JP2005536485A - 置換イミダゾトリアジン類 - Google Patents

Abstract

本発明は、新規置換イミダゾトリアジン類、それらの製造方法、並びに、癌および神経変性障害、特にパーキンソン病および統合失調症の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。

Description

発明の詳細な説明

本発明は、新規置換イミダゾトリアジン類、それらの製造方法、並びに、癌および神経変性障害、特にパーキンソン病および統合失調症の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。

環状ヌクレオチドのｃＧＭＰおよびｃＡＭＰは、最も重要な細胞内メッセンジャー物質に属する。ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）類は、ｃＧＭＰおよびｃＡＭＰの濃度の調節において重大な役割を果たす。現在までに、１１種のホスホジエステラーゼアイソザイム群が知られている（ＰＤＥ１−７：Beavo et al. Mol. Pharmacol. 1994, 399-405; PDE 8 - 10: Soderling and Beavo Curr. Opin. Cell Biol. 2000, 12, 174-179; PDE 11: Fawcett et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2000, 97, 3702-3707）。

ＰＤＥ１０Ａは、ｃＡＭＰとｃＧＭＰの両方を加水分解する（Fujishige J. Biol. Chem. 1999, 274, 18438-18445）。転写されたＰＤＥ１０Ａは、特に脳の被殻および尾状核領域、並びに甲状腺および精巣組織で同定された。正常組織と比較して、ＰＤＥ１０ＡｍＲＮＡは、例えば***、肝臓、結腸および肺の腫瘍組織などの、ある種の腫瘍組織においてさらに強く発現される。

パーキンソン病は、黒質のドーパミン作動性ニューロンの消失を特徴とする、慢性的に進行する神経変性障害である。かくして引き起こされるドーパミン作動性神経伝達の広範囲の障害は、運動を制御している錐体外路系の深刻な機能不全をもたらす。パーキンソン病の初期徴候および症状の主な特徴は、静止時の震え（resting tremor）、運動の低速化、筋肉の硬直および不安定な姿勢である。

現在のパーキンソン病の薬物療法は、全く対症的な性質のものであり、Ｌ−ドーパによる置換治療が最も繁用される治療形態である。予防的または回復的な治療は、いずれも現在のところ利用不可能である（Mendis et al., Can. J. Neurol. Sci. 1999, 26, 89-103）。

特発性パーキンソン病は、パーキンソン症と呼称される神経疾患の比較的幅広い分類に属する、慢性の進行性の神経障害である。それは、４つの主要症状、即ち、運動緩徐、静止時の震え、筋肉の硬直並びに姿勢および運動の障害、のうちの少なくとも２つの発症により臨床的に定義される。病理学的には、特発型のパーキンソン病は、特に脳の黒質領域における色素神経細胞（pigmented nerve cell）の消失を特徴とする。特発性パーキンソン病は、全パーキンソン症疾患の約７５％を占める。他の２５％の症例は、非定型パーキンソン症と呼称され、多系統萎縮症（multiple system atrophy）、線条体黒質系の変性または血管性パーキンソン症などの症候群が含まれる。

統合失調症は、感情鈍麻および社会的引きこもり（social seclusion）、微妙な認知の欠陥および病識の欠如などの精神病の「陰性症状」を特徴とする慢性精神病である。統合失調症および関連する***情動障害の病因および厳密な病態生理は、今日でも依然として詳しくわかっていない（Kurachi, Psychiatry Clin. Neurosci. 2003, 57, 3-15; Lewis and Levitt, Ann. Rev. Neurosci. 2002, 25, 409-432）。統合失調症個体の脳の死後調査では、脳の様々な領域で異常な細胞分布が見られ、神経画像処理研究では、統合失調症患者に脳の活動パターンの変化が見られた（Goff et al., Med. Clin. N. Am. 2001, 85, 663-689）。ｃＧＭＰが精神病の病因に関与し得るという指摘がある。このように、Gattaz および共同研究者たち（Gattaz et al., Br. J. Psychiatry 1983, 142, 288 291）は、統合失調症患者の脳脊髄液中のｃＧＭＰレベルが変化していると報告した。さらに、古典的な抗精神病薬であるハロペリドールの投与は、脳脊髄液のｃＧＭＰ含有量を増加させることが示された（Gattaz et al., Biol. Psychiatry 1984, 19, 1229-35）。

統合失調症の神経解剖学的基礎の詳細は未だ医学研究の対象であるが、なかんずく、大脳基底核がこれらの疾患に重要な役割を果たすことを示すのは可能であった（例えば、Shenton et al., Schizophr. Res. 2001, 49, 1- 52）。

４−アミノ−２,５−ジフェニル−７−メチルチオ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン類の合成は、Synthesis 1989, 843-847 から知られる。

ＵＳ３,９４１,７８５において、２−アミノ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン類は、喘息、気管支炎、慢性心不全および皮膚病の処置用の、鎮痙作用を有するＰＤＥ阻害因子として記載されている。

ＥＰ−Ａ１２５０９２３は、例えばパーキンソン病などの中枢神経系の疾患を処置するための、例えばパパベリンなどの選択的ＰＤＥ１０阻害因子の使用を記載している。

本発明は、式

式中、
Ｒ^１は、水素またはＣ_１−Ｃ_６−アルキルを示し、
Ｒ^５は、水素、ホルミル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）カルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルスルホニル、Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキルカルボニルまたは（３員ないし８員複素環）カルボニルを示し、ここで、アルキルカルボニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_６−Ｃ_１０−アリール、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノおよび３個までのＣ_１−Ｃ_３−アルキル置換基により置換されている３員ないし８員の複素環からなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていてもよい、または、
Ｒ^１およびＲ^５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_６−Ｃ_１０−アリール、アミノおよびＣ_１−Ｃ_６−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていてもよい５員ないし８員のヘテロ環を示し、
Ｒ^２は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルまたはＣ_３−Ｃ_４−シクロアルキルを示し、
Ｒ^３は、メチルを示し、
Ａは、酸素原子またはＮＨを示し、そして、
Ｒ^４は、ハロゲン、ホルミル、カルボキシル、カルバモイル、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、１,３−ジオキサプロパン−１,３−ジイル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルチオおよび−ＮＲ^６Ｒ^７（式中、Ｒ^６およびＲ^７は、相互に独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）カルボニルを表す）からなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていてもよいＣ_６−Ｃ_１０−アリールを示す、
の化合物、およびそれらの塩、溶媒和物または塩の溶媒和物に関する。

本発明による化合物は、それらの構造に依存して、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在できる。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物に関する。そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知のやり方で、立体異性的に均一な成分を単離できる。

本発明に関して好ましい塩は、化合物（Ｉ）の生理的に許容し得る塩である。
化合物（Ｉ）の生理的に許容し得る塩には、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。

化合物（Ｉ）の生理的に許容し得る塩には、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個のＣ原子を有する有機アミン類（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、デヒドロアビエチルアミン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびメチルピペリジンなど）から誘導されるアンモニウム塩などの、常套の塩基の塩も含まれる。

本発明に関して、溶媒和物は、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成する化合物の形態として示される。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。

本発明に関して、置換基は、断りのない限り、以下の意味を有する：
Ｃ _１ −Ｃ _６ −アルコキシは、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシ基を表す。非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシが含まれる。

Ｃ _１ −Ｃ _６ −アルキルアミノは、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキルアミノ基を表す。非限定的な例には、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノおよびｎ−ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジ−ｔ−ブチルアミノ、ジ−ｎ−ペンチルアミノ、ジ−ｎ−ヘキシルアミノ、エチルメチルアミノ、イソプロピルメチルアミノ、ｎ−ブチルエチルアミノ、ｎ−ヘキシル−ｉ−ペンチルアミノが含まれる。

Ｃ _１ −Ｃ _６ −アルキルは、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基を表す。非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルが含まれる。

（Ｃ _１ −Ｃ _６ −アルキル）カルボニルは、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキルカルボニル基を表す。非限定的な例には、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ペンチルカルボニルおよびヘキシルカルボニルが含まれる。

（３員ないし８員のシクロアルキル）カルボニルは、カルボニル基を介して結合している単環式シクロアルキルを表す。非限定的な例には、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルおよびシクロヘプチル−カルボニルが含まれる。

（３員ないし８員の複素環）カルボニルは、カルボニル基を介して結合している複素環を表す。非限定的な例には、テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル、ピロリジン−２−イルカルボニル、ピロリジン−３−イルカルボニル、ピロリニルカルボニル、ピペリジニル−カルボニル、モルホリニルカルボニルおよびペルヒドロアゼピニルカルボニルが含まれる。

Ｃ _１ −Ｃ _６ −アルキルスルホニルは、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキルスルホニル基を表す。非限定的な例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニルおよびｎ−ヘキシルスルホニルが含まれる。

Ｃ _１ −Ｃ _６ −アルキルチオは、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキルチオ基を表す。非限定的な例には、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオおよびｎ−ヘキシルチオが含まれる。

Ｃ _６ −Ｃ _１０ −アリールは、６個ないし１０個の炭素原子を有する芳香族基を表す。非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。

ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。フッ素、塩素および臭素が好ましく、特に好ましくはフッ素および塩素である。

３員ないし８員の複素環は、原則として４個なしい８個、好ましくは５個ないし８個の環原子を有し、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２からなる群から３個まで、好ましくは２個までのヘテロ原子またはヘテロ基を有する、単環式または多環式、好ましくは単環式または二環式の非芳香族性の基を表す。複素環の基は、飽和または部分不飽和であり得る。非限定的な例には、テトラヒドロフラン−２−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、ペルヒドロアゼピニルなどの、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から２個までのヘテロ環原子を有する５員ないし８員の単環式飽和複素環の基が含まれる。

５員ないし８員のヘテロ環は、５個ないし８個の環原子を有し、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２からなる群から３個まで、好ましくは２個までのヘテロ原子またはヘテロ基を有し、少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基が窒素原子である、単環式または多環式のヘテロ環の基を表す。５員ないし７員の複素環が好ましい。単環式または二環式複素環が好ましい。単環式複素環が特に好ましい。ヘテロ原子として、Ｏ、ＮおよびＳが好ましい。複素環の基は、飽和または部分不飽和であり得る。飽和複素環の基が好ましい。Ｏ、ＮおよびＳからなる群から２個までのヘテロ原子を有する５員ないし７員の単環式飽和複素環が特に好ましい。非限定的な例には、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、ペルヒドロアゼピニルが含まれる。

Ｃ _３ −Ｃ _４ −シクロアルキルは、例えば、シクロプロピルおよびシクロブチルなどの単環式シクロアルキルを表す。

本発明による化合物中の基が置換されていることもあるならば、断りのない限り、３個までの同一かまたは異なる置換基による置換が好ましい。
本発明による化合物は、Ａ＝ＮＨについて下記に例示する通り、互変体としても存在できる：

