JP2005532337A

JP2005532337A - Pyranoindazoles and their use for the treatment of glaucoma

Info

Publication number: JP2005532337A
Application number: JP2004508737A
Authority: JP
Inventors: チェン，ワン−シン; メイ，ジェッセ，エー．; セバーンズ，ブリオン，エス．
Original assignee: アルコン，インコーポレイテッド
Priority date: 2002-05-30
Filing date: 2002-12-11
Publication date: 2005-10-27
Also published as: EP1513521A2; AU2002353122B2; WO2003101379A2; MXPA04011791A; BR0215752A; CA2486832A1; WO2003101379A3; AU2002353122A1

Abstract

【課題】ピラノインダゾール類を開示する。また、正常または上昇した眼内圧を低下および調節するための方法ならびに緑内障を治療するための方法であって、本発明の1種類またはそれ以上の化合物を含有する組成物を用いる方法を開示する。PROBLEM TO BE SOLVED: To disclose pyranoindazoles. Also disclosed are methods for lowering and regulating normal or elevated intraocular pressure and methods for treating glaucoma using compositions containing one or more compounds of the present invention.

Description

本件出願は、2002年5月30日出願のPCT出願第PCT/US02/16861号の部分継続出願であり、このPCT出願は2001年6月1日出願の米国仮特許出願第60/295,429号の権利を主張するもので、これら両出願を参考のために、そのまま本明細書中に組み入れる。 This application is a partial continuation application of PCT application No. PCT / US02 / 16861 filed on May 30, 2002, and this PCT application is filed with US Provisional Patent Application No. 60 / 295,429, filed June 1, 2001. All of which are hereby incorporated by reference in their entirety.

本発明は種々のピラノインダゾール類に関する。これら新規化合物は正常または上昇した眼圧(IOP)の低下および調節に、また、緑内障の治療に有用である。 The present invention relates to various pyranoindazoles. These novel compounds are useful for the reduction and regulation of normal or elevated intraocular pressure (IOP) and for the treatment of glaucoma.

緑内障と称される病態は、視神経の不可逆的損傷による視覚機能の永続的喪失を特徴とする。形態学的または機能的に異なる数種の緑内障はIOPの上昇を特徴とするのが典型的で、IOP上昇は本疾患の病理経過と因果関係があると考えられる。高眼圧症は、眼圧は上昇するが、視覚機能の明らかな喪失は生じていない病態である；前記患者は、緑内障に伴う視覚喪失の最終的発症リスクが高いと考えられる。緑内障または高眼圧症を早期に発見し、即座に薬物療法で治療し、上昇した眼圧を有効に低下させると、視覚機能の喪失またはその漸進的悪化は一般に改善可能である。眼圧を減少させるのに有効であることが証明されている薬物治療には、眼房水産生を減少させる物質およびその排出能を高める物質の両者が含まれる。前記治療は通常、２種類の可能な経路、局所(眼への直接適用)または経口のいずれかによって投与される。 The condition called glaucoma is characterized by a permanent loss of visual function due to irreversible damage to the optic nerve. Several types of glaucoma that differ morphologically or functionally are typically characterized by elevated IOP, which is thought to be causally related to the pathological course of the disease. Ocular hypertension is a condition in which intraocular pressure is increased but no apparent loss of visual function has occurred; the patient is considered to be at an increased risk of developing visual loss associated with glaucoma. If glaucoma or ocular hypertension is detected early, treated immediately with drug therapy, and the elevated intraocular pressure is effectively reduced, loss of visual function or its progressive deterioration can generally be improved. Drug treatments that have been shown to be effective in reducing intraocular pressure include both substances that reduce aqueous humor production and substances that increase their excretion. The treatment is usually administered by either of two possible routes, topically (direct application to the eye) or orally.

一部の患者は、特定の既存緑内障治療法を用いて治療しても、十分に応答しない。したがって、IOPを調節する別の局所治療薬が必要である。 Some patients do not respond well when treated with certain existing glaucoma therapies. Therefore, there is a need for another topical treatment that modulates IOP.

セトロニン作動性5-HT_1Aアゴニストは動物モデルにおいて神経保護性であると報告されており、これらの物質の多くは、他の適応症のうち、とりわけ急性発作の治療について評価されてきた。このクラスの化合物は緑内障の治療(IOPの低下および調節)に関して記載されている。例えばWO 98/18458 (DeSantisら)およびEP 0771563A2 (Manoら)を参照のこと。Osborneら(Ophthalmologica, Vol. 210:308-314, 1996)は8-ヒドロキシジプロピルアミノテトラリン(8-OH-DPAT)(5-HT_1Aアゴニスト)がウサギのIOPを減少させると説いている。Wangら(Current Eye Research, Vol. 16(8):769-775, August 1997,およびIVOS, Vol. 39(4), S488, March, 1998)は、α_1Aアンタゴニストであり、かつ5-HT_1Aアゴニストである5-メチルウラピジルがサルのIOPを低下させることを示すが、これはそのα_1A受容体活性に起因する。また5-HT_1Aアンタゴニストは、緑内障(IOP上昇)の治療に有用であると開示されている(例えばWO 92/0338, McLees)。さらに、DeSaiら(WO 97/35579)およびMacorら(U.S. 5,578,612)は緑内障(IOP上昇)を治療するための5-HT₁および5-HT₁様アゴニストの使用に関する。これらの抗片頭痛化合物、例えばスマトリプタンおよびナラトリプタンおよび関連化合物は5-HT_{1B、D、E、F}アゴニストである。 Cetroninergic 5-HT _1A agonists have been reported to be neuroprotective in animal models, and many of these substances have been evaluated, among other indications, especially for the treatment of acute attacks. This class of compounds has been described for the treatment of glaucoma (IOP reduction and modulation). See, for example, WO 98/18458 (DeSantis et al.) And EP 0771563A2 (Mano et al.). Osborne et al. (Ophthalmologica, Vol. 210: 308-314, 1996) argue that 8-hydroxydipropylaminotetralin (8-OH-DPAT) (5-HT _1A agonist) reduces rabbit IOP. Wang et al. (Current Eye Research, Vol. 16 (8): 769-775, August 1997, and IVOS, Vol. 39 (4), S488, March, 1998) are α _1A antagonists and 5-HT _1A The agonist 5-methylurapidil has been shown to reduce monkey IOP, which is due to its α _1A receptor activity. 5-HT _1A antagonists are also disclosed to be useful in the treatment of glaucoma (IOP elevation) (eg, WO 92/0338, McLees). In addition, DeSai et al. (WO 97/35579) and Macor et al. (US 5,578,612) relate to the use of 5-HT ₁ and 5-HT _1- like agonists to treat glaucoma (IOP elevation). These anti-migraine compounds, such as sumatriptan and naratriptan and related compounds, are 5-HT _{1B, D, E, F} agonists.

5-HT₂受容体でアゴニスト活性を有するセロトニン作動性化合物は正常および上昇したIOPを有効に低下および調節し、緑内障の治療に有用であることが見出されている。同時係属中の公有出願、PCT/US99/19888参照。この出願は参考のために本明細書中にそのまま組み入れる。5-HT₂受容体でアゴニストとして作用する化合物は周知であり、主に中枢神経系(CNS)に関連する障害または病態に対して種々の有用性を示している。米国特許第5,494,928号は、特定2-(インドール-1-イル)-エチルアミン誘導体に関し、この誘導体は強迫性障害および他のCNS由来人格障害治療用の5-HT_2Cアゴニストである。米国特許第5,571,833号はトリプタミン誘導体に関し、この誘導体は門脈圧亢進症および片頭痛治療用の5-HT₂アゴニストである。米国特許第5,874,477号は5-HT_2A/2Cアゴニストを用いてマラリアを治療するための方法に関する。米国特許第5,902,815号はNMDA受容体機能低下の副作用を防ぐ5-HT_2Aアゴニストの使用に関する。WO 98/31354はうつ病および他のCNS病態治療用の5-HT_2Bアゴニストに関する。WO 00/12475はインドリン誘導体に関し、WO 00/12510およびWO 00/44753は、種々の中枢神経系障害治療用、特に肥満症治療用の5-HT_2Bおよび5-HT_2C受容体アゴニストとしての特定インドール誘導体に関する。WO 00/35922は特定ピラジノ[1,2-a]キノキサリン誘導体に関し、この誘導体は強迫性障害、うつ病、摂食障害、および他のCNSが関与する障害治療用の5-HT_2Cアゴニストである。WO 00/77002およびWO 00/77010は、中枢神経系障害、例えば特に肥満症、不安、うつ病、睡眠障害、頭痛、および対人恐怖症の治療に有用な5-HT_2Cアゴニストとしての特定の置換テトラサイクリックピリド[4,3-b]インドール類に関する。5-HT_2A受容体でのアゴニスト応答は幻覚発現活性の原因である主要活性であり、5-HT_2C受容体の関与は可能としてもいくらか少ないことが報告されている[Psychopharmacology, Vol. 121:357, 1995]。 Serotonergic compounds having agonist activity at the 5-HT ₂ receptor have been found to effectively reduce and regulate normal and elevated IOP and are useful in the treatment of glaucoma. See PCT / US99 / 19888, co-pending public application. This application is incorporated herein by reference in its entirety. Compounds that act as agonists at the 5-HT ₂ receptor are well known and have shown various utility primarily for disorders or pathologies associated with the central nervous system (CNS). US Pat. No. 5,494,928 relates to certain 2- (indol-1-yl) -ethylamine derivatives, which are 5-HT _2C agonists for the treatment of obsessive-compulsive disorder and other CNS-derived personality disorders. US Pat. No. 5,571,833 relates to tryptamine derivatives, which are 5-HT ₂ agonists for the treatment of portal hypertension and migraine. US Pat. No. 5,874,477 relates to a method for treating malaria with a 5-HT _{2A / 2C} agonist. US Pat. No. 5,902,815 relates to the use of 5-HT _2A agonists to prevent the side effects of reduced NMDA receptor function. WO 98/31354 relates to 5-HT _2B agonists for the treatment of depression and other CNS conditions. WO 00/12475 relates to indoline derivatives, WO 00/12510 and WO 00/44753 are identified as 5-HT _2B and 5-HT _2C receptor agonists for the treatment of various central nervous system disorders, in particular for the treatment of obesity It relates to indole derivatives. WO 00/35922 relates to certain pyrazino [1,2-a] quinoxaline derivatives, which are 5-HT _2C agonists for the treatment of obsessive compulsive disorders, depression, eating disorders, and other disorders involving CNS . WO 00/77002 and WO 00/77010 are specific replacements as 5-HT _2C agonists useful for the treatment of central nervous system disorders such as obesity, anxiety, depression, sleep disorders, headache, and interpersonal phobia It relates to tetracyclic pyrido [4,3-b] indoles. Agonist responses at 5-HT _2A receptors are the main activity responsible for hallucinogenic activity, and some, if possible, involvement of 5-HT _2C receptors has been reported [Psychopharmacology, Vol. 121: 357, 1995].

フランまたはピラン含有縮合インダゾール類はほとんど報告されていない。7-メチル-および1,7-ジメチル-1H-フロ[2,3-g]インダゾールの化学合成[Gazz. Chim Ital. 106, 1083 (1976)]、ならびに3-メチル-および1-(4-アミノフェニル)-3-メチル-1H-ベンゾ[b]フロ[2,3-g]インダゾールの化学合成[An. Asoc. Quim. Argent. 59, 69 (1971)]が報告されているが、その有用性は考察されていない。欧州特許出願EP 990,650(国際公開番号第WO 98/56768号)は置換2-(フロ[2,3-g]インダゾール-1-イル)-エチルアミン類、例えば(S)-2-(フロ[2,3-g]インダゾール-1-イル)-1-メチルエチルアミンに関し、これは5-HT_2C受容体に対する高い選択性および親和性を有することが報告され、これは潜在的に、種々の中枢神経系障害を治療するために有用である。9-メチル-1H-ピラノ[2,3-g]インダゾール-7-オンおよび対応する非メチル化化合物の化学合成が報告された[Indian J. Chem. 26B, 436 (1987)]が、有用性には言及していない。 Few or pyran-containing condensed indazoles have been rarely reported. Chemical synthesis of 7-methyl- and 1,7-dimethyl-1H-furo [2,3-g] indazole [Gazz. Chim Ital. 106, 1083 (1976)], and 3-methyl- and 1- (4- Aminophenyl) -3-methyl-1H-benzo [b] furo [2,3-g] indazole [An. Asoc. Quim. Argent. 59, 69 (1971)] has been reported. Utility has not been considered. European patent application EP 990,650 (International Publication No. WO 98/56768) describes substituted 2- (furo [2,3-g] indazol-1-yl) -ethylamines such as (S) -2- (furo [2 , 3-g] indazol-1-yl) -1-methylethylamine, which has been reported to have high selectivity and affinity for the 5-HT _2C receptor, which is potentially different in the central nervous system. Useful for treating system disorders. The chemical synthesis of 9-methyl-1H-pyrano [2,3-g] indazol-7-one and the corresponding unmethylated compounds has been reported [Indian J. Chem. 26B, 436 (1987)] Does not mention.

米国特許第5,561,150号および第5,646,173号はCNS疾患治療用5-HT_2Cアゴニストであると同定されている特定のトリサイクリックピラゾール誘導体化合物に関し、主に脳への進入の可能性が高い親油性類似体を対象にする。同様に、WO 98/56768はCNS疾患治療用三員環5-HT_2Cアゴニストに関する。上記および本明細書全体のすべての特許および刊行物を参考のため、本明細書に組み入れる。 US Pat. Nos. 5,561,150 and 5,646,173 relate to certain tricyclic pyrazole derivative compounds that have been identified as 5-HT _2C agonists for the treatment of CNS disease, mainly with lipophilic analogs with high potential for brain entry Target the body. Similarly, WO 98/56768 relates to a three-membered 5-HT _2C agonist for the treatment of CNS diseases. All patents and publications mentioned above and throughout the specification are incorporated herein by reference.

5-ヒドロキシトリプタミン(Hyroxytryptamine、セロトニン)は血液脳関門を通過せず、脳に進入しない。しかしながら、脳セロトニンレベルを増加させるために5-ヒドロキシ-トリプトファンの投与が利用できる。5-ヒドロキシ-トリプトファンは脳内へ容易に輸送され、脳内に入ると、この5-ヒドロキシ-トリプトファンは急速に脱カルボキシルされ、セロトニンになる。 5-hydroxytryptamine (Hyroxytryptamine, serotonin) does not cross the blood brain barrier and does not enter the brain. However, administration of 5-hydroxy-tryptophan can be used to increase brain serotonin levels. 5-Hydroxy-tryptophan is easily transported into the brain, and once it enters the brain, the 5-hydroxy-tryptophan is rapidly decarboxylated to serotonin.

このように、上記短所を回避し、高い化学的安定性および、例えば、眼圧を減少させ、緑内障を治療するのに望ましい治療活性期間を提供する新規化合物を提供する必要がある。 Thus, there is a need to provide new compounds that avoid the above disadvantages, provide high chemical stability and, for example, reduce intraocular pressure and provide a desirable therapeutic activity period to treat glaucoma.

本発明の要旨
本発明の特徴は、5-HT₂アゴニストである新規化合物を提供することである。 SUMMARY OF THE INVENTION A feature of the present invention is to provide novel compounds that are 5-HT ₂ agonists.

本発明の別の特徴は、高い化学的安定性を有し、正常または高い眼圧を低下および調節し、ならびに／あるいは緑内障を治療するのに有用な化合物を提供することである。 Another feature of the present invention is to provide compounds that have high chemical stability and that are useful for lowering and modulating normal or high intraocular pressure and / or treating glaucoma.

本発明の別の特徴は、正常または高い眼圧を低下および調節し、ならびに／あるいは緑内障を治療するのに望ましいレベルの治療活性を提供する化合物を提供することである。 Another feature of the present invention is to provide compounds that reduce and regulate normal or elevated intraocular pressure and / or provide a desired level of therapeutic activity to treat glaucoma.

本発明のさらに別の特徴および利点は以下の説明中に部分的に記載し、そして部分的にはその説明から明らかになり、あるいは本発明の実施によって理解できる。本発明の目的および他の利点は、詳細な説明および添付した特許請求の範囲に具体的に指摘する要素および組み合わせにより認識し、これを達成できよう。 Additional features and advantages of the invention will be set forth in part in the description which follows, and in part will be obvious from the description, or may be learned by practice of the invention. The objectives and other advantages of the invention will be realized and attained by means of the elements and combinations particularly pointed out in the written description and appended claims.

これらおよび他の利点を達成するため、ならびに、本明細書で具体化し、広く説明したとおりの本発明の目的にしたがって、本発明は以下の式Iを有する化合物または薬学的に許容される塩または溶媒和物またはプロドラッグ形態の式Ｉの化合物に関する：

式中、Ｒ^１およびＲ^２は独立して水素またはアルキル基、例えばＣ_１−４アルキルから選択し；
Ｒ^３およびＲ^４は独立して水素またはアルキル基、例えばＣ_１−４アルキルから選択するか、あるいは；
Ｒ^３およびＲ^４およびこれらが結合している炭素原子はシクロアルキル環を形成でき、あるいはさらに、
Ｒ^２およびＲ^３を合わせて(ＣＨ_２)_ｍとなり、飽和複素環を形成でき；
Ｒ^５は水素、ハロゲン、アルキル基、例えばＣ_１−６アルキルまたはハロゲン置換Ｃ_１−４アルキルから選択し；
Ｒ^６およびＲ^７は水素、ハロゲン、シアノ、アルキルチオ、例えばＣ_１−４アルキルチオ、アルキル、例えばＣ_１−４アルキル、または置換アルキル、例えばハロゲン置換Ｃ_１−４アルキルから独立して選択し；
Ｒ^８およびＲ^９は独立して水素、ヒドロキシル、アルキル、例えばＣ_１−６アルキル、アルコキシ、例えばＣ_１−６アルコキシ、＝Ｏ、ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ^１Ｒ^２、ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ_１−４アルキル、アルキルチオール、例えばＣ_１−６アルキルチオール、置換アルキル、例えばハロゲンまたはＮＲ^１０Ｒ^１１置換Ｃ_１−６アルキル、ＯＲ^１２、ＣＯ_２Ｒ^１３、またはＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５、から選択し、さらにＲ^８およびＲ^９はＺ−(ＣＨ_２)_ｍ−ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｚ−(ＣＨ_２)_ｍ−ＯＲ^１２、Ｚ−(ＣＨ_２)_ｐ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ^１３、またはＺ−(ＣＨ_２)_ｐ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^１４Ｒ^１５から選択でき；
Ｒ^１０およびＲ^１１は独立して水素、アルキル基、例えばＣ_１−４アルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｃ_１−４アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ_１−４アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^１Ｒ^２、または置換アルキル、例えば置換基がハロゲン、ヒドロキシル、ＮＲ^１Ｒ^２の置換Ｃ_１−６アルキル、から選択するか、あるいはＲ^１０およびＲ^１１は合わせて飽和5または6員複素環を完成でき、これは6員環であれば、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択したヘテロ原子を追加的に含むことができ；
Ｒ^１２は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｃ_１−６アルキル、または、置換基がヒドロキシル、Ｃ_１−４アルコキシド、またはハライドの置換Ｃ(＝Ｏ)Ｃ_１−６アルキルである；
Ｒ^１３は水素、Ｃ_１−６アルキル、置換基がヒドロキシル、Ｃ_１−４アルコキシ、またはハライドの置換Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^１４およびＲ^１５は独立して水素、ヒドロキシル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル、あるいは、置換基がヒドロキシル、Ｃ_１−４アルコキシまたはハライドの置換Ｃ_２−６アルキル、から選択するか、あるいはＲ^１４およびＲ^１５は合わせてピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリンから選択する飽和複素環を形成できる；
Ａは(ＣＨ_２)_ｎ、Ｃ＝Ｏ、またはＣＨＣ_１−４アルキルであり；
Ｂは単結合または二重結合のいずれかであり、Ｂが二重結合であれば、Ｒ^８およびＲ^９は水素、アルキル基、例えばＣ_１−４アルキル、または置換アルキル基、例えばハロゲン、ヒドロキシルまたはＮＲ^１０Ｒ^１１置換Ｃ_１−４アルキル、から選択し；
Ａが(ＣＨ_２)_ｎであり、かつｎが０であれば、Ｒ^８はＣＯ_２Ｒ^１３、あるいは、ＯＲ^１２、ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＣＯ２Ｒ^１３またはＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５置換Ｃ１−６アルキル、から選択し、Ｒ^９は水素またはＣ_１−２アルキルから選択し、ならびにＢは単結合でり；
ＺはＯまたはＳ(Ｏ)_ｎであり；
ｍ＝２〜４；
ｎ＝０〜２；
ｐ＝１〜２；
ＸおよびＹはＮまたはＣのいずれかであり、ここにＸおよびＹは互いに異なり；
破線の結合は適宜指定した単結合および二重結合を示す。 In order to achieve these and other advantages, and in accordance with the purpose of the invention as embodied and broadly described herein, the invention provides compounds having the following formula I or pharmaceutically acceptable salts or For compounds of formula I in solvate or prodrug form:

