JP2006131577A - Method for preparing nanoparticle having different particle diameters and containing sealed medicine and nanoparticle obtained by the method - Google Patents
Method for preparing nanoparticle having different particle diameters and containing sealed medicine and nanoparticle obtained by the method Download PDFInfo
- Publication number
- JP2006131577A JP2006131577A JP2004324455A JP2004324455A JP2006131577A JP 2006131577 A JP2006131577 A JP 2006131577A JP 2004324455 A JP2004324455 A JP 2004324455A JP 2004324455 A JP2004324455 A JP 2004324455A JP 2006131577 A JP2006131577 A JP 2006131577A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- water
- organic solvent
- drug
- nanoparticles
- drugs
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Abstract
Description
本発明は、薬物を封入したナノ粒子において、その粒子径を任意、自在に調整した粒子を調製する方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、薬物封入ナノ粒子を含水有機溶媒で処理することによりその粒子径を調整すること、好ましくはダウンサイズする方法、および当該方法で得られた薬物封入ナノ粒子に関する。さらに、本発明は粒子径の異なる有機ポリマーナノ粒子の作製方法に関する。 The present invention relates to a method for preparing particles in which a drug is encapsulated and the particle size is arbitrarily adjusted. More specifically, the present invention relates to a method for adjusting, preferably downsizing, the particle diameter of a drug-encapsulated nanoparticle by treating it with a water-containing organic solvent, and a drug-encapsulated nanoparticle obtained by the method. Furthermore, the present invention relates to a method for producing organic polymer nanoparticles having different particle diameters.
薬物封入ナノ粒子は、封入された薬物の徐放ばかりでなく、ターゲット療法、バリアー通過技術に使用されており、今後種々の技術の進歩に伴いこの分野の発展が見込まれる。本発明者の一人である水島はプロスタグランジン類、ステロイド類をナノレベルの脂肪乳剤に封入し、ターゲット療法に成功し（特許文献１、２および３）、その技術によって数種類の医薬品が現在臨床の場で汎用されている。
Drug-encapsulated nanoparticles are used not only for sustained release of encapsulated drugs, but also for target therapy and barrier passage technologies, and development in this field is expected with the advancement of various technologies in the future. Mizushima, one of the inventors, encapsulated prostaglandins and steroids in nano-level fat emulsions and succeeded in targeted therapy (
薬物を封入する粒子としては、界面活性剤を用いたナノ・マイクロ粒子、例えば脂肪乳剤、リポソームのほか、微細な炭酸カルシウム粒子中に封入する方法（特許文献４）、微細な多孔性ハイドロキシアパタイト粒子中に封入する方法（特許文献５）、乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、乳酸重合体（ＰＬＡ）等の生分解性の微粒子中に封入する方法（特許文献６）等が知られている。 As particles for encapsulating drugs, nano- and micro-particles using surfactants, such as fat emulsions and liposomes, a method of encapsulating them in fine calcium carbonate particles (Patent Document 4), fine porous hydroxyapatite particles A method of encapsulating in a biodegradable fine particle such as a method of encapsulating in (Patent Document 5), a lactic acid-glycolic acid copolymer (PLGA), a lactic acid polymer (PLA), etc. is known. Yes.
これらの粒子は、それぞれ粒子径を異にするものであり、使用目的に応じてそれぞれの調製方法が用いられている。例えば、血管内投与による炎症・動脈硬化部位への移行を目的とする場合は約２００ｎｍの粒子とし、静脈注射をする場合は、出来るだけ細い注射針が使用可能となるよう１〜２μｍ程度以下とし、また経皮投与、経腸投与する場合はより吸収し易くするために１００ｎｍ以下の粒子径を有する粒子が好ましい。 These particles have different particle diameters, and each preparation method is used according to the purpose of use. For example, if it is intended to transfer to the site of inflammation or arteriosclerosis by intravascular administration, the particle size should be about 200 nm, and if intravenous injection is used, it should be about 1-2 μm or less so that a needle as thin as possible can be used. In the case of transdermal administration or enteral administration, particles having a particle diameter of 100 nm or less are preferred in order to facilitate absorption.
これまでは、粒子径の異なる粒子を調製する方法として、作製する過程において撹拌速度の調節、使用する界面活性剤、有機溶媒量の調節などが試みられており、それによってある程度粒子径を調節することができたが、例えばＰＬＧＡナノ粒子の場合は１００ｎｍ以下、特に５０ｎｍ以下の粒子を大量に作ることは困難であった。さらに、ナノ粒子を異なる濃度の含水有機溶媒系で処理することにより、その粒子径を任意、自在に調整した粒子を調製する方法は知られていなかった。 So far, as a method of preparing particles with different particle sizes, attempts have been made to adjust the stirring speed, the surfactant used, the amount of organic solvent, etc. during the production process, and thereby adjust the particle size to some extent. However, for example, in the case of PLGA nanoparticles, it was difficult to make a large amount of particles of 100 nm or less, particularly 50 nm or less. Furthermore, a method for preparing particles in which the particle diameter is arbitrarily adjusted freely by treating nanoparticles with water-containing organic solvent systems having different concentrations has not been known.
上述したように、薬物の徐放、ターゲット療法、バリアー通過を目的とするための薬物封入ナノ粒子が知られているが、これらを効果的なものとするためには、目的に合った粒子径を有する粒子を使用することが好ましい。そのような方法として、撹拌速度の調節、使用する界面活性剤、有機溶媒量の調節などが試みられているが、これらの方法では十分に目的を達成することができていない。そのため、それらの目的に沿った粒子を得る方法が望まれているのが現状である。 As described above, drug-encapsulated nanoparticles for the purpose of sustained release of drugs, targeted therapy, and barrier passage are known, but in order to make these effective, the particle size suitable for the purpose It is preferred to use particles having As such methods, attempts have been made to adjust the stirring speed, the surfactant to be used, and the amount of the organic solvent. However, these methods cannot sufficiently achieve the object. Therefore, the present situation is that a method for obtaining particles that meet these purposes is desired.
したがって本発明は、薬物を封入したナノ粒子において、その粒子径を任意、自在に調整した粒子を調製する方法を提供することを課題とする。 Therefore, an object of the present invention is to provide a method of preparing particles in which a drug is encapsulated and the particle diameter is arbitrarily adjusted.
かかる課題を解決するべく、本発明者らは鋭意検討した結果、薬物を封入したナノ粒子を、濃度の異なる含水有機溶媒で処理することにより、粒子径の異なる粒子を作製することができることを見出した。すなわち、薬物および有機物ポリマーを有機溶媒に溶解し、水または含水有機溶媒に拡散させることにより１次粒子を作製し、当該１次粒子を含水有機溶媒系で処理することにより、またこの操作を繰り返すことにより粒子径の異なる、好ましくはダウンサイズされた薬物封入ナノ粒子の作製方法を提供することを見出し、本発明を完成した。 In order to solve this problem, the present inventors have intensively studied and found that particles having different particle diameters can be produced by treating nanoparticles encapsulating a drug with hydrous organic solvents having different concentrations. It was. That is, a drug and an organic polymer are dissolved in an organic solvent, and primary particles are produced by diffusing into water or a water-containing organic solvent, and this operation is repeated by treating the primary particles with a water-containing organic solvent system. Thus, the present inventors have found that a method for producing drug-encapsulated nanoparticles having different particle sizes, preferably downsized, is provided, and the present invention has been completed.
したがって本発明は、薬物を封入した有機物ポリマーのナノ粒子を作製し、このナノ粒子を濃度の異なる含水有機溶媒で処理することにより粒子径の異なる、好ましくはダウンサイズされた粒子を作製する方法、およびその方法によって得られる薬物封入ナノ粒子を提供し、さらに同様の方法により作製される粒子径の異なる有機物ポリマーナノ粒子の作製方法を提供する。 Accordingly, the present invention provides a method of producing nanoparticles having different particle diameters, preferably downsized, by preparing organic polymer nanoparticles encapsulating a drug and treating the nanoparticles with hydrous organic solvents having different concentrations. And a drug-encapsulated nanoparticle obtained by the method, and a method for producing organic polymer nanoparticles having different particle diameters produced by the same method.
