JP2005538035A - グアニジニウム輸送試薬および結合体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、NIH助成金番号CA 65237に支援されてなされた。従って、米国政府は、本発明において特定の権利を有する。
本発明は、1つの局面において、生体膜を通る選択された化合物の輸送を増強するための方法を包含する。この方法において、生体膜に、少なくとも1種の輸送試薬に共有結合された生物学的に活性な薬剤を含む結合体が、接触される。この結合体は、非結合形態でのその生物学的薬剤の膜貫通輸送速度よりも速い速度での、生体膜を通るその薬剤の輸送を促進するために有効である。
(I.定義)
本明細書中で使用される場合、用語「生体膜」は、細胞または一群の細胞を細胞外空間と分離する脂質含有障壁をいう。生体膜としては、原形質膜、細胞壁、細胞内オルガネラ膜(例えば、ミトコンドリア膜)、核膜などが挙げられるがこれらに限定されない。
(A.概略)
本発明は、生物学的に活性な薬剤の、特定の部位(例えば、細胞内または上皮組織のような組織を横切るかまたはこのような組織内)への送達を増強するのに有用な、種々の輸送試薬を提供する。本発明の輸送試薬および結合体は、6〜50までのサブユニットのオリゴマーまたは短長ポリマーを含み、これらの一部には、グアニジニウム基が結合されている。この輸送薬剤は、結合体化していない生物学的薬剤単独での輸送速度と比較して、生体膜を横切る結合体(輸送試薬−連結基−生物学的薬剤)の輸送速度を増強するのに有効である。特定の実施形態において、この輸送試薬は、ペプチドおよび/またはアミノ酸を含むが、本発明は、この輸送薬剤が以下でさらに考察される非ペプチド骨格および/またはサブユニットを含むようには制限されない。
上記の考察を考慮して、本発明は、実施形態のうちの1つの群において、以下の式:
本発明の輸送試薬(例えば、WおよびTが保護されるかまたは保護されていない末端官能基である式Iの化合物)は、多くの異なるサブユニット(アミノ酸を含む)を含み得る。しかし、一般的に、試薬および結合体は、天然に存在するアミノ酸からは完全には調製されない。さらに、輸送試薬は、骨格成分、グアニジニウムヘッド基成分(図2を参照のこと)およびこの骨格およびヘッド基を連結する側鎖成分(図3を参照のこと)を含む。
1つの実施形態において、輸送試薬はDアミノ酸残基またはLアミノ酸残基を含む(例えば、−Xi(−Yi−(Zi)n)のいくつかはアミノ酸である)。輸送試薬における天然に存在するL−アミノ酸残基の使用は、分解産物が細胞または生物に対して比較的無毒性であるはずであるという利点を有する。好ましいアミノ酸サブユニットは、アルギニン(α−アミノ−δ−グアニジノ吉草酸)およびα−アミノ−ε−アミジノ−ヘキサン酸(等配電子のアミジノアナログ)である。アルギニンにおけるグアニジニウム基は、約12.5のpKaを有する。
アミノ酸以外のサブユニットもまた、輸送試薬を形成する使用のために選択され得る。このようなサブユニットとしては、ヒドロキシアミノ酸、N−メチル−アミノ酸、アミノアルデヒドなどが挙げられ得るが、これらに限定されず、これらは、結果として減少したペプチド結合を有するポリマーを生じる。さらに別のサブユニットの型は、次の節において考察されるように、選択された骨格の性質に依存して使用され得る。
種々の骨格のサブユニットおよび型(例えば、Xi成分)を使用して、側鎖のグアニジノ部分および/またはアミジノ部分を並べ、そして位置決めし得る。用語「骨格サブユニット」とは、一般に、必要に応じて置換された任意の2〜8原子の直鎖連結を含むこと、および/または2〜8原子の鎖のメンバーとしてヘテロ原子を有することを意味し得る。例えば、骨格サブユニットとしては、チオエステルまたはスルホニル基によって連結されたアルキレン骨格部分、ヒドロキシ酸エステル(エステル結合でアミド結合を交換することと等価)、α−アミノ酸のα−炭素を窒素で置き換えてアザアナログを形成すること、カルバメート基によって連結されたアルキレン骨格部分、ポリエチレンイミン(PEI)、およびアミノアルデヒド(これらは、二級アミンからなるポリマーを生じる)が挙げられる。
上記式の各々において、基Yiは、骨格とグアニジノヘッド基またはグアニジニウムヘッド基(Zi)との間の連結を示す。種々の連結が、本発明によって期とされ、以下が挙げられる:(C1〜C8)アルキレン、(C2〜C8)アルケニレン、(C2〜C8)アルキニレン、(C2〜C8)ヘテロアルキレン、(C3〜C8)シクロアルキルアルキレン、(C2〜C8)スピロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびこれらの組み合わせ。これらの基のメンバーは、種々の側鎖連結を表すための共通の特徴としてグアニジニウムヘッド基およびペプチド骨格を使用して、以下に示される。
上記側鎖連結基と同様に、本発明は、Ziがグアニジノヘッド基またはグアニジニウムヘッド基を表す組成物に関する。好ましくは、輸送試薬における各Ziは、以下から独立して選択される:
上記式Iに戻ると、輸送試薬およびこれらの生物学的に活性な薬剤への結合体化のための、多数の実施形態が好ましい。
いくつかの実施形態において、輸送試薬は、生物学的に活性な薬剤に連結される。種々の生物学的に活性な薬剤が、本発明において有用であり、この薬剤としては、有機低分子(例えば、治療剤)、金属イオン(代表的に、これらのキレートとして結合体化する)、高分子、ペプチド、診断剤または画像化剤、およびホウ素試薬が挙げられるが、これらに限定されない。
有機低分子の治療剤(約100〜約1000の分子量を有する薬剤)は、本明細書中に記載されるような線状ポリマー組成物に有利に結合されて、生物学的膜を横切る輸送を容易にするかまたは増強し得る。例えば、非常に荷電した薬剤(例えば、レボドパ(L−3,4−ジヒドロキシフェニルアラニン;L−DOPA))の送達は、本明細書中に記載されるようなポリマー輸送分子への連結から利益を得ることができる。ペプトイドおよびペプチド模倣薬剤もまた、企図される(例えば、Langston,1997;Giannisら、1997)。また、本発明は、水性液体(例えば、血清および水性生理食塩水)における乏しい溶解度を有する有機低分子を送達するために、有利である。従って、治療効率がその低い溶解度によって制限される化合物が、本発明に従って、より多い投薬量で投与され得、そして細胞によるより高い取り込みに起因して、非結合体化形態と比較して、結合体化形態において、モルベースでより大きい効率であり得る。
金属は、真核生物細胞および原核生物細胞に、本発明のトランスポーターと結合体化したキレート剤(例えば、テキサフィリンまたはジエチレントリアミン五酢酸(DTPA))を使用して輸送され得る。これらの結合体は、画像化または治療のための、金属イオンの送達のために有用である。例示的な金属イオンの例としては、Eu、Lu、Pr、Gd、99mTc、67Ga、111In、90Y、67Cu、および57Coが挙げられる。結合体候補物を用いる予備的な膜輸送研究を、細胞ベースのアッセイを使用して実施し得る。例えば、ユーロピウムイオンを使用して、細胞取り込みは、時間分解した蛍光測定によってモニタリングされ得る。細胞傷害性の金属イオンについては、取込は、細胞傷害によってモニタリングされ得る。
本発明の増強された輸送方法は、特に、多数の高分子(タンパク質、核酸、多糖類、およびこれらのアナログが挙げられるが、これらに限定されない)についての生物学的膜を横切る輸送を増強するために適切である。例示的な核酸としては、DNAおよびRNAから形成されるオリゴヌクレオチドおよびポリヌクレオチド、ならびにそのアナログが挙げられ、これらは、相補的な標的(例えば、一本鎖標的または二本鎖標的についてのアンチセンス配列)に対するハイブリダイゼーションのため、またはこの配列によってコードされる核酸転写物またはタンパク質の発現のために設計された、選択された配列を有する。アナログとしては、荷電した骨格アナログおよび好ましくは荷電していない骨格アナログ(例えば、ホスホネート(好ましくは、メチルホスホネート)、ホスホロアミデート(N3’またはN5’)、チオホスフェート、荷電していないモルホリノベースのポリマー、ならびにタンパク質核酸(PNA))が挙げられる。このような分子は、種々の治療レジメン(例えば、酵素置換治療、遺伝子療法、およびアンチセンス治療が挙げられる)において使用され得る。