Wherein R ¹ and R ² are independently selected from hydrogen or an alkyl group, such as C _1-4 alkyl;
R ³ and R ⁴ are independently selected from hydrogen or an alkyl group, such as C _1-4 alkyl, or
R ³ and R ⁴ and the carbon atom to which they are attached can form a cycloalkyl ring, or
R ² and R ³ together can be (CH ₂ ) _m to form a saturated heterocycle;
R ⁵ is selected from hydrogen, halogen, alkyl groups such as C _1-6 alkyl or halogen substituted C _1-4 alkyl;
R ⁶ and R ⁷ are independently selected from hydrogen, halogen, cyano, alkylthio, such as C _1-4 alkylthio, alkyl, such as C _1-4 alkyl, or substituted alkyl, such as halogen-substituted C _1-4 alkyl;
R ⁸ and R ⁹ are independently hydrogen, hydroxyl, alkyl, eg C _1-6 alkyl, alkoxy, eg C _1-6 alkoxy, ═O, NR ¹⁰ R ¹¹ , OC (═O) NR ¹ R ² , OC (═O) C _1-4 alkyl, alkyl thiol, such as C _1-6 alkyl thiol, substituted alkyl, such as halogen or NR ¹⁰ R ¹¹ substituted C _1-6 alkyl, OR ¹² , CO ₂ R ¹³ , or CONR ¹⁴ R ¹⁵ and R ⁸ and R ⁹ are Z— (CH ₂ ) _m —NR ¹⁰ R ¹¹ , Z— (CH ₂ ) _m —OR ¹² , Z— (CH ₂ ) _p —C (═O) oR ^13, or Z- (CH ₂₎ can be selected from _{^{p -C (= O) NR 14}} R 15;
R ¹⁰ and R ¹¹ are independently hydrogen, an alkyl group such as C _1-4 alkyl, C (═O) C _1-4 alkyl, C (═O) OC _1-4 alkyl, C (═O) NR ¹ R ² or substituted alkyl, eg, substituted C _1-6 alkyl where the substituent is halogen, hydroxyl, NR ¹ R ² , or R ¹⁰ and R ¹¹ together form a saturated 5 or 6 membered heterocyclic ring And if it is a 6-membered ring, it can additionally contain a heteroatom selected from N, O, or S;
R ¹² is _{hydrogen, C 1-6} alkyl, _C (= O) C _1-6 alkyl, or a substituted group is a _{hydroxyl, C 1-4} alkoxide or substituted _C (= O) C _1-6 alkyl halide, is there;
R ¹³ is hydrogen, C _1-6 alkyl, the substituent is hydroxyl, C _1-4 alkoxy, or a substituted C _1-6 alkyl of a halide;
R ¹⁴ and R ¹⁵ are independently selected from hydrogen, hydroxyl, C _1-4 alkoxy, C _1-6 alkyl, or substituted C _2-6 alkyl, where the substituent is hydroxyl, C _1-4 alkoxy or halide. Or R ¹⁴ and R ¹⁵ together can form a saturated heterocycle selected from pyrrolidine, piperidine, piperazine, or morpholine;
A is (CH ₂ ) _n , C═O, or CHC _1-4 alkyl;
B is either a single bond or a double bond, and if B is a double bond, R ⁸ and R ⁹ are hydrogen, alkyl groups such as C _1-4 alkyl, or substituted alkyl groups such as halogen, hydroxyl Or selected from NR ¹⁰ R ¹¹ substituted C _1-4 alkyl;
If A is (CH ₂ ) _n and n is 0, then R ⁸ is CO ₂ R ¹³ or OR ¹² , NR ¹⁰ R ¹¹ , CO2R ¹³ or CONR ¹⁴ R ¹⁵ substituted C 1-6 alkyl, R ⁹ is selected from hydrogen or C _1-2 alkyl, and B is a single bond;
Z is O or S (O) _n ;
m = 2-4;
n = 0-2;
p = 1-2;
X and Y are either N or C, where X and Y are different from each other;
A broken bond indicates a single bond and a double bond appropriately designated.

上記式の別の好ましい態様では、
Ｒ^１およびＲ^２は水素またはアルキル基、例えばＣ_１−４アルキルから独立して選択し；
Ｒ^３およびＲ^４は水素またはアルキル基、例えばＣ_１−４アルキルから独立して選択するか、あるいは；
Ｒ^３およびＲ^４およびこれらが結合している炭素原子はシクロアルキル環(例えばシクロプロピル環)を形成でき、あるいはさらに、
Ｒ^２およびＲ^３は合わせて(ＣＨ_２)_ｍとなり、飽和複素環を形成でき；
Ｒ^５は水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル基、例えばＣ_１−６アルキルまたはハロゲン置換Ｃ_１−４アルキル、から選択し；
Ｒ^６およびＲ^７は水素、ハロゲン、シアノ、アルキルチオ、例えばＣ_１−４アルキルチオ、アルキル、例えばＣ_１−４アルキル、または置換アルキル、例えばハロゲン置換Ｃ_１−４アルキルから独立して選択し；
Ｒ^８およびＲ^９は水素、ヒドロキシル、アルキル、例えばＣ_１−６アルキル、アルコキシ、例えばＣ_１−６アルコキシ、＝Ｏ、ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ^１Ｒ^２、ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ_１−４アルキル、アルキルチオール、例えばＣ_１−６アルキルチオール、置換アルキル、例えば置換基がハロゲン、ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＯＲ^１２、ＣＯ_２Ｒ^１３、またはＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５の置換Ｃ_１−６アルキル、から独立して選択され、さらにＲ^８およびＲ^９はＺ−(ＣＨ_２)_ｍ−ＯＲ^１２、Ｚ−(ＣＨ_２)_ｐ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ^１３、またはＺ−(ＣＨ_２)_ｐ−ＮＲ^１４Ｒ^１５から選択でき；
Ｒ^１０およびＲ^１１は水素、アルキル基、例えばＣ_１−４アルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｃ_１−４アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ_１−４アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^１Ｒ^２、または置換アルキル基、例えば置換基がハロゲン、ヒドロキシル、またはＮＲ^１Ｒ^２の置換Ｃ_１−６アルキル、から独立して選択するか、あるいはＲ^１０およびＲ^１１は合わせて飽和5または6員ヘ複素環を完成でき、これは6員環であれば、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択するヘテロ原子を追加的に含むことができる；
Ｒ^１２はＣ_１−６アルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｃ^１−６アルキル、または、置換基がヒドロキシル、Ｃ_１−４アルコキシド、またはハライドの置換Ｃ(＝Ｏ)Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^１３は水素、Ｃ_１−６アルキル、置換基がヒドロキシル、Ｃ_１−４アルコキシ、またはハライドの置換Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^１４およびＲ^１５は水素、ヒドロキシル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシル置換Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハライド、から独立して選択するか、あるいはＲ^１４およびＲ^１５は合わせて、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリンから選択する飽和複素環を形成でき；
Ａは(ＣＨ_２)_ｎ、Ｃ＝Ｏ、またはＣＨＣ_１−４アルキルであり；
Ｂは単結合または二重結合のいずれかであり、ここにＢが二重結合であれば、Ｒ^８およびＲ^９は水素、アルキル基、例えばＣ_１−４アルキル、または置換アルキル基、例えば置換基がハロゲン、ヒドロキシル、またはＮＲ^１０Ｒ^１１の置換Ｃ_１−４アルキルから選択し；
Ａが(ＣＨ_２)_ｎであり、かつｎが０であれば、Ｒ^８はヒドロキシルまたはＯＲ^１２置換Ｃ_１−２アルキルから選択し、ならびにＲ^９は水素またはＣ_１−２アルキルから選択し、ならびにＢは単結合であり；
ＸおよびＹはＮまたはＣのいずれかであり、ここにＸおよびＹは互いに異なり；
破線の結合は適宜指定する単結合および二重結合を示す。
ＺはＯまたはＳ(Ｏ)_ｎであり；
ｍ＝２〜４；
ｎ＝０〜２；ならびに、
ｐ＝１〜２である。 In another preferred embodiment of the above formula,
R ¹ and R ² are independently selected from hydrogen or an alkyl group such as C _1-4 alkyl;
R ³ and R ⁴ are independently selected from hydrogen or an alkyl group such as C _1-4 alkyl, or
R ³ and R ⁴ and the carbon atom to which they are attached can form a cycloalkyl ring (eg, a cyclopropyl ring), or
R ² and R ³ together can be (CH ₂ ) _m to form a saturated heterocycle;
R ⁵ is selected from hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted alkyl groups such as C _1-6 alkyl or halogen substituted C _1-4 alkyl;
R ⁶ and R ⁷ are independently selected from hydrogen, halogen, cyano, alkylthio, such as C _1-4 alkylthio, alkyl, such as C _1-4 alkyl, or substituted alkyl, such as halogen-substituted C _1-4 alkyl;
R ⁸ and R ⁹ are hydrogen, hydroxyl, alkyl, such as C _1-6 alkyl, alkoxy, such as C _1-6 alkoxy, ═O, NR ¹⁰ R ¹¹ , OC (═O) NR ¹ R ² , OC (═O ) _{C 1-4} alkyl, alkyl thiols, such as _{C 1-6} alkylthiol, a substituted alkyl such a substituent is ^{^{^{halogen, NR 10 R 11, oR 12}}} , CO 2 substituted by ^{R 13} or ^CONR 14 ^{R 15,} _{C 1- 6} alkyl, independently selected from R ⁸ and R ⁹ are Z— (CH ₂ ) _m —OR ¹² , Z— (CH ₂ ) _p —C (═O) OR ¹³ , or Z— (CH ₂ ) can be selected from _p- NR ¹⁴ R ¹⁵ ;
R ¹⁰ and R ¹¹ are hydrogen, an alkyl group such as C _1-4 alkyl, C (═O) C _1-4 alkyl, C (═O) OC _1-4 alkyl, C (═O) NR ¹ R ² , Or a substituted alkyl group, for example, the substituent is independently selected from halogen, hydroxyl, or substituted C _1-6 alkyl of NR ¹ R ² , or R ¹⁰ and R ¹¹ together are saturated 5 or 6 membered The ring can be completed, and if it is a 6-membered ring, it can additionally contain a heteroatom selected from N, O, or S;
R ¹² is _{C 1-6} alkyl, C (= O) ^{C 1-6} alkyl or a substituent a _{hydroxyl, C 1-4} there alkoxide or substituted C (= O) _{C 1-6} alkyl halide;
R ¹³ is hydrogen, C _1-6 alkyl, the substituent is hydroxyl, C _1-4 alkoxy, or a substituted C _1-6 alkyl of a halide;
R ¹⁴ and R ¹⁵ are independently selected from hydrogen, hydroxyl, C _1-4 alkoxy, C _1-6 alkyl, hydroxyl substituted C _1-6 alkyl, C _1-4 alkoxy, halide, or R ¹⁴ and R ¹⁵ together can form a saturated heterocycle selected from pyrrolidine, piperidine, piperazine, or morpholine;
A is (CH ₂ ) _n , C═O, or CHC _1-4 alkyl;
B is either a single bond or a double bond, and if B is a double bond, R ⁸ and R ⁹ are hydrogen, an alkyl group such as C _1-4 alkyl, or a substituted alkyl group such as a substituted The group is selected from halogen, hydroxyl, or substituted C _1-4 alkyl of NR ¹⁰ R ¹¹ ;
If A is (CH ₂ ) _n and n is 0, then R ⁸ is selected from hydroxyl or OR ¹² substituted C _1-2 alkyl, and R ⁹ is selected from hydrogen or C _1-2 alkyl; And B is a single bond;
X and Y are either N or C, where X and Y are different from each other;
A broken bond indicates a single bond and a double bond which are appropriately designated.
Z is O or S (O) _n ;
m = 2-4;
n = 0-2; and
p = 1-2.

本発明はさらに、少なくとも１つの式Ｉの化合物を含有する医薬組成物に関する。 The present invention further relates to pharmaceutical compositions containing at least one compound of formula I.

本発明はさらに、上記式Ｉを有する化合物を含有する有効量の組成物を投与することによって正常または高い眼内圧を低下および／または調節する方法に関する。 The invention further relates to a method for reducing and / or modulating normal or elevated intraocular pressure by administering an effective amount of a composition comprising a compound having the above formula I.

本発明はまた、緑内障を治療するための方法であって、上記式Ｉを有する化合物を含有する有効量の組成物を投与することを含む方法に関する。 The present invention also relates to a method for treating glaucoma comprising administering an effective amount of a composition containing a compound having Formula I above.

前述の一般的説明および以下の詳細な説明はともに、単に例示的および説明的なものであり、特許請求の範囲の本発明をさらに説明するためのものであることが理解されよう。 It will be understood that both the foregoing general description and the following detailed description are exemplary and explanatory only and are intended to further illustrate the invention as claimed.

本発明の詳細な記述
本発明は、本発明に従って有用な種々の化合物に関する。これらの化合物は一般に以下の式Ｉによって示される。

式中、Ｒ^１およびＲ^２は水素またはアルキル基、例えばＣ_１−４アルキルから独立して選択し；
Ｒ^３およびＲ^４は水素またはアルキル基、例えばＣ_１−４アルキルから独立して選択するか、あるいは；
Ｒ^３およびＲ^４およびこれらが結合している炭素原子はシクロアルキル環(例えばシクロプロピル環)を形成でき、あるいはさらに、
Ｒ^２およびＲ^３は合わせて(ＣＨ_２)_ｍとなり、飽和複素環を形成できる；
Ｒ^５は水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル基、例えばＣ_１−６アルキルまたはハロゲン置換Ｃ_１−４アルキルから選択し；
Ｒ^６およびＲ^７は水素、ハロゲン、シアノ、アルキルチオ、例えばＣ_１−４アルキルチオ、アルキル、例えばＣ_１−４アルキル、または置換アルキル、例えばハロゲン置換Ｃ_１−４アルキルから独立して選択し；
Ｒ^８およびＲ^９は水素、ヒドロキシル、アルキル、例えばＣ_１−６アルキル、アルコキシ、例えばＣ_１−６アルコキシ、＝Ｏ、ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ^１Ｒ^２、ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ_１−４アルキル、アルキルチオール、例えばＣ_１−６アルキルチオール、置換アルキル、例えば置換ハロゲンＣ_１−６アルキル、またはＮＲ^１０Ｒ^１１、ＯＲ^１２、ＣＯ_２Ｒ^１３、またはＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５、から独立して選択され、さらにＲ^８およびＲ^９はＺ−(ＣＨ_２)_ｍ−ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｚ−(ＣＨ_２)_ｍ−ＯＲ^１２、Ｚ−(ＣＨ_２)_ｐ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ^１３、またはＺ−(ＣＨ_２)_ｐ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^１４Ｒ^１５から選択できる；
Ｒ^１０およびＲ^１１は水素、アルキル基、例えばＣ_１−４アルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｃ_１−４アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ_１−４アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^１Ｒ^２、または置換アルキル基、例えば置換基がハロゲン、ヒドロキシル、またはＮＲ^１Ｒ^２の置換Ｃ_１−６アルキル、から独立して選択するか、あるいはＲ^１０およびＲ^１１は合わせて飽和5または6員複素環を完成でき、これは6員環であれば、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択したヘテロ原子を追加的に含むことができる；
Ｒ^１２は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｃ_１−６アルキル、またはヒドロキシル、Ｃ_１−４アルコキシド、またはハライド置換Ｃ(＝Ｏ)Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^１３は水素、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシル置換Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、またはハライドであり；
Ｒ^１４およびＲ^１５は水素、ヒドロキシル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシル置換Ｃ_２−６アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハライド、から独立して選択するか、あるいはＲ^１４およびＲ^１５は合わせて、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリンから選択する飽和複素環を形成できる；
Ａは(ＣＨ_２)_ｎ、Ｃ＝Ｏ、またはＣＨＣ_１−４アルキルである；
Ｂは単結合または二重結合のいずれかであり、この場合、Ｂが二重結合であれば、Ｒ^８およびＲ^９は水素、アルキル基、例えばＣ_１−４アルキル、または置換アルキル基、例えばハロゲン、ヒドロキシル、またはＮＲ^１０Ｒ^１１置換Ｃ_１−４アルキル、から選択し；
Ａが(ＣＨ_２)_ｎであり、かつｎが０であれば、Ｒ^８はＣＯ_２Ｒ^１３や、置換基がＯＲ^１２、ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＣＯ_２Ｒ^１３、またはＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５の置換Ｃ_１−６アルキルから選択し、ならびにＲ^９は水素またはＣ_１−２アルキルから選択され、ならびにＢは単結合である；
ＺはＯまたはＳ(Ｏ)_ｎである；
ｍ＝２〜４；
ｎ＝０〜２；
ｐ＝１〜２；
ＸおよびＹはＮまたはＣのいずれかであり、ＸおよびＹは互いに異なり；ならびに、
破線の結合は適宜指定した単結合および二重結合を示す。 Detailed Description of the Invention The present invention relates to various compounds useful in accordance with the present invention. These compounds are generally represented by the following Formula I:

Wherein R ¹ and R ² are independently selected from hydrogen or an alkyl group such as C _1-4 alkyl;
R ³ and R ⁴ are independently selected from hydrogen or an alkyl group such as C _1-4 alkyl, or
R ³ and R ⁴ and the carbon atom to which they are attached can form a cycloalkyl ring (eg, a cyclopropyl ring), or
R ² and R ³ together can be (CH ₂ ) _m to form a saturated heterocycle;
R ⁵ is selected from hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted alkyl groups such as C _1-6 alkyl or halogen substituted C _1-4 alkyl;
R ⁶ and R ⁷ are independently selected from hydrogen, halogen, cyano, alkylthio, such as C _1-4 alkylthio, alkyl, such as C _1-4 alkyl, or substituted alkyl, such as halogen-substituted C _1-4 alkyl;
R ⁸ and R ⁹ are hydrogen, hydroxyl, alkyl, such as C _1-6 alkyl, alkoxy, such as C _1-6 alkoxy, ═O, NR ¹⁰ R ¹¹ , OC (═O) NR ¹ R ² , OC (═O ) C _1-4 alkyl, alkyl thiol, eg C _1-6 alkyl thiol, substituted alkyl, eg substituted halogen C _1-6 alkyl, or NR ¹⁰ R ¹¹ , OR ¹² , CO ₂ R ¹³ , or CONR ¹⁴ R ¹⁵ , R ⁸ and R ⁹ are independently selected from: Z— (CH ₂ ) _m —NR ¹⁰ R ¹¹ , Z— (CH ₂ ) _m —OR ¹² , Z— (CH ₂ ) _p —C (═O ) ^{oR 13,} or Z- (CH ₂₎ can be selected from _{^{p -C (= O) NR 14}} R 15;
R ¹⁰ and R ¹¹ are hydrogen, an alkyl group such as C _1-4 alkyl, C (═O) C _1-4 alkyl, C (═O) OC _1-4 alkyl, C (═O) NR ¹ R ² , Or a substituted alkyl group, eg independently selected from halogen, hydroxyl, or substituted C _1-6 alkyl of NR ¹ R ² , or R ¹⁰ and R ¹¹ together are saturated 5 or 6 membered heterocycle Which, if it is a 6-membered ring, can additionally contain a heteroatom selected from N, O, or S;
R ¹² is hydrogen, C _1-6 alkyl, C (═O) C _1-6 alkyl, or hydroxyl, C _1-4 alkoxide, or halide-substituted C (═O) C _1-6 alkyl;
R ¹³ is hydrogen, C _1-6 alkyl, hydroxyl substituted C _1-6 alkyl, C _1-4 alkoxy, or halide;
R ¹⁴ and R ¹⁵ are independently selected from hydrogen, hydroxyl, C _1-4 alkoxy, C _1-6 alkyl, hydroxyl substituted C _2-6 alkyl, C _1-4 alkoxy, halide, or R ¹⁴ and R ¹⁵ together can form a saturated heterocycle selected from pyrrolidine, piperidine, piperazine, or morpholine;
A is (CH ₂ ) _n , C═O, or CHC _1-4 alkyl;
B is either a single bond or a double bond, and in this case, if B is a double bond, R ⁸ and R ⁹ are hydrogen, an alkyl group such as C _1-4 alkyl, or a substituted alkyl group such as Selected from halogen, hydroxyl, or NR ¹⁰ R ¹¹ substituted C _1-4 alkyl;
If A is (CH ₂ ) _n and n is 0, R ⁸ is CO ₂ R ¹³ or a substituent of OR ¹² , NR ¹⁰ R ¹¹ , CO ₂ R ¹³ , or CONR ¹⁴ R ¹⁵ Selected from C _1-6 alkyl, and R ⁹ is selected from hydrogen or C _1-2 alkyl, and B is a single bond;
Z is O or S (O) _n ;
m = 2-4;
n = 0-2;
p = 1-2;
X and Y are either N or C, X and Y are different from each other; and
A broken bond indicates a single bond and a double bond appropriately designated.

