JP2005538112A - VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamidopyridine - Google Patents

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Abstract

VEGFR-2及びVEGFR-3阻害アントラニルアミドピリジンアミド、執拗な脈管形成により引き起こされる疾病の処理のための薬剤としてのその生成及び使用、及び前記化合物の生成のための中間体が開示される。前記化合物は、例えば腫瘍又は転移性増殖、乾癬、カポジ肉腫、再狭窄、例えばステント誘発性再狭窄、子宮内膜症、クローン病、ホジキン病、白血病；関節炎、例えばリウマチ様関節炎、血管腫、血管線維腫；眼疾患、例えば糖尿病性網膜症、血管新生緑内障；腎疾患、例えば糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化、血栓性微小血管症候群、移植片拒絶及び糸球体症；線維症性疾患、例えば肝硬変、糸球体間質性細胞増殖疾患、動脈硬化、神経組織の外傷の場合、バルーンカテーテルの処置、血管補綴、又は血管開放を維持するための機械装置、例えばステントの使用後の血管の再閉塞の阻害、免疫抑制剤として、及び老年性角化症及び接触性皮膚炎における瘢痕のない治療の維持に使用され得る。前記化合物はまた、リンパ管形成におけるVEGFR-3インヒビターとしても使用され得る。VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamidopyridine amides, their production and use as agents for the treatment of diseases caused by persistent angiogenesis, and intermediates for the production of said compounds are disclosed. Said compounds are for example tumor or metastatic growth, psoriasis, Kaposi's sarcoma, restenosis, eg stent-induced restenosis, endometriosis, Crohn's disease, Hodgkin's disease, leukemia; arthritis, eg rheumatoid arthritis, hemangiomas, blood vessels Fibroma; Eye diseases such as diabetic retinopathy, neovascular glaucoma; Renal diseases such as glomerulonephritis, diabetic nephropathy, malignant nephrosclerosis, thrombotic microvascular syndrome, graft rejection and glomerulopathy; fibrotic disease In the case of, for example, cirrhosis, glomerular stromal cell proliferation disease, arteriosclerosis, nerve tissue trauma, balloon catheter treatment, vascular prosthesis, or mechanical devices to maintain vascular opening, eg vascular after use of stents It can be used to inhibit reocclusion, as an immunosuppressant, and to maintain scarless treatment in senile keratosis and contact dermatitis. The compounds can also be used as VEGFR-3 inhibitors in lymphangiogenesis.

Description

本発明は、VEGFR−２及びVEGFR−３阻害性アントラニルアミドピリジン、それらの生成及び執拗な脈管形成により誘発される疾病を処理するための医薬剤としてのそれらの使用、及び化合物の生成のための中間体生成物に関する。
執拗な脈管形成は、種々の疾病、例えば腫瘍又は転移性増殖、乾癬；関節炎、例えばリウマチ様関節炎、血管腫、血管線維腫；眼疾患、例えば糖尿病性網膜症、血管新生緑内障；腎疾患、例えば糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化、血栓性微小血管症候群、移植片拒絶及び糸球体症；線維症性疾患、例えば肝硬変、糸球体間質性細胞増殖疾患及び動脈硬化の原因又は前提条件であるか、又はそれらの疾病の悪化をもたらす。 The present invention relates to VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamidopyridines, their use as pharmaceutical agents for treating diseases induced by their production and persistent angiogenesis, and the production of compounds The intermediate product of
Persistent angiogenesis is caused by various diseases such as tumors or metastatic growth, psoriasis; arthritis such as rheumatoid arthritis, hemangiomas, angiofibromas; eye diseases such as diabetic retinopathy, neovascular glaucoma; Eg glomerulonephritis, diabetic nephropathy, malignant nephrosclerosis, thrombotic microvascular syndrome, graft rejection and glomerulopathy; fibrotic diseases such as cirrhosis, glomerular interstitial cell proliferation disease and cause or premise of arteriosclerosis Condition or cause worsening of those diseases.

執拗な脈管形成は、VEGF因子により、その受容体を通して誘発される。VEGFがこの作用を発揮するためには、VEGFが受容体に結合し、そしてチロシンリン酸化が誘発される必要がある。
VEGF受容体（VEGF＝血管内皮成長因子）の直接的又は間接的阻害が、そのような疾病及び他のVEGF−誘発された病理学的脈管形成及び血管透過性状態、例えば腫瘍脈管形成を処理するために使用され得る。例えば、腫瘍の増殖は、VEGFに対する可溶性受容体及び抗体により阻害され得ることは知られている。 Relentless angiogenesis is induced through its receptor by the VEGF factor. In order for VEGF to exert this effect, it must bind to the receptor and induce tyrosine phosphorylation.
Direct or indirect inhibition of the VEGF receptor (VEGF = vascular endothelial growth factor) is responsible for such diseases and other VEGF-induced pathological and vascular permeability conditions such as tumor angiogenesis. Can be used to process. For example, it is known that tumor growth can be inhibited by soluble receptors for VEGF and antibodies.

乾癬；関節炎、例えばリウマチ様関節炎、血管腫、血管線維腫；眼疾患、例えば糖尿病性網膜症、血管新生緑内障；腎疾患、例えば糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化、血栓性微小血管症候群、移植片拒絶及び糸球体症；線維症性疾患、例えば肝硬変、糸球体間質性細胞増殖疾患、動脈硬化、神経組織の外傷の処理のための、及び血管補綴におけるバルーンカテーテルの処置の後、又は血管開放を維持するための機械装置、例えばステントの使用の後、血管の再閉塞の阻害のための医薬剤として使用されるアントラニルアミドピリドンが、WO00/27820号（例えば、例38）から知られている。
WO00/27820号から知られている化合物は一般的に、示される徴候において効果的であるが、しかしそれらの有効性はほとんど明白ではない。 Psoriasis; arthritis such as rheumatoid arthritis, hemangioma, hemangiofibroma; eye diseases such as diabetic retinopathy, neovascular glaucoma; kidney diseases such as glomerulonephritis, diabetic nephropathy, malignant nephrosclerosis, thrombotic microvascular syndrome For the treatment of fibrotic diseases such as cirrhosis, glomerular stromal cell proliferation disease, arteriosclerosis, nerve tissue trauma, and after treatment of balloon catheters in vascular prostheses; Or anthranilamidopyridone used as a pharmaceutical agent for the inhibition of vascular reocclusion after use of a mechanical device, for example a stent, to maintain vascular opening is known from WO 00/27820 (eg Example 38) It has been.
The compounds known from WO00 / 27820 are generally effective in the indications shown, but their effectiveness is hardly clear.

チトクロームP450イソ酵素3A4の阻害において非常に効果的であるだけではなく、またその良好な阻害性を有するアントラニル酸アミドもまた、WO00/27819号例2.54）から知られている。チトクロームP450イソ酵素3A4は、医薬剤が分解される必須代謝酵素の１つである。このイソ酵素の阻害は、特に多病性患者（複数の疾病状態を有する疾患）の場合、所望しない医薬剤の相互作用をもたらす。他の薬剤との組合せ治療において、化合物の分解の阻害及び関連する過度の血清レベルに起因する高められた毒性が発生する問題がまたまた存在する。   Anthranilic acid amides that are not only very effective in the inhibition of cytochrome P450 isoenzyme 3A4, but also have their good inhibition properties are also known from WO 00/27819 example 2.54). Cytochrome P450 isoenzyme 3A4 is one of the essential metabolic enzymes in which pharmaceutical agents are degraded. This isoenzyme inhibition leads to undesired pharmaceutical drug interactions, especially in multipathic patients (diseases with multiple disease states). There is also a problem in combination therapy with other drugs where increased toxicity occurs due to inhibition of compound degradation and associated excessive serum levels.

従って、一方では、効果的であり、そして他方では、より適合できるか、又はいずれの所望しない副作用も示さない活性成分が所望される。
従って、一方では、より効果的で、且つ他方では、より適合性の化合物が所望される。 Thus, active ingredients that are effective on the one hand and, on the other hand, more compatible or do not show any unwanted side effects are desired.
Thus, on the one hand, more effective and on the other hand more compatible compounds are desired.

下記一般式Ｉ：

Figure 2005538112
The following general formula I:
Figure 2005538112

［式中、Xは、CH又はNを表し；
Wは、水素又は弗素を表し；
A, B, D, E及びQは、個々の場合、お互い独立して、窒素又は炭素原子を表し、ここで、最大２つの窒素原子のみが環に存在することができ； [Wherein X represents CH or N;
W represents hydrogen or fluorine;
A, B, D, E and Q, in each case, independently of one another, represent nitrogen or carbon atoms, where only a maximum of two nitrogen atoms can be present in the ring;

R1は、アリール又はヘテロアリールを表し、ここで、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C12−アルキル、C3-C6−シクロアルキル、C3-C6−アルケニル、C2-C6−アルキニル、アラルキルオキシ、C1-C12−アルコキシ、ハロ−C1-C6−アルキル、シアノ−C1-C6−アルキル、又は基＝O、-SO2R6もしくは-OR5により、同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよく、ここで前記C1-C6−アルキルは任意には、基−OR5又は−NR9R10により置換されていてもよく、
Y及びZは、個々の場合、お互い独立して、結合、又は基＝CO、＝CS又は＝SO2を表し、
R2及びR3は、お互い独立して、水素、又は基-CONR9R10, -SO2R6, -COR11, -COC1-C6−アルキル、-CO-C1-C6−アルキル-R11, -NR9R10、又はC1-C6−アルキル、C3-C10−シクロアルキル、C3-C6−シクロアルケニル、アリール又はヘテロアリール（ハロゲン、シアノ、C1-C12−アルキル、C1-C12−アルコキシ、ヒドロキシ-C1-C6−アルキル、ハロ−C1-C6−アルキル、又は基-NR7R8, -OR5, -C1-C6−アルキル-OR5, -SR4, -SOR4もしくは-SO2R6により、同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換される）を表し；あるいは R 1 represents aryl or heteroaryl, where halogen, hydroxy, C 1 -C 12 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 3 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl Aralkyloxy, C 1 -C 12 -alkoxy, halo-C 1 -C 6 -alkyl, cyano-C 1 -C 6 -alkyl, or the group ═O, —SO 2 R 6 or —OR 5 , and so on Or optionally substituted at one or more positions, wherein said C 1 -C 6 -alkyl is optionally substituted by the group —OR 5 or —NR 9 R 10. Well,
Y and Z are, in each case, independently of one another, represent bond, or a group = CO, a = CS or = SO 2,
R 2 and R 3 are independently of each other hydrogen or a group -CONR 9 R 10 , -SO 2 R 6 , -COR 11 , -COC 1 -C 6 -alkyl, -CO-C 1 -C 6- Alkyl-R 11 , —NR 9 R 10 , or C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 10 -cycloalkyl, C 3 -C 6 -cycloalkenyl, aryl or heteroaryl (halogen, cyano, C 1- C 12 -alkyl, C 1 -C 12 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, or group -NR 7 R 8 , -OR 5 , -C 1 -C 6 -alkyl-OR 5 , —SR 4 , —SOR 4 or —SO 2 R 6 the same or different, optionally substituted at one or more positions; or

R2, R3, Y及びZは、窒素原子と共に、３〜８員の飽和又は不飽和環（任意には、環に追加のヘテロ原子を含むことができ、そして任意には、ハロゲン、シアノ、C1-C12−アルキル、C1-C12−アルコキシ、ハロ−C1-C6−アルキル、ヒドロキシ-C1-C6−アルキル、又は基=O, -OR5, -SR4, -SOR4もしくは-SO2R6により、同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換される）を形成し；
R4は、C1-C12−アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
R5は、水素、C1-C12−アルキル、C3-C10−シクロアルキル、C1-C12−アルコキシ、ハロ-C1-C12−アルキル、又はハロ-C3-C6−シクロアルキルを表し； R 2 , R 3 , Y and Z together with the nitrogen atom can contain a 3-8 membered saturated or unsaturated ring (optionally can contain additional heteroatoms in the ring, and optionally halogen, cyano , C 1 -C 12 -alkyl, C 1 -C 12 -alkoxy, halo-C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, or the group = O, -OR 5 , -SR 4 , -SOR 4 or -SO 2 R 6 is optionally substituted in one or more positions in the same or different manner;
R 4 represents C 1 -C 12 -alkyl, aryl or heteroaryl;
R 5 is hydrogen, C 1 -C 12 -alkyl, C 3 -C 10 -cycloalkyl, C 1 -C 12 -alkoxy, halo-C 1 -C 12 -alkyl, or halo-C 3 -C 6- Represents cycloalkyl;

R6は、水素、C1-C12−アルキル、ハロ-C1-C12−アルキル、アリールもしくはヘテロアリール、又は基-N9R10を表し、ここで前記アリール又はヘテロアリール自体は任意には、C1-C12−アルキル、C1-C6−アルコキシ、ハロゲン又はハロ−C1-C6−アルコキシにより、同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で置換されていてもよく；
R7及びR8は、お互い独立して、水素又はC1-C12−アルキルを表し、そして
R9及びR10は、お互い独立して、水素、C1-C6−アルキル、C2-C6−アルケニル、アリール、C3-C8−シクロアルキルもしくは基-CONR7R8、又はC1-C12−アルキル（任意には、アリール、モルホリノ、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C12−アルコキシ又は基-NR7R8により、同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で置換される）を表し、ここで前記アリール自体は、任意にはC1-C6−アルコキシ又はハロ−C1-C6−アルキルにより、同じ様に又は異なって、１又は複数の任意で置換されていてもよく；あるいは R 6 represents hydrogen, C 1 -C 12 -alkyl, halo-C 1 -C 12 -alkyl, aryl or heteroaryl, or the group —N 9 R 10 , where said aryl or heteroaryl itself is optionally May be substituted in one or more positions in the same or different manner by C 1 -C 12 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halogen or halo-C 1 -C 6 -alkoxy ;
R 7 and R 8 independently of one another represent hydrogen or C 1 -C 12 -alkyl, and
R 9 and R 10 are independently of each other hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, aryl, C 3 -C 8 -cycloalkyl or the group -CONR 7 R 8 , or C 1 -C 12 -alkyl (optionally substituted at one or more positions by aryl, morpholino, hydroxy, halogen, C 1 -C 12 -alkoxy or the group -NR 7 R 8 , in the same or different manner. Wherein the aryl itself is optionally substituted in the same or different manner one or more optionally by C 1 -C 6 -alkoxy or halo-C 1 -C 6 -alkyl. May be; or

R9及びR10は、一緒になって、追加のヘテロ原子を含むことができる５〜８員の環を形成し；そして
R11は、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ、ヒドロキシ−C1-C6−アルキル、ヒドロキシ−C1-C6−アルコキシ、C3-C6−シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ビフェニル又はナフチルを表し、ここで前記フェニル自体は、C1-C6−アルキル又はハロ-C1-C6−アルキルにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で置換されていてもよい］
で表される化合物、その異性体、ジアステレオマー、互変異体及び塩が、改良された性質、すなわち低いCYP450 3A4阻害性を伴って高い有効性を示すことが現在見出された。 R 9 and R 10 together form a 5-8 membered ring that can contain additional heteroatoms; and
R 11 is C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl Represents pyridyl, biphenyl or naphthyl, wherein said phenyl itself is substituted in one or more positions by C 1 -C 6 -alkyl or halo-C 1 -C 6 -alkyl in the same way or differently It may be]
It has now been found that the compounds of formula I, isomers, diastereomers, tautomers and salts thereof exhibit high efficacy with improved properties, ie low CYP450 3A4 inhibition.

本発明の化合物は、チロシンリン酸化を妨げるか、又は執拗な脈管形成及び従って腫瘍の増殖及び拡大を停止し、それにより、それらは特に、チトクロームP450（3A4）のイソフォームのわずかな阻害により区別される。
従って、本発明の化合物の投薬は、同時に投与され、そしてそれらのイソフォームを通して分解される医薬剤に関してさえ危険性を有さない。 The compounds of the invention prevent tyrosine phosphorylation or stop persistent angiogenesis and thus tumor growth and expansion, so that they are notably affected by slight inhibition of cytochrome P450 (3A4) isoforms. Differentiated.
Thus, dosing of the compounds of the present invention is not at risk even for pharmaceutical agents that are administered simultaneously and that are degraded through their isoforms.

アルキルは個々の場合、直鎖又は枝分かれ鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、ウンデシル又はドデシルとして定義される。
アルコキシは個々の場合、直鎖又は枝分かれ鎖のアルコキシ基、例えばメチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、sec−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ペプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシ又はドデシルオキシとして定義される。 Alkyl is in each case defined as a linear or branched alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, undecyl or dodecyl. The
Alkoxy is in each case a linear or branched alkoxy group, for example methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, sec-butyloxy, pentyloxy, isopentyloxy, hexyloxy, peptyloxy, octyloxy , Nonyloxy, decyloxy, undecyloxy or dodecyloxy.

シクロアルキルは、単環式アルキル環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル又はシクロデシルとして、また二環式環又は三環式環、例えばアダマンタニルとして定義される。
シクロアルキル基は、炭素原子の代わりに、１又は複数のヘテロ原子、例えば酸素、硫黄、及び/又は窒素を含むことができる。３〜８個の環原子を有するそれらのヘテロシクロアルキルが好ましい。 Cycloalkyl is defined as a monocyclic alkyl ring such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl or cyclodecyl, and as a bicyclic or tricyclic ring such as adamantanyl.
Cycloalkyl groups can contain one or more heteroatoms, such as oxygen, sulfur, and / or nitrogen, instead of carbon atoms. Those heterocycloalkyls having 3 to 8 ring atoms are preferred.