より具体的には、本発明は、その態様として、
（１）薬物および有機物ポリマーを有機溶媒に溶解し、この溶液を異なる量の水または含水有機溶媒に拡散させることを特徴とする、異なる粒子径を有する薬物封入ナノ粒子の作製方法、
（２）薬物および有機物ポリマーを有機溶媒に溶解し、この溶液を異なる量の水または含水有機溶媒に拡散させることにより異なる粒子径を有する薬物封入ナノ粒子を作製し、次いで当該ナノ粒子を含有する溶液または懸濁液に有機溶媒および／または水を加えることにより濃度の異なる含水有機溶媒系として処理することによる、粒子径の異なる薬物封入ナノ粒子の作製方法、
（３）当該ナノ粒子を含有する溶液または懸濁液に有機溶媒および／または水を加えることにより濃度の異なる含水有機溶媒系として処理し、この操作を繰り返し行うことにより、粒子径を段階的にダウンサイズすることを特徴とする上記（２）に記載の作製方法、
（４）薬物および有機物ポリマーを有機溶媒に溶解し、この溶液を異なる量の水または含水有機溶媒に拡散させることにより異なる粒子径を有する薬物封入ナノ粒子を作製し、次いで当該ナノ粒子を含有する溶液または懸濁液に有機溶媒および／または水を加えることにより濃度の異なる含水有機溶媒系として処理することによる、薬物封入率の異なる薬物封入ナノ粒子の作製方法、
（５）ナノ粒子の粒子径が１０〜１０００ｎｍ、好ましくは２０〜５００ｎｍの範囲である上記（１）〜（４）のいずれかに記載の作製方法、
（６）薬物封入率が０．１〜３０％である上記（４）に記載の作製方法、
（７）有機物ポリマーが生分解性ポリマーである上記（１）〜（４）のいずれかに記載の作製方法、
（８）生分解性ポリマーが乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）または乳酸重合体（ＰＬＡ）である上記（７）に記載の作製方法、
（９）含水有機溶媒が、使用する薬物および有機物ポリマーを好ましくは同程度に溶解するものである上記（１）〜（４）のいずれかに記載の作製方法、
（１０）有機溶媒がアセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ジクロルメタン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミドから選択されるものである上記（１）〜（４）および（９）のいずれかに記載の作製方法、
（１１）有機溶媒がアセトンまたはメチルエチルケトンである上記（１０）に記載の作製方法、
（１２）薬物が、水含水率が５０％以下である含水有機溶媒に溶解する薬物または水溶性薬物を脂溶性化した薬物である上記（１）〜（４）のいずれかに記載の作製方法、
（１３）水含有率が５０％以下である含水有機溶媒に溶解する薬物が、ステロイド、免疫抑制・調節薬、抗癌薬、抗生物質、化学療法薬、抗ウイルス薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗精神病薬、カルシウム拮抗薬、降圧薬、プロスタグランジン系薬、ビタミン類、診断薬用蛍光物質および粒子分布を調べるための蛍光物質から選択されるものである上記（１２）に記載の作製方法、
（１４）水含水率が５０％以下である含水有機溶媒に溶解する薬物が、エナント酸テストステロン、プロピオン酸テストステロン、テストステロン、エストラジオール、吉草酸エストラジオール、安息香酸エストラジオール、酢酸デキサメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、酢酸プレドニゾロン、プロスタグランジンＥ１、そのエステル体、シクロスポリン、タクロリムス、パクリタキセル、塩酸イリノテカン、シスプラチン、メソトレキセート、カルマフール、テガフール、ドキソルビシン、クラリスロマイシン、アズトレオナム、セフニジル、ナリジクス酸、オフロキサシン、ノルフロキサシン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、クロルプロマジン、ジアゼパム、ニフェジピン、塩酸ニカルジピン、ベシル酸アムロジピン、カンデサルタンシレキセチル、アシクロビル、ビダラビン、エファビレンツ、アルプロスタジル、ジノプロストン、ユビデカレノン、ビタミンＡ（レチノール）、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ローダミン、フルオロセインおよびその誘導体から選択されるものである上記（１２）または（１３）に記載の作製方法、
（１５）水溶性薬物を脂溶性化する方法が亜鉛、鉄、銅などの２価または３価の金属イオンとの接触またはグリセリンとの接触である上記（１２）に記載の作製方法、
（１６）水溶性薬物が、生理活性タンパク質およびペプチドならびに水溶性のステロイド、免疫抑制・調節薬、抗癌薬、抗生物質、化学療法薬、抗ウイルス薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗精神病薬、降圧薬、プロスタグランジン系薬およびビタミンから選択されるものである（１２）または（１５）に記載の作製方法、
（１７）生理活性タンパク質およびペプチドが、インスリン、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、成長ホルモン、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、エリスロポエチン、シクロスポリン、トロンボポエチン、ウロキナーゼ、ｔ−ＰＡ、ＩＬ−１１、エタネルセプト、インフリキシマブ、ＳＯＤ、ＦＧＦ、ＥＧＦ、ＨＧＦ、ＮＧＦ、ＢＤＮＦ、レプチン、ＮＴ−３、抗原、抗体、酵素、カルシトニン、ＰＴＨ、ＡＣＴＨ、ＧｎＲＨ、ＴＲＨおよびバソプレシンから選択されるものである上記（１６）に記載の作製方法、
（１８）水溶性薬物が、リン酸ベタメタゾン、リン酸デキサメタゾン、リン酸プレドニゾロン、コハク酸ヒドロコルチゾン、バンコマイシン、ビンクリスチン、ビンプラスチン、コハク酸クロラムフェニコール、ラタモキセフ、セフピロム、カルモナム、リン酸クリンダマイシンおよびアバカビルから選択されるものである（１２）または（１６）に記載の作製方法、
である。
More specifically, the present invention provides, as an aspect thereof,
(1) A method for producing drug-encapsulated nanoparticles having different particle diameters, which comprises dissolving a drug and an organic polymer in an organic solvent and diffusing the solution into different amounts of water or a water-containing organic solvent,
(2) Dissolving drug and organic polymer in an organic solvent, and diffusing this solution into different amounts of water or water-containing organic solvent to produce drug-encapsulated nanoparticles having different particle sizes, and then containing the nanoparticles A method for producing drug-encapsulated nanoparticles having different particle diameters by treating the solution or suspension as an aqueous organic solvent system having different concentrations by adding an organic solvent and / or water,
(3) A solution or suspension containing the nanoparticles is treated as a water-containing organic solvent system having different concentrations by adding an organic solvent and / or water, and this operation is repeated, so that the particle size is gradually increased. The production method according to the above (2), characterized by downsizing,
(4) Dissolving the drug and organic polymer in an organic solvent, and diffusing this solution into different amounts of water or water-containing organic solvent to produce drug-encapsulated nanoparticles having different particle sizes, and then containing the nanoparticles A method for producing drug-encapsulated nanoparticles having different drug encapsulation rates by treating the solution or suspension as an aqueous organic solvent system having different concentrations by adding an organic solvent and / or water;
(5) The production method according to any one of (1) to (4), wherein the nanoparticle has a particle size of 10 to 1000 nm, preferably 20 to 500 nm.
(6) The production method according to (4), wherein the drug encapsulation rate is 0.1 to 30%,
(7) The production method according to any one of (1) to (4), wherein the organic polymer is a biodegradable polymer;
(8) The production method according to (7), wherein the biodegradable polymer is a lactic acid-glycolic acid copolymer (PLGA) or a lactic acid polymer (PLA),
(9) The preparation method according to any one of (1) to (4) above, wherein the hydrous organic solvent dissolves the drug to be used and the organic polymer, preferably to the same extent,
(10) The organic solvent is selected from ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol, ethers such as dioxane and tetrahydrofuran, dichloromethane, acetonitrile, dimethyl sulfoxide and dimethylformamide. The production method according to any one of (1) to (4) and (9) above,
(11) The production method according to the above (10), wherein the organic solvent is acetone or methyl ethyl ketone.
(12) The production method according to any one of (1) to (4) above, wherein the drug is a drug dissolved in a water-containing organic solvent having a water content of 50% or less or a drug obtained by fat-solubilizing a water-soluble drug. ,
(13) Drugs dissolved in a water-containing organic solvent having a water content of 50% or less are steroids, immunosuppressive / regulatory drugs, anticancer drugs, antibiotics, chemotherapeutic drugs, antiviral drugs, nonsteroidal anti-inflammatory drugs. , An antipsychotic agent, a calcium antagonist, an antihypertensive agent, a prostaglandin drug, a vitamin, a fluorescent substance for diagnostics, and a fluorescent substance for examining particle distribution, and the production method according to (12) above ,
(14) Drugs dissolved in a water-containing organic solvent having a water content of 50% or less are testosterone enanthate, testosterone propionate, testosterone, estradiol, estradiol valerate, estradiol benzoate, dexamethasone acetate, betamethasone, betamethasone dipropionate , Betamethasone valerate, prednisolone acetate, prostaglandin E 1 , its ester, cyclosporine, tacrolimus, paclitaxel, irinotecan hydrochloride, cisplatin, methotrexate, karmafur, tegafur, doxorubicin, clarithromycin, aztreonam, cefunidiloff , Norfloxacin, ketoprofen, flurbiprofen, flurbiprofen axetil, chlorpromazine, di Zepam, nifedipine, nicardipine hydrochloride, amlodipine besylate, candesartan cilexetil, acyclovir, bidarabine, efavirenz, alprostadil, dinoprostone, ubidecarenone, vitamin A (retinol), vitamin D, vitamin E, vitamin K, rhodamine, fluorescein and The production method according to the above (12) or (13), which is selected from the derivatives thereof,
(15) The production method according to (12), wherein the method for fat-solubilizing a water-soluble drug is contact with a divalent or trivalent metal ion such as zinc, iron, copper, or contact with glycerin,
(16) Water-soluble drugs include bioactive proteins and peptides, water-soluble steroids, immunosuppressive / regulatory drugs, anticancer drugs, antibiotics, chemotherapeutic drugs, antiviral drugs, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, antipsychotic drugs , The method for producing according to (12) or (15), which is selected from antihypertensives, prostaglandins and vitamins,
(17) Bioactive protein and peptide are insulin, interferon α, interferon β, interferon γ, growth hormone, G-CSF, GM-CSF, erythropoietin, cyclosporine, thrombopoietin, urokinase, t-PA, IL-11, etanercept, As described in (16) above, which is selected from infliximab, SOD, FGF, EGF, HGF, NGF, BDNF, leptin, NT-3, antigen, antibody, enzyme, calcitonin, PTH, ACTH, GnRH, TRH and vasopressin Production method,
(18) The water-soluble drug is betamethasone phosphate, dexamethasone phosphate, prednisolone phosphate, hydrocortisone succinate, vancomycin, vincristine, vinplastine, chloramphenicol succinate, latamoxef, cefpyrom, carmonam, clindamycin phosphate And the production method according to (12) or (16), which is selected from abacavir,
It is.