式１の別の好ましい態様では、
Ｒ^１およびＲ^２は水素またはアルキル基、例えばＣ_１−４アルキルから独立して選択し；
Ｒ^３およびＲ^４は水素またはアルキル基、例えばＣ_１−４アルキルから独立して選択するか、あるいは；
Ｒ^３およびＲ^４およびこれらが結合している炭素原子はシクロアルキル環(例えばシクロプロピル環)を形成でき、あるいはさらに、
Ｒ^２およびＲ^３はいっしょになって(ＣＨ_２)_ｍとなり、飽和複素環を形成できる；
Ｒ^５は水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル基、例えばハロゲン置換Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−４アルキルから選択し；
Ｒ^６およびＲ^７は水素、ハロゲン、シアノ、アルキルチオ、例えばＣ_１−４アルキルチオ、アルキル、例えばＣ_１−４アルキル、または置換アルキル、例えばハロゲン置換Ｃ_１−４アルキルから独立して選択し；
Ｒ^８およびＲ^９は水素、ヒドロキシル、アルキル、例えばＣ_１−６アルキル、アルコキシ、例えばＣ_１−６アルコキシ、＝Ｏ、ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ^１Ｒ^２、ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ_１−４アルキル、アルキルチオール、例えばＣ_１−６アルキルチオール、置換アルキル、例えば置換基がハロゲン、ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＯＲ^１２、ＣＯ_２Ｒ_１３、またはＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５の置換Ｃ_１−６アルキルから独立して選択し、さらにＲ^８およびＲ^９はＺ−(ＣＨ_２)_ｍ−ＯＲ^１２、Ｚ−(ＣＨ_２)_ｐ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ^１３、またはＺ−(ＣＨ_２)_ｐ−ＮＲ^１４Ｒ^１５から選択でき；
Ｒ^１０およびＲ^１１は水素、アルキル基、例えばＣ_１−４アルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｃ_１−４アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ_１−４アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^１Ｒ^２、または置換アルキル基、例えば置換基がハロゲン、ヒドロキシル、またはＮＲ^１Ｒ^２の置換Ｃ_１−６アルキルから独立して選択するか、あるいはＲ^１０およびＲ^１１は合わせて飽和5または6員複素環を完成でき、6員環であれば、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択したヘテロ原子を追加的に含むことができる；
Ｒ^１２はＣ_１−６アルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｃ_１−６アルキル、または置換基がヒドロキシル、Ｃ_１−４アルコキシド、またはハライドの置換Ｃ(＝Ｏ)Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^１３は水素、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシル置換Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、またはハライドであり；
Ｒ^１４およびＲ^１５は水素、ヒドロキシル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル、置換基がヒドロキシル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハライドの置換Ｃ_１−６アルキルから独立して選択するか、あるいはＲ^１４およびＲ^１５は合わせてピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリンから選択する飽和複素環を形成でき；
Ａは(ＣＨ_２)_ｎ、Ｃ＝Ｏ、またはＣＨＣ_１−４アルキルであり；
Ｂは単結合または二重結合のいずれかであり、Ｂが二重結合であれば、Ｒ^８およびＲ^９は水素、アルキル基、例えばＣ_１−４アルキル、または置換アルキル基、例えば置換基がハロゲン、ヒドロキシル、またはＮＲ^１０Ｒ^１１の置換Ｃ_１−４アルキルから選択し；
Ａが(ＣＨ_２)_ｎであり、かつｎが０であれば、Ｒ^８はヒドロキシルまたはＯＲ^１２置換Ｃ_１−２アルキルから選択し、Ｒ^９は水素またはＣ_１−２アルキルから選択し、ならびにＢは単結合であり；
ＸおよびＹはＮまたはＣのいずれかであり、ここにＸおよびＹは互いに異なり；
破線の結合は適宜指定した単結合および二重結合を示し；
ＺはＯまたはＳ(Ｏ)_ｎであり；
ｍ＝２〜４；
ｎ＝０〜２；ならびに、
ｐ＝１〜２である。 In another preferred embodiment of Formula 1,
R ¹ and R ² are independently selected from hydrogen or an alkyl group such as C _1-4 alkyl;
R ³ and R ⁴ are independently selected from hydrogen or an alkyl group such as C _1-4 alkyl, or
R ³ and R ⁴ and the carbon atom to which they are attached can form a cycloalkyl ring (eg, a cyclopropyl ring), or
R ² and R ³ together can be (CH ₂ ) _m to form a saturated heterocycle;
R ⁵ is selected from hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted alkyl groups such as halogen substituted C _1-6 alkyl or C _1-4 alkyl;
R ⁶ and R ⁷ are independently selected from hydrogen, halogen, cyano, alkylthio, such as C _1-4 alkylthio, alkyl, such as C _1-4 alkyl, or substituted alkyl, such as halogen-substituted C _1-4 alkyl;
R ⁸ and R ⁹ are hydrogen, hydroxyl, alkyl, such as C _1-6 alkyl, alkoxy, such as C _1-6 alkoxy, ═O, NR ¹⁰ R ¹¹ , OC (═O) NR ¹ R ² , OC (═O ) _{C 1-4} alkyl, alkyl thiols, such as _{C 1-6} alkylthiol, a substituted alkyl such a substituent is ^{^{^{halogen, NR 10 R 11, oR 12}}} , CO 2 substituted by _{R 13} or ^CONR 14 ^{R 15,} _{C 1-} Independently selected from ₆ alkyl, and R ⁸ and R ⁹ are Z— (CH ₂ ) _m —OR ¹² , Z— (CH ₂ ) _p —C (═O) OR ¹³ , or Z— (CH ₂ ) can be selected from _p- NR ¹⁴ R ¹⁵ ;
R ¹⁰ and R ¹¹ are hydrogen, an alkyl group such as C _1-4 alkyl, C (═O) C _1-4 alkyl, C (═O) OC _1-4 alkyl, C (═O) NR ¹ R ² , Or a substituted alkyl group, eg, the substituent is independently selected from halogen, hydroxyl, or substituted C _1-6 alkyl of NR ¹ R ² , or R ¹⁰ and R ¹¹ together represent a saturated 5- or 6-membered heterocycle Can be completed, and if it is a six-membered ring, it can additionally contain a heteroatom selected from N, O, or S;
R ¹² is an _{C 1-6} alkyl, C (= O) _{C 1-6} alkyl or substituted group is _hydroxyl, substituted _{C 1-4} alkoxide or halide, C (= O) _{C 1-6} alkyl;
R ¹³ is hydrogen, C _1-6 alkyl, hydroxyl substituted C _1-6 alkyl, C _1-4 alkoxy, or halide;
R ¹⁴ and R ¹⁵ are independently selected from hydrogen, hydroxyl, C _1-4 alkoxy, C _1-6 alkyl, the substituent is hydroxyl, C _1-4 alkoxy, substituted C _1-6 alkyl of a halide, or R ¹⁴ and R ¹⁵ together can form a saturated heterocycle selected from pyrrolidine, piperidine, piperazine, or morpholine;
A is (CH ₂ ) _n , C═O, or CHC _1-4 alkyl;
B is either a single bond or a double bond, and if B is a double bond, R ⁸ and R ⁹ are hydrogen, an alkyl group such as C _1-4 alkyl, or a substituted alkyl group such as a substituent. Selected from halogen, hydroxyl, or substituted C _1-4 alkyl of NR ¹⁰ R ¹¹ ;
If A is (CH ₂ ) _n and n is 0, then R ⁸ is selected from hydroxyl or OR ¹² substituted C _1-2 alkyl, R ⁹ is selected from hydrogen or C _1-2 alkyl, and B is a single bond;
X and Y are either N or C, where X and Y are different from each other;
Dashed bonds indicate appropriately designated single and double bonds;
Z is O or S (O) _n ;
m = 2-4;
n = 0-2; and
p = 1-2.

薬学的に許容される塩および溶媒和物、およびプロドラッグ形態の式Ｉの化合物もまた本発明の一部である。 Pharmaceutically acceptable salts and solvates, and compounds of formula I in prodrug form are also part of the invention.

好ましい化合物は次の化合物である：
式中、Ｒ^１およびＲ^２は水素またはＣ_１−４アルキルから独立して選択し；
Ｒ^３およびＲ^４は水素、Ｃ_１−４アルキルから独立して選択されるか、あるいはＲ^２およびＲ^３は合わせて(ＣＨ_２)_ｍとなり、飽和複素環を形成でき；
Ｒ^５は水素、ハロゲン、またはＣ_１−６アルキルから選択し；
Ｒ^６およびＲ^７は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_１−４アルキル、またはハロゲン置換Ｃ_１−４アルキルから独立して選択し；
Ｒ^８およびＲ^９は水素、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ＮＲ^１０Ｒ^１１、または置換基がハロゲン、ヒドロキシル、またはＮＲ^１０Ｒ^１１の置換Ｃ_１−６アルキルから選択し；
Ｒ^１０およびＲ^１１は水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｃ_１−４アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ_１−４アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^１Ｒ^２から独立して選択するか、あるいはＲ^１０およびＲ^１１は合わせて飽和6員複素環を完成でき、これはＮ、Ｏ、またはＳから選択したヘテロ原子を追加的に含むことができ；
Ａは(ＣＨ_２)_ｎまたはＣＨＣ_１−４アルキルであり；
Ｂは単結合または二重結合のいずれかであり、Ｂが二重結合であれば、Ｒ^８およびＲ^９は水素、Ｃ_１−４アルキル、または置換基がハロゲン、ヒドロキシ、またはＮＲ^１０Ｒ^１１の置換Ｃ_１−４アルキルから選択し；
ｍ＝３〜４；
ｎ＝１〜２；
ＸおよびＹはＮまたはＣのいずれかであり、ここにＸおよびＹは異なり；ならびに、
破線の結合は適宜指定した単結合および二重結合を示す。 Preferred compounds are the following compounds:
Wherein R ¹ and R ² are independently selected from hydrogen or C _1-4 alkyl;
R ³ and R ⁴ are independently selected from hydrogen, C _1-4 alkyl, or R ² and R ³ together can be (CH ₂ ) _m to form a saturated heterocycle;
R ⁵ is selected from hydrogen, halogen, or C _1-6 alkyl;
R ⁶ and R ⁷ are independently selected from hydrogen, halogen, cyano, C _1-4 alkylthio, C _1-4 alkyl, or halogen-substituted C _1-4 alkyl;
R ⁸ and R ⁹ are selected from hydrogen, hydroxyl, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy, NR ¹⁰ R ¹¹ , or substituted C _1-6 alkyl where the substituent is halogen, hydroxyl, or NR ¹⁰ R ¹¹ ;
R ¹⁰ and R ¹¹ are independently selected from hydrogen, C _1-4 alkyl, C (═O) C _1-4 alkyl, C (═O) OC _1-4 alkyl, C (═O) NR ¹ R ² Or R ¹⁰ and R ¹¹ together can complete a saturated 6-membered heterocycle, which can additionally contain a heteroatom selected from N, O, or S;
A is (CH ₂ ) _n or CHC _1-4 alkyl;
B is either a single bond or a double bond, and if B is a double bond, R ⁸ and R ⁹ are hydrogen, C _1-4 alkyl, or a substituent is halogen, hydroxy, or NR ¹⁰ R ¹¹ Selected from substituted C _1-4 alkyl;
m = 3-4;
n = 1-2;
X and Y are either N or C, where X and Y are different; and
A broken bond indicates a single bond and a double bond appropriately designated.

最も好ましい化合物は次の化合物である：
式中、Ｒ^１およびＲ^２は水素またはＣ_１−４アルキルから独立して選択し；
Ｒ^３はＣ_１−２アルキルであるか、あるいはＲ^２およびＲ^３は合わせて(ＣＨ_２)_３となり、ピロリジンを形成でき；
Ｒ^４は水素であり；
Ｒ^５は水素またはＣ_１−６アルキルから選択し；
Ｒ^６およびＲ^７は水素、ハロゲン、またはＣ_１−４アルキルから独立して選択し；
Ｒ^８およびＲ^９は水素、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルコキシ、ＮＲ^１０Ｒ^１１、またはヒドロキシルまたはＮＲ^１０Ｒ^１１置換Ｃ_１−６アルキルから独立して選択し；
Ｒ^１０およびＲ^１１は水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｃ_１−４アルキルから独立して選択されるか、あるいはＲ^１０およびＲ^１１は合わせて飽和6員複素環を完成でき、これはＮ、Ｏ、またはＳから選択したヘテロ原子を追加的に含むことができる；
Ａは(ＣＨ_２)_ｎであり；
Ｂは単結合であり；
ｎ＝１；
ＸはＣであり、ならびにＹはＮであり；ならびに、
破線の結合は適宜指定した単結合および二重結合を示す。 The most preferred compounds are the following compounds:
Wherein R ¹ and R ² are independently selected from hydrogen or C _1-4 alkyl;
R ³ is C _1-2 alkyl, or R ² and R ³ together can be (CH ₂ ) ₃ to form pyrrolidine;
R ⁴ is hydrogen;
R ⁵ is selected from hydrogen or C _1-6 alkyl;
R ⁶ and R ⁷ are independently selected from hydrogen, halogen, or C _1-4 alkyl;
R ⁸ and R ⁹ are independently selected from hydrogen, hydroxyl, C _1-6 alkoxy, NR ¹⁰ R ¹¹ , or hydroxyl or NR ¹⁰ R ¹¹ substituted C _1-6 alkyl;
R ¹⁰ and R ¹¹ are independently selected from hydrogen, C _1-4 alkyl, C (═O) C _1-4 alkyl, or R ¹⁰ and R ¹¹ together can complete a saturated 6-membered heterocycle. , Which may additionally contain a heteroatom selected from N, O, or S;
A is (CH ₂ ) _n ;
B is a single bond;
n = 1;
X is C, and Y is N; and
A broken bond indicates a single bond and a double bond appropriately designated.

式Ｉの好ましい化合物の代表例：
1-(2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
(S)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-3-メチル-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-(S)-1-ピロリジン-2-イルメチル-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-5-フルオロ-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルアミン；
[1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イル]-ジメチルアミン；
[1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イル]-メタノール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8,9-ジオール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-9-メトキシ-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-(2-アミノプロピル)-3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-8-オール；
1-(ピロリジン-2-イルメチル)-3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-3-メチル-3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-8-オール；
N-[2-[(R)-1-((S)-2-アミノ-プロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]エチル]-アセトアミド；
2-[(R)-1-((S)-2-アミノ-プロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]-エタノール；
2-[(R)-1-((S)-2-アミノ-プロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]-アセトアミド；
[(R)-1-((S)-2-アミノ-プロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]-酢酸tert-ブチルエステル；
N-[2-[(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]-エチル]アセトアミド；
2-[(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]-エタノール；
(S)-2-[(R)-8-(2-メトキシエトキシ)-8,9-ジヒドロ-7H-ピラノ[2,3-g]インダゾール-1-イル]-1-メチル-エチルアミン；
2-[(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]-アセトアミド；
2-[(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]-N-ヒドロキシ-アセトアミド；
1-[(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イル]-3-エチル-1-メチル尿素；
(S)-1-メチル-2-(3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-1-イル)-エチルアミン；
2-[(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-8-イルオキシ]-エタノール；
[1-((S)-2-アミノプロピル)-7,8-ジヒドロ-1H-フロ[2,3-g]インダゾール-7-イル]-メタノール；
2-[(S)-1-((S)-2-アミノプロピル)-7,8-ジヒドロ-3H-フロ[3,2-e]インダゾール-7-イル]-アセトアミド；
またはそれらの組み合わせである。 Representative examples of preferred compounds of formula I:
1- (2-aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-ol;
1-((S) -2-aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-ol;
(R) -1-((S) -2-aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-ol;
(S) -1-((S) -2-aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-ol;
1-((S) -2-aminopropyl) -3-methyl-1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-ol;
1- (S) -1-pyrrolidin-2-ylmethyl-1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-ol;
1-((S) -2-aminopropyl) -5-fluoro-1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-ol;
(R) -1-((S) -2-aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-ylamine;
[1-((S) -2-aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-yl] -dimethylamine;
[1-((S) -2-aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-yl] -methanol;
1-((S) -2-aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazole-8,9-diol;
1-((S) -2-aminopropyl) -9-methoxy-1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-ol;
1- (2-aminopropyl) -3,7,8,9-tetrahydro-pyrano [3,2-e] indazol-8-ol;
1- (pyrrolidin-2-ylmethyl) -3,7,8,9-tetrahydro-pyrano [3,2-e] indazol-8-ol;
1-((S) -2-aminopropyl) -3,7,8,9-tetrahydro-pyrano [3,2-e] indazol-8-ol;
1-((S) -2-aminopropyl) -3-methyl-3,7,8,9-tetrahydro-pyrano [3,2-e] indazol-8-ol;
N- [2-[(R) -1-((S) -2-amino-propyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-yloxy] ethyl] -Acetamide;
2-[(R) -1-((S) -2-amino-propyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-yloxy] -ethanol;
2-[(R) -1-((S) -2-amino-propyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-yloxy] -acetamide;
[(R) -1-((S) -2-amino-propyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-yloxy] -acetic acid tert-butyl ester;
N- [2-[(R) -1-((S) -2-aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydropyrano [2,3-g] indazol-8-yloxy] -ethyl] Acetamide;
2-[(R) -1-((S) -2-aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-yloxy] -ethanol;
(S) -2-[(R) -8- (2-methoxyethoxy) -8,9-dihydro-7H-pyrano [2,3-g] indazol-1-yl] -1-methyl-ethylamine;
2-[(R) -1-((S) -2-aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-yloxy] -acetamide;
2-[(R) -1-((S) -2-Aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-yloxy] -N-hydroxy-acetamide ;
1-[(R) -1-((S) -2-aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-yl] -3-ethyl-1 -Methylurea;
(S) -1-methyl-2- (3,7,8,9-tetrahydro-pyrano [3,2-e] indazol-1-yl) -ethylamine;
2-[(R) -1-((S) -2-aminopropyl) -3,7,8,9-tetrahydro-pyrano [3,2-e] indazol-8-yloxy] -ethanol;
[1-((S) -2-aminopropyl) -7,8-dihydro-1H-furo [2,3-g] indazol-7-yl] -methanol;
2-[(S) -1-((S) -2-aminopropyl) -7,8-dihydro-3H-furo [3,2-e] indazol-7-yl] -acetamide;
Or a combination thereof.

式Ｉの特定の化合物は1つまたはそれ以上の不斉中心を含有できる。本発明はすべてのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびそれらの混合物を考慮する。 Certain compounds of formula I may contain one or more asymmetric centers. The present invention contemplates all enantiomers, diastereomers, and mixtures thereof.

上記定義中、置換基中の炭素原子の総数は接頭辞：Ｃｉ−ｊによって示し、この場合、数字ｉおよびｊは炭素原子数を規定する。この定義には、直鎖、分岐鎖、およびサイクリックアルキルまたは(サイクリックアルキル)アルキル基が含まれる。置換基が規定の構造単位中に包含される場合、これは単独で、あるいは複数存在してもよい。例えば、置換基ハロゲン、ここにハロゲンはフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味し、それが結合している構造単位が1つ以上の同一または異なることのできるハロゲン原子で置換できることを示す。 In the above definition, the total number of carbon atoms in the substituent is indicated by the prefix: Ci-j, where the numbers i and j define the number of carbon atoms. This definition includes straight chain, branched chain, and cyclic alkyl or (cyclic alkyl) alkyl groups. When a substituent is included in a specified structural unit, it may be present alone or in plural. For example, the substituent halogen, where halogen means fluorine, chlorine, bromine, or iodine, indicates that the structural unit to which it is attached can be substituted with one or more halogen atoms, which can be the same or different.

合成
式Ｉの化合物はいくつかの合成手順の1つを用いて調製できる。例えば、1-(2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール類は、適切に保護された1-(6-ヒドロキシインダゾール-1-イル)-プロパン-2-オール(１)から合成プロセス１に概説するように調製できる。Pgは適切な保護基を示し、これにより特定の原子が規定の化学反応中に確実に修飾されない。
合成プロセス１

Synthesis Compounds of formula I can be prepared using one of several synthetic procedures. For example, 1- (2-aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-ols are appropriately protected 1- (6-hydroxyindazole- 1-yl) -propan-2-ol (1) can be prepared as outlined in Synthesis Process 1. Pg represents a suitable protecting group, which does not ensure that a particular atom is modified during a defined chemical reaction.
Synthesis process 1

式Ｉの他の化合物は(１２)から技術上周知である選択官能基の変換によって調製できる。例えば、まず一級アミン基を保護した後、スルホン酸エステル、例えばメタンスルホニルを形成させてヒドロキシル基を活性化し、次いで所望の求核試薬、例えばアルキルアミン類、ジアルキルアミン類、アリールまたはアルキルチオール類等と反応させ、式Ｉの化合物(１４)を得る。さらに、適した酸化剤、例えば超原子価ヨウ素試薬、例えばo-ヨードオキシ安息香酸[J. Org. Chem. 60, 7272 (1995)]を用いて(１３)を直接酸化すると、ケトン化合物(１６)が得られ、これを官能化してさらに他の式Ｉの化合物、例えば還元アルキル化により(１７)を、およびグリニャール付加により(１５)を得ることができる。
合成プロセス２

Other compounds of formula I can be prepared from (12) by transformation of selected functional groups well known in the art. For example, after first protecting the primary amine group, the hydroxyl group is activated by forming a sulfonate ester such as methanesulfonyl, and then the desired nucleophile such as alkylamines, dialkylamines, aryl or alkylthiols, etc. To give compound (14) of formula I. Further, the direct oxidation of (13) with a suitable oxidant such as a hypervalent iodine reagent such as o-iodooxybenzoic acid [J. Org. Chem. 60, 7272 (1995)] gives ketone compound (16) Which can be functionalized to give further compounds of formula I, such as (17) by reductive alkylation and (15) by Grignard addition.
Synthesis process 2

別法では、式Ｉの化合物は適切に置換されている5-プロパルギルオキシ-インダゾール類(１９)からまずクライセン転位反応[Tetrahedron Lett. 33, 2179 (1992), ibid. 35, 45 (1994), ibid. 41, 3541 (2000)]により中間体置換ピラノ[2,3-g]インダゾール類(２０)を得る(合成プロセス３)ことによって調製できる。さらに(２０)を、例えば合成プロセス３〜５に概説されるように周知の官能基変換を用いる合成操作に付して、さらに他の望ましい式Ｉの化合物を得る。
合成プロセス３

合成プロセス４

合成プロセス５

Alternatively, the compound of formula I is first converted from the appropriately substituted 5-propargyloxy-indazoles (19) to the Krysen rearrangement reaction [Tetrahedron Lett. 33, 2179 (1992), ibid. 35, 45 (1994), ibid. 41, 3541 (2000)] to obtain intermediate substituted pyrano [2,3-g] indazoles (20) (synthesis process 3). Further (20) can be subjected to synthetic operations using well-known functional group transformations as outlined, for example, in synthesis processes 3-5 to yield still other desirable compounds of formula I.
Synthesis process 3

