JP2006160695A - Solubilizer composition for sparingly water-soluble medicine - Google Patents
Solubilizer composition for sparingly water-soluble medicine Download PDFInfo
- Publication number
- JP2006160695A JP2006160695A JP2004357146A JP2004357146A JP2006160695A JP 2006160695 A JP2006160695 A JP 2006160695A JP 2004357146 A JP2004357146 A JP 2004357146A JP 2004357146 A JP2004357146 A JP 2004357146A JP 2006160695 A JP2006160695 A JP 2006160695A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- oil
- poorly water
- composition
- castor oil
- soluble
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Abstract
Description
本発明は、難水溶性薬剤を可溶化するための組成物およびそれを用いた可溶化液の調製法に関するものである。 The present invention relates to a composition for solubilizing a poorly water-soluble drug and a method for preparing a solubilized solution using the composition.
難水溶性の薬剤は、注射剤として用いると、多量の可溶化剤、溶解補助剤を必要とするため粘稠な溶液となり、希薄溶液にすると薬剤析出の要因となる。また、錠剤、カプセル剤等の経口用製剤として用いると、腸管吸収性の低さからバイオアベイラビリティーが低くなる、等の問題がある。また、新薬開発においても、難水溶性である場合極めて深刻な問題になることが多い。特に、抗悪性腫瘍薬、免疫抑制剤、抗生物質、抗真菌剤、抗高脂血症剤、抗炎症剤等の新薬候補物質はそのほとんどが難水溶性であり、十分な薬理活性を有しつつも、可溶化できないため、毒性試験等各種の試験を行うことができず、開発途中でペンディングあるいはドロップアウトしてしまうことも少なくない。 When used as an injection, a poorly water-soluble drug requires a large amount of solubilizer and solubilizing agent, resulting in a viscous solution, and a dilute solution causes drug precipitation. Moreover, when it is used as an oral preparation such as a tablet or a capsule, there are problems such as low bioavailability due to low intestinal absorption. Also in new drug development, it is often a very serious problem if it is poorly water-soluble. In particular, most of the new drug candidates such as antineoplastic agents, immunosuppressive agents, antibiotics, antifungal agents, antihyperlipidemic agents, and anti-inflammatory agents are poorly water-soluble and have sufficient pharmacological activity. However, since it cannot be solubilized, various tests such as a toxicity test cannot be performed, and it is often the case that pending or dropout occurs during development.
従来から、難水溶性薬剤の医薬品への適用には、親水性界面活性剤やシクロデキストリンのような包接化合物による可溶化、植物油とレシチンを用いた乳化といったような方法が用いられてきた。しかし、前者は可溶化剤を多量に用いるため粘性が高くなること、また可溶化状態の安定性が低いこと等の理由から注射剤等の液剤としての使用性は良好とは言えない。また、後者の乳化物は熱力学的に不安定であり、しばしば相分離等が認められる点など、種々の欠点を抱えていた。
そこで、最近では、熱力学的に安定なミクロエマルジョンを用いた可溶化が検討されてきた。
上記の各種薬剤は注射薬の形態で用いられるものも多く、難水溶性薬剤を可溶化することはもちろん、可溶化後の安定性も重要な課題とされてきた。
Conventionally, methods such as solubilization with inclusion compounds such as hydrophilic surfactants and cyclodextrins, and emulsification using vegetable oil and lecithin have been used to apply poorly water-soluble drugs to pharmaceuticals. However, since the former uses a large amount of solubilizer, it cannot be said that the usability as a liquid agent such as an injection is good because the viscosity becomes high and the stability of the solubilized state is low. The latter emulsion has various disadvantages such as thermodynamic instability and often phase separation or the like.
Therefore, recently, solubilization using a thermodynamically stable microemulsion has been studied.
Many of the above-mentioned various drugs are used in the form of injectable drugs. In addition to solubilizing poorly water-soluble drugs, stability after solubilization has been an important issue.
例えば、特許文献１では、難水溶性薬剤と２以上の界面活性剤からなり、少なくとも１の界面活性剤に難水溶性薬剤及び他の界面活性剤を溶解させることにより、可溶化を試みている。具体例として、ジカプリル酸プロピレングリコールおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を用いて難水溶性薬剤（ＦＫ５０６）の可溶化を行っている。
また、特許文献２では、難水溶性の三環式化合物に対し、グリセリンモノ脂肪酸エステルおよび／またはプロピレングリコールモノ脂肪酸エステル並びに界面活性剤を用いてマイクロエマルションまたはその濃縮物を調製している。具体例として、モノオレイン酸グリセリル、ジカプリル酸プロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０およびドデシル硫酸ナトリウムを用いて三環式化合物を含有するミクロエマルションを調製している。
しかし、これらの特許文献に記載の組成物による可溶化効果は、ある特定の薬剤に対してのみのものであり、その他の難水溶性薬剤に対する可溶化力は十分とは言えない。
For example, in Patent Document 1, it is composed of a poorly water-soluble drug and two or more surfactants, and solubilization is attempted by dissolving the poorly water-soluble drug and other surfactants in at least one surfactant. . As a specific example, a poorly water-soluble drug (FK506) is solubilized using propylene glycol dicaprylate and polyoxyethylene hydrogenated castor oil.
In Patent Document 2, a microemulsion or a concentrate thereof is prepared using a glycerin monofatty acid ester and / or a propylene glycol monofatty acid ester and a surfactant for a poorly water-soluble tricyclic compound. As a specific example, a microemulsion containing a tricyclic compound is prepared using glyceryl monooleate, propylene glycol dicaprylate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40 and sodium dodecyl sulfate.