また本発明は、別の態様として、
（１９）上記した（１）〜（１８）のいずれかに記載の作製方法で得られた薬物封入ナノ粒子、および
（２０）上記（１９）に記載の薬物封入ナノ粒子を含有する医薬、
である。
Moreover, this invention is another aspect,
(19) The drug-encapsulated nanoparticles obtained by the production method according to any one of (1) to (18) above, and (20) a medicament containing the drug-encapsulated nanoparticles according to (19) above,
It is.
さらに本発明は、別の態様として、粒子径の異なる有機ポリマーナノ粒子の作製方法に関するものでもあり、具体的には、
（２１）有機物ポリマーを有機溶媒に溶解し、この溶液を異なる量の水または含水有機溶媒に拡散させることにより異なる粒子径を有する有機ポリマーナノ粒子を作製し、次いで当該ナノ粒子を含有する溶液または懸濁液に有機溶媒および／または水を加えることにより濃度の異なる含水有機溶媒系として処理することによる、粒子径の異なる有機ポリマーナノ粒子の作製方法、
（２２）当該ナノ粒子を含有する溶液または懸濁液に有機溶媒および／または水を加えることにより濃度の異なる含水有機溶媒系として処理し、この操作を繰り返し行うことにより、粒子径を段階的にダウンサイズすることを特徴とする上記（２１）に記載の作製方法、
（２３）ナノ粒子の粒子径が１０〜１０００ｎｍ、好ましくは２０〜５００ｎｍの範囲である上記（２１）または（２２）に記載の作製方法；および、
（２４）有機物ポリマーが、生分解性ポリマー、スチレン系ポリマー、ビニル系ポリマーから選択されるものである上記（２１）に記載された作製方法；
を提供するものである。
Furthermore, the present invention, as another aspect, also relates to a method for producing organic polymer nanoparticles having different particle diameters, specifically,
(21) Organic polymer nanoparticles having different particle diameters are prepared by dissolving an organic polymer in an organic solvent and diffusing the solution into different amounts of water or a water-containing organic solvent, and then a solution containing the nanoparticles or A method for producing organic polymer nanoparticles having different particle diameters, by treating the suspension as an aqueous organic solvent system having different concentrations by adding an organic solvent and / or water,
(22) A solution or suspension containing the nanoparticles is treated as a water-containing organic solvent system having different concentrations by adding an organic solvent and / or water, and by repeating this operation, the particle size is changed stepwise. The production method according to the above (21), which is downsized,
(23) The production method according to the above (21) or (22), wherein the particle diameter of the nanoparticles is in the range of 10 to 1000 nm, preferably 20 to 500 nm; and
(24) The production method according to (21), wherein the organic polymer is selected from a biodegradable polymer, a styrene polymer, and a vinyl polymer;
Is to provide.
本発明が提供する方法は、出来るだけ小さなナノ粒子を作製する方法であり、有機物ポリマーと薬物を有機溶媒に溶解し、それを異なる量の水または含水有機溶媒に拡散することにより粒子径の異なる１次粒子を作製し、次いでその１次粒子を異なる濃度の含水有機溶媒系で処理することにより、１次ナノ粒子の粒子径を任意、自在にダウンサイズすることができる。
したがって、本発明で提供される粒子は、治療部位への投与、封入した薬物の投与形態などに応じて種々の目的にかなった粒子径を有する薬物封入ナノ粒子として作製することができる利点を有している。
さらに、本発明の方法により、薬物を含有しない有機物ポリマーのナノ粒子を同様の方法により、所望の粒子径にサイズダウンすることができる。
The method provided by the present invention is a method for producing as small nanoparticles as possible, and different particle sizes are obtained by dissolving an organic polymer and a drug in an organic solvent and diffusing them in different amounts of water or water-containing organic solvent. By producing primary particles and then treating the primary particles with water-containing organic solvent systems having different concentrations, the particle size of the primary nanoparticles can be arbitrarily downsized.
Therefore, the particles provided by the present invention have the advantage that they can be produced as drug-encapsulated nanoparticles having a particle size suitable for various purposes depending on the administration to the treatment site, the administration form of the encapsulated drug, and the like. is doing.
Furthermore, by the method of the present invention, nanoparticles of organic polymer not containing a drug can be reduced to a desired particle size by the same method.
本発明は、薬物および有機物ポリマーを有機溶媒に溶解し、この溶液を異なる量の水または含水有機溶媒に拡散させることにより異なる粒子径を有する薬物封入ナノ粒子（１次粒子）を作製し、次いで当該ナノ粒子を含有する溶液または懸濁液に有機溶媒および／または水を加えることにより、濃度の異なる含水有機溶媒系として処理を行い、粒子径の異なる薬物封入ナノ粒子（２次粒子）を得ることからなる粒子の作製方法である。 The present invention creates drug-encapsulated nanoparticles (primary particles) having different particle sizes by dissolving the drug and organic polymer in an organic solvent and diffusing the solution into different amounts of water or water-containing organic solvent, By adding an organic solvent and / or water to the solution or suspension containing the nanoparticles, treatment is performed as a water-containing organic solvent system having different concentrations to obtain drug-encapsulated nanoparticles (secondary particles) having different particle sizes. This is a method for producing particles.
さらに、当該２次粒子を含有する溶液または懸濁液に、再度有機溶媒および／または水を加えることにより、濃度の異なる含水有機溶媒系として処理し、この操作を繰り返し行うことにより、粒子径を段階的にダウンサイズする作製方法である。この方法により粒子径を１０ｎｍまで小さくすることができる。 Furthermore, by adding an organic solvent and / or water again to the solution or suspension containing the secondary particles, the resulting solution is treated as a water-containing organic solvent system having different concentrations, and by repeating this operation, the particle size is reduced. This is a manufacturing method in which downsizing is performed step by step. By this method, the particle diameter can be reduced to 10 nm.
また、本発明は、薬物および有機物ポリマーを有機溶媒に溶解し、この溶液を異なる量の水または含水有機溶媒に拡散させることにより異なる粒子径を有する薬物封入ナノ粒子（１次粒子）を作製し、次いで当該ナノ粒子を含有する溶液または懸濁液に有機溶媒および／または水を加えることにより、濃度の異なる含水有機溶媒系として処理を行い、薬物の封入率の異なる薬物封入ナノ粒子（２次粒子）を得ることからなる粒子の作製方法である。
有機溶媒の量と水および有機物ポリマーの量を適宜調節することにより、薬物封入率を０．１〜３０％までに増加することができる。
In the present invention, drug-encapsulated nanoparticles (primary particles) having different particle sizes are prepared by dissolving a drug and an organic polymer in an organic solvent and diffusing the solution into different amounts of water or a water-containing organic solvent. Then, by adding an organic solvent and / or water to the solution or suspension containing the nanoparticles, the solution is treated as a hydrous organic solvent system having different concentrations, and drug-encapsulated nanoparticles (secondary particles having different drug encapsulation rates) It is a method for producing particles comprising obtaining particles.
By appropriately adjusting the amount of organic solvent and the amount of water and organic polymer, the drug encapsulation rate can be increased to 0.1 to 30%.
本発明においては、薬物および有機物ポリマーを有機溶媒に溶解し、この溶液を異なる量の水または含水有機溶媒に拡散させることにより１次粒子を作製するが、水に拡散させるよりも含水有機溶媒に拡散させるほうが小さな粒子径を得ることができる。１次粒子を作製するのに使用する有機溶媒と、２次粒子を作製するのに使用する有機溶媒は同一であっても、異なっていてもよいが、同一の溶媒を用いるほうが好ましい。１次粒子を作製する段階で、ｐＨ調節するためにクエン酸ナトリウム、バッファー緩衝液などのｐＨ調節剤を加えてもよい。また、有機物ポリマーと有機溶媒濃度との配合比率の調節によっても、若干のサイズダウンがみられる。 In the present invention, a drug and an organic polymer are dissolved in an organic solvent, and primary particles are produced by diffusing this solution into different amounts of water or a water-containing organic solvent. A smaller particle size can be obtained by diffusing. The organic solvent used to produce the primary particles and the organic solvent used to produce the secondary particles may be the same or different, but it is preferable to use the same solvent. In the step of producing primary particles, a pH adjusting agent such as sodium citrate or buffer buffer may be added to adjust pH. In addition, a slight reduction in size can be seen by adjusting the blending ratio between the organic polymer and the organic solvent concentration.
２次粒子を作製する段階では、時間経過にともなって粒子径がアップサイズされることが判明した。したがって、２次粒子の作製の際、ダウンサイズを目的とする場合は、粒子径の変化を停止させるために、含水有機溶媒の濃度を一定濃度に保持するか、または２次粒子形成後、含水有機溶媒をすばやく除去することが好ましい。 At the stage of producing secondary particles, it has been found that the particle diameter increases with time. Therefore, when producing secondary particles, if the purpose is downsizing, the concentration of the water-containing organic solvent is maintained at a constant concentration in order to stop the change in the particle diameter, or the water-containing water is formed after forming the secondary particles. It is preferred to remove the organic solvent quickly.
すなわち、本発明は、薬物を封入したナノ粒子の粒子径を調節する、好ましくはダウンサイズする方法であり、それは濃度の異なる含水有機溶媒系で処理することにより達成することができる点に特徴がある。また、同様の方法によって薬物の封入率の異なるナノ粒子とすることができる。 That is, the present invention is a method for adjusting, preferably downsizing, the particle size of nanoparticles encapsulating a drug, which is characterized in that it can be achieved by treatment with aqueous organic solvent systems having different concentrations. is there. Moreover, it can be set as the nanoparticle from which the encapsulation rate of a drug differs by the same method.