本明細書中に記載される増強された輸送方法によって送達されるためのペプチドとしては、エフェクターポリペプチド、レセプターフラグメントなどが挙げられるが、これらに限定されるべきではない。例としては、細胞内シグナル伝達を媒介するタンパク質によって使用される、リン酸化部位を有するペプチドが挙げられる。このようなタンパク質の例としては、プロテインキナーゼC、RAF−1、p21Ras、NF−κB、C−JUN、および膜レセプター(例えば、IL−4レセプター、CD28、CTLA−4、V7ならびにMHCクラスI抗原およびMHCクラスII抗原)の細胞質テイルが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の組成物はまた、上皮組織および/または内皮組織の1つ以上の層中へ、またはそれを横切って診断画像化剤および造影剤を送達するのに有用である。診断薬剤の例としては、放射能で標識された物質(例えば、99mTcグルコヘプトネート)、または磁気共鳴画像化(MRI)手順において使用される物質(例えば、ガドリニウムをドープされたキレート剤(例えば、Gd−DTPA))が挙げられる。診断薬剤の他の例としては、細胞において発現された場合に容易に検出可能であるタンパク質をコードするマーカー遺伝子(β−ガラクトシダーゼ、緑色蛍光タンパク質、ルシフェラーゼなどを含むが、これらに限定されない)が挙げられる。広範な種々の標識が使用され得、例えば、放射性核種、蛍光体、酵素、酵素基質、酵素補因子、酵素インヒビター、リガンド(特に、ハプテン)などが使用され得る。
本発明の組成物および方法はまた、ホウ素試薬(例えば、Boron Neutron Capture治療において使用される試薬)の送達に有用である。この実施形態において、ホウ素種は、送達増強輸送試薬自体に組み込まれ得るか、または標的細胞もしくは組織へのホウ素のより効率的な輸送のために輸送試薬と合わせられ得る。Boron Neutron Capture治療における概説は、以下のように見出され得る:Barthら,Mol.Chem.Neuropathol.21:139−154(1994);Barthら,Cancer Inv.14:534−550(1996);Coderreら,Radiat.Res.151:1−18(1999);Gahbauerら,Recent Results Cancer Res.150:183−209(1998);Hawthorne,Angew.Chem.,Int.Ed.Engl.32:950−984(1993);Hawthorne,Mol.Med.Today 4:174−181(1998);Solowayら,J.Neuro−Oncol.33:9−18(1997);Solowayら,Chem.Rev.98:1515−1562(1998)。アミノ酸およびペプチドにおけるホウ素の調製および組み込みのための方法の概説については、Spielvogelら,Phosphorus,Sulfur,Silicon Relat.Elem.87:267−276(1994)を参照のこと。Caiら,J Med.Chem.40:3887−3896(1997)もまた参照のこと。
輸送されるべき薬剤は、多数の実施形態に従って輸送試薬に連結され得る。1つの実施形態において、この薬剤は、輸送試薬の末端または適切な連結基を介する試薬内の内部サブユニットへの結合のいずれかを介して、1つの輸送試薬に連結される。
生物学的に活性な薬剤(例えば、有機低分子および高分子)は、当該分野で公知の多数の方法(例えば、Wong,S.S.編,Chemistry of Protein Conjugation and Cross−Linking,CRC Press,Inc.,Boca Raton,FL(1991)を参照のこと)を介してか、または、直接的にか(例えば、カルボジイミドを用いて)、もしくは連結部分を介して本発明の輸送試薬に連結され得る。特に、カルバメート結合、エステル結合、チオエステル結合、ジスルフィド結合、およびヒドラジン結合は、一般的に、形成が容易であり、そしてほとんどの適用に適している。細胞膜を横切る生物学的に活性な薬剤の輸送後に、結合が、細胞質ゾルにおいて容易に分解されるべきならば、エステル結合およびジスルフィド結合が、好ましい。
生物学的に活性な薬剤は、本発明の好ましい実施形態において、特異的に切断可能または放出可能な結合を使用して、輸送試薬に結合される。このような結合の使用は、結合された輸送試薬が放出されるまで不活性である生物学的に活性な薬剤にとって、特に重要である。幾つかの場合において、輸送試薬に結合された薬物分子からなるこのような結合体は、薬物からの輸送試薬の放出が、不活性な形態から活性な形態への薬物の変換を生じるという点で、プロドラッグといわれ得る。本明細書で使用される場合、結合体またはリンカーの「切断された」または「切断」とは、輸送試薬分子からの生物学的薬剤の放出をいい、これによって、活性な生物学的薬剤が放出される。「特異的に切断可能」または「特異的に放出可能」とは、分解される輸送試薬(例えば、タンパク質分解によって)以外の、輸送試薬と切断される薬剤との間の結合をいう。
本明細書中に記載される試薬は、当該分野で公知の任意の方法によって構築される。例示的なポリアミドは、好ましくは、適切なサブユニット(Applied Biosystems Model 433)の使用に適合されるペプチド合成機を使用して、合成的に生成され得る。
カルバメート輸送試薬は、スキーム1および2(図11を参照のこと)に図示されるように調製され得る。
別の群の実施形態において、輸送試薬は、γ−アミノ酸モノマーから構築され得る(スキーム3に図示されるように調製される、図12を参照のこと)。
別の群の実施例において、輸送試薬は、グルタルアミド誘導体であり、このグルタルアミド誘導体の調製は、スキーム5に図示される(図13を参照のこと)。
なお別の群の実施形態において、輸送試薬は、ポリアミン輸送試薬である。この群の実施形態において、骨格は、ポリアミンであるかまたはポリアミンの性質(例えば、ポリエチレンアミン、ポリプロピレンアミンなど)を含むかのいずれかである。スキーム7(図15を参照のこと)は、ポリアミン輸送試薬の1つの型を図示する。
(A.生体膜を横断する輸送の測定)
生物学的に活性な薬剤および他の治療物質を、生体膜を横断して輸送する本発明の輸送試薬の能力を評価するためのモデル系は、膜を横断して共有結合された蛍光分子を輸送する能力を測定する系を含む。例えば、フルオレセイン(約376MW)は、有機低分子の輸送のためのモデルとして働き得る。高分子の輸送について、輸送試薬は、例えば、オボアルブミン(分子量45kDa)のような巨大ペプチドに融合され得る。巨大分子の取り込みを検出することは、蛍光タグを結合することによって容易にされ得る。細胞取り込みはまた、共焦点顕微鏡法によって分析され得る。
実施された、本発明を支持する実験において、膜貫通輸送および同時に生じる細胞取り込みを、公知の方法(前に引用されるInternational Patent Publication No.WO02/065986)に従って、フルオレセインに結合された輸送試薬の取り込みによって評価した。簡潔には、細胞の懸濁物を、緩衝液中に懸濁された蛍光結合体と、37℃、23℃、または3℃で種々の時間、インキュベートした。インキュベーション後、反応を中止し、細胞を遠心分離によって回収し、そして蛍光活性化セルソーティング(FACS)を使用して、蛍光について分析した。
別の実施形態において、本発明は、選択された生物学的活性についての1つ以上の結合体をスクリーニングするために使用され得、ここで、結合体は、1つ以上の候補薬剤から形成される。結合体を、結合体の細胞への取り込みの際に検出可能な信号を示す細胞と接触させ、その結果、信号の大きさは、選択された生物学的活性に関する結合体の効力を示す。
本発明の化合物および組成物は、ヒトの治療および獣医学治療の領域において、特別の有用性を有する。一般的に、投与される投薬量は、ピコモルからマイクロモルの治療組成物をエフェクター部位に送達するために有効である。適切な投薬量および濃度は、治療組成物または薬物、意図される送達部位、および投与の経路のような因子に依存し、これらの全ては、当該分野において周知の方法に従って経験的に導出され得る。さらなる指針は、当該分野で公知であるように、投薬量を評価するための実験動物モデルを使用する研究から得られ得る。
単回投与に適切な単位投薬形態である。
本実施例は、アミノ酸に基づくいくつかの遊離可能な結合の調製を例示し、この結合は、適切な官能基を有する薬物に結合(および、このような薬物を放出)するように改変され得る。スキーム8(図16a、16b、16cおよび16d)は、アミド結合(スキーム8A)、カーボネート結合(スキーム8B)、カルバメート結合(スキーム8C)、感光性結合(スキーム8D)およびホスファターゼ遊離結合(スキーム8E)を含む結合についての標的系およびモデルを示す。
Ac−Tyr(OAc)−OH(xxviii)。H2O(6mL)中の(−)チロシンxxvii(700mg、3.87mmol)の激しく撹拌した懸濁液に、0℃で、NaOH(aq)(1.0N、3.87mL、3.87mmol)を添加した。無水酢酸(0.802mL、868mg、8.51mmol)を滴下した。この滴下の間に、1NのNaOH(aq)を、反応pHを6と8との間に維持するように添加した。この添加が完了した後、この反応物を室温まで加温し、そして35分間撹拌した。次いで、この無色の溶液を、6NのHCl(aq)を用いて、pH2まで慎重に酸性化した。室温で2分間静置すると、白色の沈殿物が形成した。この固体を濾過し、そしてH2O(3×)で洗浄して、所望の生成物xxviii(581mg、2.19mmol、57%)を得た。
