JP2005539042A - 呼吸器疾患、アレルギー性疾患、喘息及びcopdを処置するためのグルココルチコイド及びpde−4−阻害剤の新規組合せ - Google Patents
呼吸器疾患、アレルギー性疾患、喘息及びcopdを処置するためのグルココルチコイド及びpde−4−阻害剤の新規組合せ Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、呼吸器疾患、アレルギー性疾患、喘息及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)を処置する際に同時に、次々に又は別個に投与するための、グルココルチコイド、特にロテプレドノル(Loteprednol)及び少なくとも1つのホスホジエステラーゼ−4阻害剤(PDE−4−阻害剤)、特にヒドロキシインドール−誘導体N−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−2−[1−(4−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシインドール−3−イル]−2−オキソアセトアミドの新規組合せに関する。
Description
本発明は、呼吸器疾患、アレルギー性疾患、喘息及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)を処置する際に同時に、次々に又は別個に投与するための、グルココルチコイド、特にロテプレドノル(Loteprednol)及び少なくとも1つのホスホジエステラーゼ−4阻害剤(PDE−4−阻害剤)、特にヒドロキシインドール−誘導体N−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−2−[1−(4−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシインドール−3−イル]−2−オキソアセトアミドの新規組合せに関する。
高められた炎症細胞数及び炎症メディエーターの高められた放出又は分泌により特徴付けられている炎症過程はアレルギー性疾患及び慢性閉塞性肺疾患(chronic obstructive pulmonary diseases, COPD)の基礎となっている。最近20年に亘る研究により、喘息及びCOPDの場合の呼吸器−機能不全にとって呼吸器の炎症が最も重要な問題であることが分かっている。匹敵しうる変化は鼻及び眼のアレルギー性炎症の場合に観察された。通常、粘膜はマスト細胞、好エオシン球及びリンパ球を含めて多数の細胞により浸潤される。これらの細胞は多数のメディエーターを放出し、それらには特にインターロイキン−4(IL−4)、GM−CSF(顆粒球/マクロファージコロニー刺激因子)及び腫瘍壊死因子α(TNF−α)が属しており、それらは最終的にアレルギー性疾患及びCOPDの炎症及び症候を引き起こす。
現時点までに全てのアレルギー性疾患の場合に類似の炎症抑制する治療上の手掛かりが追跡されている。これらの疾患の病理学は、患者の粘膜中での炎症過程が主に症候の活動性を決定することが分かった。喘息、鼻炎又は結膜炎の処置のために今のところ提供されている炎症抑制性化合物の中では、グルココルチコイドが最も有効である。好ましくは局所投与可能な作用物質は吸入による、鼻内の又は眼内の投与を通じて使用される。呼吸器炎症及び喘息患者の場合の永続的な肺損傷の処置及び予防の際の、吸入可能なグルココルチコイドの成果のあった使用に基づいて、この治療上の手掛かりは、COPD−患者の場合のこれらの作用物質の長期間有効性が明らかに証明できたデータが存在しないにもかかわらずCOPD−患者にも転用されていた(Whittaker AJ, Spiro SG; Curr Opin Pum Med 2000; 6:104-9)。
グルココルチコイドの最も重要な炎症抑制特性の1つは、サイトカイン放出の阻害にある。複数のサイトカイン、例えばIL−4、IL−5、GM−CSF及びTNF−αが呼吸器炎症に関与していることは公知である。グルココルチコイドの有効性はサイトカイン合成及びサイトカイン放出への阻害作用を通して部分的に説明されることができる(Marx他; Pulm Pharmacol Ther 2002; 15:7-15)。
