JP2006151946A - Method of manufacturing diaryl derivative - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ジアリール誘導体の製造方法に関し、工業的に有利にジアリール誘導体を製造する方法に関する。 The present invention relates to a method for producing a diaryl derivative, and more particularly to a method for producing a diaryl derivative in an industrially advantageous manner.
ジアリール誘導体は抗血栓症活性等を示す化合物の医薬中間体あるいは液晶、有機ＥＬ等の電子材料に有用なことが知られている。このジアリールスルホン酸誘導体の製造方法としては、特許文献１に、２―アミノベンゼンスルホン酸誘導体ならびに２−アミノベンゼンスルホニルクロリド誘導体の製造方法が開示されている。特許文献１の方法においては、製造工程の一部に、ホウ酸誘導体を、スルホン酸基を有するアリール誘導体と縮合させる工程が含まれている。 Diaryl derivatives are known to be useful for pharmaceutical intermediates of compounds exhibiting antithrombotic activity or the like, or for electronic materials such as liquid crystals and organic EL. As a method for producing this diarylsulfonic acid derivative, Patent Document 1 discloses a method for producing a 2-aminobenzenesulfonic acid derivative and a 2-aminobenzenesulfonyl chloride derivative. In the method of Patent Document 1, a part of the production process includes a step of condensing a boric acid derivative with an aryl derivative having a sulfonic acid group.
具体的には、１，２−ジメトキシエタン３００ｍＬおよび水１５０ｍＬ中の２−アミノ−５−ブロモ−３−ヨードベンゼンスルホン酸３７．８ｇ（１００ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム３２ｇ（３００ｍｍｏｌ）の混合液に、窒素環境下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム５．８ｇ（５ｍｍｏｌ）およびフェニルホウ酸１９．５ｇ（１６０ｍｍｏｌ）を連続して加え、この混合液を４時間加熱還流することによって、２−アミノ−５−ブロモ［１，１'−ビフェニル］−３−スルホン酸を製造する方法が記載されている。なお、生成物は、融点が１９７．５℃であり、収率が６０％であった。
しかしながら、特許文献１の方法では触媒として、高価なテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを多量に（数ｍｏｌ％程度）使用しており、製造にコストがかかるため、工業的製造方法としては適さないという問題があった。また、混合液を比較的長時間加熱還流する必要があり、効率的な生産ができないと言う問題があった。 However, in the method of Patent Document 1, a large amount (about several mol%) of expensive tetrakis (triphenylphosphine) palladium is used as a catalyst, and manufacturing costs are high, so that it is not suitable as an industrial manufacturing method. There was a problem. In addition, there is a problem that it is necessary to heat and reflux the mixed solution for a relatively long time, and efficient production cannot be performed.
このような事情から、本発明者らは、先にジアリールスルホン酸誘導体を工業的に有利に製造できる、効率的な製造方法を見出し、特許出願をした（特願2004-072４１６号）。
さらに鋭意、研究・検討の結果、前記発明の対象化合物を、スルホン酸誘導体以外のジアリール誘導体についても適用可能であることを見出し、本発明を完成するに至った。
Under such circumstances, the present inventors previously found an efficient production method capable of industrially advantageously producing a diarylsulfonic acid derivative and filed a patent application (Japanese Patent Application No. 2004-072416).
Furthermore, as a result of diligent research and investigation, it was found that the target compound of the present invention can be applied to diaryl derivatives other than sulfonic acid derivatives, and the present invention has been completed.
本発明は、上記課題を解決するために、一般式（１）
Ａｒ１−Ａｒ２ ・・・・・・・（１）
（ここで、Ａｒ１、Ａｒ２は、１個以上の置換基を有しても良いフェニル基、縮合環基又は複素環基を表し、Ａｒ１とＡｒ２とは同じでもよいし、異なっていてもよい。）
で示されるジアリール誘導体の製造方法であって、水系溶媒中で、塩基とパラジウム触媒との存在下、一般式（２）
Ａｒ１−Ｂ（ＯＲ３）２ ・・・・・（２）
（ここで、Ａｒ１は前記と同じものを表す。Ｒ３は、水素原子、アルキル基、環状アルキル基又はアリール基を表す。）
で示されるホウ素誘導体と、一般式（３）
Ｘ−Ａｒ２ ・・・・・・・・・（３）
（ここで、Ｘは沃素、臭素、Ｒ４−ＳＯ３−を表し、Ｒ４はアルキル基、フッ化アルキル基又はアリール基を表す。Ａｒ２は前記と同じものを表す。）
で示されるアリール誘導体とを反応させることを特徴とするジアリール誘導体の製造方法である。
In order to solve the above problems, the present invention provides a general formula (1)
Ar 1 -Ar 2 (1)
(Here, Ar 1 and Ar 2 represent a phenyl group, a condensed ring group or a heterocyclic group which may have one or more substituents, and Ar 1 and Ar 2 may be the same or different. May be.)
In the presence of a base and a palladium catalyst in an aqueous solvent in the presence of a general formula (2)
Ar 1 -B (OR 3 ) 2 (2)
(Here, Ar 1 represents the same as described above. R 3 represents a hydrogen atom, an alkyl group, a cyclic alkyl group, or an aryl group.)
A boron derivative represented by the general formula (3)
X-Ar 2 (3)
(Here, X represents iodine, bromine, R 4 —SO 3 —, R 4 represents an alkyl group, a fluorinated alkyl group or an aryl group. Ar 2 represents the same as described above.)
And a method for producing a diaryl derivative characterized by reacting with an aryl derivative represented by the formula:
本発明においては、水系溶媒中で反応させることを特徴としている。このように、水系溶媒を用いて反応させることで、一般式（２）で示されるホウ素誘導体と一般式（３）で示されるアリール誘導体との反応性が高まり、反応速度が飛躍的に高まる。したがって、本発明によれば、一般式（１）で示されるジアリール誘導体を比較的短時間で合成でき、特に工業生産を行う上で非常に有利である。なお、ここで言う「水系溶媒」とは、水を５０重量％以上含む溶媒を意味する。 The present invention is characterized by reacting in an aqueous solvent. Thus, by reacting using an aqueous solvent, the reactivity of the boron derivative represented by the general formula (2) and the aryl derivative represented by the general formula (3) is increased, and the reaction rate is dramatically increased. Therefore, according to the present invention, the diaryl derivative represented by the general formula (1) can be synthesized in a relatively short time, and is particularly advantageous for industrial production. The “aqueous solvent” here means a solvent containing 50% by weight or more of water.
さらに、本発明では、水系溶媒を用いて反応を起こさせることで一般式（２）で示されるホウ素誘導体と一般式（３）で示されるアリール誘導体との反応性が高まるので、従来、多量に（５ｍｏｌ％程度）使用する必要があったパラジウム触媒を、１０分の１以下、場合によっては１００分の１以下に削減することができる。パラジウム触媒は非常に高価であり、その使用量を削減することができる本発明の方法は、製造コストの面ですぐれた製造方法となる。 したがって、本発明の製造方法によれば、一般式（１）で示されるジアリール誘導体を短時間かつ低コストで製造することができ、工業的に極めて有利である。 Furthermore, in the present invention, the reaction between the boron derivative represented by the general formula (2) and the aryl derivative represented by the general formula (3) is increased by causing the reaction using an aqueous solvent. The palladium catalyst that had to be used (about 5 mol%) can be reduced to 1/10 or less, and in some cases, 1/100 or less. The palladium catalyst is very expensive, and the method of the present invention that can reduce the amount of the palladium catalyst is an excellent production method in terms of production cost. Therefore, according to the production method of the present invention, the diaryl derivative represented by the general formula (1) can be produced in a short time and at a low cost, which is extremely advantageous industrially.
