＲ）、又はポリカーボネート（ＰＣ）製の点眼容器に５ｍLずつ充填し、点眼剤を調製した（実施例１−５）。各点眼剤を、調製後直ちに４℃で２８日間、暗所で保存した。なお、本試験において、１処方１容器あたりの試験数は１０である（ｎ＝１０）。 Hereinafter, the present invention will be described in detail based on examples, test examples, and the like, but the present invention is not limited thereto.
Test Example 1 Confirmation Test for Suppression of Precipitate Generation-1
According to the formulation described in Table 1, each component was dissolved in purified water to prepare a tranilast-containing solution with a total amount of 100 mL. After each tranilast-containing solution is filtered, 5 mL each in an eye drop container made of polypropylene (PP), polyethylene (PE), polyethylene terephthalate (PET), polyethylene naphthalate (PEN), polyarylate (PAR), or polycarbonate (PC). Filled to prepare eye drops (Example 1-5). Each eye drop was stored in the dark for 28 days at 4 ° C. immediately after preparation. In this test, the number of tests per container per prescription is 10 (n = 10).

保存後１５日及び２８日の試験液の析出物の析出の程度について、５０００ルクスの明るさで、黒色背景の下、肉眼又はルーペにて目視観察を行い、下記基準に従って評価した。
＜析出の程度の評価基準＞
− ：１０個すべての点眼剤において析出物の発生が認められなかった
＋ ：１０個中、１個の点眼剤において析出物の発生が認められた
＋＋ ：１０個中、１〜５個の点眼剤において析出物の発生が認められた
＋＋＋：１０個中、５〜１０個の点眼剤において析出物の発生が認められた The degree of precipitation of the test solution deposits on the 15th and 28th days after storage was evaluated by visual observation with a naked eye or loupe under a black background at a brightness of 5000 lux, and evaluated according to the following criteria.
<Evaluation criteria for degree of precipitation>
-: Precipitation was not observed in all 10 eye drops +: Precipitation was observed in 1 of 10 eye drops ++: 1 to 5 eye drops per 10 Occurrence of precipitates was observed in the preparation +++: Occurrence of precipitates was observed in 5 to 10 eye drops.

得られた結果を表２に示す。この結果、トラニラストと共に、ソルビン酸カリウム及びエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム２水和物を配合し、ｐＨを６．８又は７．５に調整されているトラニラスト含有溶液では、ＰＰ、ＰＥ、又はＰＥＴのいずれの容器に充填しても、析出物の発生が抑制されていることが確認された（実施例１−４）。特に、界面活性剤を配合していない実施例３及び４においても、保存後の析出物の発生が抑制されており、この結果から、本発明によれば、界面活性剤を使用することなく、析出物の発生を抑制できることが確認された。   The obtained results are shown in Table 2. As a result, in the tranilast-containing solution in which potassium sorbate and disodium ethylenediaminetetraacetate dihydrate are mixed with tranilast and the pH is adjusted to 6.8 or 7.5, any of PP, PE, or PET It was confirmed that the generation of precipitates was suppressed even when the container was filled (Example 1-4). In particular, even in Examples 3 and 4 where no surfactant is blended, the occurrence of precipitates after storage is suppressed, and from this result, according to the present invention, without using a surfactant, It was confirmed that the generation of precipitates can be suppressed.

試験例２ 析出物の発生抑制の確認試験−２
上記実施例３及び４のトラニラスト含有溶液を濾過した後、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）、又はポリアリレート（ＰＡＲ）製の点眼容器５ｍLずつ充填し、下記条件の下で保存した。上記試験例１と同様の方法で、保存後のトラニラスト含有溶液の析出物の程度について評価した。
＜保存条件＞
条件１：２５℃で、光試験機（Ｄ６５ランプ）を使用して５０００ｌｘ／ｈｒで２４時間光照射（１２万ｌｘ）した。
条件２：２５℃で、光試験機（Ｄ６５ランプ）を使用して５０００ｌｘ／ｈｒで２４時間光照射（１２万ｌｘ）した後、４℃で、暗所にて１５日間保存した。 Test Example 2 Confirmation Test 2 for Suppression of Precipitate Generation-2
After filtering the tranilast-containing solution of Examples 3 and 4 above, 5 mL each of eye drop containers made of polypropylene (PP), polyethylene (PE), polyethylene terephthalate (PET), polyethylene naphthalate (PEN), or polyarylate (PAR) Filled and stored under the following conditions. In the same manner as in Test Example 1, the degree of deposits of the tranilast-containing solution after storage was evaluated.
<Storage conditions>
Condition 1: Light irradiation (120,000 lx) was performed at 5000 lx / hr using an optical tester (D65 lamp) at 25 ° C. for 24 hours.
Condition 2: Light irradiation (120,000 lx) for 24 hours at 5000 lx / hr using an optical tester (D65 lamp) at 25 ° C., and then stored at 4 ° C. in a dark place for 15 days.

得られた結果を表３に示す。この結果から、本発明の水性製剤は、各種プラスチック容器に充填されても、光照射や低温保存の条件下において析出物を生じることなく、安定であることが確認された。即ち、本発明によって、界面活性剤を使用することなく調製でき、しかもプラスチック容器内で含有成分の析出を起こさずに極めて安定に保たれるトラニラスト含有水性製剤が提供されることが確認された。   The obtained results are shown in Table 3. From these results, it was confirmed that the aqueous preparation of the present invention was stable without producing precipitates under the conditions of light irradiation and low-temperature storage even when filled in various plastic containers. That is, it was confirmed that the present invention provides a tranilast-containing aqueous preparation that can be prepared without using a surfactant and that is extremely stable without causing precipitation of the contained components in a plastic container.

実施例５−３８
常法により、以下の表４−８に記載の処方の点眼剤、洗眼剤、コンタクトレンズ装着液（表中、CL装着液という）及びコンタクトレンズ用洗浄消毒保存剤（表中、CL用剤という）を調製し、これを濾過滅菌した後、同表に示す所定のプラスチック容器に充填した。 Example 5-38
According to conventional methods, eye drops, eye washes, contact lens mounting solutions (referred to as CL mounting solutions in the table) and contact lens cleaning / disinfecting preservatives (referred to as CL agents in the table) as shown in Table 4-8 below. ) Was prepared, sterilized by filtration, and then filled into a predetermined plastic container shown in the same table.

実施例３９−５１
ＰＥＴ製の容器の代わりにＰＰ製の容器を使用すること以外は、上記実施例２６−３８の処方に従って、点眼剤（実施例３９−４８）、洗眼剤（実施例４９）、コンタクトレンズ装着液（実施例５０）及びコンタクトレンズ用洗浄消毒保存剤（実施例５１）をそれぞれ製造した。なお、実施例３９−５１の容器以外の構成については、それぞれ、実施例２６−３８に対応する。 Examples 39-51
An eye drop (Examples 39-48), an eyewash (Example 49), and a contact lens mounting solution according to the prescriptions of Examples 26-38, except that a PP container is used instead of a PET container. Example 50 and a contact lens cleaning / disinfecting preservative (Example 51) were produced. In addition, about structures other than the container of Examples 39-51, it respond | corresponds to Examples 26-38, respectively.

実施例５２−６４
ＰＥＴ製の容器の代わりにＰＥ製の容器を使用すること以外は、上記実施例２６−３８の処方に従って、点眼剤（実施例５２−６１）、洗眼剤（実施例６２）、コンタクトレンズ装着液（実施例６３）及びコンタクトレンズ用洗浄消毒保存剤（実施例６４）をそれぞれ製造した。なお、実施例５２−６４の容器以外の構成については、それぞれ、実施例２６−３８に対応する。 Examples 52-64
An eye drop (Example 52-61), an eyewash (Example 62), and a contact lens mounting solution according to the prescriptions of Examples 26-38 except that a PE container is used instead of a PET container. Example 63 and a contact lens cleaning / disinfecting preservative (Example 64) were produced. In addition, about structures other than the container of Examples 52-64, it respond | corresponds to Examples 26-38, respectively.

実施例６５−７７
ＰＥＴ製の容器の代わりにＰＥ製の容器を使用すること以外は、上記実施例２６−３８の処方に従って、点眼剤（実施例６５−７４）、洗眼剤（実施例７５）、コンタクトレンズ装着液（実施例７６）及びコンタクトレンズ用洗浄消毒保存剤（実施例７７）をそれぞれ製造した。なお、実施例６５−７７の容器以外の構成については、それぞれ、実施例２６−３８に対応する。 Examples 65-77
An eye drop (Example 65-74), an eye wash (Example 75), and a contact lens mounting solution according to the prescriptions of Examples 26-38 except that a PE container is used instead of a PET container. Example 76 and a contact lens cleaning / disinfecting preservative (Example 77) were produced. In addition, about structures other than the container of Examples 65-77, it respond | corresponds to Examples 26-38, respectively.

Claims (8)

（Ａ）トラニラスト、その塩、又はそれらの混合物、（Ｂ）ソルビン酸、その塩、又はそれらの混合物、及び（Ｃ）エチレンジアミン四酢酸、その塩、又はそれらの混合物を含有し、ｐＨが６．８〜９であり、プラスチック容器に充填されてなることを特徴とする、水性製剤。 (A) containing tranilast, a salt thereof, or a mixture thereof; (B) sorbic acid, a salt thereof, or a mixture thereof; and (C) ethylenediaminetetraacetic acid, a salt thereof, or a mixture thereof, and having a pH of 6. An aqueous preparation, which is 8-9 and is filled in a plastic container. 更に、モノテルペンを含有する、請求項１に記載の水性製剤。 The aqueous preparation according to claim 1, further comprising a monoterpene. 実質的に非イオン界面活性剤を含まない、請求項１又は２に記載の水性製剤。 The aqueous preparation of Claim 1 or 2 which does not contain a nonionic surfactant substantially. モノテルペンがメントール、カンフル、ボルネオール、シネオール、アネトール、リモネン、オイゲノール、ゲラニオール、ピネン、フェランドレン、リナロール、シトロネロール、シトロネラール、メントン及びカルボンよりなる群から選択される少なくとも１種である、請求項２に記載の水性製剤。 The monoterpene is at least one selected from the group consisting of menthol, camphor, borneol, cineol, anethole, limonene, eugenol, geraniol, pinene, ferrandolene, linalool, citronellol, citronellal, menthone and carvone. The aqueous formulation described. 点眼剤、洗眼剤、点鼻剤、コンタクトレンズ装着液、又はコンタクトレンズ用剤である、請求項１乃至４のいずれかに記載の水性製剤。 The aqueous preparation according to any one of claims 1 to 4, which is an eye drop, an eye wash, a nasal drop, a contact lens mounting liquid, or a contact lens preparation. プラスチック容器が、ポリエチレンナフタレート、ポリアリレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリエチレン、及びこれらの共重合ポリエステルよりなる群から選択される少なくとも１種のポリマーを主原料として構成されるものである、請求項１乃至５のいずれかに記載の水性製剤。 The plastic container is composed of at least one polymer selected from the group consisting of polyethylene naphthalate, polyarylate, polyethylene terephthalate, polypropylene, polyethylene, and a copolymer polyester thereof as a main raw material. The aqueous preparation according to any one of 1 to 5. プラスチック容器が、ポリプロピレン及びポリエチレンよりなる群から選択される少なくとも１種のポリマーを主原料として構成されるものである、請求項１乃至５のいずれかに記載の水性製剤。 The aqueous preparation according to any one of claims 1 to 5, wherein the plastic container is composed mainly of at least one polymer selected from the group consisting of polypropylene and polyethylene. トラニラスト又はその塩を含有し、プラスチック容器に充填される水性製剤において、（Ａ）トラニラスト、その塩、又はそれらの混合物と共に、（Ｂ）ソルビン酸、その塩、又はそれらの混合物、及び（Ｃ）エチレンジアミン四酢酸、その塩、又はそれらの混合物を配合し、ｐＨを６．８〜９に調整することを特徴とする、水性製剤において析出物の発生を抑制する方法。 In an aqueous preparation containing tranilast or a salt thereof and filled in a plastic container, (B) sorbic acid, a salt thereof, or a mixture thereof, together with (A) tranilast, a salt thereof, or a mixture thereof, and (C) A method for suppressing the occurrence of precipitates in an aqueous preparation, comprising blending ethylenediaminetetraacetic acid, a salt thereof, or a mixture thereof and adjusting the pH to 6.8-9.