グルココルチコイドの一欠点は、それらの可能性のある全身系の副作用、例えば成長阻害又はまた骨粗鬆症にある。グルココルチコイドの局所適用の際の副作用のリスクを減少させるための意義深い措置は、最小有効用量の使用又は作用物質の全身系使用可能性の制限である。新規経路はいわゆる“ソフト−ステロイド”の使用により開かれる。たいてい肝臓ではじめて薬力学的に不活性な代謝産物へ分解される他のグルココルチコイドとは異なり、“ソフト−ステロイド”の場合に代謝不活性化は一部は既に、それらの投与(鼻内に、眼に又は肺内に)の部位で行われる。これらの部分的な局所的な代謝の結果、薬力学的に活性な物質は全身系の血液循環へ到達しないか又は極めて僅かに到達するに過ぎないので、事実上ステロイド特異的な副作用を覚悟する必要がない。この新規の作用物質クラスの最も傑出した例は、アレルギー性の結膜炎及びブドウ膜炎の治療に既に認可されているロテプレドノル(Loteprednol)である。
アレルギー性疾患及びCOPDの場合の潜在的な治療剤の別のクラスはホスホジエステラーゼ−4阻害剤である。ホスホジエステラーゼ−酵素は、サイクリックアデノシン一リン酸(cAMP)及びサイクリックグアノシン一リン酸(cGMP)の不活性化の原因となる。ホスホジエステラーゼ−4の阻害は細胞中のcAMPの増大をもたらし、このことはそしてまたほぼ全ての炎症後細胞又は免疫細胞の機能のダウンレギュレーションをもたらす。興味深いことには疾患、例えば喘息、結膜炎、鼻炎又は慢性閉塞性肺疾患の病因に関与しているはずである炎症細胞は、好ましくはホスホジエステラーゼ−4−酵素を発現する。
近年、アレルギー性疾患、喘息又はCOPDの治療に使用可能であるホスホジエステラーゼ−4阻害剤の開発が押し進められている。サイトカイン放出についての試験管内の阻害活性及び喘息−モデルにおける治療上の有効性は、例えば作用物質ロフルミラスト、シロミラスト又はまたピクラミラスト(Piclamilast)について示されることができた(Torphy他; Pulm Pharmacol Ther 1999; 12:131-5; Poppe他; Allergy 2000; 55(Suppl 63):270; Giembycz MA; Expert Opin Investig Drugs 2001; 10:1361-79; Ezeamuzie CI; Eur J Pharmacol 2001; 417:11-8)。DE 19 818 964、DE 19 917 504及びUS 6,251,923に記載されている置換ヒドロキシインドールの新規クラス、並びにまたDE 10 053 275及びPCT/EP 01/12376に開示されている新規7−アザインドールが特に興味深い。
意外なことに、グルココルチコイドと少なくとも1つのホスホジエステラーゼ−4阻害剤との新規組合せが呼吸器疾患、アレルギー性疾患、喘息及び/又は慢性閉塞性肺疾患の処置の際に有利であることが見出された。局所のグルココルチコイド、特にロテプレドノル(Loteprednol)を有する、経口に、鼻内に又は吸入により投与されることができるホスホジエステラーゼ−4阻害剤、特にヒドロキシインドール−誘導体N−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−2−[1−(4−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシインドール−3−イル]−2−オキソアセトアミドのアドオン治療は、改善された治療有効性並びに副作用のあまり発生しないことに傑出している。
本発明は、呼吸器疾患、アレルギー性疾患、喘息及び慢性閉塞性肺疾患の際の治療の改善並びにそれらの予防に利用される。組合せ中に含まれているホスホジエステラーゼ−4阻害剤及びグルココルチコイドを用いて、病像の基礎となっている炎症は成果をあげて克服されることができる。そのうえホスホジエステラーゼ−4阻害剤でのアドオン治療は、グルココルチコイドのより僅かな使用をもたらし、このことは副作用のリスクを減少させる。
故に本発明は、グルココルチコイド及び少なくとも1つのホスホジエステラーゼ−4阻害剤を固定された又は自由な組合せで含んでいる組成物、及び医薬を製造するためのそれらの使用に関する。本発明の対象はまた、作用物質としてグルココルチコイド及び少なくとも1つのホスホジエステラーゼ−4阻害剤を固定された又は自由な組合せで含有している、呼吸器疾患、アレルギー性疾患、喘息及び/又は慢性閉塞性肺疾患を処置するための医薬、並びにその製造方法である。
