EP1594841A1 - Vegfr-2 and vegfr-3 inhibitory anthranylamidopyridines - Google Patents

Vegfr-2 and vegfr-3 inhibitory anthranylamidopyridines

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EP1594841A1
EP1594841A1 EP03740470A EP03740470A EP1594841A1 EP 1594841 A1 EP1594841 A1 EP 1594841A1 EP 03740470 A EP03740470 A EP 03740470A EP 03740470 A EP03740470 A EP 03740470A EP 1594841 A1 EP1594841 A1 EP 1594841A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
group
substituted
halo
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP03740470A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Andreas Huth
Martin Krüger
Ludwig Zorn
Stuart Ince
Karl-Heinz Thierauch
Andreas Menrad
Martin Haberey
Holger Hess-Stump
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Publication date
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Priority claimed from DE10328036A external-priority patent/DE10328036A1/en
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    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the invention relates to VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranylamidopyridines, their production and use as medicaments for the treatment of diseases which are triggered by persistent angiogenesis and intermediates for the production of the compounds.
  • Persistent angiogenesis can be the cause or prerequisite for various diseases such as tumor or metastatic growth, psoriasis, arthritis, such as rheumatoid arthritis, hemangioma, angiofribroma,
  • Eye disorders such as diabetic retinopathy, neovascular glaucoma, kidney disorders such as glomerulonephritis, diabetic nephropathy, malignant nephrosclerosis, thrombic microangiopatic syndromes, transplant rejection and glomerulopathy, fibrotic diseases such as cirrhosis of the liver, mesangial cell proliferative disorders
  • Persistent angiogenesis is exceeded by its factor VEGF
  • VEGF Receptor induced. In order for VEGF to exert this effect, it is necessary that VEGF binds to the receptor and tyrosine phosphorylation is caused.
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • anthranylamidopyridones are known which are used as medicaments for the treatment of psoriasis, arthritis, such as rheumatoid arthritis, hemangioma, angiofribroma, eye diseases, such as diabetic Retinopathy, neovascular glaucoma, kidney diseases such as glomerulonephritis, diabetic nephropathy, malignant nephrosclerosis, thrombic microangiopathic syndromes, transplant rejections and glomerulopathy, fibrotic diseases such as cirrhosis of the liver, mesangial cell proliferative disorders, and neurodegenerative disorders, arteriosclerosis, arteriosclerosis, arteriosclerosis, arteriosclerosis, arteriosclerosis, and atherosclerosis, arteriosclerosis, arteriosclerosis, arteriosclerosis, arteriosclerosis, and arteriosclerosis Vascular prosthetics or after the insertion of mechanical devices to keep vessels open, such
  • anthranyl amides are known which are effective, but also show good inhibition of the cytochrome P 450 isoenzyme 3A4.
  • the cytochrome P 450 isoenzyme 3A4 is one of the essential metabolic enzymes through which drugs are broken down. Inhibition of this isoenzyme leads to undesirable drug exchange effects, especially in multimorbid (multiple-disease) patients. There is also the problem that a combination therapy with other drugs leads to increased toxicity, which results from the inhibition of the breakdown of the compounds and the associated excessive serum levels.
  • X represents CH or N
  • W represents hydrogen or fluorine
  • R 1 represents aryl or heteroaryl, which may be one or more, identical or different, with halogen, hydroxy, C, -C 12 -
  • Alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, aralkyloxy, C, - C 12 alkoxy, halo-C r C 6 -aikyl, cyano-C r C 6 -alkyl or can be substituted with the group O, -SO 2 R 6 or -OR 5 , where the CC 6 -alkyl can optionally also be substituted with the group -OR 5 or - NR 9 R 10 ,
  • R 2 and R 3 independently of one another for hydrogen or for the group
  • R 4 represents C 1 -C 12 alkyl, aryl or heteroaryl
  • R 5 represents hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 1Q- cycloalkyl "C 1 -C 4 -alkoxy, halo-C 1 -C 4 -alkyl or halo-C 3 -C 6 -cycloalkyl,
  • R 6 is hydrogen, C ⁇ C ⁇ alkyl, halo-C ⁇ C ⁇ alkyl, aryl or
  • R 7 and R 8 are independently hydrogen or C, -C 12 alkyl
  • R 9 and R 10 independently of one another are hydrogen, C r C 6 -alkyl, C 2 -C, 6
  • R 11 for C r C 6 alkyl, C r C 6 alkoxy, hydroxy-C r C 6 alkyl, hydroxy-C r C 6 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl, pyridyl, biphenyl or naphthyl is, where the phenyl itself can be substituted one or more times, identically or differently with C r C 6 alkyl or halo-C r C 6 alkyl, and their isomers, diastereomers, tautomers and salts have improved properties, ie have good efficacy and at the same time lower CYP450 3A4 inhibition.
  • the compounds according to the invention prevent tyrosine phosphorylation or stop persistent angiogenesis and thus the growth and spread of tumors, in particular being characterized by less inhibition of isoforms of the cytochrome P 450 (FIG. 3A4).
  • the medication with the compounds according to the invention can therefore be carried out without risk, regardless of the medicinal products administered concurrently, which are broken down via these isoforms.
  • Alkyl is in each case a straight-chain or branched alkyl radical, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. To understand butyl, pentyl, isopentyl or hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl.
  • Alkoxy is in each case a straight-chain or branched alkoxy radical, such as, for example, methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, sec.
  • alkoxy radical such as, for example, methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, sec.
  • alkoxy such as, for example, methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, sec.
  • alkoxy such as, for example, methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, sec.
  • pentyloxy isopentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy, decyl
  • Cycloalkyl is to be understood as meaning monocyclic alkyl rings such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl or cyclodecyl, but also bicyclic rings or tricyclic rings such as, for example, adamantanyl.
  • the cycloalkyl radicals can contain one or more heteroatoms, such as oxygen, sulfur and / or nitrogen, instead of the carbon atoms.
  • heterocycloalkyls having 3 to 8 ring atoms are preferred.
  • Cycloalkenyl is to be understood in each case as cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl, cyclononenyl or cyclodecenyl, it being possible for the linkage to take place both on the double bond and on the single bonds.
  • Halogen is to be understood as fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Halo-alkyl, halo-alkoxy, etc. is to be understood to mean that the alkyl, alkoxy, etc. is substituted one or more times, identically or differently, by halogen.
  • Alkenyl is in each case to be understood as a straight-chain or branched alkenyl radical which contains 2-6, preferably 4-6, carbon atoms.
  • the following radicals may be mentioned, for example: vinyl, propen-1-yl, propen-2-yl, but-1-en-1-yl, but-1-en-2-yl, but-2-en-1-yl , But-2-en-2-yl, 2-methyl-prop-2-en-1-yl, 2-methyl-prop-1-en-1-yl, but-1-en-3-yl, but -3-en-1-yl, allyl.
  • the aryl radical contains 3 to 12 carbon atoms and can be benzo-fused.
  • heteroaryl radical each comprises 3-16 ring atoms and can contain one or more identical or different heteroatoms, such as oxygen, nitrogen or sulfur in the ring, instead of carbon, and can be mono-, bi- or tricyclic, and can additionally be benzo-fused in each case ,
  • Examples include:
  • the heteroaryl radical can in each case be benzo-condensed.
  • Examples include 5-ring heteroaromatics: thiophene, furan, oxazole, thiazole, imidazole, pyrazole and benzo derivatives thereof, and 6-ring heteroaromatics pyridine, pyrimidine, triazine, quinoline, isoquinoline and benzo derivatives.
  • Heteroatoms are understood to mean oxygen, nitrogen or sulfur atoms.
  • a 3 to 8-membered ring with the meaning of R 2 , R 3 , Y and Z, which is formed together with the nitrogen atom, is to be understood as C 3 -C 8 cycloheteroalkyls and C 3 -C 8 heteroaryls.
  • the physiologically compatible salts of organic and inorganic bases are suitable as salts, such as the readily soluble alkali and alkaline earth metal salts and N-methylglucamine, dimethyl glucamine, ethyl glucamine, lysine, 1, 6-hexadiamine, ethanolamine, glucosamine, sarcosine, serinol, tris-hydroxy-methyl-amino-methane, aminopropanediol, Sovak base, 1-amino-2,3,4-butanetriol.
  • physiologically compatible salts of organic and inorganic acids are suitable, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, tartaric acid, fumaric acid and others.
  • the compounds of general formula I according to the invention also include the possible tautomeric forms and include the E or Z isomers or, if a chiral center is present, also the racemates and enantiomers.
  • X stands for CH
  • W stands for hydrogen
  • NR 9 R 10 can be substituted, Y and Z each independently represent a bond, R 2 and R 3 independently represent hydrogen or the group
  • R 4 represents C 1 -C 4 -alkyl, aryl or heteroaryl
  • R 5 is hydrogen, C r C 6 alkyl, C., - C 12 alkoxy, C 3
  • R 6 stands for hydrogen, C, -C 6 alkyl, halo-C C 6 alkyl, aryl, heteroaryl or for the group -NR 9 R 10 , where the aryl or heteroaryl itself may be substituted one or more times, identically or differently, with C r C 6 -alkyte, C r C 6 -alkoxy, halogen or haio-C C 6 -alkoxy, R 7 and R 8 independently from each other are hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl, R 9 and R 10 independently of one another are hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, aryl, C 3 -C 8 -cycloalkyl or for the -CONR 7 R 8 group , or optionally one or more, identical or different with aryl, morpholino, hydroxy, halogen,
  • R 11 for C ⁇ Ce alkyl, C r C 6 alkoxy, hydroxy-C 1 -C 6 alkyl, hydroxy-C ⁇ C 6, alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl, pyridyl, biphenyl or naphthyl is, the phenyl itself be substituted one or more times, identically or differently with C r C 6 alkyl or halo-C., - C 6 alkyl can mean, and their isomers, diastereomers, tautomers and salts.
  • X stands for CH
  • W stands for hydrogen
  • A, B, D, E and Q together as a ring represent pyridyl
  • R 1 represents phenyl, quinolinyl, isoquinolinyl or indazolyl, which may be one or more, identical or different, with halogen, hydroxy, C, -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C., - C 6 -alkoxy, Halo C, -C 6 alkyl or can be substituted, the C, -C 6 alkyl optionally also with the group -OR 5 or -
  • NR 9 R 10 may be substituted, Y and Z each independently for a bond or for the
  • R 2 and R 3 independently represent hydrogen or the group -CONR 9 R 10 , -SO 2 R 6 , -COR 11 , -COC r C 6 alkyl, -CO-C ⁇ Ce-alkyl -R 11 ,
  • R 7 and R 8 independently of one another represent hydrogen or CC 6 -alkyl
  • R 9 and R 10 independently of one another represent hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -
  • Halogen, C., - C 12 alkoxy or substituted with the group -NR 7 R 8 stand, where the phenyl itself can be substituted one or more times, identically or differently with C 1 -C 6 -alkoxy or halo-C r C 6 alkyl, and R 11 is Hydroxy-C r C 6 -alkyl, hydroxy-C r C 6 -alkoxy, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl, pyridyl, biphenyl or naphthyl, the phenyl itself being one or more, identical or different with C, -C 6 alkyl or halo-C r C 6 alkyl may be substituted, and their isomers, diastereomers, tautomers and salts.
  • the compounds according to the invention and their physiologically tolerable salts prevent tyrosine phosphorylation or stop persistent angiogenesis and thus the growth and spread of tumors, in particular being characterized by less inhibition of isoforms of the cytochrome P 450 (3A4).
  • the medication with the compounds according to the invention can therefore be carried out without risk, regardless of the medicinal products administered concurrently, which are broken down via these isoforms.
  • the compounds of the formula I and their physiologically tolerable salts can be used as medicaments on account of their inhibitory activity with regard to phosphorylation of the VEGF receptor.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment of diseases which are caused or promoted by persistent angiogenesis.
  • the compounds of the formula I are identified as inhibitors of the tyrosine kinase KDR and FLT, they are particularly suitable for the treatment of diseases which are caused or promoted by persistent angiogenesis triggered by the VEGF receptor or an increase in vascular permeability.
  • the present invention also relates to the use of the compounds according to the invention as inhibitors of the tyrosine kinase KDR and FLT.
  • the present invention thus also relates to medicaments for the treatment of tumors and their use.
  • the compounds of the invention can either all or in formulation as a drug for the treatment of tumor or metastatic growth, psoriasis, Kaposis sarcoma, restenosis, such as. B. stent-induced restenosis, endometriosis, Crohn's disease, Hodgkins disease, leukemia, arthritis, such as rheumatoid arthritis, hemangioma, angiofribroma, eye diseases, such as diabetic retinopathy, neovascular glaucoma, kidney diseases, such as glomerulonephritis, diabetic malignant nephropathy, nephropathy , Transplant rejection and glomerulopathy, fibrotic diseases such as cirrhosis of the liver, mesangial cell proliferative diseases, atherosclerosis, injuries to the nerve tissue and to inhibit the reocclusion of vessels after balloon catheter treatment, in vascular prosthetics or after the use of mechanical devices for keeping vessels open, such as. B. stents
  • VEGF-related edema can also be suppressed.
  • Lymphangiogenesis plays an important role in lymphogenic metastasis (Karpanen, T. et al., Cancere Res. 2001 Mar 1, 61 (5): 1786-90, Veikkola T. et al., EMBO J. 2001, Mar 15; 20 (6): 1223-31).
  • the compounds according to the invention now also show excellent activity as VEGFR kinase 3 inhibitors and are therefore also suitable as effective inhibitors of lymphangiogenesis.
  • Treatment with the compounds according to the invention not only reduces the size of metastases, but also reduces the number of metastases.
  • the invention thus further relates to the use of the compounds of the general formula I for the manufacture of a medicament for use as or for the treatment of tumor or metastatic growth, psoriasis, Kaposis sarcoma, restenosis, such as B. Stent-induced restenosis, endometriosis, Crohns disease, Hodgkins disease, leukemia, arthritis, such as rheumatoid arthritis, hemangioma, angiofribroma, eye diseases, such as diabetic retinopathy, neovascular glaucoma, kidney diseases, such as glomerulonephritis, diabetic malignant nephropathy, nephropathy , Transplant rejection and glomerulopathy, fibrotic diseases such as cirrhosis of the liver, mesangial cell proliferative diseases, atherosclerosis, injuries to the nerve tissue and for inhibiting the reocclusion of vessels after balloon catheter treatment, in vascular prosthetics or after the insertion of mechanical devices for keeping
  • VEGF-related edema can also be suppressed.
  • a pharmaceutical preparation which, in addition to the active ingredient for enteral or parenteral administration, has suitable pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier materials, such as, for example, water, gelatin, gum arabic, milk sugar , Starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, etc.
  • the pharmaceutical preparations can be in solid form, for example as tablets, dragées, suppositories, capsules or in liquid form, for example as solutions, suspensions or emulsions. If necessary, they also contain auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers.
  • Injection solutions or suspensions in particular aqueous solutions of the active compounds in polyhydroxyethoxylated castor oil, are particularly suitable for parenteral use.
  • Surfactant auxiliaries such as salts of bile acids or animal or vegetable phospholipids, but also mixtures thereof and liposomes or their components can also be used as carrier systems.
  • Tablets, coated tablets or capsules with talc and / or hydrocarbon carriers or binders, such as lactose, corn or potato starch, are particularly suitable for oral use. It can also be used in liquid form, for example as a juice, to which a sweetener or, if necessary, one or more flavorings is added.
  • the dosage of the active ingredients can vary depending on the route of administration, age and
  • the daily dose is 0.5-1000 mg, preferably 50-200 mg, whereby the dose can be given as a single dose to be administered once or divided into 2 or more daily doses.
  • R y is C r C 6 alkyl or hydrogen and FG is a leaving group such as halogen, O-triflate, O-mesylate, O-tosylate or sulfone, first converted into an amide and then the leaving group substituted by an N (VR 2 ) -R 3 group, or a compound III
  • R 2 R 3 Y and Z have the meanings given in the general formula I and R y is C r C 6 alkyl or hydrogen, first saponified and then converted into the amide.
  • the amide formation takes place according to methods known from the literature.
  • An appropriate ester can be used to form the amide.
  • the ester is reacted with aluminum trimethyl and the corresponding amine in solvents such as toluene at temperatures from 0 ° C. to the boiling point of the solvent. If the molecule contains two ester groups, both are converted into the same amide.
  • solvents such as toluene at temperatures from 0 ° C. to the boiling point of the solvent.
  • the molecule contains two ester groups, both are converted into the same amide.
  • sodium hexamethyl disilazide can also be used.
  • amide formation all methods known from peptide chemistry are also available for amide formation.
  • aprotic polar solvents such as, for example, dimethylformamide
  • an activated acid derivative for example obtainable with hydroxybenzotriazole and a carbodiimide such as, for example, diisopropylcarbodiimide, at temperatures between 0 ° C. and the boiling point of the solvent, preferably at 80 ° C. with the amine be implemented.
  • the reaction between carboxylic acid and amine can also be carried out by activating reagents such as HATU (N-dimethylamino-1H-1, 2,3-triazolo- [4,5-b] pyridin-1-ylmethylene] -N-methylmethanaminium hexafluorophosphate-N- oxide), polar aprotic solvents such as dimethylformamide being suitable for the reaction.
  • HATU N-dimethylamino-1H-1, 2,3-triazolo- [4,5-b] pyridin-1-ylmethylene] -N-methylmethanaminium hexafluorophosphate-N- oxide
  • polar aprotic solvents such as dimethylformamide
  • the addition of a base such as N-methylmorpholine is necessary.
  • the reaction takes place at temperatures of 0-100 ° C, preferably at room temperature, but in some cases heating is essential.
  • Cyclic compounds can be formed in the case of bis acid chlorides. Cyclic compounds can also be formed with haloacid halides. The ring closure is then optionally carried out by adding a strong base, such as sodium alcoholates. The same applies to the sulfonic acid halides, although double sulfonations can also occur.
  • the ureas are produced from amino compounds by reaction with isocyanates.
  • Inert solvents such as methylene chloride or dimethylformamide at temperatures from room temperature to 100 ° C, preferably at 60 ° C. Pressure is favorable for the reaction.
  • halopyridines with amides is carried out with catalysis, for example by palladium or copper catalysis.
  • copper catalysis (literature, see Synlett. 2002, 427), solvents such as dioxane or dimethylformamide are used at temperatures up to the boiling point of the solvent, preferably 120 ° C. Potassium phosphate or also gesium carbonate is used as the base. Ethylene diamine is advantageous for complexing the copper (I) iodide used as catalyst. Applying pressure is not harmful.
  • palladium (II) salts such as palladium (II) acetate
  • palladium (O) complexes such as palladium (O) 2 dibenzylidene acetone 3
  • Solvents are preferably toluene, dioxane or dimethylformamide at temperatures from room temperature to the boiling point of the solvent 100 ° C used.
  • BINAP, DPPF or Xanthphos are used as co-ligands.
  • a base is also required. To do this, use cesium carbonate, potassium phosphate or sodium t-butoxide. back.
  • the pyridinamines are prepared from the corresponding 2-halopyridines in solvents such as pyridine or in protic polar solvents such as ethylene glycol at temperatures up to 200 ° C. Catalysis by copper (l) salts can be beneficial for the reaction. The use of pressure is absolutely necessary in the case of the conversion of low-boiling amines, but can also be used advantageously for the other amines.
  • the ether cleavage can be achieved by known methods, for example by reaction with boron tribromide in inert solvents such as methylene chloride at temperatures from -78 ° C. to room temperature, preferably at -78 ° C.
  • Examples 3.15 and 3.29 are prepared analogously to Example 3.0 using trimethylsilyl isocyanate.
  • Example 3.30 is prepared analogously to Example 3.0 using trimethylsilyl isocyanate.