シクロアルケニルは、個々の場合、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル又はシクロデセニルとして定義され、それにより、連鎖は、二重結合及び単結合の両者に対して行われ得る。
ハロゲンは、個々の場合、弗素、塩素、臭素又はヨウ素として定義される。
ハロ−アルキル、ハロ−アルコキシ、等は、アルキル、アルコキシ、等がハロゲンにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で置換されているものとして定義される。 Cycloalkenyl is defined in each case as cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl, cyclononenyl or cyclodecenyl, whereby linkage can be made to both double and single bonds.
Halogen is defined in each case as fluorine, chlorine, bromine or iodine.
Halo-alkyl, halo-alkoxy, etc. are defined as alkyl, alkoxy, etc. being substituted at one or more positions by halogen in the same way or differently.

アルケニルは、個々の場合、２〜６個、好ましくは４〜６個のC原子を含む直鎖又は枝分かれ鎖のアルケニル基として定義される。例えば、次の基が言及される：ビニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、ブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−２−エン−１−イル、２−メチル−プロプ−１−イル、ブト−１−エン−３−イル、ブト−３−エン−１−イル、及びアリル。
アリール基は個々の場合、３〜12個の炭素原子を含んで成り、そして個々の場合、ベンゾ縮合され得る。 Alkenyl is in each case defined as a straight-chain or branched alkenyl group containing 2 to 6, preferably 4 to 6 C atoms. For example, the following groups are mentioned: vinyl, propen-1-yl, propen-2-yl, but-1-en-1-yl, but-1-en-2-yl, but-2-ene- 1-yl, but-2-en-2-yl, 2-methyl-prop-2-en-1-yl, 2-methyl-prop-1-yl, but-1-en-3-yl, but- 3-en-1-yl and allyl.
Aryl groups in each case comprise 3 to 12 carbon atoms and in each case can be benzofused.

例えば、次のものが言及され得る：シクロプロペニル、シクロペンタジエニル、フェニル、トロピル、シクロオクタジエニル、インデニル、ナフチル、アズレニル、ビフェニル、フルオレニル、アントラセニル、等。
ヘテロアリール基は個々の場合、３〜16の環原子を含んで成り、そして炭素原子の代わりに、同じか又は異なっている１又は複数のヘテロ原子、例えば酸素、窒素又は硫黄を環に含むことができ、そして単環式、二環式又は三環式であり得、そしてさらに、個々の場合、ベンゾ縮合され得る。 For example, the following may be mentioned: cyclopropenyl, cyclopentadienyl, phenyl, tropyl, cyclooctadienyl, indenyl, naphthyl, azulenyl, biphenyl, fluorenyl, anthracenyl, and the like.
Heteroaryl groups in each case comprise from 3 to 16 ring atoms and contain, in place of carbon atoms, one or more heteroatoms, for example oxygen, nitrogen or sulfur, which are the same or different And can be monocyclic, bicyclic or tricyclic and, in each case, benzo-fused.

例えば、次のものが言及され得る：チエニル、フラニル、プロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、等、及びそれらのベンゾ誘導体、例えばベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、等；又はピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、等、及びそれらのベンゾ誘導体、例えばキノリル、イソキノリル、等；又はアゾシニル、インドリジニル、プリニル、等、及びそれらのベンゾ誘導体；又はキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニル又はオキセピニル、等。   For example, the following may be mentioned: thienyl, furanyl, prolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, and the like, and benzo derivatives thereof such as benzofuranyl, benzothienyl, benzoxazolyl, Benzimidazolyl, indazolyl, indolyl, isoindolyl, etc .; or pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, etc. and their benzo derivatives such as quinolyl, isoquinolyl, etc .; or azosinyl, indolizinyl, purinyl, etc. and their benzo Derivatives; or quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, pteridinyl , Carbazolyl, acridinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, xanthenyl or oxepinyl, etc..

ヘテロアリール基は、個々の場合、ベンゾ縮合され得る。例えば、５−環状複素芳香族化合物として次のものが言及され得る：チオフェン、フラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール及びそれらのベンゾ誘導体、そして６−環状複素芳香族化合物として次のものが言及され得る：ピリジン、ピリミジン、トリアジン、キノリン、イソキノリン及びそれらのベンゾ誘導体、
ヘテロ原子は、酸素、窒素又は硫黄原子として定義される。
窒素原子と共に形成される、R2, R3, Y及びZの意味における３〜８員の環は、C3-C8−シクロヘテロアルキル及びC3-C8−ヘテロアリールとして定義される。 Heteroaryl groups can in each case be benzofused. For example, the following may be mentioned as 5-cyclic heteroaromatic compounds: thiophene, furan, oxazole, thiazole, imidazole, pyrazole and their benzo derivatives, and the following as 6-cyclic heteroaromatic compounds: To obtain: pyridine, pyrimidine, triazine, quinoline, isoquinoline and their benzo derivatives,
A heteroatom is defined as an oxygen, nitrogen or sulfur atom.
Is formed together with the nitrogen atom, the ring of R 2, R 3, Y and 3-8 membered within the meaning of Z is, C 3 -C 8 - cycloalkyl heteroalkyl and C 3 -C 8 - is defined as heteroaryl.

酸基が包含される場合、有機及び無機塩基の生理学的に適合できる塩は、容易に溶解できるアルカリ塩及びアルカリ土類塩、並びにN−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リシン、１，６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノ−メタン、アミノプロパンジオール、Sovak塩基及び１−アミノ−２，３，４−ブタントリオールのような塩として適切である。
塩基性基が包含される場合、有機及び無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、等の生理学的に適合できる塩が適切である。 When acid groups are included, physiologically compatible salts of organic and inorganic bases are readily soluble alkali and alkaline earth salts, and N-methyl-glucamine, dimethyl-glucamine, ethyl-glucamine, lysine, As salts such as 1,6-hexadiamine, ethanolamine, glucosamine, sarcosine, serinol, tris-hydroxy-methyl-amino-methane, aminopropanediol, Sovak base and 1-amino-2,3,4-butanetriol Is appropriate.
Where basic groups are included, physiologically compatible salts of organic and inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, tartaric acid, fumaric acid, etc. are suitable.

本発明の一般式Iの化合物はまた、可能性ある互変異体形を含み、そしてE−変異体又はZ−異性体、又はキラル中心が存在する場合、またラセミ体及び鏡像異性体を含んで成る。   The compounds of the general formula I according to the invention also include possible tautomeric forms and also comprise E-mutants or Z-isomers, or if a chiral center is present and also racemates and enantiomers. .

Xが、CHを表し、
Wが、水素を表し、
A, B, D, E及びQが、環として、一緒になってピリジルを表し、
R1は、アリール又はヘテロアリールを表し、これらは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6−アルキル、C3-C6−シクロアルキル、C4-C6−アルケニル、C2-C6−アルキニル、アラルキルオキシ、C1-C6−アルコキシ、ハロ−C1-C6−アルキル、シアノ−C1-C6−アルキル、又は基＝O、-SO2R6もしくは-OR5により、同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよく、ここで前記C1-C6−アルキルは任意には、基−OR5又は−NR9R10により置換されていてもよく、
Y及びZは、個々の場合、お互い独立して、結合を表し、 X represents CH,
W represents hydrogen,
A, B, D, E and Q together as a ring represent pyridyl,
R 1 represents aryl or heteroaryl, which are halogen, hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 4 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl Aralkyloxy, C 1 -C 6 -alkoxy, halo-C 1 -C 6 -alkyl, cyano-C 1 -C 6 -alkyl, or the group ═O, —SO 2 R 6 or —OR 5 , and so on Or optionally substituted at one or more positions, wherein said C 1 -C 6 -alkyl is optionally substituted by the group —OR 5 or —NR 9 R 10. Well,
Y and Z each independently represent a bond, independently of each other;

R2及びR3は、お互い独立して、水素、又は基-CONR9R10, -SO2R6, -COR11, -COC1-C6−アルキル、-CO-C1-C6−アルキル-R11, -NR9R10、又はC1-C6−アルキル、C3-C6−シクロアルキル、C3-C6−シクロアルケニル、アリール又はヘテロアリール（ハロゲン、シアノ、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ、ヒドロキシ-C1-C6−アルキル、ハロ−C1-C6−アルキル、又は基-NR7R8, -OR5, -C1-C6−アルキル-OR5, -SR4, -SOR4もしくは-SO2R6により、同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換される）を表し、あるいは R 2 and R 3 are independently of each other hydrogen or a group -CONR 9 R 10 , -SO 2 R 6 , -COR 11 , -COC 1 -C 6 -alkyl, -CO-C 1 -C 6- Alkyl-R 11 , —NR 9 R 10 , or C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 3 -C 6 -cycloalkenyl, aryl or heteroaryl (halogen, cyano, C 1- C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, or groups -NR 7 R 8 , -OR 5 , -C 1 -C 6 -alkyl-OR 5 , —SR 4 , —SOR 4 or —SO 2 R 6 the same or different, optionally substituted at one or more positions, or

R2, R3, Y及びZは、窒素原子と共に、３〜８員の飽和又は不飽和環（任意には、環に追加のヘテロ原子を含むことができ、そして任意には、ハロゲン、シアノ、C1-C12−アルキル、C1-C12−アルコキシ、ハロ−C1-C6−アルキル、ヒドロキシ-C1-C6−アルキル、又は基=O, -OR5, -SR4, -SOR4もしくは-SO2R6により、同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよく）を形成し、
R4は、C1-C6−アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、
R5は、水素、C1-C6−アルキル、ハロ-C1-C6−アルキル、C1-C12−アルコキシ、C3-C10−シクロアルキル、又はハロ-C3-C6−シクロアルキルを表し、 R 2 , R 3 , Y and Z together with the nitrogen atom can contain a 3-8 membered saturated or unsaturated ring (optionally can contain additional heteroatoms in the ring, and optionally halogen, cyano , C 1 -C 12 -alkyl, C 1 -C 12 -alkoxy, halo-C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, or the group = O, -OR 5 , -SR 4 , -SOR 4 or -SO 2 R 6 may be optionally substituted at one or more positions in the same or different manner,
R 4 represents C 1 -C 6 -alkyl, aryl or heteroaryl,
R 5 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 12 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl, or halo-C 3 -C 6- Represents cycloalkyl,

R6は、水素、C1-C6−アルキル、ハロ-C1-C6−アルキル、アリール又はヘテロアリール、又は基-N9R10を表し、ここで前記アリール又はヘテロアリール自体は任意には、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ、ハロゲン又はハロ−C1-C6−アルコキシにより、同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で置換されていてもよく、
R7及びR8は、お互い独立して、水素又はC1-C6−アルキルを表し、
R9及びR10は、お互い独立して、水素、C1-C6−アルキル、C2-C6−アルケニル、アリール、C3-C8−シクロアルキル、又は基-CONR7R8、又はC1-C6−アルキル（任意には、アリール、モルホリノ、ヒドロキシ、ハロゲンもしくはC1-C12−アルコキシ又は基-NR7R8により、同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で置換されていてもよく）を表し、ここで前記アリール自体は、任意にはC1-C6−アルコキシ又はハロ−C1-C6−アルキルにより、同じ様に又は異なって、１又は複数の任意で置換されていてもよく、そして R 6 represents hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, aryl or heteroaryl, or the group —N 9 R 10 , where said aryl or heteroaryl itself is optionally May be substituted in one or more positions in the same or different manner by C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halogen or halo-C 1 -C 6 -alkoxy ,
R 7 and R 8 independently of one another represent hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl,
R 9 and R 10 are independently of each other hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, aryl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, or the group -CONR 7 R 8 , or C 1 -C 6 -alkyl (optionally substituted at one or more positions by aryl, morpholino, hydroxy, halogen or C 1 -C 12 -alkoxy or the group —NR 7 R 8 in the same or different manner Wherein the aryl itself is optionally the same or different, optionally by C 1 -C 6 -alkoxy or halo-C 1 -C 6 -alkyl. And may be replaced with

R11は、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ、ヒドロキシ−C1-C6−アルキル、ヒドロキシ−C1-C6−アルコキシ、C3-C6−シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ビフェニル又はナフチルを表し、ここで前記フェニル自体は、C1-C6−アルキル又はハロ-C1-C6−アルキルにより、同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で置換され得る一般式Iのそれらの化合物、並びにその異性体、ジアステレオマー、互変異性体、及び塩は好都合であることがわかっている。 R 11 is C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl represents pyridyl, biphenyl or naphthyl, wherein said phenyl itself, C 1 -C 6 - alkyl or halo -C 1-C 6 - by alkyl, the same way or differently, substituted with one or more positions The resulting compounds of general formula I, as well as their isomers, diastereomers, tautomers and salts have proved advantageous.

Xが、CHを表し、
Wが、水素を表し、
A, B, D, E及びQが、環として、一緒になってピリジルを表し、
R1は、フェニル、キノリニル、イソキノリニル又はインダゾリルを表し、これらは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6−アルキル、C2-C6−アルキニル、C1-C6−アルコキシ、ハロ−C1-C6−アルキル、又はシアノ−C1-C6−アルキルにより、同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよく、ここで前記C1-C6−アルキルは任意には、基−OR5又は−NR9R10により置換されていてもよく、
Y及びZは、個々の場合、お互い独立して、結合、又は基＝COを表し、 X represents CH,
W represents hydrogen,
A, B, D, E and Q together as a ring represent pyridyl,
R 1 represents phenyl, quinolinyl, isoquinolinyl or indazolyl, which are halogen, hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halo-C 1- C 6 -alkyl, or cyano-C 1 -C 6 -alkyl may be optionally substituted in one or more positions, in the same or different manner, wherein said C 1 -C 6 -alkyl is Optionally, it may be substituted by the group -OR 5 or -NR 9 R 10
Y and Z, in each case, independently of one another, represent a bond or a group = CO;

R2及びR3は、お互い独立して、水素、又は基-CONR9R10, -SO2R6, -COR11, -COC1-C6−アルキル、-CO-C1-C6−アルキル-R11, -NR9R10、又はC1-C6−アルキル又はフェニル（基-NR7R8, 又は-OR5により、同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよい）を表し、あるいは
R2, R3, Y及びZは、窒素原子と共に、３〜８員の飽和又は不飽和環（任意には、環に追加のヘテロ原子を含むことができ、そして任意には、ハロゲン、シアノ、C1-C12−アルキル、C1-C12−アルコキシ、ハロ−C1-C6−アルキル、ヒドロキシ-C1-C6−アルキル、又は基=O, -OR5, -SR4, -SOR4もしくは-SO2R6により、同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換される）を形成し、 R 2 and R 3 are independently of each other hydrogen or a group -CONR 9 R 10 , -SO 2 R 6 , -COR 11 , -COC 1 -C 6 -alkyl, -CO-C 1 -C 6- Alkyl-R 11 , —NR 9 R 10 , or C 1 -C 6 -alkyl or phenyl (depending on the group —NR 7 R 8 , or —OR 5 , the same or different, optionally in one or more positions) Which may be substituted), or
R 2 , R 3 , Y and Z together with the nitrogen atom can contain a 3-8 membered saturated or unsaturated ring (optionally can contain additional heteroatoms in the ring, and optionally halogen, cyano , C 1 -C 12 -alkyl, C 1 -C 12 -alkoxy, halo-C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, or the group = O, -OR 5 , -SR 4 , -SOR 4 or -SO 2 R 6 are optionally substituted in one or more positions in the same or different manner,

R5は、水素又はC1-C6−アルキルを表し、
R6は、水素、C1-C6−アルキル、ハロ-C1-C6−アルキル、フェニル、ベンジル、チオフェニル、又はピリジルを表し、ここで前記フェニル、ベンジル、チオフェニル、又はピリジル自体は任意には、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ、ハロゲン又はハロ−C1-C6−アルコキシにより、同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で置換されていてもよく、
R7及びR8は、お互い独立して、水素又はC1-C6−アルキルを表し、 R 5 represents hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl,
R 6 represents hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, phenyl, benzyl, thiophenyl, or pyridyl, wherein said phenyl, benzyl, thiophenyl, or pyridyl itself is optionally May be substituted in one or more positions in the same or different manner by C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halogen or halo-C 1 -C 6 -alkoxy ,
R 7 and R 8 independently of one another represent hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl,

R9及びR10は、お互い独立して、水素、C1-C6−アルキル、C2-C6−アルケニル、フェニル、ビフェニル、C3-C8−シクロアルキル、ナフチル、又は基-CONR7R8、又はC1-C6−アルキル（任意には、フェニル、モルホリノ、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C12−アルコキシ又は基-NR7R8により、同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で置換されていてもよい）を表し、ここで前記フェニル自体は、任意にはC1-C6−アルコキシ又はハロ−C1-C6−アルキルにより、同じ様に又は異なって、１又は複数の任意で置換されていてもよく、そして R 9 and R 10 are independently of each other hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, phenyl, biphenyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, naphthyl, or the group —CONR 7 R 8 , or C 1 -C 6 -alkyl (optionally phenyl, morpholino, hydroxy, halogen, C 1 -C 12 -alkoxy or the group —NR 7 R 8 , in the same or different manner, one or more Wherein the phenyl itself is the same or different, optionally by C 1 -C 6 -alkoxy or halo-C 1 -C 6 -alkyl, Or a plurality of optionally substituted, and

R11は、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ、ヒドロキシ−C1-C6−アルキル、ヒドロキシ−C1-C6−アルコキシ、C3-C6−シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ビフェニル又はナフチルを表し、ここで前記フェニル自体は、C1-C6−アルキル又はハロ-C1-C6−アルキルにより、同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で置換され得る一般式のそれらの化合物、その異性体、ジアステレオマー、互変異性体、及び塩、特に興味あるものである。 R 11 is C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl represents pyridyl, biphenyl or naphthyl, wherein said phenyl itself, C 1 -C 6 - alkyl or halo -C 1-C 6 - by alkyl, the same way or differently, substituted with one or more positions Of particular interest are those compounds of the general formula, their isomers, diastereomers, tautomers and salts.