本発明の範囲内で全てのグルココルチコイドが使用されることができる。好ましくはいわゆるソフト−ステロイドが使用される。本発明によれば使用可能なグルココルチコイドの例として、ベクロメタゾン(9−クロロ−11β,17,21−トリヒドロキシ−16β−メチル−1,4−プレグナジエン−3,20−ジオン)、特にジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド(16α,17−ブチリデンジオキシ−11β,21−ジヒドロキシ−1,4−プレグナジエン−3,20−ジオン)、シクレソニド(例えばWO 98/52542及びそこに引用された文献参照)、フルチカゾン(S−(フルオロメチル)−6α,9−ジフルオロ−11β−カルボチオエート)、特にプロピオン酸フルチカゾン、モメタソン(9,21−ジクロロ−11β,17−ジヒドロキシ−16α−メチル−1,4−プレグナジエン−3,20−ジオン)、特にフロ酸モメタソン及びロテプレドノル(Loteprednol)、特にロテプレドノルエタボネート(Loteprednoletabonat)(クロロメチル−17α−[(エトキシカルボニル)オキシ]−11β−ヒドロキシ−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボキシレート)を挙げることができる。
本発明の好ましい一実施態様によれば、ソフト−ステロイドとしてロテプレドノル及びその薬剤学的に許容されうるエステル、特にロテプレドノルエタボネートが使用される。ロテプレドノル及びロテプレドノルエタボネートの製造は、例えばドイツ連邦共和国特許第DE 3 126 732号、相応する米国特許第4,996,335号及び相応する日本国特許第JP-89011037号明細書に記載されている。
本発明によれば適している別のソフト−ステロイドは例えばドイツ連邦共和国特許第DE 3 786 174号、相応する特許第EP 0 334 853号並びに相応する米国特許第4,710,495号明細書に記載されている。
本発明の範囲内で全てのホスホジエステラーゼ−4阻害剤が使用されることができる。それらには、特にしかし制限的なものではなく、DE 19 818 964、DE 19 917 504及びUS 6,251,923に記載されている置換ヒドロキシインドール−誘導体のクラス、並びにDE 10 053 275及びPCT/EP 01/12376に開示されている新規7−アザインドール−誘導体も属する。本発明によれば使用可能なホスホジエステラーゼ−4阻害剤の例は、ロリプラム((R)−4−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]−2−ピロリジノン)、ロフルミラスト(Byk-Gulden)、ピクラミラスト(Piclamilast)(Rhone-Poulenc Rorer)、シロミラスト(GlaxoSmithKline)及びヒドロキシインドール−誘導体N−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−2−[1−(4−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシインドール−3−イル]−2−オキソアセトアミド)である。置換ヒドロキシインドール−誘導体N−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−2−[1−(4−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシインドール−3−イル]−2−オキソアセトアミド(以下“DFHO”)が特に好ましく、これは例えばDE 19 818 964に記載されている。ホスホジエステラーゼ−4阻害剤は、当業者に公知であるように薬剤学的に認容性の塩としても使用されることができる。
グルココルチコイド、特にソフト−ステロイドと少なくとも1つのホスホジエステラーゼ−4阻害剤との本発明による組合せは、予防的に並びに症候の発生後に投与されることができる。これは病気の進行を遅くする又は防止するのにも利用されることができる。