Synthesis process 4

Synthesis process 5

式Ｉの化合物の調製に関して重要な1-(ヒドロキシアルキル)-インダゾール類は、合成プロセス６および同時係属中の米国特許出願第60/295,427号に概説されるように調製できる。これを参考のため、そのまま本明細書に組み入れる。活性化フルオロフェノール化合物(３０)を適切なアミノアルコール化合物(３１)と反応させ、Ａがニトリルである場合、これを還元して対応するアルデヒド化合物(３２)を得る。ニトロソ化により化合物(３３)を得た後、還元的環化により1-(ヒドロキシアルキル)-インダゾール類(３４)を得る。
合成プロセス６

Important 1- (hydroxyalkyl) -indazoles for the preparation of compounds of formula I can be prepared as outlined in Synthesis Process 6 and co-pending US Patent Application No. 60 / 295,427. This is incorporated herein by reference for reference. The activated fluorophenol compound (30) is reacted with a suitable amino alcohol compound (31) and when A is a nitrile, it is reduced to give the corresponding aldehyde compound (32). After obtaining compound (33) by nitrosation, 1- (hydroxyalkyl) -indazoles (34) are obtained by reductive cyclization.
Synthesis process 6

中間体ピラノインダゾール類(３４)はまた、適当なＯ-保護6-ヒドロキシ-インダゾール(３５) をアルキル化することによって調製でき、この場合、適したＯ-保護基は例えばメチルまたはベンジルであり、これは技術上周知の合成プロセス７に記載される方法[米国特許5,494,928 (1997), WO98/30548 (1998)]により、望ましいエポキシド、例えば酸化プロピレンを用いて行う。別法では、クロロアセトンを用いて化合物(３５)をアルキル化し、次いで中間体ケトン化合物を、例えばＮａＢＨ_４を用いて還元して中間体(３４)を得ることができ、特定化合物の調製に有利である。
合成プロセス７

The intermediate pyranoindazoles (34) can also be prepared by alkylating a suitable O-protected 6-hydroxy-indazole (35), in which case a suitable O-protecting group is for example methyl or benzyl This is done by the method described in the synthesis process 7 known in the art [US Pat. No. 5,494,928 (1997), WO98 / 30548 (1998)] using the desired epoxide, for example propylene oxide. Alternatively, compound (35) can be alkylated with chloroacetone and then the intermediate ketone compound can be reduced with, for example, NaBH ₄ to give intermediate (34), which is advantageous for the preparation of certain compounds. It is.
Synthesis process 7

式Ｉの特定化合物を適切に置換されている1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール、例えば化合物(３６)から合成プロセス８に概説されるように調製することができ、有利である。例えば、化合物(３６)を上記合成プロセス４に関して記載される条件にしたがってアルキル化し、次いでスルホン酸エステル、例えばメタンスルホニル、トルエンスルホニル、ブロモフェニルスルホニル、またはニトロフェニルスルホニルの形成により、以後の求核アミノ化に向けてヒドロキシル基を適切に活性化し[J. Chem. Soc., Perkins Vol. 1:1479, 1981]、そして所望のアミン化合物と反応させ、式Ｉの化合物(３８)を得る。
合成プロセス８

Preparing specific compounds of formula I from appropriately substituted 1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazoles, for example compound (36) as outlined in synthesis process 8. Can be advantageous. For example, compound (36) is alkylated according to the conditions described for Synthesis Process 4 above, followed by subsequent nucleophilic amino acid formation by formation of a sulfonate ester such as methanesulfonyl, toluenesulfonyl, bromophenylsulfonyl, or nitrophenylsulfonyl. Appropriately activating the hydroxyl group for conversion [J. Chem. Soc., Perkins Vol. 1: 1479, 1981] and reacting with the desired amine compound gives compound (38) of formula I.
Synthesis process 8

さらに、インダゾール類(３６)を活性化アラニノール(３９)と反応させて化合物(４０)を得、その後の脱保護により式Ｉの化合物(３８)を得る。これは合成プロセス９に示す通りである。合成プロセス９の化合物(３９)を例えば、活性化スルホン酸エステル、または対応するハライド、またはＮ-保護(例えばt-ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルを用いる)ピロリジン-3-メタノールで代用すると、アミノ保護基を除去して、さらに別の式Ｉの化合物が得られる。さらに合成プロセス９の化合物(３９)を、N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フタルイミド[J. Amer. Chem. Soc., Vol. 108:3811, 1986]、2-[(t-ブチルオキシカルボニル)アミノ]-2-メチルプロパノール[J. Amer. Chem. Soc. Vol. 113:8879, 1991]、1-[(t-ブチルオキシカルボニル)アミノ]-シクロプロピル-1-メタノール[J. Med. Chem., Vol. 31:1694, 1988]、または2-メチル-2-ニトロ-プロパン-1-オール[J. Amer. Chem. Soc., Vol. 68:12, 1946]の活性化スルホン酸エステルで代用すると、前者の3例ではＮ-保護基を除去し、あるいは後者の例ではニトロ基を還元してさらに別の式Ｉの例示化合物(３８)が得られる。
合成プロセス９

Further, indazoles (36) are reacted with activated alaninol (39) to give compound (40), followed by deprotection to give compound (38) of formula I. This is as shown in the synthesis process 9. Substituting compound (39) of synthetic process 9 with, for example, an activated sulfonate ester, or the corresponding halide, or N-protected (eg, using t-butyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl) pyrrolidine-3-methanol yields an amino Removal of the protecting group gives yet another compound of formula I. Further, the compound (39) of Synthesis Process 9 is converted into N- (2-hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl) -phthalimide [J. Amer. Chem. Soc., Vol. 108: 3811, 1986], 2- [ (t-Butyloxycarbonyl) amino] -2-methylpropanol [J. Amer. Chem. Soc. Vol. 113: 8879, 1991], 1-[(t-butyloxycarbonyl) amino] -cyclopropyl-1- Methanol [J. Med. Chem., Vol. 31: 1694, 1988], or 2-methyl-2-nitro-propan-1-ol [J. Amer. Chem. Soc., Vol. 68:12, 1946] Substituting with the activated sulfonate ester of (1) removes the N-protecting group in the former three examples, or reduces the nitro group in the latter example to give another example compound (38) of formula I.
Synthesis process 9

特定の望ましい置換1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール類は、適切に置換されている1H-インダゾール-6-オール(４１)から合成プロセス１０に概説の合成手順に記載されるように調製できる。インダゾール類(４１)をアリルヨーダイドでアルキル化し、次いでクライセン転位条件下で処理して化合物(４３)を得る。ヒドロキシル基を例えばエステル、例えばアセチルに変換することにより以後の反応から保護し、同様に、例えば適したイソシアニドと反応させてウレイドを得ることにより窒素原子上に保護基を導入して、所望のアリルインダゾール(４５)を得る。このオレフィンを、例えば3-クロロ-過安息香酸を用いてエポキシド化し、次いで塩基性条件下で環化してピラノインダゾール中間体(４７)を得る。ピラノインダゾール(４７)のヒドロキシル基を式Ｉと一致する、さらに他の官能基に変換でき、これは技術上周知の官能基変換を適用することによって行う。
合成プロセス１０

Certain desirable substituted 1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazoles are synthesized as outlined in Synthesis Process 10 from appropriately substituted 1H-indazol-6-ol (41). Can be prepared as described in the procedure. Indazoles (41) are alkylated with allyl iodide and then treated under Krysen rearrangement conditions to give compound (43). The hydroxyl group is protected from subsequent reactions, for example by converting it to an ester, for example acetyl, as well as the desired allyl, for example by introducing a protecting group on the nitrogen atom by reacting with a suitable isocyanide to obtain a ureido. Indazole (45) is obtained. The olefin is epoxidized using, for example, 3-chloro-perbenzoic acid and then cyclized under basic conditions to give the pyranoindazole intermediate (47). The hydroxyl group of pyranoindazole (47) can be converted to other functional groups consistent with Formula I, by applying functional group transformations well known in the art.
Synthesis process 10

式Ｉの所望のピラノ[3,2-e]インダゾール-3-エチルアミン類、例えば化合物(４９)、(５１)および(５２)(合成プロセス１１)は、適切に置換されている3-(2-ヒドロキシプロピル)-1H-インダゾール-5-オール(４８)から合成プロセス１〜５に記載の方法によって、ならびに国際特許出願第PCT/US00/31143号、に記載されるように調製できる。この文献を参考のために、そのまま本明細書に組み入れる。
合成プロセス１１

Desired pyrano [3,2-e] indazole-3-ethylamines of formula I, for example compounds (49), (51) and (52) (synthesis process 11), are appropriately substituted 3- (2 -Hydroxypropyl) -1H-indazol-5-ol (48) can be prepared by the methods described in Synthesis Processes 1-5 and as described in International Patent Application No. PCT / US00 / 31143. This document is incorporated herein in its entirety for reference.
Synthesis process 11

式Ｉの特定化合物、所望の置換7,8-ジヒドロ-フラノ[2,3-g]インダゾール類は、適切に置換されている1H-インダゾール-6-オール(５３)から、合成プロセス１２に概説の合成手順に記載するように調製できる。さらに、例えば化合物(６０)を修飾することによって技術上周知の標準官能基変換を適用し、さらに他の式Ｉの化合物を得ることができる。
合成プロセス１２

Certain compounds of formula I, the desired substituted 7,8-dihydro-furano [2,3-g] indazoles, are outlined in synthesis process 12 from the appropriately substituted 1H-indazol-6-ol (53). Can be prepared as described in the synthesis procedure. In addition, standard functional group transformations well known in the art can be applied, for example, by modifying compound (60) to yield other compounds of formula I.
Synthesis process 12

当業者は、合成プロセス１〜１２(上記)に記載の手順、実施例１〜１９(以下)、および周知の手法を用いて本明細書中に開示される化合物を調製できる。本発明に記載の好ましい化合物は、以下の表１〜３に記載の化合物である。表１〜３中、次の略語は指定の構造部分に相当する：Meはメチル；Etはエチル；Prはプロピル；iBuはイソブチル；Acはアセチル。 One skilled in the art can prepare the compounds disclosed herein using the procedures described in Synthetic Processes 1-12 (above), Examples 1-19 (below), and well-known techniques. Preferred compounds described in the present invention are the compounds described in Tables 1 to 3 below. In Tables 1-3, the following abbreviations correspond to the designated structural moieties: Me is methyl; Et is ethyl; Pr is propyl; iBu is isobutyl; Ac is acetyl.

本発明の化合物を使用して、IOPを低下および調節することができる。このIOPには、ヒトを含む温血動物の正常眼圧緑内障、高眼圧症、および緑内障に関連するIOPが含まれる。緑内障の治療はCNSに進入しない化合物を用いるのが好ましいので、5-HT₂アゴニストである比較的極性の高い化合物が特に興味深い。本化合物は医薬組成物に配合するのが好ましく、この医薬組成物は好ましくは患者の眼への局所的送達に適したものである。 The compounds of the invention can be used to reduce and modulate IOP. This IOP includes IOPs associated with normal-tension glaucoma, ocular hypertension, and glaucoma in warm-blooded animals, including humans. Since the treatment of glaucoma preferably uses compounds that do not enter the CNS, the relatively polar compounds that are 5-HT ₂ agonists are of particular interest. The compound is preferably formulated into a pharmaceutical composition, which is preferably suitable for topical delivery to the patient's eye.

本発明の式Ｉの化合物は、種々のタイプの医薬組成物、例えば眼への(例えば局所的、眼房内(intracamerally)、または移植片を介しての)送達用の眼科用処方薬中に混入することができる。本化合物は好ましくは、眼への送達用の眼科用局所剤中に混入する。化合物は眼科的に許容される防腐剤、増粘剤、浸透増強剤、緩衝液、塩化ナトリウム、および水と配合して、水性滅菌眼科用懸濁液または溶液を形成してもよい。眼科用溶液は、化合物を生理学的に許容される等張水性緩衝液中に溶解することによって調製できる。さらに、眼用溶液に眼科的に許容される界面活性剤を含ませて化合物の溶解を助けることができる。さらに眼科用溶液には粘性を増加させる物質、例えばヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等を含有させて、結膜嚢中での処方薬の保持を改善することができる。またゲル化剤を用いることができ、これにはゲランガムおよびキサンタンガムが含まれるがこれらに限定されない。滅菌眼軟膏処方薬を調製するためには、活性成分を適切なビヒクル、例えば鉱油、液状ラノリン、または白色ワセリン中で防腐剤と配合する。滅菌眼科用ゲル処方薬は、親水性基剤中に活性成分を懸濁することによって調製でき、この基剤は例えばcarbopol-974等の配合物から類似の眼用調製物に関して公開されている処方にしたがって調製する；防腐剤および浸透張度剤 (tonicity agents)を含ませることができる。 The compounds of formula I of the present invention can be used in various types of pharmaceutical compositions such as ophthalmic formulations for delivery to the eye (e.g., topically, intracamerally, or via an implant). Can be mixed. The compound is preferably incorporated into an ophthalmic topical agent for delivery to the eye. The compounds may be combined with ophthalmically acceptable preservatives, thickeners, penetration enhancers, buffers, sodium chloride, and water to form aqueous sterile ophthalmic suspensions or solutions. Ophthalmic solutions can be prepared by dissolving the compound in a physiologically acceptable isotonic aqueous buffer. In addition, ophthalmic solutions can include an ophthalmically acceptable surfactant to aid in dissolution of the compound. Furthermore, the ophthalmic solution can contain substances that increase viscosity, such as hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, etc., to improve retention of the prescription drug in the conjunctival sac. Gelling agents can also be used, including but not limited to gellan gum and xanthan gum. To prepare sterile eye ointment formulations, the active ingredient is combined with preservatives in a suitable vehicle such as mineral oil, liquid lanolin, or white petrolatum. Sterile ophthalmic gel formulations can be prepared by suspending the active ingredient in a hydrophilic base, which is a published formula for similar ophthalmic preparations from formulations such as carbopol-974. Preservatives and tonicity agents can be included.

本化合物は好ましくは、局所眼科用懸濁液または溶液剤として処方し、約5〜8のpHを有する。化合物は通常、これらの処方薬中に0.01重量％〜5重量％の量を含有し、好ましくは0.25重量％〜2重量％の量を含有する。したがって、局所投与では、熟練臨床医の指示に従って、これらの処方薬1〜2滴を1日あたり1〜4回眼表面に送達する。 The compound is preferably formulated as a topical ophthalmic suspension or solution and has a pH of about 5-8. The compound usually contains an amount of 0.01% to 5% by weight in these prescription drugs, preferably an amount of 0.25% to 2% by weight. Thus, for topical administration, 1-2 drops of these prescription drugs are delivered to the ocular surface 1 to 4 times per day according to the instruction of a skilled clinician.

本化合物はまた、緑内障を治療するための他剤と配合して用いることができ、このような他剤には以下の薬剤が含まれるがこれらに限定されない：β-ブロッカー(例えば、チモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール、プロプラノロール)、炭酸脱水酵素阻害剤(例えば、ブリンゾラミドおよびドルゾラミド)、α₁アンタゴニスト(例えば、ニプラドロール(nipradolol))、α₂アゴニスト(例えばアイオピジンおよびブリモニジン)、縮瞳薬(例えば、ピロカルピンおよびエピネフリン)、プロスタグランジンアナログ(例えば、ラタノプロスト、トラバプロスト(travaprost)、ウノプロストン、および米国特許第5,889,052号；第5,296,504号；第5,422,368号；および第5,151,444号に記載の化合物、「降圧性脂質」(例えば、ルミガンおよび5,352,708に記載の化合物)、および神経保護剤(例えば、米国特許第4,690,931号由来の化合物、特にエリプロディルおよびR-エリプロディル、これは係属中の出願U.S.S.N. 06/203,350に記載されている、およびWO 94/13275由来の適切な化合物、これはメマンチンを含む。 The compounds can also be used in combination with other agents for treating glaucoma, including but not limited to the following agents: β-blockers (eg, timolol, betaxolol) , levo solid Kiso roll, carteolol, levobunolol, propranolol), carbonic anhydrase inhibitors (e.g., brinzolamide and dorzolamide), alpha ₁ antagonists (e.g., Nipuradororu (nipradolol)), α ₂ agonists (e.g. Aiopijin and brimonidine), condensation Eye drugs (eg, pilocarpine and epinephrine), prostaglandin analogs (eg, latanoprost, travaprost, unoprostone, and compounds described in US Pat. Nos. 5,889,052; 5,296,504; 5,422,368; and 5,151,444 , "Hypertensive lipids" (e.g. Lumigan And compounds described in U.S. Pat. Suitable compounds from / 13275, including memantine.

上記式中、アルキル基は直鎖、分岐または環状(サイクリック)等であり得る。ハロゲンには、Cl、Br、F、またはIが含まれる。アルコキシとは、酸素原子を介して結合しているアルキル基と理解される。 In the above formula, the alkyl group may be linear, branched or cyclic (cyclic). Halogen includes Cl, Br, F, or I. Alkoxy is understood as an alkyl group bonded via an oxygen atom.

本発明の化合物は好ましくは、5-HT₂アゴニストとして機能し、好ましくはCNSに入らない。5-HT₂アゴニストとしての能力を有する化合物は、IOPを調節し、ならびに緑内障を治療するのに有益であり、これは国際公開特許出願第WO 00/16761号に示される通りである。この文献は、参考のため、本明細書にそのまま組み入れる。 The compounds of the invention preferably function as 5-HT ₂ agonists and preferably do not enter the CNS. Compounds having the ability as 5-HT ₂ agonists are useful for modulating IOP as well as treating glaucoma, as shown in International Patent Application No. WO 00/16761. This document is incorporated herein by reference in its entirety for reference.

本発明の化合物は好ましくは、増加した化学的安定性を提供し、好ましくは、IOPの低下または調節を含む所望のレベルの治療活性を達成する。
本発明の化合物を使用して、ヒトを含む温血動物のIOPを調節し、あるいは低下させることができる。好ましくは、有効量の本化合物を患者に投与し、これによりIOPを許容レベルに調節し、あるいは低下させる。さらに、本発明の化合物を使用して、ヒトを含む温血動物の緑内障を治療することができ、これは有効量の本化合物を前記治療を必要とする患者に投与して緑内障を治療することによる。本発明の化合物の薬学的に許容される適切な量の例には、実施例に示す量が含まれる。 The compounds of the present invention preferably provide increased chemical stability and preferably achieve a desired level of therapeutic activity including reduction or modulation of IOP.
The compounds of the present invention can be used to modulate or reduce IOP in warm-blooded animals, including humans. Preferably, an effective amount of the compound is administered to the patient, thereby adjusting or reducing the IOP to an acceptable level. In addition, the compounds of the present invention can be used to treat glaucoma in warm-blooded animals, including humans, by administering an effective amount of the compound to a patient in need of such treatment to treat glaucoma. by. Examples of suitable pharmaceutically acceptable amounts of the compounds of the invention include those shown in the Examples.

本発明の別の実施態様は、セロトニン受容体をブロックするか、あるいはこの受容体と結合する方法であって、少なくとも1つの本発明化合物の有効量を患者に投与する、ここにこの投与では、セロトニン受容体をブロックし、あるいはこの受容体と結合するのに有効な量、例えば本明細書中に記載される用量レベルを、これに制約されないが、使用する、ことを含む方法である。 Another embodiment of the present invention is a method of blocking or binding to a serotonin receptor, wherein an effective amount of at least one compound of the present invention is administered to a patient, wherein in this administration, Using, but not limited to, an amount effective to block or bind to the serotonin receptor, such as, but not limited to, the dose levels described herein.

以下に実施例を挙げ、本発明の対象である化合物の調製を説明するが、この実施例は特許請求の範囲に対するいかなる制約をも含意しないことが理解すべきある。好ましい式Ｉの化合物は実施例４、５および１３に記載する。最も好ましい化合物は実施例４の化合物である。実施例の各化合物のプロトン磁気共鳴スペクトルはその指定構造と一致した。 The following examples are provided to illustrate the preparation of the compounds that are the subject of the present invention, but it is to be understood that these examples do not imply any limitation to the claims. Preferred compounds of formula I are described in Examples 4, 5 and 13. The most preferred compound is that of Example 4. The proton magnetic resonance spectrum of each compound in the example was consistent with its assigned structure.