本発明の化合物及びそれらの生理学的に適合できる塩は、チロシン酸化を妨げるか、又は執拗な脈管形成及び従って腫瘍の増殖及び拡張を停止し、それにより、それらは特に、チトクロームP450（3A4）のイソフォームのわずかな阻害により区別される。従って、本発明の化合物を用いての投薬は、同時に投与され、そしてそれらのイソフォームを通して分解される医薬剤に関してさえ危険性を有さない。   The compounds of the invention and their physiologically compatible salts prevent tyrosine oxidation or stop persistent angiogenesis and thus tumor growth and expansion, so that they are notably cytochrome P450 (3A4) A distinction is made by slight inhibition of the isoforms. Thus, dosing with the compounds of the present invention does not pose a risk even for pharmaceutical agents that are administered simultaneously and that are degraded through their isoforms.

式Iの化合物及びそれらの医薬的に適合できる塩は、VEGF受容体のリン酸化に対するそれらの阻害活性に基づいて、医薬剤として使用され得る。それらの作用プロフィールに基づいて、本発明の化合物は、執拗な脈管形成により引き起こされるか又は促進される疾病を処理するために適切である。
式Iの化合物はチロシンキナーゼKDR及びFLTのインヒビターとして同定されているので、それらは特に、VEGF受容体を通して又は血管透過性の上昇により誘引される執拗な脈管形成により引き起こされるか又は促進されるそれらの疾病を処理するために適切である。
本発明の目的はまた、チロシンキナーゼKDR及びFLTのインヒビターとしての本発明の化合物の使用である。
従って、本発明の目的はまた、腫瘍の処理のための医薬剤、又はその使用である。 The compounds of formula I and their pharmaceutically compatible salts can be used as pharmaceutical agents based on their inhibitory activity on phosphorylation of VEGF receptors. Based on their action profiles, the compounds of the invention are suitable for treating diseases caused or promoted by persistent angiogenesis.
Since compounds of formula I have been identified as inhibitors of the tyrosine kinases KDR and FLT, they are particularly caused or promoted by persistent angiogenesis induced through VEGF receptors or by increased vascular permeability Suitable for treating those diseases.
The object of the invention is also the use of the compounds of the invention as inhibitors of the tyrosine kinases KDR and FLT.
The object of the present invention is therefore also a pharmaceutical agent, or use thereof, for the treatment of tumors.

本発明の化合物は、腫瘍又は転移性増殖、乾癬、カポジ肉腫、再狭窄、例えばステント誘発性再狭窄、子宮内膜症、クローン病、ホジキン病、白血病；関節炎、例えばリウマチ様関節炎、血管腫、血管線維腫；眼疾患、例えば糖尿病性網膜症、血管新生緑内障；腎疾患、例えば糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化、血栓性微小血管症候群、移植片拒絶及び糸球体症；線維症性疾患、例えば肝硬変、糸球体間質性細胞増殖疾患、動脈硬化、神経組織の外傷の場合、バルーンカテーテルの処置、血管補綴、又は血管開放を維持するための機械装置、例えばステントの使用後の血管の再閉塞の阻害、免疫抑制剤として、及び老年性角化症及び接触性皮膚炎における瘢痕のない治療の維持のための医薬剤として、単独で又は配合物において使用され得る。   The compounds of the present invention may be used for tumor or metastatic growth, psoriasis, Kaposi's sarcoma, restenosis, eg stent-induced restenosis, endometriosis, Crohn's disease, Hodgkin's disease, leukemia; arthritis, eg rheumatoid arthritis, hemangioma, Hemangiofibromas; ocular diseases such as diabetic retinopathy, neovascular glaucoma; renal diseases such as glomerulonephritis, diabetic nephropathy, malignant nephrosclerosis, thrombotic microvascular syndrome, graft rejection and glomerulopathy; fibrosis In the case of diseases such as liver cirrhosis, glomerular stromal cell proliferation disease, arteriosclerosis, nerve tissue trauma, mechanical devices such as balloon catheter treatment, vascular prosthesis, or vascular opening after the use of stents such as blood vessels As a pharmaceutical agent for the prevention of re-occlusion, as an immunosuppressant and for the maintenance of scar-free treatment in senile keratosis and contact dermatitis, alone or in formulations It can be used.

神経組織に対する損傷の処理においては、損傷部位上でのすばやい瘢痕形成が本発明の化合物により妨げられ、すなわち瘢痕形成が軸索再連結の前、発生を妨げられる。従って、神経化合物の再構成が促進される。
患者における腹水の形成はまた、本発明の化合物により抑制され得る。VEGF−誘発された水腫もまた抑制され得る。
リンパ脈管形成は、リンパ性転移において重要な役割を演じる（Karpanen, T. など., Cancer Res. 2001, Mar 1, 61(5): 1786-90, Veikkola, T., など., EMBO J. 2001, Mar 15; 20 (6): 1223-31）。 In the treatment of damage to nerve tissue, rapid scar formation on the site of injury is prevented by the compounds of the present invention, that is, scar formation is prevented from occurring prior to axonal reconnection. Therefore, reconstitution of the neural compound is promoted.
Ascites formation in patients can also be inhibited by the compounds of the present invention. VEGF-induced edema can also be suppressed.
Lymphangiogenesis plays an important role in lymphatic metastasis (Karpanen, T. et al., Cancer Res. 2001, Mar 1, 61 (5): 1786-90, Veikkola, T., et al., EMBO J 2001, Mar 15; 20 (6): 1223-31).

本発明の化合物はまた、VEGFRキナーゼ３インヒビターとして卓越した作用を示し、そして従って、リンパ脈管形成の効果的なインヒビターとしても適切である。
本発明の化合物による処理により、転移のサイズの低下のみならず、また転移の数の低下も達成される。
そのような医薬剤、それらの配合及び使用もまた、本発明の目的である。 The compounds of the present invention also exhibit outstanding action as VEGFR kinase 3 inhibitors and are therefore also suitable as effective inhibitors of lymphangiogenesis.
Treatment with the compounds of the present invention not only reduces the size of the transition, but also reduces the number of transitions.
Such pharmaceutical agents, their formulation and use are also an object of the present invention.

本発明はまた、腫瘍又は転移性増殖、乾癬、カポジ肉腫、再狭窄、例えばステント誘発性再狭窄、子宮内膜症、クローン病、ホジキン病、白血病；関節炎、例えばリウマチ様関節炎、血管腫、血管線維腫；眼疾患、例えば糖尿病性網膜症、血管新生緑内障；腎疾患、例えば糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化、血栓性微小血管症候群、移植片拒絶及び糸球体症；線維症性疾患、例えば肝硬変、糸球体間質性細胞増殖疾患、動脈硬化、神経組織の外傷の場合、バルーンカテーテルの処置、血管補綴、又は血管開放を維持するための機械装置、例えばステントの使用後の血管の再閉塞の阻害、免疫抑制剤として、及び老年性角化症及び接触性皮膚炎における瘢痕のない治療の維持のための医薬剤の製造のためへの一般式Iの化合物の使用にも関する。   The invention also includes tumor or metastatic growth, psoriasis, Kaposi's sarcoma, restenosis, such as stent-induced restenosis, endometriosis, Crohn's disease, Hodgkin's disease, leukemia; arthritis, such as rheumatoid arthritis, hemangiomas, blood vessels Fibroma; Eye diseases such as diabetic retinopathy, neovascular glaucoma; Renal diseases such as glomerulonephritis, diabetic nephropathy, malignant nephrosclerosis, thrombotic microvascular syndrome, graft rejection and glomerulopathy; fibrotic disease In the case of, for example, cirrhosis, glomerular stromal cell proliferation disease, arteriosclerosis, nerve tissue trauma, balloon catheter treatment, vascular prosthesis, or mechanical devices to maintain vascular opening, for example vascular Use of a compound of general formula I as an inhibitor of reocclusion, as an immunosuppressant and for the manufacture of a pharmaceutical agent for the maintenance of scarless treatment in senile keratosis and contact dermatitis Also related to business.

患者における腹水の形成はまた、本発明の化合物により抑制され得る。VEGF−誘発された水腫もまた抑制され得る。
医薬剤として式Iの化合物を使用するためには、医薬剤は医薬製剤の形にされ、ここで前記製剤は、腸内又は非経口投与のための活性剤の他に、適切な有機又は無機の医薬的不活性キャリヤー材料、例えば水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール、等を含む。医薬製剤は、固体形、例えば錠剤、被覆された錠剤、坐剤、又はカプセルとして、又は液体形、例えば溶液、懸濁液又はエマルジョンとして存在することができる。それらは任意には、さらにアジュバント、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧を変えるための塩、又は緩衝液を含む。 Ascites formation in patients can also be inhibited by the compounds of the present invention. VEGF-induced edema can also be suppressed.
In order to use a compound of formula I as a pharmaceutical agent, the pharmaceutical agent is in the form of a pharmaceutical formulation, wherein the formulation comprises a suitable organic or inorganic in addition to the active agent for enteral or parenteral administration. Pharmaceutically inert carrier materials such as water, gelatin, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, and the like. The pharmaceutical preparations can be present in solid form, such as tablets, coated tablets, suppositories, or capsules, or in liquid form, such as solutions, suspensions or emulsions. They optionally further comprise adjuvants such as preservatives, stabilizers, wetting or emulsifying agents, salts for changing the osmotic pressure, or buffers.

非経口投与に関しては、特に注射用溶液又は懸濁液、特にポリヒドロキシエトキシル化されたヒマシ油中、活性化合物の水溶液が適切である。
キャリヤーシステムとして、界面活性アジュバント、例えば胆汁酸の塩、又は動物又は植物リン脂質、又はそれらの混合物、及びリポソーム又はそれらの成分がまた使用され得る。
経口投与に関しては、特に、タルク、及び/又は炭化水素ビークル又は結合剤、例えばラクトース、コーンスターチ又はポテトスターチを含む、錠剤、被覆された錠剤又はカプセルが適切である。投与はまた、液体形で、例えば、任意には甘味剤又は必要なら、１又は複数の風味物質が添加されているジュースとして行われ得る。 For parenteral administration, aqueous solutions of the active compounds are suitable, especially in injectable solutions or suspensions, in particular polyhydroxyethoxylated castor oil.
As carrier systems, surfactant adjuvants such as bile acid salts, or animal or plant phospholipids, or mixtures thereof, and liposomes or components thereof may also be used.
For oral administration, tablets, coated tablets or capsules containing talc and / or hydrocarbon vehicles or binders such as lactose, corn starch or potato starch are particularly suitable. Administration can also take place in liquid form, for example as a juice, optionally with a sweetener or, if necessary, one or more flavoring substances added.

活性成分の用量は、投与の方法、患者の年齢及び体重、処理される疾病の型及び重症度、及び類似する要因に依存して変化する。毎日の用量は、0.5〜1000mg、好ましくは50〜200mgであり、それにより、用量は単一の用量として与えられるか、又は複数回の毎日の用量に分割され得る。
計量分配のための上記配合物及び形はまた、本発明の目的でもある。
本発明の化合物の生成は、当業界において知られている方法に従って行われる。例えば、一般式Iの化合物は、下記一般式II： The dosage of the active ingredient varies depending on the method of administration, the age and weight of the patient, the type and severity of the disease being treated, and similar factors. The daily dose is 0.5-1000 mg, preferably 50-200 mg, whereby the dose can be given as a single dose or divided into multiple daily doses.
The above formulations and forms for dispensing are also an object of the present invention.
Production of the compounds of the invention is carried out according to methods known in the art. For example, a compound of general formula I can have the following general formula II:

Figure 2005538112
［式中、A, B, D, E, Q, W, X及びR1は、一般式Iに示される意味を有し、そしてMはハロゲンである］で表される化合物がまず、アミンに転換され、そして次に、アシル化されるか、又はMがNHCOR’基により置換されることにより得られる。
Figure 2005538112
 [Wherein, A, B, D, E, Q, W, X and R 1 have the meanings shown in general formula I, and M is halogen] Converted and then acylated or obtained by replacing M with an NHCOR ′ group.

一般式Iの化合物はまた、次のようにして得られる：下記一般式IIa：

Figure 2005538112
［式中、RyはC1-C6−アルキル又は水素を表し、そしてFGは脱離基、例えばハロゲン、O−トリフレート、O−メシレート、O−トシレート又はスルホンを意味する］で表される化合物がまず、アミドに転換され、そして次に、脱離基が、N(Y-R2)-R3基により置換されるか、又は下記式III ： Compounds of general formula I are also obtained as follows:
Figure 2005538112
 Wherein R y represents C 1 -C 6 -alkyl or hydrogen and FG represents a leaving group such as halogen, O-triflate, O-mesylate, O-tosylate or sulfone. The compound is first converted to an amide, and then the leaving group is replaced by a N (YR 2 ) —R 3 group, or the following formula III:

Figure 2005538112
Figure 2005538112

［式中、R2, R3, Y及びZは、一般式Iに示される意味を有し、そしてRyはC1-C6−アルキル又は水素を表す］で表される化合物がまず、鹸化され、そして次に、アミドに転換される。
アミド形成は、当業界において知られている方法に従って行われる。
アミド形成に関しては、対応するエステルから出発することが可能である。エステルが、J. Org. Chem. 1995, 8414に従って、溶媒、例えばトルエン中、アルミニウムトリメチル及びその対応するアミンと、0℃〜溶媒の沸点の温度で反応せしめられる。分子が２つのエステル基を含む場合、両者は同じアミドに転換される。アルミニウムトリメチルの代わりに、ナトリウムヘキサメチルジシラジドがまた使用され得る。 Wherein R 2 , R 3 , Y and Z have the meanings indicated in general formula I and R y represents C 1 -C 6 -alkyl or hydrogen, Saponified and then converted to an amide.
Amide formation is performed according to methods known in the art.
For amide formation it is possible to start from the corresponding ester. The ester is reacted according to J. Org. Chem. 1995, 8414 with aluminum trimethyl and its corresponding amine in a solvent such as toluene at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent. If the molecule contains two ester groups, both are converted to the same amide. Instead of aluminum trimethyl, sodium hexamethyldisilazide can also be used.

しかしながら、アミド形成に関しては、ペプチド化学から知られているすべての工程がまた利用できる。例えば対応する酸が、例えばヒドロキシベンゾトリアゾールに及びカルボジイミド、例えばジイソプロピルカルボジイミドにより得られる非プロトン性極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、アミンと、活性化された酸誘導体を通して、0℃〜溶媒の沸点の温度、好ましくは80℃で反応せしめられる。しかしながら、カルボン酸とアミンとの間の反応はまた、活性化試薬、例えばHATU（N-ジメチルアミノ−1H−１，２，３−トリアゾール−［４，５−ｂ］ピリジン−イルメチレン−N−メチルメタナミニウムヘキサフルオロホスフェート−N−オキシド）により生成され得、ここで極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミドが反応のために適切である。   However, for amide formation, all steps known from peptide chemistry are also available. For example, the corresponding acid is passed through an amine and an activated acid derivative in an aprotic polar solvent, such as dimethylformamide, obtained for example with hydroxybenzotriazole and with a carbodiimide such as diisopropylcarbodiimide, and a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent. The reaction is preferably carried out at 80 ° C. However, the reaction between the carboxylic acid and the amine can also be activated by an activating reagent such as HATU (N-dimethylamino-1H-1,2,3-triazole- [4,5-b] pyridin-ylmethylene-N-methyl. Metanaminium hexafluorophosphate-N-oxide), where a polar aprotic solvent such as dimethylformamide is suitable for the reaction.

塩基、例えばN−メチルモルホリンの添加が必要である。反応は0〜100℃の温度で進行し、ここで工程は好ましくは、室温で行われるが、しかし多くの場合、加熱が絶対的に必要である。アミド形成に関しては、前記工程がまた、酸ハロゲン化合物、混合された無水酸、イミダゾリド又はアジドと共に使用され得る。例えばアミドとしての追加のアミノ基の前もっての保護は、すべての場合、必要ではないが、しかし好都合には、反応に影響を及ぼすことができる。   The addition of a base such as N-methylmorpholine is necessary. The reaction proceeds at a temperature of 0-100 ° C., where the process is preferably carried out at room temperature, but in many cases heating is absolutely necessary. For amide formation, the process can also be used with acid halides, mixed anhydrides, imidazolides or azides. Pre-protection of the additional amino group, for example as an amide, is not necessary in all cases, but can conveniently affect the reaction.