好ましい一実施態様によれば、作用物質ロテプレドノルエタボネート及びN−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−2−[1−(4−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシインドール−3−イル]−2−オキソアセトアミド(DFHO)の組合せが使用される。
次の試験の記載は、本発明による教示をより詳細に説明するためにこれを制限することなく使用される。
LPS−刺激された単球からのGM−CSF−放出の阻害
EDTA処理されたヒトの全血を、Hanks−緩衝液と1:1の比で混合した。Histopaque-1077溶液(15ml)の上に、最大40mlの血液:Hanks−混合物を慎重に層にし、室温で30min遠心分離した(2000rpm)。白血球の豊富化されたバンドを除去し、Hanks−緩衝液で2回洗浄し、Glutamax I(Gibco BRL、Eggenstein)を有するRPMI 1640媒体中へ移した。単球の分離を、細胞培養びん上へのそれらの粘着により2時間の期間に亘って行った。引き続いて、接着しなかった細胞を除去するために細胞を徹底的に媒体で洗浄した。得られた単球を、10%加熱不活性化ウシ胎仔血清(FKS)及びペニシリン100U/ml及びストレプトマイシン100μg/mlを有するRPMI 1640媒体中でCO2−インキュベーター(CO2 5%、相対大気湿度96%、37℃)中で培養した。
EDTA処理されたヒトの全血を、Hanks−緩衝液と1:1の比で混合した。Histopaque-1077溶液(15ml)の上に、最大40mlの血液:Hanks−混合物を慎重に層にし、室温で30min遠心分離した(2000rpm)。白血球の豊富化されたバンドを除去し、Hanks−緩衝液で2回洗浄し、Glutamax I(Gibco BRL、Eggenstein)を有するRPMI 1640媒体中へ移した。単球の分離を、細胞培養びん上へのそれらの粘着により2時間の期間に亘って行った。引き続いて、接着しなかった細胞を除去するために細胞を徹底的に媒体で洗浄した。得られた単球を、10%加熱不活性化ウシ胎仔血清(FKS)及びペニシリン100U/ml及びストレプトマイシン100μg/mlを有するRPMI 1640媒体中でCO2−インキュベーター(CO2 5%、相対大気湿度96%、37℃)中で培養した。
最初の単球を5×105細胞/ウェルを有する24−ウェル−プレート中に接種した。細胞を記載された試験物質で30分間プレインキュベートした。その後LPSを添加し、さらに24hの期間に亘りインキュベートした。上澄みを除去し、ELISAを用いて調査した。
細胞培養−上澄み中の分泌されたヒトGM−CSF量の決定のために、OptEIATMヒトGM−CSF ELISA−テスト(Pharmingen、San Diego)を使用した。実施をマイクロタイタープレート中で行った。抗体として抗ヒトモノクローナル抗体を4℃で一晩に亘りプレート上へ結合させた。この被覆後に、3回の洗浄後に非特異的結合の飽和を、Assay−Diluent−LoesungTM(10% FKSを有するPBS、pH 7.0)(Pharmingen、San Diego)を用いてRTで1h行った。引き続いて、試料及び標準(ヒト組換型GM−CSF)と共に4℃で一晩に亘りインキュベートした。試料を、希釈しないか又はヒトGM−CSF 500pg/mlを有する原液から出発するプロトコルに従って標準希釈の1:50の希釈で製造した。結合したヒトGM−CSFの検出を、モノクローナルのビオチニル化抗−ヒトGM−CSF−抗体及びアビジン−ホースラディッシュ−ペルオキシダーゼ−試薬を用いてRTで1h行った。全工程後に、PBS/0.05% Tween 20での5もしくは7回の洗浄を行った。酵素活性を、基質としてSubstrate SolutionTM(テトラメチルベンジジン(TMB)及び過酸化水素、Pharmingen、San Diego)を用いてRTで30min測定した。酵素−基質反応を1Mリン酸で停止させ、吸光度を450nmで測定した。
結果