  • 2-Bromo-4-formyl-pyridine can also be prepared in 2 stages from 2-bromo-4-picoline according to THL 42, 6815 (2001). Level 2
  • Methylmorpholine and 0.729 g (1.92 mmol) of O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -1, 1, 3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) in 25 ml of dimethylformamide are stirred for 16 hours at room temperature.
  • the dimethylformamide is removed in an oil pump vacuum.
  • the remaining residue is taken up in saturated sodium bicarbonate solution. It is extracted three times with ethyl acetate, and the combined organic phases are dried, filtered and concentrated.
  • Stock solution A 3mM ATP in water pH 7.0 (-70 ° C)
  • Stock solution B g-33P-ATP 1mCi / 100 ⁇ l
  • Substrate solvent 10mM DTT, 10 mM manganese chloride, 100 mM
  • Magnesium chloride enzyme solution 120 mM Tris / HCl, pH 7.5, 10 ⁇ M sodium vanadium oxide
  • Enzyme solution 11, 25 ⁇ g enzyme stock solution (KDR or FLT-1 kinase) are diluted in 1, 25ml enzyme solution at 4 ° C). It is mixed thoroughly and incubated at room temperature for 10 minutes. Then add 10 ⁇ l stop solution (250mM EDTA, pH 7.0), mix and transfer 10 ⁇ l of the solution to a P 81 phosphocellulose filter. It is then washed several times in 0.1 M phosphoric acid. The filter paper is dried, coated with Meltilex and measured in the micro beta counter. The IC5O values are determined from the inhibitor concentration which is necessary to inhibit phosphate incorporation to 50% of the uninhibited incorporation after deduction of the blank value (EDTA-stopped reaction).
  • cytochrome P450 inhibition was according to the publication by Crespi et al. (Anal. Biochem., 248, 188-190 (1997)) using baculovirus / insect cell-expressed human cytochrome P 450 isoenzyme (3A4).

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Abstract

VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranylamidopyridinamides, the production and use thereof as medicaments for the treatment of diseases caused by persistent angiogenesis and intermediates for production of the compounds are disclosed. Said compounds can be used, for example, in tumour or metastasis growth, psoriasis, Kaposi's sarcoma, restenosis, such as for example, stent-induced restenoses, endometriosis, Crohn's disease, Hodgkin's disease, leukaemia, arthritis, such as rheumatoid arthritis, haemangioma, angiofibroma, eye disease, such as diabetic retinopathy, neovascular glaucoma, renal diseases, such as glomerulonephritis, diabetic nephropathy, malignant nephrosclerosis, thrombic microangiopathic syndrome, transplant rejection and glomerulopathy, fibrotic diseases, such as liver cirrhosis, mesangial cell proliferative diseases, artherosclerosis, injuries to nervous tissue and inhibition of the reocclusion of vessels after balloon catheter treatment, in vessel prosthetics, or after the application of mechanical devices to hold open vessels, such as for example, stents, as immune suppressants, as a support for scar-free wound healing, age spots and contact dermatitis. Said compounds may also be used as VEGFR-3 inhibitors in lymphangiogenesis.

Description

VEGFR-2 und VEGFR-3 inhibitorische Anthranylamidpyridine VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranylamidopyridines
Die Erfindung betrifft VEGFR-2 und VEGFR-3 inhibitorische Anthranylamidpyridine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen, die durch persistente Angiogenese ausgelöst werden sowie Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen.The invention relates to VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranylamidopyridines, their production and use as medicaments for the treatment of diseases which are triggered by persistent angiogenesis and intermediates for the production of the compounds.
Persistente Angiogenese kann die Ursache oder Voraussetzung für verschiedene Erkrankungen wie Tumor- oder Metastasen Wachstum, Psoriasis, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma,Persistent angiogenesis can be the cause or prerequisite for various diseases such as tumor or metastatic growth, psoriasis, arthritis, such as rheumatoid arthritis, hemangioma, angiofribroma,
Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropathie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen undEye disorders such as diabetic retinopathy, neovascular glaucoma, kidney disorders such as glomerulonephritis, diabetic nephropathy, malignant nephrosclerosis, thrombic microangiopatic syndromes, transplant rejection and glomerulopathy, fibrotic diseases such as cirrhosis of the liver, mesangial cell proliferative disorders
Artheriosklerose sein oder zu einer Verschlimmerung dieser Erkrankungen führen.Atherosclerosis or worsening of these diseases.
Die persistente Angiogenese wird durch den Faktor VEGF über seinenPersistent angiogenesis is exceeded by its factor VEGF
Rezeptor induziert. Damit VEGF diese Wirkung entfalten kann ist es nötig, daß VEGF am Rezeptor bindet und eine Tyrosinphosphorylierung hervorgerufen wird.Receptor induced. In order for VEGF to exert this effect, it is necessary that VEGF binds to the receptor and tyrosine phosphorylation is caused.
Eine direkte oder indirekte Inhibition des VEGF-Rezeptors (VEGF = vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor) kann zur Behandlung derartiger Erkrankungen und anderer VEGF-induzierter pathologischer Angiogenese und vaskulärer permeabiler Bedingungen, wie Tumor-Vaskularisierung, verwendet werden. Beispielsweise ist bekannt, daß durch lösliche Rezeptoren und Antikörper gegen VEGF das Wachstum von Tumoren gehemmt werden kann.Direct or indirect inhibition of the VEGF receptor (VEGF = vascular endothelial growth factor) can be used to treat such diseases and other VEGF-induced pathological angiogenesis and vascular permeable conditions such as tumor vascularization. For example, it is known that the growth of tumors can be inhibited by soluble receptors and antibodies against VEGF.
Aus der WO 00/27820 (z. B. Beispiel 38) sind Anthranylamidpyridone bekannt, die als Arzneimittel zur Behandlung von Psoriasis, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Arteriosklerose, Verletzungen des Nervengewebes und zur Hemmung der Reocclusion von Gefäßen nach Ballonkatheterbehandlung, bei der Gefaßprothetik oder nach dem Einsetzen von mechanischen Vorrichtungen zum Offenhalten von Gefäßen, wie z. B. Stents, zum Einsatz kommen.From WO 00/27820 (eg Example 38) anthranylamidopyridones are known which are used as medicaments for the treatment of psoriasis, arthritis, such as rheumatoid arthritis, hemangioma, angiofribroma, eye diseases, such as diabetic Retinopathy, neovascular glaucoma, kidney diseases such as glomerulonephritis, diabetic nephropathy, malignant nephrosclerosis, thrombic microangiopathic syndromes, transplant rejections and glomerulopathy, fibrotic diseases such as cirrhosis of the liver, mesangial cell proliferative disorders, and neurodegenerative disorders, arteriosclerosis, arteriosclerosis, arteriosclerosis, arteriosclerosis, arteriosclerosis, and atherosclerosis, arteriosclerosis, arteriosclerosis, arteriosclerosis, arteriosclerosis, and arteriosclerosis Vascular prosthetics or after the insertion of mechanical devices to keep vessels open, such as. B. stents are used.
Die aus der WO 00/27820 bekannten Verbindungen sind in den angegebenen Indikationen zwar allgemein wirksam, aber ihre Wirksamkeit ist schwach ausgeprägt.The compounds known from WO 00/27820 are generally effective in the indicated indications, but their activity is weak.
Ferner sind aus der WO 00/27819 (Beispiel 2.54) Anthranylsäureamide bekannt, die zwar gut wirksam sind, aber auch eine gute Inhibition des Cytochrom P 450 Isoenzyms 3A4 aufweisen. Das Cytochrom P 450 Isoenzym 3A4 ist eines der wesentlichen metabolischen Enzyme, über das Arzneimittel abgebaut werden. Eine Inhibition dieses Isoenzyms führt zu unerwünschten Arzneimittelwechselwϊrkungen, insbesondere bei multimorbiden (mehrfach erkrankten) Patienten. Ferner besteht das Problem, daß bei einer Kombinationstherapie mit anderen Medikamenten eine erhöhte Toxizität auftritt, die aus der Hemmung des Abbaus der Verbindungen und der damit verbundenen zu hohen Serumspiegel resultiert.Furthermore, from WO 00/27819 (Example 2.54) anthranyl amides are known which are effective, but also show good inhibition of the cytochrome P 450 isoenzyme 3A4. The cytochrome P 450 isoenzyme 3A4 is one of the essential metabolic enzymes through which drugs are broken down. Inhibition of this isoenzyme leads to undesirable drug exchange effects, especially in multimorbid (multiple-disease) patients. There is also the problem that a combination therapy with other drugs leads to increased toxicity, which results from the inhibition of the breakdown of the compounds and the associated excessive serum levels.
Es besteht daher der Wunsch nach Wirkstoffen, die einerseits wirksam und andererseits besser verträglich sind, bzw. keine unerwünschten Nebenwirkungen aufweisen.There is therefore a desire for active ingredients which are effective on the one hand and are better tolerated on the other hand or which have no undesirable side effects.
Es besteht daher ein Wunsch nach einerseits wirksameren und andererseits verträglicheren Verbindungen. Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I,There is therefore a desire for compounds which are on the one hand more effective and on the other hand more tolerable. It has now been found that compounds of the general formula I
in derin the
X für CH oder N steht,X represents CH or N,
W für Wasserstoff oder Fluor steht, A, B, D,W represents hydrogen or fluorine, A, B, D,
E und Q jeweils unabhängig voneinander für ein Stickstoff- oderE and Q each independently for a nitrogen or
Kohlenstoff-Atom stehen, wobei im Ring nur maximal zwei Stickstoffatome vorhanden sein können,Carbon atom, whereby there can only be a maximum of two nitrogen atoms in the ring,
R1 für Aryl oder Heteroaryl steht, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C,-C12-R 1 represents aryl or heteroaryl, which may be one or more, identical or different, with halogen, hydroxy, C, -C 12 -
Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Aralkyloxy, C,- C12-Alkoxy, Halo-CrC6-aikyl, Cyano-CrC6-alkyl oder mit der Gruppe =O, -SO2R6 oder -OR5 substituiert sein kann, wobei das C C6-Alkyl gegebenenfalls auch mit der Gruppe -OR5 oder - NR9R10 substituiert sein kann,Alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, aralkyloxy, C, - C 12 alkoxy, halo-C r C 6 -aikyl, cyano-C r C 6 -alkyl or can be substituted with the group = O, -SO 2 R 6 or -OR 5 , where the CC 6 -alkyl can optionally also be substituted with the group -OR 5 or - NR 9 R 10 ,
Y und Z jeweils unabhängig voneinander für eine Bindung oder für die Gruppe =CO, =CS oder =SO2 stehen,Y and Z each independently represent a bond or the group = CO, = CS or = SO 2 ,
R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für die GruppeR 2 and R 3 independently of one another for hydrogen or for the group
-CONR9R10, -SO2R6, -COR11, -COCrC6-Alkyl, -CO-CrC6-Alkyl-R11, - NR9R10 oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, C,-C12-Alkyl, C,-C12-Alkoxy, Hydroxy-C C6-Alkyl, Halo-CrC6-AlkyI oder mit der Gruppe - NR7R8, -OR5 , -C.-Ce-Alkyl-OR5, -SR4, -SOR4 oder -SO2R6 substituiertes C.,-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkenyl, Aryl oder Heteroaryl stehen, oder R2, R3, Y und Z gemeinsam mit dem Stickstoff-Atom einen 3-8 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls weitere Heteroatome im Ring enthalten kann und gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Cn-C12-Alkyl, C C12-Alkoxy, Halo-CrC6-Alkyl, Hydroxy-C^Cß-alkyl oder mit der Gruppe =O, -OR5 , -SR4, -SOR4 oder -SO2R6 substituiert sein kann,-CONR 9 R 10 , -SO 2 R 6 , -COR 11 , -COC r C 6 -alkyl, -CO-C r C 6 -alkyl-R 11 , - NR 9 R 10 or for optionally one or more, the same or different with halogen, cyano, C, -C 12 alkyl, C, -C 12 alkoxy, Hydroxy-C C 6 alkyl, halo-C r C 6 alkyl or with the group - NR 7 R 8 , -OR 5 , -C.-Ce-alkyl-OR 5 , -SR 4 , -SOR 4 or - SO 2 R 6 substituted C, -C 6 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkenyl, aryl or heteroaryl, or R 2 , R 3 , Y and Z together with the nitrogen Atom form a 3-8 membered saturated or unsaturated ring which may optionally contain further heteroatoms in the ring and optionally one or more times, identically or differently, with halogen, cyano, C n -C 12 alkyl, CC 12 alkoxy, halo C r C 6 alkyl, hydroxy-C ^ C ß- alkyl or with the group = O, -OR 5 , -SR 4 , -SOR 4 or -SO 2 R 6 may be substituted,
R4 für C1-C12-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl steht,R 4 represents C 1 -C 12 alkyl, aryl or heteroaryl,
R5 für Wasserstoff, C^C^-Alkyl, C3-C1Q-Cycloalkyl„ C^C^-Alkoxy, Halo-C^C^-Alkyl oder Halo-C3-C6-Cycloalkyl steht,R 5 represents hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 1Q- cycloalkyl "C 1 -C 4 -alkoxy, halo-C 1 -C 4 -alkyl or halo-C 3 -C 6 -cycloalkyl,
R6 für Wasserstoff, C^C^-Alkyl, Halo-C^C^-alkyl, Aryl oderR 6 is hydrogen, C ^ C ^ alkyl, halo-C ^ C ^ alkyl, aryl or
Heteroaryl oder für die Gruppe - NR9R10 steht, wobei das Aryl oder Heteroaryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C C-12-Alkyl, C,-C6-Alkoxy, Halogen oder Halo- C1-C6-aIkoxy substituiert sein kann,Heteroaryl or for the group - NR 9 R 10 , the aryl or heteroaryl itself optionally one or more times, identically or differently, with C 12 -C 12 -alkyl, C, -C 6 -alkoxy, halogen or haloC 1 - C 6 -alkoxy may be substituted,
R7 und R8 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C,-C12-Alkyl stehen, undR 7 and R 8 are independently hydrogen or C, -C 12 alkyl, and
R9 und R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff, CrC6-AlkyI, C2-C, 6R 9 and R 10 independently of one another are hydrogen, C r C 6 -alkyl, C 2 -C, 6
Alkenyl, Aryl, C3-C8-Cycloalkyl oder für die Gruppe -CONR7R8 , oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Aryl, Morpholino, Hydroxy, Halogen, CrC12-Alkoxy oder mit der Gruppe -NR7R8 substituiertes C C12-Alkyl stehen, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit CrC6-Alkoxy oder Halo-C,-C6-alky! substituiert sein kann, oder R9 und R10 gemeinsam einen 5-8-gliedrigen Ring bilden, der weitere Heteroatome enthalten kann, undAlkenyl, aryl, C 3 -C 8 cycloalkyl or for the group -CONR 7 R 8 , or for optionally one or more, identical or different with aryl, morpholino, hydroxy, halogen, C r C 12 alkoxy or with Group -NR 7 R 8 substituted CC 12 -alkyl, the aryl itself optionally one or more times, identically or differently, with C r C 6 -alkoxy or halo-C, -C 6 -alkyl! may be substituted, or R 9 and R 10 together form a 5-8-membered ring which may contain further heteroatoms, and
R11 für CrC6-Alkyl, CrC6-Alkoxy, Hydroxy-CrC6-alkyl, Hydroxy-CrC6- alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, Biphenyl oder Naphthyl steht, wobei das Phenyl selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit CrC6-Alkyl oder Halo-CrC6-alkyl substituiert sein kann, bedeuten, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Tautomeren und Salze verbesserte Eigenschaften aufweisen d. h. eine gute Wirksamkeit bei gleichzeitig geringerer CYP450 3A4 Inhibition aufweisen.R 11 for C r C 6 alkyl, C r C 6 alkoxy, hydroxy-C r C 6 alkyl, hydroxy-C r C 6 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl, pyridyl, biphenyl or naphthyl is, where the phenyl itself can be substituted one or more times, identically or differently with C r C 6 alkyl or halo-C r C 6 alkyl, and their isomers, diastereomers, tautomers and salts have improved properties, ie have good efficacy and at the same time lower CYP450 3A4 inhibition.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen verhindern eine Tyrosinphosphorylierung bzw. stoppen die persistente Angiogenese und damit das Wachstum und ein Ausbreiten von Tumoren, wobei sie sich insbesondere durch eine geringere Inhibition von Isoformen des Cytochroms P 450 (3A4) auszeichnen.The compounds according to the invention prevent tyrosine phosphorylation or stop persistent angiogenesis and thus the growth and spread of tumors, in particular being characterized by less inhibition of isoforms of the cytochrome P 450 (FIG. 3A4).
Die Medikation mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kann daher auch ohne Rücksicht auf begleitend verabreichte Arzneimittel, die über diese Isoformen abgebaut werden, risikolos erfolgen.The medication with the compounds according to the invention can therefore be carried out without risk, regardless of the medicinal products administered concurrently, which are broken down via these isoforms.
Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, Pentyl, Isopentyl oder Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl zu verstehen.Alkyl is in each case a straight-chain or branched alkyl radical, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. To understand butyl, pentyl, isopentyl or hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl.
Unter Alkoxy ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest, wie beispielsweise Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butyloxy, Isobutyloxy, sek. Butyloxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy, Nonyloxy, Decyloxy, Undecyloxy oder Dodecyloxy zu verstehen. Unter Cycloalkyl sind monocyclische Alkylringe wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl oder Cyclodecyl, aber auch bicyclische Ringe oder tricyclische Ringe wie zum Beispiel Adamantanyl zu verstehen.Alkoxy is in each case a straight-chain or branched alkoxy radical, such as, for example, methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, sec. To understand butyloxy, pentyloxy, isopentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy, decyloxy, undecyloxy or dodecyloxy. Cycloalkyl is to be understood as meaning monocyclic alkyl rings such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl or cyclodecyl, but also bicyclic rings or tricyclic rings such as, for example, adamantanyl.
Die Cycloalkylreste können anstelle der Kohlenstoffatome ein oder mehrere Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel und/ oder Stickstoff enthalten. Bevozugt sind solche Heterocycloalkyle mit 3 bis 8 Ringatomen.The cycloalkyl radicals can contain one or more heteroatoms, such as oxygen, sulfur and / or nitrogen, instead of the carbon atoms. Such heterocycloalkyls having 3 to 8 ring atoms are preferred.
Unter Cycloalkenyl ist jeweils Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Cyclononenyl oder Cyclodecenyl zu verstehen, wobei die Anknüpfung sowohl an der Doppelbindung wie auch an den Einfachbindungen erfolgen kann.Cycloalkenyl is to be understood in each case as cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl, cyclononenyl or cyclodecenyl, it being possible for the linkage to take place both on the double bond and on the single bonds.
Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.Halogen is to be understood as fluorine, chlorine, bromine or iodine.
Unter Halo-Alkyl, Halo-Alkoxy, etc. ist zu verstehen, daß das Alkyl, Alkoxy, etc. ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiert ist.Halo-alkyl, halo-alkoxy, etc. is to be understood to mean that the alkyl, alkoxy, etc. is substituted one or more times, identically or differently, by halogen.
Unter Alkenyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkenyl-Rest zu verstehen, der 2 - 6, bevorzugt 4 - 6 C-Atome enthält. Beispielsweise seien die folgenden Reste genannt: Vinyl, Propen-1-yl, Propen-2-yl, But-1-en-1-yl, But-1 - en-2-yl, But-2-en-1-yl, But-2-en-2-yl, 2-Methyl-prop-2-en-1-yl, 2-Methyl-prop-1- en-1-yl, But-1-en-3-yl, But-3-en-1-yl, Allyl.Alkenyl is in each case to be understood as a straight-chain or branched alkenyl radical which contains 2-6, preferably 4-6, carbon atoms. The following radicals may be mentioned, for example: vinyl, propen-1-yl, propen-2-yl, but-1-en-1-yl, but-1-en-2-yl, but-2-en-1-yl , But-2-en-2-yl, 2-methyl-prop-2-en-1-yl, 2-methyl-prop-1-en-1-yl, but-1-en-3-yl, but -3-en-1-yl, allyl.