薬物を封入したナノ粒子は治療部位への投与、封入した薬物の投与形態などに応じて種々の目的に使用されるが、本発明の作製方法はその目的を達成するために、任意な粒子径にすることが可能であり、１０〜１０００ｎｍの範囲、好ましくは２０〜５００ｎｍの範囲で自在に調製することができる。 The nanoparticles encapsulating the drug are used for various purposes depending on the administration to the treatment site, the administration form of the encapsulated drug, etc., but the production method of the present invention has an arbitrary particle size in order to achieve the object. And can be freely prepared in the range of 10 to 1000 nm, preferably in the range of 20 to 500 nm.
本発明の方法によれば、薬物のナノ粒子への封入を調節することが可能であり、封入率が０．１〜３０％の範囲で調節することができる。含水有機溶媒における有機溶媒の濃度が増加するほど封入率の増加が見られた。 According to the method of the present invention, it is possible to adjust the encapsulation of the drug in the nanoparticles, and the encapsulation rate can be adjusted in the range of 0.1 to 30%. Inclusion rate increased as the concentration of the organic solvent in the hydrous organic solvent increased.
本発明の方法に使用する有機物ポリマーは、生体内で分解し人体に悪影響を及ぼさない生分解性ポリマーであればいずれでも良く、例えばα−ヒドロキシカルボン酸類〔グリコール酸、乳酸、２−ヒドロキシ酪酸、２−ヒドロキシ吉草酸、２−ヒドロキシ−３−メチル酪酸、２−ヒドロキシカプロン酸、２−ヒドロキシイソカプロン酸、２−ヒドロキシカプリル酸等〕、α−ヒドロキシ酸の環状二量体類〔グリコリド、ラクチド等〕、ヒドロキシジカルボン酸類〔リンゴ酸〕、ヒドロキシトリカルボン酸類〔クエン酸〕等の単独重合体〔乳酸重合体、ポリグリコール酸等〕、これらの２種以上の共重合体〔乳酸−グリコール酸共重合体、２−ヒドロキシ酪酸−グリコール酸共重合体等〕、これらの単独重合体および／または共重合体の混合物〔乳酸重合体と２−ヒドロキシ酪酸／グリコール酸共重合体との混合物等〕、ポリグリコシド〔ヒアルロン酸、アルギン酸、コンドロイチン硫酸、キチン、キトサン、酸化セルロース等〕、ポリアミノ酸〔ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ−Ｌ−アラニン、ポリ−γ−メチル−Ｌ−グルタミン酸等〕、ポリ−α−シアノアクリル酸エステル、無水マレイン酸系共重合体〔スチレン−マレイン酸共重合体等〕、などが用いられる。これらの中では、α−ヒドロキシモノカルボン酸類〔グリコール酸、乳酸等〕、α−ヒドロキシジカルボン酸類〔リンゴ酸〕、α−ヒドロキシトリカルボン酸類〔クエン酸〕などのα−ヒドロキシカルボン酸類の１種以上から合成され、遊離の末端カルボキシル基を有する重合体、共重合体、またはこれらの混合物が好ましく用いられる。 The organic polymer used in the method of the present invention may be any biodegradable polymer that degrades in vivo and does not adversely affect the human body. For example, α-hydroxycarboxylic acids [glycolic acid, lactic acid, 2-hydroxybutyric acid, 2-hydroxyvaleric acid, 2-hydroxy-3-methylbutyric acid, 2-hydroxycaproic acid, 2-hydroxyisocaproic acid, 2-hydroxycaprylic acid, etc.], cyclic dimers of α-hydroxy acid [glycolide, lactide Etc.], hydroxydicarboxylic acids [malic acid], homopolymers such as hydroxytricarboxylic acids [citric acid] [lactic acid polymer, polyglycolic acid, etc.], and copolymers of these two or more [lactic acid-glycolic acid copolymer , 2-hydroxybutyric acid-glycolic acid copolymer, etc.], homopolymers and / or mixtures of these copolymers [ Mixtures of lactic acid polymers and 2-hydroxybutyric acid / glycolic acid copolymers, etc.], polyglycosides [hyaluronic acid, alginic acid, chondroitin sulfate, chitin, chitosan, oxidized cellulose, etc.], polyamino acids [poly-L-glutamic acid, poly -L-alanine, poly-γ-methyl-L-glutamic acid, etc.], poly-α-cyanoacrylic acid ester, maleic anhydride copolymer [styrene-maleic acid copolymer, etc.], etc. are used. Among these, α-hydroxymonocarboxylic acids [glycolic acid, lactic acid, etc.], α-hydroxydicarboxylic acids [malic acid], α-hydroxytricarboxylic acids [citric acid], etc. A polymer, a copolymer, or a mixture thereof synthesized and having a free terminal carboxyl group is preferably used.
モノマーの結合様式としては、ランダム、ブロックあるいはグラフト結合のいずれでもよい。また、前記のα−ヒドロキシモノカルボン酸類、α−ヒドロキシジカルボン酸類、α−ヒドロキシトリカルボン酸類が光学活性中心を有する場合には、Ｄ−体、Ｌ−体、ＤＬ−体のいずれを用いてもよい。 The bonding mode of the monomer may be random, block or graft bonding. Moreover, when the α-hydroxymonocarboxylic acids, α-hydroxydicarboxylic acids, and α-hydroxytricarboxylic acids have an optically active center, any of D-form, L-form, and DL-form may be used. .
本発明の生分解性ポリマーとしては、カルボキシル基の数を考慮した場合、乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）または乳酸重合体（ＰＬＡ）が好ましく使用される。 As the biodegradable polymer of the present invention, in consideration of the number of carboxyl groups, a lactic acid-glycolic acid copolymer (PLGA) or a lactic acid polymer (PLA) is preferably used.
本発明の方法に用いられる有機溶媒は、使用する薬物および有機物ポリマーを溶解し、かつ水と混和するものであればいずれでもよい。なかでも、使用する薬物と有機物ポリマーとの有機溶媒、特に水含有率が５０％以下である含水有機溶媒への溶解度が同程度であるものが好ましい。そのためには、選択する薬物の含水有機溶媒への溶解度を調べ、同程度の溶解度を有する有機物ポリマーを選択するか、または選択する有機物ポリマーの含水有機溶媒への溶解度を調べ、同程度の溶解度を有する薬物を選択することがよい。すなわち、薬物、有機物ポリマーおよび有機溶媒の種類を適宜組み合わせることにより効率よく本発明の目的を達成することができる。 The organic solvent used in the method of the present invention may be any as long as it dissolves the drug and organic polymer used and is miscible with water. Among them, those having the same solubility in the organic solvent of the drug to be used and the organic polymer, particularly in the water-containing organic solvent having a water content of 50% or less are preferable. For this purpose, the solubility of the selected drug in the water-containing organic solvent is examined, and an organic polymer having the same degree of solubility is selected, or the solubility of the selected organic polymer in the water-containing organic solvent is examined, and the same degree of solubility is obtained. It is better to select the drug you have. That is, the object of the present invention can be efficiently achieved by appropriately combining drugs, organic polymers, and organic solvents.
これは、２次粒子を作製する際、有機溶媒に対する薬物の溶解度が低すぎると薬物が沈殿し、ポリマー中へ薬物が封入されにくくなり、逆に高すぎると粒子化されにくくなるためである。 This is because when the secondary particles are produced, if the solubility of the drug in the organic solvent is too low, the drug precipitates, making it difficult for the drug to be encapsulated in the polymer.
使用する有機溶媒としては、例えばアセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ジクロルメタン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなどであり、その他上記の条件を満たす溶媒であればいずれでも使用することができる。 Examples of organic solvents to be used include ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol, ethers such as dioxane and tetrahydrofuran, dichloromethane, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide and the like. Any solvent that satisfies the above conditions can be used.
本発明において好ましいのは、薬物が脂溶性の高いステロイド、有機物ポリマーがＰＬＧＡまたはＰＬＡ、有機溶媒がアセトンまたはメチルエチルケトンの組み合わせであるが、これらに限定されるものではない。 Preferred in the present invention is a combination of a steroid with high lipid solubility, an organic polymer PLGA or PLA, and an organic solvent acetone or methyl ethyl ketone, but is not limited thereto.
本発明に使用される薬物は、水含有率が５０％以下である含水有機溶媒に溶解する薬物または水溶性薬物を脂溶性化した薬物である。 The drug used in the present invention is a drug dissolved in a water-containing organic solvent having a water content of 50% or less or a drug obtained by fat-solubilizing a water-soluble drug.