ビスエシッド（bisacid）塩化物の場合、環状化合物が生成され得る。また、ハロゲン酸ハロゲン化物の場合、環状化合物が生成され得る。次に、閉環は、任意には強塩基、例えばナトリウムアルコレートの添加により完結される。同じことが、スルホン酸ハロゲン化物に関して真であり、ここで二重スルホン化がまた生じ得る。
ウレアが、イソシアネートとの反応によりアミノ化合物から生成される。不活性溶媒、例えば塩化メチレン又はジメチルホルムアミドが、室温〜100℃の温度、好ましくは60℃で使用される。加圧は、その反応のために好都合である。 In the case of bisacid chloride, a cyclic compound can be produced. In the case of a halogen acid halide, a cyclic compound can be produced. The ring closure is then completed optionally by the addition of a strong base such as sodium alcoholate. The same is true for sulfonic acid halides, where double sulfonation can also occur.
Urea is produced from an amino compound by reaction with an isocyanate. Inert solvents such as methylene chloride or dimethylformamide are used at temperatures between room temperature and 100 ° C., preferably 60 ° C. Pressurization is advantageous for the reaction.

アミドとハロピリジンとの反応は、触媒下で、例えばパラジウム又は銅触媒により行われる。銅触媒（Synlett. 2002, 427を参照のこと）の場合、触媒、例えばジオキサン又はジメチルホルムアミドが、溶媒の沸点までの温度、好ましくは120℃で使用される。塩基として、リン酸カリウム又は炭酸セシウムが使用される。エチレンジアミンは、触媒として使用されるヨウ化銅（I）を錯化するために好都合である。圧力の適用は有害ではない。パラジウム触媒の場合、両パラジウム（II）塩、例えば酢酸パラジウム（II）及びパラジウム（O）錯体、例えばパラジウム (O)2ジベンジリデンアセトン3（JACS 2002, 6043, THL 1999, 2035, Org. Lett 2001, 2539, THL 2001, 4381又はTHL 2001, 3681を参照のこと）が使用され得る。 The reaction of amide with halopyridine is carried out under a catalyst, for example with a palladium or copper catalyst. In the case of a copper catalyst (see Synlett. 2002, 427), a catalyst such as dioxane or dimethylformamide is used at a temperature up to the boiling point of the solvent, preferably 120 ° C. As the base, potassium phosphate or cesium carbonate is used. Ethylenediamine is advantageous for complexing copper (I) iodide used as a catalyst. The application of pressure is not harmful. In the case of palladium catalysts, both palladium (II) salts, such as palladium (II) acetate and palladium (O) complexes, such as palladium (O) 2 dibenzylideneacetone 3 (JACS 2002, 6043, THL 1999, 2035, Org. Lett 2001 , 2539, THL 2001, 4381 or THL 2001, 3681).

溶媒として、トルエン、ジオキサン又はジメチルホルムアミドが、室温〜溶媒の沸点の温度、好ましくは約100℃で使用される。補助リガンドとして、BINAP, DPPF又はXanthphosが使用される。塩基はまた必要である。このためには、炭酸セシウム、リン酸カリウム又はナトリウム−ｔ−ブチレートが使用される。それらの成分は、種々の手段で組み合わされ得る。   As the solvent, toluene, dioxane or dimethylformamide is used at a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent, preferably about 100 ° C. As an auxiliary ligand, BINAP, DPPF or Xanthphos is used. A base is also necessary. For this purpose, cesium carbonate, potassium phosphate or sodium-t-butyrate is used. These components can be combined by various means.

その対応する２−ハロピリジンからのピリジンアミンの生成は、溶媒、例えばピリジン下で又はプロトン性極性溶媒、例えばエチレングリコール下で、200℃までの温度で行われる。銅（I）塩による触媒がその反応のために必要である。圧力の適用は、低沸点アミンの反応の場合、絶対的に必要であるが、しかしまた、従来のアミンにおいても好都合である。
エーテル分解は、既知の方法に従って、例えば不活性溶媒、例えば塩化メチレン下で、-78℃〜室温、好ましくは-78℃での三臭化硼素との反応により達成される。 The formation of pyridine amine from its corresponding 2-halopyridine is carried out at a temperature up to 200 ° C. under a solvent such as pyridine or under a protic polar solvent such as ethylene glycol. A catalyst with a copper (I) salt is required for the reaction. Application of pressure is absolutely necessary in the case of low boiling amine reactions, but is also advantageous in conventional amines.
The ether decomposition is achieved according to known methods, for example by reaction with boron tribromide at −78 ° C. to room temperature, preferably −78 ° C., for example under an inert solvent such as methylene chloride.

一般式II、IIa及びIII ：

Figure 2005538112
General formulas II, IIa and III:
Figure 2005538112

［式中、A, B, D, E, Q, W, X, Y, Z,R2及びR3は、一般式Iに示される意味を有し、そしてMはハロゲンを表し、FGは脱離基、例えばハロゲン、O−トリフレート、O−メシレート、O−トシレート、又はスルホンを表し、そしてRyはC1-C6−アルキル又は水素を表す］で表される化合物は、本発明の一般式Iの化合物の生成のための価値ある中間体生成物を表し、そして従って、また本発明の目的でもある。
本発明の化合物の生成：
次の例は、本発明の化合物の生成を説明するものであって、本発明を制限するものではない。 [Wherein, A, B, D, E, Q, W, X, Y, Z, R 2 and R 3 have the meanings shown in general formula I, M represents halogen, and FG represents A group represented by a leaving group such as halogen, O-triflate, O-mesylate, O-tosylate or sulfone, and R y represents C 1 -C 6 -alkyl or hydrogen]. It represents a valuable intermediate product for the production of compounds of general formula I and is therefore also an object of the present invention.
Production of the compounds of the invention:
The following examples illustrate the production of the compounds of the present invention and are not intended to limit the invention.

例1.0：２−{［２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ}−N−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミドの生成：

Figure 2005538112
Example 1.0: Formation of 2-{[2- (2-dimethylamino-ethylamino) -pyridin-4-ylmethyl] -amino} -N- (3-trifluoromethyl-phenyl) -benzamide :
Figure 2005538112

90mg（0.2mモル）の２−［（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−N−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミドを、3mlのピリジンに溶解し、そして1mlのN, N−ジメチル−アミノエチルアミンと共に混合し、そして圧力容器において５時間、200℃の浴温まで加熱する。冷却の後、それを蒸発により濃縮し、そして90mgの２−{［２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ}−N−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミドを得る。
融点：100℃。
次の化合物をまた、同様にして生成する： 90 mg (0.2 mmol) 2-[(2-bromo-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -N- (3-trifluoromethyl-phenyl) -benzamide are dissolved in 3 ml pyridine and 1 ml Mix with N, N-dimethyl-aminoethylamine and heat in a pressure vessel for 5 hours to a bath temperature of 200 ° C. After cooling, it is concentrated by evaporation and 90 mg of 2-{[2- (2-dimethylamino-ethylamino) -pyridin-4-ylmethyl] -amino} -N- (3-trifluoromethyl-phenyl ) -Benzamide is obtained.
Melting point: 100 ° C.
The following compounds are also produced analogously:

Figure 2005538112
Figure 2005538112

Figure 2005538112
Figure 2005538112

Figure 2005538112
Figure 2005538112

例2.0：２−［（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−N−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミドの生成：

Figure 2005538112
Example 2.0: Formation of 2-[(2-amino-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -N- (3-trifluoromethyl-phenyl) -benzamide :
Figure 2005538112

8.747g（19.4mモル）の２−［（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−N−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミドを、150mlのエタンジオール中、175mgの酸化銅（I）と共に、オートクレープにおいて10バールのアンモニア圧力下で23時間、80℃まで加熱する。溶媒を真空下で蒸留した後、残渣を、溶離剤として酢酸エチル：エタノール（100：0〜0：100）のグラジエントを用いて、シリカゲル上で精製する。4.15g（理論値の51％）の２−［（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−N−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド（融点：64℃）を得る。
同様にして、下記化合物を生成する： 8.747 g (19.4 mmol) of 2-[(2-bromo-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -N- (3-trifluoromethyl-phenyl) -benzamide in 175 mg of oxidation in 150 ml of ethanediol Heat to 80 ° C. with copper (I) in autoclave under 10 bar ammonia pressure for 23 hours. After the solvent is distilled under vacuum, the residue is purified on silica gel using an ethyl acetate: ethanol (100: 0 to 0: 100) gradient as eluent. 4.15 g (51% of theory) of 2-[(2-amino-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -N- (3-trifluoromethyl-phenyl) -benzamide (melting point: 64 ° C.) are obtained.
Similarly, the following compound is produced:

例2.1：２−［（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−N−イソキノリン−３−イル−ベンズアミド：

Figure 2005538112
融点：202℃ Example 2.1: 2-[(2-Amino-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -N-isoquinolin-3-yl-benzamide :
Figure 2005538112
 Melting point: 202 ° C

例2.2：２−［（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−N−（１H−インダゾール−５−イル）−ベンズアミド：

Figure 2005538112
MS：m/e 358
融点：200℃ Example 2.2: 2-[(2-Amino-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -N- (1H-indazol-5-yl) -benzamide :
Figure 2005538112
 MS: m / e 358
Melting point: 200 ° C

例2.3：２−［（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−N−（２−メチル−２H−インダゾール−６−イル）−ベンズアミド：

Figure 2005538112
MW：372.43 Example 2.3: 2-[(2-Amino-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -N- (2-methyl-2H-indazol-6-yl) -benzamide :
Figure 2005538112
 MW: 372.43

例3.0：２−{［２−（３−ベンジル−ウレイド）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ}−N−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミドの生成：

Figure 2005538112
Example 3.0: Formation of 2-{[2- (3-benzyl-ureido) -pyridin-4-ylmethyl] -amino} -N- (3-trifluoromethyl-phenyl) -benzamide :
Figure 2005538112

100mg（0.26mモル）の２−[（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−N−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミドを、2.5mlの塩化メチレンにおいて、37.9mg（0.29mモル）のベンジルイソシアネートを共に混合し、そしてそれを室温で一晩、攪拌する。蒸発による濃縮の後、残渣をクロマトグラフィー処理する。66mg（理論値の49％）の２−{［２−（３−ベンジル−ウレイド）−ピリジン−イルメチル］−アミノ}−N−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド（融点：153℃）を得る。   100 mg (0.26 mmol) of 2-[(2-amino-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -N- (3-trifluoromethyl-phenyl) -benzamide in 3 ml of 2.5 ml of methylene chloride 0.29 mmol) of benzyl isocyanate is mixed together and it is stirred overnight at room temperature. After concentration by evaporation, the residue is chromatographed. 66 mg (49% of theory) of 2-{[2- (3-benzyl-ureido) -pyridin-ylmethyl] -amino} -N- (3-trifluoromethyl-phenyl) -benzamide (melting point: 153 ° C.) Get.

同様にして、次の化合物をまた生成する：

Figure 2005538112
Similarly, the following compound is also produced:
Figure 2005538112

Figure 2005538112
Figure 2005538112

Figure 2005538112
Figure 2005538112

Figure 2005538112
Figure 2005538112

例3.15及び3.29を、トリメチルイソシアネートを用いて、例3.0に類似して生成する。
例3.30：２−{[２−（３，３−ジメチル−ウレイド）−ピリジン−４−イルメチル]−アミノ}−N−（３−イソキノリニル）−ベンズアミドの生成：

Figure 2005538112
Examples 3.15 and 3.29 are produced analogously to Example 3.0 using trimethyl isocyanate.
Example 3.30: Formation of 2-{[2- (3,3-dimethyl-ureido) -pyridin-4-ylmethyl] -amino} -N- (3-isoquinolinyl) -benzamide :
Figure 2005538112

100mg（0.23mモル）の２−[（２−ブロモピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−N−（３−イソキノリニル）−ベンズアミドを、2mlのジオキサンにおいて89mg（0.28mモル）の炭酸セシウム、61mg（0.69mモル）のN, N−ジメチルウレア、4,7mg（0.0046mモル）のジパラジウム−トリベンジリデンアセトン及び7.9mg（0.014mモル）のXanthphosと共に、保護ガス下で及び湿気のない環境下で、９時間、100℃の浴温に加熱する。次に、それを20mlの塩化メチレンと共に混合し、吸引除去し、そして蒸発により濃縮する。残渣を、溶解剤として酢酸エチルを用いて、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。24mg（理論値の24％）の２−{[２−（３，３−ジメチル−ウレイド）−ピリジン−４−イルメチル]−アミノ}−N−（３−イソキノリニル）−ベンズアミドを得る。
(MS(CL)：441 (M++H))。
同様にして、次の化合物をまた生成する： 100 mg (0.23 mmol) 2-[(2-bromopyridin-4-ylmethyl) -amino] -N- (3-isoquinolinyl) -benzamide in 89 ml (0.28 mmol) cesium carbonate, 61 mg in 2 ml dioxane (0.69 mmol) N, N-dimethylurea, with 4,7 mg (0.0046 mmol) dipalladium-tribenzylideneacetone and 7.9 mg (0.014 mmol) Xanthphos, under protective gas and in a dry environment And heat to a bath temperature of 100 ° C. for 9 hours. It is then mixed with 20 ml of methylene chloride, suctioned off and concentrated by evaporation. The residue is chromatographed on silica gel using ethyl acetate as a solubilizer. 24 mg (24% of theory) of 2-{[2- (3,3-dimethyl-ureido) -pyridin-4-ylmethyl] -amino} -N- (3-isoquinolinyl) -benzamide are obtained.
(MS (CL): 441 ( M + + H)).
Similarly, the following compound is also produced:

Figure 2005538112
Figure 2005538112

Figure 2005538112
Figure 2005538112

Figure 2005538112
Figure 2005538112

Figure 2005538112
Figure 2005538112

Figure 2005538112
Figure 2005538112

例4.0：２−[（２−メタンスルホニルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−N−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミドの生成：

Figure 2005538112
Example 4.0: Formation of 2-[(2-Methanesulfonylamino-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -N- (3-trifluoromethyl-phenyl) -benzamide :
Figure 2005538112

90mg（0.2mモル）の２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−N−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド及び23mg（0.24mモル）のメタンスルホン酸アミドを、5mlのジオキサン中に導入し、そして4mg（0.02mモル）のヨウ化銅（I）、85mg（0.4mモル）のリン酸カリウム及び2mg（0.02mモル）のエチレンジアミンと共に連続的に混合する。120℃の浴温での１時間の攪拌の後、それを20mlの水により希釈し、そして蒸発により濃縮する。次に、それをアンモニアによりアルカリ性にし、そして25mlの酢酸エチルと共に３度、振盪する。集められた有機相を水により洗浄し、濾過し、そして蒸発により濃縮する。残渣を、酢酸エチル及び少量のヘキサンにより結晶化し、攪拌し、吸引する。24mg（理論値の26％）の２−[（２−メタンスルホニルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−N−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド（214.5℃の融点）を得る。
同様にして、下記化合物を生成する： 90 mg (0.2 mmol) 2-[(2-Bromo-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -N- (3-trifluoromethyl-phenyl) -benzamide and 23 mg (0.24 mmol) methanesulfonic acid amide Is introduced into 5 ml of dioxane and continuously mixed with 4 mg (0.02 mmol) of copper (I) iodide, 85 mg (0.4 mmol) of potassium phosphate and 2 mg (0.02 mmol) of ethylenediamine. . After stirring for 1 hour at a bath temperature of 120 ° C., it is diluted with 20 ml of water and concentrated by evaporation. It is then made alkaline with ammonia and shaken 3 times with 25 ml of ethyl acetate. The collected organic phases are washed with water, filtered and concentrated by evaporation. The residue is crystallized with ethyl acetate and a little hexane, stirred and sucked. 24 mg (26% of theory) of 2-[(2-methanesulfonylamino-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -N- (3-trifluoromethyl-phenyl) -benzamide (melting point at 214.5 ° C.) are obtained. .
Similarly, the following compound is produced:

Figure 2005538112
Figure 2005538112

Figure 2005538112
Figure 2005538112

Figure 2005538112
Figure 2005538112

例5.0：２−[（２−ビスメタンスルホニルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−N−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミドの生成：

Figure 2005538112
Example 5.0: Formation of 2-[(2-bismethanesulfonylamino-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -N- (3-trifluoromethyl-phenyl) -benzamide :
Figure 2005538112

193mg（0.5mモル）の[（２−アミノ−ピリジン−イルメチル）−アミノ]−N（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミドを、3mlのジクロロメタンにおいて、69mg（0.6mモル）のメタンスルホン酸塩化物及び61mg（0.6mモル）のトリエチルアミンと共に混合し、そして室温で1.5時間、一緒に攪拌する。次に、それを希炭酸水素ナトリウム溶液により１度、洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発により濃縮する。残渣を、溶離剤としてシクロヘキサン：酢酸エチル（100：0〜50：50）のグラジエントを用いて、フラッシュクロマトグラフィー（5gのIsolute）によりクロマトグラフィー処理する。80mg（理論値の30％）の２−[（２−ビスメタンスルホニルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−N−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミドを樹脂として得る。
（MS：m/e 542）。 193 mg (0.5 mmol) [(2-amino-pyridin-ylmethyl) -amino] -N (3-trifluoromethyl-phenyl) -benzamide in 69 ml (0.6 mmol) methanesulfonic acid in 3 ml dichloromethane Mix with chloride and 61 mg (0.6 mmol) triethylamine and stir together at room temperature for 1.5 hours. It is then washed once with dilute sodium bicarbonate solution, dried, filtered and concentrated by evaporation. The residue is chromatographed by flash chromatography (5 g of Isolute) using a gradient of cyclohexane: ethyl acetate (100: 0 to 50:50) as eluent. 80 mg (30% of theory) of 2-[(2-bismethanesulfonylamino-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -N- (3-trifluoromethyl-phenyl) -benzamide are obtained as a resin.
(MS: m / e 542).