Der Arylrest umfaßt jeweils 3 - 12 Kohlenstoffatome und kann jeweils benzokondensiert sein.The aryl radical contains 3 to 12 carbon atoms and can be benzo-fused.
Beispielsweise seien genannt: Cyclopropenyl, Cyclopentadienyl, Phenyl, Tropyl, Cyclooctadienyl, Indenyl, Naphthyl, Azulenyl, Biphenyl, Fluorenyl, Anthracenyl etc. Der Heteroarylrest umfaßt jeweils 3 - 16 Ringatome und kann anstelle des Kohlenstoffs ein- oder mehrere, gleiche oder verschiedene Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel im Ring enthalten, und kann mono-, bi- oder tricyclisch sein, und kann zusätzlich jeweils benzokondensiert sein.Examples include: cyclopropenyl, cyclopentadienyl, phenyl, tropyl, cyclooctadienyl, indenyl, naphthyl, azulenyl, biphenyl, fluorenyl, anthracenyl etc. The heteroaryl radical each comprises 3-16 ring atoms and can contain one or more identical or different heteroatoms, such as oxygen, nitrogen or sulfur in the ring, instead of carbon, and can be mono-, bi- or tricyclic, and can additionally be benzo-fused in each case ,
Beispielsweise seien genannt:Examples include:
Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, etc. und Benzoderivate davon, wie z. B. Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Indolyl, Isoindolyl, etc.; oder Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, etc. und Benzoderivate davon, wie z. B. Chinolyl, Isochinolyl, etc.; oder Azocinyl, Indolizinyl, Purinyl, etc. und Benzoderivate davon; oder Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxazinyl, Xanthenyl, Oxepinyl, etc.Thienyl, furanyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, etc. and benzo derivatives thereof such as e.g. B. benzofuranyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, indazolyl, indolyl, isoindolyl, etc .; or pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, etc. and benzo derivatives thereof such as e.g. Quinolyl, isoquinolyl, etc .; or azocinyl, indolizinyl, purinyl, etc. and benzo derivatives thereof; or quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, pteridinyl, carbazolyl, acridinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, xanthenyl, oxepinyl, etc.
Der Heteroarylrest kann jeweils benzokondensiert sein. Beispielsweise seien als 5-Ringheteroaromaten genannt: Thiophen, Furan, Oxazol, Thiazol, Imidazol, Pyrazol und Benzoderivate davon und als 6-Ring-Heteroaromaten Pyridin, Pyrimidin, Triazin, Chinolin, Isochinolin und Benzoderivate.The heteroaryl radical can in each case be benzo-condensed. Examples include 5-ring heteroaromatics: thiophene, furan, oxazole, thiazole, imidazole, pyrazole and benzo derivatives thereof, and 6-ring heteroaromatics pyridine, pyrimidine, triazine, quinoline, isoquinoline and benzo derivatives.
Unter Heteroatomen sind Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefel-Atome zu verstehen.Heteroatoms are understood to mean oxygen, nitrogen or sulfur atoms.
Unter einem 3 bis 8 gliedrigen Ring in der Bedeutung von R2, R3, Y und Z, der gemeinsam mit dem Stickstoffatom gebildet wird, sind C3-C8-Cycloheteroalkyle und C3-C8-Heteroaryle zu verstehen.A 3 to 8-membered ring with the meaning of R 2 , R 3 , Y and Z, which is formed together with the nitrogen atom, is to be understood as C 3 -C 8 cycloheteroalkyls and C 3 -C 8 heteroaryls.
Ist eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze sowie N-Methyl-glukamin, Dimethyl- glukamin, Ethylglukamin, Lysin, 1 ,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris-hydroxy-methyl-amino-methan, Aminopropandiol, Sovak- Base, 1-Amino-2,3,4-butantriol.If an acidic function is contained, the physiologically compatible salts of organic and inorganic bases are suitable as salts, such as the readily soluble alkali and alkaline earth metal salts and N-methylglucamine, dimethyl glucamine, ethyl glucamine, lysine, 1, 6-hexadiamine, ethanolamine, glucosamine, sarcosine, serinol, tris-hydroxy-methyl-amino-methane, aminopropanediol, Sovak base, 1-amino-2,3,4-butanetriol.
Ist eine basische Funktion enthalten sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Fumarsäue u.a.If a basic function is included, the physiologically compatible salts of organic and inorganic acids are suitable, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, tartaric acid, fumaric acid and others.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I beinhalten auch die möglichen tautomeren Formen und umfassen die E- oder Z-Isomeren oder, falls ein chirales Zentrum vorhanden ist, auch die Racemate und Enantiomeren.The compounds of general formula I according to the invention also include the possible tautomeric forms and include the E or Z isomers or, if a chiral center is present, also the racemates and enantiomers.
Als interessant haben sich solche Verbindungen der allgemeinen Formel I erwiesen, in derSuch compounds of general formula I have proven to be interesting in which
X für CH steht,X stands for CH,
W für Wasserstoff steht,W stands for hydrogen,
A, B, D,A, B, D,
E und Q als Ring gemeinsam für Pyridyl steht, R1 für Aryl oder Heteroaryl steht, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, CrC6- Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C4-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Aralkyloxy, Cr C6-Alkoxy, Halo-C^Ce-alkyl, Cyano-C1-C6-alkyl oder mit der Gruppe =0, -SO2R6 oder -OR5 substituiert sein kann, wobei das CrC6-Alkyl gegebenenfalls auch mit der Gruppe -OR5 oder -E and Q as a ring together represent pyridyl, R 1 represents aryl or heteroaryl, which may be one or more, identical or different, with halogen, hydroxy, C r C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 4 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, aralkyloxy, C r C 6 -alkoxy, halo-C ^ Ce-alkyl, cyano-C 1 -C 6 -alkyl or with the group = 0, -SO 2 R 6 or -OR 5 can be substituted, the C r C 6 alkyl optionally also having the group -OR 5 or -
NR9R10 substituiert sein kann, Y und Z jeweils unabhängig voneinander für eine Bindung stehen, R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für die GruppeNR 9 R 10 can be substituted, Y and Z each independently represent a bond, R 2 and R 3 independently represent hydrogen or the group
-CONR9R10, -SO2R6, -COR11, -COC^-Alky!, -CO-CrC6-Alkyl-R11, -NR9R10 oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, CrC6-Alkyl, Hydroxy-C,-C6-Alkyl, Halo-C C6-Alkyl oder mit der Gruppe - NR7R8, -OR5 , CrC6-Alkyl-OR5, -SR4, -SOR4 oder -SO2R6 substituiertes C,-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkenyl, Aryl oder Heteroaryl stehen, oder-CONR 9 R 10 , -SO 2 R 6 , -COR 11 , -COC ^ -Alky !, -CO-C r C 6 -alkyl-R 11 , -NR 9 R 10 or for one or more, if appropriate, the same or differently with halogen, cyano, C r C 6 alkyl, Hydroxy-C, -C 6 -alkyl, halo-C C 6 -alkyl or with the group - NR 7 R 8 , -OR 5 , C r C 6 alkyl-OR 5 , -SR 4 , -SOR 4 or -SO 2 R 6 substituted C, -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkenyl, aryl or heteroaryl, or
R2, R3, Y und Z gemeinsam mit dem Stickstoff-Atom einen 3-8 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls weitere Heteroatome im Ring enthalten kann und gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Cϊ-C^-Alkyl, C,-C12-Alkoxy, Halo-CrC6-Alkyl, Hydroxy-C C6-alkyl oder mit der Gruppe =O, -OR5 , -SR4, -SOR4 oder -SO2R6 substituiert sein kann,R 2 , R 3 , Y and Z together with the nitrogen atom form a 3-8 membered saturated or unsaturated ring which may optionally contain further heteroatoms in the ring and optionally one or more, identically or differently, with halogen, cyano, C ϊ -C ^ alkyl, C, -C 12 alkoxy, halo-C r C 6 alkyl, hydroxy-C C 6 alkyl or with the group = O, -OR 5 , -SR 4 , -SOR 4 or -SO 2 R 6 can be substituted,
R4 für C^Ce-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl steht,R 4 represents C 1 -C 4 -alkyl, aryl or heteroaryl,
R5 für Wasserstoff, CrC6-Alkyl, C.,-C12-Alkoxy, C 3R 5 is hydrogen, C r C 6 alkyl, C., - C 12 alkoxy, C 3
C10-Cycloalkyl oder Halo-C3-C6-Cycloalkyl steht, R6 für Wasserstoff, C,-C6-Alkyl, Halo-C C6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder für die Gruppe -NR9R10 steht, wobei das Aryl oder Heteroaryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit CrC6-Alkyt, CrC6-Alkoxy, Halogen oder Haio-C C6-alkoxy substituiert sein kann, R7 und R8 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C.,-C6-Alkyl stehen, R9 und R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C^Ce-Alkyl, C2-C6- Alkenyl, Aryl, C3-C8-Cycloalkyl oder für die Gruppe -CONR7R8, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Aryl, Morpholino, Hydroxy, Halogen, CrC12-Alkoxy oder mit der Gruppe -NR7R8 substituiertes CrC6-Alkyl stehen, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit oder substituiert sein kann, undC 10 cycloalkyl or halo-C 3 -C 6 cycloalkyl, R 6 stands for hydrogen, C, -C 6 alkyl, halo-C C 6 alkyl, aryl, heteroaryl or for the group -NR 9 R 10 , where the aryl or heteroaryl itself may be substituted one or more times, identically or differently, with C r C 6 -alkyte, C r C 6 -alkoxy, halogen or haio-C C 6 -alkoxy, R 7 and R 8 independently from each other are hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl, R 9 and R 10 independently of one another are hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, aryl, C 3 -C 8 -cycloalkyl or for the -CONR 7 R 8 group , or optionally one or more, identical or different with aryl, morpholino, hydroxy, halogen, C r C 12 alkoxy or C r C 6 alkyl substituted with the group -NR 7 R 8 , the aryl itself optionally one or more times, the same or different with or can be substituted, and
R11 für C^Ce-Alkyl, CrC6-Alkoxy, Hydroxy-C1-C6-alkyl, Hydroxy-C^C 6, alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, Biphenyl oder Naphthyl steht, wobei das Phenyl selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit CrC6-Alkyl oder Halo-C.,-C6-alkyl substituiert sein kann, bedeuten, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Tautomeren und Salze.R 11 for C ^ Ce alkyl, C r C 6 alkoxy, hydroxy-C 1 -C 6 alkyl, hydroxy-C ^ C 6, alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl, pyridyl, biphenyl or naphthyl is, the phenyl itself be substituted one or more times, identically or differently with C r C 6 alkyl or halo-C., - C 6 alkyl can mean, and their isomers, diastereomers, tautomers and salts.
Von besonderem Interesse sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in derOf particular interest are those compounds of the general formula I in which
X für CH steht,X stands for CH,
W für Wasserstoff steht,W stands for hydrogen,
A, B, D, E und Q als Ring gemeinsam für Pyridyl steht,A, B, D, E and Q together as a ring represent pyridyl,
R1. für Phenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl oder Indazolyl steht, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C,-C6-Alkyl, C2-C6-Alkinyl, C.,-C6-Alkoxy, Halo- C,-C6-alkyl oder substituiert sein kann, wobei das C,-C6-Alkyl gegebenenfalls auch mit der Gruppe -OR5 oder -R 1 . represents phenyl, quinolinyl, isoquinolinyl or indazolyl, which may be one or more, identical or different, with halogen, hydroxy, C, -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C., - C 6 -alkoxy, Halo C, -C 6 alkyl or can be substituted, the C, -C 6 alkyl optionally also with the group -OR 5 or -
NR9R10 substituiert sein kann, Y und Z jeweils unabhängig voneinander für eine Bindung oder für dieNR 9 R 10 may be substituted, Y and Z each independently for a bond or for the
Gruppe =CO stehen, R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für die Gruppe -CONR9R10, -SO2R6, -COR11, -COCrC6-Alkyl, -CO-C^Ce-Alkyl-R11,Group = CO, R 2 and R 3 independently represent hydrogen or the group -CONR 9 R 10 , -SO 2 R 6 , -COR 11 , -COC r C 6 alkyl, -CO-C ^ Ce-alkyl -R 11 ,
-NR9R10 oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit der Gruppe -NR7R8 oder -OR5 substituiertes C,- C6-Alkyl oder Phenyl stehen, oder R2, R3, Y und Z gemeinsam mit dem Stickstoff-Atom einen 3-8 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls weitere Heteroatome im Ring enthalten kann und gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, C C12-Alkyl, C1-C12-Alkoxy, Halo-CrC6-Alkyl, Hydroxy-C,-C6-alkyl oder mit der Gruppe =O, -OR5 , -SR4, -SOR4 oder -SO2R6 substituiert sein kann, R5 für Wasserstoff oder CrC6-Alkyl steht, Rβ für Wasserstoff, O,-C6-Alkyl, Halo-C^Cß-Alkyl, Phenyl, Benzyl,-NR 9 R 10 or C, -C 6 -alkyl or phenyl which are optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, by the group -NR 7 R 8 or -OR 5 , or R 2 , R 3 , Y and Z together with the nitrogen atom form a 3-8 membered saturated or unsaturated ring which may optionally contain further heteroatoms in the ring and optionally one or more times, identically or differently, with halogen, cyano, CC 12 alkyl, C 1 -C 12 -Alkoxy, halo-C r C 6 -alkyl, hydroxy-C, -C 6 -alkyl or with the group = O, -OR 5 , -SR 4 , -SOR 4 or -SO 2 R 6 , R 5 represents hydrogen or C r C 6 alkyl, R β for hydrogen, O, -C 6 alkyl, halo-C ^ C ß alkyl, phenyl, benzyl,
Thiophenyl oder Pyridyl steht, wobei das Phenyl, Benzyl, Thiophenyl und Pyridyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C,-C6-Alkyl, C.,-C6-Alkoxy, Halogen oder substituiert sein kann,Thiophenyl or pyridyl, the phenyl, benzyl, thiophenyl and pyridyl itself optionally one or more times, identically or differently, with C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halogen or can be substituted
R7 und R8 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C C6-Alkyl stehen, R9 und R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-R 7 and R 8 independently of one another represent hydrogen or CC 6 -alkyl, R 9 and R 10 independently of one another represent hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -
Alkenyl, Phenyl, Biphenyl, C3-C8-Cycloalkyl, Naphthyl oder für die Gruppe -CON7R8 oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Phenyl, Morpholino, Hydroxy,Alkenyl, phenyl, biphenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, naphthyl or for the group -CON 7 R 8 or for optionally one or more, identical or different, with phenyl, morpholino, hydroxy,
Halogen, C.,-C12-Alkoxy oder mit der Gruppe -NR7R8 substituiertes stehen, wobei das Phenyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C.,-C6-AIkoxy oder Halo-CrC6-alkyl substituiert sein kann, und R11 für Hydroxy-CrC6-alkyl, Hydroxy-CrC6- alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, Biphenyl oder Naphthyl steht, wobei das Phenyl selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C,-C6-Alkyl oder Halo-CrC6-alkyl substituiert sein kann, bedeuten, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Tautomeren und Salze.Halogen, C., - C 12 alkoxy or substituted with the group -NR 7 R 8 stand, where the phenyl itself can be substituted one or more times, identically or differently with C 1 -C 6 -alkoxy or halo-C r C 6 alkyl, and R 11 is Hydroxy-C r C 6 -alkyl, hydroxy-C r C 6 -alkoxy, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl, pyridyl, biphenyl or naphthyl, the phenyl itself being one or more, identical or different with C, -C 6 alkyl or halo-C r C 6 alkyl may be substituted, and their isomers, diastereomers, tautomers and salts.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren physiologisch verträglichen Salze verhindern eine Tyrosinphosphorylierung bzw. stoppen die persistente Angiogenese und damit das Wachstum und ein Ausbreiten von Tumoren, wobei sie sich insbesondere durch eine geringere Inhibition von Isoformen des Cytochroms P 450 (3A4) auszeichnen. Die Medikation mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kann daher auch ohne Rücksicht auf begleitend verabreichte Arzneimittel, die über diese Isoformen abgebaut werden, risikolos erfolgen. Die Verbindungen der Formel I sowie deren physiologisch verträglichen Salze sind auf Grund ihrer inhibitorischen Aktivität in Bezug auf Phosphorylierung des VEGF-Rezeptors als Arzneimittel verwendbar. Auf Grund ihres Wirkprofils eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen, die durch eine persistente Angiogenese hervorgerufen oder gefördert werden.The compounds according to the invention and their physiologically tolerable salts prevent tyrosine phosphorylation or stop persistent angiogenesis and thus the growth and spread of tumors, in particular being characterized by less inhibition of isoforms of the cytochrome P 450 (3A4). The medication with the compounds according to the invention can therefore be carried out without risk, regardless of the medicinal products administered concurrently, which are broken down via these isoforms. The compounds of the formula I and their physiologically tolerable salts can be used as medicaments on account of their inhibitory activity with regard to phosphorylation of the VEGF receptor. On the basis of their activity profile, the compounds according to the invention are suitable for the treatment of diseases which are caused or promoted by persistent angiogenesis.
Da die Verbindungen der Formel I als Inhibitoren der Tyrosinkinase KDR und FLT identifiziert werden, eignen sie sich insbesondere zur Behandlung von solchen Krankheiten, die durch die über den VEGF-Rezeptor ausgelöste persistente Angiogenese oder eine Erhöhung der Gefäßpermeabilität hervorgerufen oder gefördert werden.Since the compounds of the formula I are identified as inhibitors of the tyrosine kinase KDR and FLT, they are particularly suitable for the treatment of diseases which are caused or promoted by persistent angiogenesis triggered by the VEGF receptor or an increase in vascular permeability.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Inhibitoren der Tyrosinkinase KDR und FLT.The present invention also relates to the use of the compounds according to the invention as inhibitors of the tyrosine kinase KDR and FLT.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit auch Arzneimittel zur Behandlung von Tumoren bzw. deren Verwendung.The present invention thus also relates to medicaments for the treatment of tumors and their use.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder alleϊne oder in Formulierung als Arzneimittel zur Behandlung von Tumor- oder Metastasenwachstum, Psoriasis, Kaposis Sarkom, Restenose, wie z. B. Stent- induzierte Restenose, Endometriose, Crohns disease, Hodgkins disease, Leukämie, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Artheriosklerose, Verletzungen des Nervengewebes und zur Hemmung der Reocclusion von Gefäßen nach Ballonkatheterbehandlung, bei der Gefaßprothetik oder nach dem Einsetzen von mechanischen Vorrichtungen zum Offenhalten von Gefäßen, wie z. B. Stents, als Immunsuppressiva, zur Unterstützung der narbenfreien Wundheilung, bei Altersflecken und bei Kontaktdermatitis zum Einsatz kommen.The compounds of the invention can either all or in formulation as a drug for the treatment of tumor or metastatic growth, psoriasis, Kaposis sarcoma, restenosis, such as. B. stent-induced restenosis, endometriosis, Crohn's disease, Hodgkins disease, leukemia, arthritis, such as rheumatoid arthritis, hemangioma, angiofribroma, eye diseases, such as diabetic retinopathy, neovascular glaucoma, kidney diseases, such as glomerulonephritis, diabetic malignant nephropathy, nephropathy , Transplant rejection and glomerulopathy, fibrotic diseases such as cirrhosis of the liver, mesangial cell proliferative diseases, atherosclerosis, injuries to the nerve tissue and to inhibit the reocclusion of vessels after balloon catheter treatment, in vascular prosthetics or after the use of mechanical devices for keeping vessels open, such as. B. stents, as immunosuppressants, to support scar-free wound healing, for age spots and for contact dermatitis.