また、本発明のジアリール誘導体の製造方法は、上記パラジウム触媒の添加量が、一般式（３）で示されるアリール誘導体に対して０．０００１ｍｏｌ％以上１ｍｏｌ％以下であることが好ましく、０．００１ｍｏｌ％を超え、０．１ｍｏｌ％未満であることがより好ましい。 パラジウム触媒の添加量が上記範囲より少ないと良好な触媒作用が得られず、上記範囲より多くしても収率の向上や反応時間の短縮、反応条件の緩和などに寄与せずコスト面で何らの利益も無く、一般式（１）で示されるジアリール誘導体の製造にコストがかかってしまう。そこでパラジウム触媒の添加量を上記範囲とすることで、良好な反応速度を保ちつつ最小限のコストで良好に一般式（１）で示されるジアリール誘導体を製造できる。 In the method for producing a diaryl derivative of the present invention, the amount of the palladium catalyst added is preferably 0.0001 mol% or more and 1 mol% or less with respect to the aryl derivative represented by the general formula (3), and 0.001 mol More preferably, it is more than% and less than 0.1 mol%. If the addition amount of the palladium catalyst is less than the above range, good catalytic action cannot be obtained, and if it is more than the above range, it does not contribute to improvement of yield, shortening of reaction time, relaxation of reaction conditions, etc. The production of the diaryl derivative represented by the general formula (1) is costly. Therefore, by setting the addition amount of the palladium catalyst within the above range, the diaryl derivative represented by the general formula (1) can be produced satisfactorily at a minimum cost while maintaining a good reaction rate.
また、本発明の一般式（１）で示されるジアリール誘導体の製造方法は、上記パラジウム触媒が、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムであることが好ましい。本発明によれば、より良好な触媒作用を示し、一般式（１）で示されるジアリール誘導体を効率的に製造できる。 In the method for producing a diaryl derivative represented by the general formula (1) of the present invention, the palladium catalyst is preferably tetrakis (triphenylphosphine) palladium. According to the present invention, the diaryl derivative represented by the general formula (1) can be efficiently produced with better catalytic action.
また、本発明の一般式（１）で示されるジアリール誘導体の製造方法は、水系溶媒が水を８０重量％以上含むことが好ましく、９０重量％以上含むことがより好ましい。
本発明の一般式（１）で示されるジアリール誘導体の製造方法は塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムから選ばれたものであることが好ましい。
In the method for producing a diaryl derivative represented by the general formula (1) of the present invention, the aqueous solvent preferably contains 80% by weight or more, more preferably 90% by weight or more.
In the method for producing a diaryl derivative represented by the general formula (1) of the present invention, the base is preferably selected from sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide and potassium hydroxide.
本発明に係る一般式（１）で示されるジアリール誘導体の製造方法は、塩基とパラジウム触媒との存在下にて、一般式（２）で示されるホウ素誘導体と一般式（３）で示されるアリール誘導体とを水系溶媒中で反応させるので、一般式（２）で示されるホウ素誘導体と一般式（３）で示されるアリール誘導体との反応性が飛躍的に高まり、少量のパラジウム触媒で、十分な反応速度を得ることができる。それゆえ、一般式（１）で示されるジアリール誘導体を短時間かつ高収率で合成することができ、特に工業生産を行う上で非常に有利である。 The method for producing a diaryl derivative represented by general formula (1) according to the present invention comprises a boron derivative represented by general formula (2) and an aryl represented by general formula (3) in the presence of a base and a palladium catalyst. Since the derivative is reacted in an aqueous solvent, the reactivity between the boron derivative represented by the general formula (2) and the aryl derivative represented by the general formula (3) is remarkably increased, and a small amount of palladium catalyst is sufficient. The reaction rate can be obtained. Therefore, the diaryl derivative represented by the general formula (1) can be synthesized in a short time and in a high yield, which is very advantageous particularly for industrial production.
以上の説明から明らかなように、本発明は、一般式（１）
Ａｒ１−Ａｒ２ ・・・・・・・・・（１）
（ここで、Ａｒ１、Ａｒ２は、１個以上の置換基を有しても良いフェニル基、縮合環基又は複素環基を表し、Ａｒ１とＡｒ２とは同じでもよいし、異なっていてもよい。）
で示されるジアリール誘導体の製造方法であって、これは、水系溶媒中で、塩基とパラジウム触媒との存在下、一般式（２）
Ａｒ１−Ｂ（ＯＲ３）２ ・・・・・（２）
（ここで、Ａｒ１は前記と同じものを表す。Ｒ３は、水素原子、アルキル基、環状アルキル基又はアリール基を表す。）
で示されるホウ素誘導体と、一般式（３）
Ｘ−Ａｒ２ ・・・・・・・・・（３）
（ここで、Ｘは沃素、臭素、Ｒ４−ＳＯ３−を表し、Ｒ４はアルキル基、フッ化アルキル基又はアリール基を表す。Ａｒ２は前記と同じものを表す。）
で示されるアリール誘導体とを反応させることによって達成される。
As is clear from the above description, the present invention relates to the general formula (1)
Ar 1 -Ar 2 (1)
(Here, Ar 1 and Ar 2 represent a phenyl group, a condensed ring group or a heterocyclic group which may have one or more substituents, and Ar 1 and Ar 2 may be the same or different. May be.)
Wherein the diaryl derivative is represented by the general formula (2) in an aqueous solvent in the presence of a base and a palladium catalyst.
Ar 1 -B (OR 3 ) 2 (2)
(Here, Ar 1 represents the same as described above. R 3 represents a hydrogen atom, an alkyl group, a cyclic alkyl group, or an aryl group.)
A boron derivative represented by the general formula (3)
X-Ar 2 (3)
(Here, X represents iodine, bromine, R 4 —SO 3 —, R 4 represents an alkyl group, a fluorinated alkyl group or an aryl group. Ar 2 represents the same as described above.)
It is achieved by reacting with an aryl derivative represented by
以下、本発明の製造方法について、更に詳細に説明する。
上記一般式（１）において、Ａｒ１およびＡｒ２は、１個以上の置換基を有しても良いフェニル基、縮合環基又は複素環基を表し、ここで縮合環基としては、具体的にはナフタレン環基又はアントラセン環基等が挙げられ、また、複素環基としては、具体的にはピリジル基、チエニル基、フリル基、チアゾリル基及びピリミジル基等から選ばれる複素環基が挙げられる。
Hereinafter, the production method of the present invention will be described in more detail.
In the general formula (1), Ar 1 and Ar 2 represent a phenyl group, a condensed ring group or a heterocyclic group which may have one or more substituents. Includes a naphthalene ring group or an anthracene ring group, and the heterocyclic group specifically includes a heterocyclic group selected from a pyridyl group, a thienyl group, a furyl group, a thiazolyl group, a pyrimidyl group, and the like. .
また、以上に示したフェニル基、縮合環基又は複素環基は、１個以上の置換基を有しても良く、該置換基としては、更に置換されていても良い炭素数１から８の分岐若しくは直鎖状アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アラルキル基又はシクロアルキル基、ハロゲン基、−ＯＲ１、−ＯＭ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＲ１、−ＣＯＯＭ、−ＯＣＯＲ１、−ＣＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＨＣＯＲ１、−ＮＨＣＯＯＲ１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＰＯ２Ｒ１Ｒ２、−ＰＯ２Ｒ１Ｍ、−ＰＯ３Ｒ１Ｒ２、−ＰＯ３Ｒ１Ｍ、−ＳＲ１、−ＳＯＲ１、−ＳＯ２Ｒ１、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＳＯ３Ｍ及び−ＳＯ３Ｒ１（ここで、Ｒ１およびＲ２は水素原子又は炭素数１から５の分岐していても良いアルキル基を表し、Ｒ１とＲ２とはそれぞれ独立の意味を表し、Ｒ１とＲ２は同じでもよいし、異なっていてもよい。またＭは金属原子を表す）から選ばれる１個以上の置換基が挙げられる。ここで、Ｍはナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、鉄、亜鉛等の金属原子でもよい。また、Ｍは金属原子の中ではアルカリ金属原子であることが好ましい。 In addition, the phenyl group, condensed ring group, or heterocyclic group shown above may have one or more substituents, and the substituents may further be substituted and have 1 to 8 carbon atoms. Branched or linear alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, aralkyl group or cycloalkyl group, halogen group, —OR 1 , —OM, —CHO, —COOR 1 , —COOM, —OCOR 1 , —COR 1 , — NR 1 R 2, -CONR 1 R 2, -NHCOR 1, -NHCOOR 1, -CN, -NO 2, -PO 2 R 1 R 2, -PO 2 R 1 M, -PO 3 R 1 R 2, - PO 3 R 1 M, —SR 1 , —SOR 1 , —SO 2 R 1 , —SO 2 NR 1 R 2 , —SO 3 M and —SO 3 R 1 (where R 1 and R 2 are hydrogen atoms) Or branched from 1 to 5 carbon atoms R 1 and R 2 each represent an independent meaning, and R 1 and R 2 may be the same or different, and M represents a metal atom. One or more substituents may be mentioned. Here, M may be a metal atom such as sodium, potassium, magnesium, calcium, iron, or zinc. M is preferably an alkali metal atom among the metal atoms.