However, the solubilizing effect of the compositions described in these patent documents is only for a specific drug, and the solubilizing power for other poorly water-soluble drugs is not sufficient.
また、特許文献３では、トリグリセリドおよび少なくとも２つの界面活性剤を含み、そのうちの少なくとも１つが親水性であるキャリアを含む組成物を用いることにより、種々の難水溶性薬剤の可溶化を行っている。具体例として、トウモロコシ油、モノオレイン酸グリセリル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０を用いて、可溶化を行っている。
しかし、当該組成物による可溶化は、難水溶性薬剤を可溶化した際に、調製直後は可溶化しているものの経時的に薬剤の析出が認められる場合が多く、可溶化状態の安定性は十分とは言えない。
すなわち、種々の難水溶性薬剤を可溶化でき、その可溶化溶液の安定性も高い可溶化剤組成物はこれまでに得られていなかった。
In Patent Document 3, various poorly water-soluble drugs are solubilized by using a composition containing a carrier containing triglyceride and at least two surfactants, at least one of which is hydrophilic. . As a specific example, solubilization is performed using corn oil, glyceryl monooleate, and polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40.
However, in the solubilization with the composition, when the poorly water-soluble drug is solubilized, although the drug is solubilized immediately after preparation, precipitation of the drug is often observed over time, and the stability of the solubilized state is That's not enough.
That is, a solubilizer composition that can solubilize various poorly water-soluble drugs and has high stability of the solubilized solution has not been obtained so far.
本発明は、種々の難水溶性薬剤を可溶化でき、安定性も高い可溶化液を得るための難水溶性薬剤用可溶化剤組成物及びその可溶化液の調製法を提供することを目的とする。 It is an object of the present invention to provide a solubilizer composition for a poorly water-soluble drug and a method for preparing the solubilized liquid for obtaining a solubilized liquid that can solubilize various poorly water-soluble drugs and has high stability. And
すなわち、本発明は以下に示されるものである。
（１）（ａ）油性成分、（ｂ）ヒマシ油または硬化ヒマシ油のエチレンオキシド３０〜６５モル付加物、（ｃ）平均分子量１５０〜６５０のポリエチレングリコールを、（ａ）〜（ｃ）３成分の全量を１００重量％としてそれぞれ、（ａ）２〜１８重量％、（ｂ）４７〜８５重量％、（ｃ）５〜４５重量％含有する難水溶性薬剤用可溶化剤組成物。
（２）（ａ）油性成分が大豆油、精製大豆油、ゴマ油、ツバキ油、ヒマシ油、ラッカセイ油、中鎖脂肪酸トリグリセリド、オレイン酸、オレイン酸エチルから選択される前記の難水溶性薬剤用可溶化剤組成物。
（３）前記の難水溶性薬剤用可溶化剤組成物と難水溶性薬剤の有機溶媒溶液を混合した後、有機溶媒を除去し、水を加えることにより可溶化する調製法。
That is, the present invention is as follows.
(1) (a) oily component, (b) 30 to 65 mol of ethylene oxide adduct of castor oil or hydrogenated castor oil, (c) polyethylene glycol having an average molecular weight of 150 to 650, (a) to (c) A solubilizer composition for poorly water-soluble drugs containing (a) 2 to 18% by weight, (b) 47 to 85% by weight, and (c) 5 to 45% by weight, with the total amount being 100% by weight.
(2) (a) The above-mentioned poorly water-soluble drug, wherein the oil component is selected from soybean oil, refined soybean oil, sesame oil, camellia oil, castor oil, peanut oil, medium chain fatty acid triglyceride, oleic acid, ethyl oleate Solubilizer composition.
(3) A preparation method in which the solubilizer composition for a poorly water-soluble drug and the organic solvent solution of the poorly water-soluble drug are mixed, and then the organic solvent is removed and water is added for solubilization.
本発明の可溶化剤組成物は難水溶性薬剤の構造に関係なく高い可溶化力を有し、また本組成物を用いることにより安定性の高い可溶化液を得ることができる。 The solubilizer composition of the present invention has a high solubilizing power regardless of the structure of the poorly water-soluble drug, and a highly stable solubilized liquid can be obtained by using this composition.
以下、本発明につき更に詳しく説明する。本発明において、難水溶性薬剤とは、２０℃のイオン交換水への溶解度が１０ｍｇ／ｍＬ以下のものである。その中でも特に１ｍｇ／ｍＬ以下、さらには０．１ｍｇ／ｍＬ以下の薬剤について本可溶化剤組成物を用いると効果が発揮され好ましい。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail. In the present invention, the poorly water-soluble drug is one having a solubility in ion-exchanged water at 20 ° C. of 10 mg / mL or less. Among them, the use of the present solubilizer composition is particularly preferable for drugs of 1 mg / mL or less, more preferably 0.1 mg / mL or less.