Bei der Behandlung von Verletzungen des Nervengewebes kann mit den erfindungsgemäßen Verbindungen eine schnelle Narbenbildung an den Verletzungsstellen verhindert werden, d. h. es wird verhindert, daß die Narbenbildung eintritt, bevor die Axone wieder Verbindung miteinander aufnehmen. Damit würde eine Rekonstruktion der Nervenverbindungen erleichtert.In the treatment of injuries to the nervous tissue, rapid scarring at the injury sites can be prevented with the compounds according to the invention. H. it prevents the scarring from occurring before the axons reconnect. This would facilitate the reconstruction of the nerve connections.
Ferner kann mit den erfindungsgemäßen Verbindungen die Ascites-Bildung bei Patienten unterdrückt werden. Ebenso lassen sich VEGF bedingte Ödeme unterdrücken.Furthermore, ascites formation in patients can be suppressed with the compounds according to the invention. VEGF-related edema can also be suppressed.
Die Lymphangiogenese spielt eine wichtige Rolle bei der lymphogenen Metastasierung (Karpanen, T. et al., Cancere Res. 2001 Mar 1, 61 (5): 1786-90, Veikkola T. et al., EMBO J. 2001, Mar 15; 20 (6): 1223-31).Lymphangiogenesis plays an important role in lymphogenic metastasis (Karpanen, T. et al., Cancere Res. 2001 Mar 1, 61 (5): 1786-90, Veikkola T. et al., EMBO J. 2001, Mar 15; 20 (6): 1223-31).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen nun ebenfalls hervorragende Wirkung als VEGFR Kinase 3 - Inhibitoren und eignen sich daher auch als wirksame Inhibitoren der Lymphangiogenese.The compounds according to the invention now also show excellent activity as VEGFR kinase 3 inhibitors and are therefore also suitable as effective inhibitors of lymphangiogenesis.
Durch eine Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen wird nicht nur eine Reduzierung der Größenentwicklung von Metastasen, sondern auch eine Verringerung der Anzahl der Metastasen erreicht.Treatment with the compounds according to the invention not only reduces the size of metastases, but also reduces the number of metastases.
Derartige Arzneimittel, deren Formulierungen und Verwendungen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.Such drugs, their formulations and uses are also the subject of the present invention.
Die Erfindung betrifft somit ferner die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung als, bzw. zur Behandlung von Tumor- oder Metastasenwachstum, Psoriasis, Kaposis Sarkom, Restenose, wie z. B. Stent-induzierte Restenose, Endometriose, Crohns disease, Hodgkins disease, Leukämie, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Artheriosklerose, Verletzungen des Nervengewebes und zur Hemmung der Reocclusion von Gefäßen nach Ballonkatheterbehandlung, bei der Gefaßprothetik oder nach dem Einsetzen von mechanischen Vorrichtungen zum Offenhalten von Gefäßen, wie z. B. Stents, als Immunsuppressiva, als Unterstützung bei der narbenfreien Wundheilung, bei Altersflecken und bei Kontaktdermatitis.The invention thus further relates to the use of the compounds of the general formula I for the manufacture of a medicament for use as or for the treatment of tumor or metastatic growth, psoriasis, Kaposis sarcoma, restenosis, such as B. Stent-induced restenosis, endometriosis, Crohns disease, Hodgkins disease, leukemia, arthritis, such as rheumatoid arthritis, hemangioma, angiofribroma, eye diseases, such as diabetic retinopathy, neovascular glaucoma, kidney diseases, such as glomerulonephritis, diabetic malignant nephropathy, nephropathy , Transplant rejection and glomerulopathy, fibrotic diseases such as cirrhosis of the liver, mesangial cell proliferative diseases, atherosclerosis, injuries to the nerve tissue and for inhibiting the reocclusion of vessels after balloon catheter treatment, in vascular prosthetics or after the insertion of mechanical devices for keeping vessels open, such as, for. B. stents, as immunosuppressants, as support for scar-free wound healing, age spots and contact dermatitis.
Ferner kann mit den erfindungsgemäßen Verbindungen die Ascites-Bildung bei Patienten unterdrückt werden. Ebenso lassen sich VEGF bedingte Ödeme unterdrücken.Furthermore, ascites formation in patients can be suppressed with the compounds according to the invention. VEGF-related edema can also be suppressed.
Zur Verwendung der Verbindungen der Formel I als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer. Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.To use the compounds of the formula I as pharmaceuticals, they are brought into the form of a pharmaceutical preparation which, in addition to the active ingredient for enteral or parenteral administration, has suitable pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier materials, such as, for example, water, gelatin, gum arabic, milk sugar , Starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, etc. The pharmaceutical preparations can be in solid form, for example as tablets, dragées, suppositories, capsules or in liquid form, for example as solutions, suspensions or emulsions. If necessary, they also contain auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers. Injection solutions or suspensions, in particular aqueous solutions of the active compounds in polyhydroxyethoxylated castor oil, are particularly suitable for parenteral use.
Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden.Surfactant auxiliaries such as salts of bile acids or animal or vegetable phospholipids, but also mixtures thereof and liposomes or their components can also be used as carrier systems.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff oder bei Bedarf ein oder mehrere Geschmacksstoffe beigefügt ist.Tablets, coated tablets or capsules with talc and / or hydrocarbon carriers or binders, such as lactose, corn or potato starch, are particularly suitable for oral use. It can also be used in liquid form, for example as a juice, to which a sweetener or, if necessary, one or more flavorings is added.
Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter undThe dosage of the active ingredients can vary depending on the route of administration, age and
Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,5-1000 mg, vorzugsweise 50-200 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.Patient weight, type and severity of the condition being treated, and similar factors vary. The daily dose is 0.5-1000 mg, preferably 50-200 mg, whereby the dose can be given as a single dose to be administered once or divided into 2 or more daily doses.
Die oben beschrieben Formulierungen und Darreichungsformen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.The formulations and dosage forms described above are also the subject of the present invention.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Beispielsweise gelangt man zu Verbindungen der allgemeinen Formel I dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, The compounds of the invention are prepared by methods known per se. For example, compounds of the general formula I are obtained by
( II ), in der A, B, D, E, Q, W, X und R die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben und M für Halogen steht, zunächst in ein Amin überführt und anschliessend acyliert oder M durch eine NHCOR'-Gruppe substituiert.(II) in which A, B, D, E, Q, W, X and R have the meanings given in general formula I and M is halogen, first converted into an amine and then acylated or M by an NHCOR ' Group substituted.
Ferner gelangt man zu Verbindungen der allgemeinen Formel I auch dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel lla,Compounds of the general formula I can also be obtained by
( lla ), in der Ry für CrC6-Alkyl oder Wasserstoff steht und FG eine Fluchtgruppe wie z.B. Halogen, O-Triflat, O-Mesylat, O-Tosylat oder Sulfon bedeutet, zunächst in ein Amid überführt und anschliessend die Fluchtgruppe durch eine N(V-R2)-R3- Gruppe substituiert, oder eine Verbindung III (Ila), in which R y is C r C 6 alkyl or hydrogen and FG is a leaving group such as halogen, O-triflate, O-mesylate, O-tosylate or sulfone, first converted into an amide and then the leaving group substituted by an N (VR 2 ) -R 3 group, or a compound III
in der R2, R3 Y und Z die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben und Ry für CrC6-Alkyl oder Wasserstoff steht, zunächst verseift und dann in das Amid überführt.in which R 2, R 3 Y and Z have the meanings given in the general formula I and R y is C r C 6 alkyl or hydrogen, first saponified and then converted into the amide.
Die Amidbildung erfolgt nach literaturbekannten Methoden. Zur Amidbildung kann man von einem entsprechenden Ester ausgehen. Der Ester wird nach J. Org. Chem. 1995, 8414 mit Aluminiumtrimethyl und dem entsprechenden Amin in Lösungsmitteln wie Toluol bei Temperaturen von 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels umgesetzt. Enthält das Molekül zwei Estergruppen, werden beide in das gleiche Amid überführt. Statt Aluminiumtrimethyl kann man auch Natriumhexamethyldisilazid verwenden.The amide formation takes place according to methods known from the literature. An appropriate ester can be used to form the amide. According to J. Org. Chem. 1995, 8414, the ester is reacted with aluminum trimethyl and the corresponding amine in solvents such as toluene at temperatures from 0 ° C. to the boiling point of the solvent. If the molecule contains two ester groups, both are converted into the same amide. Instead of aluminum trimethyl, sodium hexamethyl disilazide can also be used.
Zur Amidbildung stehen aber auch alle aus der Peptidchemie bekannten Verfahren zur Verfügung. Beispielsweise kann die entsprechende Säure in aprotischen polaren Lösungsmitteln wie zum Beispiel Dimethylformamid über eine aktiviertes Säurederivat, zum Beispiel erhältlich mit Hydroxybenzotriazol und einem Carbodiimid wie zum Beispiel Diisopropylcarbodiimid, bei Temperaturen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels vorzugsweise bei 80°C mit dem Amin umgesetzt werden. Man kann die Reaktion zwischen Carbonsäure und Amin aber auch durch Aktivierungsreagenzien wie HATU ( N-Dimethylamino-1H-1 ,2,3-triazolo-[4,5-b]pyridin-1- ylmethylen]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphat-N-oxid ) herbeiführen, wobei polare aprotische Lösungsmittel wie zum Beispiel Dimethylformamid sich für die Reaktion eignen. Der Zusatz einer Base wie N-Methylmorpholin ist nötig. Die Reaktion läuft bei Temperaturen von 0-100°C ab, wobei vorzugsweise bei Raumtemperatur gearbeitet wird, in manchen Fällen ein Erwärmen aber unabdingbar ist. Für die Amidbildung kann auch das Verfahren über das Säurehalogenid, das gemischte Säureanhydrid, Imidazolid oder Azid eingesetzt werden. Ein vorheriger Schutz einer zusätzlichen Aminogruppe beispielsweise als Amid ist nicht in allen Fällen erforderlich, kann die Reaktion aber günstig beeinflussen.However, all methods known from peptide chemistry are also available for amide formation. For example, the corresponding acid in aprotic polar solvents such as, for example, dimethylformamide, via an activated acid derivative, for example obtainable with hydroxybenzotriazole and a carbodiimide such as, for example, diisopropylcarbodiimide, at temperatures between 0 ° C. and the boiling point of the solvent, preferably at 80 ° C. with the amine be implemented. The reaction between carboxylic acid and amine can also be carried out by activating reagents such as HATU (N-dimethylamino-1H-1, 2,3-triazolo- [4,5-b] pyridin-1-ylmethylene] -N-methylmethanaminium hexafluorophosphate-N- oxide), polar aprotic solvents such as dimethylformamide being suitable for the reaction. The addition of a base such as N-methylmorpholine is necessary. The reaction takes place at temperatures of 0-100 ° C, preferably at room temperature, but in some cases heating is essential. The process via the acid halide, the mixed acid anhydride, imidazolide or azide can also be used for the amide formation. Prior protection of an additional amino group, for example as an amide, is not necessary in all cases, but can have a favorable effect on the reaction.
Im Fall von Bissäurechloriden können cyclische Verbindungen entstehen. Auch bei Halogensäurehaiogeniden können cyclische Verbindungen entstehen. Der Ringschluss wird dann gegebenenfalls durch Zufügen einer starken Base, wie zum Beispiel Natriumalkoholaten, vollzogen. Analoges gilt für die Sulfonsäurehalogenide, wobei auch Doppelsulfonierungen eintreten können.Cyclic compounds can be formed in the case of bis acid chlorides. Cyclic compounds can also be formed with haloacid halides. The ring closure is then optionally carried out by adding a strong base, such as sodium alcoholates. The same applies to the sulfonic acid halides, although double sulfonations can also occur.
Die Harnstoffe erzeugt man aus Aminoverbindungen durch Umsetzung mit Isocyanaten. Inerte Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder auch Dimethylformamid bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 100°C, vorzugsweise bei 60°C. Druck ist für die Reaktion günstig.The ureas are produced from amino compounds by reaction with isocyanates. Inert solvents such as methylene chloride or dimethylformamide at temperatures from room temperature to 100 ° C, preferably at 60 ° C. Pressure is favorable for the reaction.
Die Umsetzung von Halogenpyridinen mit Amiden erfolgt unter Katalyse, beispielsweise durch Palladium- oder Kupferkatalyse. Bei der Kupferkatalyse ( Literatur, s. Synlett. 2002, 427) werden Lösungsmittel wie Dioxan oder Dimethylformamid bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise 120°C benutzt. Als Base benutzt man Kaliumphosphat oder auch Gäsiumkarbonat. Etylendiamin ist zur Komplexierung des als Katalysator verwendeten Kupfer(I)jodids vorteilhaft. Eine Anwendung von Druck ist nicht schädlich. Bei Palladiumkatalyse kann man sowohl Paladium (Il)-Salze wie Palladium(ll)acetat als auch PaΙladium(O) komplexe wie Palladium(O)2dibenzylidenaceton3 (Literatur s. JACS 2002, 6043, THL 1999, 2035, Org. Lett 2001, 2539, THL 2001, 4381 oder THL 2001, 3681). AlsThe reaction of halopyridines with amides is carried out with catalysis, for example by palladium or copper catalysis. In copper catalysis (literature, see Synlett. 2002, 427), solvents such as dioxane or dimethylformamide are used at temperatures up to the boiling point of the solvent, preferably 120 ° C. Potassium phosphate or also gesium carbonate is used as the base. Ethylene diamine is advantageous for complexing the copper (I) iodide used as catalyst. Applying pressure is not harmful. In palladium catalysis, one can use both palladium (II) salts such as palladium (II) acetate and palladium (O) complexes such as palladium (O) 2 dibenzylidene acetone 3 (literature see JACS 2002, 6043, THL 1999, 2035, Org. Lett 2001 , 2539, THL 2001, 4381 or THL 2001, 3681). As
Lösungsmittel werden Toluol, Dioxan oder Dimethylformamid bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels vorzugsweise um 100°C benutzt. Als Co-Ligand werden BINAP, DPPF oder Xanthphos benutzt. Es ist auch eine Base nötig. Dafür greift man auf Cäsiumkarbonat, Kaliumphosphat oder auch Natrium-t-butylat. zurück. Diese Bestandteile können verschieden kombiniert werden.Solvents are preferably toluene, dioxane or dimethylformamide at temperatures from room temperature to the boiling point of the solvent 100 ° C used. BINAP, DPPF or Xanthphos are used as co-ligands. A base is also required. To do this, use cesium carbonate, potassium phosphate or sodium t-butoxide. back. These components can be combined in different ways.
Die Herstellung der Pyridinamine aus den entsprechenden 2-Halopyridinen erfolgt in Lösungsmitteln wie Pyridin oder in protischen polaren Lösungsmitteln wie Ethylenglykol bei Temperaturen bis 200°C. Eine Katalyse durch Kupfer(l)- Salze kann für die Reaktion förderlich sein. Die Anwendung von Druck ist im Fall der Umsetzung von niedrig siedenden Aminen zwingend nötig, kann aber auch bei den übrigen Aminen vorteilhaft angewandt werden.The pyridinamines are prepared from the corresponding 2-halopyridines in solvents such as pyridine or in protic polar solvents such as ethylene glycol at temperatures up to 200 ° C. Catalysis by copper (l) salts can be beneficial for the reaction. The use of pressure is absolutely necessary in the case of the conversion of low-boiling amines, but can also be used advantageously for the other amines.
Die Etherspaltung gelingt nach bekannten Methoden beispielsweise durch Umsetzung mit Bortribromid in inerten Lösungsmitteln wie Methylenchlorid bei Temperaturen von -78°C bis Raumtemperatur, vorzugsweise bei -78°C. The ether cleavage can be achieved by known methods, for example by reaction with boron tribromide in inert solvents such as methylene chloride at temperatures from -78 ° C. to room temperature, preferably at -78 ° C.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln II, lla und IIIThe compounds of general formulas II, III and III
( N ),(N),
in denen A, B, D, E, Q, W, X, Y, Z, R2 und R3 die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben und M für Halogen, FG für eine Fluchtgruppe wie z.B. Halogen, O-Triflat, O-Mesylat, O-Tosylat oder Sulfon und Ry für oder Wasserstoff stehen, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Forrmel I dar und sind somit ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungenin which A, B, D, E, Q, W, X, Y, Z, R 2 and R 3 have the meanings given in general formula I and M for halogen, FG for a leaving group such as halogen, O-triflate , O-mesylate, O-tosylate or sulfone and R y for or are hydrogen, are valuable intermediates for the preparation of the compounds of general formula I according to the invention and are therefore also an object of the present invention. Preparation of the compounds according to the invention
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne den Umfang der beanspruchten Verbindungen auf diese Beispiele zu beschränken.The following examples illustrate the preparation of the compounds according to the invention without restricting the scope of the claimed compounds to these examples.
Beispiel 1.0Example 1.0
Herstellung von 2-{[2-(2-Dimethylamino-ethylamino)-pyridin-4-ylmethyl]- amino}- V-(3-trifluormethyl-phenyl)-benzamidPreparation of 2 - {[2- (2-dimethylamino-ethylamino) pyridin-4-ylmethyl] amino → V- (3-trifluoromethylphenyl) benzamide
90 mg (0,2 mMol) 2-[(2-Bromo-pyridin- -ylmethyl)-amino]-Λ/-(3-trifluormethyl- phenyl)-benzamid werden in 3 ml Pyridin gelöst und mit 1 ml N,N-Dimethyl- aminoethylamin versetzt und in einem Druckgefäss 5 Stunden auf 200 °C Badtemperatur erhitzt. Nach Abkühlen wird eingeengt und man erhält 90 mg 2- {[2-(2-Dimethylamino-ethylamino)-pyridin-4-ylmethyl]-amino}-Λ-(3- trifluoromethyl-phenyl)-benzamid.90 mg (0.2 mmol) of 2 - [(2-bromopyridine- methylethyl) amino] -Λ / - (3-trifluoromethylphenyl) benzamide are dissolved in 3 ml of pyridine and mixed with 1 ml of N, N -Dimethylaminoethylamine added and heated in a pressure vessel for 5 hours at 200 ° C bath temperature. After cooling, the mixture is concentrated and 90 mg of 2- {[2- (2-dimethylamino-ethylamino) -pyridin-4-ylmethyl] -amino} -Λ- (3-trifluoromethyl-phenyl) -benzamide are obtained.
Schmelzpunkt: 100°C In analoger Verfahrensweise werden auch folgende Verbindungen hergestellt:Melting point: 100 ° C The following connections are also produced in an analogous manner:
Beispiel 2.0Example 2.0
Herstellung von 2-[(2-Amino-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-/V-(3-trifluormethyl- phenyl)-benzamϊdPreparation of 2 - [(2-aminopyridin-4-ylmethyl) amino] - / V- (3-trifluoromethylphenyl) benzamzd
8,747g (19,4 mMol) 2-[(2-Bromo-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-Λ/-(3-trifluoromethyl- phenyl)-benzamid werden mit 175 mg Kupfer-(l)-oxyd in 150 ml Ethandiol 23 Stunden unter 10 bar Ammoniakdruck auf 80 °C im Autoklaven erwärmt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand über Kieselgel mit einem Gradienten von Essigester: Ethanol= 100:0 bis 0:100 als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält 4,15 g ( 51 % der Theorie) an 2-[(2-Amino-pyridin-4- ylmethyl)-amino]-Λ/-(3-trifluormethyl-phenyl)-benzamid vom Schmelzpunkt 64°C.8.747 g (19.4 mmol) of 2 - [(2-bromopyridin-4-ylmethyl) amino] -Λ / - (3-trifluoromethylphenyl) benzamide are mixed with 175 mg of copper (I) oxide in 150 ml of ethanediol heated to 80 ° C. in an autoclave for 23 hours under 10 bar ammonia pressure. After the solvent has been distilled off in vacuo, the residue is purified over silica gel using a gradient of ethyl acetate: ethanol = 100: 0 to 0: 100 as the eluent. 4.15 g (51% of theory) of 2 - [(2-aminopyridin-4-ylmethyl) amino] -Λ / - (3-trifluoromethylphenyl) benzamide with a melting point of 64 ° C. are obtained.