これらの中でも、本発明に好適な置換基としては、一般式（１）において、Ａｒ２の１個以上の置換基が、更に置換されていても良い炭素数１から８の分岐若しくは直鎖状アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アラルキル基又はシクロアルキル基、ハロゲン基、−ＯＲ’、−ＯＭ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＯＭ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＳＯ３Ｍ及び−ＳＯ３Ｒ’（ここで、Ｒ’は、炭素数１から５の分岐していても良いアルキル基を表し、またＲ’、Ｒ１およびＲ２は水素原子又は炭素数１から５の分岐していても良いアルキル基を表し、Ｒ’、Ｒ１及びＲ２とはそれぞれ独立の意味を表し、Ｒ’、Ｒ１及びＲ２は同じでもよいし、異なっていてもよい。またＭは金属原子を表す）
また、本発明に特に好適な置換基の具体例としては、メチル、エチル、プロピル等の低級アルキル基、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル等のヒドロキシアルキル基、カルボキシメチル、カルボキシエチル等のカルボキシアルキル基、カルボン酸ナトリウム、カルボン酸カルシウム等のカルボン酸塩、アセチル、ベンゾイル等のケトン基、アミノカルボニル、N,N-ジメチルアミノカルボニル等のカルボン酸アミド基、スルホンアミド、N,N-ジメチルスルホンアミド等のスルホンアミド基、スルホン酸ナトリウム、スルホン酸カルシウム等のスルホン酸塩基、スルホン酸メチル、スルホン酸エチル等のスルホン酸エステル基等が挙げられる。
Among these, as a suitable substituent for the present invention, in the general formula (1), one or more substituents of Ar 2 may be further substituted, branched or linear having 1 to 8 carbon atoms. Alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, aralkyl group or cycloalkyl group, halogen group, —OR ′, —OM, —COOR ′, —COOM, —COR ′, —CONR 1 R 2 , —SO 2 NR 1 R 2 , —SO 3 M and —SO 3 R ′ (wherein R ′ represents an optionally branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and R ′, R 1 and R 2 are hydrogen atoms or carbon atoms, R 1 , R 1 and R 2 each represents an independent meaning, and R ′, R 1 and R 2 may be the same or different. Or M represents a metal atom)
Specific examples of the substituent particularly suitable for the present invention include lower alkyl groups such as methyl, ethyl and propyl, hydroxyalkyl groups such as hydroxymethyl and hydroxyethyl, carboxyalkyl groups such as carboxymethyl and carboxyethyl, Carboxylates such as sodium carbonate and calcium carboxylate, ketone groups such as acetyl and benzoyl, carboxylic acid amide groups such as aminocarbonyl and N, N-dimethylaminocarbonyl, sulfones such as sulfonamide and N, N-dimethylsulfonamide Examples thereof include amide groups, sulfonate groups such as sodium sulfonate and calcium sulfonate, and sulfonate ester groups such as methyl sulfonate and ethyl sulfonate.
また、上記一般式（２）で示されるホウ素誘導体において、Ｒ３は、具体的には、水素原子や、メチル基、エチル基等のアルキル基、ピナコール等の環状アルキル基、又はカテコール等のアリール基が挙げられる。 In the boron derivative represented by the general formula (2), R 3 is specifically a hydrogen atom, an alkyl group such as a methyl group or an ethyl group, a cyclic alkyl group such as pinacol, or an aryl such as catechol. Groups.
更に、上記一般式（３）で示されるアリール誘導体において、Ｘは、具体的には、沃素、臭素又はＲ４−ＳＯ３−を表す（Ｒ４は、メチル基、エチル基等のアルキル基、トリフルオロメチル基等のフッ化アルキル基でもよく、フェニル基、トリル基等のアリール基でもよい）が挙げられる。但し、反応速度の面からはＸが沃素であることが望ましい。 Furthermore, in the aryl derivative represented by the general formula (3), X specifically represents iodine, bromine or R 4 —SO 3 — (R 4 represents an alkyl group such as a methyl group or an ethyl group, A fluorinated alkyl group such as a trifluoromethyl group, or an aryl group such as a phenyl group or a tolyl group). However, X is preferably iodine from the viewpoint of the reaction rate.
本発明に適用される一般式（２）で示されるホウ素誘導体を具体的に示すと、フェニルホウ酸、４−クロル−フェニルホウ酸、４−メチル−フェニルホウ酸、４−メトキシ−フェニルホウ酸、３，５−ジメチルフェニルホウ酸、２，４，６−トリメチルフェニルホウ酸、４，４'−ビフェニルジホウ酸、２−フランホウ酸、２−チオフェンホウ酸、１−ナフタレンホウ酸、フェニルホウ酸ジメチルエステルなどが用いられる。中でも特にフェニルホウ酸が好ましい。 Specific examples of the boron derivative represented by the general formula (2) applied to the present invention include phenylboric acid, 4-chloro-phenylboric acid, 4-methyl-phenylboric acid, 4-methoxy-phenylboric acid, 3, 5 -Dimethylphenyl boric acid, 2,4,6-trimethylphenyl boric acid, 4,4'-biphenyl diboric acid, 2-furan boric acid, 2-thiophene boric acid, 1-naphthalene boric acid, phenyl boric acid dimethyl ester, etc. are used It is done. Of these, phenylboric acid is particularly preferred.