水含有率が５０％以下である含水有機溶媒に溶解する薬物としては、ステロイド、免疫抑制・調節薬、抗癌薬、抗生物質、化学療法薬、抗ウイルス薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗精神病薬、カルシウム拮抗薬、降圧薬、プロスタグランジン系薬、ビタミン類、診断薬用蛍光物質および粒子分布を調べるための蛍光物質などが使用される。さらに具体的にはエナント酸テストステロン、プロピオン酸テストステロン、テストステロン、エストラジオール、吉草酸エストラジオール、安息香酸エストラジオール、酢酸デキサメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、酢酸プレドニゾロン、プロスタグランジンＥ１、そのエステル体、シクロスポリン、タクロリムス、パクリタキセル、塩酸イリノテカン、シスプラチン、メソトレキセート、カルマフール、テガフール、ドキソルビシン、クラリスロマイシン、アズトレオナム、セフニジル、ナリジクス酸、オフロキサシン、ノルフロキサシン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、クロルプロマジン、ジアゼパム、ニフェジピン、塩酸ニカルジピン、ベシル酸アムロジピン、カンデサルタンシレキセチル、アシクロビル、ビダラビン、エファビレンツ、アルプロスタジル、ジノプロストン、ユビデカレノン、ビタミンＡ（レチノール）、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ローダミン、フルオロセインおよびその誘導体などが使用されるが、これらに限定されるものではない。 Drugs that dissolve in water-containing organic solvents with a water content of 50% or less include steroids, immunosuppressive / regulatory drugs, anticancer drugs, antibiotics, chemotherapeutic drugs, antiviral drugs, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, anti-cancer drugs Psychiatric drugs, calcium antagonists, antihypertensive drugs, prostaglandin drugs, vitamins, diagnostic fluorescent substances, fluorescent substances for examining particle distribution, and the like are used. More specifically, testosterone enanthate, testosterone propionate, testosterone, estradiol, estradiol valerate, estradiol benzoate, dexamethasone acetate, betamethasone, betamethasone dipropionate, betamethasone valerate, prednisolone acetate, prostaglandin E1, and its ester , Cyclosporine, tacrolimus, paclitaxel, irinotecan hydrochloride, cisplatin, methotrexate, karmafur, tegafur, doxorubicin, clarithromycin, aztreonam, cefunidil, nalidixic acid, ofloxacin, norfloxacin, ketoprofen, flurbiprofen, flurbiprofen, flurbiprofen, flurbiprofen Chlorpromazine, diazepam, nifedipine, nicardipine hydrochloride, besylic acid Molodipine, candesartan cilexetil, acyclovir, vidarabine, efavirenz, alprostadil, dinoprostone, ubidecalenone, vitamin A (retinol), vitamin D, vitamin E, vitamin K, rhodamine, fluorescein and derivatives thereof are used. It is not limited to these.
本発明における脂溶性化された水溶性薬物は、当該水溶性薬物を亜鉛、鉄、銅などの２価または３価の金属イオンとの接触またはグリセリンとの接触により、脂溶性化薬物とすることができる。なかでも２価または３価の金属イオンとの接触による方法により良好に脂溶性化でき、金属イオンとしては特に亜鉛イオンが好ましい。例えば、水溶性薬物を水に溶解し、適量の塩化亜鉛を加えることにより脂溶性化薬物とすることができる。 The fat-solubilized water-soluble drug in the present invention is to make the water-soluble drug a fat-solubilized drug by contact with a divalent or trivalent metal ion such as zinc, iron or copper or contact with glycerin. Can do. Of these, the method can be satisfactorily made fat-soluble by contact with divalent or trivalent metal ions, and zinc ions are particularly preferred as the metal ions. For example, a water-soluble drug can be dissolved in water, and an appropriate amount of zinc chloride can be added to make a fat-soluble drug.
脂溶性化される水溶性薬物としては、生理活性タンパク質およびペプチドならびに水溶性のステロイド、免疫抑制・調節薬、抗癌薬、抗生物質、化学療法薬、抗ウイルス薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗精神病薬、降圧薬、プロスタグランジン系薬またはビタミンなどであるが、さらに具体的には、インスリン、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、成長ホルモン、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、エリスロポエチン、シクロスポリン、トロンボポエチン、ウロキナーゼ、ｔ−ＰＡ、ＩＬ−１１、エタネルセプト、インフリキシマブ、ＳＯＤ、ＦＧＦ、ＥＧＦ、ＨＧＦ、ＮＧＦ、ＢＤＮＦ、レプチン、ＮＴ−３、抗原、抗体、酵素、カルシトニン、ＰＴＨ、ＡＣＴＨ、ＧｎＲＨ、ＴＲＨまたはバソプレシンなどの生理活性タンパク質またはペプチド、あるいは、リン酸ベタメタゾン、リン酸デキサメタゾン、リン酸プレドニゾロン、コハク酸ヒドロコルチゾン、バンコマイシン、ビンクリスチン、ビンプラスチン、コハク酸クロラムフェニコール、ラタモキセフ、セフピロム、カルモナム、リン酸クリンダマイシンまたはアバカビルなどが使用されるが、これらに限定されるものではない。 Examples of water-soluble drugs to be solubilized include bioactive proteins and peptides, water-soluble steroids, immunosuppressive / modulating drugs, anticancer drugs, antibiotics, chemotherapeutic drugs, antiviral drugs, non-steroidal anti-inflammatory drugs, Antipsychotic drugs, antihypertensive drugs, prostaglandin drugs or vitamins, and more specifically, insulin, interferon α, interferon β, interferon γ, growth hormone, G-CSF, GM-CSF, erythropoietin, cyclosporine , Thrombopoietin, urokinase, t-PA, IL-11, etanercept, infliximab, SOD, FGF, EGF, HGF, NGF, BDNF, leptin, NT-3, antigen, antibody, enzyme, calcitonin, PTH, ACTH, GnRH, TRH Or physiological activity such as vasopressin Protein or peptide, or betamethasone phosphate, dexamethasone phosphate, prednisolone phosphate, hydrocortisone succinate, vancomycin, vincristine, vinplastine, chloramphenicol succinate, latamoxef, cefpyrom, carmonam, clindamycin phosphate or abacavir However, it is not limited to these.
さらに本発明は、前述した方法で作製した薬物封入ナノ粒子に関する。当該薬物封入ナノ粒子は粒子径が１０〜１０００ｎｍの範囲にあるので、徐放、ターゲット療法、バリアー通過のいずれの目的にも適用できる。また、粒子径を１０ｎｍ程度まで微小にすることができるので、経皮吸収、経粘膜に使用することができるとともに、注射剤、経口剤としても使用することができる。 The present invention further relates to drug-encapsulated nanoparticles prepared by the method described above. Since the drug-encapsulated nanoparticles have a particle diameter in the range of 10 to 1000 nm, they can be applied for any purpose of sustained release, target therapy, and barrier passage. Moreover, since the particle diameter can be made as small as about 10 nm, it can be used for transdermal absorption and transmucosal, and can also be used as an injection or oral preparation.
さらにまた本発明は、前述した方法で作製した薬物封入ナノ粒子を含有する医薬に関する。医薬品としては経口剤、非経口剤のいずれにも使用することができる。経口剤としては錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤などであり、非経口剤としては、軟膏剤、ゲル剤、ハイドロゲル剤、ローション剤、懸濁剤、貼付剤、パップ剤、舌下錠、口腔錠剤、液剤、口腔・下気道用噴霧剤、吸引剤などの外用剤、静脈・皮下・筋肉内投与用の注射剤などである。 Furthermore, the present invention relates to a medicine containing drug-encapsulated nanoparticles prepared by the method described above. As a pharmaceutical, it can be used for both oral and parenteral agents. Oral agents include tablets, capsules, granules, fine granules, and parenteral agents include ointments, gels, hydrogels, lotions, suspensions, patches, patches, sublinguals These include tablets, buccal tablets, liquids, oral and lower respiratory tract sprays, external preparations such as suction agents, and injections for intravenous, subcutaneous and intramuscular administration.
本発明の薬物封入ナノ粒子を製剤化するには、得られたナノ粒子を含有する溶液または懸濁液を凍結乾燥、減圧乾燥、噴霧乾燥などにより溶媒を除去し、得られた粉末または固形物に所望の製剤化用基剤を添加し、慣用方法により所望の剤型の製剤化医薬品とすることができる。凍結乾燥する場合、ナノ粒子の凝集を抑制し分散性を良くするためにマンニトール、ソルビトール、シュークロースなどの糖類、界面活性剤、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）などを適宜選択して使用するのが好ましい。 In order to formulate the drug-encapsulated nanoparticles of the present invention, the solution or suspension containing the obtained nanoparticles is removed by lyophilization, vacuum drying, spray drying, etc., and the resulting powder or solid is obtained. A desired formulation base can be added to the formulation, and a desired formulation can be obtained by a conventional method. In the case of freeze-drying, it is preferable to select and use saccharides such as mannitol, sorbitol, and sucrose, surfactants, sodium carboxymethylcellulose (CMC), etc., in order to suppress aggregation of nanoparticles and improve dispersibility. .
本発明はまた、薬物を封入しない有機物ポリマーのナノ粒子の作製および当該ナノ粒子の粒子径を調節する方法をも提供する。 The present invention also provides production of organic polymer nanoparticles that do not encapsulate a drug and a method for adjusting the particle size of the nanoparticles.
すなわち、有機物ポリマーを有機溶媒に溶解し、この溶液を異なる量の水または含水有機溶媒に拡散させることにより異なる粒子径を有する有機ポリマーナノ粒子（１次粒子）を作製し、次いで当該ナノ粒子を含有する溶液または懸濁液に有機溶媒および／または水を加えることにより、濃度の異なる含水有機溶媒系として処理を行い、粒子径の異なる有機ポリマーナノ粒子（２次粒子）を作製する。また、当該２次粒子を含有する溶液または懸濁液に有機溶媒および／または水を加えることにより濃度の異なる含水有機溶媒系として処理し、この操作を繰り返し行うことにより、粒子径を段階的にダウンサイズすることができる。これらのナノ粒子の粒子径は１０〜１０００ｎｍ、好ましくは２０〜５００ｎｍの範囲である。 That is, organic polymer nanoparticles (primary particles) having different particle diameters are prepared by dissolving an organic polymer in an organic solvent and diffusing this solution into different amounts of water or a water-containing organic solvent. By adding an organic solvent and / or water to the contained solution or suspension, it is processed as a hydrous organic solvent system having different concentrations to produce organic polymer nanoparticles (secondary particles) having different particle diameters. In addition, by adding an organic solvent and / or water to the solution or suspension containing the secondary particles to treat as a water-containing organic solvent system having different concentrations, and repeating this operation, the particle size is changed stepwise. Can be downsized. The particle diameter of these nanoparticles is in the range of 10 to 1000 nm, preferably 20 to 500 nm.