難水溶性薬剤としては、例えば、アセメタシン、インドメタシン、ジフルニサル、イブプロフェン、ケトプロフェン、メフェナム酸、ナプロキセン、ピロキシカム、アスピリン、等の抗炎症および／または解熱・鎮痛剤（ＮＳＡＩＤｓ）、フルオロメトロン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、等のステロイド系抗炎症剤、酢酸メドロキシプロゲステロン、メトトレキサート、パクリタキセル、メルカプトプリン、マイトマイシンＣ、クエン酸タモキシフェン、シスプラチン、ドセタキセル水和物、等の抗悪性腫瘍薬、シクロスポリンＡ、タクロリムス水和物、等の免疫抑制剤、エノキサシン、ノルフロキサシン、等の抗生物質、イトラコナゾール、グリセオフルビン、等の抗真菌剤、アシクロビル等の抗ウイルス剤、クロフィブラート、プロブコール、シンバスタチン、等の高脂血症治療薬、ジピリダモール、ニフェジピン、ピンドロール、塩酸プラゾシン、レセルピン、塩酸ベラパミル、アテノロール、等の高血圧および／または狭心症治療薬、ジギトキシン、ジゴキシン、等の心疾患治療薬、ジアゼパム、ニトラゼパム、ハロペリドール、ドロペリドール、スルピリド、トリアゾラム、等の抗精神病または催眠・鎮静薬、フェニトイン、フェノバルビタール、等の抗てんかん薬、フマル酸クレマスチン、テルフェナジン、塩酸シプロヘプタジン、等の抗ヒスタミン剤、シメチジン、ファモチジン、オメプラゾール、ランソプラゾール、オキセサゼイン、スクラルファート、ゲファルナート、レバミピド、メトクロプラミド、等の胃・十二指腸潰瘍治療薬、パルミチン酸レチノール、酪酸リボフラビン、リン酸ピリドキサール、メコバラミン、葉酸、酢酸トコフェロール、フィトナジオン、メナテトレノン、等のビタミン類、フロセミド、インダパミド、スピロノラクトン、等の利尿剤、テオフィリン、トラニラスト、等の気管支喘息治療薬、塩酸ブロムヘキシン等の鎮咳・去痰薬、酢酸クロルマジノン、ダナゾール、メチルプレドニゾロン、等のホルモン作用薬、ベンズブロマロン、アロプリノール、等の痛風治療薬、トルブタミド等の糖尿病治療薬、レボドパ等のパーキンソン病治療薬、等が挙げられる。 Examples of poorly water-soluble drugs include anti-inflammatory and / or antipyretic and analgesics (NSAIDs) such as acemetacin, indomethacin, diflunisal, ibuprofen, ketoprofen, mefenamic acid, naproxen, piroxicam, aspirin, etc., fluorometholone, dexamethasone, hydrocortisone, Steroidal anti-inflammatory agents such as prednisolone and betamethasone, medroxyprogesterone acetate, methotrexate, paclitaxel, mercaptopurine, mitomycin C, tamoxifen citrate, cisplatin, docetaxel hydrate, etc., cyclosporine A, tacrolimus water Immunosuppressants such as Japanese products, antibiotics such as enoxacin and norfloxacin, antifungal agents such as itraconazole and griseofulvin, and anticancer agents such as acyclovir Antihyperlipidemic drugs such as Ilus, clofibrate, probucol, simvastatin, etc., dipyridamole, nifedipine, pindolol, prazosin hydrochloride, reserpine, verapamil hydrochloride, atenolol, etc. Antipsychotics such as diazepam, nitrazepam, haloperidol, droperidol, sulpiride, triazolam, etc., antiepileptic drugs such as phenytoin, phenobarbital, etc., clemastine fumarate, terfenadine, cyproheptadine hydrochloride, Antihistamines such as cimetidine, famotidine, omeprazole, lansoprazole, oxesasein, sucralfate, gefarnate, rebamipide, metoclopramide, etc. Antiulcer drugs, retinol palmitate, riboflavin butyrate, pyridoxal phosphate, mecobalamin, folic acid, tocopherol acetate, phytonadione, menatetrenone, vitamins such as furosemide, indapamide, spironolactone, bronchial asthma such as theophylline, tranilast, etc. Antitussives and expectorants such as bromhexine hydrochloride, hormone agonists such as chlormadinone acetate, danazol and methylprednisolone, gout treatments such as benzbromarone and allopurinol, antidiabetics such as tolbutamide, Parkinson's disease such as levodopa Therapeutic drugs and the like.
本発明における成分（ａ）である油性成分としては、天然または合成トリグリセリド、脂肪酸、脂肪酸と１〜２価のアルコールのエステル、多塩基酸エステル、リン脂質などが挙げられる。
これらの具体的な化合物としては、アーモンド油、カノーラ油、ヒマシ油、ココヤシ油、トウモロコシ油、綿実油、アメリカホドイモ油、オリーブ油、パーム油、パーム核油、ラッカセイ油、ナタネ油、サフラワー油、ゴマ油、大豆油、精製大豆油、ヒマワリ油、ツバキ油等の天然トリグリセリドおよびそれらの硬化油、グリセリルトリカプロエート、グリセリルトリカプリレート、グリセリルトリカプレート、グリセリルトリウンデカノエート、グリセリルトリラウレート、グリセリルトリオレエート、グリセリルトリリノレエート、グリセリルトリリノレネート、中鎖脂肪酸トリグリセリド（炭素数８〜１０の脂肪酸のトリグリセリド）、長鎖脂肪酸トリグリセリド（炭素数１６〜１８の脂肪酸のトリグリセリド）等の合成トリグリセリド；カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘニン酸等の飽和脂肪酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸、α−リノレン酸、γ−リノレン酸、エルカ酸等の不飽和脂肪酸；ラウリン酸メチル、ミリスチン酸メチル、パルミチン酸メチル、ステアリン酸メチル、オレイン酸メチル、リノール酸メチル、ラウリン酸エチル、ミリスチン酸エチル、パルミチン酸エチル、ステアリン酸エチル、オレイン酸エチル、リノール酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソプロピル、オレイン酸イソプロピル、リノール酸イソプロピル、ミリスチン酸ブチル、パルミチン酸ブチル、ステアリン酸ブチル、オレイン酸ブチル、リノール酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、ステアリン酸２−エチルヘキシル、オレイン酸２−エチルヘキシル、リノール酸２−エチルヘキシル、ミリスチン酸ミリスチル、イソオクタン酸セチル、パルミチン酸セチル、ミリスチン酸２−ヘキシルデシル、パルミチン酸２−ヘキシルデシル、ステアリン酸２−ヘキシルデシル、イソステアリン酸２−ヘキシルデシル、パルミチン酸イソステアリル、ミリスチン酸２−オクチルドデシル、ステアリン酸コレステリル、オレイン酸コレステリル等の脂肪酸と１価のアルコールのエステル、モノカプロン酸プロピレングリコール、モノカプリル酸プロピレングリコール、モノカプリン酸プロピレングリコール、モノラウリル酸プロピレングリコール、モノミリスチン酸プロピレングリコール、モノパルミチン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸プロピレングリコール、モノリノール酸プロピレングリコール、ジカプロン酸プロピレングリコール、ジカプリル酸プロピレングリコール、ジカプリン酸プロピレングリコール、ジラウリル酸プロピレングリコール、ジミリスチン酸プロピレングリコール、ジパルミチン酸プロピレングリコール、ジステアリン酸プロピレングリコール、ジオレイン酸プロピレングリコール、ジリノール酸プロピレングリコール等のプロピレングリコール脂肪酸エステル、等の脂肪酸と２価のアルコールのエステル；セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジイソプロピル等の多塩基酸エステル；大豆レシチン、精製大豆レシチン、卵黄レシチン、精製卵黄レシチン等のリン脂質；等が挙げられるが、好ましくは、大豆油、精製大豆油、ゴマ油、ツバキ油、ヒマシ油、ラッカセイ油、炭素数８〜１０の脂肪酸のトリグリセリド、オレイン酸、オレイン酸エチルが挙げられる。