例6.0：２−[（２−ブチリルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−N−（３−イソキノリニル）−ベンズアミドの生成：

Figure 2005538112
Example 6.0: Formation of 2-[(2-butyrylamino-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -N- (3-isoquinolinyl) -benzamide :
Figure 2005538112

100mg（0.23mモル）の２−[（２−ブロモピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−N−（３−イソキノリニル）−ベンズアミドを、1mlのジオキサンにおいて、89mg（0.28mモル）の炭酸セシウム、24mg（0.69mモル）のブチルアミド、4.7mg（0.0046mモル）のジパラジウム−トリベンジリデンアセトン及び7.9mg（0.014mモル）のXanthphosと共に、カバーガス下で及び湿気を有さない環境下で25時間、90℃の浴温に加熱する。次に、それを、20mlの塩化メチレンと共に混合し、吸引し、そして蒸発により濃縮し、残渣を、溶離剤として、まずヘキサン、次にヘキサン：酢酸エチル（８：２）及び次にヘキサン：酢酸エチル（１：１）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、45mg（理論値の42％）の２−[（２−ブチリルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−N−（３−イソキノリニル）−ベンズアミド（融点：173℃）を得る。
同様にして、下記化合物を生成する： 100 mg (0.23 mmol) 2-[(2-bromopyridin-4-ylmethyl) -amino] -N- (3-isoquinolinyl) -benzamide in 1 ml dioxane, 89 mg (0.28 mmol) cesium carbonate, 24 hours (0.69 mmol) butyramide, 4.7 mg (0.0046 mmol) dipalladium-tribenzylideneacetone and 7.9 mg (0.014 mmol) Xanthphos under cover gas and in a moisture-free environment for 25 hours Heat to 90 ° C bath temperature. It is then mixed with 20 ml of methylene chloride, sucked and concentrated by evaporation, the residue is firstly hexane, then hexane: ethyl acetate (8: 2) and then hexane: acetic acid as eluent. Chromatography on silica gel with ethyl (1: 1) and 45 mg (42% of theory) of 2-[(2-butyrylamino-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -N- (3-isoquinolinyl ) -Benzamide (melting point: 173 ° C.).
Similarly, the following compound is produced:

Figure 2005538112
Figure 2005538112

Figure 2005538112
Figure 2005538112

Figure 2005538112
Figure 2005538112

Figure 2005538112
同様にして、下記化合物を生成する：
Figure 2005538112
 Similarly, the following compound is produced:

例6.32：２−{[２−（アセチル−メチル−アミノ）−ピリジン−４−イルメチル]−アミノ}−N−イソキノリン−３−イル−ベンズアミド：

Figure 2005538112
融点：71℃。 Example 6.32: 2-{[2- (acetyl-methyl-amino) -pyridin-4-ylmethyl] -amino} -N-isoquinolin-3-yl-benzamide :
Figure 2005538112
 Melting point: 71 ° C.

例7.0：２−{[２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−４−イルメチル]−アミノ}−N−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミドの生成：

Figure 2005538112
Example 7.0: Formation of 2-{[2- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl) -pyridin-4-ylmethyl] -amino} -N- (3-trifluoromethyl-phenyl) -benzamide :
Figure 2005538112

156mg（0.5mモル）の２−{[２−オキソ−ピロリジン−１−イル]−ピリジン−４−イルメチル]−アミノ}−安息香酸を、5mlのジメチルホルムアミドにおいて、0.12ml（1mモル）の３−アミノベンゾトリフルオリド、228mg（0.6mlモル）のHATU（N−ジメチルアミノ−1H−１，２，３−トリアゾロ−[４，５−ｂ]ピリジン−１−イルメチレン−N−メチルメタンアンモニウムヘキサフルオロホスフェート−N−オキシド）及び0.14mlのN−メチルモルホリンと共に混合し、そしてそれを室温で一晩、攪拌する。   156 mg (0.5 mmol) of 2-{[2-oxo-pyrrolidin-1-yl] -pyridin-4-ylmethyl] -amino} -benzoic acid was added in 0.12 ml (1 mmol) of 3 in 5 ml of dimethylformamide. Aminobenzotrifluoride, 228 mg (0.6 ml mole) HATU (N-dimethylamino-1H-1,2,3-triazolo- [4,5-b] pyridin-1-ylmethylene-N-methylmethaneammonium hexafluoro Phosphate-N-oxide) and 0.14 ml N-methylmorpholine and it is stirred overnight at room temperature.

それを酢酸エチルにより希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及び飽和食塩溶液により連続的に洗浄する。有機相を乾燥し、濾過し、そして蒸発により濃縮する。残渣を、移動溶媒としてのIsolute上でクロマトグラフィー処理する。95mg（理論値の42％）の２−{[２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−４−イルメチル]−アミノ}−N−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミドを得る。
（MS：m/e 454）。
同様にして、下記化合物を生成する： It is diluted with ethyl acetate and washed successively with saturated sodium bicarbonate solution, water and saturated saline solution. The organic phase is dried, filtered and concentrated by evaporation. The residue is chromatographed on Isolute as mobile solvent. 95 mg (42% of theory) of 2-{[2- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl) -pyridin-4-ylmethyl] -amino} -N- (3-trifluoromethyl-phenyl) -benzamide Get.
(MS: m / e 454).
Similarly, the following compound is produced:

Figure 2005538112
R2, R3, Y及びZ=G
Figure 2005538112
 R 2 , R 3 , Y and Z = G

Figure 2005538112
Figure 2005538112

例8.0：
例6.0に類似して下記化合物を生成する：
２−{[２−（２−ヒドロキシメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−４−イルメチル]−アミノ}−N−イソキノリン−３−イル−ベンゾアミド：

Figure 2005538112
Example 8.0 :
Analogously to Example 6.0, the following compound is produced:
2-{[2- (2-hydroxymethyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl) -pyridin-4-ylmethyl] -amino} -N-isoquinolin-3-yl-benzamide :
Figure 2005538112

同様にして、下記化合物を生成する：

Figure 2005538112
Similarly, the following compound is produced:
Figure 2005538112

Figure 2005538112
Figure 2005538112

Figure 2005538112
Figure 2005538112

例9.0：２−{[２−（2.5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−４−イルメチル]−アミノ}−N−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミドの生成：

Figure 2005538112
Example 9.0: Formation of 2-{[2- (2.5-Dioxo-pyrrolidin-1-yl) -pyridin-4-ylmethyl] -amino} -N- (3-trifluoromethyl-phenyl) -benzamide :
Figure 2005538112

193mg（0.5mモル）の２−[（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−N−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミドを、20mlのクロロメタンにおいて、0.21ml（1.5mモル）のトリエチルアミンと共に混合し、そしてそれを室温で、3mlの塩化メチレン中、93mg（0.6mモル）の琥珀酸ジクロリドの溶液と共に室温で少しづつ混合する。室温での一晩の攪拌の後、それを塩化メチレンにより希釈し、そして水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和食塩溶液により連続的に洗浄する。   193 mg (0.5 mmol) of 2-[(2-amino-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -N- (3-trifluoromethyl-phenyl) -benzamide in 0.21 ml (1.5 ml) in 20 ml chloromethane. (mmol) of triethylamine and it is mixed in portions at room temperature with a solution of 93 mg (0.6 mmol) of succinic dichloride in 3 ml of methylene chloride. After overnight stirring at room temperature, it is diluted with methylene chloride and washed successively with water, saturated sodium bicarbonate solution and saturated saline solution.

次に、有機相を乾燥し、濾過し、そして蒸発により濃縮する。残渣を、塩化メチレン：エタノール（100：0〜95：5）のグラジエントを用いて、Isolute（Separtis Company）上でクロマトグラフィー処理する。120mg（理論値の51％）の２−{[２−（2.5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−４−イルメチル]−アミノ}−N−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミドを得る。
（MS：m/e 468）。
同様にして、次の化合物を生成する： The organic phase is then dried, filtered and concentrated by evaporation. The residue is chromatographed on Isolute (Separtis Company) using a gradient of methylene chloride: ethanol (100: 0 to 95: 5). 120 mg (51% of theory) of 2-{[2- (2.5-dioxo-pyrrolidin-1-yl) -pyridin-4-ylmethyl] -amino} -N- (3-trifluoromethyl-phenyl) -benzamide Get.
(MS: m / e 468).
Similarly, the following compound is produced:

例9.1：２−{[２−（３，５−ジオキソ−モルホリン−４−イル）−ピリジン−４−イルメチル]−アミノ}−N−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド：

Figure 2005538112
融点：201.9℃。 Example 9.1: 2-{[2- (3,5-Dioxo-morpholin-4-yl) -pyridin-4-ylmethyl] -amino} -N- (3-trifluoromethyl-phenyl) -benzamide :
Figure 2005538112
 Melting point: 201.9 ° C.

例10.0：２−[（２−（３−クロロプロパンスルホニルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−N−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミドの生成：

Figure 2005538112
Example 10.0: Formation of 2-[(2- (3-chloropropanesulfonylamino-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -N- (3-trifluoromethyl-phenyl) -benzamide :
Figure 2005538112

135mg（0.35mモル）の２−[（２−アミノ−ピリジン−イルメチル）−アミノ]−N−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミドを、10mlのジクロロメタンにおいて、62mg（0.35mモル）の３−クロロプロパンスルホン酸塩化物及び49μl（0.35mモル）のトリエチルアミンと共に混合し、そしてそれを室温で２時間、攪拌する。次に、それを飽和炭酸水素ナトリウム溶液により１度、洗浄し、濾過し、そして蒸発により濃縮する。残渣を、溶離剤としてジクロロメタン：エタノール（100：0〜90：10）のグラジエントを用いて、フラッシュクロマトグラフィー（5gのIsolute）によりクロマトグラフィー処理する。67mg（理論値の36％）の２−[（２−（３−クロロプロパンスルホニルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−N−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミドを得る。
（MS（Cl）：491（100％、M++H-HCl）。 135 mg (0.35 mmol) 2-[(2-amino-pyridin-ylmethyl) -amino] -N- (3-trifluoromethyl-phenyl) -benzamide in 62 ml (0.35 mmol) in 10 ml dichloromethane Mix with 3-chloropropanesulfonic acid chloride and 49 μl (0.35 mmol) triethylamine and stir it at room temperature for 2 hours. It is then washed once with saturated sodium hydrogen carbonate solution, filtered and concentrated by evaporation. The residue is chromatographed by flash chromatography (5 g of Isolute) using a gradient of dichloromethane: ethanol (100: 0 to 90:10) as eluent. 67 mg (36% of theory) of 2-[(2- (3-chloropropanesulfonylamino-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -N- (3-trifluoromethyl-phenyl) -benzamide are obtained.
(MS (Cl): 491 ( 100%, M + + H-HCl).

例11.0：２−{[２−（１，１−ジオキソ−１λ 6 −イソチアゾリジン−２−イル）−ピリジン−４−イルメチル]−アミノ}−N−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミドの生成：

Figure 2005538112
58mg（0.11mモル）の２−[（２−（３−クロロプロパンスルホニルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−N−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミドを、5mlのエタノールに懸濁し、そして5mgの水素化ナトリウム（鉱油中、55％）と共に混合する。その混合物を１時間、環流し、10mlの水と共に混合し、そして酢酸エチルにより抽出する。水性相を、硫酸ナトリウムにより飽和化し、そして酢酸エチルにより一晩、攪拌することにより、反復して抽出する。組合された抽出物を蒸発により濃縮した後、50mg（理論値の93％）の２−{[２−（１，１−ジオキソ−１λ6−イソチアゾリジン−２−イル）−ピリジン−４−イルメチル]−アミノ}−N−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミドを得る。
(MS(Cl)：491 (100%, M-+H))。 Example 11.0: 2-{[2- (1,1-dioxo-1λ 6 -isothiazolidin- 2-yl) -pyridin-4-ylmethyl] -amino} -N- (3-trifluoromethyl-phenyl) -benzamide Generate :
Figure 2005538112
 58 mg (0.11 mmol) 2-[(2- (3-chloropropanesulfonylamino-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -N- (3-trifluoromethyl-phenyl) -benzamide was suspended in 5 ml ethanol. Cloudy and mixed with 5 mg of sodium hydride (55% in mineral oil) The mixture is refluxed for 1 hour, mixed with 10 ml of water and extracted with ethyl acetate The aqueous phase is saturated with sodium sulfate And extracted repeatedly by stirring with ethyl acetate overnight After concentration of the combined extracts by evaporation, 50 mg (93% of theory) of 2-{[2- (1, 1-Dioxo-1λ 6 -isothiazolidin-2-yl) -pyridin-4-ylmethyl] -amino} -N- (3-trifluoromethyl-phenyl) -benzamide is obtained.
(MS (Cl): 491 ( 100%, M - + H)).

例12.0：N−[２−（２−ヒドロキシ−エチル）−2H−インダゾール−５−イル]−２−{[２−（３−メチル−ウレイド）−ピリジン−４−イルメチル]−アミノ}―ベンズアミド：

Figure 2005538112
Example 12.0: N- [2- (2-hydroxy-ethyl) -2H-indazol-5-yl] -2-{[2- (3-methyl-ureido) -pyridin-4-ylmethyl] -amino} -benzamide :
Figure 2005538112

50mg（0.11mモル）のN−[２−（２−メトキシ−エチル）−2H−インダゾール−５−イル]−２−{[２−（３−メチル−ウレイド）−ピリジン−４−イルメチル]−アミノ}−ベンズアミドを、5mlの塩化メチレン中に導入し、そしてアルゴン下で、及び湿気を有さない環境下で、-78℃で、0.56mlの三臭化硼素（塩化メチレン中、１M）と共に少しづつ混合する。それを、さらに15分間、攪拌し、冷浴を除去し、そして次に、それをさらに２時間、攪拌する。   50 mg (0.11 mmol) N- [2- (2-methoxy-ethyl) -2H-indazol-5-yl] -2-{[2- (3-methyl-ureido) -pyridin-4-ylmethyl]- Amino} -benzamide is introduced into 5 ml of methylene chloride and with 0.56 ml of boron tribromide (1M in methylene chloride) at −78 ° C. under argon and in a moisture-free environment. Mix little by little. It is stirred for a further 15 minutes, the cold bath is removed and then it is stirred for a further 2 hours.

次に、水と共に混合し、塩化メチレンを流し出し、炭酸水素ナトリウム溶液によりアルカリ性にし、そしてそれぞれ15mlの酢酸エチルにより２度、抽出する。集められた有機相を乾燥し、濾過し、そして蒸発により濃縮する。残渣を、溶離剤として塩化メチレン：エタノール（100：0〜90：10）のグラジエントを用いて、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、そして27mgのN−[２−（２−ヒドロキシ−エチル）−2H−インダゾール−５−イル]−２−{[２−（３−メチル−ウレイド）−ピリジン−４−イルメチル]−アミノ}―ベンズアミドを得る。
同様にして、その対応するメトキシ化合物から、下記化合物を生成する。 It is then mixed with water, flushed with methylene chloride, made alkaline with sodium hydrogen carbonate solution and extracted twice with 15 ml of ethyl acetate each time. The collected organic phases are dried, filtered and concentrated by evaporation. The residue was chromatographed on silica gel using a gradient of methylene chloride: ethanol (100: 0 to 90:10) as eluent and 27 mg of N- [2- (2-hydroxy-ethyl) -2H -Indazol-5-yl] -2-{[2- (3-methyl-ureido) -pyridin-4-ylmethyl] -amino} -benzamide.
Similarly, the following compound is produced from the corresponding methoxy compound.

Figure 2005538112
Figure 2005538112

Figure 2005538112
Figure 2005538112

中間体化合物の生成：
例A：
中間体化合物の生成が記載されていない場合、それらの化合物は知られているか、又は既知の化合物又は本明細書に記載されている方法に類似して生成され得る。
段階１： Generation of intermediate compounds:
Example A :
If the production of intermediate compounds is not described, then those compounds are known or can be produced analogously to known compounds or methods described herein.
Stage 1:

ａ）下記式：

Figure 2005538112
で表される２−ブロモピリジン−５−カルバルデヒドの生成は、F.J. Romero-Salguerraなど., THL 40,859 (1999) に従って行われる。 a) The following formula:
Figure 2005538112
 2-bromopyridine-5-carbaldehyde is produced according to FJ Romero-Salguerra et al., THL 40,859 (1999).

ｂ）下記式：

Figure 2005538112
で表される２−ブロモ−イソニコチン酸の生成： b) The following formula:
Figure 2005538112
 Formation of 2-bromo-isonicotinic acid represented by:

160ｇ（0.93モル）の２−ブロモ−４−メチル−ピリジンを、4Ｌの水中、152ｇ（0.96モル）の過マンガン酸カリウムに滴下する。次に、それを、環流下で１時間、攪拌し、その後、152ｇ（0.96モル）の過マンガン酸カリウムを一度に添加する。環流下でのさらなる２時間の攪拌の後、それをセライト上に、熱い状態で吸引し、そして水により洗浄する。水性相をジクロロメタンと共に３度、振盪する。水性相を、蒸発により、その元の体積の半分に濃縮し、そしてpHを、濃塩酸により２に設定する。沈殿された固形物を吸引し、そして真空下で70℃で乾燥する。56.5gの白色固体生成物が蓄積する。   160 g (0.93 mol) of 2-bromo-4-methyl-pyridine is added dropwise to 152 g (0.96 mol) of potassium permanganate in 4 L of water. It is then stirred at reflux for 1 hour, after which 152 g (0.96 mol) of potassium permanganate are added all at once. After a further 2 hours of stirring under reflux, it is sucked hot over celite and washed with water. The aqueous phase is shaken 3 times with dichloromethane. The aqueous phase is concentrated by evaporation to half its original volume and the pH is set to 2 with concentrated hydrochloric acid. The precipitated solid is aspirated and dried at 70 ° C. under vacuum. 56.5 g of white solid product accumulates.