本実施例は、アミノ末端またはカルボキシ末端のいずれかで治療剤に結合され得るペプチド/ペプトイドハイブリッド輸送試薬の調製を例示する。合成は、スキーム9に概説したように行われ得る(図17を参照のこと)
(モノマー単位の調製)
アルデヒドxliii。THF(7mL)中の3−アミノ−1−プロパノール(0.750mL、737mg、9.82mmol)の溶液に、ジ−t−ブチルジカルボネート(2.35g、10.8mmol)およびH2O(5mL)中の炭酸ナトリウム(2.08g、19.6mmol)の溶液を続けて添加した。2時間激しく撹拌した後、この反応混合物をEtOAcに注ぎ入れた。残りの固体を、EtOAcで粉砕し、そして合わせた有機相を、飽和NaHCO3(aq)で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製の淡黄色の油状物(1.66g、9.49mmol、97%の粗製物)を得、これをさらに精製することなく使用した。CH2Cl2(7mL)中のこの粗製アルコール(1.05g、6.01mmol)の溶液に、H2O(3mL)中のKBr(722mg、6.07mmol)の溶液を添加した。TEMPO(9mg、0.06mmol)を添加し、そしてこの二相混合物を、0℃まで冷却した。10分間撹拌した後、H2O(9mL)中NaOCl(0.7M、9.44mL、6.61mmol)およびNaHCO3(1.84g、17.4mmol)の溶液を、この反応物の内部温度を10℃未満に維持するようにして、滴下した。1.5時間撹拌した後、追加のNaOCl(0.7M、2.00mL、1.4mmol)を添加し、そしてTLC分析は、出発物質が、20分以内に消費されたことを示した。次いで、この反応を、飽和Na2S2O3(aq)でクエンチし、そしてその生成物を、CH2Cl2(2×)で抽出した。合わせた有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィーで精製して、所望のアルデヒドxliii(792mg、4.58mmol、76%)を得た。
この実施例は、スキーム10および11に概説される、一連のペプチド輸送試薬の調製を説明する(図18および19を参照のこと)。
(R)−5−[(2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(Boc)アミノプロピル)−プロピル]−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(liii)。20mmolのZ−(Boc)Orn−OHを、塩化メチレン(100ml)中の22mmolのMedrum酸および31mmolのDMAPを用いて溶解させた。この反応混合物を、−5℃に冷却し、そして50mlの塩化メチレン中の22mmolのDCCの溶液を1時間かけて添加した。この混合物を、一晩室温に温めた。次いで、沈殿したDCUを濾過し、そして残りの溶液を、5%KHSO4で4回、ブラインで1回洗浄し、そして冷蔵庫中で5時間、MgSO4で乾燥させた。次いで、この溶液を濾過し、−5℃に冷却し、そして13.3mlの98%酢酸を添加し、続いて、1.85gのナトリウムボロヒドリドを一部ずつ添加した。この反応混合物を、<0℃で10時間攪拌し、次いで、ブラインで3回洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートして、粗生成物を得、これを1:1ヘキサン:酢酸エチルを使用して、シリカゲルでカラムクロマトグラフィーによって精製した。
この実施例は、グルタルアミド輸送試薬、ならびに関連する尿素誘導体(L=C(O));オキサルアミド誘導体(L=C(O)C(O));およびスクシンアミド誘導体(L=C(O)CH2CH2C(O))の調製を示す。
この実施例は、単糖骨格における輸送試薬の調製を示す(スキーム12、図20を参照のこと)。
この実施例は、代理(surrogate)治療剤としてフルオレセインまたはビオチンを使用する一連のカルバメート輸送試薬の調製および評価を示す。各場合において、この合成は、スキーム13に示されるように、モノマーlxxxiiの調製から始まる(図21を参照のこと)。
Fmoc−アミド樹脂(159mg、0.1mmol、0.63mmol/g)を30分間(3×)、20%ピペリジン/DMF(10mL)で処理し、遊離樹脂結合アミンを得、これをDMA(3×10mL)で洗浄した。樹脂を、DMF(10mL)中のlxxxii(1.0mmol)、DIEA(0.5mmol)、HOBT(2.0mmol)の溶液で、4時間処理し、次いで、DMF(3×10mL)で洗浄した。これらの4つの工程(脱保護、洗浄、結合、洗浄)を繰り返して、所望の長さのオリゴマーを得た。
脱イオン水(3mL)中に溶解されたカルバメートアミン(0.03mmol)の溶液を、炭酸カリウム(アミン残基当たり5当量)およびピラゾール−1−カルボキサミジン(アミン残基当たり5当量)で処理し、そして40℃で36時間加熱した。次いで、粗混合物をTFA(0.3mL)で酸性化し、RP−HPLCで精製し、そして凍結乾燥して、グアニジニル化オリゴマーを得た。
図l0a〜cは、カルバメートトランスポーターのペンタマー、ヘプタマーおよびノナマーについて、これらの対応するD−アルギニンペプチドアミドのペンタマー、ヘプタマーおよびノナマーと比較して、約12.5uM〜約50uMの濃度で観察した取り込みを示す一連の3つのヒストグラムを提供する。各トランスポーターは、フルオレセイン部分に共有結合しており、適切な標識を提供し、輸送部分が細胞内に低分子を運ぶ能力を示した。
本実施例は、シクロスポリンカルバメート輸送試薬結合体の調製を示す(図23のスキーム16を参照のこと)。
18.6mgのシクロスポリン誘導体xcvをDMF280uLに溶解した。トリエチルアミン(20uL)およびDMAP(1mg)を添加し、得られた溶液を37mgのxcivに添加した。この溶液を16時間攪拌し、水で希釈し、セライトのプラグでろ過し、RP−HPLCで精製して、白色固体48mg(0.012mmol、84%)を得た。
固体xcvi(6mg、0.0019mmol)に、96%ギ酸1mLを添加した。この溶液を24時間攪拌し、水10mLで希釈し、凍結乾燥させて、粗生成物7mgを得た。
(pH放出可能なリンカーを用いた、タキソールと輸送試薬との結合体)
本実施例は、生理学的pHにさらされた際に、トランスポーターから薬物を放出するリンカーによって、薬物に結合されたトランスポーターを有するプロドラッグを合成するための一般的なストラテジーの使用を示す。一般的には、薬物上の適切な部位は、α−クロロアセチル残基を保有するために誘導体化されている。次に、塩素は、保護されていないアミンを有するシステイン残基のチオールと交換されている。
タキソール−2’−クロロアセチルの合成
タキソール(89.5mg、104.9μmol)をCH2Cl2(3.5mL)に溶解した。この溶液を窒素雰囲気下で0℃に冷却した。α−クロロ酢酸無水物(19.7mg、115.4μmol)を添加した後、DIEA(14.8mg、115.4μmol)を添加した。この溶液を室温まで温めた。薄層クロマトグラフィー(tlc)分析によって出発物質が完全に消費されたことが示された後に、溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(溶出液:EtOAC/Hex 20%〜50%)で精製し、所望の物質(99.8mg、定量的)を得た。
N2雰囲気下でDMF(1.0mL)中に溶解した、結合したシステイン残基を有するトランスポーターに、DIEA(2.8mg、22.4μmol)を添加する。タキソール−2’−クロロアセテート(20.8mg、22.4μmol)のDMF(1.0mL)溶液を添加する。室温で6時間攪拌を続ける。0.1%TFA(1.0mL)を含む水を添加し、サンプルを凍結させ、溶媒を凍結乾燥した。粗物質をRP−HPLC(溶出液:水/MeCN*0.1%TFA:85%〜15%)によって精製する。
タキソール結合体は、3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニル−テトラゾリウム−ブロミド(MTT)色素還元における細胞傷害性について試験可能である。
(イトラコナゾール−トランスポーター結合体の合成)
本実施例は、トリアゾール構造を含む化合物に対してトランスポーターを結合させるための一般的なストラテジーの1つの適用を提供する。イトラコナゾールのトランスポーターへの結合を用いたスキームは、図8に示される。このスキームにおいて、RはHまたはアルキルであり、nは1または2であり、Xはハロゲンである。
(FK506結合体の調製)