Examples of the oil component that is the component (a) in the present invention include natural or synthetic triglycerides, fatty acids, esters of fatty acids and divalent alcohols, polybasic acid esters, phospholipids, and the like.
These specific compounds include almond oil, canola oil, castor oil, coconut oil, corn oil, cottonseed oil, American potato oil, olive oil, palm oil, palm kernel oil, peanut oil, rapeseed oil, safflower oil, sesame oil Natural oils such as soybean oil, refined soybean oil, sunflower oil, camellia oil and their hardened oils, glyceryl tricaproate, glyceryl tricaprylate, glyceryl tricaprate, glyceryl triundecanoate, glyceryl trilaurate, glyceryl triole Synthetic triglycerides such as glyceryl trilinoleate, glyceryl trilinoleate, medium chain fatty acid triglycerides (triglycerides of fatty acids having 8 to 10 carbon atoms), long chain fatty acid triglycerides (triglycerides of fatty acids of 16 to 18 carbon atoms) Caproic acid, caprylic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, behenic acid and other saturated fatty acids, palmitoleic acid, oleic acid, linoleic acid, α-linolenic acid, γ-linolenic acid, erucic acid Unsaturated fatty acids such as methyl laurate, methyl myristate, methyl palmitate, methyl stearate, methyl oleate, methyl linoleate, ethyl laurate, ethyl myristate, ethyl palmitate, ethyl stearate, ethyl oleate, Ethyl linoleate, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, isopropyl isostearate, isopropyl oleate, isopropyl linoleate, butyl myristate, butyl palmitate, butyl stearate, butyl oleate, linoleate , 2-ethylhexyl palmitate, 2-ethylhexyl stearate, 2-ethylhexyl oleate, 2-ethylhexyl linoleate, myristyl myristate, cetyl isooctanoate, cetyl palmitate, 2-hexyldecyl myristate, 2-hexyl palmitate Decyl, 2-hexyldecyl stearate, 2-hexyldecyl isostearate, isostearyl palmitate, 2-octyldodecyl myristate, cholesteryl stearate, cholesteryl oleate, and esters of monohydric alcohols, propylene glycol monocaproate , Propylene glycol monocaprylate, propylene glycol monocaprate, propylene glycol monolaurate, propylene glycol monomyristate, Propylene glycol mytinate, propylene glycol monostearate, propylene glycol monooleate, propylene glycol monolinoleate, propylene glycol dicaproate, propylene glycol dicaprylate, propylene glycol dicaprate, propylene glycol dilaurate, propylene glycol dimyristate, di Propylene glycol fatty acid esters such as propylene glycol palmitate, propylene glycol distearate, propylene glycol dioleate, propylene glycol dilinoleate, and esters of fatty acids and dihydric alcohols; such as diethyl sebacate, diisopropyl adipate, diisopropyl sebacate, etc. Polybasic acid ester; soybean lecithin, refined soybean lecithin, egg yolk lecithin Phospholipids such as purified egg yolk lecithin; and the like, preferably soybean oil, refined soybean oil, sesame oil, camellia oil, castor oil, peanut oil, triglycerides of fatty acids having 8 to 10 carbon atoms, oleic acid, olein Examples include ethyl acid.
本発明における成分（ｂ）はヒマシ油または硬化ヒマシ油１分子あたりエチレンオキシド平均３０〜６５モル付加物であり、好ましくは水素化ヒマシ油１分子あたりエチレンオキシド平均４０〜６５モル付加物、さらに好ましくは水素化ヒマシ油１分子あたりエチレンオキシド平均５０〜６０モル付加物である。
これらのものの具体的な化合物としては、ポリオキシエチレンヒマシ油３５（ヒマシ油１分子あたりエチレンオキシド平均３５モル付加物）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０（水素化ヒマシ油１分子あたりエチレンオキシド平均４０モル付加物）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０（水素化ヒマシ油１分子あたりエチレンオキシド平均５０モル付加物）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（水素化ヒマシ油１分子あたりエチレンオキシド平均６０モル付加物）等が挙げられるが、好ましくはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、さらに好ましくはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０が挙げられる。
Component (b) in the present invention is an average of 30 to 65 moles of an adduct of castor oil or hydrogenated castor oil, preferably an average of 40 to 65 moles of an adduct of hydrogenated castor oil, more preferably hydrogen. An average of 50 to 60 moles of ethylene oxide adduct per molecule of hydrogenated castor oil.
