JP2006151964A - 皮膚損傷治療剤 - Google Patents
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Abstract
Description
R0はC1−6アルコキシ−C1−6アルキル基、
R1及びR2は同一又は異なってC1−6アルコキシ基、
Xは式:=N−で示される基又は式:
環式基Aは含窒素10員二環式複素環式基(該二環式複素環式基は一部又は全部が水素化されていてもよく、かつ置換基を有していてもよい)、並びに
点線は二重結合の存在又は非存在を表す。]
で示されるピリジン化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる皮膚損傷治療剤に関する。また、本発明は、上記ピリジン化合物[I]又はその薬理的に許容し得る塩の皮膚損傷治療剤(もしくは皮膚微小血管内皮細胞増殖促進剤)製造のための使用にも関する。
で示される化合物があげられる。
2−(4−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル)−4−[2,3−ビス(ヒドロキシメチル)−6,7−ジメトキシナフタレン−1−イル]ピリジン;
4−[2,3−ビス(ヒドロキシメチル)−6,7−ジメトキシナフタレン−1−イル]−2−(1−オキソ−1,2−ジヒドロ−5−(2−モルホリノエトキシ)−イソキノリン−2−イル)ピリジン;
4−[2,3−ビス(ヒドロキシメチル)−6,7−ジメトキシナフタレン−1−イル]−2−(1−オキソ−1,2−ジヒドロ−5−(3−ピリジルメトキシ)−イソキノリン−2−イル)ピリジン;
4−(3−ヒドロキシメチル−6,7−ジメトキシイソキノリン−1−イル)−2−[4−(3−ピリジル)フタラジン−1(2H)−オン−2−イル]ピリジン;及び
4−[(3S)−3−ヒドロキシメチル−3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシイソキノリン−1−イル]−2−[1−オキソ−5−(3−ピリジルメトキシ)−1,2−ジヒドロイソキノリン−2−イル]ピリジン;
からなる群から選ばれる化合物またはそれらの薬理的に許容し得る塩があげられる。
[PDE4阻害薬の皮膚微小血管内皮細胞増殖促進作用/in vitro]
(方法)
各検体化合物の創傷治癒促進作用を、下記手順に従い、in vitro皮膚微小血管内皮細胞増殖作用を指標として検討した。内皮細胞としては、正常成人ヒト皮膚微小血管内皮細胞(Hybridoma(1996):15(4):p279−288)を使用した。
(結果)
各検体の皮膚微小血管内皮細胞増殖作用を下記第2〜5表に示す。これらの結果から明らかな通り、いずれの検体化合物も0.1〜1μMでbFGF(0.1μg/mL培地)と同等以上の皮膚微小血管内皮細胞増殖促進作用を示した。
[PDE4阻害薬の創傷治癒促進作用/in vivo]
(方 法)
糖尿病自然発症雌性マウス(C57BL/KsJ−db/db Jcl、9週齢、体重30〜45g、1群当り4匹、日本クレア)を10〜12週齢になるまで予備飼育する。ペントバルビタール麻酔下でマウスの背部を剪毛し、エタノールで清拭後、背部正中部に円形(2cm2)の皮膚全層欠損創を作製した。該創面に各検体化合物の生理食塩水溶液(20μL)を滴下投与した後、創面をポリウレタン製フィルムドレッシング(Bioclusive、ジョンソンエンドジョンソン製)で密封した。以後、創傷が完治するまでの間、検体化合物の投与、フィルムドレッシングの交換、創面の清拭及び創面積の測定を2〜4日間隔で行った。尚、対照群には、検体溶液に代えて生理食塩水(20μL)を投与した。
結果を下記第6〜8表に示す。当該結果から明らかな通り、各検体投与群の創傷完治までに要した期間は、対照群に較べて有意に短かった。
Claims (17)
- 環式基Aにおける含窒素10員二環式複素環式基が、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基及びベンゾチアジニル基から選ばれる含窒素10員二環式複素環式基(該複素環式基は一部又は全部が水素化されていてもよい)である請求項2記載の皮膚損傷治療剤。
- 環式基Aが、水酸基、オキソ基、飽和もしくは不飽和含窒素6員複素単環式基置換C1−6アルコキシ基、ジ(C1−6アルキル)アミノフェニル基及び飽和もしくは不飽和含窒素6員複素単環式基から選ばれる1個以上の基で置換されていてもよい含窒素10員二環式複素環式基である請求項3記載の皮膚損傷治療剤。
- 飽和もしくは不飽和含窒素6員複素単環式基がピリジル基、ジヒドロピリジル基、ピリミジニル基、モルホリノ基又はピペリジニル基である請求項4記載の皮膚損傷治療剤。
- 環式基Aが、少なくともオキソ基及び/又は水酸基で置換された含窒素10員二環式複素環式基である請求項4記載の皮膚損傷治療剤。
- 有効成分が、下記一般式[I−A]又は[I−B]:
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩である請求項6記載の皮膚損傷治療剤。 - R0がメトキシエチル基であり、R1及びR2がエトキシ基である請求項8記載の皮膚損傷治療剤。
- 環式基Aが(a)水酸基置換ジヒドロ(もしくはテトラヒドロ)キノリル基、(b)ピリジル−C1−6アルコキシ基及びモルホリノ−C1−6アルコキシ基から選ばれる基で置換されたオキソ基置換ジヒドロ(もしくはテトラヒドロ)イソキノリル基、(c)ピリジル基、ピリミジニル基及びジ(C1−6アルキル)アミノフェニル基から選ばれる基で置換されたオキソ基置換ジヒドロ(もしくはテトラヒドロ)フタラジニル基、又は(d)オキソ基置換ジヒドロ(もしくはテトラヒドロ)キナゾリニル基である請求項10記載の皮膚損傷治療剤。
- 2−(4−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル)−4−[2,3−ビス(ヒドロキシメチル)−6,7−ジメトキシナフタレン−1−イル]ピリジン;
4−[2,3−ビス(ヒドロキシメチル)−6,7−ジメトキシナフタレン−1−イル]−2−(1−オキソ−1,2−ジヒドロ−5−(2−モルホリノエトキシ)−イソキノリン−2−イル)ピリジン;
4−[2,3−ビス(ヒドロキシメチル)−6,7−ジメトキシナフタレン−1−イル]−2−(1−オキソ−1,2−ジヒドロ−5−(3−ピリジルメトキシ)−イソキノリン−2−イル)ピリジン;
4−(3−ヒドロキシメチル−6,7−ジメトキシイソキノリン−1−イル)−2−[4−(3−ピリジル)フタラジン−1(2H)−オン−2−イル]ピリジン;及び
4−[(3S)−3−ヒドロキシメチル−3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシイソキノリン−1−イル]−2−[1−オキソ−5−(3−ピリジルメトキシ)−1,2−ジヒドロイソキノリン−2−イル]ピリジン;
からなる群から選ばれる化合物またはそれらの薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる皮膚損傷治療剤。 - 皮膚損傷が創傷である請求項1乃至13のいずれか1に記載の皮膚損傷治療剤。
- 皮膚損傷が褥瘡である請求項1乃至13のいずれか1に記載の皮膚損傷治療剤。
- 皮膚損傷が、熱傷潰瘍、下腿潰瘍を含む血管障害性皮膚潰瘍、糖尿病性皮膚潰瘍、外傷性皮膚潰瘍及び術後の皮膚潰瘍から選ばれる皮膚潰瘍である請求項1乃至13のいずれか1に記載の皮膚損傷治療剤。
- 請求項1乃至13のいずれか1に記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる皮膚微小血管内皮細胞増殖促進剤。
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