方法１
5-HT₂受容体結合アッセイ
5-HT₂受容体でのセロトニン作動性化合物の親和性を測定するために、脳5-HT₂受容体に対するアゴニスト放射性リガンド[¹²⁵I]DOIの結合に対し、これらの化合物の競合能を測定する。この測定は以下に記載のように、文献記載の手順[Neuropharmacology, 26, 1803 (1987)]に若干の変更を加えて行う。一定量の死後ラットまたはヒト大脳皮質ホモジネート(400μL)を50 mM TrisHCl(pH 7.4)中に懸濁し、これをメチオテピン(最終濃度10μM)の不在下または存在下で[¹²⁵I]DOI (最終濃度80 pM)と培養し、総および非特異的結合をそれぞれ規定する。これは総容量0.5 mL中で行う。このアッセイ混合物を23℃で1時間、ポリプロピレンチューブ中で培養し、氷冷緩衝液を用いてあらかじめ0.3%ポリエチレンイミンに浸したWhatman GF/Bガラス繊維フィルターに通して急速に減圧濾過することによりアッセイを終結する。(諸濃度の)試験化合物をメチオテピンと置き換える。ベータカウンタでのシンチレーション分光測定によってフィルター結合放射能を測定する。非線形反復カーブフィッティングコンピュータプログラム[Trends Pharmacol. Sci., 16, 413 (1995)]を用いてデータを分析し、化合物の親和性パラメータを決定する。[¹²⁵I]DOI結合を最大値の50％阻害するのに必要な化合物濃度をIC₅₀またはK_i値と称する。 Method 1
5-HT ₂ receptor binding assay
To determine the affinity of the 5-HT ₂ serotonergic compounds at receptors for binding the agonist radioligand ^[125 I] DOI to brain 5-HT ₂ receptors, measure competition ability of these compounds To do. As described below, this measurement is performed with some modifications to the procedure described in the literature [Neuropharmacology, 26, 1803 (1987)]. A certain amount of postmortem rat or human cerebral cortex homogenate (400 μL) was suspended in 50 mM TrisHCl (pH 7.4) and this was [ ^125I ] DOI (final concentration 80) in the absence or presence of methiothepin (final concentration 10 μM). pM) and define total and non-specific binding, respectively. This is done in a total volume of 0.5 mL. The assay mixture was incubated in a polypropylene tube for 1 hour at 23 ° C and assayed by rapid vacuum filtration through Whatman GF / B glass fiber filters presoaked in 0.3% polyethyleneimine using ice-cold buffer. To end. The test compound (at various concentrations) is replaced with methiothepin. The filter-bound radioactivity is measured by scintillation spectrometry with a beta counter. Data is analyzed using a non-linear iterative curve fitting computer program [Trends Pharmacol. Sci., 16, 413 (1995)] to determine the affinity parameters of the compounds. The compound concentration required to inhibit [ ¹²⁵ I] DOI binding by 50% of the maximum is referred to as the IC ₅₀ or _Ki value.

方法２
5-HT₂機能アッセイ: [Ca²⁺]i動員
蛍光イメージングプレート読み取り(Fluorescence Imaging Plate Reader (FLIPR))機器を用いて細胞内カルシウム([Ca²⁺]_i)に関する受容体媒介動員を研究した。ラット血管平滑筋細胞A7r5をDMEM／10% FBSおよび10μg/mLゲンタマイシンの通常培地中で増殖させた。融合細胞単層をトリプシン処理し、ペレット化し、そして通常培地中に再懸濁した。細胞を50μL容量中、20,000細胞／ウェルの密度で黒色壁の96ウェル組織培養プレート中に接種し、2日間増殖させた。 Method 2
5-HT ₂ functional Assay: [Ca ^2+] i mobilization fluorescence imaging plate reader (Fluorescence Imaging Plate Reader (FLIPR) ) studied the receptor-mediated mobilization regarding intracellular calcium ([Ca ^2+] _i) using a device . Rat vascular smooth muscle cells A7r5 were grown in normal medium with DMEM / 10% FBS and 10 μg / mL gentamicin. The fused cell monolayer was trypsinized, pelleted, and resuspended in normal media. Cells were seeded in black wall 96-well tissue culture plates at a density of 20,000 cells / well in a 50 μL volume and allowed to grow for 2 days.

実験当日、1バイアルのFLIPRカルシウムアッセイキット(Calcium Assay Kit)色素を、ハンクス平衡化塩溶液(HBSS)、20 mM HEPES、および2.5 mMプロベネシド、pH 7.4からなるFLIPR緩衝液50 mLに再懸濁した。等容量(50μL)を96ウェルプレートの各ウェルに添加することによって、細胞にカルシウム感受性色素を負荷した。そして細胞を23℃で1時間、色素と培養した。 On the day of the experiment, 1 vial of FLIPR Calcium Assay Kit dye was resuspended in 50 mL of FLIPR buffer consisting of Hanks Balanced Salt Solution (HBSS), 20 mM HEPES, and 2.5 mM probenecid, pH 7.4. . Cells were loaded with calcium sensitive dye by adding an equal volume (50 μL) to each well of a 96 well plate. The cells were then incubated with the dye for 1 hour at 23 ° C.

被験化合物は50% DMSO／50%エタノール溶媒中25μMで保存するのが典型的であった。該化合物を20% DMSO／20%エタノールで1：50に希釈した。「ヒット」スクリーニングでは、該化合物をFLIPR緩衝液中でさらに1：10希釈し、最終濃度10μMで試験した。用量応答実験では、該化合物をFLIPR緩衝液中で1：50に希釈し、連続的に1：10希釈して、5-または8-点用量応答曲線を得た。 Test compounds were typically stored at 25 μM in 50% DMSO / 50% ethanol solvent. The compound was diluted 1:50 with 20% DMSO / 20% ethanol. For “hit” screening, the compounds were further diluted 1:10 in FLIPR buffer and tested at a final concentration of 10 μM. In dose response experiments, the compounds were diluted 1:50 in FLIPR buffer and serially diluted 1:10 to give 5- or 8-point dose response curves.

化合物プレートおよび細胞プレートをFLIPR機器に配置した。実験操作の開始時にシグナル試験を行い、色素負荷細胞由来の基礎蛍光シグナルおよびプレートを通過するシグナルの均一性をチェックした。基礎蛍光は8000〜12000カウントの範囲に調節した。この調節は露出時間、カメラF-ストップ、またはレーザパワーを修正して行った。典型的アッセイ用の機器セッティングは以下である：レーザパワー0.3〜0.6 W、カメラF-ストップF/2、および露出時間0.4秒。一定量(25μL)の被験化合物を既存の色素負荷細胞100μLに分注速度50μL／秒で加えた。蛍光データを1.0秒間隔で開始60秒間および6.0秒間隔でさらに120秒間、リアルタイムで収集した。応答はピーク蛍光強度マイナス基礎値として測定し、適宜、最大5-HT誘導応答の割合として表した。化合物を10μM 5-HTに対するアンタゴニストとして試験した場合は、これらの化合物を細胞と15分間培養した後に5-HTを加えた。 Compound plates and cell plates were placed on a FLIPR instrument. A signal test was performed at the start of the experimental procedure to check the uniformity of the basal fluorescence signal from the dye-loaded cells and the signal passing through the plate. Basal fluorescence was adjusted to the range of 8000-12000 counts. This adjustment was made by modifying the exposure time, camera F-stop, or laser power. The instrument settings for a typical assay are: laser power 0.3-0.6 W, camera F-stop F / 2, and exposure time 0.4 seconds. A fixed amount (25 μL) of the test compound was added to 100 μL of existing dye-loaded cells at a dispensing rate of 50 μL / sec. Fluorescence data was collected in real time for 60 seconds starting at 1.0 second intervals and for an additional 120 seconds at 6.0 second intervals. The response was measured as the peak fluorescence intensity minus the basal value and expressed as a percentage of the maximum 5-HT induction response as appropriate. When compounds were tested as antagonists to 10 μM 5-HT, these compounds were incubated with cells for 15 minutes before adding 5-HT.

上記手順を用いて、表４に示すデータを作成した。
5-HT_2A受容体結合および機能データ

意識下カニクイザルのIOP応答

The data shown in Table 4 was created using the above procedure.
5-HT _2A receptor binding and functional data

IOP responses of conscious cynomolgus monkeys

製法１
1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール
工程Ａ：6-アリルオキシ-1H-インダゾール
アセトン(450 mL)中、1H-インダゾール-6-オール(20.0 g、150 mmol)の溶液に、粉末炭酸カリウム(22.4 g、162 mmol)、炭酸セシウム(2.00 g、5.7 mmol)、およびヨウ化アリル(14.63 mL、160 mmol)を加え、混合物を周囲温度で18時間攪拌した。さらに炭酸カリウム(5.00 g、36 mmol)およびヨウ化アリル(1.4 mL、15 mmol)を加え、混合物を2時間攪拌した後、濾過した。この濾液に水(200 mL)を加え、混合物の容量を減圧下で約半分減少させ、ジクロロメタン(2 x 100 mL)で抽出した。抽出物を合わせ、乾燥(MgSO₄)し、蒸発させて残渣を得、これをクロマトグラフィー(シリカ、20%〜50% EtOAc／ヘキサン)によって精製し、黄色固体 (14.7 g、56%)を得た：mp 110〜112℃；LC/MS (+APCI) m/z 175 (M+H)。未反応出発物質を回収した(4.71 g)。 Manufacturing method 1
1,7,8,9-Tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-ol Step A: 6-allyloxy-1H-indazole 1H-indazol-6-ol (20.0 g) in acetone (450 mL) , 150 mmol), powdered potassium carbonate (22.4 g, 162 mmol), cesium carbonate (2.00 g, 5.7 mmol), and allyl iodide (14.63 mL, 160 mmol) were added and the mixture was stirred at ambient temperature for 18 hours. Stir. Further potassium carbonate (5.00 g, 36 mmol) and allyl iodide (1.4 mL, 15 mmol) were added and the mixture was stirred for 2 hours and then filtered. Water (200 mL) was added to the filtrate and the volume of the mixture was reduced by approximately half under reduced pressure and extracted with dichloromethane (2 × 100 mL). The extracts were combined, dried (MgSO ₄ ) and evaporated to give a residue that was purified by chromatography (silica, 20% to 50% EtOAc / hexanes) to give a yellow solid (14.7 g, 56%). Mp 110-112 ° C; LC / MS (+ APCI) m / z 175 (M + H). Unreacted starting material was recovered (4.71 g).

工程Ｂ：7-アリル-1H-インダゾール-6-オール
1,2-ジクロロベンゼン(90 mL)中、工程Ａ由来生成物(14.2 g、82 mmol)の溶液を6時間流動(fluxed)し、反応混合物を蒸発させて残渣を得、これをクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc)によって精製し、黄褐色固体(8.59 g、60%)を得た。これを次の工程で用いた：LC/MS (+APCI) m/z 175 (M+H)。 Process B: 7-allyl-1H-indazol-6-ol
A solution of the product from Step A (14.2 g, 82 mmol) in 1,2-dichlorobenzene (90 mL) was fluxed for 6 hours and the reaction mixture was evaporated to give a residue which was chromatographed ( Purification by silica, EtOAc) gave a tan solid (8.59 g, 60%). This was used in the next step: LC / MS (+ APCI) m / z 175 (M + H).

工程Ｃ：酢酸7-アリル-1H-インダゾール-6-イルエステル
トリエチルアミン(7.6 ml、55 mmol)含有THF(100 mL)中、工程Ｂ由来生成物(6.35 g、37 mmol)の溶液を周囲温度で5分間攪拌し、0℃に冷却(氷浴)し、アセチルクロライド(2.63 mL、37 mmol)を加えた。混合物を0℃で2時間攪拌し、さらにアセチルクロライド(0.26 mL、3.7 mmol)を加え、混合物を10分間攪拌し、その時点で追加量のアセチルクロライド(0.26 ml、3.7 mmol)を加え、攪拌を15分間継続した。反応をトリエチルアミン(1 mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100 mL)で停止し、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。抽出物を乾燥(MgSO₄)し、蒸発させて油状物(9.27 g)を得、これをクロマトグラフィー(シリカ、10%〜50% EtOAc／ヘキサン)によって精製し、白色固体(3.50 g、44%)を得た：LC/MS (+APCI) m/z 217 (M+H)。 Step C: Acetic acid 7-allyl-1H-indazol-6-yl ester A solution of the product from Step B (6.35 g, 37 mmol) in THF (100 mL) containing triethylamine (7.6 ml, 55 mmol) at ambient temperature. Stir for 5 minutes, cool to 0 ° C. (ice bath) and add acetyl chloride (2.63 mL, 37 mmol). The mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours, further acetyl chloride (0.26 mL, 3.7 mmol) was added and the mixture was stirred for 10 minutes, at which point an additional amount of acetyl chloride (0.26 ml, 3.7 mmol) was added and stirred. Continued for 15 minutes. The reaction was quenched with triethylamine (1 mL) and saturated aqueous sodium bicarbonate (100 mL) and extracted with ethyl acetate (100 mL). The extract was dried (MgSO ₄ ) and evaporated to give an oil (9.27 g) which was purified by chromatography (silica, 10% to 50% EtOAc / hexanes) to give a white solid (3.50 g, 44% ): LC / MS (+ APCI) m / z 217 (M + H).

工程Ｄ：酢酸7-アリル-1-エチルカルバモイル-1H-インダゾール-6-イルエステル
THF(10 mL)中、工程Ｃ由来生成物(2.5 g、11.6 mmol)の溶液にエチルイソシアネート(1.01 ml、13 mmol)を加え、混合物を70℃で18時間加熱した。反応混合物を蒸発させて残渣を得、これをクロマトグラフィー(シリカ、10%〜50% EtOAc／ヘキサン)によって精製し、無色の油状物(2.70 g、81%)を得た：LC/MS (+APCI) m/z 288 (M+H)。 Step D: Acetic acid 7-allyl-1-ethylcarbamoyl-1H-indazol-6-yl ester
To a solution of the product from Step C (2.5 g, 11.6 mmol) in THF (10 mL) was added ethyl isocyanate (1.01 ml, 13 mmol) and the mixture was heated at 70 ° C. for 18 hours. The reaction mixture was evaporated to give a residue which was purified by chromatography (silica, 10% to 50% EtOAc / hexanes) to give a colorless oil (2.70 g, 81%): LC / MS (+ APCI) m / z 288 (M + H).

工程Ｅ：酢酸1-エチルカルバモイル-7-オキシラニルメチル-1H-インダゾール-6-イルエステル
ジクロロメタン(15 mL)中、工程Ｄ由来生成物(2.70 g、9.4 mmol)の溶液に3-クロロ-過安息香酸(2.31 g、10.3 mmol、77%純度)を加え、混合物を周囲温度で1時間攪拌した。さらに3-クロロ-過安息香酸(0.2 g、0.9 mmol)を加え、反応を3時間継続した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100 mL)で停止し、ジクロロメタン(50 mL)で抽出した。抽出物を乾燥(MgSO₄)し、蒸発させて白色固体(1.59 g、56%)を得た：mp 110〜111℃；LC/MS (+APCI) m/z 304 (M+H)。 Step E: Acetic acid 1-ethylcarbamoyl-7-oxiranylmethyl-1H-indazol-6-yl ester 3-Chloro- Perbenzoic acid (2.31 g, 10.3 mmol, 77% purity) was added and the mixture was stirred at ambient temperature for 1 hour. Further 3-chloro-perbenzoic acid (0.2 g, 0.9 mmol) was added and the reaction was continued for 3 hours. The reaction was quenched with saturated aqueous sodium bicarbonate (100 mL) and extracted with dichloromethane (50 mL). The extract was dried (MgSO ₄ ) and evaporated to give a white solid (1.59 g, 56%): mp 110-111 ° C .; LC / MS (+ APCI) m / z 304 (M + H).

工程Ｆ：1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール
メタノール(100 mL)中、工程Ｅ生成物(1.44 g、4.75 mmol)の溶液に飽和炭酸カリウム水溶液(10 mL)を加え、混合物を周囲温度で18時間攪拌した。水(200 mL)を反応混合物に加え、濃HClでpHを7に調節した後、酢酸エチルで抽出した(5 x 100 mL)。抽出物をまとめ、乾燥し(MgSO₄)、蒸発させて黄褐色固体(0.84 g、93%)を得た：¹H NMR (DMSO-d₆)δ12.77 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.02 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.85-4.95 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 2,9-3.4 (m, 2H)；LC/MS (+APCI) m/z 191 (M+H)。 Step F: 1,7,8,9-Tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-ol A solution of Step E product (1.44 g, 4.75 mmol) in saturated potassium carbonate in methanol (100 mL). Aqueous solution (10 mL) was added and the mixture was stirred at ambient temperature for 18 hours. Water (200 mL) was added to the reaction mixture, the pH was adjusted to 7 with concentrated HCl and then extracted with ethyl acetate (5 × 100 mL). The extracts were combined, dried (MgSO ₄ ) and evaporated to give a tan solid (0.84 g, 93%): ¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ 12.77 (s, 1H), 7.94 (s , 1H), 7.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.02 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.85-4.95 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 2,9-3.4 (m, 2H); LC / MS (+ APCI) m / z 191 (M + H).

製法２
1-(6-ベンジルオキシインダゾール-1-イル)-プロパン-2-オール
工程Ａ：(6-ベンジルオキシ-インドール-1-イル)-プロパン-2-オール
無水THF(1.9 L)中、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散物80.7 g、2.02 mol)の攪拌冷却(10℃)懸濁液に、無水THF(1.9 L)中、6-ベンジルオキシインドール(375 g、1.68 mol)の溶液を加えた。この添加は25℃より低温を維持して行った。10℃で2時間後、酸化プロピレン (140 mL、2.0 mol)を滴下した。この滴下は25℃より低温を維持して行った。10℃で48時間後、酸化プロピレン(71 mL、1.0 mol)を加えた。10℃で96時間後、飽和リン酸二水素カリウム水溶液(3.8 L)および酢酸エチル(3.8 L)を慎重に加え、層を分離し、水溶液を酢酸エチル3.8 Lで抽出した。有機抽出物をまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、固体(520 g、110%、鉱油含有)を得た。 Manufacturing method 2
1- (6-Benzyloxyindazol-1-yl) -propan-2-ol Step A: (6-Benzyloxy-indol-1-yl) -propan-2-ol Hydrogenated in anhydrous THF (1.9 L) To a stirred, cooled (10 ° C) suspension of sodium (80.7 g of a 60% dispersion in mineral oil, 10 ° C), a solution of 6-benzyloxyindole (375 g, 1.68 mol) in anhydrous THF (1.9 L) was added. It was. This addition was performed while maintaining a temperature lower than 25 ° C. After 2 hours at 10 ° C., propylene oxide (140 mL, 2.0 mol) was added dropwise. This dropping was performed while maintaining a temperature lower than 25 ° C. After 48 hours at 10 ° C., propylene oxide (71 mL, 1.0 mol) was added. After 96 hours at 10 ° C., saturated aqueous potassium dihydrogen phosphate (3.8 L) and ethyl acetate (3.8 L) were carefully added, the layers were separated, and the aqueous solution was extracted with 3.8 L of ethyl acetate. The organic extracts were combined, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a solid (520 g, 110%, containing mineral oil).

工程Ｂ：N-(5-ベンジルオキシ-2-ホルミルフェニル)-N-(2-ヒドロキシプロピル)-ホルムアミド
ジクロロメタン1.5 L中、工程Ａ由来生成物(172 g)の溶液を-78℃に冷却し、オゾン処理した(酸素中4%オゾン)。過剰のオゾンを酸素で5分間置換し、次いで硫化ジメチル(78 mL)を加え、25℃に加温した。この溶液を濃縮して容量を半分にし、Florisilに通して、エチルエーテル-酢酸エチルですすいで溶出させ、減圧下で濃縮した。この手順を4回繰り返した：172 gバッチ１種、58gバッチ３種。生成物をまとめ、10%〜80%酢酸エチル-ヘキサングラジェントを用いてシリカ(2.5 kg)に通し、減圧下で濃縮後に油状物(351 g、70%)を得た。 Step B: N- (5-Benzyloxy-2-formylphenyl) -N- (2-hydroxypropyl) -formamide A solution of the product from Step A (172 g) in 1.5 L dichloromethane was cooled to -78 ° C. , Treated with ozone (4% ozone in oxygen). Excess ozone was replaced with oxygen for 5 minutes, then dimethyl sulfide (78 mL) was added and warmed to 25 ° C. The solution was concentrated to half volume, passed through Florisil, eluted with ethyl ether-ethyl acetate and concentrated under reduced pressure. This procedure was repeated four times: one 172 g batch and three 58 g batches. The product was combined and passed through silica (2.5 kg) using 10% -80% ethyl acetate-hexanes gradient to give an oil (351 g, 70%) after concentration under reduced pressure.

工程Ｃ：4-ベンジルオキシ-2-(2-ヒドロキシ-プロピルアミノ)ベンズアルデヒド
THF(3 L)中、工程Ｂ由来生成物(298 g、0.95 mol)の氷***液を1 M水酸化ナトリウム水溶液(1.95 L、1.9 mol)で処理した。この処理は8℃より低温を維持して行った。出発物質を消費した後、混合物をブラインで希釈し、エチルエーテルで2回抽出した。有機溶液を水で洗浄して中和し、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、活性炭で処理し、エーテルおよび1：1酢酸エチル-ヘキサンを用いてシリカ(1 kg)に通し、減圧下で濃縮後、黄色固体(207 g、76%)を得た。 Step C: 4-Benzyloxy-2- (2-hydroxy-propylamino) benzaldehyde
An ice-cold solution of the product from Step B (298 g, 0.95 mol) in THF (3 L) was treated with 1 M aqueous sodium hydroxide (1.95 L, 1.9 mol). This treatment was performed while maintaining a temperature lower than 8 ° C. After consumption of the starting material, the mixture was diluted with brine and extracted twice with ethyl ether. The organic solution is neutralized by washing with water, then with brine, dried over sodium sulfate, treated with activated carbon, passed through silica (1 kg) with ether and 1: 1 ethyl acetate-hexane, vacuum After concentration below, a yellow solid (207 g, 76%) was obtained.

工程Ｄ：1-(6-ベンジルオキシ-インダゾール-1-イル)-プロパン-2-オール
工程Ｃの生成物(202.7 g、0.71 mol)を製法３の工程ＣおよびＤに関して記載されるように処理した。ニトロソアミン中間体を所望のインダゾール生成物および未反応出発物質(5：1)の混合物に変換した後、亜硝酸ナトリウム(29.5 g、0.43 mol)を加えて出発物質を再ニトロソ化した。次いで亜鉛粉末(84 g、1.28 mol)を少量ずつ、冷却しながら加えた。この添加は記載通りに行った。出発物質を消費する場合、反応混合物を記載通りに処理し、工程Ｃの生成物176 gで出発した別のバッチの生成物と配合した。粗生成物をまとめ、クロマトグラフィー(Biotage Kiloprep-250)によって精製し、固体(226 g、60%)を得た：HPLCによる純度99%。 Step D: 1- (6-Benzyloxy-indazol-1-yl) -propan-2-ol Treat the product of Step C (202.7 g, 0.71 mol) as described for Process 3, Steps C and D. did. After converting the nitrosamine intermediate to a mixture of the desired indazole product and unreacted starting material (5: 1), sodium nitrite (29.5 g, 0.43 mol) was added to renitrosate the starting material. Then zinc powder (84 g, 1.28 mol) was added in small portions with cooling. This addition was performed as described. When the starting material was consumed, the reaction mixture was processed as described and combined with another batch of product starting with 176 g of the product of Step C. The crude product was combined and purified by chromatography (Biotage Kiloprep-250) to give a solid (226 g, 60%): 99% purity by HPLC.