下記式：

Figure 2005538112
で表される２−ブロモ−４−ヒドロキシメチル−ピリジンの生成： Following formula:
Figure 2005538112
 Formation of 2-bromo-4-hydroxymethyl-pyridine represented by:

30.2ml（295mモル）のトリエチルアミンを、1.2LのTHF中、56.5g（280mモル）の２−ブロモ−イソニコチン酸に添加する。次に、それを−10℃に冷却し、そして38.2ml（295mモル）のイソブチルクロロホルメートと共に少しづつ混合する。攪拌を−10℃で１時間、続けた後、それを−70℃に冷却し、そして590ml（590mモル）のLiAlH4溶液（THF中、1M）と共に少しづつ混合する。攪拌を−70℃で１時間、続けた後、それを−40℃に達しめる。50％酢酸600mlを添加する。それを室温で一晩、攪拌する。不溶性成分を吸引し、そして濾液を蒸発により濃縮する。残渣を、ヘキサン及びヘキサン/酢酸エチル（１：１）を用いて、シリカゲル上で精製する。28.0gの固化する白色油状物が蓄積する。 30.2 ml (295 mmol) of triethylamine is added to 56.5 g (280 mmol) of 2-bromo-isonicotinic acid in 1.2 L of THF. It is then cooled to −10 ° C. and mixed little by little with 38.2 ml (295 mmol) of isobutyl chloroformate. Stirring is continued for 1 hour at −10 ° C., after which it is cooled to −70 ° C. and mixed little by little with 590 ml (590 mmol) of LiAlH 4 solution (1M in THF). Stirring is continued for 1 hour at -70 ° C, after which it reaches -40 ° C. Add 600 ml of 50% acetic acid. It is stirred overnight at room temperature. Insoluble components are aspirated and the filtrate is concentrated by evaporation. The residue is purified on silica gel with hexane and hexane / ethyl acetate (1: 1). 28.0 g of a solid white oil accumulates.

下記式：

Figure 2005538112
で表される２−ブロモ−４−ホルミル−ピリジンの生成： Following formula:
Figure 2005538112
 Formation of 2-bromo-4-formyl-pyridine represented by:

149g（1714mモル）の二酸化マンガンを、６時間以内に、500mlのジクロロメタン中、28.0g（148.9mモル）の２−ブロモ−４−ヒドロキシメチル−ピリジンに測定された量で添加する。次に、攪拌を室温で48時間、続ける。それを、セライト上に吸引し、そして蒸発により濃縮する。16.4gの固化する白色油状物が蓄積する。
２−ブロモ−４−ホルミル−ピリジンをまた、THL 42,6815 (2001)に従って、２−ブロモ−４−ピコリンから２段階で生成することができる。 149 g (1714 mmol) of manganese dioxide is added within 6 hours in a measured amount to 28.0 g (148.9 mmol) of 2-bromo-4-hydroxymethyl-pyridine in 500 ml of dichloromethane. Stirring is then continued at room temperature for 48 hours. It is sucked onto celite and concentrated by evaporation. 16.4 g of a solid white oil accumulates.
2-Bromo-4-formyl-pyridine can also be produced in two steps from 2-bromo-4-picoline according to THL 42,6815 (2001).

段階２：
下記式：

Figure 2005538112
で表される２−[（６−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ]−N−イソキノリン−３−イル−ベンズアミドの生成： Stage 2:
Following formula:
Figure 2005538112
 Formation of 2-[(6-bromo-pyridin-3-ylmethyl) -amino] -N-isoquinolin-3-yl-benzamide represented by:

3.46g（13.17mモル）の２−アミノ−N−イソキノリン−３−イル−ベンズアミドを、50mlのメタノール中に導入し、1.5mlの氷酢酸及び2.45g（13.17mモル）の２−ブロモピリジン−５−カルバルデヒドと共に混合し、そしてアルゴン下で及び湿気を有さない環境下で、室温で24時間、攪拌する。次に、それを828mg（13.17mモル）のシアノ硼水素化ナトリウムと共に混合し、そして室温でさらに24時間、攪拌する。真空下での蒸発による濃縮の後、残渣を希炭酸水素ナトリウム溶液に取り、そして吸引する。得られる残渣を、少しの酢酸エチルにおいて吸収沈殿せしめ、そして反復して吸引する。この場合に得られる残渣を、溶離剤としてヘキサン：酢酸エチル（１：１）を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理する。3.27g（理論値57％）の２−[（６−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ]−N−イソキノリン−３−イル−ベンズアミドを得る。
同様にして、下記化合物を生成する： 3.46 g (13.17 mmol) of 2-amino-N-isoquinolin-3-yl-benzamide are introduced into 50 ml of methanol, 1.5 ml of glacial acetic acid and 2.45 g (13.17 mmol) of 2-bromopyridine- Mix with 5-carbaldehyde and stir at room temperature for 24 hours under argon and in a moisture-free environment. It is then mixed with 828 mg (13.17 mmol) sodium cyanoborohydride and stirred for a further 24 hours at room temperature. After concentration by evaporation under vacuum, the residue is taken up in dilute sodium hydrogen carbonate solution and sucked. The residue obtained is adsorbed and precipitated in a little ethyl acetate and suctioned repeatedly. The residue obtained in this case is chromatographed on silica gel using hexane: ethyl acetate (1: 1) as eluent. 3.27 g (57% of theory) of 2-[(6-Bromo-pyridin-3-ylmethyl) -amino] -N-isoquinolin-3-yl-benzamide are obtained.
Similarly, the following compound is produced:

２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−N−イソキノリン−３−イル−ベンズアミド：

Figure 2005538112
2-[(2-Bromo-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -N-isoquinolin-3-yl-benzamide:
Figure 2005538112

２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−N−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド：

Figure 2005538112
2-[(2-Bromo-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -N- (3-trifluoromethyl-phenyl) -benzamide:
Figure 2005538112

例B：
第１段階：
下記式：

Figure 2005538112
Example B:
First stage:
Following formula:
Figure 2005538112

で表される２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−安息香酸メチルエステルの生成：
600mlのメタノール中、6.04g（40mモル）のアントラニル酸メチルエステルを、3.2mlの酢酸及び7.4g（40mモル）の２−ブロモピリジン−４−カルバルデヒドと共に混合し、そして40℃で一晩、攪拌する。3.8g（60mモル）のシアノ硼水素化ナトリウムをそこに添加し、そして40℃で一晩、攪拌する。3.8g（60mモル）のシアノ硼水素化ナトリウムを再び添加し、そして40℃で週末の間、攪拌する。それを水と共に混合し、そして蒸発により濃縮する。水性相を酢酸エチルにより抽出し、そして組合された有機相を乾燥し、そして蒸発により濃縮する。粗生成物を、溶離剤としてヘキサン及びヘキサン/酢酸エチル（１：１）から成るグラジエントを用いて、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。10.0g（理論値の78％）の２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−安息香酸メチルエステルを、無色の油状物として得る。 Formation of 2-[(2-bromo-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -benzoic acid methyl ester represented by:
In 600 ml methanol 6.04 g (40 mmol) anthranilic acid methyl ester was mixed with 3.2 ml acetic acid and 7.4 g (40 mmol) 2-bromopyridine-4-carbaldehyde and overnight at 40 ° C. Stir. 3.8 g (60 mmol) sodium cyanoborohydride is added thereto and stirred at 40 ° C. overnight. 3.8 g (60 mmol) of sodium cyanoborohydride are added again and stirred at 40 ° C. over the weekend. It is mixed with water and concentrated by evaporation. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate and the combined organic phases are dried and concentrated by evaporation. The crude product is chromatographed on silica gel using a gradient consisting of hexane and hexane / ethyl acetate (1: 1) as eluent. 10.0 g (78% of theory) of 2-[(2-bromo-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -benzoic acid methyl ester are obtained as a colorless oil.

例C：
第１段階：
下記式：

Figure 2005538112
で表される２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−安息香酸： Example C:
First stage:
Following formula:
Figure 2005538112
 2-[(2-Bromo-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -benzoic acid represented by:

10.0g（31.2mモル）の２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−安息香酸メチルエステルを、290mlのエタノールに溶解し、そして31.2mlの2M水酸化ナトリウム溶液と共に混合する。室温で一晩、攪拌した後、エタノールを流し、そして水性相を酢酸エチルと共に振盪する。水性相を、濃塩酸により酸性化する。形成される沈殿物を吸引し、そして乾燥する。5.93g（62％）の２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−安息香酸が、白色固形物の形で蓄積する。   10.0 g (31.2 mmol) of 2-[(2-bromo-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -benzoic acid methyl ester is dissolved in 290 ml of ethanol and mixed with 31.2 ml of 2M sodium hydroxide solution To do. After stirring overnight at room temperature, the ethanol is flushed and the aqueous phase is shaken with ethyl acetate. The aqueous phase is acidified with concentrated hydrochloric acid. The precipitate formed is sucked and dried. 5.93 g (62%) of 2-[(2-bromo-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -benzoic acid accumulates in the form of a white solid.

第２段階：
下記式：

Figure 2005538112
で表される２−［（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−N−（２−メチル−2H−インダゾール−６−イル）−ベンズイミドの生成： Second stage:
Following formula:
Figure 2005538112
 Formation of 2-[(2-bromo-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -N- (2-methyl-2H-indazol-6-yl) -benzimide represented by:

25mlのジメチルホルムアミド中、0.500g（1.6mモル）の２−［（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−安息香酸、0.471g（3.2mモル）の２−メチル−2H−インダゾール−６−イルアミン、0.4ml（3.68mモル）のN−メチルモルホリン及び0.729g（1.92mモル）のO−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）を、室温で16時間、攪拌する。ジメチルホルムアミドを、油ポンプ真空下で排水する。残留する残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に排水する。それを、酢酸エチルにより３度、抽出し、そして組合された有機相を乾燥し、濾過し、そして蒸発により濃縮する。残渣を、ヘキサン：アセトン（100：0〜50：50）から成るグラジエントを溶離剤として用いて、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。0.669g（理論値の96％）の［（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−N−（２−メチル−2H−イミダゾール−６−イル）−ベンズイミドを、ベージュ色の発泡体の形で得る。   0.500 g (1.6 mmol) 2-[(2-Bromo-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -benzoic acid, 0.471 g (3.2 mmol) 2-methyl-2H-indazole in 25 ml dimethylformamide -6-ylamine, 0.4 ml (3.68 mmol) N-methylmorpholine and 0.729 g (1.92 mmol) O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyl Uronium hexafluorophosphate (HATU) is stirred at room temperature for 16 hours. Dimethylformamide is drained under oil pump vacuum. The remaining residue is drained into saturated sodium bicarbonate solution. It is extracted three times with ethyl acetate and the combined organic phases are dried, filtered and concentrated by evaporation. The residue is chromatographed on silica gel using a gradient consisting of hexane: acetone (100: 0 to 50:50) as eluent. 0.669 g (96% of theory) of [(2-Bromo-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -N- (2-methyl-2H-imidazol-6-yl) -benzimide was converted to a beige foam. Get in the form of

同様にして、次の化合物をまた生成する：
２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−N−（１−メチル−1H−インダゾール−６−イル）−ベンズアミド：

Figure 2005538112
Similarly, the following compound is also produced:
2-[(2-Bromo-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -N- (1-methyl-1H-indazol-6-yl) -benzamide:
Figure 2005538112

２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−N−（1H−インダゾール−６−イル）−ベンズアミド：

Figure 2005538112
2-[(2-Bromo-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -N- (1H-indazol-6-yl) -benzamide:
Figure 2005538112

２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−N−（1H−インダゾール−５−イル）−ベンズアミド：

Figure 2005538112
2-[(2-Bromo-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -N- (1H-indazol-5-yl) -benzamide:
Figure 2005538112

例D：
下記式：

Figure 2005538112
で表される２−{[２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−４−イルメチル]−アミノ｝−安息香酸メチルエステルの生成： Example D:
Following formula:
Figure 2005538112
 Formation of 2-{[2- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl) -pyridin-4-ylmethyl] -amino} -benzoic acid methyl ester represented by:

870mg（2.78mモル）の２−[（２−ブロモ−４−イルメチル）−アミノ]−安息香メチルエステル、53mg（0.28mモル）のヨウ化銅（I）、1.126g（5.5mモル）のリン酸カリウム及び0.26ml（3.6mモル）のピロリジン−２−オンを、15mlのジオキサン下での８時間、還流する。水を添加した後、ジオキサンを真空下で蒸留し、約12％のアンモニア溶液によりアルカリ性にし、そして酢酸エチルにより数度、振盪する。集められた酢酸エチル相を洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発により濃縮する。残渣として、700mg（理論値の77％）の２−{[２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−４−イルメチル]−アミノ｝−安息香酸メチルエステルを、粗生成物として得、これを、次の段階に、さらに精製しないで使用する。   870 mg (2.78 mmol) 2-[(2-bromo-4-ylmethyl) -amino] -benzoic methyl ester, 53 mg (0.28 mmol) copper (I) iodide, 1.126 g (5.5 mmol) phosphorus Potassium acid and 0.26 ml (3.6 mmol) pyrrolidin-2-one are refluxed for 8 hours under 15 ml dioxane. After adding water, dioxane is distilled under vacuum, made alkaline with about 12% ammonia solution and shaken several times with ethyl acetate. The collected ethyl acetate phases are washed, dried, filtered and concentrated by evaporation. As a residue, 700 mg (77% of theory) of 2-{[2- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl) -pyridin-4-ylmethyl] -amino} -benzoic acid methyl ester as crude product Which is used in the next step without further purification.

同様にして、下記化合物を生存する：

Figure 2005538112
Similarly, the following compounds survive:
Figure 2005538112

Figure 2005538112
Figure 2005538112

段階３：
下記式：

Figure 2005538112
で表される２−{[２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−４−イルメチル]−アミノ}−安息香酸の生成： Stage 3:
Following formula:
Figure 2005538112
 Formation of 2-{[2- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl) -pyridin-4-ylmethyl] -amino} -benzoic acid represented by:

700mg（2.15mモル）の２−{[２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−４−イルメチル]−アミノ}−安息香酸メチルエステルを、15mlのメタノールにおいて、2.7mlの1Nの水酸化ナトリウム溶液と共に混合し、そして1時間、還流する。メタノールを真空下で蒸留した後、それを水により希釈し、そして酢酸エチルと共に１度、振盪する。水性相を１Mクエン酸溶液5mlと共に混合し、そして一晩、攪拌する。固形物の沈殿物を吸引し、そして非常にすばやく乾燥する。600mgの２−{[２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−４−イルメチル]−アミノ}−安息香酸を得、これを、次の段階において粗生成物として使用する。   700 mg (2.15 mmol) of 2-{[2- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl) -pyridin-4-ylmethyl] -amino} -benzoic acid methyl ester in 2.7 ml of 1N in 15 ml of methanol With sodium hydroxide solution and reflux for 1 hour. After the methanol is distilled under vacuum, it is diluted with water and shaken once with ethyl acetate. The aqueous phase is mixed with 5 ml of 1M citric acid solution and stirred overnight. The solid precipitate is aspirated and dried very quickly. 600 mg of 2-{[2- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl) -pyridin-4-ylmethyl] -amino} -benzoic acid is obtained, which is used as the crude product in the next step.

同様にして、下記化合物を生成する：

Figure 2005538112
R2, R3, Y及びZ＝G Similarly, the following compound is produced:
Figure 2005538112
 R 2 , R 3 , Y and Z = G

Figure 2005538112
Figure 2005538112

例E：
下記式：

Figure 2005538112
Example E:
Following formula:
Figure 2005538112

で表される２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−N−（１−メチル−1H−インダゾール−５−イル）−ベンズアミド及び２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−N−（２−メチル−2H−インダゾール−５−イル）−ベンズアミドの生成：
4.22g（10mモル）の２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−N−（1H−インダゾール−５−イル）−ベンズアミドを、30mlのジメチルホルムアミドにおいて、氷により冷却しながら、3.6g（11mモル）の炭酸セシウム及び0.68ml（11mモル）のヨウ化メチルと共に混合し、そしてそれを、室温で一晩、攪拌する。 2-[(2-Bromo-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -N- (1-methyl-1H-indazol-5-yl) -benzamide and 2-[(2-bromo-pyridine- Formation of 4-ylmethyl) -amino] -N- (2-methyl-2H-indazol-5-yl) -benzamide:
4.22 g (10 mmol) of 2-[(2-bromo-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -N- (1H-indazol-5-yl) -benzamide was cooled in 30 ml of dimethylformamide with ice. While mixing with 3.6 g (11 mmol) of cesium carbonate and 0.68 ml (11 mmol) of methyl iodide, it is stirred overnight at room temperature.