また、本発明に適用される一般式（３）で示されるアリール誘導体としては、具体的には、３−ヨードベンジルアルコール、４−ブロモベンジルアルコール、４−ヨードフェニル酢酸、４−ヨードベンジルシアナイド、１−ヨード−４−ヒドロキシメチルナフタレン、３−ブロムトルエン、２−ヨードフェノール、４−ヨードフェノール、４−ヨードフェノールナトリウム、２−ヨードアニソール、４−ヨードアニソール、４−ヨードベンズアルデヒド、２−ヨード安息香酸、４−ヨード安息香酸、４−ヨードフェニルアセテート、４−ヨードアセトフェノン、４−ブロモアセトフェノン、２−ヨードアニリン、４−ヨードアニリン、４−ヨードアセトアニリド、４−ヨードフェニルカルバミン酸メチル、３−ヨード−５−クロロ安息香酸、３−ヨード−５−メチルフェノール、２−アミノ−３−ヨード安息香酸、２−カルボキシ−３−ヨードフラン、１−ヨード−４−ヒドロキシナフタレン、４−メタンスルホニルオキシ安息香酸、２−アミノ−３−ヨード安息香酸カリウム、４−メトキシカルボニルヨードベンゼン、４−ジエチルアミノブロモベンゼン、４−ヨードベンゾニトリル、２−ブロモ−４−ジメチルアミノベンゾニトリル、２−ニトロ−６−ヨードナフタレン、２−ヒドロキシ−３−ヨードチオフェン、３−ブロモピリジン、３−ブロモ−５−カルボキシルピリジン、２−ブロモ−４−シアノピリジン、３−ブロモチオフェン、２−ブロモ−４−ヒドロキシチアゾール、２−アミノ−４−ヨードピリミジル、４−ヨードフェニルホスフィン酸、４−（N-メチルアミノカルボニル）ヨードベンゼン、４−ヨードベンゼンスルホン酸アミド、４−ヨードフェニルホスホン酸、４−ヨードチオフェノール、４−ヨードフェニルメチルスルホキシド、４−ヨードフェニルメチルスルホン、４−ヨードフェニルスルフィン酸、４−ヨードベンゼンスルホン酸フェニルエステルなどが挙げられる。 Specific examples of the aryl derivative represented by the general formula (3) applied to the present invention include 3-iodobenzyl alcohol, 4-bromobenzyl alcohol, 4-iodophenylacetic acid, 4-iodobenzylcyanide. 1-iodo-4-hydroxymethylnaphthalene, 3-bromotoluene, 2-iodophenol, 4-iodophenol, sodium 4-iodophenol, 2-iodoanisole, 4-iodoanisole, 4-iodobenzaldehyde, 2-iodo Benzoic acid, 4-iodobenzoic acid, 4-iodophenyl acetate, 4-iodoacetophenone, 4-bromoacetophenone, 2-iodoaniline, 4-iodoaniline, 4-iodoacetanilide, methyl 4-iodophenylcarbamate, 3- Iodo-5-chlorobenzoic acid, -Iodo-5-methylphenol, 2-amino-3-iodobenzoic acid, 2-carboxy-3-iodofuran, 1-iodo-4-hydroxynaphthalene, 4-methanesulfonyloxybenzoic acid, 2-amino-3-iodo Potassium benzoate, 4-methoxycarbonyliodobenzene, 4-diethylaminobromobenzene, 4-iodobenzonitrile, 2-bromo-4-dimethylaminobenzonitrile, 2-nitro-6-iodonaphthalene, 2-hydroxy-3-iodo Thiophene, 3-bromopyridine, 3-bromo-5-carboxypyridine, 2-bromo-4-cyanopyridine, 3-bromothiophene, 2-bromo-4-hydroxythiazole, 2-amino-4-iodopyrimidyl, 4-iodo Phenylphosphinic acid, 4- (N-methylaminoca Rubonyl) iodobenzene, 4-iodobenzenesulfonic acid amide, 4-iodophenylphosphonic acid, 4-iodothiophenol, 4-iodophenylmethylsulfoxide, 4-iodophenylmethylsulfone, 4-iodophenylsulfinic acid, 4-iodo Examples thereof include benzenesulfonic acid phenyl ester.
これらの中でも３−ヨードベンジルアルコール、４−ブロモベンジルアルコール、４−ブロモアセトフェノン、４−ヨードフェニル酢酸、４−ヨードベンジルシアナイド、３−ブロムトルエン、２−ヨードフェノール、４−ヨードフェノール、２−ヨード安息香酸、４−ヨード安息香酸が好ましい。 Among these, 3-iodobenzyl alcohol, 4-bromobenzyl alcohol, 4-bromoacetophenone, 4-iodophenylacetic acid, 4-iodobenzylcyanide, 3-bromotoluene, 2-iodophenol, 4-iodophenol, 2- Iodobenzoic acid and 4-iodobenzoic acid are preferred.
また、一般式（２）で示されるホウ素誘導体と、一般式（３）で示されるアリール誘導体との混合比は、一般式（２）で示されるホウ素誘導体が一般式（３）で示されるアリール誘導体１当量に対して、０．５当量以上３当量以下とすることが好ましく、０．８当量以上、１．５当量以下とすることがより好ましい。 The mixing ratio of the boron derivative represented by the general formula (2) and the aryl derivative represented by the general formula (3) is the same as that of the boron derivative represented by the general formula (2) represented by the general formula (3). It is preferably 0.5 equivalents or more and 3 equivalents or less, more preferably 0.8 equivalents or more and 1.5 equivalents or less with respect to 1 equivalent of the derivative.
本発明の製造方法によって得られる一般式（１）で示されるジアリール誘導体は、一般式（２）で示されるホウ素誘導体と、一般式（３）で示されるアリール誘導体との組み合わせに応じて得られるすべてのものが挙げられるが、特に３−ヒドロキシメチルビフェニル、４−ヒドロキシメチルビフェニル、４−カルボキシメチルビフェニル、４−シアノメチルビフェニル、３−メチルビフェニル、２−カルボキシビフェニル、４−カルボキシビフェニル、２−ヒドロキシビフェニル、４−ヒドロキシビフェニル、４'−クロルフェニルアセトフェノンを製造する場合に適している。 The diaryl derivative represented by the general formula (1) obtained by the production method of the present invention is obtained according to the combination of the boron derivative represented by the general formula (2) and the aryl derivative represented by the general formula (3). All are mentioned, but in particular 3-hydroxymethylbiphenyl, 4-hydroxymethylbiphenyl, 4-carboxymethylbiphenyl, 4-cyanomethylbiphenyl, 3-methylbiphenyl, 2-carboxybiphenyl, 4-carboxybiphenyl, 2- Suitable for producing hydroxybiphenyl, 4-hydroxybiphenyl, 4′-chlorophenylacetophenone.
更にまた、本発明の特徴である水系溶媒としては、水を５０重量％以上含む溶媒であれば限定されるものではないが、水を８０重量％以上含むことが好ましく、さらには９０重量％以上含むことがより好ましく、９９重量％以上が水であることがさらに好ましい。なお、水系溶媒中の水以外の成分としては、メタノール、エタノール等の低級アルコール、ジオキサン、テトラハイドロフラン等のエーテル類、エチレングリコール類等が挙げられる。その混合量は、水系溶媒の５０重量％以下であり、好ましくは２０重量％以下、より好ましくは１０重量％以下であり、全く含まなくてもよい。 Furthermore, the aqueous solvent, which is a feature of the present invention, is not limited as long as it contains 50% by weight or more of water, but preferably contains 80% by weight or more of water, and more preferably 90% by weight or more. More preferably, 99% by weight or more is more preferably water. Examples of components other than water in the aqueous solvent include lower alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as dioxane and tetrahydrofuran, ethylene glycols, and the like. The mixing amount is 50% by weight or less of the aqueous solvent, preferably 20% by weight or less, more preferably 10% by weight or less, and may not be contained at all.
このような水系溶媒にて反応させることで、一般式（２）で示されるホウ素誘導体と一般式（３）で示されるアリール誘導体との反応性が高まり、反応速度が飛躍的に高まる。したがって、ジアリール誘導体を短時間で合成でき、特に工業生産を行う上で非常に有利である。 By reacting with such an aqueous solvent, the reactivity between the boron derivative represented by the general formula (2) and the aryl derivative represented by the general formula (3) is increased, and the reaction rate is dramatically increased. Therefore, the diaryl derivative can be synthesized in a short time, which is very advantageous particularly for industrial production.
また、本発明に用いられるパラジウム触媒としては、Ｐｄ（０）化合物、すなわち、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、等が挙げられる。また、Ｐｄ（ＩＩ）化合物、すなわち、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（ジフェニルフォスフィノ）エタンパラジウム、ジクロロジフェニルフォスフィノフェロセンパラジウム、等であってもよい。この中でも、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムが特に好ましく用いられる。 Examples of the palladium catalyst used in the present invention include Pd (0) compounds, that is, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (dibenzylideneacetone) palladium, and the like. Further, it may be a Pd (II) compound, that is, palladium chloride, palladium acetate, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, dichlorobis (diphenylphosphino) ethane palladium, dichlorodiphenylphosphinoferrocene palladium, and the like. Of these, tetrakis (triphenylphosphine) palladium is particularly preferably used.
なお、これらのパラジウム触媒を使用する場合、もちろん混合前に触媒として機能する化合物を投入してもよいが、触媒として機能しない１以上の化合物を投入し、水系溶媒中で何らかの化学反応を起こして触媒として作用するパラジウム触媒を合成しても良い。また、高分子に担持された触媒（例えば、Avecia社製 PdEnCatTM（商品名）等）を使用してもよい。 When these palladium catalysts are used, of course, a compound that functions as a catalyst may be added before mixing, but one or more compounds that do not function as a catalyst are added and some chemical reaction is caused in an aqueous solvent. A palladium catalyst that acts as a catalyst may be synthesized. Further, a catalyst supported on a polymer (for example, PdEnCat ™ (trade name) manufactured by Avecia) may be used.