製法３
(R)-1-(6-ベンジルオキシインダゾール-1-イル)-プロパン-2-オール
工程Ａ：4-ベンジルオキシ-2-フルオロベンゾニトリル
臭化ベンジル(467 mL、3.93 mol)および炭酸カリウム(1.4 kg、10.1 mol)をアセトン(3.4 L)中、2-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル(490 g、3.57 mol)の溶液に加えた。攪拌混合物を60℃で20時間加熱し、次いで冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、得られた固体を10%酢酸エチル-ヘキサン(5 L)で粉末化し、35℃で減圧乾燥して所望の生成物(787 g、97%)を得た。 Manufacturing method 3
(R) -1- (6-Benzyloxyindazol-1-yl) -propan-2-ol Step A: 4-Benzyloxy-2-fluorobenzonitrile Benzyl bromide (467 mL, 3.93 mol) and potassium carbonate ( 1.4 kg, 10.1 mol) was added to a solution of 2-fluoro-4-hydroxybenzonitrile (490 g, 3.57 mol) in acetone (3.4 L). The stirred mixture was heated at 60 ° C. for 20 hours, then cooled and filtered. The filtrate was concentrated and the resulting solid was triturated with 10% ethyl acetate-hexane (5 L) and dried in vacuo at 35 ° C. to give the desired product (787 g, 97%).

工程Ｂ：4-ベンジルオキシ-2-((R)-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ)ベンゾニトリル
ジメチルスルホキシド(600 mL)中、(R)-(-)-1-アミノ-プロパン-2-オール(389 g、5.19 mol)の溶液を工程Ａ由来生成物(786 g、3.46 mol)、塩基性アルミナ(786 g)、および4Å分子ふるい(131 g)の溶液に加えた。攪拌混合物を110〜140℃で24時間加熱し、冷却し、濾過し、濾過助剤を4：1エーテル-酢酸エチル10 L次いで3：2酢酸エチル-ヘキサン4 Lで洗浄した。有機洗浄物を水(5 L)で抽出し、水相を25%酢酸エチル-ヘキサンで抽出した(4 x 2 L)。有機相をまとめ、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、約3 Lに濃縮し、48時間静置した。沈殿した固体を濾過によって収集し、ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥して所望の生成物を2回回収して得た(619 gおよび86 g)。濃縮した上清を5 kgシリカゲルパッドにかけ、10〜50%酢酸エチル-ヘキサングラジェントで溶出させ、減圧下で濃縮後に追加生成物(119 g)を得た：総収量は791 g(81%)であった。 Step B: 4-Benzyloxy-2-((R) -2-hydroxy-propylamino) benzonitrile (R)-(-)-1-amino-propan-2-ol in dimethyl sulfoxide (600 mL) A solution of 389 g, 5.19 mol) was added to a solution of the product from Step A (786 g, 3.46 mol), basic alumina (786 g), and tetragonal sieve (131 g). The stirred mixture was heated at 110-140 ° C. for 24 hours, cooled, filtered and the filter aid was washed with 10 L of 4: 1 ether-ethyl acetate and then 4 L of 3: 2 ethyl acetate-hexane. The organic wash was extracted with water (5 L) and the aqueous phase was extracted with 25% ethyl acetate-hexane (4 × 2 L). The organic phases were combined, washed with water and brine, dried over sodium sulfate, concentrated to about 3 L and allowed to stand for 48 hours. The precipitated solid was collected by filtration, washed with hexane and dried in vacuo to give the desired product twice (619 g and 86 g). The concentrated supernatant was applied to a 5 kg silica gel pad and eluted with a 10-50% ethyl acetate-hexane gradient to give additional product (119 g) after concentration under reduced pressure: total yield 791 g (81%) Met.

工程Ｃ：4-ベンジルオキシ-2-((R)-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ)ベンズアルデヒド
次亜リン酸ナトリウム水和物(986 g、11.2 mol)およびラネーニッケル(50%水性懸濁液500 g)をピリジン-酢酸-水2：1：1混合物(7 L)中、工程Ｂ由来生成物(790 g、2.8 mol)の溶液に加えた。混合物を45℃で7時間攪拌し、次いで一晩25℃に冷却し、濾過助剤を通して濾過し、水および酢酸エチルですすいだ。濾液を飽和リン酸水素ナトリウムpH5、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。濃縮時に、ヘプタン4 Lを加え、ピリジンを共沸除去した。溶媒8 Lを除去すると、生成物は固化した。ヘプタン(5 L)を加え、固体を粉末化し、濾過により単離し、35℃で減圧乾燥して所望の生成物(722 g、90%)を得た。 Step C: 4-Benzyloxy-2-((R) -2-hydroxy-propylamino) benzaldehyde Sodium hypophosphite hydrate (986 g, 11.2 mol) and Raney nickel (500 g of 50% aqueous suspension) Was added to a solution of the product from Step B (790 g, 2.8 mol) in a pyridine-acetic acid-water 2: 1: 1 mixture (7 L). The mixture was stirred at 45 ° C. for 7 hours, then cooled to 25 ° C. overnight, filtered through filter aid, rinsed with water and ethyl acetate. The filtrate was washed with saturated sodium hydrogenphosphate pH 5, water and brine, dried over sodium sulfate and concentrated. Upon concentration, 4 L of heptane was added to azeotropically remove pyridine. Upon removal of 8 L of solvent, the product solidified. Heptane (5 L) was added, the solid was triturated, isolated by filtration and dried in vacuo at 35 ° C. to give the desired product (722 g, 90%).

工程Ｄ：(R)-1-(6-ベンジルオキシ-インダゾール-1-イル)-プロパン-2-オール
亜硝酸ナトリウム(209 g、3.03 mol)を25分かけて酢酸(5.6 L)および水(1.4 L)中、工程Ｃ由来生成物(720 g、0.2.53 mol)の攪拌溶液に加えた。この添加は25℃より低温を維持して行った。得られたニトロソアミン中間体の溶液を氷浴中で冷却し、亜鉛粉(595 g、9.10 mol)を25 gずつ3.5時間かけて加えた。この添加は35℃より低温を維持して行った。酢酸エチル(7 L)を加え、この濃懸濁液を焼結ガラス漏斗に通して濾過し、酢酸エチル(7.5 L)で洗浄した。所望のインダゾール生成物および再生した出発物質の5：1混合物を含有する濾液にグリニャール試薬Ｔ(Girard's Reagent T)(98 g、0.58 mol)を加えた。25℃で1日攪拌した後、さらに150 g(0.90 mol)のグリニャール試薬Ｔを加えた。さらに3日後に、すべての出発物質を消費した。混合物を抽出した。この抽出は水で2回、水性リン酸水素ナトリウムで酢酸、水およびブラインを除去し、これを硫酸ナトリウムで乾燥し、フロリシル(Florisil）に通して濾過し、濃縮した。1：1酢酸エチル-ヘキサンを用いて残渣をシリカ5 kgに通した。適切な画分をまとめ、濃縮し、ヘプタン(4 L)を加えてインダゾール生成物を沈殿させた。固体を濾過によって収集し、1：1酢酸エチル-ヘキサンで洗浄し、35℃で減圧乾燥して黄色固体(417 g、58%)を得た：HPLC分析：(R)- 96.7%；(S)-0.3%；出発物質3%。上清を濃縮してさらに所望の生成物141 g(20%)を得た。 Step D: (R) -1- (6-Benzyloxy-indazol-1-yl) -propan-2-ol Sodium nitrite (209 g, 3.03 mol) was added over 25 minutes with acetic acid (5.6 L) and water ( 1.4 L) was added to a stirred solution of the product from Step C (720 g, 0.2.53 mol). This addition was performed while maintaining a temperature lower than 25 ° C. The obtained nitrosamine intermediate solution was cooled in an ice bath, and zinc powder (595 g, 9.10 mol) was added in 25 g portions over 3.5 hours. This addition was performed while maintaining a temperature lower than 35 ° C. Ethyl acetate (7 L) was added and the concentrated suspension was filtered through a sintered glass funnel and washed with ethyl acetate (7.5 L). Grignard's Reagent T (98 g, 0.58 mol) was added to the filtrate containing a 5: 1 mixture of the desired indazole product and regenerated starting material. After stirring at 25 ° C. for 1 day, an additional 150 g (0.90 mol) of Grignard reagent T was added. After another 3 days, all starting material was consumed. The mixture was extracted. This extraction was performed twice with water to remove acetic acid, water and brine with aqueous sodium hydrogen phosphate, which was dried over sodium sulfate, filtered through Florisil and concentrated. The residue was passed through 5 kg of silica using 1: 1 ethyl acetate-hexane. Appropriate fractions were combined, concentrated, and heptane (4 L) was added to precipitate the indazole product. The solid was collected by filtration, washed with 1: 1 ethyl acetate-hexane and dried in vacuo at 35 ° C. to give a yellow solid (417 g, 58%): HPLC analysis: (R) -96.7%; (S ) -0.3%; starting material 3%. The supernatant was concentrated to give an additional 141 g (20%) of the desired product.

製法４
(S)-1-(6-ベンジルオキシインダゾール-1-イル)-プロパン-2-オール
方法１．このＳ立体異性体は、ラセミ1-(6-ベンジルオキシインダゾール-1-イル)-プロパン-2-オールの製法に関して上記に記載される通りに調製したが、ラセミアミノアルコールの代わりに(S)-1-アミノ-2-プロパノールを用いた。 Manufacturing method 4
(S) -1- (6-Benzyloxyindazol-1-yl) -propan-2-ol Method 1. This S stereoisomer was prepared as described above for the preparation of racemic 1- (6-benzyloxyindazol-1-yl) -propan-2-ol, but instead of racemic aminoalcohol (S) -1-Amino-2-propanol was used.

方法２．工程Ａ：4-ベンジルオキシ-2-フルオロ-ベンゾニトリル
窒素下アセトン(150 mL)中、2-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル(15.0 g、109 mmol)、炭酸カリウム(21.0 g、152 mmol)、および臭化ベンジル(19.6 g、115 mmol)の混合物を、50℃で一晩加熱した。固体を濾過によって除去し、濾液を蒸発させて残渣を得、これを酢酸エチル(500 mL)と混合した。この溶液をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて非晶質固体を得た：(24.9 g、100%)。 Method 2. Step A: 4-Benzyloxy-2-fluoro-benzonitrile In acetone (150 mL) under nitrogen, 2-fluoro-4-hydroxybenzonitrile (15.0 g, 109 mmol), potassium carbonate (21.0 g, 152 mmol), And a mixture of benzyl bromide (19.6 g, 115 mmol) was heated at 50 ° C. overnight. The solid was removed by filtration and the filtrate was evaporated to give a residue that was mixed with ethyl acetate (500 mL). The solution was washed with brine, dried and evaporated to give an amorphous solid: (24.9 g, 100%).

工程Ｂ：4-ベンジルオキシ-2-((S)-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ)-ベンゾニトリル
窒素下無水ジメチルスルホキシド(100 mL)中、工程Ａ由来生成物(24.8 g、109 mmol)、(S)-1-アミノ-2-プロパノール(12.3 g、164 mmol)、4A分子ふるい(4.0 g)、および塩基性アルミナ(32 g)の混合物を95℃で40時間加熱した。懸濁液を周囲温度に冷却し、濾過助剤に通して濾過し、この濾過助剤を酢酸エチル(2 x 300 mL)および水(300 mL)で洗浄した。濾液の水層を酢酸エチルで抽出(2 x 300 mL)し、有機物をまとめ、ブライン(200 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、クロマトグラフィー(シリカ、EtOAc／ヘキサン)によって精製し、粘性油状物(24.9 g、81%)を得た。 Step B: 4-Benzyloxy-2-((S) -2-hydroxy-propylamino) -benzonitrile In anhydrous dimethyl sulfoxide (100 mL) under nitrogen, the product from Step A (24.8 g, 109 mmol), ( A mixture of S) -1-amino-2-propanol (12.3 g, 164 mmol), 4A molecular sieve (4.0 g), and basic alumina (32 g) was heated at 95 ° C. for 40 hours. The suspension was cooled to ambient temperature, filtered through a filter aid, and the filter aid was washed with ethyl acetate (2 × 300 mL) and water (300 mL). The aqueous layer of the filtrate was extracted with ethyl acetate (2 × 300 mL), the organics combined, washed with brine (200 mL), dried (MgSO ₄ ), purified by chromatography (silica, EtOAc / hexane), A viscous oil (24.9 g, 81%) was obtained.

工程Ｃ：4-ベンジルオキシ-2-((S)-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ)-ベンズアルデヒド
窒素下、0℃の無水シクロヘキサンおよびTHF(200 mL、40 mL)の混合物中、工程Ｂ生成物(19.3 g、68.3 mmol)の溶液に水素化ジイソブチルアンモニウム(diisobutylammonium hydride)(ヘキサン中1 M溶液、239 mL、239 mmol)を30分かけて加えた。この混合物を周囲温度で18時間攪拌し、さらに水素化ジイソブチルアンモニウム(40 mL、40 mmol)を加え、混合物をさらに24時間攪拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、MeOH(発熱性)を加えて反応を停止した。この場合、2 N HClを加えてpHを1に維持した。混合物をEtOAcで抽出(3 x 300 mL)し、抽出物を乾燥し、濃縮して褐色油状物(18.5 g)を得た。粗油状物をEtOAc／ヘキサンで粉末化し、濾過して油状物(16.1 g、83%粗収率)を得た。少量のこの物質をクロマトグラフィー(シリカ、20%〜50% EtOAc／ヘキサン)によって精製し、固体を得た；mp 68〜69℃。 Step C: 4-Benzyloxy-2-((S) -2-hydroxy-propylamino) -benzaldehyde Step B product in a mixture of anhydrous cyclohexane and THF (200 mL, 40 mL) at 0 ° C. under nitrogen ( To a solution of 19.3 g, 68.3 mmol) was added diisobutylammonium hydride (1 M solution in hexane, 239 mL, 239 mmol) over 30 minutes. The mixture was stirred at ambient temperature for 18 hours, further diisobutylammonium hydride (40 mL, 40 mmol) was added and the mixture was stirred for an additional 24 hours. The reaction mixture was cooled in an ice bath and quenched with MeOH (exothermic). In this case, 2 N HCl was added to maintain the pH at 1. The mixture was extracted with EtOAc (3 x 300 mL) and the extract was dried and concentrated to give a brown oil (18.5 g). The crude oil was triturated with EtOAc / hexanes and filtered to give an oil (16.1 g, 83% crude yield). A small amount of this material was purified by chromatography (silica, 20% to 50% EtOAc / hexanes) to give a solid; mp 68-69 ° C.

工程Ｄ：(S)-1-(6-ベンジルオキシインダゾール-1-イル)-プロパン-2-オール(４)
酢酸／水(150 mL／30 mL)、0℃、中の工程Ｃ由来生成物(16.0 g、56.1 mmol)の混合物に亜硝酸ナトリウム(7.75 g、112 mmol)を40分かけて少しずつ加えた。混合物を50分間攪拌し、冷却(氷浴)し、亜鉛(14.7 g、224 mmol)を少しずつ加えた。1時間後、懸濁液を室温まで加温し、さらに亜鉛を加えた(14.7 g、224 mmol)。混合物を1時間攪拌し、濃縮し、EtOAcで抽出した(2 x 300 mL)。抽出物を濾過助剤に通して濾過し、濾液を飽和リン酸水素二ナトリウム水溶液(pH 8まで)およびブラインで洗浄し、乾燥し、クロマトグラフィー(シリカ、25% EtOAc／ヘキサン)によって精製し、油状物(7.01 g、44%)を得た。 Step D: (S) -1- (6-Benzyloxyindazol-1-yl) -propan-2-ol (4)
Sodium nitrite (7.75 g, 112 mmol) was added in portions over a period of 40 minutes to a mixture of step C-derived product (16.0 g, 56.1 mmol) in acetic acid / water (150 mL / 30 mL), 0 ° C. . The mixture was stirred for 50 minutes, cooled (ice bath) and zinc (14.7 g, 224 mmol) was added in portions. After 1 hour, the suspension was warmed to room temperature and more zinc was added (14.7 g, 224 mmol). The mixture was stirred for 1 h, concentrated and extracted with EtOAc (2 × 300 mL). The extract was filtered through filter aid and the filtrate was washed with saturated aqueous disodium hydrogenphosphate (up to pH 8) and brine, dried, purified by chromatography (silica, 25% EtOAc / hexanes), An oil (7.01 g, 44%) was obtained.

製法５
(R)-1-(5-メトキシ-1H-インダゾール-3-イル)-プロパン-2-オール
工程Ａ：N-(4-メトキシ-2-メチル-フェニル)-2,2-ジメチル-プロピオンアミド
無水THF(350 mL)、0℃、中、4-メトキシ-2-メチルフェニルアミン(15.0 g、109 mmol)およびトリエチルアミン(13.3 g、131 mmol)の攪拌混合物にピバロイルクロライド(14.1 mL、13.8 g、114 mmol)を加えた。白色沈殿が生じ、この懸濁液をさらに30分間攪拌した後、水(10 mL)を加えた。混合物を30分間攪拌し、THFを蒸発させ、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と混合し、酢酸エチルで抽出した。抽出物をまとめ、乾燥(MgSO₄)し、濾過し、蒸発させて油状物(23.5 g, 97%)を得た：LC/MS (+APCI) m/z 222 (M+H)。 Manufacturing method 5
(R) -1- (5-Methoxy-1H-indazol-3-yl) -propan-2-ol Step A: N- (4-Methoxy-2-methyl-phenyl) -2,2-dimethyl-propionamide To a stirred mixture of 4-methoxy-2-methylphenylamine (15.0 g, 109 mmol) and triethylamine (13.3 g, 131 mmol) in anhydrous THF (350 mL) at 0 ° C. was added pivaloyl chloride (14.1 mL, 13.8 g, 114 mmol) was added. A white precipitate formed and the suspension was stirred for an additional 30 minutes before water (10 mL) was added. The mixture was stirred for 30 min, THF was evaporated, the residue was mixed with saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The extracts were combined, dried (MgSO ₄ ), filtered and evaporated to give an oil (23.5 g, 97%): LC / MS (+ APCI) m / z 222 (M + H).

工程Ｂ：N-[2-(3-ヒドロキシブチル)-4-メトキシフェニル]-2,2-ジメチルプロピオンアミド
無水THF(50 mL)、0℃、中、工程Ａ由来生成物(3.00 g, 13.6 mmol)の攪拌溶液にヘキサン中、2.5 M n-BuLi溶液(13.6 mL、2.5当量)を、窒素雰囲気下、約2分かけて加えた。10分後、無水THF(5 mL)中、(R)-酸化プロピレン(1.18 g、1.5 eq)の溶液を加え、混合物を約30分間攪拌した。反応は氷-水を加えて停止した。THFを蒸発させ、残渣を酢酸エチルで抽出し、粘性油状物(4.03g)を得、これをさらに精製することなく次の反応で使用した：LC/MS (+APCI) m/z 280 (M+H)。 Step B: N- [2- (3-Hydroxybutyl) -4-methoxyphenyl] -2,2-dimethylpropionamide Anhydrous THF (50 mL), 0 ° C., medium, product from Step A (3.00 g, 13.6 mmol) was added to a stirred solution of 2.5 M n-BuLi in hexane (13.6 mL, 2.5 equiv) over about 2 minutes under a nitrogen atmosphere. After 10 minutes, a solution of (R) -propylene oxide (1.18 g, 1.5 eq) in anhydrous THF (5 mL) was added and the mixture was stirred for about 30 minutes. The reaction was stopped by adding ice-water. The THF was evaporated and the residue was extracted with ethyl acetate to give a viscous oil (4.03 g) that was used in the next reaction without further purification: LC / MS (+ APCI) m / z 280 (M + H).

工程Ｃ：(R)-2-(3-ヒドロキシブチル)-4-メトキシフェニルアンモニウムクロライド
工程Ｂ由来生成物(7.31 g、2.29 mmol)、エタノール(100 mL)、濃HCl(50 mL) および水(30 mL)の混合物を3日間加熱還流した。揮発性物質を蒸発させて除去し、残渣を一晩乾燥した。残渣を酢酸エチルで粉末化し、濾過し、減圧下で乾燥して非晶質粉末(4.11 g、68%)を得た。 Step C: (R) -2- (3-Hydroxybutyl) -4-methoxyphenylammonium chloride Product from Step B (7.31 g, 2.29 mmol), ethanol (100 mL), concentrated HCl (50 mL) and water ( 30 mL) was heated to reflux for 3 days. Volatiles were removed by evaporation and the residue was dried overnight. The residue was triturated with ethyl acetate, filtered and dried under reduced pressure to give an amorphous powder (4.11 g, 68%).