上記有機物ポリマーは生分解性ポリマー、スチレン系ポリマー、ビニル系ポリマーから選択されるものであり、したがって、作製された有機物ポリマーナノ粒子は医薬品、診断薬、イメージングのほか、化粧品、洗剤、電子工学、粒子科学などの分野に利用することができる。 The organic polymer is selected from a biodegradable polymer, a styrenic polymer, and a vinyl polymer. Therefore, the prepared organic polymer nanoparticles are used for pharmaceuticals, diagnostics, imaging, cosmetics, detergents, electronics, It can be used in fields such as particle science.
本発明を以下の実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 The present invention will be described in more detail with reference to the following examples, but the present invention is not limited thereto.
実施例１：アセトン濃度による粒子径の変化
ＰＬＧＡ５０２０（和光純薬工業社製、以下同様）１ｇおよびジプロピオン酸ベタメタゾン（以下「ＢＤＰ」とする。）５０ｍｇをアセトン１０ｍＬに溶解し、１時間放置した。この溶液を精製水に拡散させて、最終のアセトン濃度がそれぞれ１０、３０、４０、５０％となるように調整することによりＢＤＰが封入されたナノ粒子を作製した。その後、各溶液のアセトン濃度が２５％になるように精製水を加え、粒子径の変化を停止させた。撹拌、遠心分離後、上清の粒子含有液の粒子径を、粒径アナライザー（ＦＲＡＲ−１０００、大塚電子社製、以下同様）で測定した。その結果を図１に示した。
図１の結果から判明するように、アセトン濃度の変化によって、粒子径値の異なる粒子が作製された。
Example 1 : Change in particle diameter depending on acetone concentration 1 g of PLGA5020 (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., hereinafter the same) and 50 mg of betamethasone dipropionate (hereinafter referred to as “BDP”) were dissolved in 10 mL of acetone and left for 1 hour. . This solution was diffused in purified water, and the final acetone concentration was adjusted to 10, 30, 40, and 50%, respectively, to produce nanoparticles encapsulating BDP. Thereafter, purified water was added so that the acetone concentration of each solution was 25%, and the change in particle diameter was stopped. After stirring and centrifuging, the particle size of the supernatant-containing liquid was measured with a particle size analyzer (FRAR-1000, manufactured by Otsuka Electronics Co., Ltd., the same shall apply hereinafter). The results are shown in FIG.
As can be seen from the results of FIG. 1, particles having different particle diameter values were produced by changing the acetone concentration.
実施例２：アセトン濃度による薬物封入率
ＰＬＧＡ６００ｍｇおよびＢＤＰ３０ｍｇをアセトン１５ｍＬに溶解し、１時間放置した。この溶液を精製水に拡散させ、溶液のアセトン濃度がそれぞれ１０、２５、３０、３５、４０％となるよう調製し、ナノ粒子を作製した。その後、各溶液のアセトン濃度が３０％になるように精製水を加え、粒子径の変化を停止させた。撹拌、遠心分離を行い、得られた上清を粒子含有液とした。
粒子含有液にドデシル硫酸ナトリウム溶液を若干添加して高速遠心することにより粒子を沈殿させ、沈殿した粒子をアセトニトリルに溶解させた後、ＨＰＬＣ法を用いてＢＤＰ濃度を定量した。また、同様に沈殿させた粒子を精製水中へ再分散させ、これを凍結乾燥して粒子重量を測定した。粒子中のＢＤＰ濃度および粒子重量から粒子内のＢＤＰ封入率を算出した。その結果を図２に示した。
図２の結果から判明するように、アセトン濃度の増加により封入率の上昇が見られた。
Example 2 : Drug encapsulation rate by acetone concentration 600 mg of PLGA and 30 mg of BDP were dissolved in 15 mL of acetone and left for 1 hour. This solution was diffused in purified water, and the acetone concentration of the solution was adjusted to 10, 25, 30, 35, and 40%, respectively, to produce nanoparticles. Thereafter, purified water was added so that the acetone concentration of each solution was 30%, and the change in particle diameter was stopped. Stirring and centrifugation were performed, and the resulting supernatant was used as a particle-containing solution.
Particles were precipitated by adding a small amount of sodium dodecyl sulfate solution to the particle-containing liquid and centrifuging at high speed. The precipitated particles were dissolved in acetonitrile, and then the BDP concentration was quantified using HPLC. Further, similarly precipitated particles were redispersed in purified water, and this was freeze-dried to measure the particle weight. The BDP encapsulation rate in the particle was calculated from the BDP concentration in the particle and the particle weight. The results are shown in FIG.
As can be seen from the results in FIG. 2, an increase in the encapsulation rate was observed as the acetone concentration increased.
実施例３：ＰＬＧＡ濃度（１次粒子）およびアセトン濃度（２次粒子）の変化によるナノ粒子のダウンサイズ
アセトンに対するＰＬＧＡの濃度がそれぞれ３、５、１０％となるように、下記表１に示した容量のＰＬＧＡおよびＢＤＰをアセトン１ｍＬに溶解し、１時間放置した。この溶液を９ｍＬの精製水に拡散させてナノ粒子を作製した。その後、０．５Ｍクエン酸ナトリウム水溶液１ｍＬを加え撹拌し、遠心分離後上清を得た。この上清には１次粒子が含有されている。
上記で得た１次粒子含有液１ｍＬに、再度アセトンを加え、各溶液のアセトン濃度をそれぞれ６５、７０、７５％となるように調製した。その後、各溶液のアセトン濃度が３０％となるように精製水を加えて粒子径の変化を停止させた。得られた２次粒子含有液および１次粒子含有液の粒子径を測定したところ、図３に示した結果となった。図３から判明するように、異なるＰＬＧＡ濃度によってもダウンサイズが確認され、２次粒子については、アセトン濃度の増加によって十分なダウンサイズが認められた。
Example 3 : Downsizing of nanoparticles due to changes in PLGA concentration (primary particles) and acetone concentration (secondary particles) As shown in Table 1 below, the concentration of PLGA with respect to acetone is 3, 5, and 10%, respectively. A volume of PLGA and BDP was dissolved in 1 mL of acetone and left for 1 hour. This solution was diffused in 9 mL of purified water to produce nanoparticles. Thereafter, 1 mL of a 0.5 M aqueous sodium citrate solution was added and stirred, and a supernatant was obtained after centrifugation. This supernatant contains primary particles.
Acetone was again added to 1 mL of the primary particle-containing solution obtained above, and the acetone concentration of each solution was adjusted to 65, 70, and 75%, respectively. Thereafter, purified water was added so that the acetone concentration of each solution was 30% to stop the change in particle diameter. When the particle diameters of the obtained secondary particle-containing liquid and primary particle-containing liquid were measured, the results shown in FIG. 3 were obtained. As can be seen from FIG. 3, downsizing was confirmed even with different PLGA concentrations, and for secondary particles, sufficient downsizing was observed with increasing acetone concentration.
実施例４：異なるＰＬＧＡ／アセトン比による粒子径への影響
アセトンに対するＰＬＧＡの濃度がそれぞれ１、３、４、５、１０％となるように、下記表２に示した用量のＰＬＧＡおよびＢＤＰをアセトン１ｍＬに溶解し、１時間放置した。この溶液を９ｍＬの精製水に拡散させてナノ粒子を作製した。その後、撹拌、遠心分離して上清を得た。この上清に含まれる１次粒子の粒子径を粒径アナライザーで測定した。図４に示すように、アセトンに対するＰＬＧＡ濃度の低下に伴い、粒子径が小さくなる傾向が見られた。
次いで、前述の実施例１と同様に、分散液の容量を変化させて実施した。ＰＬＧＡおよびＢＤＰを各濃度で溶解させたアセトン溶液を精製水に拡散させてアセトン濃度が１０％および３０％となるナノ粒子含有液を作製し、撹拌、遠心分離後、上清に含まれる粒子の粒子径を粒径アナライザーで測定した。その結果を図４に示した。図４から明らかなように、ＰＬＧＡ濃度の低下に伴う粒径値の減少、および実施例１と同様に、アセトン濃度の上昇による粒径値の減少が認められた。
Example 4 : Effect of different PLGA / acetone ratios on particle size The doses of PLGA and BDP shown in Table 2 below were changed to acetone so that the concentration of PLGA with respect to acetone was 1, 3, 4, 5, 10%, respectively. Dissolved in 1 mL and left for 1 hour. This solution was diffused in 9 mL of purified water to produce nanoparticles. Thereafter, the mixture was stirred and centrifuged to obtain a supernatant. The particle size of the primary particles contained in the supernatant was measured with a particle size analyzer. As shown in FIG. 4, the particle size tended to decrease as the PLGA concentration with respect to acetone decreased.
Subsequently, it carried out similarly to the above-mentioned Example 1, changing the volume of a dispersion liquid. An acetone solution in which PLGA and BDP are dissolved at various concentrations is diffused in purified water to produce a nanoparticle-containing solution with an acetone concentration of 10% and 30%. After stirring and centrifuging, the particles contained in the supernatant The particle size was measured with a particle size analyzer. The results are shown in FIG. As is clear from FIG. 4, a decrease in the particle size value due to the decrease in the PLGA concentration and a decrease in the particle size value due to the increase in the acetone concentration were observed as in Example 1.