In analoger Verfahrensweise werden hergestellt:The following are produced in an analogous procedure:
Beispiel 2.1 2-[(2-Amino-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-W-isochinolin-3-yl-benzamidExample 2.1 2 - [(2-Amino-pyridin-4-ylmethyl) amino] -W-isoquinolin-3-yl-benzamide
Schmelzpunkt: 202°C Beispiel 2.2 2-[(2-Amino-pyridin-4-ylmethyl)-amino]- W-(1H-indazol-5-yl)-benzamidMelting point: 202 ° C Example 2.2 2 - [(2-Amino-pyridin-4-ylmethyl) amino] - W- (1H-indazol-5-yl) benzamide
MS: m/e 358 Schmpkt: 200 °CMS: m / e 358 mp: 200 ° C
Beispiel 2.3Example 2.3
2-[(2-Amino-pyridin-4-ylmethyl)-amino]- N-(2-methyl-2H-indazol-6-yl)- benzamid2 - [(2-Amino-pyridin-4-ylmethyl) amino] - N- (2-methyl-2H-indazol-6-yl) benzamide
MW: 372,43 MW: 372.43
Beispiel 3.0Example 3.0
Herstellung von 2-{[2-(3-Benzyl-ureido)-pyridin-4-ylmethyl]-amino}- V-(3- trifluormethyl-phenyl)-benzamidPreparation of 2 - {[2- (3-benzyl-ureido) pyridin-4-ylmethyl] amino} - V- (3-trifluoromethyl-phenyl) benzamide
100 mg (0,26 mMol) an 2-[(2-Amino-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-Λ/-(3- trifIuormethyl-phenyl)-benzamid werden in 2,5 ml Methylenchlorid mit 37,9 mg (0,29 mMol) Benzylisocyanat versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen wird der Rückstand chromatographiert. Man erhält 66 mg (49% der Theorie) an 2-{[2-(3-BenzyI-ureido)-pyridin-4-ylmethyl]-amino}- Λ/-(3-trifluormethyl-phenyl)-benzamid vom Schmelzpunkt 153 °C.100 mg (0.26 mmol) of 2 - [(2-amino-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -Λ / - (3-trifluoromethyl-phenyl) -benzamide are dissolved in 2.5 ml of methylene chloride with 37.9 mg (0.29 mmol) of benzyl isocyanate were added and the mixture was stirred at room temperature overnight. After concentration, the residue is chromatographed. 66 mg (49% of theory) of 2 - {[2- (3-benzyl-ureido) -pyridin-4-ylmethyl] -amino} - Λ / - (3-trifluoromethyl-phenyl) -benzamide with melting point 153 are obtained ° C.
In analoger Verfahrensweise werden auch folgende Verbindungen hergestellt:The following connections are also produced in an analogous manner:
Die Beispiele 3.15 und 3.29 werden analog zu Beispiel 3.0 unter Verwendung von Trimethylsilylisocyanat hergestellt. Beispiel 3.30Examples 3.15 and 3.29 are prepared analogously to Example 3.0 using trimethylsilyl isocyanate. Example 3.30
Herstellung von 2-{[2-(3,3-Dimethyl-ureido)-pyridin-4-ylmethyl]-amino}-/V- (3-isochinolinyl)-benzamidPreparation of 2 - {[2- (3,3-dimethyl-ureido) pyridin-4-ylmethyl] amino} - / V- (3-isoquinolinyl) benzamide
100 mg (0,23 mMol) 2-[(2-Brompyridin-4-ylmethyl)-amino]-N-(3-isochinolinyl)- benzamid werden in 2 ml Dioxan mit 89 mg (0,28 mMol) Cäsiumkarbonat, 61 mg (0,69 mMol) N,N-Dimethylhamstoff, 4,7 mg (0,0046 mMol) Dipalladium-tri benzylidenaceton und 7,9 mg (0,014 mMol) Xanthphos unter Schutzgas und Feuchtigkeitsausschluss 9 Stunden auf 100 °C Badtemperatur erwärmt. Es wird dann mit 20 ml Methylenchlorid versetzt, abgesaugt und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Essigester als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 24 mg (24 % der Theorie) 2-{[2-(3,3-Dimethyl-ureido)-pyridin-4-yl- methyl]-amino}-N-(3-isochinolinyl)-benzamid.100 mg (0.23 mmol) of 2 - [(2-bromopyridin-4-ylmethyl) amino] -N- (3-isoquinolinyl) benzamide are dissolved in 2 ml of dioxane with 89 mg (0.28 mmol) of cesium carbonate, 61 mg (0.69 mmol) of N, N-dimethyl urea, 4.7 mg (0.0046 mmol) of dipalladium-tri-benzylidene acetone and 7.9 mg (0.014 mmol) of xanthphos heated to 100 ° C. bath temperature under protective gas and with exclusion of moisture for 9 hours. It is then mixed with 20 ml of methylene chloride, suction filtered and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel with ethyl acetate as the eluent. 24 mg (24% of theory) of 2 - {[2- (3,3-dimethyl-ureido) -pyridin-4-yl-methyl] -amino} -N- (3-isoquinolinyl) benzamide are obtained.
(MS (Cl): 441 (M++H)) (MS (Cl): 441 (M + + H))
In analoger Verfahrensweise werden auch folgende Verbindungen hergestellt:The following connections are also produced in an analogous manner:
Beispiel 4.0 Example 4.0
Herstellung von 2-[(2-MethansuIfonylamino-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-/V- (3-trifluormethyl-phenyl)-benzamidPreparation of 2 - [(2-methanesulfonylamino-pyridin-4-ylmethyl) amino] - / V- (3-trifluoromethylphenyl) benzamide
90 mg (0,2 mMol) 2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-Λ/-(3-trifluormethyl- phenyl)-benzamid und 23 mg (0,24 mMol) Methansulfonsäureamid werden in 5 ml Dioxan vorgelegt und nacheinander mit 4 mg (0,02 mMol) Kupfer-(l)-jodid , 85 mg (0,4 mMol) Kaliumphosphat und 2 mg (0,02 mMol) Ethylendiamϊn versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei 120 °C Badtemperatur wird mit 2O ml Wasser verdünnt und eingeengt. Es wird dann mit Ammoniak alkalisch gestellt und dreimal mit je 25 ml Essigester ausgeschüttelt. Die gesammelte organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird mit Essigester und wenig Hexan kristallin gerührt und abgesaugt. Man erhält 24 mg (26 % der Theorie) an 2-[(2-Methanesulfonyl- amino-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-Λ/-(3-trifluoromethyl-phenyl)-benzamid vom Schmelzpunkt 214,5°C. 90 mg (0.2 mmol) of 2 - [(2-bromo-pyridin-4-ylmethyl) amino] -Λ / - (3-trifluoromethylphenyl) benzamide and 23 mg (0.24 mmol) of methanesulfonic acid amide are in 5 ml of dioxane and 4 mg (0.02 mmol) of copper (I) iodide, 85 mg (0.4 mmol) of potassium phosphate and 2 mg (0.02 mmol) of ethylenediamine were added in succession. After stirring for 1 hour at a bath temperature of 120 ° C., the mixture is diluted with 20 ml of water and concentrated. It is then made alkaline with ammonia and extracted three times with 25 ml of ethyl acetate. The collected organic phase is washed with water, dried, filtered and concentrated. The residue is stirred crystalline with ethyl acetate and a little hexane and suction filtered. 24 mg (26% of theory) of 2 - [(2-methanesulfonylamino-pyridin-4-ylmethyl) amino] -Λ / - (3-trifluoromethylphenyl) benzamide with a melting point of 214.5 ° C. are obtained ,
In analoger Verfahrensweise werden hergestellt:The following are produced in an analogous procedure:
Beispiel 5.0Example 5.0
Herstellung von 2-[(2-Bismethansulfonylamino-pyridin-4-ylmethyl)-amino3- Λ/-(3-trifluoromethyl-phenyl)-benzamidPreparation of 2 - [(2-bismethanesulfonylamino-pyridin-4-ylmethyl) -amino3- Λ / - (3-trifluoromethyl-phenyl) -benzamide
193 mg (0,5 mMol) 2-[(2-Amino-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-Λ/-(3-trifluormethyl- phenyl)-benzamid werden in 3 ml Dichlormethan mit 69 mg (0,6 mMol) Methansulfonsäurechlorid und 61 mg (0,6 mMol) Triethylamin versetzt und 1,5 Stunden zusammen bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird einmal mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über eine Flash-Chromatographie (5 g Isolute) mit einem Gradienten von Cyclohexan: Essigester=100:0 bis 50:50 als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 80 mg (30 % der Theorie) an 2-[(2- Bismethanesulfonylamino-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-Λ/-(3-trifluoromethyl- phenyl)-benzamid als Harz.193 mg (0.5 mmol) of 2 - [(2-aminopyridin-4-ylmethyl) amino] -Λ / - (3-trifluoromethylphenyl) benzamide are dissolved in 3 ml of dichloromethane with 69 mg (0.6 mmol) of methanesulfonic acid chloride and 61 mg (0.6 mmol) of triethylamine were added and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. It is then washed once with dilute sodium hydrogen carbonate solution, dried, filtered and concentrated. The residue is chromatographed on flash chromatography (5 g isolute) with a gradient of cyclohexane: ethyl acetate = 100: 0 to 50:50 as the eluent. 80 mg (30% of theory) of 2 - [(2-bismethanesulfonylamino-pyridin-4-ylmethyl) amino] -Λ / - (3-trifluoromethylphenyl) benzamide are obtained as resin.
(MS: m/e 542) (MS: m / e 542)
Beispiel 6.0Example 6.0
Herstellung von 2-[(2-Butyrylamino-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-/V-(3- isochinolinyi)-benzamidPreparation of 2 - [(2-butyrylamino-pyridin-4-ylmethyl) amino] - / V- (3-isoquinolinyi) benzamide
100 mg (0,23 mMol) 2-[(2-Brompyridin-4-ylmethyl)-amino]-Λ-(3-isochinolinyl)- benzamid werden in 1 ml Dioxan mit 89 mg (0,28 mMol) Cäsiumkarbonat, 24 mg (0,69 mMol) Butyramid, 4,7 mg (0,0046 mMol) Dipalladium-tribenzyliden- aceton und 7,9 mg (0,014 mMol) Xanthphos und unter Schutzgas und Feuchtigkeitsausschluss 25 Stunden auf 90 °C Badternperatur erwärmt. Es wird dann mit 20 ml Methylenchlorid versetzt, abgesaugt und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel zunächst mit Hexan, dann mit Hexan :Essigester=8:2 und dann mit Hexan:Essigester=1 :1 als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 45 mg (42 % der Theorie) an 2-[(2-Butyrylamino- pyridin-4-ylmethyl)-amino]-Λ/-(3-isochinolinyl)-benzamϊd vom Schmelzpunkt 173 °C. 100 mg (0.23 mmol) of 2 - [(2-bromopyridin-4-ylmethyl) amino] -Λ- (3-isoquinolinyl) benzamide are dissolved in 1 ml of dioxane with 89 mg (0.28 mmol) of cesium carbonate, 24 mg (0.69 mmol) butyramide, 4.7 mg (0.0046 mmol) dipalladium tribenzylidene acetone and 7.9 mg (0.014 mmol) xanthphos and heated to 90 ° C bath temperature under protective gas and with exclusion of moisture. It is then mixed with 20 ml of methylene chloride, suction filtered and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel first with hexane, then with hexane: ethyl acetate = 8: 2 and then with hexane: ethyl acetate = 1: 1 as the eluent. 45 mg (42% of theory) of 2 - [(2-butyrylamino-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -Λ / - (3-isoquinolinyl) -benzamϊd with a melting point of 173 ° C. are obtained.
In analoger Verfahrensweise werden hergestellt:The following are produced in an analogous procedure:
O 2004/01310 O 2004/01310
3939
Beispiel 6.32Example 6.32
In analoger Weise wird hergestellt:The following is produced in an analogous manner:
2-{[2-(Acetyl-methyl-amino)-pyridin-4-ylmethyl]-amino}-/V-isoquinolin-3-yI- benzamid2 - {[2- (acetylmethylamino) pyridin-4-ylmethyl] amino} - / V-isoquinolin-3-yI-benzamide
Schmelzpunkt 71°C Beispiel 7.0Melting point 71 ° C Example 7.0
Herstellung von 2-{[2-(2-Oxo-py rrolidin-1 -yl)-py ridin-4-y Imethy l]-amino}-/V- (3-trifluormethyl-phenyl)-benzamidPreparation of 2 - {[2- (2-oxopyrrolidin-1-yl) -py ridin-4-y Imethy l] -amino} - / V- (3-trifluoromethyl-phenyl) -benzamide
156 mg (0,5 mMol) 2-{[2-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-4-ylmethyl]-amino}- benzoesäure werden in 5 ml Dimethylformamid mit 0,12ml (1mMol) 3- Aminobenzotrifluorid, 228 mg (0,6 mMol) HATU ( N-Dimethylamino-1 H-1 ,2,3- triazolo-[4,5-b]pyridin-1-ylmethylen]-N-methylmethanammoniumhexafluorphos- phat-N-oxid ) und 0,14 ml N-Methylmorpholin versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit Essigester verdünnt und nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogenkarbonatlösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet, filtiert und eingeengt. Der Rückstand wird über Isolute mit als Laufmittel chromatographiert. Man erhält 95 mg (42% der Theorie) an 2-{[2-(2-Oxo- pyrrolidin-1-yl)-pyridin-4-ylmethyl]-amino}-/V-(3-trifluoromethyl-phenyl)-benzamid.156 mg (0.5 mmol) of 2 - {[2- (2-oxopyrrolidin-1-yl) pyridin-4-ylmethyl] amino} - benzoic acid are dissolved in 5 ml of dimethylformamide with 0.12 ml (1 mmol) 3 - Aminobenzotrifluoride, 228 mg (0.6 mmol) HATU (N-dimethylamino-1 H-1, 2,3-triazolo- [4,5-b] pyridin-1-ylmethylene] -N-methylmethanammonium hexafluorophosphate-N- oxide) and 0.14 ml of N-methylmorpholine and stirred overnight at room temperature. It is diluted with ethyl acetate and washed successively with saturated sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated saline. The organic phase is dried, filtered and concentrated. The residue is chromatographed on Isolute using the mobile phase. 95 mg (42% of theory) of 2 - {[2- (2-oxopyrrolidin-1-yl) pyridin-4-ylmethyl] amino} - / V- (3-trifluoromethylphenyl) - are obtained benzamide.
(MS: m/e 454) (MS: m / e 454)
In analoger Verfahrensweise werden hergestellt:The following are produced in an analogous procedure:
R2, R3, Y und Z = GR 2 , R 3 , Y and Z = G
Beispiel 8.0 Example 8.0
In zu Beispiel 6.0 analoger Verfahrensweise wird hergestellt:In a procedure analogous to example 6.0, the following is produced:
2-{[2-(2-Hydroxymethyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-4-ylmethyl]-amino}-/V- isoquinolin-3-yl-benzamid2 - {[2- (2-hydroxymethyl-5-oxopyrrolidin-1-yl) pyridin-4-ylmethyl] amino} - / V-isoquinolin-3-yl-benzamide
In analoger Weise dazu werden hergestellt:The following are produced in an analogous manner:
Beispiel 9.0Example 9.0
Herstellung von 2-{[2-(2,5-Dioxo-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-4-ylmethyl]- amino}-Λ/-(3-trifluormethyl-phenyl)-benzamidPreparation of 2 - {[2- (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) pyridin-4-ylmethyl] - amino} -Λ / - (3-trifluoromethylphenyl) benzamide
193 mg (0,5 mMol) an 2-[(2-Amino-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-Λ/-(3- trifluormethyl-phenyl)-benzamid werden in 20 ml Dichlormethan mit 0,21ml (1 ,5 mMol) Triethylamin versetzt und bei Raumtemperatur tropfenweise mit einer Lösung von 93 mg (0,6 mMol) Bernsteinsäuredichlorid in 3 ml Methylenchlorid versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird mit Methylenchlorid verdünnt und nacheinander mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogenkarbonat- lösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Anschliessend wird die organische Phase getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Isolute (Fa. Separtis) mit einem Gradienten von Methylenchlorid :Ethanol= 100:0 bis 95:5 chromatographiert. Man erhält 120mg (51% der Theorie) an 2-{[2-(2,5- Dioxo-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-4-ylmethyl]-amino}-/V-(3-trifluormethyl-phenyl)- benzamid.193 mg (0.5 mmol) of 2 - [(2-amino-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -Λ / - (3-trifluoromethyl-phenyl) -benzamide are dissolved in 20 ml of dichloromethane with 0.21 ml (1 , 5 mmol) of triethylamine and a solution of 93 mg (0.6 mmol) of succinic acid dichloride in 3 ml of methylene chloride were added dropwise at room temperature. After stirring overnight at room temperature, the mixture is diluted with methylene chloride and washed successively with water, saturated sodium bicarbonate solution and saturated saline. The organic phase is then dried, filtered and concentrated. The residue is chromatographed on Isolute (from Separtis) with a gradient of methylene chloride: ethanol = 100: 0 to 95: 5. 120 mg (51% of theory) of 2 - {[2- (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) pyridin-4-ylmethyl] amino} - / V- (3-trifluoromethylphenyl) are obtained. - benzamide.
(MS: m/e 468) In analoger Verfahrensweise wird hergestellt:(MS: m / e 468) The following is produced in an analogous procedure:
Beispiel 9.1Example 9.1
2-{[2-(3,5-Dioxo-morpholin-4-yl)-pyridin-4-ylmethyl]-amino}-/V-(3- trifluoromethyl-phenyl)-benzamid2 - {[2- (3,5-Dioxo-morpholin-4-yl) pyridin-4-ylmethyl] amino} - / V- (3-trifluoromethylphenyl) benzamide
Schmelzpunkt 201 ,9°C Melting point 201.9 ° C
Beispiel 10.0Example 10.0
Herstellung von 2-[(2-(3-Chlorpropansulfonylamino-pyridin-4-ylmethyl)- amino]-Λ/-(3-trifluormethyl-phenyl)-benzamidPreparation of 2 - [(2- (3-chloropropanesulfonylamino-pyridin-4-ylmethyl) amino] -Λ / - (3-trifluoromethylphenyl) benzamide
135 mg (0,35 mMol) 2-[(2-Amino-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-Λ/-(3-trifIuormethyl- phenyl)-benzamid werden in 10 ml Dichlormethan mit 62 mg (0,35 mMol) 3-Chlorpropansulfonsäurechlorid und 49 μl (0,35 mmol) Triethylamin versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über eine Flash-Chromatographie (5 g Isolute) mit einem Gradienten von Dichlormethan: Ethanol=100:0 bis 90:10 als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 67 mg (36 % der Theorie) an 2-[(2-(3- Chlorpropansulfonylamino-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-N-(3-trifluoromethyl- phenyl)-benzamid.135 mg (0.35 mmol) of 2 - [(2-aminopyridin-4-ylmethyl) amino] -Λ / - (3-trifluoromethylphenyl) benzamide are dissolved in 10 ml of dichloromethane with 62 mg (0.35 mmol) of 3-chloropropanesulfonic acid chloride and 49 μl (0.35 mmol) of triethylamine were added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. It is then washed once with saturated sodium bicarbonate solution, filtered and concentrated. The residue is chromatographed on flash chromatography (5 g isolute) with a gradient of dichloromethane: ethanol = 100: 0 to 90:10 as the eluent. 67 mg (36% of theory) of 2 - [(2- (3-chloropropanesulfonylamino-pyridin-4-ylmethyl) amino] -N- (3-trifluoromethylphenyl) benzamide are obtained.