次に、それを250mlの氷冷却された水中に攪拌し、攪拌を15分間、続け、そしてそれを吸引する。フィルターケークを非常にすばやく乾燥し、そして溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン（１：１〜100：0）のグラジエントを用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理する。1.79g（理論値の41％）の２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−N−（１−メチル−1H−インダゾール−５−イル）−ベンズアミド（融点：173.8℃）及び830mg（理論値の19％）の２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−N−（２−メチル−2H−インダゾール−５−イル）−ベンズアミド（融点：183.8℃）を得る。   It is then stirred into 250 ml of ice-cold water, stirring is continued for 15 minutes and it is aspirated. The filter cake is dried very quickly and chromatographed on silica gel using an ethyl acetate: hexane (1: 1 to 100: 0) gradient as eluent. 1.79 g (41% of theory) of 2-[(2-bromo-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -N- (1-methyl-1H-indazol-5-yl) -benzamide (melting point: 173.8 ° C. ) And 830 mg (19% of theory) of 2-[(2-bromo-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -N- (2-methyl-2H-indazol-5-yl) -benzamide (melting point: 183.8 C).

同様にして、下記化合物を生成する：
２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−N−（１−イソプロピル−1H−インダゾール−５−イル）−ベンズアミド；
２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−N−（２−イソプロピル−2H−インダゾール−５−イル）−ベンズアミド；
２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−N−（１−エチル−1H−インダゾール−５−イル）−ベンズアミド；
２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−N−（２−エチル−2H−インダゾール−５−イル）−ベンズアミド；
２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−N−（１−[２−メトキシエチル]−1H−インダゾール−５−イル）−ベンズアミド； Similarly, the following compound is produced:
2-[(2-bromo-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -N- (1-isopropyl-1H-indazol-5-yl) -benzamide;
2-[(2-Bromo-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -N- (2-isopropyl-2H-indazol-5-yl) -benzamide;
2-[(2-Bromo-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -N- (1-ethyl-1H-indazol-5-yl) -benzamide;
2-[(2-Bromo-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -N- (2-ethyl-2H-indazol-5-yl) -benzamide;
2-[(2-bromo-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -N- (1- [2-methoxyethyl] -1H-indazol-5-yl) -benzamide;

２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−N−（２−[２−メトキシエチル]−2H−インダゾール−５−イル）−ベンズアミド；
２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−N−（１−[シアノメチル]−1H−インダゾール−５−イル）−ベンズアミド；
２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−N−（２−[シアノメチル]−2H−インダゾール−５−イル）−ベンズアミド；
２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−N−（１−[２−ジメチルアミノエチル]−1H−インダゾール−５−イル）−ベンズアミド；
２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−N−（２−[２−ジメチルアミノエチル]−2H−インダゾール−５−イル）−ベンズアミド； 2-[(2-Bromo-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -N- (2- [2-methoxyethyl] -2H-indazol-5-yl) -benzamide;
2-[(2-bromo-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -N- (1- [cyanomethyl] -1H-indazol-5-yl) -benzamide;
2-[(2-bromo-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -N- (2- [cyanomethyl] -2H-indazol-5-yl) -benzamide;
2-[(2-bromo-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -N- (1- [2-dimethylaminoethyl] -1H-indazol-5-yl) -benzamide;
2-[(2-Bromo-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -N- (2- [2-dimethylaminoethyl] -2H-indazol-5-yl) -benzamide;

２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−N−（１−メチル−1H−インダゾール−６−イル）−ベンズアミド；
２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−N−（２−メチル−2H−インダゾール−６−イル）−ベンズアミド；
２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−N−（１−イソプロピル−1H−インダゾール−６−イル）−ベンズアミド；
２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−N−（２−イソプロピル−2H−インダゾール−６−イル）−ベンズアミド；
２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−N−（１−エチル−1H−インダゾール−６−イル）−ベンズアミド； 2-[(2-Bromo-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -N- (1-methyl-1H-indazol-6-yl) -benzamide;
2-[(2-Bromo-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -N- (2-methyl-2H-indazol-6-yl) -benzamide;
2-[(2-Bromo-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -N- (1-isopropyl-1H-indazol-6-yl) -benzamide;
2-[(2-Bromo-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -N- (2-isopropyl-2H-indazol-6-yl) -benzamide;
2-[(2-Bromo-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -N- (1-ethyl-1H-indazol-6-yl) -benzamide;

２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−N−（２−エチル−2H−インダゾール−６−イル）−ベンズアミド；
２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−N−（１−[２−メトキシエチル]−1H−インダゾール−６−イル）−ベンズアミド；
２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−N−（２−[２−メトキシエチル]−2H−インダゾール−６−イル）−ベンズアミド；
２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−N−（１−[シアノメチル]−1H−インダゾール−６−イル）−ベンズアミド；
２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−N−（２−[シアノメチル]−2H−インダゾール−６−イル）−ベンズアミド；
２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−N−（１−[２−ジメチルアミノエチル]−1H−インダゾール−６−イル）−ベンズアミド；及び
２−[（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−N−（２−[２−ジメチルアミノエチル]−2H−インダゾール−６−イル）−ベンズアミド。 2-[(2-Bromo-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -N- (2-ethyl-2H-indazol-6-yl) -benzamide;
2-[(2-bromo-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -N- (1- [2-methoxyethyl] -1H-indazol-6-yl) -benzamide;
2-[(2-bromo-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -N- (2- [2-methoxyethyl] -2H-indazol-6-yl) -benzamide;
2-[(2-bromo-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -N- (1- [cyanomethyl] -1H-indazol-6-yl) -benzamide;
2-[(2-Bromo-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -N- (2- [cyanomethyl] -2H-indazol-6-yl) -benzamide;
2-[(2-bromo-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -N- (1- [2-dimethylaminoethyl] -1H-indazol-6-yl) -benzamide; and 2-[(2-bromo -Pyridin-4-ylmethyl) -amino] -N- (2- [2-dimethylaminoethyl] -2H-indazol-6-yl) -benzamide.

下記サンプル適用は、本発明の化合物の生物学的作用及び使用を説明するが、それらは本発明を限定するものではない。
試験のために必要とされる溶液：
原液：
原液A：水中、3mモルのATP、pH7.0（−70℃）；
原液B：ｇ−33P−ATP 1mCi/100μl：
原液C；ポリ−（Glu4Tyr）10mg/ml水：
希釈のための溶液：
基質溶媒：10mモルのDTT、10mモルの塩化マンガン、100mモルの塩化マグネシウム；
酵素溶液：120mモルのトリス/HCl、pH7.5、10μMの酸化ナトリウムバナジウム。 The following sample applications illustrate the biological effects and uses of the compounds of the invention, but they are not intended to limit the invention.
Solutions required for testing :
Stock solution:
Stock solution A: 3 mmol ATP in water, pH 7.0 (−70 ° C.);
Stock solution B: g-33P-ATP 1 mCi / 100 μl:
Stock solution C; poly- (Glu4Tyr) 10 mg / ml water:
Solution for dilution:
Substrate solvent: 10 mmol DTT, 10 mmol manganese chloride, 100 mmol magnesium chloride;
Enzyme solution: 120 mmol Tris / HCl, pH 7.5, 10 μM sodium vanadium oxide.

サンプル適用１：
本発明の化合物の存在下でのKDR−及びFLT−キナーゼ活性の阻害：
一点に先細になっているマイクロタイタープレート（タンパク質結合のない）において、10μlの基質混合物（10μlのATP原液A＋25μCiのｇ−33P−ATP（約2.5μlの原液B）＋30μlのポリ−（Glu4Tyr）原液C＋1.21mlの基質溶媒）、10μlのインヒビター溶液（希釈に対応する物質、対照として基質溶媒中、３％のDMSO）、及び10μlの酵素原液（KDR又はFLT−１キナーゼ））を、1.25mlの酵素溶液（稀）に４℃で添加する。それを十分に混合し、そして室温で10分間インキュベートする。次に、10μlの停止溶液（250mモルのEDTA, pH7.0）を添加し、混合し、そして10μlのその溶液を、P81ホスホセルロースフィルターに移す。次に、それを0.1Mのリン酸により数回、洗浄する。フィルター紙を乾燥し、Meltilexにより被覆し、そしてマイクロベーターカウンターにより測定する。 Sample application 1 :
Inhibition of KDR- and FLT-kinase activity in the presence of the compounds of the invention:
In a single-point tapered microtiter plate (no protein binding), 10 μl substrate mixture (10 μl ATP stock solution A + 25 μCi g-33P-ATP (approximately 2.5 μl stock solution B) +30 μl poly- (Glu4Tyr) stock solution C + 1.21 ml substrate solvent), 10 μl inhibitor solution (substance corresponding to dilution, 3% DMSO in substrate solvent as control), and 10 μl enzyme stock solution (KDR or FLT-1 kinase)), 1.25 ml Add to enzyme solution (rare) at 4 ° C. It is mixed well and incubated for 10 minutes at room temperature. Next, 10 μl of stop solution (250 mmol EDTA, pH 7.0) is added, mixed and 10 μl of the solution is transferred to a P81 phosphocellulose filter. It is then washed several times with 0.1M phosphoric acid. The filter paper is dried, coated with Meltilex and measured by a microbeta counter.

IC50値を、ブランク読み取り（EDTAにより停止された反応）の除去の後、リン酸組込みを阻害されていない組込みの50％まで阻害するのに必要であるインヒビター濃度から決定する。
μMでのキナーゼ阻害IC50の結果が下記表に示されている。 IC50 values are determined from the inhibitor concentration required to inhibit phosphate incorporation to 50% of uninhibited incorporation after removal of blank readings (response stopped by EDTA).
The results of kinase inhibition IC50 at μM are shown in the table below.

サンプル適用２：
チトクロームP450阻害：
チトクロームP450阻害を、バキュロウィルス/昆虫細胞−発現されたヒトチトクロームP450イソ酵素（3A4）を用いて、Crespiなど. (Anal. Biochem., 248, 188-190 (1997))に従って行った。結果は、次の表に示される。 Sample application 2 :
Cytochrome P450 inhibition:
Cytochrome P450 inhibition was performed using baculovirus / insect cell-expressed human cytochrome P450 isoenzyme (3A4) according to Crespi et al. (Anal. Biochem., 248, 188-190 (1997)). The results are shown in the following table.

Figure 2005538112
Figure 2005538112

既知化合物に比較して、本発明の化合物の卓越した作用が前記結果から明白に見出され得る。   Compared to the known compounds, the superior action of the compounds of the invention can be clearly seen from the above results.

Claims (11)