本実施例は、結合体の調製を記載する。ここで、FK506は、トランスポーターに結合している。2つの異なるリンカーを使用し、2つの異なるリンカーのそれぞれは、生理学的pH(pH5.5〜7.5)でFK506を放出可能であるが、より酸性のpHではさらに長い半減期を有する。これらのスキームは、図9Aおよび9B中に図示される。
FK506(1)(0.lg、124.4mol)、6−マレイミドカプロイックヒドラジドトリフルオロアセテート(2)(0.126g、373.2mol)およびトリフルオロ酢酸(触媒、1L)の無水メタノール(5mL)溶液を室温で36時間攪拌した。反応を薄層クロマトグラフィーでモニターし、出発物質がほとんど完全に消失したのを確認した。[TLC溶媒系−ジクロロメタン(95):メタノール(5)、Rf=0.3]。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、酢酸エチル(20mL)に溶解した。有機層を水および10%炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。ジクロロメタン(96):メタノール(4)を溶出液として用いたカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、ヒドラゾン3(0.116g、92%)を得た。
FK506(1)(0.lg、124.4mol)、2−(2−ピリジニルジチオ)エチルヒドラジンカルボキシレート(9)(0.091g、373.2mol)およびトリフルオロ酢酸(触媒、1L)の無水メタノール(5mL)溶液を、室温で16時間攪拌した。反応を薄層クロマトグラフィーでモニターし、出発物質がほとんど完全に消失したのを確認した。[TLC溶媒系−酢酸エチル、Rf=0.5]。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、酢酸エチル(20mL)に溶解した。有機層を水および10%炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。ジクロロメタン(97):メタノール(3)を溶出液として用いたカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、10(0.091g、71%)を得た。末端システイン残基を有するトランスポーターに対するヒドラゾン結合体10の結合は、図9B中に示されるように、ピリジンチオールの置換を介して達成可能である。
本実施例は、pH感受性連結基を用いた、輸送部分に対するシクロスポリンの結合を示す(図7を参照のこと)。
本実施例は、輸送部分に対して活性薬剤を連結させる2つの方法を示す。例示によって、ポリ−D−Arg誘導体に結合したレチノイン酸誘導体を提供するが、他の生物学的薬剤と本発明の輸送部分との間の結合に適用可能である。
本実施例は、D−アルギニンのノナマー(H2N−r9−CO2H・10TFA)と、全てトランスのレチナールまたは13−cis−レチナールのいずれかとの結合体の調製を示す。従って、4Åのモレキュラーシーブの存在下、いずれか1つのレチナールとメタノール中H2N−r9−CO2H・10TFAとを室温で4時間縮合させると、レチナールアルデヒドとアミノ末端基との間にSchiff塩基型結合が形成する。結合体の精製は、モレキュラーシーブをろ過し、減圧下でメタノールを除去することによって達成可能である。
本実施例は、以下の連結基
本実施例は、輸送試薬の片側に対するグアジニウムヘッド基の面の配向を提供するためのスペーサーアミノ酸の使用を示す。
Claims (34)
- 式:
下付文字mは、6〜25の整数であり;
Tは、保護されているかまたは保護されていない第一の末端官能基、保護されているかまたは保護されていない連結基、および結合した治療剤を有する連結基からなる群より選択されるメンバーであり;
Wは、保護されているかまたは保護されていない第二の末端官能基、保護されているかまたは保護されていない連結基、および結合した治療剤を有する連結基からなる群より選択されるメンバーであるが、但し、TおよびWは、結合した治療剤を同時には含まない;
各Xiは、骨格サブユニットであり、ここで、上付文字iは、1〜mまでの整数であり、Wの下流の位置を示す;
各Yiは、下付文字nが0である場合、H、アミノ酸側鎖、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択されるか、または下付文字nが1である場合、(C1〜C8)アルキレン、(C2〜C8)アルケニレン、(C2〜C8)アルキニレン、(C2〜C8)ヘテロアルキレン、(C3〜C8)シクロアルキルアルキレン、(C2〜C8)スピロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびこれらの組み合わせからなる群より選択され;
各Ziは、以下:
波線は、Yiへの結合点を示し;そして
下付文字nは、0、1または2であり、各i位置での1つまたは2つのZグアニジニウム部分の非存在または存在を示し;
但し、該化合物は、同じであっても異なってもよい少なくとも4つのグアニジニウム部分を有し、そしてWおよびTを連結する該化合物の部分は、ポリペプチド以外である、
化合物。 - 請求項4に記載の化合物であって、Ziに結合した各Yiが、(C1〜C8)アルキレン、(C2〜C8)アルケニレン、(C2〜C8)ヘテロアルキレン、(C3〜C8)シクロアルキルアルキレン、アリーレンおよびこれらの組み合わせからなる群より選択される、化合物。
- 請求項5に記載の化合物であって、Ziに結合した各Yiが、非分枝の(C3〜C7)アルキレンである、化合物。
- 請求項6に記載の化合物であって、Ziに結合した各Yiが、(C4〜C6)アルキレンであり、そして各Ziが、−NH−C(=NH2)−NH2である、化合物。
- 請求項7に記載の化合物であって、各奇数の整数iについて、nは0であり、そして各偶数の整数iについて、nは1である、化合物。
- 請求項7に記載の化合物であって、mは、12〜25の整数であり、但し、該化合物は、同じであっても異なってもよい、6〜8個のグアニジニウム部分を有する、化合物。
- カルバメート骨格を有する、請求項1に記載の化合物。
- 5〜15個のグアニジニウム頭部基を有する、請求項10に記載の化合物。
- 5〜9個のグアニジニウム頭部基を有する、請求項10に記載の化合物。
- グルタルアミド骨格を有する、請求項1に記載の化合物。
- 5〜15個のグアニジニウム頭部基を有する、請求項13に記載の化合物。
- ポリアミン骨格を有する、請求項1に記載の化合物。
- 5〜15個のグアニジニウム頭部基を有する、請求項15に記載の化合物。
- γ−ペプチド骨格を有する、請求項1に記載の化合物。
- 5〜15個のグアニジニウム頭部基を有する、請求項17に記載の化合物。
- 請求項19に記載の化合物であって、ここで、Yは、O、NH、C(O)O、NHC(O)およびC(O)NHからなる群より選択される、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、ここで、Wは、結合した生物学的に活性な薬剤を有する連結基であり、そして以下の式:
R1は、前記生物学的に活性な化合物であり;
Xは、該生物学的に活性な薬剤上の官能基と、R1と該輸送試薬との間の該連結基上の官能基との間の連結であり;
Yは、該化合物の残部にWを結合させる官能基であり;
R4は、S、O、NR6またはCR7R8であり;
R5は、OH、SHまたはNHR6であり;
R6は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、アシルまたはアリルであり;
R7およびR8は、独立して、水素、アルキルまたはアリールアルキルであり;そして
kおよびmは、独立して、1または2のいずれかである、
化合物。 - 請求項21に記載の化合物であって、ここで、Yは、O、NH、C(O)O、NHC(O)およびC(O)NHからなる群より選択される、化合物。
- 請求項23に記載の化合物であって、Yは、O、NH、C(O)O、NHC(O)およびC(O)NHからなる群より選択される、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、ここで、Wは、結合した生物学的に活性な薬剤を有する連結基であり、そして以下の式:
R1は、前記生物学的に活性な化合物であり;
Xは、該生物学的に活性な薬剤上の官能基と、R1と該輸送試薬との間の該連結基上の官能基との間の連結であり;
Yは、該化合物の残部にWを結合させる官能基であり;
Arは、置換または非置換のアリール基であり、ここで、前記メチレンおよび酸素置換基が、互いにオルトまたはパラのいずれかであり;
R4は、S、O、NR6またはCR7R8であり;
R5は、H、OH、SH、CONHR6またはNHR6であり;
R6は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、アシルまたはアリルであり;
R7およびR8は、独立して、水素またはアルキルであり;そして