まず最初にN−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−2−[1−(4−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシインドール−3−イル]−2−オキソアセトアミド(DFHO)及びロテプレドノルについての用量−作用曲線を別個にプロットした。これらから、その都度ヒト単球からのGM−CSF−放出のIC50−値がDFHOについて3.2μM及びロテプレドノルについて53.7nMと算出された。別の試験において、DFHO及びロテプレドノルについてのIC50−値をその都度他の物質のサブ−IC50−濃度の存在でプロットした。その際にDFHO 5nMの添加はロテプレドノルについてのIC50−値を53.7nMから13.4nMへ低下させた。逆に、ロテプレドノル10nMの添加はDFHOについてのIC50−値を3.2μMから0.06μMへ低下させた。
まず最初にN−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−2−[1−(4−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシインドール−3−イル]−2−オキソアセトアミド(DFHO)及びロテプレドノルについての用量−作用曲線を別個にプロットした。これらから、その都度ヒト単球からのGM−CSF−放出のIC50−値がDFHOについて3.2μM及びロテプレドノルについて53.7nMと算出された。別の試験において、DFHO及びロテプレドノルについてのIC50−値をその都度他の物質のサブ−IC50−濃度の存在でプロットした。その際にDFHO 5nMの添加はロテプレドノルについてのIC50−値を53.7nMから13.4nMへ低下させた。逆に、ロテプレドノル10nMの添加はDFHOについてのIC50−値を3.2μMから0.06μMへ低下させた。
LPS−刺激された単球からのTNF−もしくはGM−CSF−放出についてのロテプレドノルについての確認されたIC50−値は、他の細胞系についての文献に記載されたIC50−値に相応する。このことは、使用される細胞系が有効であり、かつ適しており、かつプロジェクトの目的に必要なこの系を用いる調査が信頼できることを表現していることを意味する。DFHOについてのIC50−値は特許文献に記載された値に相応する。
DFHO 5nMの添加の場合に、TNF−放出へのロテプレドノルについてのIC50−値は65%だけ及びGM−CSF−放出について75%だけ低下した。DFHO 5nMの濃度は、5.7μMもしくは3.2μMのこの物質についてのIC50−値をはるかに下回るので、単独で添加される場合に、DFHO 5nMの作用は観察されることができない。
逆に、ロテプレドノル10nMの同時添加の場合にTNF−放出へのDFHOについてのIC50−値は99%だけ及びGM−CSF−放出について98%だけ低下した。ロテプレドノル10nMの濃度は、85.5nMもしくは53.7nMのこの物質についてのIC50−値を大幅に下回るので、単独で添加される場合に、ロテプレドノル10nMの作用は観察されることができない。
意外であり、かつ当業者に予測不可能であるのはここで、TNF−及びGM−CSF−放出の阻害の際にロテプレドノル及びDFHOの同時投与により引き起こされる超加成性の効果が観察されうることである。
作用物質の本発明による組合せの投与には、以下に挙げられた投与形が特に適している。
こうして組合せ中に含まれている作用物質は例えば別個に2つの経口製剤として投与されることができるか、又は一方の作用物質は経口製剤として、かつ他方は局所形で(鼻内に、吸入により)存在する。
本発明の一実施態様によれば、ホスホジエステラーゼ−4阻害剤は経口投与されることができる。その際に常用のガレヌス製剤形、例えば錠剤、シロップ、カプセル、遅延された放出を有する調合剤(徐放製剤)、香錠又は発泡顆粒が使用される。
本発明の一実施態様によれば、ホスホジエステラーゼ−4阻害剤は経口投与されることができる。その際に常用のガレヌス製剤形、例えば錠剤、シロップ、カプセル、遅延された放出を有する調合剤(徐放製剤)、香錠又は発泡顆粒が使用される。