パラジウム触媒の添加量は、一般式（３）で示されるアリール誘導体に対して１ｍｏｌ％以下とすることが好ましく、より好ましくは０．１ｍｏｌ％未満、特に好ましくは０．０５ｍｏｌ％以下であることにより、最高の収率が得られる。このことは、従来の知見からすれば、正に驚くべき事である。つまり、０．１ｍｏｌ％未満、特に好ましくは０．０５ｍｏｌ％以下であってもそれ以上、例えば０．１ｍｏｌ％以上使用した場合に比して全く遜色が無いということであり、極めて注目すべきことである。
従来、パラジウム触媒の添加量は、一般式（３）で示されるアリール誘導体に対して通常数％という相当な量を使用する必要があったが、本発明の製造方法では、上記した水系溶媒を用いることで、パラジウム触媒の添加量を１ｍｏｌ％以下、特に０．１ｍｏｌ％未満としても十分に反応を促進させることができる。したがって、高価なパラジウム触媒の使用量を減らすことができ、製造コストを低減できるので、工業的製造において非常に有利である。
The addition amount of the palladium catalyst is preferably 1 mol% or less, more preferably less than 0.1 mol%, particularly preferably 0.05 mol% or less with respect to the aryl derivative represented by the general formula (3). The highest yield is obtained. This is truly surprising based on conventional knowledge. In other words, even if it is less than 0.1 mol%, particularly preferably 0.05 mol% or less, there is no inferiority compared with the case where it is used more than that, for example, 0.1 mol% or more. It is.
Conventionally, the addition amount of the palladium catalyst has been required to use a considerable amount of usually several percent with respect to the aryl derivative represented by the general formula (3). However, in the production method of the present invention, the above aqueous solvent is used. By using it, the reaction can be sufficiently promoted even when the amount of the palladium catalyst added is 1 mol% or less, particularly less than 0.1 mol%. Therefore, the amount of expensive palladium catalyst used can be reduced, and the production cost can be reduced, which is very advantageous in industrial production.
一方、パラジウム触媒の添加量の下限値としては、０．０００１ｍｏｌ％以上が好ましく、より好ましくは０．００１ｍｏｌ％以上、さらに好ましくは０．００５ｍｏｌ％以上でる。パラジウム触媒が０．０００１ｍｏｌ％より少ないと、十分な触媒作用が得られず、反応が良好に進まない。 On the other hand, the lower limit of the addition amount of the palladium catalyst is preferably 0.0001 mol% or more, more preferably 0.001 mol% or more, and further preferably 0.005 mol% or more. When the amount of the palladium catalyst is less than 0.0001 mol%, sufficient catalytic action cannot be obtained and the reaction does not proceed well.
また、本発明に用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、ナトリウムメトキサイド、カリウムエトキサイド等のアルカリ金属アルコラート等、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物等、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のアルカリ金属リン酸塩等、アンモニア、アルキルアミンなどの有機アミン類などが使用出来る。中でも、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムなどが好ましく用いられる。 Examples of the base used in the present invention include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, and alkali metal carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate. Alkali metal alcoholates such as hydrogen salts, sodium methoxide and potassium ethoxide, alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide and barium hydroxide, alkali metal phosphates such as sodium phosphate and potassium phosphate, etc. Organic amines such as ammonia and alkylamine can be used. Of these, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like are preferably used.
この塩基の添加量は、一般式（３）で示されるアリール誘導体１当量に対して、１当量以上であることが好ましく、１．５当量以上１０当量以下であることがより好ましく、２当量以上６当量以下であることがより好ましい。塩基の添加量が１当量より少ないと反応が良好に進行しない。一方、塩基の添加量を１０当量より多くしても、反応性は向上しないのでコストの面から１０当量以下とすることが好ましい。また、Ａｒ１、Ａｒ２が酸性置換基を有する場合は、中和相当量を追加することが好ましい。 The amount of the base added is preferably 1 equivalent or more, more preferably 1.5 equivalents or more and 10 equivalents or less, with respect to 1 equivalent of the aryl derivative represented by the general formula (3), and 2 equivalents or more. More preferably, it is 6 equivalents or less. If the amount of base added is less than 1 equivalent, the reaction will not proceed well. On the other hand, even if the addition amount of the base is more than 10 equivalents, the reactivity is not improved. Moreover, when Ar < 1 >, Ar < 2 > has an acidic substituent, it is preferable to add neutralization equivalent amount.
次に、ジアリール誘導体の製造方法の各工程について詳しく説明する。
本発明の目的とする一般式（1）で示されるジアリール誘導体の製造方法は、水系溶媒に、塩基と、パラジウム触媒と、一般式（２）で示されるホウ素誘導体と、一般式（３）で示されるアリール誘導体とを混合する混合工程と、混合した材料を反応させて一般式（１）で示されるジアリール誘導体を化学合成する反応工程と、合成された一般式（１）で示されるジアリール誘導体を取り出す取り出し工程と、一般式（１）で示されるジアリール誘導体を精製する精製工程からなる。
Next, each process of the manufacturing method of a diaryl derivative is demonstrated in detail.
The method for producing a diaryl derivative represented by the general formula (1), which is an object of the present invention, includes an aqueous solvent, a base, a palladium catalyst, a boron derivative represented by the general formula (2), and a general formula (3). A mixing step of mixing the aryl derivative shown, a reaction step of chemically synthesizing the diaryl derivative represented by the general formula (1) by reacting the mixed material, and a synthesized diaryl derivative represented by the general formula (1) And a purification step for purifying the diaryl derivative represented by the general formula (1).
混合工程において、それぞれの原料の添加順序は特に限定されるものではなく、最終的にすべての材料が水系溶媒にて混合されていればよく、その他のどのような順序で加えても差し支えない。例えば、水系溶媒と、塩基と、一般式（３）で示されるアリール誘導体との混合液に、パラジウム触媒と、一般式（２）で示されるホウ素誘導体とを加えてもよい。また、ここで言う混合には、固定されたパラジウム触媒に、塩基と一般式（２）で示されるホウ素誘導体と一般式（３）で示されるアリール誘導体とを含む水系溶媒を接触させることも含まれる。なお、パラジウム触媒はＯ２存在下では失活するので、パラジウム触媒の混合はＯ２非存在下（例えば、窒素環境下）で行うことが好ましい。 In the mixing step, the order of addition of the respective raw materials is not particularly limited, and it is sufficient that all the materials are finally mixed in the aqueous solvent, and any other order may be added. For example, a palladium catalyst and a boron derivative represented by the general formula (2) may be added to a mixed solution of an aqueous solvent, a base, and an aryl derivative represented by the general formula (3). The mixing referred to here also includes contacting an aqueous solvent containing a base, a boron derivative represented by the general formula (2) and an aryl derivative represented by the general formula (3) with a fixed palladium catalyst. It is. Since palladium catalyst is deactivated in the O 2 presence, mixed palladium catalyst O 2 absence (e.g., nitrogen environment) is preferably carried out in.
続いて、反応工程について説明する。反応工程は、混合後、所定の反応温度に保つ期間である。
反応工程において、反応温度は、０℃以上２００℃以下の範囲として反応を行うことが好ましく、３０℃以上１００℃以下とすることがより好ましく、さらに５０℃以上９５℃以下とすることが好ましい。なお、反応は加圧や減圧下で行っても良い。
Next, the reaction process will be described. The reaction step is a period for maintaining a predetermined reaction temperature after mixing.
In the reaction step, the reaction temperature is preferably 0 to 200 ° C., more preferably 30 to 100 ° C., and further preferably 50 to 95 ° C. The reaction may be performed under pressure or reduced pressure.