kおよびmは、独立して、1または2のいずれかである、
化合物。 - 請求項25に記載の化合物であって、ここで、Yは、O、NH、C(O)O、NHC(O)およびC(O)NHからなる群より選択される、化合物。
- 生物学的膜を横切る、選択された化合物の輸送を増強するための方法であって、該方法は、以下:
生物学的膜を、輸送試薬に共有結合した生物学的に活性な薬剤を含む結合体と接触させる工程、
を包含し、ここで、
ポリマーは、6〜25個のサブユニットからなり、その少なくとも50%が、グアニジノ側鎖部分またはアミジノ側鎖部分を含み、そして
それによって、該接触させる工程は、非結合体化形態における該生物学的薬剤の膜貫通輸送速度よりも大きい速度で、該生物学的膜を横切る該結合体の輸送を促進するのに有効である、方法。 - 請求項27に記載の方法であって、ここで、各グアニジノ側鎖部分またはアミジノ側鎖部分は、1〜3個の非グアニジノサブユニットまたは非アミジノサブユニットだけ、別のこのような部分から分離されている、方法。
- 生物学的膜を横切る、選択された生物学的薬剤の輸送を増強するための方法であって、該方法は、以下:
生物学的膜を、請求項1に記載の化合物と接触させる工程、を包含し、ここで、WまたはTの1つは、輸送試薬に共有結合した該生物学的薬剤を構成し、
それによって、該接触させる工程は、非結合体化形態における該生物学的薬剤の膜貫通輸送速度よりも大きい速度で、該生物学的膜を横切る該結合体の輸送を促進するのに有効である、方法。 - 請求項29に記載の方法であって、ここで、前記生物学的薬剤が、診断剤、抗癌剤、抗菌剤、抗炎症剤および抗真菌剤からなる群より選択される、方法。
- 前記薬剤が、診断剤である、請求項30に記載の方法。
- 前記薬剤が、抗癌剤である、請求項30に記載の方法。
- 前記薬剤が、抗菌剤である、請求項30に記載の方法。
- 前記薬剤が、抗炎症剤である、請求項30に記載の方法。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010504929A (ja) * | 2006-09-27 | 2010-02-18 | ボッティ,パオロ | 生体系への送達を高める手段及び方法 |
JP2013028633A (ja) * | 2005-12-30 | 2013-02-07 | Revance Therapeutics Inc | 局所投与用アルギニンヘテロマー |
Families Citing this family (84)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2617692T3 (es) * | 2000-07-21 | 2017-06-19 | Revance Therapeutics, Inc. | Sistemas de transporte de agentes biológicos de múltiples componentes |
US20040220100A1 (en) * | 2000-07-21 | 2004-11-04 | Essentia Biosystems, Inc. | Multi-component biological transport systems |
US6969514B2 (en) | 2003-02-05 | 2005-11-29 | Soll David B | Method for treating elevated intraocular pressure, including glaucoma |
DK2351844T3 (da) * | 2003-04-29 | 2014-09-22 | Sarepta Therapeutics Inc | Præparater til forøgelse af transport- og antisense-effektivitet af nukleinsyreanalog i celler |
EP1729821B1 (en) | 2004-03-03 | 2013-07-17 | ReVance Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for topical application and transdermal delivery of botulinum toxins |
CA3031270A1 (en) * | 2004-03-03 | 2005-12-22 | Revance Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for topical diagnostic and therapeutic transport |
US9211248B2 (en) | 2004-03-03 | 2015-12-15 | Revance Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for topical application and transdermal delivery of botulinum toxins |
US20050288246A1 (en) | 2004-05-24 | 2005-12-29 | Iversen Patrick L | Peptide conjugated, inosine-substituted antisense oligomer compound and method |
GB0413613D0 (en) * | 2004-06-17 | 2004-07-21 | Univ London | Small molecule carriers |
WO2006010084A2 (en) * | 2004-07-06 | 2006-01-26 | Segev Laboratories Limited | A system for delivering therapeutic agents into living cells and cell nuclei |
US8680062B2 (en) | 2004-07-06 | 2014-03-25 | Deliversir Ltd. | System for delivering therapeutic agents into living cells and cells nuclei |
US7442682B2 (en) | 2004-10-19 | 2008-10-28 | Nitto Denko Corporation | Transepithelial delivery of peptides with incretin hormone activities |
NZ560799A (en) | 2005-03-03 | 2009-10-30 | Revance Therapeutics Inc | Compositions and methods for topical application and transdermal delivery of an oligopeptide |
EP1861112A4 (en) | 2005-03-03 | 2009-07-22 | Revance Therapeutics Inc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TOPICAL APPLICATION AND TRANSDERMAL DELIVERY OF BOTULINUM TOXINS |
GB2427360A (en) * | 2005-06-22 | 2006-12-27 | Complex Biosystems Gmbh | Aliphatic prodrug linker |
US8067571B2 (en) | 2005-07-13 | 2011-11-29 | Avi Biopharma, Inc. | Antibacterial antisense oligonucleotide and method |
US7700565B2 (en) | 2005-09-23 | 2010-04-20 | Nitto Denko Corporation | Peptide nucleic acid based guanidinium compounds |
WO2007038172A2 (en) * | 2005-09-23 | 2007-04-05 | Nitto Denko Corporation | Guanidinium carriers |
WO2007038169A2 (en) | 2005-09-23 | 2007-04-05 | Nitto Denko Corporation | Multi-valent guanidinium compounds for molecular translocation across cellular membranes and epithelial tissues |
CN101355962A (zh) * | 2005-11-17 | 2009-01-28 | 雷文斯治疗公司 | 减少非毒素蛋白质的肉毒杆菌毒素组合物和其局部施用及透皮递送方法 |