実施例５：２次粒子のダウンサイズおよび粒子径変化の時間経過による影響
ＰＬＧＡ５０ｍｇおよびＢＤＰ２．５ｍｇをアセトン１ｍＬに溶解し、１時間放置した。この溶液を９ｍＬの精製水に拡散させてナノ粒子（１次粒子）を作製した。その後、０．５Ｍクエン酸ナトリウム水溶液１ｍＬを加え撹拌し、遠心分離後、１次粒子を含有している上清を得た。この粒子の粒子径を、粒径アナライザーを用いて測定したところ、平均粒子径は１８１．２ｎｍであった。
上記の１次粒子含有液各５ｍＬに、７９％および８５％のアセトン水溶液２０ｍＬを加え、各溶液のアセトン濃度をそれぞれ６５および７０％にした。この粒子含有液をそれぞれ５本のコニカルチューブに分注し、チューブローテーター（ＴＲ３５０、アズワン社製）で持続的に混和させた。０、０．５、１、２、３時間後、各１本ずつコニカルチューブを取り出し、各溶液のアセトン濃度が３０％となるように精製水を加えて粒子径の変化を停止させた。得られた２次粒子の粒子径を測定した。その結果を図５に示した。図に示した結果からも判明するように、０時間の粒子径は１１７．８ｎｍ（６５％）、および１０３．６ｎｍ（７０％）とダウンサイズされていた。また、時間経過に伴って粒子径が大きく（アップサイズ）なる傾向が認められた。
Example 5 : Influence of time course of secondary particle downsize and particle
To 5 mL of each of the primary particle-containing liquids, 20 mL of 79% and 85% acetone aqueous solution was added to make the acetone concentration of each
実施例６：２次粒子のダウンサイズおよび粒子内薬物濃度
ＰＬＡ００２０（和光純薬工業社製）４０ｍｇおよびドデカン酸１２−（（７−ニトロ−４−ベンゾフラザニル）アミノ）（Molecular Probes製、以下「Ｎ−６７８」という。）２ｍｇをアセトン１ｍＬに溶解し、１時間放置した後、９ｍＬの精製水に拡散させてナノ粒子を作製した。その後、０．５Ｍクエン酸ナトリウム水溶液１ｍＬを加え、撹拌、遠心分離後、１次粒子を含有する上清を得た。この粒子の粒子径を測定したところ、平均粒径値が１５９．６ｎｍであった。
１次粒子含有液１ｍＬにアセトン３ｍＬを加え、アセトン濃度７０％となる粒子含有液を作製した。その後、この溶液のアセトン濃度が３０％となるように精製水６ｍＬを加え、粒子径の変化を停止させ、２次粒子を得た。こうして得られた２次粒子の平均粒径値は６１．７ｎｍであり、ダウンサイズされていた。
この２次粒子含有液を透析チューブ（ＭＷＣＯ：３，５００）に入れ、チューブ周囲にポリエチレングリコール（ＭＷ：２０，０００）を付着させ、脱水とチューブ内への精製水添加を繰り返すことにより、バッファー交換を行った。その後さらに１ｍＬまで濃縮した。
１次粒子１ｍＬおよび濃縮した２次粒子１ｍＬを、それぞれＳＥＰＨＡＤＥＸ Ｇ−２５カラムを用いてゲル濾過し、未反応のＮ−６７８を除去することによってナノ粒子を精製した。
精製した１次粒子、２次粒子含有液のＮ−６７８濃度をフルオロメーター（BIO RAD社製）を用いて測定したところ、表３に示したように、粒子径のダウンサイズにともなって粒子内薬物濃度の減少が見られた。しかし、使用する含水有機溶媒に対してＰＬＡと同程度の溶解度を有する薬物を使用すれば、薬物封入率の減少は抑止できるものと思われる。
Example 6 : Downsizing of secondary particles and intra-particle drug concentration PLA0020 (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 40 mg and dodecanoic acid 12-((7-nitro-4-benzofurazanyl) amino) (manufactured by Molecular Probes, hereinafter “N -678 ".) 2 mg was dissolved in 1 mL of acetone, allowed to stand for 1 hour, and then diffused into 9 mL of purified water to prepare nanoparticles. Thereafter, 1 mL of 0.5 M sodium citrate aqueous solution was added, and after stirring and centrifugation, a supernatant containing primary particles was obtained. When the particle size of the particles was measured, the average particle size was 159.6 nm.
3 mL of acetone was added to 1 mL of the primary particle-containing liquid to prepare a particle-containing liquid having an acetone concentration of 70%. Thereafter, 6 mL of purified water was added so that the acetone concentration of this solution was 30%, and the change in particle diameter was stopped to obtain secondary particles. The average particle size value of the secondary particles thus obtained was 61.7 nm and was downsized.
This secondary particle-containing solution is put into a dialysis tube (MWCO: 3,500), polyethylene glycol (MW: 20,000) is adhered around the tube, and dehydration and addition of purified water into the tube are repeated, whereby a buffer is obtained. Exchanged. Thereafter, it was further concentrated to 1 mL.
1 mL of primary particles and 1 mL of concentrated secondary particles were gel filtered using a SEPHADEX G-25 column, respectively, to purify the nanoparticles by removing unreacted N-678.
When the N-678 concentration of the purified primary particle and secondary particle-containing liquid was measured using a fluorometer (manufactured by BIO RAD), as shown in Table 3, as the particle size decreased, A decrease in drug concentration was seen. However, if a drug having the same degree of solubility as PLA in the water-containing organic solvent to be used is used, it is considered that the decrease in drug encapsulation rate can be suppressed.
以上のように、本発明は、有機ポリマーに薬物を封入したナノ粒子、およびその粒子を含水有機溶媒と処理することにより粒子径をダウンサイズする方法、ならびに当該方法で得られた薬物封入ナノ粒子である。含水有機溶媒の濃度を調節することにより、任意、自在に粒子径を調製できるので、治療部位への投与、封入した薬物の投与形態などに応じて種々の目的にかなった粒子径を有する薬物封入ナノ粒子として作製することができる点で、医療上の有用性は極めて高いものである。 As described above, the present invention relates to nanoparticles encapsulating a drug in an organic polymer, a method of downsizing the particle size by treating the particle with a water-containing organic solvent, and drug-encapsulated nanoparticles obtained by the method It is. By adjusting the concentration of the water-containing organic solvent, the particle size can be adjusted arbitrarily and freely. Encapsulating the drug with a particle size suitable for various purposes depending on the administration to the treatment site, the administration form of the encapsulated drug, etc. The medical utility is extremely high in that it can be produced as nanoparticles.
Claims (24)
The method according to claim 21, wherein the organic polymer is selected from a biodegradable polymer, a styrene polymer, and a vinyl polymer.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2004324455A JP2006131577A (en) | 2004-11-09 | 2004-11-09 | Method for preparing nanoparticle having different particle diameters and containing sealed medicine and nanoparticle obtained by the method |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2004324455A JP2006131577A (en) | 2004-11-09 | 2004-11-09 | Method for preparing nanoparticle having different particle diameters and containing sealed medicine and nanoparticle obtained by the method |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2006131577A true JP2006131577A (en) | 2006-05-25 |
Family
ID=36725434
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2004324455A Pending JP2006131577A (en) | 2004-11-09 | 2004-11-09 | Method for preparing nanoparticle having different particle diameters and containing sealed medicine and nanoparticle obtained by the method |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2006131577A (en) |
Cited By (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007084532A (en) * | 2005-08-24 | 2007-04-05 | Kaneka Corp | Coenzyme q10 powder with high dispersibility |
| JP2008110926A (en) * | 2006-10-30 | 2008-05-15 | Fujifilm Corp | Water-dispersible nanoparticle |
| EP2322470A2 (en) * | 2008-05-01 | 2011-05-18 | Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology | Method for manufacturing uniform size polymeric nanoparticles containing poorly soluble drugs |
| JP2011111429A (en) * | 2009-11-30 | 2011-06-09 | Hosokawa Micron Corp | Method for producing medicament-containing nano particle |
| JP2012501966A (en) * | 2008-06-16 | 2012-01-26 | バインド バイオサイエンシズ インコーポレイテッド | Vinca alkaloid-containing therapeutic polymer nanoparticles and methods for making and using the same |
| JP2012530127A (en) * | 2009-06-19 | 2012-11-29 | ドラッガビリティ テクノロジーズ アイピー ホールドコ （ジャージー） リミテッド | Nanoparticulate candesartan cilexetil composition, process for its preparation and pharmaceutical composition containing them |
| US8652528B2 (en) | 2008-06-16 | 2014-02-18 | Bind Therapeutics, Inc. | Drug loaded polymeric nanoparticles and methods of making and using same |
| US8905997B2 (en) | 2008-12-12 | 2014-12-09 | Bind Therapeutics, Inc. | Therapeutic particles suitable for parenteral administration and methods of making and using same |
| US8912212B2 (en) | 2009-12-15 | 2014-12-16 | Bind Therapeutics, Inc. | Therapeutic polymeric nanoparticle compositions with high glass transition temperature or high molecular weight copolymers |
| US8916203B2 (en) | 2009-12-11 | 2014-12-23 | Bind Therapeutics, Inc. | Stable formulations for lyophilizing therapeutic particles |
| US9198874B2 (en) | 2008-12-15 | 2015-12-01 | Bind Therapeutics, Inc. | Long circulating nanoparticles for sustained release of therapeutic agents |
| JP2015534847A (en) * | 2012-10-20 | 2015-12-07 | ボード・オブ・リージエンツ，ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム | Cancer cell trap |
| US9579284B2 (en) | 2008-06-16 | 2017-02-28 | Pfizer Inc. | Therapeutic polymeric nanoparticles with mTOR inhibitors and methods of making and using same |
| US9877923B2 (en) | 2012-09-17 | 2018-01-30 | Pfizer Inc. | Process for preparing therapeutic nanoparticles |
| US9895378B2 (en) | 2014-03-14 | 2018-02-20 | Pfizer Inc. | Therapeutic nanoparticles comprising a therapeutic agent and methods of making and using the same |
| WO2018038267A1 (en) * | 2016-08-26 | 2018-03-01 | 株式会社 先端医療開発 | Poly(lactide-co-glycolide) copolymer nanoparticles, and method for producing poly(lactide-co-glycolide) copolymer nanoparticles |
| WO2020183718A1 (en) | 2019-03-14 | 2020-09-17 | エム・テクニック株式会社 | Plga microparticles, sustained release formulation thereof and method for manufacturing same |
| WO2022154463A1 (en) * | 2021-01-15 | 2022-07-21 | 랩인큐브 주식회사 | Metal-organic composite particles and composition comprising metal-organic composite particles |