反応工程における反応時間に制限はないが、原料や混合の条件に応じて、反応が終了した時点で反応工程を終えればよい。本発明の方法によれば、反応は極めて短時間で終了するので、反応時間は従来と比べ格段に短縮できる。なお、確実に反応を完了させる反応時間としては、０.０１時間以上１０時間以下であり、通常３時間以下で有利に行われる。また、反応が瞬時に終了する原料および反応条件の場合は、混合した直後に反応工程を終えても良い。これによれば反応工程の時間を短縮できるので、効率的に一般式（１）で示されるジアリール誘導体を製造でき、工業的に非常に有利である。 Although there is no restriction | limiting in the reaction time in a reaction process, What is necessary is just to finish a reaction process at the time of reaction complete | finished according to a raw material and the conditions of mixing. According to the method of the present invention, since the reaction is completed in a very short time, the reaction time can be remarkably shortened as compared with the conventional method. The reaction time for reliably completing the reaction is 0.01 hour or more and 10 hours or less, and usually 3 hours or less is advantageously performed. Moreover, in the case of the raw material and reaction conditions which complete | finish a reaction instantaneously, you may finish a reaction process immediately after mixing. According to this, since the time of the reaction process can be shortened, the diaryl derivative represented by the general formula (1) can be produced efficiently, which is industrially very advantageous.
また、取り出し工程においては、反応工程で得られた反応生成物を任意の方法、例えば、濃縮、晶析、濾過等によって、水系溶媒から反応生成物を取り出す。
そして、精製工程において、再結晶により、又はカラムクロマトグラフィーなどの分離手段により、あるいはこれらを組み合わせることにより、より純度の高い状態に精製することができる。
In the extraction step, the reaction product obtained in the reaction step is extracted from the aqueous solvent by any method, for example, concentration, crystallization, filtration, or the like.
And in a refinement | purification process, it can refine | purify to a higher purity state by recrystallization, separation means, such as column chromatography, or combining these.
また、上記の各工程は、バッチ反応をさせて、つまり、混合工程にて１つの容器にすべての原料を混合させて、この容器内で反応工程を行い、取り出し工程にて容器から反応産物を取り出して精製しても良い。これによれば、確実に十分な化学反応させることができ、収率の高い製造方法を実現できる。 Each of the above steps is a batch reaction, that is, all the raw materials are mixed in one container in the mixing step, the reaction step is performed in this container, and the reaction product is removed from the container in the take-out step. You may take out and refine | purify. According to this, a sufficient chemical reaction can be surely performed, and a production method with a high yield can be realized.
また、本発明の製造方法は、反応工程を瞬時に完了させることが可能であるので、連続反応をさせることができる。つまり、例えば、パラジウム触媒をカラムに充填させておき、このカラムに、塩基と一般式（２）で示されるホウ素誘導体と一般式（３）で示されるアリール誘導体とを添加した水系溶媒を流して、カラム内のパラジウム触媒と接触させることで、一般式（１）で示されるジアリール誘導体を連続的に製造することができる。このような連続反応をさせれば、連続的に一般式（１）で示されるジアリール誘導体が製造出来るので、材料の混合、生成物の取り出しといった作業を繰り返すことなく、短時間で、より簡単に、大量の一般式（１）で示されるジアリール誘導体を製造できる。 Moreover, since the manufacturing method of this invention can complete a reaction process instantaneously, it can be made to react continuously. That is, for example, a palladium catalyst is packed in a column, and an aqueous solvent containing a base, a boron derivative represented by the general formula (2) and an aryl derivative represented by the general formula (3) is passed through the column. The diaryl derivative represented by the general formula (1) can be continuously produced by contacting with a palladium catalyst in the column. By carrying out such a continuous reaction, the diaryl derivative represented by the general formula (1) can be continuously produced. Therefore, it is simpler in a short time without repeating operations such as mixing of materials and removal of products. A large amount of the diaryl derivative represented by the general formula (1) can be produced.
なお、本発明は上述した実施形態に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、実施形態に開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。 It should be noted that the present invention is not limited to the above-described embodiment, and various modifications are possible within the scope shown in the claims, and an embodiment obtained by appropriately combining technical means disclosed in the embodiment. Is also included in the technical scope of the present invention.
以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
実施例１
水系溶媒としての水１２５ｍｌに、塩基としての炭酸ナトリウム１５．９ｇ（１５０ｍｍｏｌ）、アリール誘導体としての４−ヨード安息香酸１２．４ｇ（５０ｍｍｏｌ）とを混合した。この混合液に、窒素環境下で、パラジウム触媒としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム５．８ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ＝４−ヨード安息香酸に対して０．０１ｍｏｌ％）、ホウ素誘導体としてフェニルホウ酸６．７ｇ（５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を９０℃に加熱し、２時間保温することにより完全に反応をさせた。このとき高速液体クロマトグラフィ（以下、ＨＰＬＣという）分析でアリール誘導体である４−ヨード安息香酸の残存率は０％であった。そして、析出している結晶を含む反応後の混合液を室温まで冷却し、濾過した。取り出した結晶を熱水に溶解し、再結晶により精製して、生成物９．４ｇを得た。得られた生成物をＮＭＲ（核磁気共鳴分析法）およびＭＳ（質量分析）で確認したところ、ジアリール誘導体である、４−カルボキシビフェニルであった。
このときの品質はＨＰＬＣ分析で９９％、収率は９５％と高く、短時間で、効率的にジアリール誘導体が得られたことが分かった。
EXAMPLES Hereinafter, although an Example is given and this invention is demonstrated further more concretely, this invention is not limited to a following example.
Example 1
To 125 ml of water as an aqueous solvent, 15.9 g (150 mmol) of sodium carbonate as a base and 12.4 g (50 mmol) of 4-iodobenzoic acid as an aryl derivative were mixed. Under a nitrogen environment, 5.8 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.005 mmol = 0.01 mol% with respect to 4-iodobenzoic acid) as a palladium catalyst and 6.7 g of phenylboric acid as a boron derivative were added to this mixed solution. (55 mmol) was added. The mixture was heated to 90 ° C. and kept for 2 hours for complete reaction. At this time, the residual ratio of 4-iodobenzoic acid which is an aryl derivative was 0% by high performance liquid chromatography (hereinafter referred to as HPLC) analysis. And the liquid mixture after the reaction containing the precipitated crystal | crystallization was cooled to room temperature and filtered. The extracted crystal was dissolved in hot water and purified by recrystallization to obtain 9.4 g of a product. When the obtained product was confirmed by NMR (nuclear magnetic resonance analysis) and MS (mass spectrometry), it was 4-carboxybiphenyl which is a diaryl derivative.
The quality at this time was 99% by HPLC analysis and the yield was as high as 95%. It was found that the diaryl derivative was efficiently obtained in a short time.
実施例２
水系溶媒としての水１２５ｍｌに、塩基としての炭酸ナトリウム１５．９ｇ（１５０ｍｍｏｌ）、アリール誘導体としての２−ヨードフェノール１１．０ｇ（５０ｍｍｏｌ）とを混合した。この混合液に、窒素環境下で、パラジウム触媒としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム５．８ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ＝４−ヨードフェノールに対して０．０１ｍｏｌ％）、ホウ素誘導体としてフェニルホウ酸６．７ｇ（５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を９０℃に加熱し、２時間保温することにより完全に反応をさせた。このときＨＰＬＣ分析でアリール誘導体である２−ヨードフェノールの残存率は０％であった。そして、混合液を室温まで冷却し、析出している結晶を濾過した。取り出した結晶を熱水に溶解し、再結晶により精製して、生成物７．９ｇを得た。この生成物をＮＭＲおよびＭＳで確認したところ、ジアリール誘導体である、２−ヒドロキシビフェニルであった。
このときの品質はＨＰＬＣ分析で９９％、収率は９３％と高く、短時間で、効率的にジアリール誘導体が得られたことが分かった。
Example 2
To 125 ml of water as an aqueous solvent, 15.9 g (150 mmol) of sodium carbonate as a base and 11.0 g (50 mmol) of 2-iodophenol as an aryl derivative were mixed. Under a nitrogen environment, 5.8 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.005 mmol = 0.01 mol% with respect to 4-iodophenol) and 6.7 g of phenylboric acid as a boron derivative were added to this mixed solution. 55 mmol) was added. The mixture was heated to 90 ° C. and kept for 2 hours for complete reaction. At this time, the residual ratio of 2-iodophenol, which is an aryl derivative, was 0% by HPLC analysis. And the liquid mixture was cooled to room temperature and the precipitated crystal | crystallization was filtered. The extracted crystals were dissolved in hot water and purified by recrystallization to obtain 7.9 g of product. When this product was confirmed by NMR and MS, it was 2-hydroxybiphenyl which is a diaryl derivative.
The quality at this time was 99% by HPLC analysis and the yield was as high as 93%. It was found that the diaryl derivative was efficiently obtained in a short time.
実施例３
水系溶媒としての水６０ｍｌに、塩基としての炭酸ナトリウム１５．９ｇ（１５０ｍｍｏｌ）、アリール誘導体としての２−ブロモトルエン８．６ｇ（５０ｍｍｏｌ）とを混合した。この混合液に、窒素環境下で、パラジウム触媒としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム５８．０ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ＝２−ブロモトルエンに対して０．１ｍｏｌ%）、ホウ素誘導体としてフェニルホウ酸６．７ｇ（５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を９０℃に加熱し、２時間保温することにより完全に反応をさせた。このとき高速液体クロマトグラフィ（以下、ＨＰＬＣという）分析でアリール誘導体である２−ブロモトルエンの残存率は０％であった。そして、混合液を室温まで冷却し、析出している結晶を濾過した。取り出した結晶を熱水に溶解し、再結晶により精製して、生成物７．８ｇを得た。この生成物をＮＭＲおよびＭＳで確認したところ、ジアリール誘導体である、２−フェニルトルエンであった。
このときの品質はＨＰＬＣ分析で９９％、収率は９３％と高く、短時間で効率的にジアリール誘導体が得られることが分かった。
Example 3
To 60 ml of water as an aqueous solvent, 15.9 g (150 mmol) of sodium carbonate as a base and 8.6 g (50 mmol) of 2-bromotoluene as an aryl derivative were mixed. Under a nitrogen environment, this mixed solution was mixed with 58.0 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium as a palladium catalyst (0.1 mol% with respect to 0.05 mmol = 2-bromotoluene) and 6.7 g of phenylboric acid as a boron derivative ( 55 mmol) was added. The mixture was heated to 90 ° C. and kept for 2 hours for complete reaction. At this time, the residual ratio of 2-bromotoluene, which is an aryl derivative, was 0% by high performance liquid chromatography (hereinafter referred to as HPLC) analysis. And the liquid mixture was cooled to room temperature and the precipitated crystal | crystallization was filtered. The extracted crystal was dissolved in hot water and purified by recrystallization to obtain 7.8 g of a product. When this product was confirmed by NMR and MS, it was 2-phenyltoluene, which is a diaryl derivative.
The quality at this time was as high as 99% by HPLC analysis and the yield was as high as 93%, and it was found that the diaryl derivative was efficiently obtained in a short time.
実施例４
水系溶媒としての水６５ｍｌに、塩基としての炭酸ナトリウム１５．９ｇ（１５０ｍｍｏｌ）、アリール誘導体としての２−ブロモベンジルアルコール９．４ｇ（５０ｍｍｏｌ）とを混合した。この混合液に、窒素環境下で、パラジウム触媒としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム５．８ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ＝２−ブロモベンジルアルコールに対して０．０１ｍｏｌ%）、ホウ素誘導体としてフェニルホウ酸６．７ｇ（５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を９０℃に加熱し、２時間保温することにより完全に反応をさせた。このときＨＰＬＣ分析でアリール誘導体である２−ブロモベンジルアルコールの残存率は０％であった。そして、混合液を室温まで冷却し、析出している結晶を濾過した。取り出した結晶を熱水に溶解し、再結晶により精製して、生成物８．８ｇを得た。この生成物をＮＭＲおよびＭＳで確認したところ、ジアリール誘導体である、２−フェニルベンジルアルコールであった。
このときの品質はＨＰＬＣ分析で９９％、収率は９５％と高く、短時間で効率的にジアリール誘導体が得られることが分かった。
Example 4
To 65 ml of water as an aqueous solvent, 15.9 g (150 mmol) of sodium carbonate as a base and 9.4 g (50 mmol) of 2-bromobenzyl alcohol as an aryl derivative were mixed. Under a nitrogen environment, 5.8 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.005 mmol = 2.01 mol% with respect to 2-bromobenzyl alcohol) as a palladium catalyst and 6.7 g of phenylboric acid as a boron derivative were added to this mixed solution. (55 mmol) was added. The mixture was heated to 90 ° C. and kept for 2 hours for complete reaction. At this time, the residual ratio of 2-bromobenzyl alcohol, which is an aryl derivative, was 0% by HPLC analysis. And the liquid mixture was cooled to room temperature and the precipitated crystal | crystallization was filtered. The taken out crystal was dissolved in hot water and purified by recrystallization to obtain 8.8 g of a product. When this product was confirmed by NMR and MS, it was 2-phenylbenzyl alcohol which is a diaryl derivative.
The quality at this time was as high as 99% by HPLC analysis and the yield was as high as 95%, and it was found that the diaryl derivative was efficiently obtained in a short time.
実施例５
水系溶媒としての水１００ｍｌに、塩基としての炭酸ナトリウム１５．９ｇ（１５０ｍｍｏｌ）、アリール誘導体としての４−ブロモアセトフェノン１０．０ｇ（５０ｍｍｏｌ）とを混合した。この混合液に、窒素環境下で、パラジウム触媒としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム５．８ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ＝４−ブロモアセトフェノンに対して０．０１ｍｏｌ％）、ホウ素誘導体として４−クロルフェニルホウ酸８．６ｇ（５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を９０℃に加熱し、２時間保温することにより完全に反応をさせた。このとき高速液体クロマトグラフィ（以下、ＨＰＬＣという）分析でアリール誘導体である４−ブロモアセトフェノンの残存率は０％であった。そして、析出している結晶を含む反応後の混合液を室温まで冷却し、濾過した。取り出した結晶を熱水に溶解し、再結晶により精製して、生成物１０．９ｇを得た。得られた生成物をＮＭＲ（核磁気共鳴分析法）およびＭＳ（質量分析）で確認したところ、ジアリール誘導体である、４'−クロルフェニルアセトフェノンであった。
このときの品質はＨＰＬＣ分析で９９％、収率は９４％と高く、短時間で、効率的にジアリール誘導体が得られたことが分かった。
Example 5
To 100 ml of water as an aqueous solvent, 15.9 g (150 mmol) of sodium carbonate as a base and 10.0 g (50 mmol) of 4-bromoacetophenone as an aryl derivative were mixed. Under a nitrogen environment, 5.8 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.005 mmol = 0.01 mol% with respect to 4-bromoacetophenone) and 4-chlorophenylboric acid as a boron derivative were added to this mixed solution. 8.6 g (55 mmol) was added. The mixture was heated to 90 ° C. and kept for 2 hours for complete reaction. At this time, the residual ratio of 4-bromoacetophenone which is an aryl derivative was 0% by high performance liquid chromatography (hereinafter referred to as HPLC) analysis. And the liquid mixture after the reaction containing the precipitated crystal | crystallization was cooled to room temperature and filtered. The taken out crystal was dissolved in hot water and purified by recrystallization to obtain 10.9 g of a product. When the obtained product was confirmed by NMR (nuclear magnetic resonance analysis) and MS (mass spectrometry), it was 4'-chlorophenylacetophenone which is a diaryl derivative.
The quality at this time was 99% by HPLC analysis and the yield was as high as 94%. It was found that the diaryl derivative was efficiently obtained in a short time.
実施例６
水系溶媒としての水６０ｍｌに、塩基としての炭酸ナトリウム１５．９ｇ（１５０ｍｍｏｌ）、アリール誘導体としての３−ブロモピリジン７．９ｇ（５０ｍｍｏｌ）とを混合した。この混合液に、窒素環境下で、パラジウム触媒としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム５．８ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ＝３−ブロモピリジンに対して０．０１ｍｏｌ％）、ホウ素誘導体として４−メチルフェニルホウ酸７．５ｇ（５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を９０℃に加熱し、２時間保温することにより完全に反応をさせた。このとき高速液体クロマトグラフィ（以下、ＨＰＬＣという）分析でアリール誘導体である３−ブロモピリジンの残存率は０％であった。そして、析出している結晶を含む反応後の混合液を室温まで冷却し、濾過した。取り出した結晶を熱水に溶解し、再結晶により精製して、生成物８．０ｇを得た。得られた生成物をＮＭＲ（核磁気共鳴分析法）およびＭＳ（質量分析）で確認したところ、ジアリール誘導体である、３−（４−メチルフェニル）ピリジンであった。
このときの品質はＨＰＬＣ分析で９９％、収率は９４％と高く、短時間で、効率的にジアリール誘導体が得られたことが分かった。
Example 6
To 60 ml of water as an aqueous solvent, 15.9 g (150 mmol) of sodium carbonate as a base and 7.9 g (50 mmol) of 3-bromopyridine as an aryl derivative were mixed. To this mixed solution, 5.8 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.005 mmol = 0.01 mol% with respect to 3-bromopyridine) as a palladium catalyst and 4-methylphenylboric acid as a boron derivative under a nitrogen environment 7.5 g (55 mmol) was added. The mixture was heated to 90 ° C. and kept for 2 hours for complete reaction. At this time, the residual ratio of 3-bromopyridine, which is an aryl derivative, was 0% by high performance liquid chromatography (hereinafter referred to as HPLC) analysis. And the liquid mixture after the reaction containing the precipitated crystal | crystallization was cooled to room temperature and filtered. The extracted crystals were dissolved in hot water and purified by recrystallization to obtain 8.0 g of product. When the obtained product was confirmed by NMR (nuclear magnetic resonance analysis) and MS (mass spectrometry), it was 3- (4-methylphenyl) pyridine which is a diaryl derivative.
The quality at this time was 99% by HPLC analysis and the yield was as high as 94%. It was found that the diaryl derivative was efficiently obtained in a short time.
実施例７
水系溶媒としての水８０ｍｌに、塩基としての炭酸ナトリウム１５．９ｇ（１５０ｍｍｏｌ）、アリール誘導体としての３−ブロモチオフェン８．２ｇ（５０ｍｍｏｌ）とを混合した。この混合液に、窒素環境下で、パラジウム触媒としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム２．９ｍｇ（０．００２５ｍｍｏｌ＝３−ブロモピリジンに対して０．００５ｍｏｌ％）、ホウ素誘導体として４−メトキシフェニルホウ酸８．４ｇ（５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を９０℃に加熱し、２時間保温することにより完全に反応をさせた。このとき高速液体クロマトグラフィ（以下、ＨＰＬＣという）分析でアリール誘導体である３−ブロモチオフェンの残存率は０％であった。そして、析出している結晶を含む反応後の混合液を室温まで冷却し、濾過した。取り出した結晶を熱水に溶解し、再結晶により精製して、生成物９．０ｇを得た。得られた生成物をＮＭＲ（核磁気共鳴分析法）およびＭＳ（質量分析）で確認したところ、ジアリール誘導体である、３−（４−メトキシフェニル）チオフェンであった。
このときの品質はＨＰＬＣ分析で９９％、収率は９５％と高く、短時間で、効率的にジアリール誘導体が得られたことが分かった。
Example 7
To 80 ml of water as an aqueous solvent, 15.9 g (150 mmol) of sodium carbonate as a base and 8.2 g (50 mmol) of 3-bromothiophene as an aryl derivative were mixed. Under a nitrogen environment, 2.9 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.0025 mmol = 0.005 mol% with respect to 3-bromopyridine) and 4-methoxyphenylboric acid as a boron derivative were added to this mixture. 8.4 g (55 mmol) was added. The mixture was heated to 90 ° C. and kept for 2 hours for complete reaction. At this time, the residual ratio of 3-bromothiophene, which is an aryl derivative, was 0% by high performance liquid chromatography (hereinafter referred to as HPLC) analysis. And the liquid mixture after the reaction containing the precipitated crystal | crystallization was cooled to room temperature and filtered. The extracted crystal was dissolved in hot water and purified by recrystallization to obtain 9.0 g of a product. When the obtained product was confirmed by NMR (nuclear magnetic resonance analysis) and MS (mass spectrometry), it was 3- (4-methoxyphenyl) thiophene which is a diaryl derivative.
The quality at this time was 99% by HPLC analysis and the yield was as high as 95%. It was found that the diaryl derivative was efficiently obtained in a short time.
本発明の一般式（１）で示されるジアリール誘導体の製造方法は、溶媒として水系溶媒を使用することによって、少量のパラジウム触媒にて短時間で効率的に製造ができる。したがって、一般式（１）で示されるジアリール誘導体の工業的な製造に好適である。また、一般式（１）で示されるジアリール誘導体は抗血栓症活性等を示す化合物の医薬中間体あるいは液晶、有機ＥＬ等の電子材料として使用されるので、これらの製造において、好適に利用できる。
The production method of the diaryl derivative represented by the general formula (1) of the present invention can be efficiently produced in a short time with a small amount of palladium catalyst by using an aqueous solvent as a solvent. Therefore, it is suitable for industrial production of the diaryl derivative represented by the general formula (1). Moreover, since the diaryl derivative represented by the general formula (1) is used as a pharmaceutical intermediate of a compound exhibiting antithrombotic activity or the like, or an electronic material such as liquid crystal or organic EL, it can be suitably used in the production thereof.
Claims (11)
Ａｒ１−Ａｒ２ ・・・・・・・・・（１）
（ここで、Ａｒ１、Ａｒ２は、１個以上の置換基を有しても良いフェニル基、縮合環基又は複素環基を表し、Ａｒ１とＡｒ２とは同じでもよいし、異なっていてもよい。）
で示されるジアリール誘導体の製造方法であって、水系溶媒中で、塩基とパラジウム触媒との存在下、一般式（２）
Ａｒ１−Ｂ（ＯＲ３）２ ・・・・・（２）
（ここで、Ａｒ１は前記と同じものを表す。Ｒ３は、水素原子、アルキル基、環状アルキル基又はアリール基を表す。）
で示されるホウ素誘導体と、一般式（３）
Ｘ−Ａｒ２ ・・・・・・・・・（３）
（ここで、Ｘは沃素、臭素、Ｒ４−ＳＯ３−を表し、Ｒ４はアルキル基、フッ化アルキル基又はアリール基を表す。Ａｒ２は前記と同じものを表す。）
で示されるアリール誘導体とを反応させることを特徴とするジアリール誘導体の製造方法。 General formula (1)
Ar 1 -Ar 2 (1)
(Here, Ar 1 and Ar 2 represent a phenyl group, a condensed ring group or a heterocyclic group which may have one or more substituents, and Ar 1 and Ar 2 may be the same or different. May be.)
In the presence of a base and a palladium catalyst in an aqueous solvent in the presence of a general formula (2)
Ar 1 -B (OR 3 ) 2 (2)
(Here, Ar 1 represents the same as described above. R 3 represents a hydrogen atom, an alkyl group, a cyclic alkyl group, or an aryl group.)
A boron derivative represented by the general formula (3)
X-Ar 2 (3)
(Here, X represents iodine, bromine, R 4 —SO 3 —, R 4 represents an alkyl group, a fluorinated alkyl group or an aryl group. Ar 2 represents the same as described above.)
A process for producing a diaryl derivative, which comprises reacting with an aryl derivative represented by the formula:
The method for producing a diaryl derivative according to any one of claims 1 to 10, wherein the base is selected from sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide and potassium hydroxide.
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