Specific examples of these compounds include polyoxyethylene castor oil 35 (addition average 35 mol of ethylene oxide per molecule of castor oil), polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40 (addition of average 40 mol of ethylene oxide per molecule of hydrogenated castor oil) Product), polyoxyethylene hydrogenated castor oil 50 (hydrogen oxide castor oil, 50 mol of ethylene oxide average adduct), polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 (hydrogenated castor oil, 60 mol of ethylene oxide average adduct) Preferred examples include polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 50, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, and more preferably polyoxyethylene hydrogenated castor oil 50 and polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60. It is done.
本発明における成分（ｃ）は、平均分子量１５０〜６５０のポリエチレングリコールである。平均分子量が６５０より大きいものは、組成物の融点が高くなり常温でのハンドリングが悪くなるばかりでなく、可溶化能自体も低下させるので好ましくない。
成分（ｃ）の具体的な化合物としては、マクロゴール２００（平均分子量２００のポリエチレングリコール）、マクロゴール３００（平均分子量３００のポリエチレングリコール）、マクロゴール４００（平均分子量４００のポリエチレングリコール）、マクロゴール６００（平均分子量６００のポリエチレングリコール）等が挙げられるが、好ましくはエチレングリコールおよびジエチレングリコールを併せた含有量が、下記の数式を満足するマクロゴール２００、３００、４００、６００が挙げられる。さらに好ましくは、エチレングリコールおよびジエチレングリコールを併せた含有量が２００ｐｐｍ以下のマクロゴール２００、エチレングリコールおよびジエチレングリコールを併せた含有量が１５０ｐｐｍ以下のマクロゴール３００、エチレングリコールおよびジエチレングリコールを併せた含有量が１００ｐｐｍ以下のマクロゴール４００が挙げられる。市販されている商品としては、日本油脂（株）製、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＤＫＨ−０２ＨＢ、ＤＫＨ−０３ＨＢ、ＤＫＨ−０４ＨＢが挙げられる。（ｃ）成分として、エチレングリコールおよびジエチレングリコールの含量が低いポリエチレングリコールを用いることにより、可溶化力、安定性に加え、安全性がより高くなり、例えば静脈注射等の注射剤としても最適な製剤となる。
Component (c) in the present invention is polyethylene glycol having an average molecular weight of 150 to 650. Those having an average molecular weight of more than 650 are not preferable because the melting point of the composition is increased and handling at room temperature is deteriorated, and the solubilizing ability itself is also lowered.
Specific compounds of component (c) include macrogol 200 (polyethylene glycol having an average molecular weight of 200), macrogol 300 (polyethylene glycol having an average molecular weight of 300), macrogol 400 (polyethylene glycol having an average molecular weight of 400), macrogol. 600 (polyethylene glycol having an average molecular weight of 600), and the like. Preferably, macrogol 200, 300, 400, 600 in which the combined content of ethylene glycol and diethylene glycol satisfies the following formula is used. More preferably, Macrogol 200 with a combined content of ethylene glycol and diethylene glycol of 200 ppm or less, Macrogol 300 with a combined content of ethylene glycol and diethylene glycol of 150 ppm or less, and a combined content of ethylene glycol and diethylene glycol of 100 ppm or less The macro goal 400 is listed. Examples of commercially available products include SUNBRIGHT DKH-02HB, DKH-03HB, and DKH-04HB manufactured by NOF Corporation. (C) By using polyethylene glycol having a low content of ethylene glycol and diethylene glycol as a component, in addition to solubilizing power and stability, the safety is higher, and for example, an optimal formulation as an injection such as intravenous injection Become.
式中、Ｘはポリエチレングリコールの平均分子量である。
本発明の組成物は（ａ）油性成分と、（ｂ）ヒマシ油または硬化ヒマシ油のエチレンオキシド３０〜６５モル付加物、（ｃ）平均分子量１５０〜６５０のポリエチレングリコールを、（ａ）〜（ｃ）３成分の全量を１００重量％としてそれぞれ、重量比で（ａ）２〜１８重量％、（ｂ）４７〜８５重量％、（ｃ）５〜４５重量％、好ましくは（ａ）５〜１５重量％、（ｂ）５０〜８０重量％、（ｃ）１０〜４３重量％、さらに好ましくは（ａ）７〜１３重量％、（ｂ）５５〜７０重量％、（ｃ）１５〜４０重量％含有する。
In the formula, X is an average molecular weight of polyethylene glycol.
The composition of the present invention comprises (a) an oil component, (b) a 30-65 mol ethylene oxide adduct of castor oil or hydrogenated castor oil, (c) polyethylene glycol having an average molecular weight of 150-650, (a)-(c ) When the total amount of the three components is 100% by weight, (a) 2 to 18% by weight, (b) 47 to 85% by weight, (c) 5 to 45% by weight, preferably (a) 5 to 15%, respectively. %, (B) 50-80%, (c) 10-43%, more preferably (a) 7-13%, (b) 55-70%, (c) 15-40% contains.