US7696165B2 (en) | 2006-03-28 | 2010-04-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Use of cyclosporin alkyne analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
CN101489655A (zh) | 2006-07-14 | 2009-07-22 | 威斯康星旧生研究基金会 | 捕获病毒用吸附膜 |
EP1905454A1 (en) * | 2006-09-27 | 2008-04-02 | Paolo Botti | Formulations comprising cyclic compounds |
AU2007340162B2 (en) * | 2006-12-29 | 2013-08-01 | Revance Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of topical application and transdermal delivery of botulinum toxins stabilized with polypeptide fragments derived from HIV-TAT |
AU2007340158A1 (en) * | 2006-12-29 | 2008-07-10 | Revance Therapeutics, Inc. | Transport molecules using reverse sequence HIV-TAT polypeptides |
AU2008218939B2 (en) * | 2007-02-23 | 2014-05-08 | The Research Foundation Of State University Of New York | RNA targeting compounds and methods for making and using same |
US9260476B2 (en) | 2007-02-23 | 2016-02-16 | The Research Foundation For The State University Of New York | RNA targeting compounds and methods for making and using same |
US9556210B2 (en) | 2007-04-23 | 2017-01-31 | Sabag-Rfa Ltd. | System for delivering therapeutic agents into living cells and cells nuclei |
US9156865B2 (en) | 2007-04-23 | 2015-10-13 | Deliversir Ltd | System for delivering therapeutic agents into living cells and cells nuclei |
ES2516827T3 (es) * | 2007-04-23 | 2014-10-31 | Deliversir Ltd | Un sistema para entregar agentes terapéuticos a células vivas y núcleos de células |
US20100016215A1 (en) | 2007-06-29 | 2010-01-21 | Avi Biopharma, Inc. | Compound and method for treating myotonic dystrophy |
CA2691673A1 (en) * | 2007-06-29 | 2009-01-08 | Avi Biopharma, Inc. | Tissue specific peptide conjugates and methods |
EP2178549B1 (en) * | 2007-07-26 | 2016-09-14 | Revance Therapeutics, Inc. | Antimicrobial peptide and compositions thereof |
US7842762B2 (en) * | 2007-08-08 | 2010-11-30 | Ppg Industries Ohio, Inc. | Electrodepositable coating composition containing a cyclic guanidine |
US20110160146A1 (en) * | 2008-02-07 | 2011-06-30 | National Institute of Health (NIH) | Conjungation of Small Molecules to Octaarginine Transporters for Overcoming Multi-Drug Resistance |
WO2010077732A2 (en) * | 2008-12-09 | 2010-07-08 | Aether Medical Llc | Implantable analgesic |
US20100311671A1 (en) * | 2009-03-25 | 2010-12-09 | Kai Pharmaceuticals | Transdermal delivery of pkc modulatory peptides through microporated skin |
US20110269665A1 (en) | 2009-06-26 | 2011-11-03 | Avi Biopharma, Inc. | Compound and method for treating myotonic dystrophy |
WO2011139714A2 (en) | 2010-04-26 | 2011-11-10 | Atyr Pharma, Inc. | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of cysteinyl-trna synthetase |
AU2011248614B2 (en) | 2010-04-27 | 2017-02-16 | Pangu Biopharma Limited | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of isoleucyl tRNA synthetases |
WO2011139853A2 (en) | 2010-04-28 | 2011-11-10 | Atyr Pharma, Inc. | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of alanyl trna synthetases |
US9068177B2 (en) | 2010-04-29 | 2015-06-30 | Atyr Pharma, Inc | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of glutaminyl-tRNA synthetases |
CA2797374C (en) | 2010-04-29 | 2021-02-16 | Pangu Biopharma Limited | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of asparaginyl trna synthetases |
EP2563383B1 (en) | 2010-04-29 | 2017-03-01 | Atyr Pharma, Inc. | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of valyl trna synthetases |
JP6008841B2 (ja) | 2010-05-03 | 2016-10-19 | エータイアー ファーマ, インコーポレイテッド | メチオニルtRNA合成酵素のタンパク質フラグメントに関連した治療用、診断用および抗体組成物の革新的発見 |
CA2797977C (en) | 2010-05-03 | 2019-08-20 | Atyr Pharma, Inc. | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of phenylalanyl-alpha-trna synthetases |
WO2011139986A2 (en) | 2010-05-03 | 2011-11-10 | Atyr Pharma, Inc. | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of arginyl-trna synthetases |