(MS (Cl): 491 (100 %, M++H-HCI)) (MS (Cl): 491 (100%, M + + H-HCI))
Beispiel 11.0Example 11.0
Herstellung von 2-{[2-(1,1 -Dioxo-1λ6-isothiazolidin-2-yl)-pyridin-4- ylmethyl]-amino}-W-(3-trifluormethyl-phenyl)-benzamidPreparation of 2 - {[2- (1,1-dioxo-1λ 6 -isothiazolidin-2-yl) pyridin-4-ylmethyl] amino} -W- (3-trifluoromethylphenyl) benzamide
58 mg (0,11 mMol) 2-[(2-(3-Chlorpropansulfonylamino-pyridin-4-ylmethyl)- amino]-N-(3-trifluormethyl-phenyl)-benzamid werden in 5 ml Ethanol suspendiert und mit 5 mg Natriumhydrid (55 % in Mineralöl) versetzt. Die Mischung wird 1 Stunde am Rückfluss erhitzt, mit 10 ml Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Natriumsulfat gesättigt und durch Rühren mit Ethylacetat über Nacht nochmals extrahiert. Nach dem Einengen der vereinigten Extrakte erhält man 50 mg (93 % der Theorie) 2-{[2-(1 ,1-Dioxco- 1λ6-isothiazolidin-2-yl)-pyridin-4-ylmethyl]-amino}-Λ/-(3-trifluormethyl-phenyl)- benzamid.58 mg (0.11 mmol) of 2 - [(2- (3-chloropropanesulfonylamino-pyridin-4-ylmethyl) amino] -N- (3-trifluoromethylphenyl) benzamide are suspended in 5 ml of ethanol and treated with 5 mg Sodium hydride (55% in mineral oil) is added. The mixture is heated under reflux for 1 hour, 10 ml of water are added and the mixture is extracted with ethyl acetate. The aqueous phase is saturated with sodium sulfate and extracted again by stirring with ethyl acetate overnight. After concentration of the combined Extracts are obtained 50 mg (93% of theory) 2 - {[2- (1, 1-Dioxco-1λ 6 -isothiazolidin-2-yl) -pyridin-4-ylmethyl] -amino} -Λ / - (3- trifluoromethylphenyl) benzamide.
(MS (CI): 491 (100 %, M++H)) (MS (CI): 491 (100%, M + + H))
Beispiel 12.0Example 12.0
W-[2-(2-Hydroxy-ethyl)-2H-indazol-5-yl]-2-{[2-(3-methyl-ureido)-pyrϊdin-4- ylmethyl]-amino}-benzamidW- [2- (2-hydroxyethyl) -2H-indazol-5-yl] -2 - {[2- (3-methyl-ureido) pyridine-4-ylmethyl] amino} benzamide
50mg (0,11 mMol) Λ/-[2-(2-Methoxy-ethyl)-2H-indazol-5-yl]-2-{[2-(3-methyl- ureido)-pyridin-4-ylmethyl]-amino}-benzamid werden in 5ml Methylenchlorid vorgelegt und unter Argon und Feuchtigkeitsausschluss bei -78°C tropfenweise mit 0,56ml Bortribromid (1 molar in Methylenchlorid) versetzt. Man rührt 15min nach, entfernt das Kältebad und rührt dann noch 2h nach. Anschliessend wird mit Wasser versetzt, das Methylenchlorid abgezogen, mit Natriumhydrogenkarbonatlösung alkalisch gestellt und zweimal mit je 15ml Essigester extrahiert. Die gesammelte organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit einem Gradienten von Methylenchlorid:Ethanol=100:0 auf 90:10 als Elutionsmittel chromatographiert und man erhält 27mg Λ/-[2-(2-Hydroxy-ethyl)-2H-indazol-5-yl]-2-{[2-(3-methyl- ureido)-pyridin-4-ylmethyl]-amino}-benzamid.50 mg (0.11 mmol) Λ / - [2- (2-methoxy-ethyl) -2H-indazol-5-yl] -2 - {[2- (3-methyl-ureido) pyridin-4-ylmethyl] -amino} -benzamide are placed in 5 ml of methylene chloride and 0.56 ml of boron tribromide (1 molar in methylene chloride) are added dropwise with argon and exclusion of moisture at -78 ° C. The mixture is stirred for a further 15 minutes, the cooling bath is removed and the mixture is then stirred for a further 2 hours. Then water is added, the methylene chloride is stripped off, made alkaline with sodium hydrogen carbonate solution and extracted twice with 15 ml of ethyl acetate each time. The collected organic phase is dried, filtered and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel using a gradient of methylene chloride: ethanol = 100: 0 to 90:10 as the eluent, and 27 mg Λ / - [2- (2-hydroxyethyl) -2H-indazol-5-yl] - are obtained. 2 - {[2- (3-methyl-ureido) pyridin-4-ylmethyl] amino} benzamide.
In analoger Verfahrensweise eise werden aus den entsprechenden Methoxyverbindungen hergestellt In an analogous procedure, ice is produced from the corresponding methoxy compounds
Herstellung der ZwischenverbindungenEstablishing the interconnections
Beispiel AExample A
Soweit die Herstellung der Zwischenverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar.Insofar as the preparation of the intermediate compounds is not described, they are known or can be prepared analogously to known compounds or processes described here.
Stufe 1 a) Herstellung von 2-Brompyridin-5-carbaldehydStep 1 a) Preparation of 2-bromopyridine-5-carbaldehyde
wird nach F.J.Romero-Salguerra et al.THL 40,859 (1999) hergestellt.is manufactured according to F.J.Romero-Salguerra et al.THL 40,859 (1999).
b) Herstellung von 2-Brom-isonicotinsäureb) Preparation of 2-bromo-isonicotinic acid
160 g (0,93 mol) 2-Brom-4-methyl-pyridin werden zu 152 g (0,96 mol)160 g (0.93 mol) of 2-bromo-4-methyl-pyridine become 152 g (0.96 mol)
Kaliumpermanganat in 4 I Wasser zugetropft. Anschließend wird eine Stunde unter Rückfluss gerührt, bevor noch einmal 152 g (0,96 mol) Kaliumpermanganat zugegeben werden. Nach zwei weiteren Stunden des Nachrührens unter Rückfluss wird heiß über Celite abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wird dreimal mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird auf die Hälfte eingeengt und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt und bei 70 °C im Vakuum getrocknet. Es fallen 56,5 g weißes Festprodukt an. Herstellung von 2-Brom-4-hydroxymethy!-pyridinPotassium permanganate added dropwise in 4 l of water. The mixture is then stirred under reflux for one hour before another 152 g (0.96 mol) of potassium permanganate are added. After two more hours of stirring under reflux, the mixture is suctioned off hot over Celite and washed with water. The aqueous phase is shaken out three times with dichloromethane. The aqueous phase is concentrated to half and adjusted to pH 2 with concentrated hydrochloric acid. The precipitated solid is filtered off and dried at 70 ° C in a vacuum. There are 56.5 g of white solid product. Preparation of 2-bromo-4-hydroxymethy! Pyridine
Zu 56,5 g (280 mmol) 2-Brom-isonicotinsäure in 1 ,2 I THF werden 30,2 ml (295 mmol) Triethylamin zugegeben. Anschließend wird auf -10 °C abgekühlt und tropfenweise mit 38,2 ml (295 mmol) Chlorameisensäureisobutylester versetzt. Nachdem eine Stunde bei -10 °C nachgerührt worden ist, wird auf -70 °C abgekühlt und tropfenweise mit 590 ml (590 mmol) LiAIH4-Lösung (1M in THF) versetzt. Nach einer Stunde des Nachrührens bei -70 °C lässt man auf -40 °C kommen. Es werden 600 ml 50 % Essigsäure zugegeben. Über Nacht wird bei Raumtemperatur gerührt. Die unlöslichen Bestandteile werden abgesaugt, und das Filtrat wird eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Hexan und Hexan/Essigester 1:1 gereinigt. Es fallen 28,0 g weißes erstarrendes Öl an.30.2 ml (295 mmol) of triethylamine are added to 56.5 g (280 mmol) of 2-bromo-isonicotinic acid in 1.2 I THF. The mixture is then cooled to -10 ° C. and 38.2 ml (295 mmol) of isobutyl chloroformate are added dropwise. After stirring for one hour at -10 ° C., the mixture is cooled to -70 ° C. and 590 ml (590 mmol) of LiAIH 4 solution (1M in THF) are added dropwise. After one hour of stirring at -70 ° C, the temperature is raised to -40 ° C. 600 ml of 50% acetic acid are added. The mixture is stirred at room temperature overnight. The insoluble constituents are filtered off with suction and the filtrate is concentrated. The residue is purified over silica gel with hexane and hexane / ethyl acetate 1: 1. 28.0 g of white solidifying oil are obtained.
Herstellung von 2-Brom-4-formyl-pyridin:Preparation of 2-bromo-4-formyl-pyridine:
Zu 28,0 g (148,9 mmol) 2-Brom-4-hydroxymethyl-pyridin in 500 mlTo 28.0 g (148.9 mmol) of 2-bromo-4-hydroxymethyl-pyridine in 500 ml
Dichlormethan werden 149 g (1714 mmol) Braunstein in 6 Stunden zudosiert. Anschließend wird 48 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Es wird über Celite abgesaugt und eingeengt. Es fallen 16,4 g erstarrendes weißes Öl an.Dichloromethane, 149 g (1714 mmol) of manganese dioxide are metered in over 6 hours. The mixture is then stirred at room temperature for 48 hours. It is suctioned off through Celite and concentrated. 16.4 g of solidifying white oil are obtained.
2-Brom-4-formyl-pyridin kann auch nach THL 42, 6815 (2001) aus 2-Brom-4- Picolin in 2 Stufen hergestellt werden. Stufe 22-Bromo-4-formyl-pyridine can also be prepared in 2 stages from 2-bromo-4-picoline according to THL 42, 6815 (2001). Level 2
Herstellung von 2-[(6-Brom-pyridin-3-ylmethyl)-amino]-/V-isochinolin-3-yl- benzamidPreparation of 2 - [(6-bromo-pyridin-3-ylmethyl) amino] - / V-isoquinolin-3-yl-benzamide
3,46 g (13,17 mMol) 2-Amino-Λ/-isochinolin-3-yl-benzamid werden in 50 ml Methanol vorgelegt, mit 1 ,5 ml Eisessig sowie 2,45 g (13,17 mMol) 2- Brompyridin-5-carbaldehyd versetzt und für 24 Stunden unter Argon und Feuchtigkeitsausschluss bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird mit 828 mg (13,17 mMol) Natriumcyanoborhydrid versetzt und weitere 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen unter Vakuum wird der Rückstand in verdünnter Natriumhydrogenkarbonatlösung aufgenommen und abgesaugt. Der erhaltene Rückstand wird in wenig Essigester ausgerührt und nochmals abgesaugt. Der dabei erhaltene Rückstand wird über Kieselgel mit3.46 g (13.17 mmol) of 2-amino-Λ / -isoquinolin-3-yl-benzamide are placed in 50 ml of methanol, with 1.5 ml of glacial acetic acid and 2.45 g (13.17 mmol) of 2- Bromopyridine-5-carbaldehyde was added and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours under argon and with the exclusion of moisture. Then 828 mg (13.17 mmol) of sodium cyanoborohydride are added and the mixture is stirred for a further 24 hours at room temperature. After concentration under vacuum, the residue is taken up in dilute sodium hydrogen carbonate solution and suction filtered. The residue obtained is stirred in a little ethyl acetate and suction filtered again. The residue obtained is also on silica gel
Hexan:Essigester=1:1 als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 3,27 g (57 % der Theorie) 2-[(6-Bromo-pyridin-3-ylmethyl)-amino]-Λ/-isochinolin-3-yl- benzamid. Hexane: ethyl acetate = 1: 1 chromatographed as eluent. 3.27 g (57% of theory) of 2 - [(6-bromopyridin-3-ylmethyl) amino] -Λ / -isoquinolin-3-yl-benzamide are obtained.
In analoger Verfahrensweise werden hergestellt:The following are produced in an analogous procedure:
2-[(2-Brom-pyridin-4-yImethyl)-amino]-ΛMsochinolin-3-yl-benzamid2 - [(2-bromo-pyridin-4-yImethyl) amino] -ΛMsochinolin-3-yl-benzamide
2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-/V-(3-trifluormethyl-phenyl)- benzamid2 - [(2-bromopyridin-4-ylmethyl) amino] - / V- (3-trifluoromethylphenyl) benzamide
Beispiel BExample B
1.Stufe1st stage
Herstellung von 2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-benzoesäure- methylesterPreparation of methyl 2 - [(2-bromo-pyridin-4-ylmethyl) amino] benzoate
6,04 g (40 mmol) Anthranilsäuremethylester in 600 ml Methanol werden mit 3,2 ml Essigsäure und 7,4 g (40 mmol) 2-Brompyridin-4-carbaldehyd versetzt und bei 40° C über Nacht gerührt. Hierauf werden 3,8 g (60 mmol) Natriumcyanoborhydrid zugefügt und bei 40° C über Nacht gerührt. Es werden nochmals 3,8 g (60 mmol) Natriumcyanoborhydrid zugegeben und übers Wochenende bei 40° C gerührt. Es wird mit Wasser versetzt und weitgehend eingeengt. Die wässrige Phase wird mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird über Kieselgel mit einem Gradienten aus Hexan und Hexan/Essigester 1 :3 und Hexan/Essigester 1 :1 als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 10,0 g (78 % der Theorie) 2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-benzoesäure- methylester als farbloses Öl. Beispiel C6.04 g (40 mmol) of methyl anthranilate in 600 ml of methanol are mixed with 3.2 ml of acetic acid and 7.4 g (40 mmol) of 2-bromopyridine-4-carbaldehyde and stirred at 40 ° C. overnight. 3.8 g (60 mmol) of sodium cyanoborohydride are then added and the mixture is stirred at 40 ° C. overnight. Another 3.8 g (60 mmol) of sodium cyanoborohydride are added and the mixture is stirred at 40 ° C. over the weekend. Water is added and the mixture is largely concentrated. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate, the combined organic phases are dried, filtered and concentrated. The crude product is chromatographed on silica gel using a gradient of hexane and hexane / ethyl acetate 1: 3 and hexane / ethyl acetate 1: 1 as the eluent. 10.0 g (78% of theory) of methyl 2 - [(2-bromo-pyridin-4-ylmethyl) amino] benzoate are obtained as a colorless oil. Example C
I.StufeI.Stufe
Herstellung von 2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-benzoesäurePreparation of 2 - [(2-bromo-pyridin-4-ylmethyl) amino] benzoic acid
10,0 g (31 ,2 mmol) 2-[(2-Brom-pyridin-4-y!methyl)-amino]-benzoesäure- methylester werden in 290 ml Ethanol gelöst und mit 31,2 ml 2 M Natronlauge versetzt. Nachdem über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wird das Ethanol abgezogen, und die wässrige Phase wird mit Essigester ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Es fallen 5,93 g (62 %) 2-[(2- Brom-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-benzoesäure in Form eines weißen Feststoffes an. 10.0 g (31.2 mmol) of methyl 2 - [(2-bromo-pyridin-4-y! Methyl) amino] benzoate are dissolved in 290 ml of ethanol and 31.2 ml of 2 M sodium hydroxide solution are added. After stirring overnight at room temperature, the ethanol is stripped off and the aqueous phase is shaken out with ethyl acetate. The aqueous phase is acidified with concentrated hydrochloric acid. The precipitate formed is suction filtered and dried. 5.93 g (62%) of 2 - [(2-bromo-pyridin-4-ylmethyl) amino] benzoic acid are obtained in the form of a white solid.
2.Stufe2nd stage
Herstellung von 2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-/V-(2-methyl-2H- indazol-6-yl)-benzamidPreparation of 2 - [(2-bromopyridin-4-ylmethyl) amino] - / V- (2-methyl-2H-indazol-6-yl) benzamide
0,500 g (1 ,6 mmol) 2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-benzoesäure, 0,471 g (3,2 mmol) 2-Methyl-2H-indazol-6-ylamin, 0,4 ml (3,68 mmol) N-0.500 g (1, 6 mmol) 2 - [(2-bromopyridin-4-ylmethyl) amino] benzoic acid, 0.471 g (3.2 mmol) 2-methyl-2H-indazol-6-ylamine, 0, 4 ml (3.68 mmol) N-
Methylmorpholin und 0,729 g (1,92 mmol) O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1 , 1 ,3,3- tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HATU) in 25 ml Dimethylformamid werden 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Dimethylformamid wird im Ölpumpenvakuum abgezogen. Der verbleibende Rückstand wird in gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung aufgenommen. Es wird dreimal mit Essigester extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit einem Gradienten aus Hexan:Aceton=100:0 bis 50:50 als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 0,669 g (96 % der Theorie) 2-[(2-Brom-pyridin-4- ylmethyl)-amino]-Λ/-(2-methyl-2 --indazol-6-yl)-benzamid in Form eines beigen Schaums. In analoger Verfahrensweise werden auch folgende Verbindungen hergestellt:Methylmorpholine and 0.729 g (1.92 mmol) of O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -1, 1, 3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) in 25 ml of dimethylformamide are stirred for 16 hours at room temperature. The dimethylformamide is removed in an oil pump vacuum. The remaining residue is taken up in saturated sodium bicarbonate solution. It is extracted three times with ethyl acetate, and the combined organic phases are dried, filtered and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel using a gradient of hexane: acetone = 100: 0 to 50:50 as the eluent. 0.669 g (96% of theory) of 2 - [(2-bromo-pyridin-4-ylmethyl) amino] -Λ / - (2-methyl-2 - indazol-6-yl) benzamide is obtained in the form of a beige foam. The following connections are also produced in an analogous manner:
2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-/V-(1-methyl-1H-indazol-6-yl)- benzamid2 - [(2-Bromo-pyridin-4-ylmethyl) amino] - / V- (1-methyl-1H-indazol-6-yl) benzamide
2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-/V-(1H-indazol-6-yl)-benzamid2 - [(2-bromo-pyridin-4-ylmethyl) -amino] - / V- (1H-indazol-6-yl) -benzamide
2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-/V-(1H-indazol-5-yl)-benzamid2 - [(2-bromo-pyridin-4-ylmethyl) -amino] - / V- (1H-indazol-5-yl) -benzamide
Beispiel D Example D
Stufe 1step 1
Herstellung von 2-{[2-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-4-ylmethyl]-amino}- benzoesäuremethylesterPreparation of 2 - {[2- (2-oxopyrrolidin-1-yl) pyridin-4-ylmethyl] amino} methyl benzoate
870 mg (2,78 mMol) 2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-benzoesäuremethyl- ester, 53 mg (0,28 mMol) Kupfer (I) jodid, 1 ,126g (5,5 mMol) Kaliumphosphat und 0,26 ml (3,6 mMol) Pyrolidin-2-on werden in 15 ml Dioxan 8 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach Zugabe von Wasser wird das Dioxan im Vakuum abdestilliert, mit ca. 12%iger Ammoniaklösung alkalisch gestellt und mehrfach mit Essigester ausgeschüttelt. Die gesammelte Essigesterphase wird gewaschen, getrocknet filtriert und eingeeengt. Als Rückstand erhält man 700 mg (77% der Theorie) an 2-{[2-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-4-ylmethyl]- amino}-benzoesäuremethylester als Rohprodukt, der ohnen weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wird. 870 mg (2.78 mmol) of 2 - [(2-bromo-pyridin-4-ylmethyl) amino] benzoic acid methyl ester, 53 mg (0.28 mmol) of copper (I) iodide, 1, 126 g (5, 5 mmol of potassium phosphate and 0.26 ml (3.6 mmol) of pyrolidin-2-one are refluxed in 15 ml of dioxane for 8 hours. After adding water, the dioxane is distilled off in vacuo, made alkaline with about 12% ammonia solution and shaken out several times with ethyl acetate. The collected ethyl acetate phase is washed, filtered, dried and concentrated. The residue obtained is 700 mg (77% of theory) of 2 - {[2- (2-oxopyrrolidin-1-yl) pyridin-4-ylmethyl] amino} benzoic acid methyl ester as a crude product, which can be purified without further purification the next stage is used.