本発明のさらなる実施態様は、式中、
Ｒ^１が、水素を示し、
Ｒ^５が、水素、（Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル）カルボニル、（４員ないし６員複素環）カルボニルまたは（Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル）カルボニルを示し、ここで、アルキルカルボニルは、ヒドロキシルまたはアミノにより一置換されていてもよく、
Ｒ^２が、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルを示し、
Ｒ^３が、メチルを示し、
Ａが、酸素原子またはＮＨを示し、そして、
Ｒ^４が、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルおよびＣ_１−Ｃ_６−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていてもよいフェニルを示す、
式（Ｉ）の化合物、およびそれらの塩、溶媒和物または塩の溶媒和物に関する。

本発明のさらなる実施態様は、式中、
Ｒ^５が、水素、（Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル）カルボニル、（４員ないし６員複素環）カルボニルまたは（Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル）カルボニルを示し、ここで、アルキルカルボニルは、ヒドロキシルまたはアミノにより一置換されていてもよく、そして、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＡが、上述の意味を有する、
式（Ｉ）の化合物、およびそれらの塩、溶媒和物または塩の溶媒和物に関する。

本発明のさらなる実施態様は、式中、
Ｒ^２が、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルを示し、そして、
Ｒ^１、Ｒ^５、Ｒ^３、Ｒ^４およびＡが、上述の意味を有する、
式（Ｉ）の化合物、およびそれらの塩、溶媒和物または塩の溶媒和物に関する。

本発明のさらなる実施態様は、式中、
Ｒ^４が、１個ないし３個の（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ基により置換されていてもよいフェニルを示し、そして、
Ｒ^１、Ｒ^５、Ｒ^２、Ｒ^３およびＡが、上述の意味を有する、
式（Ｉ）の化合物、およびそれらの塩、溶媒和物または塩の溶媒和物に関する。

本発明のさらなる実施態様は、式中、
Ｒ^４が、３,４,５−トリメトキシフェニルを表し、そして、
Ｒ^１、Ｒ^５、Ｒ^２、Ｒ^３およびＡが、上述の意味を有する、
式（Ｉ）の化合物に関する。

本発明はさらに、本発明による化合物の製造方法に関する。その方法は、
［Ａ］式（ＩＩ）

式中、Ｒ^１、Ｒ^５、Ｒ^２およびＲ^３は、上記の意味を有する、
の化合物を、式（ＩＩＩ）

式中、Ｒ^４およびＡは、上記の意味を有する、
の化合物と反応させるか、または、
［Ｂ］式（Ｉａ）

式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＡは、上記の意味を有する、
の化合物を、式（ＩＶ）

式中、Ｒ^５は、上記の意味を有し、そして、
Ｘ^１は、ハロゲン、好ましくは臭素もしくは塩素、またはヒドロキシルを表す、
の化合物と反応させ、式（Ｉｂ）

式中、Ｒ^５、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＡは、上記の意味を有する、
の化合物を得るか、または、
［Ｃ］式

式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＡは、上記の意味を有する、
の化合物を、式（ＶＩ）

式中、Ｒ^１およびＲ^５は、上記の意味を有する、
の化合物と反応させ、
そして、生じる化合物（Ｉ）を、場合により適する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸とさらに反応させ、それらの溶媒和物、塩または塩の溶媒和物を得ることによる。

方法［Ａ］による反応は、一般に、不活性溶媒中、適するならば塩基および補助試薬の存在下、好ましくは２０ないし１２０℃の温度範囲で、常圧で、または無溶媒の融解状態で実行できる。

補助試薬は、例えば、フッ化カリウムまたはジメチルアミノピリジンまたは／およびクラウンエーテル類、好ましくは、１５−クラウン−５、１８−クラウン−８または１２−クラウン−４である。

方法［Ｂ］による反応は、Ｘ^１がハロゲンを表すならば、一般に、常圧で、不活性溶媒中、適するならば塩基の存在下、好ましくは０℃ないし５０℃の温度範囲で実行できる。
Ｘ^１がヒドロキシルを表すならば、この反応は、一般に、常圧で、不活性溶媒中、適するならば塩基の存在下、常套の縮合剤の存在下、好ましくは２０℃ないし５０℃の温度範囲で実行できる。

縮合剤は、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ,'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ−シクロヘキシル−カルボジイミド−Ｎ'−プロピルオキシメチルポリスチレン（ＰＳカルボジイミド）などのカルボジイミド類、カルボニルジイミダゾールなどのカルボニル化合物、または２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム３−スルフェートもしくは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウムパークロレートなどの１,２−オキサゾリウム化合物、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンなどのアシルアミノ化合物、無水プロパンホスホン酸、またはクロロ蟻酸イソブチル、またはビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、またはベンゾトリアゾリルオキシトリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラ−メチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、またはこれらの化合物の混合物である。

Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の組合せ、およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）とトリエチルアミンの組合せが、特に好ましい。

方法［Ａ］および［Ｂ］のための不活性溶媒は、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１,２−ジメトキシエタンもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油留分などの炭化水素類、またはニトロメタンなどのニトロアルカン類、酢酸エチルなどのカルボン酸エステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのｎ−アルキル化カルボキサミド類、またはアセトン、２−ブタノンなどのケトン類、またはジメチルスルホキシドなどのアルキルスルホキシド類、アセトニトリルなどのアルキルニトリル類、またはピリジンなどのヘテロ芳香族である。方法［Ａ］には、ピリジン、グリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメチルスルホキシドが好ましく、方法［Ｂ］には、Ｘ^１がハロゲンを表すならば、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンが、そして、Ｘ^１がヒドロキシルを表すならば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたは塩化メチレンが好ましい。

方法［Ａ］および［Ｂ］のための塩基は、例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシドもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類、ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミドなどのアミド類、ブチルリチウムもしくはフェニルリチウムなどの有機金属化合物、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどのアルキルアミン類、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたはＤＢＵである。方法［Ａ］には、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはＤＢＵが好ましく、方法［Ｂ］には、Ｘ^１がハロゲンを表すならば、トリエチルアミンが好ましい。

方法［Ｃ］による反応は、一般に、不活性溶媒中、適するならば塩基の存在下、触媒の存在下、好ましくは５０ないし１５０℃の温度範囲で、常圧で実行する。
不活性溶媒は、例えば、ベンゼン、キシレン、トルエンなどの炭化水素である；トルエンが好ましい。
塩基は、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類、または炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩である。

触媒は、例えば、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）またはテトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（０）および適するホスフィン配位子などの、予め形成されているか、または適するパラジウム源からその場で生成させて用いることができるパラジウム錯体である。ホスフィン配位子としての２,２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）が特に好ましい。

化合物（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（ＶＩ）は、知られているか、または、対応する出発物質から既知方法と同様に合成できる。
化合物（Ｖ）は、対応する出発物質を使用して、方法［Ａ］と同様に製造できる。

化合物（Ｉａ）の製造のために、式（ＶＩＩ）

式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＡは、上記の意味を有する、
の化合物を、適するならばパラジウム／活性炭などの触媒の存在下、還元剤と反応させることができる。

この反応は、一般に、不活性溶媒中、好ましくは２０ないし１５０℃の温度範囲で、常圧ないし３バールで実行する。
還元剤は、例えば、水素、二塩化スズ、または三塩化チタンである；水素または二塩化スズが好ましい。

不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油留分などの炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリルなどのアルキルニトリル類、ピリジンなどのヘテロ芳香族類である；メタノール、エタノール、イソプロパノールまたは（二塩化スズを使用する場合）ジメチルホルムアミドが好ましい。

化合物（ＶＩＩ）は、対応する出発物質を使用して、方法［Ａ］と同様に製造できる。

化合物（ＩＩ）の製造のために、式（ＶＩＩＩ）

式中、Ｒ^１、Ｒ^５、Ｒ^２およびＲ^３は、上記の意味を有する、
の化合物を、塩素化剤、好ましくはオキシ塩化リン、五塩化リン、塩化スルフリルおよび／または塩化チオニルの存在下、１,２,４−トリアゾールと反応させることができる。

反応は、一般に、不活性溶媒中、適するならば塩基の存在下、好ましくは−２０℃ないし２０℃の温度範囲で、常圧で実行する（例えば、Knutsen et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1985, 621-630; A. Kraszewski, J. Stawinski, Tetrahedron Lett. 1980, 21, 2935 参照）。

この反応のために、方法［Ａ］および［Ｂ］で言及されたタイプの不活性溶媒を使用できる；ピリジン、トリクロロメタン、ジエチルフェニルアミン、ジオキサンまたはアセトニトリルが好ましい。
塩基として、方法［Ａ］および［Ｂ］のために推奨されるものを使用できる；トリエチルアミン、ピリジンまたはジエチルフェニルアミンが好ましい。

化合物（ＶＩＩＩ）の製造のために、式（ＩＸ）

式中、Ｒ^１、Ｒ^５、Ｒ^２およびＲ^３は、上記の意味を有する、
の化合物を、適する脱水剤（例えば、ルイス酸）、好ましくはオキシ塩化リン、五酸化リン、リン酸またはメチルスルホニルクロリドと反応させることができる。

この反応は、一般に、不活性溶媒中、好ましくは４０ないし８０℃の温度範囲で、常圧で実行する（例えば、Charles et al. J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1980, 1139 参照）。
適する不活性溶媒は、方法［Ａ］および［Ｂ］について言及したものである；１,２−ジクロロエタンが好ましい。

化合物（ＩＸ）の製造のために、式（Ｘ）

式中、Ｒ^１、Ｒ^５およびＲ^３は、上記の意味を有する、
の化合物、またはそれらの塩、例えば塩酸塩を、式（ＸＩ）

式中、Ｒ^２は、上記の意味を有し、そして、
Ｙ^１は、ハロゲン、好ましくは臭素もしくは塩素、またはヒドロキシルを表す、
の化合物と反応させることができる。

Ｙ^１がハロゲンを表すならば、この反応は、一般に、不活性溶媒中、適するならば塩基の存在下、好ましくは０℃ないし５０℃の温度範囲で、常圧で実行できる。
適する不活性溶媒は、方法［Ａ］および［Ｂ］について言及したものである；テトラヒドロフランまたは塩化メチレンが好ましい。
適する塩基は、方法［Ａ］および［Ｂ］に推奨されるものであり、好ましくは、トリエチルアミンである。

