JP2006045123A

JP2006045123A - ４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジンの製造方法

Info

Publication number: JP2006045123A
Application number: JP2004228880A
Authority: JP
Inventors: Nobumasa Makihara; 伸征牧原
Original assignee: Air Water Chemical Inc
Current assignee: Air Water Inc
Priority date: 2004-08-05
Filing date: 2004-08-05
Publication date: 2006-02-16

Abstract

【課題】医薬、農薬、それらの中間体として有用な４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジンを工業的に有利に製造する方法を提供する。
【解決手段】発煙硫酸中、リンゴ酸とメチルイソチオウレアを反応させることを特徴とする４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジンの製造方法。
【選択図】なし

Description

本発明は、医薬、農薬、あるいはそれらの中間体として有用な４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジンを、工業的に有利に製造する方法に関する。

４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジンを、メチルイソチオウレアとホルミル酢酸エチルナトリウム塩の反応によって製造する方法はすでに知られている（特許文献１）。一方の原料であるホルミル酢酸エチルナトリウム塩は、工業的にはギ酸エチルと酢酸エチルを、水素化ナトリウムやナトリウムエチラートなどの存在下に反応させて合成する必要があるので、実質的には２段階の反応工程が必要である。またホルミル酢酸エチルナトリウム塩は、吸湿性があり、しかも安定性が良好でないため、取扱いに注意を要するという問題点もあった。

４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジンを製造する方法としてはまた、チオウラシルを、水・エタノール混合溶媒中、水酸化ナトリウムの存在下でヨウ化メチルと反応させる方法も知られている（非特許文献１）。この方法では反応に長時間を要する上に、収率が低いという難点があった。

特公昭５２−７０５４号公報Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．１４９９〜１５０６頁（１９８９年）

そこで本発明の目的は、工業的に入手が容易な原料を使用して、１段階で高い収率で４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジンを製造する方法を提供することにある。

すなわち本発明によれば、発煙硫酸中、リンゴ酸とメチルイソチオウレアを反応させることを特徴とする４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジンの製造方法が提供される。

本発明によれば、安価な原料を用い、比較的温和な条件下で、収率よく４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジンを製造することができる。

本発明は、発煙硫酸中で、リンゴ酸とメチルイソチオウレアを反応させるものである。発煙硫酸としては、２５％発煙硫酸が工業的に入手が容易であり、しかも高収率で目的物を得ることができるので好ましいが、勿論これより低濃度のものでも高濃度のものでもよく、例えば２０〜６０％品、好ましくは２０〜３０％品を使用することができる。またリンゴ酸としては、工業的に入手が容易なラセミ体を使用するのが好ましいが、勿論光学分割されたｌ−体あるいはｄ−体を使用することもできる。さらにメチルイソチオウレアは、一般には硫酸塩、硝酸塩、塩酸塩などの各種塩として取り扱われており、これらのいずれの塩を使用することができるが、とくに硫酸塩を使用するのが好ましい。

上記反応においてリンゴ酸とメチルイソチオウレアの塩は、リンゴ酸１モルに対し、メチルイソチオウレア基準で１．０〜２．０モル、とくに１．０〜１．４モルの割合で使用するのが好ましい。また発煙硫酸は、重量基準でリンゴ酸の２〜１２倍、とくに４〜１０倍の割合で使用するのが好ましい。

上記反応は、反応容器に発煙硫酸を仕込み、急激な温度上昇を避けながら、例えば０〜１０℃の範囲でリンゴ酸とメチルイソチオウレアを少量づつ添加し、その後５０〜１００℃、好ましくは６０〜９０℃の範囲で、０．５〜１０時間、好ましくは１〜５時間程度保持することによって行うことができる。

反応終了後は、反応液を氷水中にゆっくり加えて希釈し、アルカリ水で中和した後、鉱酸を加えることによって目的とする４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジンを析出させることができる。これを濾過、乾燥することによって４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジンを単離することができる。要すれば、再結晶等により高純度品を得ることができる。

反応容器に、２５％発煙硫酸８０．５ｇを入れ、氷浴中で、リンゴ酸１３．４ｇ（０．１モル）とメチルイソチオウレア硫酸塩１３．９ｇ（０．０５モル）を、それぞれ５℃を超えないようにゆっくりと加えた。その後８０℃まで加熱し、３時間保持した。反応液を氷水２４１．４ｇにゆっくり加えた後、そこに２５％アンモニア水１３２．８ｇを加えて中和し、その後濃硫酸２１．２ｇを加えて酸析した。得られたスラリー液を濾過し、８０℃で６時間真空乾燥して、薄褐色の４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジン７．４ｇを得た。メチルイソチオウレア基準の収率は５０．２％であり、純度（液体クロマトグラフィに基づく面積比）は９６．０％、示差走査熱量計（ＤＳＣ）に基づく融点は１９９．３℃であった。また質量分析の結果から、上記単離物が４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジンであることが確認できた。すなわち質量分析（ＧＣＭＳ）のチャートは図１に示す通りであり、４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジンの分子量に相当する１４２の親イオンピークが検出されており、公表されている図２の４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジンの質量分析チャートにおけるフラグメントパターンとほぼ同等であった。また上記単離物をクロル化して得た４−クロロ−メチルチオピリミジンの質量分析チャートも図３に示す通りであり、分子量１６０の親イオンピークと分子量１１４及び１２５の特徴的なフラグメントイオンピークが認められ、図４に示す市販の４−クロロ−メチルチオピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）の質量分析チャートにおけるフラグメントパターンとほぼ同等であった。

反応によって得た４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジンの質量分析チャートである。公表されている４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジンの質量分析チャートである。上記反応によって得た４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジンをクロル化して得られる４−クロロ−メチルチオピリミジンの質量分析チャートである。市販の４−クロロ−メチルチオピリミジンの質量分析チャートである。

Claims

発煙硫酸中、リンゴ酸とメチルイソチオウレアを反応させることを特徴とする４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジンの製造方法。