In analoger Verfahrensweise werden hergestellt:The following are produced in an analogous procedure:
Stufe 3level 3
Herstellung von 2-{[2-(2-Oxo-pyrrol»din-1 -yl)-pyridin-4-ylmethyl]-amino}- benzoesäurePreparation of 2 - {[2- (2-oxopyrrole »din-1-yl) -pyridin-4-ylmethyl] -amino} - benzoic acid
700 mg (2,15 mMol) 2-{[2-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-4-ylmethyl]-amino}- benzoesäuremethylester werden in 15 ml Methanol mit 2,7 ml 1 N-Natronlauge versetzt und 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Nach Abdestillieren des Methanol im Vakuum wird mit Wasser verdünnt und einmal mit Essigester geschüttelt. Die wässrige Phase wird mit 5 ml 1-mol. Zitronensäurelösung versetzt und über Nacht gerührt. Die feste Fällung wird abgesaugt und scharf getrocknet. Man erhält 600 mg 2-{[2-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-4-ylmethyl]-amino}- benzoesäure, die als Rohprodukt in die nächste Stufe eingesetzt wird.700 mg (2.15 mmol) of 2 - {[2- (2-oxopyrrolidin-1-yl) pyridin-4-ylmethyl] -amino} - methyl benzoate are dissolved in 15 ml of methanol with 2.7 ml of 1N- Sodium hydroxide solution added and heated to reflux for 1 hour. After the methanol has been distilled off in vacuo, it is diluted with water and shaken once with ethyl acetate. The aqueous phase with 5 ml of 1 mol. Citric acid solution added and stirred overnight. The solid precipitate is suctioned off and dried sharply. 600 mg of 2 - {[2- (2-oxopyrrolidin-1-yl) pyridin-4-ylmethyl] amino} - benzoic acid are obtained, which is used as a crude product in the next step.
In analoger Verfahrensweise werden hergestellt:The following are produced in an analogous procedure:
R2, R3, Y und Z = GR 2 , R 3 , Y and Z = G
Beispiel EExample E
Herstellung von 2-[(2-Brom-py ridin-4-ylmethy l)-amino]-Λ/-(1 -methyl-1 H- indazol-5-yl)-benzamid und 2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-Λ/-(2- methyl-2H-indazol-5-yl)-benzamidPreparation of 2 - [(2-bromo-pyridin-4-ylmethyl) amino] -Λ / - (1-methyl-1 H-indazol-5-yl) benzamide and 2 - [(2-bromo pyridin-4-ylmethyl) amino] -Λ / - (2-methyl-2H-indazol-5-yl) benzamide
4,22g (10mMol) 2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-Λ/-(1H-indazol-5-yl)- benzamid werden in 30ml Dimethylformamid unter Eiskühlung mit 3,6g (11 mMol) Cäsϊumkarbonat und 0,68ml (11 mMol) Methyljodid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann in 250ml eiskaltes Wasser eingerührt, 15 min. weitergerührt und abgesaugt. Der Filterkuchen wird scharf getrocknet und über Kieselgel mit einem Gradienten von Essigester:Hexan=1 :1 bis 100:0 als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 1,79g (41 % d.Th.) an 2-[(2-Brom-py ridin-4-ylmethyl)-amino]-Λ/-(1 -methyl-1 H-indazol-5-yl)-benzamid vom Schmelzpunkt 173,8°C sowie 830mg (19%d.Th.) an 2-[(2-Brom-pyridin-4- ylmethyl)-amino]-Λ/-(2-methyl-2/-/-indazol-5-yl)-benzamid vom Schmelzpunkt 183,8°C. 4.22 g (10 mmol) of 2 - [(2-bromo-pyridin-4-ylmethyl) amino] -Λ / - (1H-indazol-5-yl) - benzamide are dissolved in 30 ml of dimethylformamide with ice cooling with 3.6 g (11 mmol) of cesium carbonate and 0.68 ml (11 mmol) of methyl iodide and stirred overnight at room temperature. It is then stirred into 250 ml of ice-cold water, 15 min. continued stirring and suctioned off. The filter cake is dried sharply and chromatographed on silica gel using a gradient of ethyl acetate: hexane = 1: 1 to 100: 0 as the eluent. 1.79 g (41% of theory) of 2 - [(2-bromopyridin-4-ylmethyl) amino] -Λ / - (1-methyl-1 H-indazol-5-yl) are obtained -benzamide with a melting point of 173.8 ° C and 830 mg (19% of theory) of 2 - [(2-bromo-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -Λ / - (2-methyl-2 / - / -indazol-5-yl) -benzamide with a melting point of 183.8 ° C.
In analoger Verfahrensweise werden hergestellt:The following are produced in an analogous procedure:
2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl •amino]-W- 1 -isopropy 1-1 H-indazol-5-y I)- benzamid, 2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl •amino]-/V-ι 2-isopropyl-2H-indazol-5-yl)- benzam ϊd2 - [(2-Bromopyridin-4-ylmethyl • amino] -W-1-isopropy 1-1 H -indazol-5-y I) -benzamide, 2 - [(2-bromopyridin-4-ylmethyl • amino] - / V-ι 2-isopropyl-2H-indazol-5-yl) - benzam ϊd
2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl •amino]-W- 1 -ethy 1-1 H-indazol-5-y I)- benzamid,2 - [(2-bromo-pyridin-4-ylmethyl • amino] -W-1-ethyl 1-1 H -indazol-5-y I) -benzamide,
2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl amino]-/V-ι 2-ethyl-2H-indazol-5-yl)- benzamid,2 - [(2-bromo-pyridin-4-ylmethylamino] - / V-ι 2-ethyl-2H-indazol-5-yl) - benzamide,
2-[(2-Brom-pyridin-4-yImethyl -amino]-/V- 1 -[2-methoxyethy l]-1 H-indazoI-5- yl)-benzamid,2 - [(2-bromo-pyridin-4-yImethylamino] - / V- 1 - [2-methoxyethy l] -1 H-indazol-5-yl) -benzamide,
2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl amino]-/V- 2-[2-methoxyethyl]-2W-indazol-5- yl)-benzamid, 2-[(2-Brom-pyridin-4-yImethyl amino]-W- 1 -[cyanomethy l]-1 H-indazol-5-y I)- benzamid,2 - [(2-bromo-pyridin-4-ylmethylamino] - / V- 2- [2-methoxyethyl] -2W-indazol-5-yl) -benzamide, 2 - [(2-bromo-pyridin-4- yImethyl amino] -W- 1 - [cyanomethy l] -1 H-indazol-5-y I) - benzamide,
2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyI amino]-/V- 2-[cyanomethyl]-2H-indazol-5-yl)- benzamid,2 - [(2-bromopyridin-4-ylmethyl amino] - / V- 2- [cyanomethyl] -2H-indazol-5-yl) benzamide,
2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl -amino]-/V- 1 -[2-dimethy laminoethy l]-1 H- indazol-5-yl)-benzamid,2 - [(2-bromopyridin-4-ylmethylamino] - / V- 1 - [2-dimethylaminoethy l] -1 H -indazol-5-yl) benzamide,
2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl -amino]-W- 2-[2-dimethylaminoethyl]-2H- indazol-5-yl)-benzamid,2 - [(2-bromo-pyridin-4-ylmethylamino] -W- 2- [2-dimethylaminoethyl] -2H-indazol-5-yl) benzamide,
2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl amino]-W- 1 -methyl-1 H-indazol-6-y I)- benzamid, 2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl -amino]-Λ/-ι 2-methyl-2H-indazol-6-yl)- benzamid,2 - [(2-Bromopyridin-4-ylmethylamino] -W-1 -methyl-1 H -indazol-6-y I) -benzamide, 2 - [(2-bromopyridin-4-ylmethylamino ] -Λ / -ι 2-methyl-2H-indazol-6-yl) - benzamide,
2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl -amino]-ΛJ- 1 -isopropy 1-1 H-indazol-6-y I)- benzamid,2 - [(2-bromo-pyridin-4-ylmethylamino] -ΛJ- 1 -isopropy 1-1 H-indazol-6-y I) - benzamide,
2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl -amino]-/V- 2-isopropyl-2H-indazol-6-yl)- benzamid,2 - [(2-bromo-pyridin-4-ylmethylamino] - / V- 2-isopropyl-2H-indazol-6-yl) - benzamide,
2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl -amino]-Λ - 1-ethyl-1tf-indazol-6-yl)- benzamid, 2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-W-(2-ethyl-2H-ϊndazol-6-yl)- benzamid,2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-/V-(1-[2-met oxyethyl]-1H- indazol-6-yl)-benzamid,2 - [(2-bromo-pyridin-4-ylmethylamino] -Λ - 1-ethyl-1tf-indazol-6-yl) - benzamide, 2 - [(2-bromopyridin-4-ylmethyl) amino] -W- (2-ethyl-2H-indazol-6-yl) benzamide, 2 - [(2-bromopyridin-4-ylmethyl) -amino] - / V- (1- [2-met oxyethyl] -1H-indazol-6-yl) benzamide,
2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-Λf-(2-[2-methoxyethyl]-2H-indazol-6- yl)-benzamϊd,2 - [(2-bromo-pyridin-4-ylmethyl) amino] -Λf- (2- [2-methoxyethyl] -2H-indazol-6-yl) -benzamϊd,
2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-N-(1-[cyanomethyl]-1H-indazol-6-yl)- benzamid und2 - [(2-bromo-pyridin-4-ylmethyl) amino] -N- (1- [cyanomethyl] -1H-indazol-6-yl) -benzamide and
2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-W-(2-[cyanomethyl]-2H-indazol-6-yl)- benzamid. 2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-/V-(1-[2-dimethylaminoethyl]-1H- indazol-6-yl)-benzamid und2 - [(2-Bromopyridin-4-ylmethyl) amino] -W- (2- [cyanomethyl] -2H-indazol-6-yl) benzamide. 2 - [(2-bromo-pyridin-4-ylmethyl) amino] - / V- (1- [2-dimethylaminoethyl] -1H-indazol-6-yl) benzamide and
2-[(2-Brom-pyrϊdin-4-ylmethyl)-amino]-/V-(2-[2-dimethylaminoethyl]-2H- indazol-6-yl)-benzamid, 2 - [(2-bromo-pyrϊdin-4-ylmethyl) amino] - / V- (2- [2-dimethylaminoethyl] -2H-indazol-6-yl) benzamide,
Die nachfolgenden Anwendungsbeispiele erläutern die biologische Wirkung und Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen ohne diese auf die Beispiele zu beschränken.The following application examples explain the biological action and use of the compounds according to the invention without restricting them to the examples.
Für die Versuche benötigte LösungenSolutions needed for the experiments
StammlösungenStock solutions
Stammlösung A: 3mM ATP in Wasser pH 7,0 (-70°C) Stammlösung B: g-33P-ATP 1mCi/ 100μlStock solution A: 3mM ATP in water pH 7.0 (-70 ° C) Stock solution B: g-33P-ATP 1mCi / 100μl
Stammlösung C: poly-(Glu4Tyr) 10mg/ ml in WasserStock solution C: poly (Glu4Tyr) 10mg / ml in water
Lösung für Verdünnungen Substratlösemittel: 10mM DTT, 1 O mM Manganchlorid, 100 mMSolution for dilutions Substrate solvent: 10mM DTT, 10 mM manganese chloride, 100 mM
Magnesiumchlorid Enzymlösung: 120 mM Tris/ HCI, pH 7,5, 10 μM Natriumvanadiumoxid Magnesium chloride enzyme solution: 120 mM Tris / HCl, pH 7.5, 10 μM sodium vanadium oxide
Anwendungsbeispiel 1Application example 1
Hemmung der KDR- und FLT-1 Kinaseaktivität in Gegenwart der erfindungsgemäßen VerbindungenInhibition of KDR and FLT-1 kinase activity in the presence of the compounds according to the invention
In einer spitz zulaufenden Mikrotiterplatte (ohne Proteinbindung) werden 10 μl Substratrnix (10μl Vol ATP Stammlösung A + 25μCi g-33P-ATP (ca. 2,5 μl der Stammlösung B) + 30μl poly-(Glu4Tyr) Stammlösung C + 1 ,21ml Substratlösemittel), 10 μl Hemmstofflösung (Substanzen entsprechend den Verdünnungen, als Kontrolle 3% DMSO in Substratlösemittel) und 10 μlIn a tapered microtiter plate (without protein binding), 10 μl substrate mixture (10μl vol ATP stock solution A + 25μCi g-33P-ATP (approx. 2.5 μl of stock solution B) + 30μl poly- (Glu4Tyr) stock solution C + 1, 21ml Substrate solvent), 10 μl inhibitor solution (substances corresponding to the dilutions, as a control 3% DMSO in substrate solvent) and 10 μl
Enzymiösung (11 ,25μg Enzymstammlösung (KDR oder FLT-1 Kinase) werden bei 4°C in 1 ,25ml Enzymiösung verdünnt) gegeben. Es wird gründlich durchgemischt und bei 10 Minuten Raumtemperatur inkubiert. Anschließend gibt man 10μl Stop-Lösung (250mM EDTA, pH 7,0) zu, mischt und überträgt 10 μl der Lösung auf einen P 81 Phosphozellulosefilter. Anschließend wird mehrfach in 0,1 M Phosphorsäure gewaschen. Das Filterpapier wird getrocknet, mit Meltilex beschichtet und im Microbetazähler gemessen. Die IC5O-Werte bestimmen sich aus der Inhibitorkonzentration, die notwendig ist, um den Phosphateinbau auf 50% des ungehemmten Einbaus nach Abzug des Leerwertes (EDTA gestoppte Reaktion) zu hemmen.Enzyme solution (11, 25μg enzyme stock solution (KDR or FLT-1 kinase) are diluted in 1, 25ml enzyme solution at 4 ° C). It is mixed thoroughly and incubated at room temperature for 10 minutes. Then add 10μl stop solution (250mM EDTA, pH 7.0), mix and transfer 10 μl of the solution to a P 81 phosphocellulose filter. It is then washed several times in 0.1 M phosphoric acid. The filter paper is dried, coated with Meltilex and measured in the micro beta counter. The IC5O values are determined from the inhibitor concentration which is necessary to inhibit phosphate incorporation to 50% of the uninhibited incorporation after deduction of the blank value (EDTA-stopped reaction).
Die Ergebnisse der Kinase-Inhibition IC50 in μM sind in der nachfolgenden Tabelle dargestellt. The results of the kinase inhibition IC50 in μM are shown in the table below.
Anwendungsbeispiel 2Example of use 2
Cytochrom P450 - InhibitionCytochrome P450 inhibition
Die Cytochrom P450 - Inhibition wurde entsprechend der Veröffentlichung von Crespi et al. (Anal. Biochem., 248, 188-190 (1997)) unter Verwendung von Baculovirus/ Insektenzellen-exprimierten, humanen Cytochrom P 450 Isoenzym (3A4) durchgeführt.The cytochrome P450 inhibition was according to the publication by Crespi et al. (Anal. Biochem., 248, 188-190 (1997)) using baculovirus / insect cell-expressed human cytochrome P 450 isoenzyme (3A4).
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle dargestellt.The results are shown in the table below.
Aus dem Ergebnis ist deutlich die überlegene Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den bekannten Verbindungen zu erkennen. The result clearly shows the superior action of the compounds according to the invention over the known compounds.