Ｙ^１がヒドロキシルを表すならば、反応は、一般に、不活性溶媒中、適するならば塩基の存在下、常套の縮合剤の存在下、好ましくは２０℃ないし５０℃の温度範囲で、常圧で実行できる。

適する不活性溶媒は、方法［Ａ］および［Ｂ］について言及したものである；テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたは塩化メチレンが好ましい。
適する還元剤は、方法［Ｂ］に推奨されたもの、またはこれらの混合物である。
適する塩基は、方法［Ａ］および［Ｂ］について言及したものである。

Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の組合せ、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）とトリエチルアミンの組合せが、特に好ましい。

化合物（ＸＩ）は、知られているか、または、知られている方法に従って対応する出発物質から合成できる。

化合物（Ｘ）の製造のために、式（ＩＸａ）

式中、Ｒ^１、Ｒ^５およびＲ^３は、上記の意味を有する、
の化合物を、酸と反応させることができる。

この反応は、一般に、不活性溶媒中、好ましくは２０℃ないし１００℃の温度範囲で、常圧で実行できる。
不活性溶媒として、（ＶＩＩ）の還元に適するものを使用できる；メタノールまたはエタノールが好ましい。

酸は、例えば、トリフルオロ酢酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸および酢酸、またはそれらの混合物であり、適するならば水を添加する；塩酸または臭化水素／水が特に好ましい。

さらなる方法では、化合物（ＩＸ）の製造のために、式（ＸＩＩ）

式中、Ｒ^１およびＲ^５は、上記の意味を有する、
の化合物、またはそれらの塩、例えば塩酸塩または臭化水素酸塩を、第１工程でヒドラジンと反応させることができ、そこから生じる反応生成物を、第２工程で、式（ＸＩＩＩ）

式中、Ｒ^２およびＲ^３は、上記の意味を有し、
Ｒ^８は、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表す、
の化合物と反応させることができる。

第１工程の反応は、一般に、不活性溶媒中、好ましくは−１０℃ないし５０℃の温度範囲で、常圧で実行できる（例えば、K. M. Doyle, F. Kurzer, Synthesis 1974, 583 参照）。
第２工程の反応は、一般に、不活性溶媒中、好ましくは２０ないし８０℃の温度範囲で、常圧で実行できる。

第１および第２工程の反応のための不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのアルキルスルホキシド類である；メタノールまたはエタノールが好ましい。

化合物（ＩＸａ）は、化合物（ＸＩＩ）および化合物（ＸＩＩＩ）（式中、Ｒ^２は、メチルを表す）を使用して、化合物（ＩＸ）と同じ条件下で製造できる。

化合物（ＸＩＩ）の製造のために、式（ＸＩＶ）

式中、Ｒ^１およびＲ^５は、上述の意味を有し、そして、
Ｙ^２は、シアノまたはメトキシカルボニルを表す、
の化合物を、Ｙ^２がシアノを表すならば、臭化または塩化アンモニウムおよび気体状アンモニアと、１４０℃ないし１５０℃で、オートクレーブ中、または、リチウムビス（トリメチルシリル）アミンおよび塩化水素とジエチルエーテル中で反応させることができる（R.T. Boere, et al., J. Organomet. Chem. 1987, 331, 161-167）。あるいは、Ｙ^２がメトキシカルボニルを表すならば、トリメチルアルミニウムと、炭化水素中、例えばヘキサン中、および塩化アンモニウムと、反応させることができる。

Ｙ^２がメトキシカルボニルを表すならば、反応は、一般に、不活性溶媒中、好ましくは最初は−２０℃で、続いて２０℃ないし８０℃の温度範囲で、常圧で実行できる（例えば、R.S. Garigipati, Tetrahedron Lett. 1990, 31, 1969-1972 参照）。
不活性溶媒として、方法［Ａ］および［Ｂ］に適するもの、好ましくはトルエンを使用できる。

化合物（ＸＩＶ）は、知られているか、または対応する出発物質から、既知方法と同様に合成できる。

化合物（ＸＩＩ）の代わりに、式（ＸＶ）

式中、Ｒ^１およびＲ^５は、上記の意味を有する,
の化合物を用いることも可能であり、それは、K. M. Doyle, F. Kurzer, Synthesis 1974, 583 に従って製造できる。

化合物（ＸＶ）は、知られているか、または、対応する出発物質から、既知方法と同様に合成できる。

化合物（ＸＩＩＩ）の製造のために、式（ＸＶＩ）

式中、Ｒ^２およびＲ^３は、上記の意味を有する、
の化合物を、式（ＸＶＩＩ）

式中、Ｒ^８は、上記の意味を有し、
Ｘ^２は、ハロゲン、好ましくは塩素または臭素を表す、
の化合物と反応させることができる。

この反応は、一般に、不活性溶媒中、適するならば塩基の存在下、そしてジメチルアミノピリジンなどの触媒の存在下、好ましくは２０ないし８０℃の温度範囲で、常圧で実行する（例えば、Charles, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1980, 1139 参照）。

適する不活性溶媒は、方法［Ａ］および［Ｂ］について言及したもの、好ましくはテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルである。
適する塩基は、方法［Ａ］および［Ｂ］においてと同様に推奨されるもの、好ましくはピリジン、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、ピペリジンまたはトリエチルアミンである。

化合物（ＸＶＩＩ）は、知られているか、または、対応する出発物質から、既知方法と同様に合成できる。

化合物（ＸＶＩ）の製造のために、式（ＸＶＩＩＩ）

式中、Ｒ^３は上記の意味を有する、
の化合物を、式（ＸＩＸ）

Ｒ^２は上記の意味を有し、そして、
Ｘ^３は、ハロゲン、好ましくは塩素または臭素である、
の化合物と反応させることができる。

反応は、一般に、不活性溶媒中、適するならば塩基の存在下、適するならばトリメチルシリルクロリドの存在下、好ましくは−１０ないし５０℃の温度範囲で、常圧で実行する。

適する不活性溶媒は、［Ａ］および［Ｂ］について言及したもの、好ましくは塩化メチレンである。
適する塩基には、方法［Ａ］および［Ｂ］に推奨されるもの、好ましくはトリエチルアミン、水性溶液中の水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムが含まれる。

化合物（ＸＶＩＩＩ）および（ＸＩＸ）は、知られているか、または、対応する出発物質から、既知方法と同様に合成できる。

中間体、化合物（Ｉ）の合成のために、適するならば、ＷＯ９９／２４４３３およびＥＰ−Ａ１０９２７１９に記載の方法も使用する。

官能基は、場合により、適する保護基を使用して合成中に保護される。保護基は、後に再度除去できる（例えば、T. W. Greene, P. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., Wiley; New York, 1991 参照）。

上記の方法は、以下の反応スキームにより例示的に図解説明できる：
スキーム１：

スキーム２：

本発明による化合物は、ヒトおよび動物の医薬として使用するのに適する。
本発明による化合物は、予見不可能な価値ある薬理作用のスペクトルを示す。それらは、ＰＤＥ１０Ａ阻害因子として卓越している。

この度初めて、ＰＤＥ１０Ａ阻害因子とパーキンソン病を結びつける動物モデルにおいて、選択的なＰＤＥ１０Ａの阻害を示すことができた。

それらの薬理特性のために、本発明による化合物は、単独で、または、パーキンソン病、特に特発性パーキンソン病、および癌、特に腫瘍の処置および／または予防用、および統合失調症の処置用の他の医薬と組み合わせて使用できる。

特発性パーキンソン病は、パーキンソン症と呼称される神経疾患の比較的幅広い分類に属する、慢性の進行性の神経障害である。それは、４つの主要症状、即ち、運動緩徐、静止時の震え、筋肉の硬直並びに姿勢および運動の障害、のうちの少なくとも２つの発症により臨床的に定義される。病理学的には、特発型のパーキンソン病は、特に脳の黒質領域における色素神経細胞の消失を特徴とする。特発性パーキンソン病は、全パーキンソン症疾患の約７５％を占める。他の２５％の症例は、非定型パーキンソン病と呼称され、多系統萎縮症、線条体黒質系の変性または血管性パーキンソン症などの症候群が含まれる。

本発明に関して、腫瘍の定義には、良性と悪性の両方の腫瘍が含まれ、従って、例えば、良性新形成、異形成、過形成および転移形成を伴う新形成も含まれる。さらなる腫瘍の例は、癌腫、肉腫、癌肉腫、造血器官の腫瘍、神経組織、例えば脳の腫瘍、または皮膚細胞の腫瘍である。腫瘍形成では、制御されない、または不適切に制御された細胞***が起こる。腫瘍は、局所的に限定され得るが、周辺組織に浸潤し、リンパ系により、または血流により、新しい場所に取り込まれ得る。従って、原発性腫瘍および二次腫瘍がある。原発性腫瘍は、それらが発見された器官で元々形成されたものである。二次腫瘍は、転移形成により他の器官に取り込まれ、新しい場所に広がったものである。

基底核の機能異常は、精神病、統合失調症および関連する***情動障害に関連するのみならず、鬱病（Kapur, Biol. Psychiatr. 1992, 32, 1-17; Lafer, et al., Psychiatr. Clin. North. Am. 1997, 20, 855-896）および不安障害（Jetty, et al., Psychiatr. Clin. North. Am. 2001, 24, 75-97）などの他の神経精神医学的変化にも役割を果たす。

さらに、本発明による化合物は、認知症、卒中、頭蓋大脳外傷、アルツハイマー病、前頭葉変性を伴う認知症、レビー小体型認知症、血管性認知症、注意欠陥症候群、注意および集中障害、情動障害、精神病、神経症、躁病または躁鬱病、ピック症、疼痛および癲癇などの、ｃＧＭＰレベルおよび／またはｃＡＭＰレベルに影響を与えることにより処置できるさらなる疾患の処置に適する。

本発明による化合物のインビトロの作用は、以下の生物学的アッセイを使用して示すことができる。
インビトロ酵素阻害試験：
ＰＤＥ１０Ａの阻害
ＰＤＥ１０Ａ（ＷＯ０１／２９１９９、図１Ａ）を、全長でＳｆ９昆虫細胞（Invitrogen, Carlsbad, CA）に、Life Technologies (Gaithersburg, MD）のBac-to-Bac^（商標）バキュロウイルス発現システムを利用して、組換え的に発現させる。感染の４８時間後、細胞を回収し、溶解緩衝液（５０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７.４、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１.５ｍＭ ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、プラス Protease Inhibitor Cocktail Set III [CalBiochem, La Jolla, CA USA] ２０μｌ）２０ｍｌ（培養液１ｌにつき）に懸濁する。細胞を４℃で１分間超音波処理し、続いて１００００ｒｐｍで３０分間、４℃で遠心分離する。上清（ＰＤＥ１０Ａ調製物）を回収し、−２０℃で保存する。