固体剤形、例えば錠剤は、不活性の成分及び担持剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、デンプン、マンニトール、アルギン酸塩、ゼラチン、グアール−ゴム、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸アルミニウム、メチルセルロース、タルク、高分散ケイ酸、シリコーン油、高分子量脂肪酸(例えばステアリン酸)、寒天又は植物性又は動物性の脂肪及び油、固体の高分子量ポリマー(例えばポリエチレングリコール)を含有していてよく;経口適用に適している製剤は、場合により付加的な矯味剤又は甘味剤を含有していてよい。カプセル形の組成物は一般的に常用の方法により、例えば硬ゼラチン−カプセルシェル中の前記の担持剤の使用により製造されることができる。軟ゼラチン−カプセルの形の組成物のためには、通常分散液又は懸濁液の製造に使用される薬剤学的担体、例えば水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩又は油が使用されることができ、これらは軟ゼラチン−カプセルシェル中に配合される。シロップ製剤は通常、液体の担体、例えばエタノール、落花生油、オリーブ油、グリセリン又は水中の化合物又はそれらの塩の懸濁液又は溶液からなり、その際に矯味剤及び着色剤が含まれていてよい。
作用物質の本発明による組合せの局所投与により、治療上有効な濃度が低い用量の場合で既に達成されることができる。故に本発明の範囲内で、特に鼻内の及び吸入による製剤に属している局所製剤形が好ましい。
鼻内製剤は、水性又は油性の溶液、懸濁液又は乳濁液として投与されることができる。作用物質の吸入による投与のためには、これは乾燥粉末としてか又はエーロゾルとして存在する懸濁液、溶液又は乳濁液の形で投与されることができ、その際に全ての常用の噴射剤が使用されることができる。
本発明の好ましい一実施態様によれば、ホスホジエステラーゼ−4阻害剤−組成物は吸入のための鼻噴霧又は配量エーロゾル又は配量−乾燥粉末の形で存在する。グルココルチコイド−組成物は好ましくは同様に局所調合剤であり、その際にソフト−ステロイドであるロテプレドノルのためには吸入のための鼻噴霧、配量エーロゾル又は配量−乾燥粉末の形の製剤が再び好ましい。
本発明によれば使用されるソフト−ステロイドであるロテプレドノルエタボネートは、好ましくは水中の懸濁液として、さらなる成分、例えば防腐剤、安定剤、等張化剤、増粘剤、懸濁安定剤、pH値調節のための補助薬、緩衝液系及び湿潤剤と共に処方される。適している補助薬に関するさらなる詳細については例えばDE 19 947 234が指摘される。
本発明による薬剤学的製剤は、有効成分グルココルチコイド及び少なくとも1つのホスホジエステラーゼ−4阻害剤に加えて、さらなる成分、例えば常用の防腐剤、安定剤、増粘剤、矯味剤等を含有していてよい。
ロテプレドノルエタボネート(1%)を有する鼻噴霧懸濁液
製造
均質化装置を備えた適している撹拌容器中に、精製水45kgを装入し、その中に Avicel RC 591を高速で均質化導入する。その後物質ポリソルベート80、ソルビトール溶液、エデト酸ナトリウム及び塩化ベンザルコニウムを互いに撹拌しながら溶解させる。
引き続いて作用物質ロテプレドノルエタボネートを、均一な懸濁液が生じるまで高速で均質化導入する。その後、精製水で最終体積に補充し、さらに均質化する。引き続いて懸濁液を、生じた気泡を除去するために排気する。引き続いて生じた懸濁液をびん中へ移し替え、これにその後適している鼻噴霧ポンプを取り付ける。
均質化装置を備えた適している撹拌容器中に、精製水45kgを装入し、その中に Avicel RC 591を高速で均質化導入する。その後物質ポリソルベート80、ソルビトール溶液、エデト酸ナトリウム及び塩化ベンザルコニウムを互いに撹拌しながら溶解させる。
引き続いて作用物質ロテプレドノルエタボネートを、均一な懸濁液が生じるまで高速で均質化導入する。その後、精製水で最終体積に補充し、さらに均質化する。引き続いて懸濁液を、生じた気泡を除去するために排気する。引き続いて生じた懸濁液をびん中へ移し替え、これにその後適している鼻噴霧ポンプを取り付ける。
有利な一実施態様において、この組合せの有効成分は固定された組合せの形で存在し、それにより使用が患者にとって簡素化されている。作用物質の投与はその際に同時に、次々に又は別個に、自由な又は固定された組合せで行われることができる。これらは、単一用量の形で並びに同じか又は異なっていてよい2つの別個の製剤として投与されることができる。添加は、同時に、すなわちsimultan、又は時間的に別個に行われることができ、これは短い並びに長い間隔であると理解されるべきであり、例えばロテプレドノルの投与は夜に及びホスホジエステラーゼ−4阻害剤の投与は朝に、又はその逆でもある。