下記一般式Ｉ：
Figure 2005538112
 ［式中、Xは、CH又はNを表し；
Wは、水素又は弗素を表し；
A, B, D, E及びQは、個々の場合、お互い独立して、窒素又は炭素原子を表し、ここで、最大２つの窒素原子のみが環に存在することができ；
R1は、アリール又はヘテロアリールを表し、これらはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C12−アルキル、C3-C6−シクロアルキル、C3-C6−アルケニル、C2-C6−アルキニル、アラルキルオキシ、C1-C12−アルコキシ、ハロ−C1-C6−アルキル、シアノ−C1-C6−アルキル、又は基＝O、-SO2R6もしくは-OR5により、同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよく、ここで前記C1-C6−アルキルは任意には、基−OR5又は−NR9R10により置換されていてもよく；
Y及びZは、個々の場合、お互い独立して、結合、又は基＝CO、＝CSもしくは＝SO2を表し；
R2及びR3は、お互い独立して、水素、又は基-CONR9R10, -SO2R6, -COR11, -COC1-C6−アルキル、-CO-C1-C6−アルキル-R11, -NR9R10、又はC1-C6−アルキル、C3-C10−シクロアルキル、C3-C6−シクロアルケニル、アリール又はヘテロアリール（ハロゲン、シアノ、C1-C12−アルキル、C1-C12−アルコキシ、ヒドロキシ-C1-C6−アルキル、ハロ−C1-C6−アルキル、又は基-NR7R8, -OR5, -C1-C6−アルキル-OR5, -SR4, -SOR4もしくは-SO2R6により、同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換される）を表し；あるいは
R2, R3, Y及びZは、窒素原子と共に、３〜８員の飽和又は不飽和環（任意には、環に追加のヘテロ原子を含むことができ、そして任意には、ハロゲン、シアノ、C1-C12−アルキル、C1-C12−アルコキシ、ハロ−C1-C6−アルキル、ヒドロキシ-C1-C6−アルキル、又は基=O, -OR5, -SR4, -SOR4もしくは-SO2R6により、同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換される）を形成し；
R4は、C1-C12−アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
R5は、水素、C1-C12−アルキル、C3-C10−シクロアルキル、C1-C12−アルコキシ、ハロ-C1-C12−アルキル、又はハロ-C3-C6−シクロアルキルを表し；
R6は、水素、C1-C12−アルキル、ハロ-C1-C6−アルキル、アリールもしくはヘテロアリール、又は基-N9R10を表し、ここで前記アリール又はヘテロアリール自体は任意には、C1-C12−アルキル、C1-C6−アルコキシ、ハロゲン又はハロ−C1-C6−アルコキシにより、同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で置換されていてもよく；
R7及びR8は、お互い独立して、水素又はC1-C12−アルキルを表し；そして
R9及びR10は、お互い独立して、水素、C1-C6−アルキル、C2-C6−アルケニル、アリール、C3-C8−シクロアルキルもしくは基-CONR7R8、又はC1-C12−アルキル（任意には、アリール、モルホリノ、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C12−アルコキシ又は基-NR7R8により、同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で置換される）を表し、ここで前記アリール自体は、任意にはC1-C6−アルコキシ又はハロ−C1-C6−アルキルにより、同じ様に又は異なって、１又は複数の任意で置換されていてもよく；あるいは
R9及びR10は、一緒になって、追加のヘテロ原子を含むことができる５〜８員の環を形成し；そして
R11は、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ、ヒドロキシ−C1-C6−アルキル、ヒドロキシ−C1-C6−アルコキシ、C3-C6−シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ビフェニル又はナフチルを表し、ここで前記フェニル自体は、C1-C6−アルキル又はハロ-C1-C6−アルキルにより、同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で置換されていてもよい］
で表される化合物、並びにその異性体、ジアステレオマー、互変異体及び塩。 The following general formula I:
Figure 2005538112
 [Wherein X represents CH or N;
W represents hydrogen or fluorine;
A, B, D, E and Q, in each case, independently of one another, represent nitrogen or carbon atoms, where only a maximum of two nitrogen atoms can be present in the ring;
R 1 represents aryl or heteroaryl, which are halogen, hydroxy, C 1 -C 12 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 3 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, Similarly, by aralkyloxy, C 1 -C 12 -alkoxy, halo-C 1 -C 6 -alkyl, cyano-C 1 -C 6 -alkyl, or the group = O, -SO 2 R 6 or -OR 5 Or, alternatively, optionally substituted at one or more positions, wherein said C 1 -C 6 -alkyl may optionally be substituted by the group —OR 5 or —NR 9 R 10. Often;
Y and Z, in each case, independently of one another, represent a bond or a group = CO, = CS or = SO 2 ;
R 2 and R 3 are independently of each other hydrogen or a group -CONR 9 R 10 , -SO 2 R 6 , -COR 11 , -COC 1 -C 6 -alkyl, -CO-C 1 -C 6- Alkyl-R 11 , —NR 9 R 10 , or C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 10 -cycloalkyl, C 3 -C 6 -cycloalkenyl, aryl or heteroaryl (halogen, cyano, C 1- C 12 -alkyl, C 1 -C 12 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, or group -NR 7 R 8 , -OR 5 , -C 1 -C 6 -alkyl-OR 5 , —SR 4 , —SOR 4 or —SO 2 R 6 the same or different, optionally substituted at one or more positions; or
R 2 , R 3 , Y and Z together with the nitrogen atom can contain a 3-8 membered saturated or unsaturated ring (optionally can contain additional heteroatoms in the ring, and optionally halogen, cyano , C 1 -C 12 -alkyl, C 1 -C 12 -alkoxy, halo-C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, or the group = O, -OR 5 , -SR 4 , -SOR 4 or -SO 2 R 6 is optionally substituted in one or more positions in the same or different manner;
R 4 represents C 1 -C 12 -alkyl, aryl or heteroaryl;
R 5 is hydrogen, C 1 -C 12 -alkyl, C 3 -C 10 -cycloalkyl, C 1 -C 12 -alkoxy, halo-C 1 -C 12 -alkyl, or halo-C 3 -C 6- Represents cycloalkyl;
R 6 represents hydrogen, C 1 -C 12 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, aryl or heteroaryl, or the group —N 9 R 10 , where said aryl or heteroaryl itself is optionally May be substituted in one or more positions in the same or different manner by C 1 -C 12 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halogen or halo-C 1 -C 6 -alkoxy ;
R 7 and R 8 independently of one another represent hydrogen or C 1 -C 12 -alkyl; and
R 9 and R 10 are independently of each other hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, aryl, C 3 -C 8 -cycloalkyl or the group -CONR 7 R 8 , or C 1 -C 12 -alkyl (optionally substituted at one or more positions by aryl, morpholino, hydroxy, halogen, C 1 -C 12 -alkoxy or the group -NR 7 R 8 , in the same or different manner. Wherein the aryl itself is optionally substituted in the same or different manner one or more optionally by C 1 -C 6 -alkoxy or halo-C 1 -C 6 -alkyl. May be; or
R 9 and R 10 together form a 5-8 membered ring that can contain additional heteroatoms; and
R 11 is C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl represents pyridyl, biphenyl or naphthyl, wherein said phenyl itself, C 1 -C 6 - alkyl or halo -C 1-C 6 - by alkyl, the same way or differently, substituted with one or more positions It may be]
And isomers, diastereomers, tautomers and salts thereof. Xが、CHを表し、
Wが、水素を表し、
A, B, D, E及びQが、環として、一緒になってピリジルを表し、
R1は、アリール又はヘテロアリールを表し、これらは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6−アルキル、C3-C6−シクロアルキル、C4-C6−アルケニル、C2-C6−アルキニル、アラルキルオキシ、C1-C6−アルコキシ、ハロ−C1-C6−アルキル、シアノ−C1-C6−アルキル、又は基＝O、-SO2R6もしくは-OR5により、同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよく、ここで前記C1-C6−アルキルは任意には、基−OR5又は−NR9R10により置換されていてもよく、
Y及びZは、個々の場合、お互い独立して、結合を表し、
R2及びR3は、お互い独立して、水素、又は基-CONR9R10, -SO2R6, -COR11, -COC1-C6−アルキル、-CO-C1-C6−アルキル-R11, -NR9R10、又はC1-C6−アルキル、C3-C6−シクロアルキル、C3-C6−シクロアルケニル、アリール又はヘテロアリール（ハロゲン、シアノ、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ、ヒドロキシ-C1-C6−アルキル、ハロ−C1-C6−アルキル、又は基-NR7R8, -OR5, -C1-C6−アルキル-OR5, -SR4, -SOR4もしくは-SO2R6により、同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換される）を表し、あるいは
R2, R3, Y及びZは、窒素原子と共に、３〜８員の飽和又は不飽和環（任意には、環に追加のヘテロ原子を含むことができ、そして任意には、ハロゲン、シアノ、C1-C12−アルキル、C1-C12−アルコキシ、ハロ−C1-C6−アルキル、ヒドロキシ-C1-C6−アルキル、又は基=O, -OR5, -SR4, -SOR4もしくは-SO2R6により、同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよい）を形成し、
R4は、C1-C6−アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、
R5は、水素、C1-C6−アルキル、ハロ-C1-C6−アルキル、C1-C12−アルコキシ、C3-C10−シクロアルキル、又はハロ-C3-C6−シクロアルキルを表し、
R6は、水素、C1-C6−アルキル、ハロ-C1-C6−アルキル、アリール又はヘテロアリール、又は基-N9R10を表し、ここで前記アリール又はヘテロアリール自体は任意には、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ、ハロゲン又はハロ−C1-C6−アルコキシにより、同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で置換されていてもよく、
R7及びR8は、お互い独立して、水素又はC1-C6−アルキルを表し、
R9及びR10は、お互い独立して、水素、C1-C6−アルキル、C2-C6−アルケニル、アリール、C3-C8−シクロアルキル、又は基-CONR7R8、又はC1-C6−アルキル（任意には、アリール、モルホリノ、ヒドロキシ、ハロゲンもしくはC1-C12−アルコキシ又は基-NR7R8により、同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で置換されていてもよい）を表し、ここで前記アリール自体は、任意にはC1-C6−アルコキシ又はハロ−C1-C6−アルキルにより、同じ様に又は異なって、１又は複数の任意で置換されていてもよく、そして
R11は、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ、ヒドロキシ−C1-C6−アルキル、ヒドロキシ−C1-C6−アルコキシ、C3-C6−シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ビフェニル又はナフチルを表し、ここで前記フェニル自体は、C1-C6−アルキル又はハロ-C1-C6−アルキルにより、同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で置換され得る請求項１記載の化合物、並びにその異性体、ジアステレオマー、互変異性体、及び塩。 X represents CH,
W represents hydrogen,
A, B, D, E and Q together as a ring represent pyridyl,
R 1 represents aryl or heteroaryl, which are halogen, hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 4 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl Aralkyloxy, C 1 -C 6 -alkoxy, halo-C 1 -C 6 -alkyl, cyano-C 1 -C 6 -alkyl, or the group ═O, —SO 2 R 6 or —OR 5 , and so on Or optionally substituted at one or more positions, wherein said C 1 -C 6 -alkyl is optionally substituted by the group —OR 5 or —NR 9 R 10. Well,
Y and Z each independently represent a bond, independently of each other;
R 2 and R 3 are independently of each other hydrogen or a group -CONR 9 R 10 , -SO 2 R 6 , -COR 11 , -COC 1 -C 6 -alkyl, -CO-C 1 -C 6- Alkyl-R 11 , —NR 9 R 10 , or C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 3 -C 6 -cycloalkenyl, aryl or heteroaryl (halogen, cyano, C 1- C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, or groups -NR 7 R 8 , -OR 5 , -C 1 -C 6 -alkyl-OR 5 , —SR 4 , —SOR 4 or —SO 2 R 6 the same or different, optionally substituted at one or more positions, or
R 2 , R 3 , Y and Z, together with the nitrogen atom, can contain a 3-8 membered saturated or unsaturated ring (optionally can contain additional heteroatoms in the ring, and optionally, halogen, cyano , C 1 -C 12 -alkyl, C 1 -C 12 -alkoxy, halo-C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, or the group = O, -OR 5 , -SR 4 , -SOR 4 or -SO 2 R 6 may be optionally substituted in one or more positions in the same or different manner,
R 4 represents C 1 -C 6 -alkyl, aryl or heteroaryl,
R 5 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 12 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl, or halo-C 3 -C 6- Represents cycloalkyl,
R 6 represents hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, aryl or heteroaryl, or the group —N 9 R 10 , where said aryl or heteroaryl itself is optionally May be substituted in one or more positions in the same or different manner by C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halogen or halo-C 1 -C 6 -alkoxy ,
R 7 and R 8 independently of one another represent hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl,
R 9 and R 10 are independently of each other hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, aryl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, or the group -CONR 7 R 8 , or C 1 -C 6 -alkyl (optionally substituted at one or more positions by aryl, morpholino, hydroxy, halogen or C 1 -C 12 -alkoxy or the group —NR 7 R 8 in the same or different manner Wherein the aryl itself may be the same or different, optionally by C 1 -C 6 -alkoxy or halo-C 1 -C 6 -alkyl. And may be replaced with
R 11 is C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl represents pyridyl, biphenyl or naphthyl, wherein said phenyl itself, C 1 -C 6 - alkyl or halo -C 1-C 6 - by alkyl, the same way or differently, substituted with one or more positions The obtained compound of claim 1 and isomers, diastereomers, tautomers and salts thereof. Xが、CHを表し、
Wが、水素を表し、
A, B, D, E及びQが、環として、一緒になってピリジルを表し、
R1は、フェニル、キノリニル、イソキノリニル又はインダゾリルを表し、これらは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6−アルキル、C2-C6−アルキニル、C1-C6−アルコキシ、ハロ−C1-C6−アルキル、又はシアノ−C1-C6−アルキルにより、同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよく、ここで前記C1-C6−アルキルは任意には、基−OR5又は−NR9R10により置換されていてもよく、
Y及びZは、個々の場合、お互い独立して、結合、又は基＝COを表し、
R2及びR3は、お互い独立して、水素、又は基-CONR9R10, -SO2R6, -COR11, -COC1-C6−アルキル、-CO-C1-C6−アルキル-R11, -NR9R10、又はC1-C6−アルキル又はフェニル（基-NR7R8, 又は-OR5により、同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよい）を表し、あるいは
R2, R3, Y及びZは、窒素原子と共に、３〜８員の飽和又は不飽和環（任意には、環に追加のヘテロ原子を含むことができ、そして任意には、ハロゲン、シアノ、C1-C12−アルキル、C1-C12−アルコキシ、ハロ−C1-C6−アルキル、ヒドロキシ-C1-C6−アルキル、又は基=O, -OR5, -SR4, -SOR4もしくは-SO2R6により、同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよい）を形成し、
R5は、水素又はC1-C6−アルキルを表し、
R6は、水素、C1-C6−アルキル、ハロ-C1-C6−アルキル、フェニル、ベンジル、チオフェニル、又はピリジルを表し、ここで前記フェニル、ベンジル、チオフェニル、及びピリジル自体は任意には、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ、ハロゲン又はハロ−C1-C6−アルコキシにより、同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で置換されていてもよく、
R7及びR8は、お互い独立して、水素又はC1-C6−アルキルを表し、
R9及びR10は、お互い独立して、水素、C1-C6−アルキル、C2-C6−アルケニル、フェニル、ビフェニル、C3-C8−シクロアルキル、ナフチル、又は基-CONR7R8、又はC1-C6−アルキル（任意には、フェニル、モルホリノ、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C12−アルコキシ又は基-NR7R8により、同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で置換されていてもよい）を表し、ここで前記フェニル自体は、任意にはC1-C6−アルコキシ又はハロ−C1-C6−アルキルにより、同じ様に又は異なって、１又は複数の任意で置換されていてもよく、そして
R11は、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ、ヒドロキシ−C1-C6−アルキル、ヒドロキシ−C1-C6−アルコキシ、C3-C6−シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ビフェニル又はナフチルを表し、ここで前記フェニル自体は、C1-C6−アルキル又はハロ-C1-C6−アルキルにより、同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で置換され得る請求項１又は２記載の化合物、並びにその異性体、ジアステレオマー、互変異性体、及び塩。 X represents CH,
W represents hydrogen,
A, B, D, E and Q together as a ring represent pyridyl,
R 1 represents phenyl, quinolinyl, isoquinolinyl or indazolyl, which are halogen, hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halo-C 1- C 6 -alkyl, or cyano-C 1 -C 6 -alkyl may be optionally substituted in one or more positions, in the same or different manner, wherein said C 1 -C 6 -alkyl is Optionally, it may be substituted by the group -OR 5 or -NR 9 R 10
Y and Z, in each case, independently of one another, represent a bond or a group = CO;
R 2 and R 3 are independently of each other hydrogen or a group -CONR 9 R 10 , -SO 2 R 6 , -COR 11 , -COC 1 -C 6 -alkyl, -CO-C 1 -C 6- Alkyl-R 11 , —NR 9 R 10 , or C 1 -C 6 -alkyl or phenyl (depending on the group —NR 7 R 8 , or —OR 5 , the same or different, optionally in one or more positions) Which may be substituted), or
R 2 , R 3 , Y and Z together with the nitrogen atom can contain a 3-8 membered saturated or unsaturated ring (optionally can contain additional heteroatoms in the ring, and optionally halogen, cyano , C 1 -C 12 -alkyl, C 1 -C 12 -alkoxy, halo-C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, or the group = O, -OR 5 , -SR 4 , -SOR 4 or -SO 2 R 6 may be optionally substituted in one or more positions in the same or different manner,
R 5 represents hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl,
R 6 represents hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, phenyl, benzyl, thiophenyl, or pyridyl, wherein the phenyl, benzyl, thiophenyl, and pyridyl itself are optionally May be substituted in one or more positions in the same or different manner by C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halogen or halo-C 1 -C 6 -alkoxy ,
R 7 and R 8 independently of one another represent hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl,
R 9 and R 10 are independently of each other hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, phenyl, biphenyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, naphthyl, or the group —CONR 7 R 8 , or C 1 -C 6 -alkyl (optionally phenyl, morpholino, hydroxy, halogen, C 1 -C 12 -alkoxy or the group —NR 7 R 8 , in the same or different manner, one or more Wherein the phenyl itself is the same or different, optionally by C 1 -C 6 -alkoxy or halo-C 1 -C 6 -alkyl, Or a plurality of optionally substituted, and
R 11 is C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl represents pyridyl, biphenyl or naphthyl, wherein said phenyl itself, C 1 -C 6 - alkyl or halo -C 1-C 6 - by alkyl, the same way or differently, substituted with one or more positions 3. A compound according to claim 1 or 2 and the isomers, diastereomers, tautomers and salts thereof obtained. 少なくとも１つの一般式Iの化合物を含んで成る医薬剤。   A pharmaceutical agent comprising at least one compound of general formula I. 腫瘍又は転移性増殖、乾癬、カポジ肉腫、再狭窄、例えばステント誘発性再狭窄、子宮内膜症、クローン病、ホジキン病、白血病；関節炎、例えばリウマチ様関節炎、血管腫、血管線維腫；眼疾患、例えば糖尿病性網膜症、血管新生緑内障；腎疾患、例えば糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化、血栓性微小血管症候群、移植片拒絶及び糸球体症；線維症性疾患、例えば肝硬変、糸球体間質性細胞増殖疾患、動脈硬化、神経組織の外傷の場合、バルーンカテーテルの処置、血管補綴、又は血管開放を維持するための機械装置、例えばステントの使用後の血管の再閉塞の阻害、免疫抑制剤として、及び老年性角化症及び接触性皮膚炎における瘢痕のない治療の維持への使用のためへの請求項４記載の医薬剤。   Tumor or metastatic growth, psoriasis, Kaposi's sarcoma, restenosis, eg stent-induced restenosis, endometriosis, Crohn's disease, Hodgkin's disease, leukemia; arthritis, eg rheumatoid arthritis, hemangioma, angiofibroma; ocular disease , Eg diabetic retinopathy, neovascular glaucoma; renal diseases such as glomerulonephritis, diabetic nephropathy, malignant nephrosclerosis, thrombotic microvascular syndrome, graft rejection and glomerulopathy; fibrotic diseases such as cirrhosis, thread In the case of spherical interstitial cell proliferative disorder, arteriosclerosis, nerve tissue trauma, inhibition of vascular reocclusion after use of balloon catheter treatment, vascular prosthesis, or vascular opening, eg, use of a stent, 5. A pharmaceutical agent according to claim 4 for use as an immunosuppressant and for the maintenance of scarless treatment in senile keratosis and contact dermatitis. リンパ管発生のVEGFR（血管内皮成長因子受容体）キナーゼ３−インヒビターとしての使用のための請求項５の医薬剤。   6. A pharmaceutical agent according to claim 5 for use as a VEGFR (vascular endothelial growth factor receptor) kinase 3-inhibitor of lymphangiogenesis. 適切な配合物及びビークルと共に請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物を含んで成る請求項４〜６のいずれか１項記載の医薬剤。   7. A pharmaceutical agent according to any one of claims 4 to 6 comprising a compound according to any one of claims 1 to 3 together with a suitable formulation and vehicle. チロシンキナーゼKDR及びFLTのインヒビターとしての請求項１〜３のいずれか１項記載の式Iの化合物の使用。   Use of a compound of formula I according to any one of claims 1 to 3 as an inhibitor of tyrosine kinases KDR and FLT. 腸内、非経口及び経口投与のための医薬製剤の形での請求項１〜３のいずれかの１項目記載の一般式Iの化合物の使用。   Use of a compound of general formula I according to any one of claims 1 to 3 in the form of pharmaceutical preparations for enteral, parenteral and oral administration. 腫瘍又は転移性増殖、乾癬、カポジ肉腫、再狭窄、例えばステント誘発性再狭窄、子宮内膜症、クローン病、ホジキン病、白血病；関節炎、例えばリウマチ様関節炎、血管腫、血管線維腫；眼疾患、例えば糖尿病性網膜症、血管新生緑内障；腎疾患、例えば糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化、血栓性微小血管症候群、移植片拒絶及び糸球体症；線維症性疾患、例えば肝硬変、糸球体間質性細胞増殖疾患、動脈硬化、神経組織の外傷の場合、バルーンカテーテルの処置、血管補綴、又は血管開放を維持するための機械装置、例えばステントの使用後の血管の再閉塞の阻害、免疫抑制剤として、及び老年性角化症及び接触性皮膚炎における瘢痕のない治療の維持のためへの請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物の使用。   Tumor or metastatic growth, psoriasis, Kaposi's sarcoma, restenosis, eg stent-induced restenosis, endometriosis, Crohn's disease, Hodgkin's disease, leukemia; arthritis, eg rheumatoid arthritis, hemangioma, angiofibroma; ocular disease , Eg diabetic retinopathy, neovascular glaucoma; renal diseases such as glomerulonephritis, diabetic nephropathy, malignant nephrosclerosis, thrombotic microvascular syndrome, graft rejection and glomerulopathy; fibrotic diseases such as cirrhosis, thread In the case of spherical interstitial cell proliferative disorder, arteriosclerosis, nerve tissue trauma, inhibition of vascular reocclusion after use of balloon catheter treatment, vascular prosthesis, or vascular opening, eg, use of a stent, Use of a compound according to any one of claims 1 to 3 as an immunosuppressant and for the maintenance of scar-free treatment in senile keratosis and contact dermatitis. 下記一般式II、IIa及びIII ：
Figure 2005538112
 ［式中、A, B, D, E, Q, W, X, Y, Z,R2及びR3は、一般式Iに示される意味を有し、そしてMはハロゲンを表し、FGは脱離基、例えばハロゲン、O−トリフレート、O−メシレート、O−トシレート、又はスルホンを表し、そしてRyはC1-C6−アルキル又は水素を表す］
で表される、本発明の一般式Iの化合物の生成のための中間生成物として化合物。 The following general formulas II, IIa and III:
Figure 2005538112
 [Wherein, A, B, D, E, Q, W, X, Y, Z, R 2 and R 3 have the meanings shown in general formula I, M represents halogen, and FG represents Represents a leaving group such as halogen, O-triflate, O-mesylate, O-tosylate or sulfone, and R y represents C 1 -C 6 -alkyl or hydrogen]
A compound as an intermediate product for the production of a compound of general formula I according to the invention represented by:
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