試験物質のインビトロでのＰＤＥ１０Ａに対する作用を測定するために、それらを１００％ＤＭＳＯに溶解し、連続的に希釈する。典型的に、２００μＭないし１.６μＭの希釈連続物を調製する（試験において生じる最終濃度：４μＭないし０.０３２μＭ）。各場合で希釈物質溶液２μｌを、マイクロタイタープレート（Isoplate; Wallac Inc., Atlanta, GA）の孔に導入する。その後、上記のＰＤＥ１０Ａ調製物の希釈物５０μｌを添加する。ＰＤＥ１０Ａ調製物の希釈物は、後のインキュベーションの間に、７０％より少ない基質が反応するように選択する（典型的な希釈：１：１００００；希釈緩衝液：５０ｍＭトリス／ＨＣｌ ｐＨ７.５、８.３ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１.７ｍＭ ＥＤＴＡ、０.２％ＢＳＡ）。基質である［５',８−^３Ｈ］アデノシン３',５'−環状ホスフェート（１μＣｉ／μｌ；Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ）を、アッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス／ＨＣｌ ｐＨ７.５、８.３ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１.７ｍＭ ＥＤＴＡ）で１：２０００に、０.０００５μＣｉ／μｌの濃度まで希釈する。酵素反応は、最後に、希釈基質５０μｌ（０.０２５μＣｉ）の添加により開始する。試験バッチを６０分間２０℃でインキュベートし、Yttrium Scintillation Proximity Beads (Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ.）１８ｍｇ／ｍｌを含有する懸濁液２５μｌの添加により、反応を停止する。フィルムを使用してマイクロタイタープレートを密封し、６０分間２０℃で静置する。その後、プレートを孔１つにつき３０秒間 Microbeta シンチレーションカウンター（Wallac Inc., Atlanta, GA）で測定する。基質濃度対阻害のパーセンテージをグラフ上でプロットし、ＩＣ_５０値を判定する。

本発明による化合物のＰＤＥ１０Ａ阻害作用は、以下の実施例により示し得る：

ＰＤＥ１−５、７−９および１１の阻害
組換えＰＤＥ１Ｃ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_005020、Loughney et al. J. Biol. Chem. 1996 271, 796-806）、ＰＤＥ２Ａ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_002599、Rosman et al. Gene 1997 191, 89-95）、ＰＤＥ３Ｂ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_000922, Miki et al. Genomics 1996 36, 476-485）、ＰＤＥ４Ｂ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_002600, Obernolte et al. Gene. 1993 129, 239-247）、ＰＤＥ５Ａ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_001083, Loughney et al. Gene 1998 216, 139-147）、ＰＤＥ７Ｂ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_018945, Hetman et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2000 97, 472-476）、ＰＤＥ８Ａ（GenBank/EMBL 受託番号: AF_056490, Fisher et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998 246, 570-577）、ＰＤＥ９Ａ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_002606, Fisher et al. J. Biol. Chem. 1998 273, 15559 15564）、ＰＤＥ１１Ａ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_016953, Fawcett et al. Proc. Natl. Acad. Sci 2000 97, 3702-3707) を、pFASTBAC バキュロウイルス発現系 (GibcoBRL）を利用してＳｆ９細胞に発現させた。

組換えＰＤＥ３Ｂ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ７Ｂ、ＰＤＥ８ＡおよびＰＤＥ１１Ａに対する試験物質のインビトロでの作用は、ＰＤＥ１０Ａについて上記した試験プロトコールに従って測定する。組換えＰＤＥ１Ｃ、ＰＤＥ２Ａ、ＰＤＥ５ＡおよびＰＤＥ９Ａの対応する作用の測定のために、プロトコールを以下の通りに適合させる：ＰＤＥ１Ｃの場合、カルモジュリン（１０^−７Ｍ）およびＣａＣｌ_２（３ｍＭ）を反応バッチにさらに添加する。ＰＤＥ２Ａを試験中にｃＧＭＰ（１μＭ）の添加により刺激し、ＢＳＡ濃度０.０１％を使用して試験する。ＰＤＥ５ＡおよびＰＤＥ９Ａのために、［８−^３Ｈ］ｃＧＭＰ（Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ）を基質として用いる。

本発明による化合物のパーキンソン病の処置に対する適合性は、以下の動物モデルで示すことができる：
ラットのハロペリドールカタレプシー
神経遮断薬のハロペリドールは、ドーパミンＤ２受容体の高親和性アンタゴニストである。ヒトおよび動物において、比較的高用量のハロペリドールの投与は、ドーパミン作動性神経伝達の一過性遮断を引き起こす。この遮断は、所定の姿勢が正常よりも長く保持される、錐体外路の運動機能の障害である「カタレプシー」をもたらす。神経遮断薬により誘導される動物のカタレプシーは、一般的にパーキンソン病患者の運動低下および硬直のモデルとみなされている（Elliott et al., J Neural Transm [P-D Sect] 1990;2:79-89）。動物が所定の***を変えるために必要とする時間は、カタレプシーの程度の指標として使用される（Sanberg et al., Behav. Neurosci. 1988;102:748-59)。

カタレプシー実験では、オスのラットを、媒体または様々な用量の試験すべき化合物のいずれかを投与されるグループにランダムに分ける。各ラットは、ハロペリドール１.５ｍｇ／ｋｇの腹腔内注射を受ける。ハロペリドール投与の１２０分後に、動物のカタレプシー的行動を記録する。試験すべき化合物を、カタレプシー試験の前に、行動試験の時に最大血漿濃度に達するような間隔でラットに投与する。

カタレプシー的行動の測定のために、動物の両前足を９ｘ５.５ｘ５.５ｃｍ高さｘ幅ｘ深さの木製ブロックに置く。動物が両足を木製ブロックから退けるのに要する時間を、カタレプシーの期間として記録する。１８０秒後、動物をブロックから退ける。

ラットの６−ヒドロキシドーパミン（６−ＯＨ−ＤＡ）損傷
ドーパミン作動性の黒質線条体および線条体淡蒼球系の神経伝達の変性は、パーキンソン病の主な徴候である。パーキンソン病の症候群は、神経毒６−ＯＨ−ＤＡをラットに脳内注射する動物モデルで、おおかた模擬実験できる。

上記の実験のために、オスのラット（Harlan Winkelmann, Germany; 実験開始時の体重：１８０−２００ｇ）を、制御された条件下（大気湿度、温度）、１２時間の明暗サイクルで飼育した。実験中ではない場合、動物は水および食物に自由に接近できる。

手術の日に、パージリン（Sigma, St. Louis, MO, USA；５０ｍｇ／ｋｇ ｉ.ｐ.）およびデスメチルイミプラミン塩酸塩（Sigma；２５ｍｇ／ｋｇ ｉ.ｐ.）を、６−ヒドロキシドーパミンの代謝を抑制するため、あるいは、６−ヒドロキシドーパミンのノルアドレナリン作動性構造への取込みを防止するために、損傷を与える３０分前に動物に投与する。ナトリウムペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ ｉ.ｐ.）を利用して麻酔を開始した後、実験動物を定位的な枠に固定する。黒質線条体の神経伝達への損傷は、０.０１％強度アスコルビン酸−塩水溶液４μｌに溶解した６−ＯＨ−ＤＡ臭化水素酸塩（Sigma, St. Louis, MO, USA）８μｇの一側性の単回注射を利用して実行する。この溶液をゆっくりと注射する（１μｌ／分）。Koenig および Klippel による注射の座標は、２.４ｍｍ前側、１.４９ｍｍ外側、２.７ｍｍ腹側である。注射後、神経毒の拡散を促進するために、注射針をその場にさらに５分間残した。

手術後、動物を温かいプレートの上に置き、監視下で目覚めた後、任意に食物と水を摂ることのできるケージに再度移した。

薬物グループでは、手術の１日後から手術の２８日後の実験終了まで、動物を物質で処置する。

このような６−ＯＨＤＡ−損傷動物を、媒体または様々な用量の調査すべき化合物のいずれかを受容する様々な処置グループに分ける。比較のために、偽損傷動物（６−ＯＨＤＡの代わりに、０.９％強度塩化ナトリウム水溶液を注射する）を、さらに含める。

その損傷に起因する運動機能不全は、各文献に記載されている通り、以下の試験を使用して定量する：
ａ）階段試験（前足協調試験）：
Barneoud et al: Effects of complete and partial lesions of the dopaminergic mesotelencephalic system on skilled forelimb use in the rat. Neuroscience 1995, 67, 837 - 848.
ｂ）加速ロータロッド試験（平衡試験）：
Spooren et al.: Effects of the prototypical mGlu₅ receptor antagonist 2-methyl-6-(phenylethynyl)-pyridine on rotarod, locomotor activity and rotational responses in unilateral 6-OHDA-lesioned rats. Eur. J. Pharmacol. 2000, 406, 403 - 410.
ｃ）前足牽引力測定：
Dunnet et al.: A laterised grip strength test to evaluate unilateral nigrostriatal lesions in rats. Neurosci. Lett. 1998, 246, 1 - 4.

本発明による化合物の統合失調症の処置に対する適合性は、以下の動物モデルで示すことができる：
ラットのカタレプシー試験
基底核の機能に対する試験物質の作用は、「ラットのカタレプシー試験」(Sanberg et al., Behav. Neurosci. 1988, 102, 748-759）を使用して動物モデルで調査できる。カタレプシーは、高まった筋肉の緊張を伴って、ある***に留まることである。正常な動物が普通ではない***にされると、それは数秒の内に体の姿勢を変えるが、カタレプシーの動物は、比較的長時間その強要された姿勢のままである。強要された***を正すまでに経過する時間を、カタレプシーの強度の測定として使用できる。十分な高用量では、抗精神病薬のハロペリドールも、カタレプシー行動を誘導する（例えば、Chartoff et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 291, 531-537）。ＥＰ−Ａ１２５０９２３には、選択的ＰＤＥ１０阻害因子のパパベリンがハロペリドールカタレプシーの増強を誘導することが記載されている。

選択的ＰＤＥ１０阻害因子の作用は、上述の動物モデルで調査する。低用量のハロペリドール（０.３ｍｇ／ｋｇｓ.ｃ.）は、カタレプシー試験の３０分前に単独で与えるか、または、化合物と共に投与する。カタレプシー的行動を測定するために、ラットの両前足を高さ９ｃｍ、幅５.５ｃｍｘ深さ５.５ｃｍの木製ブロックに置く。動物が再度ブロックから前足を下ろすまでに経過する時間を、カタレプシーの期間として記録する。全ラットは、遅くとも６０秒後に木製ブロックから下ろす。各処置グループ（各場合で動物１０匹）で得られるデータを、分散分析（ANOVA）を利用して統計的に分析する。