EP2566499B1 (en) | 2010-05-04 | 2017-01-25 | aTyr Pharma, Inc. | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of p38 multi-trna synthetase complex |
CA2799197C (en) | 2010-05-14 | 2019-10-29 | Atyr Pharma, Inc. | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of phenylalanyl-beta-trna synthetases |
US8962560B2 (en) | 2010-06-01 | 2015-02-24 | Atyr Pharma Inc. | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of Lysyl-tRNA synthetases |
CN103118695B (zh) | 2010-07-12 | 2016-08-03 | Atyr医药公司 | 与甘氨酰-tRNA合成酶的蛋白片段相关的治疗、诊断和抗体组合物的发现 |
EP2608801B1 (en) | 2010-08-25 | 2019-08-21 | aTyr Pharma, Inc. | INNOVATIVE DISCOVERY OF THERAPEUTIC, DIAGNOSTIC, AND ANTIBODY COMPOSITIONS RELATED TO PROTEIN FRAGMENTS OF TYROSYL-tRNA SYNTHETASES |
US9161948B2 (en) | 2011-05-05 | 2015-10-20 | Sarepta Therapeutics, Inc. | Peptide oligonucleotide conjugates |
US9902957B2 (en) | 2011-09-06 | 2018-02-27 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Amphipathic co-oligomers for the delivery of siRNA |
US9816066B2 (en) | 2012-04-24 | 2017-11-14 | The Regents Of The University Of California | Method for delivery of small molecules and proteins across the cell wall of algae using molecular transporters |
CN102863357B (zh) * | 2012-09-20 | 2014-01-01 | 华中农业大学 | 具有植物生长调节活性的化合物及其制备方法 |
CN104918639B (zh) | 2012-10-22 | 2018-01-26 | 萨拜格Rfa公司 | 用于将治疗剂递送到活细胞和细胞核中的*** |
US20140120077A1 (en) | 2012-10-28 | 2014-05-01 | Revance Therapeutics, Inc. | Compositions and Methods for Safe Treatment of Rhinitis |
US9068089B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-06-30 | Ppg Industries Ohio, Inc. | Phenolic admix for electrodepositable coating composition containing a cyclic guanidine |
US9688874B2 (en) | 2013-10-25 | 2017-06-27 | Ppg Industries Ohio, Inc. | Method of making a bicyclic guanidine-cured acrylic coating |
US10815276B2 (en) | 2014-05-21 | 2020-10-27 | Entrada Therapeutics, Inc. | Cell penetrating peptides and methods of making and using thereof |
EP3149025B1 (en) | 2014-05-21 | 2019-06-26 | Entrada Therapeutics, Inc. | Cell penetrating peptides and methods of making and using thereof |
US11484580B2 (en) | 2014-07-18 | 2022-11-01 | Revance Therapeutics, Inc. | Topical ocular preparation of botulinum toxin for use in ocular surface disease |
US10383912B2 (en) * | 2014-08-18 | 2019-08-20 | Washington State University | Tunable pH-sensitive linker for controlled drug release |
US10456443B2 (en) | 2014-08-27 | 2019-10-29 | Ohio State Innovation Foundation | Peptidyl calcineurin inhibitors |
US9854806B2 (en) | 2015-05-19 | 2018-01-02 | International Business Machines Corporation | Antimicrobial guanidinium and thiouronium functionalized polymers |
WO2016196897A1 (en) | 2015-06-04 | 2016-12-08 | Sarepta Therapeutics, Inc. | Methods and compounds for treatment of lymphocyte-related diseases and conditions |
WO2018022930A1 (en) * | 2016-07-27 | 2018-02-01 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Immolative cell-penetrating complexes for nucleic acid delivery |
KR20230110811A (ko) | 2016-12-19 | 2023-07-25 | 사렙타 쎄러퓨틱스 인코퍼레이티드 | 근육 이상증에 대한 엑손 스킵핑 올리고머 결합체 |
MX2019013735A (es) | 2017-05-19 | 2020-01-15 | Lunella Biotech Inc | Antimitoscinas: inhibidores especificos de la biogenesis mitocondrial para erradicar celulas madre cancerosas. |
EP3717015A4 (en) | 2017-12-01 | 2021-07-28 | Lunella Biotech, Inc. | REPURPOSCINS: TARGET MITOCHONDRIAL BIOGENESIS INHIBITORS TO ERADICATE CARCINOUS STEM CELLS |
EP3749365A4 (en) | 2018-01-29 | 2022-01-12 | Ohio State Innovation Foundation | PEPTIDY INHIBITORS OF THE CALCINEURIN-NFAT INTERACTION |
TW201945014A (zh) | 2018-02-22 | 2019-12-01 | 美商安卓達治療股份有限公司 | 用於治療粒線體性神經胃腸腦病變之組合物及方法 |
US10844228B2 (en) | 2018-03-30 | 2020-11-24 | Becton, Dickinson And Company | Water-soluble polymeric dyes having pendant chromophores |
EP3790890A4 (en) | 2018-05-09 | 2022-03-02 | Ohio State Innovation Foundation | CYCLIC PEPTIDES OF CELL PENETRATION WITH ONE OR MORE HYDROPHOBIC RESIDUES |