Claims

Patentansprüche claims
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I1. Compounds of the general formula I
in der X für CH oder N steht, w für Wasserstoff oder Fluor steht,in which X represents CH or N, w represents hydrogen or fluorine,
A, B, D, E und Q jeweils unabhängig voneinander für ein Stickstoff- oder Kohlenstoff-Atom stehen, wobei im Ring nur maximal zwei Stickstoffatome vorhanden sein können,A, B, D, E and Q each independently represent a nitrogen or carbon atom, it being possible for only a maximum of two nitrogen atoms to be present in the ring,
R1 für Aryl oder Heteroaryl steht, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, CrC12-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Alkenyl, C2- C6-Alkinyl, Aralkyloxy, C^C^-Alkoxy, Halo-C^Cß-alkyl, Cyano-C,-C6-alkyl oder mit der Gruppe =O, -S02R6 oder - OR5 substituiert sein kann, wobei das C,-C6-Alkyl gegebenenfalls auch mit der Gruppe -OR5 oder -NR9R1° substituiert sein kann,R 1 represents aryl or heteroaryl, which may be one or more, identical or different, with halogen, hydroxy, C r C 12 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 alkenyl, C 2 - C 6 -alkynyl, aralkyloxy, C ^ C ^ -alkoxy, halo-C ^ C ß -alkyl, cyano-C, -C 6 -alkyl or with the group = O, -S0 2 R 6 or - OR 5 may be substituted , where the C, -C 6 -alkyl can optionally also be substituted by the group -OR 5 or -NR 9 R 1 °,
Y und Z jeweils unabhängig voneinander für eine Bindung oder für die Gruppe =CO, =CS oder =SO2 stehen, R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für dieY and Z each independently represent a bond or the group = CO, = CS or = SO 2 , R 2 and R 3 independently of one another for hydrogen or for the
Gruppe -CONR9R10, -S02R6, -COR11, -COC^-Alky!, -CO-Group -CONR 9 R 10 , -S0 2 R 6 , -COR 11 , -COC ^ -Alky !, -CO-
CrC6-Alkyl-R11,C r C 6 alkyl R 11 ,
- NR9R10 oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, CrC12-Alkyl, C C12-- NR 9 R 10 or for optionally one or more, identical or different with halogen, cyano, C r C 12 alkyl, CC 12 -
Alkoxy, Hydroxy-CrC6-Alkyl, Halo-C,-C6-Alkyl oder mit der Gruppe -NR7R8, -OR5 , -C Ce-Alkyl-OR5, -SR4, -SOR4 oder - SO2R6 substituiertes C.,-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C3-C6- Cycloalkenyl, Aryl oder Heteroaryl stehen, oder R2, R3, Y und Z gemeinsam mit dem Stickstoff-Atom einen 3-8 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls weitere Heteroatome im Ring enthalten kann und gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyanö, C^C^-Alkyl, C^C^-Alkoxy, hydroxy-C r C 6 -alkyl, halo-C, -C 6 -alkyl or with the group -NR 7 R 8 , -OR 5 , -C Ce-alkyl-OR 5 , -SR 4 , -SOR 4 or - SO 2 R 6 substituted C., - C 6 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkenyl, aryl or heteroaryl, or R 2 , R 3 , Y and Z together with the Nitrogen atom form a 3-8 membered saturated or unsaturated ring which may optionally contain further heteroatoms in the ring and optionally one or more times, identically or differently, with halogen, cyano, C ^ C ^ alkyl, C ^ C ^ -
Alkoxy, Halo-CrC6-Alkyl, Hydroxy-CrC6-alkyl oder mit der Gruppe =0, -OR5 , -SR4 T -SOR4 oder -SO2R6 substituiert sein kann, R4 für C.,-C12-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, R5 für Wasserstoff, C,-C12-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl , CrC12-Alkoxy, halo-C r C 6 alkyl, hydroxy-C r C 6 alkyl or with the group = 0, -OR 5 , -SR 4 T -SOR 4 or -SO 2 R 6 may be substituted, R 4 for C., - C 12 alkyl, aryl or heteroaryl, R 5 is hydrogen, C, -C 12 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C r C 12 -
Alkoxy, Halo-C^C^-Al yl oder Halo-C3-C6-Cycloalkyl steht, R6 für Wasserstoff, C^C^-Alkyl, Halo-CrC12-alkyl, Aryl oderAlkoxy, halo-C ^ C ^ -Al yl or halo-C 3 -C 6 cycloalkyl, R 6 is hydrogen, C ^ C ^ alkyl, halo-C r C 12 alkyl, aryl or
Heteroaryl oder für die Gruppe - NR9R10 steht, wobei das Aryl oder Heteroaryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C-12-Alkyl, C,-C6-Heteroaryl or for the group - NR 9 R 10 , the aryl or heteroaryl itself optionally one or more times, identically or differently, with C 1 -C 12 -alkyl, C, -C 6 -
Alkoxy, Halogen oder Halo-C1-C6-alkoxy substituiert sein kann, R7 und R8 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C C12-Alkyl stehen, undAlkoxy, halogen or halo-C 1 -C 6 -alkoxy may be substituted, R 7 and R 8 independently of one another represent hydrogen or CC 12 -alkyl, and
R9 und R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C,-C6-Alkyl, C2-C6- Alkenyl, Aryl, C3-C8-Cycloalkyl oder für die Gruppe - CONR7R8 , oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Aryl, Morpholino, Hydroxy, Halogen, C^C^-Alkoxy oder für die Gruppe -NR7R8 substituiertes CrC12-Alkyl stehen, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C,-C6-Alkoxy oder Halo-CrC6-alkyl substituiert sein kann, oder R9 und R10 gemeinsam einen 5-8-gliedrigen Ring bilden, der weitere Heteroatome enthalten kann, undR 9 and R 10 independently of one another for hydrogen, C, -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, aryl, C 3 -C 8 cycloalkyl or for the group - CONR 7 R 8 , or optionally one or more, identical or different with aryl, morpholino, hydroxy, halogen, C ^ C ^ alkoxy or for the group -NR 7 R 8 substituted C r C 12 alkyl, wherein the aryl itself can optionally be substituted one or more times, identically or differently, with C, -C 6 -alkoxy or halo-C r C 6 -alkyl, or R 9 and R 10 together form a 5-8-membered ring which can contain further heteroatoms, and
R11 für C1-C6-Alkyi, CrC6-Alkoxy, Hydroxy-CrC6-alkyl, Hydroxy-R 11 for C 1 -C 6 -alkyl, C r C 6 -alkoxy, hydroxy-C r C 6 -alkyl, hydroxy-
C^Ce-alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, Biphenyl oder Naphthyl steht, wobei das Phenyl selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit oder Halo-CrC6-alkyl substituiert sein kann, bedeuten, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Tautomeren und Salze.C ^ Ce-alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl, pyridyl, biphenyl or naphthyl, the phenyl itself one or more times, identically or differently or halo-C r C 6 alkyl can be substituted, and their isomers, diastereomers, tautomers and salts.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 1, in der X für CH steht,2. Compounds of the general formula I according to claim 1, in which X represents CH,
W für Wasserstoff steht,W stands for hydrogen,
A, B, D,A, B, D,
EΞ und Q als Ring gemeinsam für Pyridyl steht, R1 für Aryl oder Heteroaryl steht, welches gegebenenfalls ein- der mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen,EΞ and Q as a ring together represent pyridyl, R 1 represents aryl or heteroaryl, which may be one, the same, different from halogen,
Hydroxy, C^Ce-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C4-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, Aralkyloxy, Cι-C6-Alkoxy, Cyano- CrC6-alkyl oder mit der Gruppe =O, -SO2R6 oder -OR5 substituiert sein kann, wobei das C C6-Alkyl gegebenenfalls auch mit der Gruppe -OR5 oder -NR9R10 substituiert sein kann, Y und Z jeweils unabhängig voneinander für eine Bindung stehen, R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für dieHydroxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 4 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, aralkyloxy, -CC 6 -alkoxy, Cyano-C r C 6 -alkyl or with the group = O, -SO 2 R 6 or -OR 5 may be substituted, the CC 6 -alkyl optionally also being substituted with the group -OR 5 or -NR 9 R 10 Y and Z each independently represent a bond, R 2 and R 3 independently of one another for hydrogen or for the
Gruppe -CθNR9R10, -SO2R6, -COR11, -COCrC6-Alkyl, -CO- CrC6-Alkyl-R1\ -NR9R10 oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, C,- C6-Alkyl, CrC6-Alkoxy, Hydroxy-C.,-C6-Alkyl, Group -CθNR 9 R 10 , -SO 2 R 6 , -COR 11 , -COC r C 6 -alkyl, -CO- C r C 6 -alkyl-R 1 \ -NR 9 R 10 or for optionally one or more times , identical or different with halogen, cyano, C, - C 6 alkyl, C r C 6 alkoxy, hydroxy-C., - C 6 alkyl,
Alkyl oder mit der Gruppe -NR7R8, -OR5 , CrC6-Alkyl-OR5, - SR4, -SOR4 oder -SO2R6 substituiertes C,-C6-Alkyl, C3-C6- Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkenyl, Aryl oder Heteroaryl stehen, oder R2, R3, Y und Z gemeinsam mit dem Stickstoff-Atom einen 3-8 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls weitere Heteroatome im Ring enthalten kann und gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, CrC12-Alkyl, C C12-Alkyl or with the group -NR 7 R 8 , -OR 5 , C r C 6 -alkyl-OR 5 , - SR 4 , -SOR 4 or -SO 2 R 6 substituted C, -C 6 -alkyl, C 3 - C 6 - cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkenyl, aryl or heteroaryl, or R 2 , R 3 , Y and Z together with the nitrogen atom form a 3-8 membered saturated or unsaturated ring which optionally contains further heteroatoms in the Ring can contain and optionally one or more, the same or different with halogen, cyano, C r C 12 alkyl, CC 12 -
Alkoxy, Halo-C C6-Alkyl, oder mit der Gruppe =O, -OR5 , -SR4, -SOR4 oder -SOzR6 substituiert sein kann, R4 für Aryl oder Heteroaryl steht, R5 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Halo-CrC6-Alkyl, C1-C12-Alkoxy,Alkoxy, halo-C 6 alkyl, or may be substituted with the group = O, -OR 5 , -SR 4 , -SOR 4 or -SO z R 6 , R 4 for Aryl or heteroaryl, R 5 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, halo-C r C 6 alkyl, C 1 -C 12 alkoxy,
C3-C10-Cycloalkyl oder Halo-C3-C6-Cycloalkyl steht, R6 für Wasserstoff, CrC6-Alkyl, Halo-CrC6-Alkyl, Aryl,C 3 -C 10 cycloalkyl or halo-C 3 -C 6 cycloalkyl, R 6 represents hydrogen, C r C 6 alkyl, halo-C r C 6 alkyl, aryl,
Heteroaryl oder für die Gruppe -NR9R10 steht, wobei das Aryl oder Heteroaryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Alkyl, CrC6-Heteroaryl or represents the group -NR 9 R 10 , the aryl or heteroaryl itself optionally one or more times, identically or differently with C 1 -C 6 alkyl, C r C 6 -
Alkoxy, Halogen oder substituiert sein kann, R7 und R8 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C^Cß-Alkyl stehen, R9 und R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkoxy, halogen or R 7 and R 8 may be substituted, independently of one another are hydrogen or C ^ C ß alkyl, R 9 and R 10 are independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 -
Alkenyl, Aryl, C3-C8-Cycloalkyl oder für die Gruppe - CONR7R8, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Aryl, Morpholino, Hydroxy, Halogen, C^C^-Alkoxy oder für die Gruppe -NR7R8 substituiertes C1-C6-Alkyl stehen, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit CrC6-Alkoxy oder substituiert sein kann, und R11 für CrC6-Alkyl, CrC6-Alkoxy, Hydroxy-CrC6-alkyl, Hydroxy-Alkenyl, aryl, C 3 -C 8 cycloalkyl or for the group - CONR 7 R 8 , or for optionally one or more, are the same or different with aryl, morpholino, hydroxy, halogen, C 1 -C 4 -alkoxy or C 1 -C 6 -alkyl substituted for the group -NR 7 R 8 , the aryl itself optionally one or more times, identical or different with C r C 6 alkoxy or may be substituted, and R 11 for C r C 6 alkyl, C r C 6 alkoxy, hydroxy-C r C 6 alkyl, hydroxy
C C6-alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, Biphenyl oder Naphthyl steht, wobei das Phenyl selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C C6-Alkyl oderCC 6 -alkoxy, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl, pyridyl, biphenyl or naphthyl, the phenyl itself one or more times, identically or differently, with CC 6 -alkyl or
Halo-CrC6-alkyl substituiert sein kann, bedeuten, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Tautomeren und Salze.Halo-C r C 6 -alkyl can be substituted, and their isomers, diastereomers, tautomers and salts.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 und 2, in der3. Compounds of general formula I, according to claims 1 and 2, in the
X für CH steht,X stands for CH,
W für Wasserstoff steht, A, B, D,W represents hydrogen, A, B, D,
E und Q als Ring gemeinsam für Pyridyl steht, R1 für Phenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl oder Indazolyl steht, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C,-C6-Alkyl, C2-C6- Alkinyl, alkyl substituiert sein kann, wobei das C1-C6-Alkyl gegebenenfalls auch mit der Gruppe -OR5 oder -NR9R10 substituiert sein kann, Y und Z jeweils unabhängig voneinander für eine Bindung oder für die Gruppe =CO stehen,E and Q as a ring together represent pyridyl, R 1 represents phenyl, quinolinyl, isoquinolinyl or indazolyl, which may be one or more, identically or differently, with halogen, hydroxyl, C, -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 - alkynyl, alkyl may be substituted, the C 1 -C 6 -alkyl optionally also being substituted by the group -OR 5 or -NR 9 R 10 , Y and Z each independently of one another represent a bond or the group = CO,
R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für dieR 2 and R 3 independently of one another for hydrogen or for the
Gruppe -CONR9R10, -SO2R6, -COR11, -COC^Ce-Alkyl, -CO- C C6-Alkyl-R11, -NR9R10 oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit der Gruppe -NR7R8 oder -OR5 substituiertes C,-C6-Alkyl oder Phenyl stehen, oder R2, R3, Y und Z gemeinsam mit dem Stickstoff-Atom einen 3-8 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls weitere Heteroatome im Ring enthalten kann und gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, C1-C12-Alkyl, C^C^-Group -CONR 9 R 10 , -SO 2 R 6 , -COR 11 , -COC ^ Ce-alkyl, -CO- CC 6 alkyl-R 11 , -NR 9 R 10 or C, -C 6 -alkyl or phenyl which are optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, by the group -NR 7 R 8 or -OR 5 , or R 2 , R 3 , Y and Z together with the nitrogen atom form a 3-8 membered saturated or unsaturated ring which may optionally contain further heteroatoms in the ring and optionally one or more, identically or differently, with halogen, cyano, C 1 -C 12 alkyl, C ^ C ^ -
Alkoxy, Halo-C,-C6-Alkyl, Hydroxy-CrC6-alkyl oder mit der Gruppe =O, -OR5 , -SR4, -SOR4 oder -SO2R6 substituiert sein kann, R5 für Wasserstoff oder C C6-Alkyl steht, R6 für Wasserstoff, Halo-CrC6-Alkyl, Phenyl,Alkoxy, halo-C, -C 6 -alkyl, hydroxy-C r C 6 -alkyl or can be substituted with the group = O, -OR 5 , -SR 4 , -SOR 4 or -SO 2 R 6 , R 5 represents hydrogen or CC 6 alkyl, R 6 represents hydrogen, Halo-C r C 6 alkyl, phenyl,
Benzyl, Thiophenyl oder Pyridyl steht, wobei das Phenyl, Benzyl, Thiophenyl und Pyridyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C C6-Alkyl, Cr C6-Alkoxy, Halogen oder Halo-CrC6-Alkoxy substituiert sein kann,Benzyl, thiophenyl or pyridyl, the phenyl, benzyl, thiophenyl and pyridyl itself optionally being substituted one or more times, identically or differently, with CC 6 alkyl, C r C 6 alkoxy, halogen or halo-C r C 6 alkoxy can be,
R7 und R8 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder CrC6-AIkyl stehen, R9 und R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C,-C6-Alkyl, C2-C6- Alkenyl, Phenyl, Biphenyl, C3-C8-Cycloalkyl, Naphthyl oder für die Gruppe -CON7R8 oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Phenyl, Morpholino, Hydroxy, Halogen, CrC12-Alkoxy oder mit der Gruppe -NR7R8 substituiertes C.,-C6-Alkyl stehen, wobei das Phenyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C C6-Alkoxy oder Halo-CrC6-alkyl substituiert sein kann, und R11 für CrCβ-Alkyl, CrC6-Alkoxy, Hydroxy-CrC6-alkyl, Hydroxy-R 7 and R 8 independently of one another represent hydrogen or C r C 6 -alkyl, R 9 and R 10 independently of one another represent hydrogen, C, -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, phenyl, biphenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, naphthyl or for the group -CON 7 R 8 or for optionally one or more, identically or differently with phenyl, morpholino, hydroxy, halogen, C r C 12 alkoxy or with the group -NR 7 R 8 substituted C 1 -C 6 -alkyl, where the phenyl itself may optionally be substituted one or more times, identically or differently, with C 6 -alkoxy or halo-C r C 6 -alkyl, and R 11 for C r C β -alkyl, C r C 6 -alkoxy, hydroxy-C r C 6 -alkyl, hydroxy-
C.,-C6-alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, Biphenyl oder Naphthyl steht, wobei das Phenyl selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C C6-Alkyl oder Halo-CrC6-alkyl substituiert sein kann, bedeuten, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Tautomeren und Salze.C. - C 6 -alkoxy, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl, pyridyl, biphenyl or naphthyl, the phenyl itself one or more times, identically or differently, with CC 6 -alkyl or halo-C r C 6 alkyl can be substituted, and their isomers, diastereomers, tautomers and salts.
4. Arzneimittel, umfassen mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I.4. Medicaments, comprise at least one compound of the general formula I.
5. Arzneimittel gemäß Anspruch 4, zur Verwendung bei Tumor- oder Metastasenwachstum, Psoriasis, Kaposis Sarkom, Restenose, wie z. B.5. Medicament according to claim 4, for use in tumor or metastatic growth, psoriasis, Kaposis sarcoma, restenosis, such as. B.
Stent-induzierte Restenose, Endometriose, Crohns disease, Hodgkins disease, Leukämie, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie. maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotischen Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Artheriosklerose, Verletzungen des Nervengewebes, Hemmung der Reocclusion von Gefäßen nach Ballonkatheterbehandlung, Gefaßprothetik oder Einsetzen von mechanischen Vorrichtungen zum Offenhalten von Gefäßen, wie z. B. Stents, und als Immunsuppressiva, und zur Unterstützung der narbenfreien Wundheilung, und bei Altersflecken und bei Kontaktdermatitis.Stent-induced restenosis, endometriosis, Crohn's disease, Hodgkins disease, leukemia, arthritis, such as rheumatoid arthritis, hemangioma, angiofribroma, eye diseases, such as diabetic retinopathy, neovascular glaucoma, kidney diseases, such as glomerulonephritis, diabetic nephropathy. malignant nephrosclerosis, thrombic microangiopatic syndromes, transplant rejection and glomerulopathy, fibrotic diseases such as cirrhosis of the liver, mesangial cell proliferative diseases, atherosclerosis, injuries to the nervous tissue, inhibition of reocclusion of vessels after balloon catheter treatment, vascular prosthesis, such as vascular prosthesis, such as keeping open or inserting devices. B. stents, and as immunosuppressants, and to support scar-free wound healing, and for age spots and contact dermatitis.
6. Arzneimittel gemäß Anspruch 5, zur Verwendung als VEGFR Kinase 3 - Inhibitor der Lymphangiogenese. 6. Medicament according to claim 5, for use as VEGFR kinase 3 inhibitor of lymphangiogenesis.
7. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 und Arzneimittel, gemäß den Ansprüchen 4 bis 6, mit geeigneten Formulierungs und Trägerstoffen.7. Compounds according to claims 1 to 3 and medicaments, according to claims 4 to 6, with suitable formulations and carriers.
8. Verwendung der Verbindungen der Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, als Inhibitoren der Tyrosinkinase KDR und FLT.8. Use of the compounds of formula I, according to claims 1 to 3, as inhibitors of tyrosine kinase KDR and FLT.
Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, in Form eines pharmazeutischen Präparats für die enteral, parenterale und orale Applikation.Use of the compounds of general formula I, according to claims 1 to 3, in the form of a pharmaceutical preparation for enteral, parenteral and oral administration.
10. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 bei Tumor- oder Metastasenwachstum, Psoriasis, Kaposis Sarkom, Restenose, wie z. B. Stent-induzierte Restenose, Endometriose, Crohns disease, Hodgkins disease, Leukämie, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische10. Use of the compounds according to claims 1 to 3 in tumor or metastatic growth, psoriasis, Kaposis sarcoma, restenosis, such as. B. Stent-induced restenosis, endometriosis, Crohn's disease, Hodgkins disease, leukemia, arthritis, such as rheumatoid arthritis, hemangioma, angiofribroma, eye diseases, such as diabetic
Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferativeRetinopathy, neovascular glaucoma, kidney diseases such as glomerulonephritis, diabetic nephropathy, malignant nephrosclerosis, thrombic microangiopatic syndromes, transplant rejection and glomerulopathy, fibrotic diseases such as cirrhosis of the liver, mesangial cell proliferative
Erkrankungen, Artheriosklerose, Verletzungen des Nervengewebes und zur Hemmung der Reocclusion von Gefäßen nach Ballonkatheterbehandlung, bei der Gefaßprothetik oder nach dem Einsetzen von mechanischen Vorrichtungen zum Offenhalten von Gefäßen, wie z. B. Stents, und als Immunsuppressiva, undzurDiseases, atherosclerosis, injuries to the nerve tissue and to inhibit the reocclusion of vessels after balloon catheter treatment, in vascular prosthetics or after the use of mechanical devices for keeping vessels open, such as. B. stents, and as immunosuppressants, andzur
Unterstützung der narbenfreien Wundheilung, und bei Altersflecken und bei Kontaktdermatitis. Support for scar-free wound healing, and for age spots and contact dermatitis.
1. Verbindungen der allgemeinen Formeln II, lla und III1. Compounds of the general formulas II, III and III
( II ),(II),
in denen A, B, D, E, Q, W, X, Y, Z, R2 und R3 die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben und M für Halogen, FG für eine Flucht-gruppe wie z.B. Halogen, O-Triflat, O-Mesylat, O-Tosylat oder Sulfon und Ry für oder Wasserstoff stehen, als Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I. in which A, B, D, E, Q, W, X, Y, Z, R 2 and R 3 have the meanings given in the general formula I and M for halogen, FG for a leaving group such as halogen, O. -Triflate, O-mesylate, O-tosylate or sulfone and R y for or are hydrogen, as intermediates for the preparation of the compounds of general formula I according to the invention.
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