本発明による可溶化剤組成物の組成について、（ｂ）ヒマシ油または硬化ヒマシ油の１分子あたりエチレンオキシド平均３０〜６５モル付加物および（ｃ）平均分子量１５０〜６５０のポリエチレングリコールが本発明の範囲内であっても、（ａ）油性成分を含有しないあるいは２重量％より低い場合は、薬剤を保持するミセル中心核（油相）が小さいため、可溶化量が小さくなるか、可溶化できても短期間で薬剤が析出する場合が多い。逆に（ａ）成分が１８重量％より高い場合、（ａ）の油性成分に対する（ｂ）の界面活性剤の比率が小さくなるため形成されるミセルの粒子径が大きくなり、熱力学的に不安定な乳化状態となる。 Regarding the composition of the solubilizer composition according to the present invention, (b) an ethylene oxide average 30-65 mol adduct per molecule of castor oil or hydrogenated castor oil and (c) polyethylene glycol having an average molecular weight of 150-650 are within the scope of the present invention. Even if it is within the range, (a) when it contains no oil component or lower than 2% by weight, the solubilized amount is small or it can be solubilized because the micelle core (oil phase) holding the drug is small. In many cases, the drug is deposited in a short period of time. On the contrary, when the component (a) is higher than 18% by weight, the ratio of the surfactant (b) to the oily component (a) becomes small, so that the particle size of the micelle formed becomes large and thermodynamically instable. It becomes a stable emulsified state.
また、（ａ）および（ｃ）成分が本発明の範囲内であっても、（ｂ）ヒマシ油または硬化ヒマシ油１分子あたりエチレンオキシド平均３０〜６５モル付加物が４７重量％より低くなると可溶化剤が相対的に不足し、８５重量％より高いと親水性界面活性剤単体での可溶化とほぼ同様になるので、可溶化に必要な界面活性剤の絶対量が増え、可溶化液の粘性が高くなるため、注射剤等の液剤としての使用性が悪くなる。
本発明の可溶化剤組成物は、上記のような重量比で（ａ）、（ｂ）、（ｃ）成分を含有すればよく、この重量比を満足すれば本発明の効果を妨げない範囲で他の成分を含んでも良い。本発明の可溶化剤組成物は（ａ）、（ｂ）、（ｃ）成分のみからなる場合が好ましい。
Further, even if the components (a) and (c) are within the scope of the present invention, solubilization occurs when the average amount of adduct of 30 to 65 mol of ethylene oxide per molecule of (b) castor oil or hydrogenated castor oil is lower than 47% by weight. If the amount of the agent is relatively insufficient, and if it is higher than 85% by weight, it becomes almost the same as the solubilization with the hydrophilic surfactant alone, so the absolute amount of the surfactant necessary for the solubilization increases and the viscosity of the solubilized solution increases. Therefore, the usability as a liquid preparation such as an injection is deteriorated.
The solubilizer composition of the present invention may contain the components (a), (b), and (c) in the weight ratio as described above, and the range does not hinder the effect of the present invention if this weight ratio is satisfied. Other components may be included. The solubilizer composition of the present invention is preferably composed of only the components (a), (b) and (c).
また、本発明による可溶化剤組成物を用いることにより、安定性の高い可溶化液を得ることができる。最も効率の良い可溶化液調製法としては、（i）当該可溶化剤組成物に（ii）難水溶性薬剤の有機溶媒溶解液を（i）：（ii）＝２：１〜１：１０（ｗ／ｗ）の割合で加え、十分に混合して均一にした後、エバポレート等の方法で有機溶媒を除去し、残存した（iii）薬剤−可溶化剤組成物複合体に対し、（iv）水を、（iii）：（iv）＝１：３〜１：２０（ｗ／ｗ）加えることにより可溶化する方法が挙げられる。その際用いる有機溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、アセトン、クロロホルム、ジクロロメタン、等の揮発性有機溶媒が好ましく、溶解に用いる水としては注射用水が好ましい。また、得られた可溶化液は必要に応じてさらに水で希釈してもよい。また、エバポレートの温度、時間は薬剤の物性に応じて設定してよい。 Further, by using the solubilizer composition according to the present invention, a highly stable solubilized liquid can be obtained. As the most efficient solubilizing liquid preparation method, (i) an organic solvent solution of a poorly water-soluble drug is added to the solubilizing agent composition (i) :( ii) = 2: 1 to 1:10. (W / w) The mixture was added and mixed thoroughly to make it uniform, and then the organic solvent was removed by a method such as evaporation, and the remaining (iii) drug-solubilizer composition complex (iv ) A method of solubilizing water by adding (iii) :( iv) = 1: 3 to 1:20 (w / w). As the organic solvent used at that time, volatile organic solvents such as methanol, ethanol, isopropanol, acetonitrile, acetone, chloroform, and dichloromethane are preferable, and water for injection is preferable as water used for dissolution. Moreover, you may further dilute the obtained solubilization liquid with water as needed. Further, the temperature and time of the evaporation may be set according to the physical properties of the drug.
また、本発明に記載の組成物に適した難水溶性薬剤の濃度範囲は、最終濃度として、各薬剤の２０℃のイオン交換水への溶解度の５〜１００００倍、好ましくは１０〜５０００倍、さらに好ましくは２０〜２０００倍である。 The concentration range of the poorly water-soluble drug suitable for the composition described in the present invention is 5 to 10,000 times, preferably 10 to 5000 times the solubility of each drug in ion-exchanged water at 20 ° C. as the final concentration. More preferably, it is 20 to 2000 times.