この新しい活性化合物は、既知のやり方で、不活性、非毒性、医薬的に適する媒体または溶媒を使用して、錠剤、被覆錠剤、丸剤、顆粒剤、エアゾル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤および液剤などの常套の製剤に変換できる。ここで、治療的に活性な化合物は、各場合で全混合物の重量の約０.５ないし９０％の濃度で、即ち、指示された用量範囲を達成するのに十分な量で、存在すべきである。

製剤は、例えば、活性化合物を溶媒および／または媒体を使用して、適するならば乳化剤および／または分散剤を使用して、増量することにより製造する。例えば、水を希釈剤として使用するとき、場合により有機溶媒を補助溶媒として使用できる。

投与は、常套のやり方で、好ましくは経口、経皮または非経腸で、特に、経舌（perlingually）または静脈内で実行する。しかしながら、口または鼻を介する吸入、例えばスプレーを利用して、または皮膚を介して局所的に実行することもできる。

一般に、約０.００１ないし１０、経口投与の場合、好ましくは約０.００５ないし３ｍｇ／ｋｇ体重の量を投与するのが、効果的な結果を達成するのに有利であると明らかにされた。

これにも関わらず、体重または投与経路のタイプ、医薬に対する個体の挙動、その製剤の様式、投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが場合により必要であり得る。従って、上述の最小量より少ない量で処理するのが適切な場合があり、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。比較的大量に投与する場合、１日かけて数個の個々の用量に分割することが推奨され得る。

断りのない限り、全ての量的データは重量パーセントに関する。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で容積に関する。「ｗ／ｖ」の記述は「重量／容積」を意味する。例えば、「１０％ｗ／ｖ」：物質１０ｇを含有する溶液または懸濁液１００ｍｌである。

略号：

ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳの方法：
方法１（ＨＰＬＣ）
器具：DAD 検出を有する HP 1100；カラム：Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm；溶離剤：Ａ＝５ｍｌ ＨＣｌＯ_４／ｌ Ｈ_２Ｏ、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、６.５分９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；温度：３０℃；検出ＵＶ２１０ｎｍ

方法２（ＬＣ−ＭＳ）
器具：Micromass Quattro LCZ, HP1100；カラム：Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μｍ；溶離剤Ａ：水＋０.０５％蟻酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％蟻酸；勾配：０.０分９０％Ａ→４.０分１０％Ａ→６.０分１０％Ａ；オーブン：４０℃；流速：０.５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ

方法３（ＬＣ−ＭＳ）
器具：Micromass Platform LCZ, HP1100；カラム：Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：水＋０.０５％蟻酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％蟻酸；勾配：０.０分９０％Ａ→４.０分１０％Ａ→６.０分１０％Ａ；オーブン：４０℃；流速：０.５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ

出発化合物
実施例１Ａ
４−ニトロベンゼンカルボキシイミドアミド塩酸塩

塩化アンモニウム２１.４０ｇ（４００ｍｍｏｌ）を、温度計、コンデンサー、滴下漏斗およびメカニカルスターラーを有する三口フラスコ中、アルゴン雰囲気下、無水トルエン２００ｍｌに懸濁し、０℃に冷却する。トリメチルアルミニウム（２Ｍヘキサン溶液２００ｍｌ）４００ｍｍｏｌを滴下して添加し、混合物を２０℃で、気体の放出が観察されなくなるまで撹拌する（約２時間）。続いて４−ニトロベンゾニトリル１９.７５ｇ（１３３ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、反応混合物を終夜８０℃で撹拌する。

０℃に冷却後、混合物をメタノール２５０ｍｌで滴下して処理し、２０℃で激しく撹拌する。反応混合物を濾過し、残渣をメタノールでよく洗浄する。濾液を濃縮し、残渣をジクロロメタン／メタノール１０／１を使用して懸濁する。塩化アンモニウムからなる不溶性固体を吸引濾過し、濾液を再度濃縮し、生成物を固体として得る。
総収量：１９.５３ｇ（理論値の７３％）
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝１８３（Ｍ＋ＮＨ_４−ＨＣｌ）^＋

実施例２Ａ
３−ニトロベンゼンカルボキシイミドアミド塩酸塩

塩化アンモニウム７.２２ｇ（１３５ｍｍｏｌ）を、実施例１Ａと同様に、トリメチルアルミニウム（２Ｍヘキサン溶液６７.５ｍｌ）１３５ｍｍｏｌおよび３−ニトロベンゾニトリル１０ｇ（６７.５１ｍｍｏｌ）と反応させる。
総収量：９.７ｇ（理論値の７１％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１.５７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１６６（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）^＋

実施例３Ａ
４−ブロモベンゼンカルボキシイミドアミド臭化水素酸塩

４−ブロモベンゾニトリル（３６.４ｇ、０.２ｍｏｌ）、臭化アンモニウム（３９.２ｇ、０.４ｍｏｌ）およびアンモニア気体（３４.０ｇ、２ｍｏｌ）を、自己圧下、オートクレーブ中、９時間１４０−１５０℃で加熱する。オートクレーブの内容物を濃縮し、エタノールと撹拌することにより抽出する。残渣を濾取し、エタノールと撹拌することにより再度抽出する。抽出物を合わせ、約１００ｍｌに濃縮する。沈殿した固体を吸引濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥させる。
収量２１.４ｇ（理論値の３８％）
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.75 (d, 2H), 7.87 (d, 2H) 9.10 (s, 3H).

実施例４Ａ
エチル３−（アセチルアミノ）−２−オキソブタノエート

Ｎ−アセチルアラニン（４.９２ｇ、３７.５ｍｍｏｌ）、ピリジン９.１０ｍｌおよびＤＭＡＰ１５０ｍｇを、ＴＨＦ２００ｍｌに溶解し、溶液を沸騰させる。沸騰加熱状態で、エチル塩化オキサリル８.６ｍｌ（１０.５ｇ、７５ｍｍｏｌ）を滴下して添加し；添加が完了した後、混合物をさらに３時間、沸騰加熱状態で撹拌する。冷却後、反応混合物を氷水６００ｍｌに添加し、酢酸エチル（４ｘ１５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液２００ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。得られた物質を遅滞なくエタノールに溶解し、さらに反応させる。

実施例５Ａ
Ｎ−｛１−［３−（４−ニトロフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル］エチル｝アセトアミド

ヒドラジン水和物７.３０ｇ（７.０９ｍｌ、１４５.８２ｍｍｏｌ）を、エタノール２５０ｍｌ中の実施例１Ａ由来の４−ニトロベンゼンカルボキシイミドアミド塩酸塩２４.５０ｇ（１２１.５ｍｍｏｌ）に滴下して添加する。混合物を１時間２０℃で撹拌する。この時間の後、エタノール中の実施例４Ａ由来のエチル３−（アセチルアミノ）−２−オキソブタノエート３４.１２ｇ（１８２.２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４時間７０−８０℃の浴温度で、続いて１２時間２０℃で撹拌する。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル、続いてジクロロメタン／メタノール３０：１）で精製する。
収量：１４.８０ｇ（理論値の４０％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝３.１１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０４（Ｍ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (400 MHz, MeOH-d₄): δ = 1.49 (d, 3H), 1.99 (s, 3H), 5.23 (q, 1H), 8.26 (d, 2H), 8.41 (d, 2H)、２つのＮＨは、見いだせない。

実施例６Ａ
Ｎ−｛１−［３−（３−ニトロフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル］エチル｝アセトアミド

ヒドラジン水和物２.８９ｇ（２.８１ｍｌ、５７.７３ｍｍｏｌ）を、エタノール２００ｍｌ中の実施例２Ａ由来の３−ニトロベンゼンカルボキシイミドアミド塩酸塩９.７０ｇ（４８.１１ｍｍｏｌ）に滴下して添加する。混合物を１時間２０℃で撹拌する。この時間の後、実施例４Ａ由来のエチル３−（アセチルアミノ）−２−オキソブタノエート１３.５１ｇ（７２.１７ｍｍｏｌ）をエタノールに添加し、反応混合物を４時間７０−８０℃の浴温度で、続いて１２時間２０℃で撹拌する。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル、続いてジクロロメタン／メタノール３０：１）により精製する。
収量：１.９３ｇ（理論値の１３％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝３.０７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０４（Ｍ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (300 MHz, MeOH-d₄): δ = 1.49 (d, 3H), 1.99 (s, 3H), 5.21 (q, 1H), 7.81 (t, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.93 (s, 1H) 両方のＮＨは、見いだせない。

実施例７Ａ
Ｎ−｛１−［３−（４−ブロモフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル］エチル｝アセトアミド

ヒドラジン水和物（３.６０ｇ、２７.５ｍｍｏｌ）３.５０ｍｌを、エタノール１５０ｍｌ中の実施例３Ａ由来の４−ブロモベンゼン−カルボキシイミドアミド臭化水素酸塩（１１.８ｇ）に添加し、混合物を１時間撹拌する。この時間の後、エタノール７６ｍｌ中の実施例４Ａ由来のエチル３−（アセチルアミノ）−２−オキソブタノエート（１６.８ｇ）を滴下して添加し、反応混合物を３時間８０℃の浴温度で、続いて終夜２０℃で撹拌する。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール９５：５）により精製する。
収量：４.５８ｇ（理論値の１５％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３７（Ｍ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 1.54 (d, 3H), 2.07 (s, 3H), 5.26-5.41 (m, 1H), 7.51 (br. s, 1H), 7.66 (d, 2H), 8.12 (d, 2H).

実施例８Ａ
５,７−ジメチル−２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン

１,２−ジクロロエタン１５０ｍｌ中の実施例５Ａ由来のＮ−｛１−［３−（４−ニトロフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル］エチル｝アセトアミド１３.７６ｇ（８.１３ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化ホスホリル２０.８７ｇ（１２.６９ｍｌ、１３６.１１ｍｍｏｌ）で、氷浴で冷却しながら処理する。混合物を４時間６５℃で撹拌する。冷却後、水性炭酸水素ナトリウム溶液を使用してそれを加水分解する。有機相の溶媒を真空で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する（溶離剤勾配：ジクロロメタン／メタノール２００：１−１００：１−５０：１）。
収量：１０.６ｇ（理論値の８２％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８６（Ｍ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (300 MHz, MeOH-d₄): δ = 2.61 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 8.22 (d, 2H), 8.42 (d, 2H).

実施例９Ａ
５,７−ジメチル−２−（３−ニトロフェニル）イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−（３Ｈ）オン

１,２−ジクロロエタン中の実施例６Ａ由来のＮ−｛１−［３−（３−ニトロフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル］エチル｝アセトアミド１.９３ｇ（６.３６ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化ホスホリル２.９３ｇ（１.７８ｍｌ、１９.０９ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を３時間９５℃で撹拌する。冷却後、水性炭酸水素ナトリウム溶液２滴を使用してそれを加水分解する。溶媒を真空で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤勾配：ジクロロメタン／メタノール１００：１−５０：１−３０：１−２０：１）により精製する。
収量：１.４６ｇ（理論値の８０％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝３.４７分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８６（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１０Ａ
２−（４−ブロモフェニル）−５,７−ジメチルイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−（３Ｈ）オン

１,２−ジクロロエタン３４０ｍｌ中の実施例７Ａ由来のＮ−｛１−［３−（４−ブロモフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル］エチル｝１０.０ｇ（２９.６６ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化ホスホリル１３.６４ｇ（８.３０ｍｌ、８８.９８ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を還流下で１５時間沸騰させる。冷却後、溶媒を除去する。残渣をジエチルエーテルで撹拌し、吸引濾過する。結晶物を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液１５０ｍｌで１時間撹拌し、続いて水１００ｍｌで希釈する。３０分後、固体を吸引濾過し、水でよく洗浄し、石油エーテルで再洗浄する。
収量：９.３０ｇ（理論値の９８％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１９（Ｍ＋Ｈ）^＋
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝３.７９分
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.63 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 7.82 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 12.43 (br. s, 1H).

実施例１１Ａ
５,７−ジメチル−２−（４−ニトロフェニル）−４−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン

塩化ホスホリル２.５３ｇ（１.５４ｍｌ、１６.５１ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン１０ｍｌ中の実施例８Ａ由来の５,７−ジメチル−２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ−［５,１ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−（３Ｈ）オン１.５７ｇ（５.５０ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下、０℃で滴下して添加し、混合物を３０分間２０℃で撹拌する。続いて、１,２,４−トリアゾール３.４２ｇ（４９.５３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜ＲＴで撹拌する。反応混合物を濃縮し、残渣を水性炭酸塩水素ナトリウム溶液で処理し、ジクロロメタンを使用して混合物を抽出する。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール１００：１）により精製する。
収量：１.０６ｇ（理論値の５７％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３７（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１２Ａ
５,７−ジメチル−２−（３−ニトロフェニル）−４−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン

塩化ホスホリル２.３５ｇ（１５.３５ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン５０ｍｌ中の実施例９Ａ由来の５,７−ジメチル−２−（３−ニトロフェニル）イミダゾ−［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−（３Ｈ）オン１.４６ｇ（５.１２ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下、０℃で滴下して添加し、混合物を３０分間ＲＴで撹拌する。続いて、１,２,４トリアゾール３.１８ｇ（４６.０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間２０℃で撹拌する。反応混合物を濃縮し、水性炭酸水素ナトリウム溶液で残渣を処理し、混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール１００：１）により精製する。
収量：０.７３６ｇ（理論値の４３％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３７（Ｍ＋Ｈ）^＋
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝３.９６分
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 2.86 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 7.73 (t, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.43 (s, 1H).

実施例１３Ａ
２−（４−ブロモフェニル）−５,７−ジメチル−４−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン

塩化ホスホリル１１.５３ｇ（７.０ｍｌ、７５.２０ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、乾燥ピリジン２５０ｍｌ中の実施例１０Ａ由来の２−（４−ブロモフェニル）−５,７−ジメチルイミダゾ−［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−（３Ｈ）オン８.００ｇ（２５.０７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で滴下して添加し、混合物を３０分間ＲＴで撹拌する。続いて、１,２,４−トリアゾール１５.５８ｇ（２２５.５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜２０℃で撹拌する。反応混合物を濃縮し、残渣を水性炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール１００：１）により精製する。
収量：７.９８ｇ（理論値の８６％）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）：ｍ／ｚ＝３７０（Ｍ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (200 MHz, MeOH-d₄): δ = 2.89 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 7.82 (d, 2H), 8.46
(d, 2H), 8.52 (s, 1H), 9.83 (s, 1H).

実施例１４Ａ
５,７−ジメチル−２−（４−ニトロフェニル）−４−（３,４,５−トリメトキシフェノキシ）イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン

テトラヒドロフラン５０ｍｌ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド４０ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）および３,４,５−トリメトキシフェノール６０ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌する。実施例１１Ａ由来の５,７−ジメチル−２−（４−ニトロフェニル）−４−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）イミダゾ−［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン７０ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）をそれに添加し、混合物を３時間７０℃で加熱する。冷却後、溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー（溶離剤勾配：ジクロロメタン／メタノール２００：１−１００：１）により精製する。
収量：７６ｍｇ（理論値の７５％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５２（Ｍ＋Ｈ）^＋
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝４.２９分
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 2.75 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.88 (s, 6H), 3.92 (s, 3H), 6.59 (s, 2H), 8.25 (d, 2H), 8.33 (d, 2H).

実施例１５Ａ
５,７−ジメチル−２−（３−ニトロフェニル）−４−（３,４,５−トリメトキシフェノキシ）イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン

テトラヒドロフラン２０ｍｌ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１７５.１７ｍｇ（１.０４ｍｍｏｌ）および３,４,５−トリメトキシフェノール２８７.５３ｍｇ（１.５６ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌する。実施例１２Ａ由来の５,７−ジメチル−２−（３−ニトロフェニル）−４−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン３５０ｍｇ（１.０４ｍｍｏｌ）をそれに添加し、混合物を２時間７０℃に加熱する。冷却後、溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンおよび１Ｎ水酸化ナトリウム溶液に溶かして抽出する。有機相を分離し、乾燥させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール１００：１）により精製する。
収量：４０３ｍｇ（理論値の８６％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５２（Ｍ＋Ｈ）^＋
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝４.２９分
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 2.76 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.90 (s, 6H), 3.93 (s, 3H), 6.63 (s, 2H), 7.59 (t, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 9.00 (s, 1H).

実施例１６Ａ
２−（４−ブロモフェニル）−５,７−ジメチル−４−（３,４,５−トリメトキシフェノキシ）イミダゾ［５,１ｆ］［１,２,４］−トリアジン

テトラヒドロフラン１００ｍｌ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１.８２ｇ（１６.２１ｍｍｏｌ）および３,４,５−トリメトキシフェノール２.９９ｇ（１６.２１ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌する。実施例１３Ａ由来の２−（４−ブロモフェニル）−５,７−ジメチル−４−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン４.０ｇ（１０.８０ｍｍｏｌ）をそれに添加し、混合物を３時間７０℃に加熱する。冷却後、溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンおよび１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で溶かして抽出する。有機相を分離し、乾燥させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール２００：１−１００：１）により精製する。
収量：５.２０ｇ（理論値の９９％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８５（Ｍ＋Ｈ）^＋
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝４.５９分
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 2.73 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 3.91 (s, 3H), 6.59 (s, 2H), 7.53 (d, 2H), 8.02 (d, 2H).

実施例１７Ａ
５,７−ジメチル−２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（３,４,５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン

ＤＭＦ中の実施例１１Ａ由来の５,７−ジメチル−２−（４−ニトロフェニル）−４−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン１３０ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）の溶液を、３,４,５−トリメトキシアニリン１１１ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム８０ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を終夜９０℃で撹拌する。冷却後、溶媒を回転エバポレーター上で除去し、残渣をトルエンでもう２回処理し、溶媒を真空で再度除去する。少量のメタノールと撹拌することにより生成物を抽出し、吸引濾過する。
収量：１２８ｍｇ（理論値の７４％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ＋Ｈ）^＋
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝４.３１分
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 2.74 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.94 (s, 6H), 6.59 (s, 2H), 7.07 (s, 2H), 7.13 (br. s, 1H), 8.29 (d, 2H), 8.52 (d, 2H).

実施例１８Ａ
５,７−ジメチル−２−（３−ニトロフェニル）−Ｎ−（３,４,５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン

ＤＭＦ中の実施例１２Ａ由来の５,７−ジメチル−２−（３−ニトロフェニル）−４−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン３５０ｍｇ（１.０４ｍｍｏｌ）の溶液を、３,４,５−トリメトキシアニリン２９０ｍｇ（１.５６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム２２０ｍｇ（１.５６ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を終夜９０℃で撹拌する。冷却後、溶媒を回転エバポレーターで除去し、残渣をトルエンでもう２回処理し、溶媒を真空で除去する。少量のメタノールと撹拌することにより生成物を抽出し、吸引濾過する。
収量：３４２ｍｇ（理論値の７３％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ＋Ｈ）^＋
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝４.３６分
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 2.76 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.97 (s, 6H), 7.08 (s, 2H), 7.16 (br. s, 1H), 7.63 (t, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 9.14 (s, 1H).

実施例１９Ａ
Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）−５,７−ジメチルイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イル］−Ｎ−（３,４,５−トリ−メトキシフェニル）アミン

ＤＭＦ中の実施例１３Ａ由来の２−（４−ブロモフェニル）−５,７−ジメチル−４−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン４.０ｇ（１０.８０ｍｍｏｌ）の溶液を、３,４,５−トリメトキシアニリン２.９７ｇ（１６.２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム２.２４ｇ（１６.２１ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を終夜９０℃で撹拌する。冷却後、溶媒を回転エバポレーター上で除去し、残渣をトルエンでもう２回処理し、トルエンを再度除去する。少量のメタノールと撹拌することにより生成物を抽出し、吸引濾過する。
収量：３.６０ｇ（理論値の６９％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８４（Ｍ＋Ｈ）^＋
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝４.６１分
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 2.71 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.93 (s, 6H), 7.06 (br. s, 1H), 7.09 (s, 2H), 7.56 (d, 2H), 8.22 (d, 2H).

実施例２０Ａ
Ｎ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−１−（４−｛５,７−ジメチル−４−［（３,４,５−トリメトキシフェニル）アミノ］−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル｝フェニル）グリシンアミド

ジクロロメタン中のＢＯＣ−グリシン４６ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＯＢｔ３５ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン７２ｍｇ（０.７１ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を−２０℃に冷却し、ＥＤＣ５０ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）で処理する。それを３０分間ＲＴに温めながら撹拌する。続いて、実施例３由来のＮ−［２−（４−アミノフェニル）−５,７−ジメチルイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イル］−Ｎ−（３,４,５−トリ−メトキシフェニル）アミン１００ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）を、それに−２０℃で添加する。混合物を２４時間２０℃で撹拌する。反応を完了させるために、実施例３の化合物を除く出発物質の全量を、再度それに添加し、混合物をさらに２４時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、ＨＰＬＣを利用して残渣を精製する。
収量：４１ｍｇ（理論値の３０％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７８（Ｍ＋Ｈ）^＋

製造実施例
実施例１
４−［５,７−ジメチル−４−（３,４,５−トリメトキシフェノキシ）イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル］−アニリン

実施例１４Ａ由来の５,７−ジメチル−２−（４−ニトロフェニル）−４−（３,４,５−トリメトキシフェノキシ）−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン７０ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でメタノールに溶解する。混合物をパラジウム／炭素（１０％強度）２０ｍｇで処理する。それを５時間水素圧３バールで水素化する。反応混合物から触媒を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール８０：１）により精製する。
収量：６５ｍｇ（理論値の９３％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２２（Ｍ＋Ｈ）^＋
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝３.７９分
¹H-NMR (300 MHz, MeOH-d₄): δ = 2.66 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 6.63 (d, 2H), 6.73 (s, 2H), 7.86 (d, 2H).

実施例２
Ｎ−｛４−［５,７−ジメチル−４−（３,４,５−トリメトキシフェノキシ）イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル］−フェニル｝アセトアミド

ジクロロメタン中の酢酸１０ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＯＢｔ１０ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン２０ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を−２０℃に冷却し、ＥＤＣ２０ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）で処理する。それを３０分間撹拌する。続いて、実施例１由来の４−［５,７−ジメチル−４−（３,４,５−トリ−メトキシフェノキシ）イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル］アニリン３０ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ）をそれに−２０℃で添加し、混合物を５時間２０℃で撹拌する。次いで溶液を水性１Ｎ硫酸水素カリウム溶液および飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール１００：１−８０：１−６０：１）により精製する。
収量：１５ｍｇ（理論値の４５％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６４（Ｍ＋Ｈ）^＋
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝３.８４分
¹H-NMR (400 MHz, MeOH-d₄): δ = 2.13 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 6.75 (s, 2H), 7.59 (d, 2H), 8.07 (d, 2H).

実施例３
Ｎ−［２−（４−アミノフェニル）−５,７−ジメチルイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イル］−Ｎ−（３,４,５−トリ−メトキシフェニル）アミン

実施例１７Ａ由来の５,７−ジメチル−２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（３,４,５−トリメトキシフェニル）−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン６２０ｍｇ（１.３８ｍｍｏｌ）を、実施例１と同様に、パラジウム／炭素（１０％強度）２００ｍｇの存在下で水素化する。
収量：２９０ｍｇ（理論値の５０％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２１（Ｍ＋Ｈ）^＋
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝３.５０分
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 2.69 (s, 3 H), 2.76 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.94 (s, 6H), 6.71 (d, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 8.17 (d, 2H).

実施例４
Ｎ−（４−｛５,７−ジメチル−４−［（３,４,５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル｝フェニル）アセトアミド

酢酸１４.２８ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ３２.１４ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン７２.１７ｍｇ（０.７１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ４５.６ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）および実施例３由来のＮ−［２−（４−アミノフェニル）−５,７−ジメチルイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イル］−Ｎ−（３,４,５−トリメトキシフェニル）アミン１００ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）を、実施例２と同様に反応させる。後処理をＨＰＬＣ分離により実行する。
収量：３２ｍｇ（理論値の２９％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 2.21 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.94 (s, 6H), 7.04 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.59 (d, 2H), 8.32 (d, 2H).

実施例５
４−［５,７−ジメチル−４−（３,４,５−トリメトキシフェノキシ）イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン

水素化シアノホウ素ナトリウム１０ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）およびアセトアルデヒド１０ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）を、メタノール中の実施例１由来の４−［５,７−ジメチル−４（３,４,５−トリメトキシフェノキシ）イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル］アニリン４０ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を２０℃で撹拌する。反応時間の満了後、混合物を２Ｎ塩酸で処理する。メタノールを減圧下で除去し、水性残渣をジクロロメタンで洗浄し、水酸化ナトリウムを使用してアルカリ性にし、ジクロロメタンで２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、クロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール８０：１−６０：１−４０：１、プラスＮＨ_４ＯＨ１滴）により精製する。
収量：４ｍｇ（理論値の１０％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７８（Ｍ＋Ｈ）^＋
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝３.６９分
¹H-NMR (300 MHz, MeOH-d₄): δ = 1.11 (t, 6H), 2.66 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 3.36 (q, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 6.61 (d, 2H), 6.69 (s, 2H), 7.88 (d, 2H).

実施例６
３−［５,７−ジメチル−４−（３,４,５−トリメトキシフェノキシ）イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル］−アニリン

実施例１５Ａ由来の５,７−ジメチル−２−（３−ニトロフェニル）−４−（３,４,５−トリメトキシフェノキシ）−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン４００ｍｇ（０.８９ｍｍｏｌ）を、実施例１と同様にパラジウム／炭素（１０％強度）１２０ｍｇの存在下で水素化する。
収量：３５０ｍｇ（理論値の９４％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２２（Ｍ＋Ｈ）^＋
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝３.６９分
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.61 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 5.26 (br. s, 2H), 6.63-6.72 (d, 1H), 6.84 (s, 2H), 7.08 (t, 1H), 7.15-7.22 (d, 1H), 7.35 (s, 1H).

実施例７
Ｎ−［２−（３−アミノフェニル）−５,７−ジメチルイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イル］−Ｎ−（３,４,５−トリメトキシフェニル）アミン

実施例１８Ａ由来の５,７−ジメチル−２−（３−ニトロフェニル）−Ｎ−（３,４,５−トリメトキシフェニル）−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン３４０ｍｇ（０.７６ｍｍｏｌ）を、実施例１と同様にパラジウム／炭素（１０％強度）１１０ｍｇの存在下で水素化する。
収量：２３１ｍｇ（理論値の７２％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２１（Ｍ＋Ｈ）^＋
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝３.５１分
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.54 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.82 (s, 6H), 5.21 (s, 2H), 6.68 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.34 (s, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 8.66 (s, 1H).

実施例８
５,７−ジメチル−２−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−４−（３,４,５−トリメトキシフェノキシ）イミダゾ−［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン

ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）２ｍｇ（０.００４ｍｍｏｌ）および２,２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１'−ビナフチル３ｍｇ（０.００４ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でシュレンク管に導入する。混合物を少量の無水トルエン中で溶解し、１５分間２０℃で撹拌する（溶液Ａ）。

ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２８ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）を、第２のシュレンク管にアルゴン下で導入する。続いて、実施例１６Ａ由来の２−（４−ブロモフェニル）−５,７−ジメチル−４−（３,４,５−トリメトキシフェノキシ）イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン１００ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）、モルホリン２２ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）および無水トルエン２ｍｌを添加する。溶液Ａを同様に添加し、この全部を終夜１００℃で撹拌する。冷却後、ガラスフィルターを通して混合物を吸引濾過する。濾液を乾燥するまで減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１−４：１−３：２−１：１）により精製する。
収量：６５ｍｇ（理論値の６４％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９２（Ｍ＋Ｈ）^＋
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝４.２２分
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.60 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.17-3.24 (m, 4H), 3.68-3.75 (m, 7H, s at 3.72), 3.79 (s, 6H), 6.83 (s, 2H), 7.00 (d, 2H), 7.92 (d, 2H).

実施例９
Ｎ−｛３−［５,７−ジメチル−４−（３,４,５−トリメトキシフェノキシ）イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル］−フェニル｝アセトアミド

酢酸１４.２５ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ３２.０６ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン７２.００ｍｇ（０.７１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ５０.０３ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）および実施例６由来の３−［５,７−ジメチル−４−（３,４,５−トリメトキシフェノキシ）イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］−トリアジン−２−イル］アニリン１００ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）を、実施例２と同様に反応させる。
収量：１００ｍｇ（理論値の９１％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６４（Ｍ＋Ｈ）^＋
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝３.８９分
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 2.19 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 3.88 (s, 6H), 3.92 (s, 3H), 6.59 (s, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.09 (s, 1H).

実施例１０
Ｎ−（３−｛５,７−ジメチル−４−［（３,４,５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル｝フェニル）アセトアミド

酢酸１４ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ３１ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン６３ｍｇ（０.６２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ４４ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）および実施例７由来の３−［５,７−ジメチル−４−（３,４,５−トリメトキシフェノキシ）イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル］−アニリン８７ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）を、実施例２と同様に反応させる。
収量：９１ｍｇ（理論値の９５％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋Ｈ）^＋
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝３.９２分
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.06 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.69 (s, 3H); 3.82 (s, 6H), 7.31 (s, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 10.06 (s, 1H).

実施例１１
Ｎ−（３−｛５,７−ジメチル−４−［（３,４,５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド

ジクロロメタン中の実施例７由来の３−［５,７−ジメチル−４−（３,４,５−トリメトキシフェノキシ）−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル］アニリン８０ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド２０ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン４０ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）の溶液を、終夜２０℃で撹拌する。混合物を水性炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を乾燥させ、ＨＰＬＣにより精製する。
収量：１９ｍｇ（理論値の２０％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９９（Ｍ＋Ｈ）^＋
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝３.８７分
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.59 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.69 (s, 3H); 3.82 (s, 6H), 7.26 (s, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.83 (br. s, 1H).

実施例１２
４−｛５,７−ジメチル−４−［（３,４,５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル｝フェニルホルムアミド

イミダゾール１６ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン４８ｍｇ（０.４８ｍｍｏｌ）および蟻酸１１ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４ｍｌにアルゴン下で導入し、０℃に冷却し、ジクロロメタン中のオキサリルジクロリド３０ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）の溶液で滴下して処理する。混合物を２０℃に温まらせ、続いて実施例３由来のＮ−［２−（４−アミノフェニル）−５,７−ジメチルイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イル］−Ｎ−（３,４,５−トリメトキシフェニル）アミン１００ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）をそれに添加する。それを終夜撹拌し、次いで水性炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール１００：１）により精製する。
(T. Kitagawa et al., Chem. Pharm. Bull., 42 (9), 1994, 1931-1934 参照。)
収量：５６ｍｇ（理論値の５３％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋Ｈ）^＋
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝３.７６分
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.69 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 3.70 (s, 3H); 3.82 (s, 6H), 7.29 (s, 2H), 7.69 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 10.36 (br. s, 1H).

実施例１３
Ｎ−（４−｛５,７−ジメチル−４−［（３,４,５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル｝フェニル）プロパンアミド

プロピオン酸１３ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ２３ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン４７ｍｇ（０.４６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ３３ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）および実施例３由来のＮ−［２−（４−アミノフェニル）−５,７−ジメチルイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イル］−Ｎ−（３,４,５−トリメトキシフェニル）アミン６５ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）を、実施例２と同様に反応させる。
収量：４５ｍｇ（理論値の６１％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋Ｈ）^＋
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝４.１０分
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.09 (t, 3H), 2.34 (q, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.84 (s, 6H), 7.31 (s, 2H), 7.70 (d, 2H), 8.18 (d, 2H), 8.69 (br. s, 1H), 10.0 (br. s, 1H).

実施例１４
Ｎ^１−（４−｛５,７−ジメチル−４−［（３,４,５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］−トリアジン−２−イル｝フェニル）グリシンアミド

トリフルオロ酢酸７４０ｍｇ（６.４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌ中の実施例２０Ａ４０ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加し、混合物を６時間２０℃で撹拌する。溶媒を除去した後、残渣を高真空下で乾燥させ、ＨＰＬＣにより精製する。
収量：２７ｍｇ（理論値の８１％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７８（Ｍ＋Ｈ）^＋
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝３.５８分
¹H-NMR (400 MHz, MeOH-d₄): δ = 2.74 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.92 (s, 6H), 7.30 (s, 2H), 7.71 (d, 2H), 8.31 (d, 2H).

実施例１５
Ｎ−（４−｛５,７−ジメチル−４−［（３,４,５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル｝フェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド

ＤＭＦ中の実施例３由来のＮ−［２−（４−アミノフェニル）−５,７−ジメチル−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イル］−Ｎ−（３,４,５−トリメトキシフェニル）アミン５０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）の溶液を、グリコール酸１８ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ９０ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ４６ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）で処理する。それを終夜２０℃で撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＨＰＬＣにより精製する。
収量：２５ｍｇ（理論値の４４％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７９（Ｍ＋Ｈ）^＋
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝３.７６分
¹H-NMR (300 MHz, MeOH-d₄): δ = 2.76 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.95 (s, 6H), 4.20 (s, 2H), 7.32 (s, 2H), 7.74 (d, 2H), 8.29 (d, 2H).

実施例１６
４−（｛４−［５,７−ジメチル−４−（３,４,５−トリメトキシフェノキシ）イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル］−フェニル｝アミノ）−４−オキソブタノン酸

実施例３由来のＮ−［２−（４−アミノフェニル）−５,７−ジメチル−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イル］−Ｎ−（３,４,５−トリメトキシフェニル）アミン１００ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）およびジヒドロ−２,５−フランジオン７７ｍｇ（０.７６ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタンに溶解し、還流下で１６時間撹拌する。混合物を乾燥するまで濃縮し、溶離剤ジクロロメタン／メタノールを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製する。
収量：１２７ｍｇ（定量的）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝２.５９分
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５２２［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＭＳ（ＥＳＩ- ）：ｍ／ｚ＝５２０［Ｍ−Ｈ］^−
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.46-2.61 (m, 4H, under DMSO signal), 2.62 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 6.86 (s, 2H), 7.68 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 10.22 (s, 1H), 12.23 (br. s, 1H).

実施例１７
５,７−ジメチル−２−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］−４−（３,４,５−トリメトキシフェノキシ）イミダゾ−［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン
実施例１８
５,７−ジメチル−２−［４−（１−ピペリジニル）フェニル］−４−（３,４,５−トリメトキシフェノキシ）イミダゾ−［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン
実施例１７および１８の化合物の一般的製造方法：
実施例１６Ａ由来化合物１ｅｑ.を、アミン１.２ｅｑ.、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１.４ｅｑ.、ＢＩＮＡＰ０.０２ｅｑ.およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム０.０２ｅｑ.と共にキシレンに懸濁する。混合物を１６時間１４０℃で撹拌する。次いで溶媒を真空で除去し、残渣をトルエンに溶かし、混合物を乾燥するまで真空で再度濃縮する。生成物をＨＰＬＣにより精製する。

実施例１９
Ｎ−｛４−［５,７−ジメチル−４−（３,４,５−トリメトキシフェノキシ）イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル］−フェニル｝プロパンアミド
実施例２０
Ｎ−｛４−［５,７−ジメチル−４−（３,４,５−トリメトキシフェノキシ）イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル］−フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド
実施例２１
Ｎ−｛４−［５,７−ジメチル−４−（３,４,５−トリメトキシフェノキシ）イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル］−フェニル｝シクロペンタンカルボキサミド
実施例２２
Ｎ−｛４−［５,７−ジメチル−４−（３,４,５−トリメトキシフェノキシ）イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル］−フェニル｝−２−ヒドロキシプロパンアミド
実施例２３
Ｎ−｛４−［５,７−ジメチル−４−（３,４,５−トリメトキシフェノキシ）イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル］−フェニル｝テトラヒドロ−２−フランカルボキサミド

実施例２４
Ｎ−｛４−［５,７−ジメチル−４−（３,４,５−トリメトキシフェノキシ）イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル］−フェニル｝テトラヒドロ−３−フランカルボキサミド
実施例２５
Ｎ−｛４−［５,７−ジメチル−４−（３,４,５−トリメトキシフェノキシ）イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル］−フェニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
実施例２６
Ｎ^１−（４−｛５,７−ジメチル−４−［（３,４,５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル｝フェニル）−β−アラニンアミド
実施例２７
Ｎ^１−｛４−［５,７−ジメチル−４−（３,４,５−トリメトキシフェノキシ）イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ^２,Ｎ^２−ジメチルグリシンアミド
実施例２８
Ｎ−｛４−［５,７−ジメチル−４−（３,４,５−トリメトキシフェノキシ）イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル］−フェニル｝−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトアミド

実施例１９ないし２８の化合物の一般的合成方法：
実施例１または３由来の化合物１ｅｑ.を、酸１.２ｅｑ.、ＨＡＴＵ１.２、ＥＤＣｘＨＣｌ１.２ｅｑと共にジクロロメタンに溶解し、１６時間ＲＴで撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣をトルエンに溶かし、溶液を乾燥するまで真空で再度濃縮する。生成物をＨＰＬＣにより精製する。

精製後、実施例２６の化合物をジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸１０ｅｑ.で処理する。混合物を６時間ＲＴで撹拌し、溶媒を続いて減圧下で除去し、生成物をＨＰＬＣにより精製する。

Claims (13)

1. 式
   

   

   式中、
   Ｒ^１は、水素またはＣ_１−Ｃ_６−アルキルを示し、
   Ｒ^５は、水素、ホルミル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）カルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルスルホニル、（Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキル）カルボニルまたは（３員ないし８員複素環）カルボニルを示し、ここで、アルキルカルボニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_６−Ｃ_１０−アリール、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノおよび３個までのＣ_１−Ｃ_３−アルキル置換基により置換されている３員ないし８員の複素環からなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていてもよい、または、
   Ｒ^１およびＲ^５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_６−Ｃ_１０−アリール、アミノおよびＣ_１−Ｃ_６−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていてもよい５員ないし８員のヘテロ環を示し、
   Ｒ^２は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルまたはＣ_３−Ｃ_４−シクロアルキルを示し、
   Ｒ^３は、メチルを示し、
   Ａは、酸素原子またはＮＨを示し、そして、
   Ｒ^４は、ハロゲン、ホルミル、カルボキシル、カルバモイル、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、１,３−ジオキサプロパン−１,３−ジイル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルチオおよび−ＮＲ^６Ｒ^７（式中、Ｒ^６およびＲ^７は、相互に独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）カルボニルを表す）からなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていてもよいＣ_６−Ｃ_１０−アリールを示す、
   の化合物、およびそれらの塩、溶媒和物または塩の溶媒和物。
2. 式中、
   Ｒ^１が、水素を示し、
   Ｒ^５が、水素、（Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル）カルボニル、（４員ないし６員複素環）カルボニルまたは（Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル）カルボニルを示し、ここで、アルキルカルボニルは、ヒドロキシルまたはアミノにより一置換されていてもよく、
   Ｒ^２が、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルを示し、
   Ｒ^３が、メチルを示し、
   Ａが、酸素原子またはＮＨを示し、そして、
   Ｒ^４が、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルおよびＣ_１−Ｃ_６−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていてもよいフェニルを示す、
   請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、およびそれらの塩、溶媒和物または塩の溶媒和物。
3. 式中、
   Ｒ^１が、水素を示し、
   Ｒ^５が、水素、（Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル）カルボニル、（４員ないし６員複素環）カルボニルまたは（Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル）カルボニルを示し、ここで、アルキルカルボニルは、ヒドロキシルまたはアミノにより一置換されていてもよく、
   Ｒ^２が、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルを示し、
   Ｒ^３が、メチルを示し、
   Ａが、酸素原子またはＮＨを示し、そして、
   Ｒ^４が、１個ないし３個の（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ基により置換されていてもよいフェニルを示す、
   請求項１および請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、およびそれらの塩、溶媒和物または塩の溶媒和物。
4. 請求項１に記載の化合物の製造方法であって、
   ［Ａ］式
   

   

   式中、Ｒ^１、Ｒ^５、Ｒ^２およびＲ^３は、請求項１に示す意味を有する、
   の化合物を、式
   

   

   式中、Ｒ^４およびＡは、請求項１に示す意味を有する、
   の化合物と反応させるか、または、
   ［Ｂ］式
   

   

   式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＡは、請求項１に示す意味を有する、
   の化合物を、式
   

   

   式中、Ｒ^５は、上記の意味を有し、そして、
   Ｘ^１は、ハロゲン、好ましくは臭素もしくは塩素、またはヒドロキシルを表す、
   の化合物と反応させ、式
   

   

   式中、Ｒ^５、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＡは、請求項１に示す意味を有する、
   の化合物を得るか、または、
   ［Ｃ］式
   

   

   式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＡは、請求項１に示す意味を有する、
   の化合物を、式
   

   

   式中、Ｒ^１およびＲ^５は、請求項１に示す意味を有する、
   の化合物と反応させ、
   そして、場合により、［Ａ］、［Ｂ］または［Ｃ］から生じる化合物（Ｉ）を、適する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させ、それらの溶媒和物、塩または塩の溶媒和物を得る、
   を特徴とする、方法。
5. 疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物。
6. 少なくとも１つの請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物および少なくとも１つの医薬的に許容できる本質的に非毒性の媒体または賦形剤を含有する医薬。
7. 神経変性障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の使用。
8. 癌および精神医学的障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の使用。
9. 神経変性障害がパーキンソン病である、請求項７に記載の使用。
10. 精神医学的障害が統合失調症である、請求項８に記載の使用。
11. 請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することによる、ヒトまたは動物における癌、神経変性障害および精神医学的障害の制御方法。
12. 神経変性障害がパーキンソン病である、請求項１１に記載の方法。
13. 精神医学的障害が統合失調症である、請求項１１に記載の方法。