KR102167755B1 (ko) | 2018-05-23 | 2020-10-19 | 주식회사 큐어바이오 | 단편화된 grs 폴리펩타이드, 이의 변이체 및 이들의 용도 |
AU2019349935B2 (en) | 2018-09-27 | 2023-01-12 | BioPhysics Pharma, Inc. | Transdermal drug delivery system |
US10953039B2 (en) | 2018-09-27 | 2021-03-23 | International Business Machines Corporation | Utilizing polymers and antibiotics to enhance antimicrobial activity and inhibit antibiotic resistance |
JP2022523324A (ja) | 2019-02-01 | 2022-04-22 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー | 肺への核酸送達のための犠牲細胞透過性複合体 |
TWI794742B (zh) | 2020-02-18 | 2023-03-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 抗病毒化合物 |
EP4106876A1 (en) | 2020-02-18 | 2022-12-28 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
JP2023532736A (ja) * | 2020-07-02 | 2023-07-31 | ユニバーシティー オブ ヒューストン システム | 血液脳関門を通過する薬物送達のための化合物 |
KR20230170745A (ko) | 2021-04-16 | 2023-12-19 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 아미드를 사용한 카르바뉴클레오시드를 제조하는 방법 |
EP4155349A1 (en) | 2021-09-24 | 2023-03-29 | Becton, Dickinson and Company | Water-soluble yellow green absorbing dyes |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998052614A2 (en) * | 1997-05-21 | 1998-11-26 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Composition and method for enhancing transport across biological membranes |
WO2001013957A2 (en) * | 1999-08-24 | 2001-03-01 | Cellgate, Inc. | Enhancing drug delivery across and into epithelial tissues using oligo arginine moieties |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4004074A (en) * | 1968-06-18 | 1977-01-18 | Colgate-Palmolive Company | Highly substantive sunscreening agents |
DE3310337A1 (de) * | 1983-03-22 | 1984-09-27 | Europäisches Laboratorium für Molekularbiologie (EMBL), 6900 Heidelberg | Verfahren zur durchfuehrung von hybridisierungsreaktionen |
US5723496A (en) * | 1991-03-05 | 1998-03-03 | The Regents Of University Of California | Method for prevention and treatment of harmful effects of intracellular acidosis |
JP2651317B2 (ja) * | 1992-06-18 | 1997-09-10 | 扶桑薬品工業株式会社 | 核酸の検出法 |
ATE252914T1 (de) * | 1996-08-13 | 2003-11-15 | Chiron Corp | Zusammensetzungen zur polynukleotidabgabe |
AUPP584298A0 (en) * | 1998-09-14 | 1998-10-08 | Starpharma Limited | Antimicrobial and antiparasitic agents |
IL127773A0 (en) * | 1998-12-28 | 1999-10-28 | Yeda Res & Dev | Saccharide conjugates and pharmaceutical compositions comprising them |
US6593466B1 (en) * | 1999-07-07 | 2003-07-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Guanidinium functionalized nucleotides and precursors thereof |
US6669951B2 (en) | 1999-08-24 | 2003-12-30 | Cellgate, Inc. | Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into epithelial tissues |
US6730293B1 (en) * | 1999-08-24 | 2004-05-04 | Cellgate, Inc. | Compositions and methods for treating inflammatory diseases of the skin |
AU2002306500C1 (en) * | 2001-02-16 | 2006-09-28 | Cellgate, Inc. | Transporters comprising spaced arginine moieties |
-
2002
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998052614A2 (en) * | 1997-05-21 | 1998-11-26 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Composition and method for enhancing transport across biological membranes |
WO2001013957A2 (en) * | 1999-08-24 | 2001-03-01 | Cellgate, Inc. | Enhancing drug delivery across and into epithelial tissues using oligo arginine moieties |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013028633A (ja) * | 2005-12-30 | 2013-02-07 | Revance Therapeutics Inc | 局所投与用アルギニンヘテロマー |
JP2010504929A (ja) * | 2006-09-27 | 2010-02-18 | ボッティ,パオロ | 生体系への送達を高める手段及び方法 |
US9211340B2 (en) | 2006-09-27 | 2015-12-15 | Paolo Botti | Means and methods of enhancing delivery to biological systems |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20040161405A9 (en) | 2004-08-19 |
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US20030185788A1 (en) | 2003-10-02 |
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