本発明に記載の組成物は、難水溶性薬剤の可溶化力および可溶化安定性が高いので、高い安全性が求められる経口投与や静脈注射用の製剤としての設計も可能である。 Since the composition described in the present invention has high solubilizing power and solubilization stability of a poorly water-soluble drug, it can be designed as a preparation for oral administration or intravenous injection that requires high safety.
以下、実施例および比較例により本発明をさらに詳細に説明する。
表１に実施例および比較例に記載の組成物の製造に使用した化合物の製品名および化学名を示す。
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Comparative Examples.
Table 1 shows the product names and chemical names of the compounds used in the production of the compositions described in the Examples and Comparative Examples.
※エチレングリコールおよびジエチレングリコールを併せた含有量：１３［ｐｐｍ］
表２に実施例および比較例に記載の難水溶性薬剤の名称と略号を示す。
* Content of ethylene glycol and diethylene glycol combined: 13 [ppm]
Table 2 shows names and abbreviations of poorly water-soluble drugs described in Examples and Comparative Examples.
以下に実施例に関して、可溶化剤組成物の組成を表３に示す。
〔実施例１〜６〕
The composition of the solubilizer composition is shown in Table 3 for the examples below.
[Examples 1 to 6]
実施例１の組成物は、成分（ａ）〜（ｃ）を正確に量り取り、５０℃に加温しながら、十分に攪拌、混合することにより調製した。実施例２〜６の組成物も同様の方法で調製した。
以下に比較例に関して、製剤の組成を表４に示す。
〔比較例１〜７〕
The composition of Example 1 was prepared by accurately measuring the components (a) to (c) and stirring and mixing them while heating to 50 ° C. The compositions of Examples 2 to 6 were prepared in the same manner.
The composition of the formulation is shown in Table 4 below for the comparative examples.
[Comparative Examples 1-7]
比較例１の組成物は、各組成成分を正確に量り取り、約５０℃に加温しながら、十分に攪拌、混合することにより調製した。比較例２〜７の組成物も同様の方法で調製した。 The composition of Comparative Example 1 was prepared by accurately weighing each composition component and thoroughly stirring and mixing while heating to about 50 ° C. The compositions of Comparative Examples 2 to 7 were prepared in the same manner.
実施例１〜６の組成物に関して、難水溶性薬剤の可溶化液を調製し、可溶化能および可溶化液の安定性について評価した結果を表６に示す。最終可溶化液の薬物濃度については、２．５ｍｇ／ｍＬ ＩＮＤ、７．５ｍｇ／ｍＬ ＣＬＦ、２．５ｍｇ／ｍＬ ＮＦＤ、５．０ｍｇ／ｍＬ ＰＲＢ、１．０ｍｇ／ｍＬ ＰＴＸ、とした。これらは、各薬物の２０℃のイオン交換水への溶解度に対し、５〜１０００倍以上の濃度であり、一般的に静脈注射としての臨床での使用濃度を十分に上回るものである。 Table 6 shows the results of preparing solubilized solutions of poorly water-soluble drugs for the compositions of Examples 1 to 6 and evaluating the solubilizing ability and the stability of the solubilized solutions. The drug concentration of the final lysate was 2.5 mg / mL IND, 7.5 mg / mL CLF, 2.5 mg / mL NFD, 5.0 mg / mL PRB, 1.0 mg / mL PTX. These are concentrations of 5 to 1000 times or more with respect to the solubility of each drug in ion-exchanged water at 20 ° C., and generally sufficiently exceed the clinical use concentration as intravenous injection.
＜調製法＞
エタノール、アセトニトリル等の揮発性有機溶媒を用いて、１０ｍｇ／ｍＬ ＩＮＤ、３０ｍｇ／ｍＬ ＣＬＦ、１０ｍｇ／ｍＬ ＮＦＤ、２０ｍｇ／ｍＬ ＰＲＢ、４ｍｇ／ｍＬ ＰＴＸ溶液を調製した。実施例１の組成物１００ｍｇに対し、各薬液２５０μＬを加え十分に混合し、６０℃、１時間、減圧乾固を行った。得られた組成物に注射用水９００μＬを攪拌しながら徐々に加え均一にすることにより可溶化液を得た。実施例２〜６の組成物も同様の方法で調製した。
＜評価法＞
外観評価により各サンプルの可溶化度をスコア化した。各組成物毎に、調製直後および室温７日後の可溶化スコアを平均し、可溶化度の変化率を算出した。
<Preparation method>
10 mg / mL IND, 30 mg / mL CLF, 10 mg / mL NFD, 20 mg / mL PRB, 4 mg / mL PTX solution was prepared using volatile organic solvents such as ethanol and acetonitrile. To 100 mg of the composition of Example 1, 250 μL of each chemical solution was added and mixed well, and dried under reduced pressure at 60 ° C. for 1 hour. A solubilized solution was obtained by gradually adding 900 μL of water for injection to the obtained composition while stirring to make it uniform. The compositions of Examples 2 to 6 were prepared in the same manner.
<Evaluation method>
The degree of solubilization of each sample was scored by appearance evaluation. For each composition, the solubilization scores immediately after preparation and 7 days after room temperature were averaged, and the change rate of the solubilization degree was calculated.
比較例１〜７の組成物に関して、実施例と同様に可溶化液を調製し、可溶化能および可溶化液の安定性の評価を行った。結果を表７に示す。 Regarding the compositions of Comparative Examples 1 to 7, solubilizing solutions were prepared in the same manner as in the Examples, and the solubilizing ability and the stability of the solubilizing solutions were evaluated. The results are shown in Table 7.