作用物質は、一日1〜6回投与されることができる。好ましくは作用物質は一日1〜2回、特に好ましくは一日2回投与される。1つ又はそれ以上のホスホジエステラーゼ−4阻害剤の用量は、成人当たり1日当たり約0.1〜20mg、好ましくは0.2〜5mgである。グルココルチコイドの用量は、許容された用量の範囲内、すなわち1日当たり0.1〜1.6mg、好ましくは1日当たり0.2〜0.8mgの範囲内であってよい。実際の用量は患者の一般的な状態(年齢、質量等)及び疾患の重度に依存する。
Claims (15)
- グルココルチコイド及び少なくとも1つのホスホジエステラーゼ−4阻害剤を固定された又は自由な組合せで含んでいる組成物。
- ホスホジエステラーゼ−4阻害剤が、ロリプラム、ピクラミラスト(Piclamilast)、ロフルミラスト、シロミラスト、ヒドロキシインドール−誘導体N−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−2−[1−(4−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシインドール−3−イル]−2−オキソアセトアミド(DFHO)又はそれらの薬剤学的に認容性の塩又はそれらの混合物である、請求項1記載の組成物。
- グルココルチコイドがソフト−ステロイドである、請求項1又は2記載の組成物。
- グルココルチコイドがベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルチカゾン、モメタソン又はロテプレドノル(Loteprednol)又はそれらの薬剤学的に認容性のエステルである、請求項1から3までのいずれか1項記載の組成物。
- グルココルチコイドがロテプレドノルエタボネート(Loteprednoletabonat)である、請求項3又は4記載の組成物。
- 作用物質としてグルココルチコイド及び少なくとも1つのホスホジエステラーゼ−4阻害剤を固定された又は自由な組合せで、場合により常用の補助薬又は担持剤と一緒に含有している、呼吸器疾患、アレルギー性疾患、喘息及び/又は慢性閉塞性肺疾患を処置するための医薬。
- 経口投与可能である、請求項6記載の医薬。
- 局所投与可能である、請求項6記載の医薬。
- 同時に、次々に又は互いに別個に、鼻内にか又は吸入により投与されることができる、請求項8記載の医薬。
- 吸入可能な液体又は固体の製剤である、請求項8又は9記載の医薬。
- 1つの作用物質が経口投与され、かつ少なくとも1つの作用物質が局所投与される、請求項6記載の医薬。
- 1つ/複数のホスホジエステラーゼ−4阻害剤が経口投与可能である、請求項6記載の医薬。
- 作用物質としてグルココルチコイド及び少なくとも1つのホスホジエステラーゼ−4阻害剤を含有している、呼吸器疾患、アレルギー性疾患、喘息及び/又は慢性閉塞性肺疾患を処置及び予防するための医薬の製造方法において、
グルココルチコイド及び1つ又は複数のホスホジエステラーゼ−4阻害剤を個々にか又は一緒に、場合により常用の補助薬又は担持剤と一緒に混合し、こうして得られた混合物を適している投与形へ変換することを特徴とする、呼吸器疾患、アレルギー性疾患、喘息及び/又は慢性閉塞性肺疾患を処置及び予防するための医薬の製造方法。 - 呼吸器疾患、アレルギー性疾患、喘息及び/又は慢性閉塞性肺疾患を処置及び予防するための医薬を製造するための、グルココルチコイド及び少なくとも1つのホスホジエステラーゼ−4阻害剤の固定された又は自由な組合せの使用。
- グルココルチコイドがロテプレドノルエタボネートであり、かつホスホジエステラーゼ−4阻害剤がヒドロキシインドール−誘導体N−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−2−[1−(4−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシインドール−3−イル]−2−オキソアセトアミド(DFHO)である、請求項14記載の使用。
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