工程Ｄ：(R)-1-(5-メトキシ-1H-インダゾール-3-イル)-プロパン-2-オール
周囲温度のジクロロメタン(150 mL)中、、工程Ｃ由来生成物(2.66 g、11.5 mmol)の攪拌懸濁液に亜硝酸イソアミル(2.47 mL、18.4 mmol、1.6当量)を加えた。30分後、酢酸テトラブチルアンモニウム(5.54 g、18.4 mmol、1.6 当量)を加え、混合物を2時間攪拌した。この混合物に水を加え、有機層を分離し、2 N NaOHおよび水で洗浄した。乾燥し、蒸発させた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20%〜40%酢酸エチルグラジェント)によって精製して油状物(1.58 g)を得、これを酢酸エチル／ヘキサン(1：1)から結晶化し、固体(1.30 g、55%)を得た：mp 89〜91℃；LC/MS (+APCI) m/z 207 (M+H)。 Step D: (R) -1- (5-Methoxy-1H-indazol-3-yl) -propan-2-ol The product from Step C (2.66 g, 11.5 mmol) in dichloromethane (150 mL) at ambient temperature. ) Isoamyl nitrite (2.47 mL, 18.4 mmol, 1.6 eq) was added to the stirred suspension. After 30 minutes, tetrabutylammonium acetate (5.54 g, 18.4 mmol, 1.6 eq) was added and the mixture was stirred for 2 hours. Water was added to the mixture and the organic layer was separated and washed with 2 N NaOH and water. After drying and evaporation, the crude product was purified by column chromatography (20% to 40% ethyl acetate gradient in hexane) to give an oil (1.58 g) which was ethyl acetate / hexane (1: Crystallized from 1) to give a solid (1.30 g, 55%): mp 89-91 ° C .; LC / MS (+ APCI) m / z 207 (M + H).

1-(2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール
工程Ａ：6-ベンジルオキシ-1-[2-(tert-ブチルジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-1H-インダゾール
THF(100 mL)中、1-(6-ベンジルオキシインダゾール-1-イル)-プロパン-2-オール(10 g、35.5 mmol)およびイミダゾール(3.4 g, 50 mmol)の混合物にtert-ブチル-クロロ-ジメチル-シラン(6.42 g、42.6 mmol)を加え、この混合物を周囲温度で15分間攪拌した。反応混合物を酢酸アンモニウム飽和水溶液(300 mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(2 x 150 mL)。クロマトグラフィー(シリカ、EtOAc／ヘキサン)によって精製し、黄色固体(10.6 g、76%)を得た：mp 56〜58℃；LC/MS (+APCI) m/z 397 (M+H)。 1- (2-Aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-ol Step A: 6-Benzyloxy-1- [2- (tert-butyldimethyl) -Silanyloxy) -propyl] -1H-indazole
To a mixture of 1- (6-benzyloxyindazol-1-yl) -propan-2-ol (10 g, 35.5 mmol) and imidazole (3.4 g, 50 mmol) in THF (100 mL) was added tert-butyl-chloro. -Dimethyl-silane (6.42 g, 42.6 mmol) was added and the mixture was stirred at ambient temperature for 15 minutes. The reaction mixture was poured into saturated aqueous ammonium acetate (300 mL) and extracted with ethyl acetate (2 × 150 mL). Purification by chromatography (silica, EtOAc / hexane) gave a yellow solid (10.6 g, 76%): mp 56-58 ° C .; LC / MS (+ APCI) m / z 397 (M + H).

工程Ｂ：1-[2-(tert-ブチルジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-1H-インダゾール-6-オール
メタノール(250 mL)中、工程Ａ由来生成物(10.6 g、27 mmol)およびパラジウム‐炭素(10%、0.26 g)の混合物を、水素雰囲気下で6時間攪拌し、ジクロロメタン(100 mL)を加え、混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、オフホワイト色固体(7.0 g、85%)を得た：mp 169〜174℃；LC/MS (+APCI) m/z 307 (M+H)。 Step B: 1- [2- (tert-Butyldimethyl-silanyloxy) -propyl] -1H-indazol-6-ol The product from Step A (10.6 g, 27 mmol) and palladium-carbon in methanol (250 mL) A mixture of (10%, 0.26 g) was stirred under a hydrogen atmosphere for 6 hours, dichloromethane (100 mL) was added and the mixture was filtered. The filtrate was evaporated to give an off-white solid (7.0 g, 85%): mp 169-174 ° C .; LC / MS (+ APCI) m / z 307 (M + H).

工程Ｃ：7-ブロモ-1-[2-(tert-ブチルジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-1H-インダゾール-6-オール
無水THF(300 mL)、0℃、中、工程Ｂ由来生成物(6.00 g、19.6 mmol)の溶液にN-ブロモスクシンイミド(3.49 g、19.6 mmol)を10回に分けて20分かけて加えた。該混合物を亜硫酸水素ナトリウム飽和水溶液(300 mL)に注ぎ、EtOAcで抽出した(3 x 100 mL)。抽出物をまとめ、乾燥(MgSO₄)し、蒸発させて残渣(6.39 g)を得た。クロマトグラフィー(シリカ、10% EtOAc／ヘキサン)に付し、固体(4.95 g、66%)を得た：LC/MS (+APCI) m/z 385, 387 (M+H)。 Step C: 7-Bromo-1- [2- (tert-butyldimethyl-silanyloxy) -propyl] -1H-indazol-6-ol Anhydrous THF (300 mL), 0 ° C., medium, product from Step B (6.00 g, 19.6 mmol), N-bromosuccinimide (3.49 g, 19.6 mmol) was added in 10 portions over 20 minutes. The mixture was poured into saturated aqueous sodium bisulfite (300 mL) and extracted with EtOAc (3 x 100 mL). The extracts were combined, dried (MgSO ₄ ) and evaporated to give a residue (6.39 g). Chromatography (silica, 10% EtOAc / hexanes) gave a solid (4.95 g, 66%): LC / MS (+ APCI) m / z 385, 387 (M + H).

工程Ｄ：7-ブロモ-1-[2-(tert-ブチルジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-6-オキシラニルメトキシ-1H-インダゾール
アセトン(230 mL)中、工程Ｃ由来生成物(4.47 g、11.6 mmol)、炭酸カリウム(2.25 g、16 mmol)、およびエピブロモヒドリン(epibromohydrine)(1.59 mL、19 mmol)の懸濁液を20時間加熱還流した。さらにエピブロモヒドリン(1.5 mL、17.9 mmol)を加え、混合物を18時間加熱還流した。固体を濾過によって除去し、濾液を濃縮して油状物を得、これをEtOAc(150 mL)に溶解した。この溶液を飽和水性酢酸アンモニウム(150 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、蒸発させて残渣を得、これをクロマトグラフィー(シリカ、2%〜10% EtOAc／ヘキサン)によって精製し、油状物(3.77 g、74%)を得た：LC/MS (+APCI) m/z 441, 443 (M+H)。 Step D: 7-Bromo-1- [2- (tert-butyldimethyl-silanyloxy) -propyl] -6-oxiranylmethoxy-1H-indazole The product from Step C (4.47 g, in acetone (230 mL)) A suspension of 11.6 mmol), potassium carbonate (2.25 g, 16 mmol), and epibromohydrine (1.59 mL, 19 mmol) was heated to reflux for 20 hours. Further epibromohydrin (1.5 mL, 17.9 mmol) was added and the mixture was heated to reflux for 18 hours. The solid was removed by filtration and the filtrate was concentrated to give an oil that was dissolved in EtOAc (150 mL). The solution was washed with saturated aqueous ammonium acetate (150 mL), dried (MgSO ₄ ) and evaporated to give a residue that was purified by chromatography (silica, 2% to 10% EtOAc / hexanes), oily Product (3.77 g, 74%) was obtained: LC / MS (+ APCI) m / z 441, 443 (M + H).

工程Ｅ：1-ブロモ-3-[7-ブロモ-1-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-1H-インダゾール-6-イルオキシ]-プロパン-2-オール
ジブロモエタン(1.09 mL、12.6 mmol)を窒素下無水THF(150 mL)中、マグネシウム粉末(0.81 g、33.5 mmol)の懸濁液に滴下した。この滴下中、ガスの発生が観察されるまで混合物を約50℃で加熱し、その後放置して40℃に冷却した。さらにジブロモエタン(0.05 mL)を加え、混合物を20分間加熱還流し、氷浴に置いた。冷却混合物にTHF (50 mL)中、工程Ｄ由来生成物(3.70 g、8.38 mmol)の溶液を加えた。周囲温度で20分間攪拌した後、塩化アンモニウム飽和水溶液(200 mL)で反応を停止し、混合物をEtOAcで抽出した(2 x 150 mL)。抽出物を蒸発させ、粗製の油状物(3.78 g、86%)を得た：LC/MS (+APCI) m/z 521, 523, 525 (M+H)。 Step E: 1-bromo-3- [7-bromo-1- [2- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -propyl] -1H-indazol-6-yloxy] -propan-2-ol dibromoethane (1.09 mL, 12.6 mmol) was added dropwise to a suspension of magnesium powder (0.81 g, 33.5 mmol) in anhydrous THF (150 mL) under nitrogen. During this addition, the mixture was heated at about 50 ° C. until gas evolution was observed and then allowed to cool to 40 ° C. Further dibromoethane (0.05 mL) was added and the mixture was heated to reflux for 20 minutes and placed in an ice bath. To the cooled mixture was added a solution of the product from Step D (3.70 g, 8.38 mmol) in THF (50 mL). After stirring at ambient temperature for 20 minutes, the reaction was quenched with saturated aqueous ammonium chloride (200 mL) and the mixture was extracted with EtOAc (2 × 150 mL). The extract was evaporated to give a crude oil (3.78 g, 86%): LC / MS (+ APCI) m / z 521, 523, 525 (M + H).

工程Ｆ：7-ブロモ-6-[3-ブロモ-2-(1-エトキシエトキシ)-プロポキシ]-1-[2-(tert-ブチルジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-1H-インダゾール
ジクロロメタン(50 mL)、0℃、中、工程Ｅ由来生成物(3.78 g、7.2 mmol)およびp-トルエンスルホン酸(0.14 g)の溶液にエチルビニルエーテル(2.75 mL、28.8 mmol)を加えた。30分後、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(50 mL)で反応を停止し、混合物をジクロロメタンで抽出した(3 x 80 mL)。蒸発させ、クロマトグラフィー(シリカ、1%〜8% EtOAc／ヘキサン)によって精製し、粘性油状物(3.30 g、77%)を得た：LC/MS (+APCI) m/z 593, 595, 597 (M+H)。 Step F: 7-Bromo-6- [3-bromo-2- (1-ethoxyethoxy) -propoxy] -1- [2- (tert-butyldimethyl-silanyloxy) -propyl] -1H-indazole dichloromethane (50 mL ), At 0 ° C., ethyl vinyl ether (2.75 mL, 28.8 mmol) was added to a solution of the product from Step E (3.78 g, 7.2 mmol) and p-toluenesulfonic acid (0.14 g). After 30 minutes, the reaction was quenched with saturated sodium bicarbonate solution (50 mL) and the mixture was extracted with dichloromethane (3 × 80 mL). Evaporation and purification by chromatography (silica, 1-8% EtOAc / hexanes) gave a viscous oil (3.30 g, 77%): LC / MS (+ APCI) m / z 593, 595, 597 (M + H).

工程Ｇ：1-[8-(1-エトキシエトキシ)-8,9-ジヒドロ-7H-ピラノ[2,3-g]インダゾール-1-イル]-プロパン-2-オール
窒素下-78℃の無水THF(100 mL)中、、工程Ｆ由来生成物(3.3 g、5.5 mmol)の溶液にn-ブチルリチウムリチウム(ヘキサン中2.5 M、2.76 mL、6.90 mmol)を加えた。30分後、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(200 mL)で反応を停止し、混合物をEtOAcで抽出した(2 x 150 mL)。抽出物をまとめ、乾燥(MgSO₄)し、蒸発させて残渣を得、これをクロマトグラフィー(シリカ、10% EtOAC／ヘキサン)に付し、油状物(1.06 g)を得た。これをTHF(50 mL)に溶解した；テトラブチルアンモニウムフルオライド(THF中1 M溶液、3.84 mL、13.8 mmol)をこの溶液に加えた。混合物を周囲温度で一晩攪拌し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(200 mL)に注ぎ、EtOAcで抽出した(2 x 100 mL)。抽出物をまとめ、乾燥(MgSO₄)し、蒸発させ、クロマトグラフィー(シリカ、20%〜50% EtOAc／ヘキサン)に付して油状物(0.52 g、29%)を得た：LC/MS (+APCI) mz 321 (M+H)。 Step G: 1- [8- (1-Ethoxyethoxy) -8,9-dihydro-7H-pyrano [2,3-g] indazol-1-yl] -propan-2-ol Anhydrous at -78 ° C. under nitrogen To a solution of the product from Step F (3.3 g, 5.5 mmol) in THF (100 mL) was added n-butyllithium lithium (2.5 M in hexane, 2.76 mL, 6.90 mmol). After 30 minutes, the reaction was quenched with saturated sodium bicarbonate solution (200 mL) and the mixture was extracted with EtOAc (2 × 150 mL). The extracts were combined, dried (MgSO ₄ ) and evaporated to give a residue which was chromatographed (silica, 10% EtOAC / hexane) to give an oil (1.06 g). This was dissolved in THF (50 mL); tetrabutylammonium fluoride (1 M solution in THF, 3.84 mL, 13.8 mmol) was added to the solution. The mixture was stirred overnight at ambient temperature, poured into saturated sodium bicarbonate solution (200 mL) and extracted with EtOAc (2 × 100 mL). The extracts were combined, dried (MgSO ₄ ), evaporated and chromatographed (silica, 20% to 50% EtOAc / hexanes) to give an oil (0.52 g, 29%): LC / MS ( + APCI) mz 321 (M + H).

工程Ｈ：1-(2-アジドプロピル)-8-(1-エトキシエトキシ)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール
無水THF(75 ml)、0℃、中、工程Ｇ由来生成物(0.52 g、1.6 mmol)およびトリエチルアミン(1.12 mL、8.1 mmol)の溶液にメタンスルホン酸無水物(0.71 g、4.05 mmol)を加えた。混合物を20分間攪拌し、アジ化ナトリウム(2.11 g、32.4 mmol)をDMSO (20 mL)とともに加えた。THFを(減圧)除去し、反応混合物を90℃で3時間加熱した。混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(150 mL)に注ぎ、EtOAcで抽出した(3 x 100 mL)。抽出物をまとめ、ブラインで (100 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、蒸発させて残渣を得、これをクロマトグラフィー(シリカ、10% EtOAc／ヘキサン)によって精製し、油状物(0.40 g、72%)を得た：LC/MS (+APCI) mz 346 (M+H)。 Step H: 1- (2-azidopropyl) -8- (1-ethoxyethoxy) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazole anhydrous THF (75 ml), 0 ° C. Into a solution of Step G-derived product (0.52 g, 1.6 mmol) and triethylamine (1.12 mL, 8.1 mmol) was added methanesulfonic anhydride (0.71 g, 4.05 mmol). The mixture was stirred for 20 minutes and sodium azide (2.11 g, 32.4 mmol) was added along with DMSO (20 mL). THF was removed (in vacuo) and the reaction mixture was heated at 90 ° C. for 3 h. The mixture was cooled, poured into saturated sodium bicarbonate solution (150 mL) and extracted with EtOAc (3 × 100 mL). The extracts were combined, washed with brine (100 mL), dried (MgSO ₄ ) and evaporated to give a residue that was purified by chromatography (silica, 10% EtOAc / hexanes) to give an oil (0.40 g, 72%): LC / MS (+ APCI) mz 346 (M + H).

工程Ｉ：1-(2-アジドプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール
THF(60 mL)中、工程Ｈ由来生成物(0.40 g、1.1 mmol)の混合物に1 N HCl(26 mL)を加えた。40分間攪拌した後、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(150 mL)を加え、混合物をEtOAcで抽出した (3 x 100 mL)。抽出物をまとめ、乾燥し、蒸発させて残渣を得、これをクロマトグラフィー(シリカ、50% EtOAc／ヘキサン)によって精製し、油状物(0.29 g、92%)を得た：LC/MS (+APCI) m/z 374 (M+H)。 Step I: 1- (2-Azidopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-ol
To a mixture of Step H derived product (0.40 g, 1.1 mmol) in THF (60 mL) was added 1 N HCl (26 mL). After stirring for 40 minutes, saturated sodium bicarbonate solution (150 mL) was added and the mixture was extracted with EtOAc (3 × 100 mL). The extracts were combined, dried and evaporated to give a residue that was purified by chromatography (silica, 50% EtOAc / hexanes) to give an oil (0.29 g, 92%): LC / MS (+ APCI) m / z 374 (M + H).

工程Ｊ：1-(2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール塩酸塩
EtOH(20 mL)中、工程Ｉ由来生成物(0.27 g、0.99 mmol)およびパラジウム-炭素(10%、0.03 g)の混合物を、水素雰囲気下、周囲温度で18時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させて残渣を得、これをEtOAc／ヘキサン(1：1)(10 mL)に溶解した。18時間放置した後、沈殿を無色の固体(0.14 g、57%)として収集した：mp 124〜125℃；LC/MS (+APCI) mz 248 (M+H)。分析-計算値(C₁₃H₁₇N₃O₂ ・ 0.33 H₂Oとして)：C, 61.64；H, 7.03；N, 16.59。実測値：C, 61.62；H, 6.83；N, 16.43。 Step J: 1- (2-Aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-ol hydrochloride
A mixture of the product from Step I (0.27 g, 0.99 mmol) and palladium-carbon (10%, 0.03 g) in EtOH (20 mL) was stirred under an atmosphere of hydrogen at ambient temperature for 18 hours. The mixture was filtered and the filtrate was evaporated to give a residue that was dissolved in EtOAc / hexane (1: 1) (10 mL). After standing for 18 hours, the precipitate was collected as a colorless solid (0.14 g, 57%): mp 124-125 ° C .; LC / MS (+ APCI) mz 248 (M + H). Analysis - Calculated (as _{_{_{_{C 13 H 17 N 3 O 2}}}} · 0.33 H 2 O): C, 61.64; H, 7.03; N, 16.59. Found: C, 61.62; H, 6.83; N, 16.43.

1-((R)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール塩酸塩
工程Ａ：6-ベンジルオキシ-1-[(S)-2-(tert-ブチルジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-1H-インダゾール
窒素下の無水THF／DMF(100 mL／35mL)中、(S)-1-(6-ベンジルオキシインダゾール-1-イル)-プロパン-2-オール(2.03 g、7.20 mmol)の混合物に水素化ナトリウム(鉱油中60%、0.40 g、10.0 mmol)を加えた。30分後、tert-ブチル-クロロ-ジメチル-シラン(1.52 g、10 mmol) および触媒量のNaIを加え、混合物を周囲温度で一晩攪拌した。さらにNaH(5 mmol)およびtert-ブチル-クロロ-ジメチル-シラン(5 mmol)を反応混合物に加え、これを6時間攪拌した。反応混合物を蒸発させて残渣を得、これを炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と混合し、酢酸エチルで抽出した(2 x 200 mL)。クロマトグラフィー(シリカ、EtOAc／ヘキサン)によって精製し、油状物(2.81 g、99%)を得た。 1-((R) -2-aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-ol hydrochloride Step A: 6-Benzyloxy-1-[( S) -2- (tert-Butyldimethyl-silanyloxy) -propyl] -1H-indazole In anhydrous THF / DMF (100 mL / 35 mL) under nitrogen, (S) -1- (6-benzyloxyindazole-1- Yl) -propan-2-ol (2.03 g, 7.20 mmol) was added sodium hydride (60% in mineral oil, 0.40 g, 10.0 mmol). After 30 minutes, tert-butyl-chloro-dimethyl-silane (1.52 g, 10 mmol) and a catalytic amount of NaI were added and the mixture was stirred overnight at ambient temperature. Further NaH (5 mmol) and tert-butyl-chloro-dimethyl-silane (5 mmol) were added to the reaction mixture, which was stirred for 6 hours. The reaction mixture was evaporated to give a residue, which was mixed with saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate (2 x 200 mL). Purification by chromatography (silica, EtOAc / hexane) gave an oil (2.81 g, 99%).

工程Ｂ：1-[(S)-2-(tert-ブチルジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-1H-インダゾール-6-オール
メタノール(200 mL)中、工程Ａ由来生成物(5.44 g、13.7 mmol)およびパラジウム-炭素(10%、0.50 g)の混合物を水素雰囲気下で18時間攪拌し、濾過し、蒸発させてオフホワイト色固体(3.80 g、90%)を得た：mp 171〜172℃。 Step B: 1-[(S) -2- (tert-Butyldimethyl-silanyloxy) -propyl] -1H-indazol-6-ol Product from Step A (5.44 g, 13.7 mmol) in methanol (200 mL) And a mixture of palladium-carbon (10%, 0.50 g) under an atmosphere of hydrogen for 18 hours, filtered and evaporated to give an off-white solid (3.80 g, 90%): mp 171-172 ° C.

工程Ｃ：7-ブロモ-1-[(S)-2-(tert-ブチルジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-1H-インダゾール-6-オール
無水THF(100 mL)、0℃、中工程Ｂ由来生成物(3.79 g、12.4 mmol)の溶液にN-ブロモスクシンイミド(2.20 g、12.4 mmol)を3回に分け10分かけて加えた。20分後、混合物を亜硫酸水素ナトリウム飽和水溶液(100 mL)に注ぎ、EtOAcで抽出した(3 x 200 mL)。抽出物をまとめ、乾燥(MgSO₄)し、蒸発させて残渣(4.79 g)を得た。クロマトグラフィー(シリカ、10% EtOAc／ヘキサン)に付し、固体(3.66 g、77%)を得た：mp 103〜105°C。 Step C: 7-Bromo-1-[(S) -2- (tert-butyldimethyl-silanyloxy) -propyl] -1H-indazol-6-ol Anhydrous THF (100 mL), 0 ° C., generated from middle step B N-bromosuccinimide (2.20 g, 12.4 mmol) was added in 3 portions to a solution of the product (3.79 g, 12.4 mmol) over 10 minutes. After 20 minutes, the mixture was poured into saturated aqueous sodium bisulfite (100 mL) and extracted with EtOAc (3 x 200 mL). The extracts were combined, dried (MgSO ₄ ) and evaporated to give a residue (4.79 g). Chromatography (silica, 10% EtOAc / hexane) gave a solid (3.66 g, 77%): mp 103-105 ° C.