-
2004
- 2004-11-09 JP JP2004324455A patent/JP2006131577A/en active Pending
Cited By (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007084532A (en) * | 2005-08-24 | 2007-04-05 | Kaneka Corp | Coenzyme q10 powder with high dispersibility |
| JP2008110926A (en) * | 2006-10-30 | 2008-05-15 | Fujifilm Corp | Water-dispersible nanoparticle |
| EP2322470A4 (en) * | 2008-05-01 | 2013-12-11 | Korea Res Inst Of Bioscience | Method for manufacturing uniform size polymeric nanoparticles containing poorly soluble drugs |
| EP2322470A2 (en) * | 2008-05-01 | 2011-05-18 | Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology | Method for manufacturing uniform size polymeric nanoparticles containing poorly soluble drugs |
| US8663700B2 (en) | 2008-06-16 | 2014-03-04 | Bind Therapeutics, Inc. | Drug loaded polymeric nanoparticles and methods of making and using same |
| US9579284B2 (en) | 2008-06-16 | 2017-02-28 | Pfizer Inc. | Therapeutic polymeric nanoparticles with mTOR inhibitors and methods of making and using same |
| JP2012501966A (en) * | 2008-06-16 | 2012-01-26 | バインド バイオサイエンシズ インコーポレイテッド | Vinca alkaloid-containing therapeutic polymer nanoparticles and methods for making and using the same |
| US8652528B2 (en) | 2008-06-16 | 2014-02-18 | Bind Therapeutics, Inc. | Drug loaded polymeric nanoparticles and methods of making and using same |
| US9393310B2 (en) | 2008-06-16 | 2016-07-19 | Bind Therapeutics, Inc. | Drug loaded polymeric nanoparticles and methods of making and using same |
| US9375481B2 (en) | 2008-06-16 | 2016-06-28 | Bind Therapeutics, Inc. | Drug loaded polymeric nanoparticles and methods of making and using same |
| US9351933B2 (en) | 2008-06-16 | 2016-05-31 | Bind Therapeutics, Inc. | Therapeutic polymeric nanoparticles comprising vinca alkaloids and methods of making and using same |
| JP2015098493A (en) * | 2008-06-16 | 2015-05-28 | バインド セラピューティックス インコーポレイテッド | Therapeutic polymeric nanoparticles comprising vinca alkaloids and production methods and use methods thereof |
| US9579386B2 (en) | 2008-06-16 | 2017-02-28 | Pfizer Inc. | Drug loaded polymeric nanoparticles and methods of making and using same |
| US8905997B2 (en) | 2008-12-12 | 2014-12-09 | Bind Therapeutics, Inc. | Therapeutic particles suitable for parenteral administration and methods of making and using same |
| US9308179B2 (en) | 2008-12-15 | 2016-04-12 | Bind Therapeutics, Inc. | Long circulating nanoparticles for sustained release of therapeutic agents |
| US9198874B2 (en) | 2008-12-15 | 2015-12-01 | Bind Therapeutics, Inc. | Long circulating nanoparticles for sustained release of therapeutic agents |
| JP2012530127A (en) * | 2009-06-19 | 2012-11-29 | ドラッガビリティ テクノロジーズ アイピー ホールドコ （ジャージー） リミテッド | Nanoparticulate candesartan cilexetil composition, process for its preparation and pharmaceutical composition containing them |
| JP2011111429A (en) * | 2009-11-30 | 2011-06-09 | Hosokawa Micron Corp | Method for producing medicament-containing nano particle |
| US8956657B2 (en) | 2009-12-11 | 2015-02-17 | Bind Therapeutics, Inc. | Stable formulations for lyophilizing therapeutic particles |
| US8916203B2 (en) | 2009-12-11 | 2014-12-23 | Bind Therapeutics, Inc. | Stable formulations for lyophilizing therapeutic particles |
| US9872848B2 (en) | 2009-12-11 | 2018-01-23 | Pfizer Inc. | Stable formulations for lyophilizing therapeutic particles |
| US9498443B2 (en) | 2009-12-11 | 2016-11-22 | Pfizer Inc. | Stable formulations for lyophilizing therapeutic particles |
| US9295649B2 (en) | 2009-12-15 | 2016-03-29 | Bind Therapeutics, Inc. | Therapeutic polymeric nanoparticle compositions with high glass transition temperature or high molecular weight copolymers |
| US9835572B2 (en) | 2009-12-15 | 2017-12-05 | Pfizer Inc. | Therapeutic polymeric nanoparticle compositions with high glass transition temperature or high molecular weight copolymers |
| US8912212B2 (en) | 2009-12-15 | 2014-12-16 | Bind Therapeutics, Inc. | Therapeutic polymeric nanoparticle compositions with high glass transition temperature or high molecular weight copolymers |
| US9877923B2 (en) | 2012-09-17 | 2018-01-30 | Pfizer Inc. | Process for preparing therapeutic nanoparticles |
| JP2015534847A (en) * | 2012-10-20 | 2015-12-07 | ボード・オブ・リージエンツ，ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム | Cancer cell trap |
| US11413329B2 (en) | 2012-10-20 | 2022-08-16 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Cancer cell trap |
| US9895378B2 (en) | 2014-03-14 | 2018-02-20 | Pfizer Inc. | Therapeutic nanoparticles comprising a therapeutic agent and methods of making and using the same |
| US10071100B2 (en) | 2014-03-14 | 2018-09-11 | Pfizer Inc. | Therapeutic nanoparticles comprising a therapeutic agent and methods of making and using the same |
| WO2018038267A1 (en) * | 2016-08-26 | 2018-03-01 | 株式会社 先端医療開発 | Poly(lactide-co-glycolide) copolymer nanoparticles, and method for producing poly(lactide-co-glycolide) copolymer nanoparticles |
| WO2020183718A1 (en) | 2019-03-14 | 2020-09-17 | エム・テクニック株式会社 | Plga microparticles, sustained release formulation thereof and method for manufacturing same |
| KR20210138630A (en) | 2019-03-14 | 2021-11-19 | 엠. 테크닉 가부시키가이샤 | PLGA microparticles, sustained-release formulation thereof, and manufacturing method thereof |
| WO2022154463A1 (en) * | 2021-01-15 | 2022-07-21 | 랩인큐브 주식회사 | Metal-organic composite particles and composition comprising metal-organic composite particles |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2865700C (en) | Process for the production of nanoparticles laden with active compound | |
| JP2006131577A (en) | Method for preparing nanoparticle having different particle diameters and containing sealed medicine and nanoparticle obtained by the method | |
| AU2003304108B2 (en) | Nanoparticulate bioactive agents | |
| Govender et al. | PLGA nanoparticles prepared by nanoprecipitation: drug loading and release studies of a water soluble drug | |
| US11554101B2 (en) | Process for encapsulating soluble biologics, therapeutics, and imaging agents | |
| AU2009244742B2 (en) | Method of forming non-immunogenic hydrophobic protein nanoparticles and uses therefor | |
| Pu et al. | Formulation of nanosuspensions as a new approach for the delivery of poorly soluble drugs | |
| G Nava-Arzaluz et al. | Single emulsion-solvent evaporation technique and modifications for the preparation of pharmaceutical polymeric nanoparticles | |
| JP2006514698A5 (en) | ||
| CN102316859B (en) | Composition including an active agent with low water solubility | |
| WO2005060935A1 (en) | Drug-containing nanoparticle, process for producing the same and parenterally administered preparation from the nanoparticle | |
| D’Mello et al. | Polymeric nanoparticles for small-molecule drugs: biodegradation of polymers and fabrication of nanoparticles | |
| Arias et al. | Engineering of an antitumor (core/shell) magnetic nanoformulation based on the chemotherapy agent ftorafur | |
| Vineeth et al. | Influence of organic solvents on nanoparticle formation and surfactants on release behaviour in-vitro using costunolide as model anticancer agent | |
| CN107335048B (en) | Sustained-release microsphere carrying gonadotropin releasing hormone compound and preparation method thereof | |
| Yadav et al. | Noscapine loaded PLGA nanoparticles prepared using oil-in-water emulsion solvent evaporation method | |
| Thanos et al. | Improving relative bioavailability of dicumarol by reducing particle size and adding the adhesive poly (fumaric-co-sebacic) anhydride | |
| Choi et al. | Development of drug-loaded PLGA microparticles with different release patterns for prolonged drug delivery | |
| EP3616726A1 (en) | Protein particle wrapped with medicine insoluble in water and preparation method therefor | |
| JP2006028031A (en) | Medicine-sealed nano particle for transmucosa absorption | |
| Mainardes et al. | Development of praziquantel-loaded PLGA nanoparticles and evaluation of intestinal permeation by the everted gut sac model | |
| Orozco et al. | Increased covalent conjugation of a model antigen to poly (lactic acid)-g-maleic anhydride nanoparticles compared to bare poly (lactic acid) nanoparticles | |
| Ravivarapu et al. | Biodegradable polymeric delivery systems | |
| Samuel et al. | Optimization of PLGA nanoparticles for delivery of Novel anticancer CK-10 peptide | |
| Tazhbayev et al. | Nanoparticles on the basis of polylactic acid and polylactic-co-glycolic acids loaded with drugs |