これらの結果から明らかなように、実施例に記載の組成物は化学構造の全く異なる５種類の難水溶性薬剤全てを可溶化でき、その可溶化液は室温保存で調製７日後も全く変化は認められなかった。一方、比較例に記載の組成物は、場合によっては一時的に可溶化できるものもあったが、少なくとも室温７日後までには、全ての溶液に対して薬剤の析出あるいは乳化相の分相が認められた。また、本発明による可溶化剤組成物は、可溶化状態の安定性だけでなく可溶化力自体も高く、優れた可溶化能を有するものである。 As is clear from these results, the compositions described in the Examples can solubilize all five types of poorly water-soluble drugs having completely different chemical structures, and the solubilized solution is completely preserved after 7 days of preparation at room temperature. I was not able to admit. On the other hand, some of the compositions described in the comparative examples can be temporarily solubilized in some cases, but at least after 7 days at room temperature, the precipitation of the drug or the phase separation of the emulsified phase occurs in all solutions. Admitted. Further, the solubilizer composition according to the present invention has not only the stability of the solubilized state but also the high solubilizing power itself, and has an excellent solubilizing ability.
Claims (3)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2004357146A JP4734909B2 (en) | 2004-12-09 | 2004-12-09 | Solubilizer composition for poorly water-soluble drugs |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2004357146A JP4734909B2 (en) | 2004-12-09 | 2004-12-09 | Solubilizer composition for poorly water-soluble drugs |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2006160695A true JP2006160695A (en) | 2006-06-22 |
| JP4734909B2 JP4734909B2 (en) | 2011-07-27 |
Family
ID=36663111
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2004357146A Expired - Fee Related JP4734909B2 (en) | 2004-12-09 | 2004-12-09 | Solubilizer composition for poorly water-soluble drugs |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4734909B2 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20160071895A (en) * | 2014-12-12 | 2016-06-22 | 강원대학교산학협력단 | Solid dispersion comprising herb medicine and solubilizer, and method for preparing thereof |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5218811A (en) * | 1975-08-01 | 1977-02-12 | Eisai Co Ltd | Preparation of aqueous solution of fat- soluble substances |
| WO2001001960A1 (en) * | 1999-06-30 | 2001-01-11 | Lipocine, Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions |
-
2004
- 2004-12-09 JP JP2004357146A patent/JP4734909B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5218811A (en) * | 1975-08-01 | 1977-02-12 | Eisai Co Ltd | Preparation of aqueous solution of fat- soluble substances |
| WO2001001960A1 (en) * | 1999-06-30 | 2001-01-11 | Lipocine, Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20160071895A (en) * | 2014-12-12 | 2016-06-22 | 강원대학교산학협력단 | Solid dispersion comprising herb medicine and solubilizer, and method for preparing thereof |
| KR101722568B1 (en) | 2014-12-12 | 2017-04-03 | 강원대학교산학협력단 | Solid dispersion comprising herb medicine and solubilizer, and method for preparing thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4734909B2 (en) | 2011-07-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Dokania et al. | Self-microemulsifying drug delivery system (SMEDDS)–challenges and road ahead | |
| JP5171947B2 (en) | Coenzyme Q10 nano-emulsion composition | |
| JP5753157B2 (en) | Self-microemulsifying oral pharmaceutical composition of hydrophilic drug and preparation method thereof | |
| JP4695260B2 (en) | Anticancer composition | |
| Perlman et al. | Development of a self-emulsifying formulation that reduces the food effect for torcetrapib | |
| ES2226976T3 (en) | GALENIC FORMULATIONS OF PHENOFIBRATE AND ITS PROCEDURE OF OBTAINING. | |
| WO2014009434A1 (en) | Self-microemulsifying drug delivery system of abiraterone or abiraterone acetate | |
| JP5491724B2 (en) | Pharmaceutical composition with improved bioavailability | |
| JP6460988B2 (en) | Composition for external use that exhibits foam when used | |
| US20040180961A1 (en) | Compositions and preparation methods for bioavailable oral aceclofenac dosage forms | |
| JP2017503866A (en) | Composition for self-emulsifying drug delivery system comprising dutasteride | |
| KR101679380B1 (en) | Pharmaceutical composition including dutasteride and capsule formulation comprising the same | |
| CN105125489B (en) | Pharmaceutical composition comprising Debiopharm | |
| JP4734909B2 (en) | Solubilizer composition for poorly water-soluble drugs | |
| JP5135852B2 (en) | Composition for solubilization | |
| JP4734910B2 (en) | Solubilizer composition for poorly water-soluble drugs | |
| KR100426346B1 (en) | Pharmaceutical compositions for Hypercholesterolemia treatment using of Self Emulsifying drug delivery system | |
| Aldosari | Development and evaluation of self-nanoemulsifying drug delivery systems for oral delivery of indomethacin | |
| JP5028885B2 (en) | Ubidecalenone-containing self-emulsifying composition | |
| JP6618488B2 (en) | A stable formulation of testosterone undecanoate | |
| AU2015202991B2 (en) | Pharmaceutical composition | |
| RU2765946C1 (en) | Supersaturated self-nanoemulsifiable drug delivery system (snedds) for poorly water-soluble pharmaceutical compositions and method for preparing thereof | |
| JP6887520B2 (en) | Oral pharmaceutical composition | |
| Annisa et al. | NANOTECHNOLOGY APPROACH-SELF NANOEMULSIFYING DRUG DELIVERY SYSTEM (SNEDDS) | |
| CA3204168A1 (en) | Fully-dilutable, self-microemulsifying delivery systems (smedds) for poorly water-soluble polar solutes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20071206 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20101116 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20101207 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110125 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20110329 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20110411 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140513 Year of fee payment: 3 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |