JP2005534659A - 1,3,5−トリアミノベンゼンの調製とそれを高純度のフロログルシノ−ルに加水分解する方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は1,3,5−トリアミノベンゼンの調製方法に関し、下記の化学式(I)の化合物のアミノ化工程a)を含むことを特徴としている。ここで、Aはハロゲン原子又はNH2基を表し、X1とX2はそれぞれ同じか又は異なり、それぞれハロゲン原子を表し、
前記のアミノ化工程は、アンモニアと、銅塩、酸化第一銅、酸化第二銅及びその混合物かなる群れから選択された触媒との存在下、150℃から250℃の温度範囲で且つ35バールより大きい圧力下で行なわれる。
化学式(I)
【化1】
前記のアミノ化工程は、アンモニアと、銅塩、酸化第一銅、酸化第二銅及びその混合物かなる群れから選択された触媒との存在下、150℃から250℃の温度範囲で且つ35バールより大きい圧力下で行なわれる。
化学式(I)
【化1】
Description
本発明は1,3,5−トリアミノベンゼンの調製方法とその加水分解及びその後の高純度フロログルシノ−ルへの精製に関する。
フロログルシノ−ルは染色家と薬剤師の両方に既知の化合物である。フロログルシノ−ルは、はじめは紙や織物の色付け用として関心を集めた。薬剤師達がその筋親和性鎮痙特性を発見したのはその後である。しかしながら、フロログルシノ−ルが鎮痙剤として使用されるには、染色剤として使用されるよりも純度要件がより高いことは明らかである。
多くの文献が、濃塩酸の存在下で1,3,5−トリアミノベンゼンの加水分解によりフロログルシノ−ルを調製することを記載している。したがって、1,3,5−トリアミノベンゼンはフロログルシノ−ルの調製で非常に広く使われる中間体である。
1,3,5−トリアミノベンゼンの調製は関心を引き、数多くの合成経路がすでに提案されている。
すでに提案されている合成経路としては、米国特許第4,380,670号公報(特許文献1を参照。)が挙げられる。この特許は、アンモニアと、銅塩又は様々な酸化状態の酸化銅の存在下、150℃と250℃との間の温度で、3,5−ジアミノクロロベンゼンから1,3,5−トリアミノベンゼンを調製することについて記載している。この特許は、さらに、第1欄の38から42行目にかけて、1,3,5−トリクロロベンゼンの直接的アミノ化による1,3,5−トリアミノベンゼンの調製が不可能であることを明記している。この特許の著者は、希望するアミノ化反応が起こらないことを明言している。
1,3,5−トリアミノベンゼンのもう一つの可能な合成経路は、H.T.Clarke及びW.W. Hartmanによる論文(非特許文献1を参照。)において説明されている。その論文の中では、1,3,5−トリアミノベンゼンは、錫が存在する濃塩酸中で2,4,6−トリニトロ安息香酸から得られる。ただし、トリニトロ安息香酸の合成は、爆発性のトリニトロトルエン(TNT)の調製を必要とし、比較的時間がかかり面倒である。その上、トリニトロ安息香酸から1,3,5−トリアミノベンゼンの調製しても精製が難しい。これは1,3,5−トリアミノベンゼンの加水分解のあと、生成されたフロログルシノ−ルを精製するのが特に難しいからである。その結果、薬学的要件を満たす高純度のフロログルシノ−ルはこの合成経路では得られない。
これについて、特に、フロログルシノ−ルを得るための1,3,5−トリアミノベンゼンの加水分解後の工程については、米国特許第4,115,451号(特許文献2を参照。)に記載されている。この特許は、過剰な濃塩酸中、100から200℃の温度で1,3,5−トリアミノベンゼンからフロログルシノ−ルへの加水分解について言及している。この加水分解工程には、酢酸エステルでの抽出工程が続く。フロログルシノ−ルを含んだ抽出相は冷却後に結晶化される。ろ過後、活性炭を含む水からフロログルシノ−ルが再結晶化される。
米国特許第4,380,670号明細書
米国特許第4,115,451号明細書
H.T.Clarke、W.W. Hartman、"フロログルシノ−ル"、Organic synthesis、第45巻
1,3,5−トリアミノベンゼンの合成、及びフロログルシノ−ルへの加水分解に関するこれらすべての文献にもかかわらず、高純度フロログルシノ−ルの調製は、依然として医薬品業界の企業家に数多くの問題を引き起こしている。薬局方によって課せられた純度要件は、医薬品純度の基準に適合するようなフロログルシノ−ルを生成する合成法を要求する。
一方、合成経路の改善、特に原料費と合成工程数の削減は、薬効成分の製造費に良い結果をもたらす。
本発明者等が、独創的、有効且つ低費用の1,3,5−トリアミノベンゼンの調製とそれに続くフロログルシノ−ルへの加水分解の方法を開発するのに成功したのは、この方向で作業を行っているときである。この方法はまた、薬学的要件を完全に満足する高純度フロログルシノ−ルを得ることも可能にする。
本発明に係る方法は上記に紹介された先行技術に関して完全に独創的であることに留意するべきである。
これは、前述のように、発明者等は米国特許4,380,670号に由来する技術的偏見に立向かい、且つそれを克服したからである。発明者等は、あらゆる予想に反して、一つの工程により、安定的で商業的に入手可能な化合物である化学式(I)の化合物、即ち特に1,3,5−トリクロロベンゼン又は3,5−ジクロロアニリンをアミノ化できること、及び1,3,5−トリアミノベンゼンを定量的に得られることを発見した。
化学式(I)で、AはNH2基又はハロゲン原子、すなわち、臭素、塩素、フッ素さもなければヨウ素である。好ましくは、Aは、NH2基、臭素又は塩素であり、より好ましくは塩素である。
X1とX2は、同一又は異なり、ハロゲン原子、即ち、上記のように、臭素、塩素、フッ素さもなければヨウ素であるが、好ましくは塩素又は臭素である。
X1とX2は、同一で臭素又は塩素原子であるのが有利であり、好ましくは塩素原子である。
好ましい化合物(I)は、1,3,5−トリクロロベンゼン、3,5−ジクロロアニリン、1,3,5−トリブロモベンゼン又は3,5−ジブロモアニリンである。
触媒に関しては、好ましくは、ハロゲン化銅とも呼ばれる銅のハロゲン塩からなる群れから選択され、特に好ましくは、臭化銅、塩化銅、ヨウ化銅及びそれらの混合物から選択される。
この触媒は、1%から5%までの範囲の量で好ましくは使用され、この割合は反応物の総重量に対する触媒の総重量を意味する。
その上、この工程a)は、濃度が好ましくは20%から30%、より好ましくは28%のアンモニア溶液の存在下で行なわれる。
本発明に係るプロセスにおいては、このアンモニア溶液が、反応物の総重量に対して、好ましくは70重量%から95重量%の範囲の量で使用される。
本発明に係るプロセスは、1,3,5−トリアミノベンゼンのフロログルシノ−ルへの加水分解の追加工程、及び後者の化合物の精製工程を含んでいてもよい。
その上、本発明に係るプロセスは、加水分解によりフロログルシノ−ルの調製に使用するのに特に適している1,3,5−トリアミノベンゼンを供給する。
よって、この加水分解は以下のように行うことが可能である:
b) フロログルシノ−ルを含む加水分解物を得るため、塩酸又は硫酸の存在下、90℃より高い温度、好ましくは100〜120℃で6〜24時間、工程a)により得られた1,3,5−トリアミノベンゼンの加水分解
c) 随意的に、工程b)で得られた加水分解物の室温でのろ過、
d) エチルエ−テル又は他のエステルを基剤とする溶液、例えば、安息香酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルやn−酢酸ブチルなどを使用して、工程b)で得られた加水分解物又はc)で得られたろ過液から、フロログルシノ−ルの抽出。
b) フロログルシノ−ルを含む加水分解物を得るため、塩酸又は硫酸の存在下、90℃より高い温度、好ましくは100〜120℃で6〜24時間、工程a)により得られた1,3,5−トリアミノベンゼンの加水分解
c) 随意的に、工程b)で得られた加水分解物の室温でのろ過、
d) エチルエ−テル又は他のエステルを基剤とする溶液、例えば、安息香酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルやn−酢酸ブチルなどを使用して、工程b)で得られた加水分解物又はc)で得られたろ過液から、フロログルシノ−ルの抽出。
この加水分解工程においては、塩酸の濃度は特に20〜40%であればよく、好ましくは37%であり、また反応物の総重量に対して、重量で10%から15%の範囲の量であればよい。硫酸の濃度は、10容量%から100容量%であればよく、好ましくは50容量%から98容量%であり、その量は2〜6H+当量、好ましくは4H+当量である。
フロログルシノ−ルの精製は複数の経路により行うことができる。
これらの方法の一つは以下の工程を含んでいる:
e1) 高純度のフロログルシノ−ルを得るため、活性炭を含む水から工程d)で得られたフロログルシノ−ルの再結晶化。
e1) 高純度のフロログルシノ−ルを得るため、活性炭を含む水から工程d)で得られたフロログルシノ−ルの再結晶化。
もう一つの経路は以下の一連の工程を含む:
e2) フロログルシノ−ルが沈殿するまで、工程b)で得られた加水分解又は工程d)で得られたフロログルシノ−ル溶液の濃縮、
f2) 工程e2)で得られた沈殿物のろ過、
g2) 活性炭を含む水から工程f2)で得られたフロログルシノ−ルの再結晶化、
h2) フロログルシノ−ル溶液を得るため、活性炭を含むエチルエ−テルで工程g2)により得られた再結晶フロログルシノ−ルの溶解、
i2) 高純度フロログルシノ−ルを得るため、工程h2)で得られたフロログルシノ−ル溶液の蒸発。
e2) フロログルシノ−ルが沈殿するまで、工程b)で得られた加水分解又は工程d)で得られたフロログルシノ−ル溶液の濃縮、
f2) 工程e2)で得られた沈殿物のろ過、
g2) 活性炭を含む水から工程f2)で得られたフロログルシノ−ルの再結晶化、
h2) フロログルシノ−ル溶液を得るため、活性炭を含むエチルエ−テルで工程g2)により得られた再結晶フロログルシノ−ルの溶解、
i2) 高純度フロログルシノ−ルを得るため、工程h2)で得られたフロログルシノ−ル溶液の蒸発。
これらの精製工程において、活性炭と諸溶液は両方とも習熟した作業者により一般的に採用される量で使用する。
この精製法は、エ−テルの使用を含んでおり、また他の特性の中でも、それがJB 5より小さいか又は等しい着色を示すゆえに、薬局方の要求事項を満足するフロログルシノ−ルを分離することを可能にする。
純度管理分析は本特許出願に述べられた方法に従って行なわれた。これらの分析によれば、本発明に係る方法により得られたフロログルシノ−ルは、得られたフロログルシノ−ルの総重量に対して、合計で、0.5重量%より少ない不純物、好ましくは0.2重量%より少ない不純物、より好ましくは0.1重量%より少ない不純物を含む。
このタイプのフロログルシノ−ル調製で最も特徴的且つ最も広く現れる3つの不純物は、3,5−ジクロロアニリン、フロログルシド及びレゾルシノ−ルである。測定は、本発明に係る方法により得られたフロログルシノ−ルが、得られたフロログルシノ−ルの総重量に対して、これら3つの不純物を0.1重量%以下、好ましくは0.05重量%以下、及びより好ましくは0.01重量%以下含んでいること、を示した。
この種の不純物レベルは、フランス薬局方により要求される要件を完全に満足する。その結果、本発明の方法に従って得られたフロログルシノ−ルは、医薬品、特に筋肉痙攣に付随する障害の治療用又は哺乳動物の疼痛治療用医薬品の調製にもっぱら用いられる。
分析に使用される方法
A−同定
得られたフロログルシノ−ルは、1987年7月発行のフランス薬局方第X版の論文“フロログルシノ−ル”に従って検査される。
赤外スペクトル:3211cm-1、1624cm-1、1506cm-1、1419.5cm-1、1157.2cm-1、1008.7cm-1、813cm-1
1H NMRスペクトル(DMSOd6中、300MHz):5.8ppm(s、3H、C−H)及び9.1ppm(s、3H、O−H)。
13C NMRスペクトル(DMSOd6中、300MHz):95.9(C−H);159.6(C−OH)。
得られたフロログルシノ−ルは、1987年7月発行のフランス薬局方第X版の論文“フロログルシノ−ル”に従って検査される。
赤外スペクトル:3211cm-1、1624cm-1、1506cm-1、1419.5cm-1、1157.2cm-1、1008.7cm-1、813cm-1
1H NMRスペクトル(DMSOd6中、300MHz):5.8ppm(s、3H、C−H)及び9.1ppm(s、3H、O−H)。
13C NMRスペクトル(DMSOd6中、300MHz):95.9(C−H);159.6(C−OH)。
B−純度
求める不純物は、まず3,5−ジクロロアニリン、フロログルシノ−ルの二重体化から生じるフロログルシド、及びレゾルシノ−ルである。
求める不純物は、まず3,5−ジクロロアニリン、フロログルシノ−ルの二重体化から生じるフロログルシド、及びレゾルシノ−ルである。
3,5−ジクロロアニリンは、本発明に係る方法が工程a)を介して行なわれるときに発生するフロログルシノ−ル中に存在する。3,5−ジクロロアニリンは、実際にはこの工程の反応物の一つである。反対に、フロログルシドとレゾルシノ−ルはフロログルシノ−ルの調製工程に関係なくその中に存在する。
実際には、これらの不純物を求めるために高性能液体クロマトグラフィーが使用される。使用できる方法は特に以下の通りである:
1−3,5−ジクロロアニリンの同定と定量法
1. a−比較高性能液体クロマトグラフィ−:
溶液の調製:
−溶離液:アセトニトリル −0.5g.1-1のH3PO4(85%)水溶液;
−コントロール液(T1):100mlの溶離液(アルコ−ル96%;アセトニトリル、稀酸)に20.0mgの3,5−ジクロロアニリン標準物質を溶解する;
−カラムのタイプ:Agilent Interchim ZORBAX SB−CNカラム(4.6×250mm)5μmを220nmで検出しながら、1ml.min-1の流量で35℃に保持。
−コントロール液(T2):コントロール液(T1)を1/100まで水に溶解する;
−アッセイ液(E):分析されるフロログルシノ−ル200.0mgを100mlの水に溶解する。
−溶離液:アセトニトリル −0.5g.1-1のH3PO4(85%)水溶液;
−コントロール液(T1):100mlの溶離液(アルコ−ル96%;アセトニトリル、稀酸)に20.0mgの3,5−ジクロロアニリン標準物質を溶解する;
−カラムのタイプ:Agilent Interchim ZORBAX SB−CNカラム(4.6×250mm)5μmを220nmで検出しながら、1ml.min-1の流量で35℃に保持。
−コントロール液(T2):コントロール液(T1)を1/100まで水に溶解する;
−アッセイ液(E):分析されるフロログルシノ−ル200.0mgを100mlの水に溶解する。
技術:
採用された技術は使用される装置によりほんの少し変わる可能性がある。例として、技術は以下の通りであり得る:
−コントロール液とアッセイ液とをそれぞれ正確に10μlづつ、適切に装備され且つ平衡化されたクロマトグラフに注入する。
−それぞれの液について、得られたピ−ク面積とそれらの保持時間を測定する。3,5−ジクロロアニリンは保持時間RT=6.4分のピ−クを示した。
採用された技術は使用される装置によりほんの少し変わる可能性がある。例として、技術は以下の通りであり得る:
−コントロール液とアッセイ液とをそれぞれ正確に10μlづつ、適切に装備され且つ平衡化されたクロマトグラフに注入する。
−それぞれの液について、得られたピ−ク面積とそれらの保持時間を測定する。3,5−ジクロロアニリンは保持時間RT=6.4分のピ−クを示した。
計算
以下による:
A1はコントロール液(T2)で得られた3,5−ジクロロアニリンのピ−ク面積の値;
A2はアッセイ液(E)で得られた3,5−ジクロロアニリンのピ−ク面積の値。
3,5−ジクロロアニリン含量率(%)は以下の式で得られる:
t=(A2/A1)×0.1
以下による:
A1はコントロール液(T2)で得られた3,5−ジクロロアニリンのピ−ク面積の値;
A2はアッセイ液(E)で得られた3,5−ジクロロアニリンのピ−ク面積の値。
3,5−ジクロロアニリン含量率(%)は以下の式で得られる:
t=(A2/A1)×0.1
結果の表示:
フロログルシノ−ルの3,5−ジクロロアニリン含量は、0.1%より大きくならないはずだ。
フロログルシノ−ルの3,5−ジクロロアニリン含量は、0.1%より大きくならないはずだ。
2−フロログルシドの同定と定量法
2.a−比較高性能液体クロマトグラフィ−:
−カラム:Agilent Interchim ZORBAX SB−CN(4.6×250mm)5μm、35℃に保持;
−1.5ml/min-1 −検出:220 nm。
−カラム:Agilent Interchim ZORBAX SB−CN(4.6×250mm)5μm、35℃に保持;
−1.5ml/min-1 −検出:220 nm。
溶液の調製:
−溶離液:0.5g.1-1のH3PO4(85%)水溶液;
−コントロール液(T1):20.0mgのフロログルシド標準物質を100mlのメタノ−ルに溶解する;
−コントロール液(T2):コントロール(T1)を1/100まで水に溶解する;
−アッセイ液(E):分析するフロログルシノ−ル200mgを100mlの水に溶解する。
−溶離液:0.5g.1-1のH3PO4(85%)水溶液;
−コントロール液(T1):20.0mgのフロログルシド標準物質を100mlのメタノ−ルに溶解する;
−コントロール液(T2):コントロール(T1)を1/100まで水に溶解する;
−アッセイ液(E):分析するフロログルシノ−ル200mgを100mlの水に溶解する。
技術
採用された技術は、使用される装置によりほんの少し変わる可能性がある。例として、技術は以下の通りであり得る:
−コントロール液とアッセイ液とをそれぞれ正確に10μlづつ、適切に装備され且つ調節されたクロマトグラフに注入する。
−各液の得られたピ−ク面積とそれらの保持時間を測定する。フロログルシドは保持時間TR=12.6分のピ−クを示し、またレゾルシノ−ルはTR=約7.0分のクロマトグラフィ−・ピ−クを示す。
採用された技術は、使用される装置によりほんの少し変わる可能性がある。例として、技術は以下の通りであり得る:
−コントロール液とアッセイ液とをそれぞれ正確に10μlづつ、適切に装備され且つ調節されたクロマトグラフに注入する。
−各液の得られたピ−ク面積とそれらの保持時間を測定する。フロログルシドは保持時間TR=12.6分のピ−クを示し、またレゾルシノ−ルはTR=約7.0分のクロマトグラフィ−・ピ−クを示す。
計算
以下による:
A1はコントロール液で得られた不純物のピ−ク面積の値;
A2はアッセイ液で得られた不純物のピ−ク面積の値。
フロログルシド含量率(%)は以下の式で得られる:
t=(A2/A1)×0.1
以下による:
A1はコントロール液で得られた不純物のピ−ク面積の値;
A2はアッセイ液で得られた不純物のピ−ク面積の値。
フロログルシド含量率(%)は以下の式で得られる:
t=(A2/A1)×0.1
結果の表示:
フロログルシノ−ルのフロログルシド含量は0.1%より大きくないはずである。
フロログルシノ−ルのフロログルシド含量は0.1%より大きくないはずである。
本発明はここで下記の実施例を使用してより詳細に説明する。これらの実施例の目的は、これらの単純な実施例に限定することなく本発明の方法を説明することにある。
1,3,5−トリクロロベンゼンからの1,3,5−トリアミノベンゼンの調製とそのフロログルシノ−ルへの加水分解。
加圧容器に1,3,5−トリクロロベンゼン5g(27.5mmol)と28%アンモニア水70mlを投入し、それから800mgのヨウ化銅を加える。混合物を180℃、40バールの圧力下で24時間加熱する。混合物を冷却してから、40gの砕氷と79mlの濃塩酸を加えたのち、混合物を120℃で20時間加熱する。フラスコの中味をろ過する。それからろ過液を40mlのエチルエ−テルで3回抽出する。次いでエ−テル相を乾燥して蒸発させ、40%の収量に相当する1.4gのフロログルシノ−ルを得た。
3,5−ジクロロアニリンからの1,3,5−トリアミノベンゼンの調製とそのフロログルシノ−ルへの加水分解。
加圧容器に3,5−ジクロロアニリン3g(18.5mmol)と28%アンモニア水50mlを投入し、300mgのヨウ化銅を加える。混合物を180℃、40バールの圧力下で24時間加熱する。混合物を冷却してから、30gの砕氷と37%濃塩酸をpHが1になるまで加え、それから混合物を20時間120℃に加熱する。
フラスコの中味をろ過する。それから、ろ過液を40mlのエチルエ−テルで3回抽出し、乾燥してから蒸発させる。これにより60%程度の収率でフロログルシノ−ルを得る。
フロログルシノ−ルへの1,3,5−トリアミノベンゼンの加水分解とそれのエチルエ−テルによる抽出。
150mlの2N塩酸に溶かした1,3,5−トリアミノベンゼン2.2g(18mmol)を、100℃で18時間加熱する。室温まで冷ましてから、その溶液をろ過する。次いで液相を40mlのエチルエ−テルで3回抽出する。エ−テル相を硫酸ナトリウムによって乾かしてから蒸発させる。
次いで、得られたフロログルシノ−ルを、活性炭15mgを含む水17mgから再結晶化して、1.5gの純粋なフロログルシノ−ルを得る。
フロログルシノ−ルへの1,3,5−トリアミノベンゼンの加水分解とそのエチルエ−テルによる精製。
0.5N塩酸水溶液300mlに溶かした1,3,5−トリアミノベンゼン5gを、120℃で15時間加熱する。冷却したのち、その溶液をフロログルシノ−ルが沈殿するまで濃縮する。ろ過した沈殿物を活性炭の入った40mlの水から再結晶化する。次いで、得られた生成物を最小量のエチルエ−テルに溶かし、活性炭とともに15分間加熱する。蒸発により2.9gの純粋な生成物を得る。
3,5−ジクロロアニリンからの1,3,5−トリアミノベンゼンの調製、フロログルシノ−ルへの1,3,5−トリアミノベンゼンの塩酸による加水分解。
加圧容器に3,5−ジクロロアニリン30g(18.6mmol)と、28%アンモニア水中160mlに溶けたヨウ化銅1.8gとを投入する。この混合物を190℃、40バールの圧力下で24時間加熱する。容器の中味を200mlの水の中に注いで、過剰なアンモニアを取除く。次いで、10N塩酸56gを加え、その混合物を110℃で20時間加熱する。ろ過後、この溶液をフロログルシノ−ルが沈殿するまで氷浴で冷却する。次いで、得られた沈殿物を400mlの水−メタノ−ル(95容量%−5容量%)混合液から再結晶化する。同じ混合液による2回目の再結晶化によって、純粋なフロログルシノ−ル12.5gを得る。
3,5−ジクロロアニリンからの1,3,5−トリアミノベンゼンの調製;フロログルシノ−ルへの1,3,5−トリアミノベンゼンの硫酸による加水分解、及びその精製。
加圧容器に3,5−ジクロロアニリン30g(18.6mmol)と、28%アンモニア水160mlに溶けた1.5gの塩化銅とを投入する。この混合物を190℃、37バールの圧力下で24時間加熱する。容器の中味を200mlの水に注いで、過剰なアンモニアを取除く。次いで、98%硫酸37gを加え、混合液を110℃で20時間加熱する。ろ過後、溶液を3分の1まで濃縮してから、フロログルシノ−ルが沈殿するまで氷浴で冷却する。次いで、得られた沈殿物を水−エタノ−ル(93容量%−7容量%)混合液350mlから再結晶する。水からの2回目の再結晶化により、純粋なフロログルシノ−ル13gを得る。
Claims (15)
- Aが、臭素原子、塩素原子又はNH2基、好ましくは塩素原子か又はNH2基、またより好ましくは塩素原子を表すことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- X1とX2が、同一であってそれぞれ塩素原子又はNH2基、好ましくは塩素原子を表すことを特徴とする請求項1と2のどちらか一方に記載の方法。
- 触媒が、ハロゲン化銅、酸化第一銅、酸化第二銅からなる群れから選択され、その触媒が好ましくはヨウ化銅であることを特徴とする請求項1から3のいずれか一つに記載の方法。
- アンモニア水が20%から30%、好ましくは28%の濃度であることを特徴とする請求項1から4のいずれか一つに記載の方法。
- さらに以下の工程を含むことを特徴とする請求項1から5のいずれか一つに記載の方法:
b) フロログルシノ−ルを含む加水分解物を得るため、塩酸又は硫酸の存在下、90℃より高い温度、好ましくは100から120℃で、6から24時間、アミノ化工程の最後に得られた1,3,5−トリアミノベンゼンの加水分解、
c) 随意的に、工程b)で得られた加水分解物の室温でのろ過、
d) エチルエ−テル又はエステルを基剤とする溶剤、特に安息香酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル又はn−酢酸ブチルを使用して、工程b)で得られた加水分解物又は工程c)で得られたろ過液からのフロログルシノ−ルの抽出。 - 加水分解工程b)が、濃度20%から40%、好ましくは濃度37%塩酸の存在下で行なわれることを特徴とする請求項6に記載の方法。
- 加水分解工程b)が、濃度10容量%から100容量%、好ましくは濃度50容量%から98容量%の硫酸の存在下で行なわれることを特徴とする請求項6に記載の方法。
- さらに以下の工程を含むことを特徴とする請求項6に記載の方法:
el) 高純度のフロログルシノ−ルを得るため、活性炭を含む水から工程c)又は工程d)で得られたフロログルシノ−ルの再結晶化。 - さらに以下のステップを含むことを特徴とする請求項6に記載の方法:
e2) フロログルシノ−ルが沈殿するまで工程c)で得られた加水分解物又は工程d)で得られたフロログルシノ−ル溶液の濃縮、
f2) 工程e2)で得られた沈殿物のろ過、
g2) 活性炭を含む水から工程f2)で得られたフロログルシノ−ルの再結晶化、
h2) フロログルシノ−ル溶液を得るため、工程g2)で得られた再結晶化されたフロルグルシノ−ルの活性炭を含むエチルエ−テル中での溶解、
i2) 高純度フロログルシノ−ルを得るため、工程h2)で得られたフロログルシノ−ル溶液の蒸発。 - フロログルシノ−ルの総重量に対して、合計、0.5重量%未満の不純物、好ましくは0.2重量%未満の不純物及びさらに好ましくは0.1重量%未満の不純物を含むことを特徴とするフロログルシノ−ル。
- フロログルシノ−ルの総重量に対して、0.1重量%以下、好ましくは0.05重量%以下、より好ましくは0.01重量%以下の3,5−ジクロロアニリン、フロログルシド及びレゾルシノ−ルを含むことを特徴とするフロログルシノ−ル。
- 医薬製品を調製するため、請求項6から9のいずれか一つに記載の方法で得られた、請求項11と12のどちらか一方のフロログルシノ−ルの使用。
- 筋肉痙攣に付随する障害の治療用又は哺乳類の疼痛の治療用としての医薬製品の調製における請求項13に記載のフロログルシノ−ルの使用。
- フロログルシノ−ルの調製における請求項1から5のいずれか一つにより得られた1,3,5−トリアミノベンゼンの使用。
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