工程Ｄ：7-ブロモ-1-[(S)-2-(tert-ブチルジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-6-オキシラニルメトキシ-1H-インダゾール
アセトン(200 mL)中工程Ｃ由来生成物(3.66 g、9.51 mmol)、炭酸カリウム(1.92 g、1.46 mmol)、およびエピブロモヒドリン(1.32 mL、1.60 mmol)の懸濁液を30時間加熱還流した。固体を濾過によって除去し、濾液を濃縮して油状物を得、これをクロマトグラフィー(シリカ、2%〜10% EtOAc／ヘキサン)によって精製し、油状物(3.33 g、79%)を得た：LC/MS (+APCI) m/z 441, 443 (M+H)。 Step D: Product derived from Step C in 7-bromo-1-[(S) -2- (tert-butyldimethyl-silanyloxy) -propyl] -6-oxiranylmethoxy-1H-indazole acetone (200 mL) ( A suspension of 3.66 g, 9.51 mmol), potassium carbonate (1.92 g, 1.46 mmol), and epibromohydrin (1.32 mL, 1.60 mmol) was heated to reflux for 30 hours. The solid was removed by filtration and the filtrate was concentrated to an oil that was purified by chromatography (silica, 2% to 10% EtOAc / hexanes) to give an oil (3.33 g, 79%): LC / MS (+ APCI) m / z 441, 443 (M + H).

工程Ｅ：1-ブロモ-3-[7-ブロモ-1-[(S)-2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-1H-インダゾール-6-イルオキシ]-プロパン-2-オール
窒素下の無水THF (50 mL)中、マグネシウム粉末(0.73 g、30.2 mmol)の懸濁液にジブロモエタン(2.13 g、0.98 mL、11.3 mmol)を約30分かけて少しずつ加えた。この時間中、ガス発生が観察されるまで混合物を約50℃で加熱した。混合物をさらに1時間攪拌し、氷浴に置き、THF(10 mL)中工程Ｄ由来生成物(3.33 g、7.55 mmol)の溶液を加えた。周囲温度で1時間攪拌した後、塩化アンモニウム飽和水溶液(100 mL)で混合物を停止し、EtOAcで抽出した(3 x 100 mL)。抽出物を蒸発させ、粗油状物(3.76 g、95%)を得た：LC/MS (+APCI) m/z 441, 443 (M+H -HBr)。 Step E: 1-Bromo-3- [7-bromo-1-[(S) -2- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -propyl] -1H-indazol-6-yloxy] -propan-2-ol Dibromoethane (2.13 g, 0.98 mL, 11.3 mmol) was added in portions over about 30 min to a suspension of magnesium powder (0.73 g, 30.2 mmol) in anhydrous THF (50 mL) under nitrogen. During this time, the mixture was heated at about 50 ° C. until gas evolution was observed. The mixture was stirred for an additional hour, placed in an ice bath and a solution of the product from Step D (3.33 g, 7.55 mmol) in THF (10 mL) was added. After stirring for 1 hour at ambient temperature, the mixture was quenched with saturated aqueous ammonium chloride (100 mL) and extracted with EtOAc (3 × 100 mL). The extract was evaporated to give a crude oil (3.76 g, 95%): LC / MS (+ APCI) m / z 441, 443 (M + H -HBr).

工程Ｆ：7-ブロモ-6-[3-ブロモ-2-(1-エトキシエトキシ)-プロポキシ]-1-[(S)-2-(tert-ブチルジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-1H-インダゾール
ジクロロメタン(50 mL)、0℃、中工程Ｅ由来生成物(1.85 g、3.54 mmol)およびp-トルエンスルホン酸(0.01g)の溶液にエチルビニルエーテル(1 mL、10.5 mmol)を加えた。30分後、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(50 mL)で反応を停止し、EtOAcで抽出した(3 x 80 mL)。蒸発し、クロマトグラフィー(シリカ、1%〜8% EtOAc／ヘキサン)によって精製し、粘性油状物(1.79 g、81%)を得た：LC/MS (+APCI) m/z 595 (M+H)。 Step F: 7-Bromo-6- [3-bromo-2- (1-ethoxyethoxy) -propoxy] -1-[(S) -2- (tert-butyldimethyl-silanyloxy) -propyl] -1H-indazole Ethyl vinyl ether (1 mL, 10.5 mmol) was added to a solution of dichloromethane (50 mL), 0 ° C., medium E product (1.85 g, 3.54 mmol) and p-toluenesulfonic acid (0.01 g). After 30 minutes, the reaction was quenched with saturated sodium bicarbonate solution (50 mL) and extracted with EtOAc (3 × 80 mL). Evaporated and purified by chromatography (silica, 1-8% EtOAc / hexanes) to give a viscous oil (1.79 g, 81%): LC / MS (+ APCI) m / z 595 (M + H ).

工程Ｇ：(S)-1-[8-(1-エトキシエトキシ)-8,9-ジヒドロ-7H-ピラノ[2,3-g]インダゾール-1-イル]-プロパン-2-オール
窒素下-78℃の無水THF(50 mL)中工程Ｆ由来生成物(0.90 g、2.07 mmol)の溶液にn-ブチルリチウムリチウム(ヘキサン中2.5 M、1.56 mL、3.90 mmol)を3分かけて加えた。30分後、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(80 mL)で反応を停止し、混合物をEtOAcで抽出した(3 x 100 mL)。抽出物をまとめ、乾燥(MgSO₄)し、蒸発させて油状物(1.30 g)を得、これをTHF(50 mL)に溶解した；テトラブチルアンモニウムフルオライド(THF中1 M溶液)をこの溶液に加えた。混合物を周囲温度で一晩攪拌し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(80 mL)に注ぎ、EtOAcで抽出した(3 x 100 mL)。抽出物をまとめ、蒸発させ、クロマトグラフィー(シリカ、10%〜40 % EtOAc／ヘキサン)に付し、油状物(0.35 g、53%)を得た：LC/MS (+ES) m/z 321 (M+H)。 Step G: (S) -1- [8- (1-Ethoxyethoxy) -8,9-dihydro-7H-pyrano [2,3-g] indazol-1-yl] -propan-2-ol under nitrogen- To a solution of the product from Step F (0.90 g, 2.07 mmol) in anhydrous THF (50 mL) at 78 ° C. was added n-butyllithium lithium (2.5 M in hexane, 1.56 mL, 3.90 mmol) over 3 minutes. After 30 minutes, the reaction was quenched with saturated sodium bicarbonate solution (80 mL) and the mixture was extracted with EtOAc (3 × 100 mL). The extracts were combined, dried (MgSO ₄ ) and evaporated to give an oil (1.30 g) which was dissolved in THF (50 mL); tetrabutylammonium fluoride (1 M solution in THF) was added to this solution Added to. The mixture was stirred overnight at ambient temperature, poured into saturated sodium bicarbonate solution (80 mL) and extracted with EtOAc (3 × 100 mL). The extracts were combined, evaporated and chromatographed (silica, 10% to 40% EtOAc / hexanes) to give an oil (0.35 g, 53%): LC / MS (+ ES) m / z 321 (M + H).

工程Ｈ：1-((R)-2-アジドプロピル)-8-(1-エトキシエトキシ)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール
無水THF(50 ml)、0℃、中工程Ｇ由来生成物(0.35 g、1.09 mmol)およびトリエチルアミン(0.55 g、5.47 mmol)の溶液にメタンスルホン酸無水物(0.47 g、2.73 mmol)を加えた。混合物を1時間攪拌し、アジ化ナトリウム(0.71 g、10.9 mmol)を加えた。反応混合物を蒸発させて残渣を得、これを無水DMF(80 mL)に溶解し、95℃で3時間加熱した。混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(80 mL)に注ぎ、EtOAcで抽出した(3 x 80 mL)。抽出物をまとめ、乾燥(MgSO₄)し、蒸発させて残渣を得、これをクロマトグラフィー(シリカ、10% EtOAc／ヘキサン)によって精製し、油状物(0.30 g、80%)を得た：LC/MS (+APCI) m/z 346 (M+H)。 Step H: 1-((R) -2-azidopropyl) -8- (1-ethoxyethoxy) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazole anhydrous THF (50 ml) Methanesulfonic anhydride (0.47 g, 2.73 mmol) was added to a solution of the intermediate G product (0.35 g, 1.09 mmol) and triethylamine (0.55 g, 5.47 mmol) at 0 ° C. The mixture was stirred for 1 hour and sodium azide (0.71 g, 10.9 mmol) was added. The reaction mixture was evaporated to give a residue that was dissolved in anhydrous DMF (80 mL) and heated at 95 ° C. for 3 h. The mixture was cooled, poured into saturated sodium bicarbonate solution (80 mL) and extracted with EtOAc (3 × 80 mL). The extracts were combined, dried (MgSO ₄ ) and evaporated to give a residue that was purified by chromatography (silica, 10% EtOAc / hexanes) to give an oil (0.30 g, 80%): LC / MS (+ APCI) m / z 346 (M + H).

工程Ｉ：1-((R)-2-アジドプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール
THF(50 mL)中工程Ｈ由来生成物(0.30 g、0.87 mmol)の混合物に1 N HCl(20 mL)を加えた。40分間攪拌した後、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(80 mL)を加え、混合物をEtOAcで抽出した(3 x 50 mL)。抽出物をまとめ、乾燥し、蒸発させて残渣を得、これをクロマトグラフィー(シリカ、20%〜50% EtOAc／ヘキサン)によって精製し、油状物(0.22 g、92%)を得た。 Step I: 1-((R) -2-azidopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-ol
To a mixture of product from Step H (0.30 g, 0.87 mmol) in THF (50 mL) was added 1 N HCl (20 mL). After stirring for 40 minutes, saturated sodium bicarbonate solution (80 mL) was added and the mixture was extracted with EtOAc (3 × 50 mL). The extracts were combined, dried and evaporated to give a residue that was purified by chromatography (silica, 20% to 50% EtOAc / hexanes) to give an oil (0.22 g, 92%).

工程Ｊ：1-((R)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール塩酸塩
MeOH(30 mL)中工程Ｉ由来生成物(0.21 g、0.77 mmol)およびパラジウム-炭素(10%、0.02 g)の混合物を、水素雰囲気下、周囲温度で18時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液をエタノール中塩酸溶液(2 N、1 mL)と混合した；この溶液を高度減圧下60℃で蒸発させ、固体(0.13 g、59%)を得た：mp 82〜86℃；LC/MS (+APCI) m/z 248 (M+H)。分析-計算値(C₁₃H₁₇N₃O₂ ・ HCl ・ 0.1 H₂O ・ 0.4 C₃H₇NOとして)：C, 54.17；H, 6.72；N, 15.12。実測値：C, 54.06；H, 6.76；N, 14.98。 Step J: 1-((R) -2-aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-ol hydrochloride
A mixture of the product from Step I (0.21 g, 0.77 mmol) and palladium-carbon (10%, 0.02 g) in MeOH (30 mL) was stirred under an atmosphere of hydrogen at ambient temperature for 18 hours. The mixture was filtered and the filtrate was mixed with a hydrochloric acid solution in ethanol (2 N, 1 mL); the solution was evaporated at 60 ° C. under high vacuum to give a solid (0.13 g, 59%): mp 82-86. ° C; LC / MS (+ APCI) m / z 248 (M + H). Analysis - Calculated (as _{_{_{_{C 13 H 17 N 3 O 2}}}} · HCl · 0.1 H 2 O · 0.4 C 3 H 7 NO): C, 54.17; H, 6.72; N, 15.12. Found: C, 54.06; H, 6.76; N, 14.98.

1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール
工程Ａ：1-((S)-2-アジドプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール
この化合物は、実施例２、工程Ｉに記載の手順にしたがって、ただし(R)-1-(6-ベンジルオキシインダゾール-1-イル)-プロパン-2-オールの代わりに(S)-1-(6-ベンジルオキシインダゾール-1-イル)-プロパン-2-オールから記載通りに調製した1-((S)-2-アジドプロピル)-8-(1-エトキシエトキシ)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾールを用いて合成した：油状物(0.45 g、79%)；LC/MS (+APCI) m/z 274 (M+H)。 1-((S) -2-Aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-ol Step A: 1-((S) -2-azidopropyl ) -1,7,8,9-Tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-ol This compound was prepared according to the procedure described in Example 2, Step I, except that (R) -1- ( 1-prepared as described from (S) -1- (6-benzyloxyindazol-1-yl) -propan-2-ol instead of 6-benzyloxyindazol-1-yl) -propan-2-ol Synthesized using ((S) -2-azidopropyl) -8- (1-ethoxyethoxy) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazole: oil (0.45 g 79%); LC / MS (+ APCI) m / z 274 (M + H).

工程Ｂ：1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール
メタノール中工程Ａ由来生成物の溶液を実施例２、工程Ｊに記載の通りに処理し、遊離塩基を非晶質固体(0.36 g、88%)として得た：mp 46〜51℃；GCMS(Cl+) m/z 248 (M+H)。分析-計算値(C₁₃H₁₇N₃O₂ ・ 0.1 H₂Oとして)：C, 62.68；H, 6.96；N, 16.97。実測値：C, 62.55；H, 7.03；N, 16.64。 Step B: 1-((S) -2-Aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-ol A solution of the product from Step A in methanol was performed Treatment as described in Example 2, Step J gave the free base as an amorphous solid (0.36 g, 88%): mp 46-51 ° C .; GCMS (Cl +) m / z 248 (M + H) . Analysis - Calculated (as _{_{_{_{C 13 H 17 N 3 O 2}}}} · 0.1 H 2 O): C, 62.68; H, 6.96; N, 16.97. Found: C, 62.55; H, 7.03; N, 16.64.

(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール
工程Ａ． 1-[2-(R)-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-6-プロプ-2-イニルオキシ-1H-インダゾール
アセトン(250 mL)中1-[(R)-2-tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-プロピル]-1H-インダゾール-6-オール[10.93 g、35.7 mmol、(R)-1-(6-ベンジルオキシインダゾール-1-イル)プロパン-2-オールから実施例２、工程Ｂの方法によって調製]の溶液に炭酸カリウム(6.90 g、35.7 mmol)およびプロパルギルブロミド(5.19 mL、46.4 mmol)を加え、混合物を18時間加熱還流した。さらに炭酸カリウム(1.97 g、14 mmol)およびプロパルギルブロミド(1.2 mL、10.7 mmol)を加え、混合物を2時間還流した。固体を濾過によって除去し、濾液を濃縮して油状物を得、これをクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中5%酢酸エチル)によって精製し、油状物(1.40 g、96%)を得た：LCMS (+APCI) m/z 345 (M+H)。 (R) -1-((S) -2-Aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-ol. 1- [2- (R)-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -propyl] -6-prop-2-ynyloxy-1H-indazole 1-[(R) -2-tert- in acetone (250 mL) Example 2 From butyldimethylsilanyloxy) -propyl] -1H-indazol-6-ol [10.93 g, 35.7 mmol, (R) -1- (6-benzyloxyindazol-1-yl) propan-2-ol , Prepared by the method of Step B] were added potassium carbonate (6.90 g, 35.7 mmol) and propargyl bromide (5.19 mL, 46.4 mmol) and the mixture was heated to reflux for 18 hours. Further potassium carbonate (1.97 g, 14 mmol) and propargyl bromide (1.2 mL, 10.7 mmol) were added and the mixture was refluxed for 2 hours. The solid was removed by filtration and the filtrate was concentrated to give an oil which was purified by chromatography (silica, 5% ethyl acetate in hexane) to give an oil (1.40 g, 96%): LCMS ( + APCI) m / z 345 (M + H).

工程Ｂ．1-[(R)-2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-1,7-ジヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール
メシチレン(60 mL)中工程Ａ由来生成物(10.9 g、31.8 mmol)の溶液を圧力管中に入れ、減圧下で脱気した。該圧力管を密封し、190℃で20時間加熱した。この溶液を冷却し、クロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中10%酢酸エチル)によって精製し、固体(9.53 g、87%)を得た：mp 58〜59℃；LC/MS (+APCI) m/z 345 (M+H)。 Step B. 1-[(R) -2- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -propyl] -1,7-dihydro-pyrano [2,3-g] indazole mesitylene (60 mL) in Step A product (10.9 g, 31.8 mmol) was placed in a pressure tube and degassed under reduced pressure. The pressure tube was sealed and heated at 190 ° C. for 20 hours. The solution was cooled and purified by chromatography (silica, 10% ethyl acetate in hexane) to give a solid (9.53 g, 87%): mp 58-59 ° C .; LC / MS (+ APCI) m / z 345 (M + H).

工程Ｃ．(R)-1-[(R)-2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール
工程Ｂの生成物(1.00 g、2.91 mmol)に9-BBN (THF中0.5 M、13 mL、6.4 mmol)を、窒素下で攪拌しながら加えた。この溶液を70℃で2時間加熱し、周囲温度に冷却し、メタノール(5 mL)および過酸化水素(30%、5 mL)で反応を停止した。30分間攪拌した後、混合物を蒸発させて残渣を得、これを炭酸水素ナトリウム飽和溶液(50 mL)と混合し、この混合物を酢酸エチルで抽出した(3 x 50 mL)。抽出物をまとめ、蒸発させて残渣を得、これをクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中10%〜30%酢酸エチル)によって精製し、所望のジアステレオマーを粘性油状物(0.56 g、75%)として得、ならびに未分離のジアステレオマーの混合物(0.22 g)を得た：LCMS (+APCI) m/z 363 (M+H)。 Step C. (R) -1-[(R) -2- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -propyl] -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-ol To the product of B (1.00 g, 2.91 mmol) 9-BBN (0.5 M in THF, 13 mL, 6.4 mmol) was added with stirring under nitrogen. The solution was heated at 70 ° C. for 2 hours, cooled to ambient temperature, and quenched with methanol (5 mL) and hydrogen peroxide (30%, 5 mL). After stirring for 30 minutes, the mixture was evaporated to give a residue that was mixed with saturated sodium bicarbonate solution (50 mL) and the mixture was extracted with ethyl acetate (3 × 50 mL). The extracts were combined and evaporated to give a residue that was purified by chromatography (silica, 10% to 30% ethyl acetate in hexanes) to give the desired diastereomer as a viscous oil (0.56 g, 75%). As well as a mixture of unresolved diastereomers (0.22 g): LCMS (+ APCI) m / z 363 (M + H).

工程Ｄ．(R)-1-((S)-2-アジド-プロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール
窒素下0℃の無水ジクロロメタン(50 mL)中工程Ｃの生成物(0.56 g、1.55 mmol)、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム(50 mg)およびエチルビニルエーテル(1 mL)の溶液を1時間攪拌した。冷却浴を取り除き、混合物を1時間攪拌し、トリエチルアミン(1 mL)を加えた。この混合物を蒸発させて残渣を得、これをTHF(10 mL)およびテトラブチルアンモニウムフルオライド(THF中1 M溶液、3.1 mL、3.1 mmol)と混合し、1時間攪拌した。反応混合物を蒸発させて残渣を得、これをクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中10%〜30%酢酸エチル)によって精製し、ヒドロキシ-エーテル中間体を油状物(0.47 g、96%)として得た。無水THF(50 mL)、0℃、中のこの油状物(0.46 g、1.44 mmol)の溶液にトリエチルアミン(0.726 g、7.19 mmol)およびメタンスルホン酸無水物(0.50 g、2.88 mmol)を加え、混合物を30分間攪拌した。アジ化ナトリウム(0.936 g、14.4 mmol)を加え、溶媒を蒸発させて除去した。DMF(50 mL)を加え、懸濁液を100℃で4時間加熱し、冷却し、酢酸エチルで抽出した(3 x 80 mL)。抽出物をまとめ、水で洗浄し、乾燥し、クロマトグラフィー(ヘキサン中1%〜10%酢酸エチル)によって精製し、アジド-エーテルを油状物(0.38 g、77%)として得た。該油状物をメタノール(10 mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸(50 mg)を加えた；この溶液を1時間攪拌した。トリエチルアミン(0.1 mL)を加え、この混合物を蒸発させて残渣を得、これをクロマトグラフィー(ヘキサン中10%〜35%酢酸エチル)によって精製し、所望のアジド-アルコール化合物を固体(0.27 g、99%)として得た：LCMS (+APCI) m/z 274 (M+H)。 Step D. (R) -1-((S) -2-azido-propyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-ol anhydrous dichloromethane (50 ° C. under nitrogen) A solution of the product of Step C (0.56 g, 1.55 mmol), pyridinium p-toluenesulfonate (50 mg) and ethyl vinyl ether (1 mL) was stirred for 1 hour. The cooling bath was removed, the mixture was stirred for 1 hour, and triethylamine (1 mL) was added. The mixture was evaporated to give a residue which was mixed with THF (10 mL) and tetrabutylammonium fluoride (1 M solution in THF, 3.1 mL, 3.1 mmol) and stirred for 1 hour. The reaction mixture was evaporated to give a residue which was purified by chromatography (silica, 10% to 30% ethyl acetate in hexane) to give the hydroxy-ether intermediate as an oil (0.47 g, 96%). To a solution of this oil (0.46 g, 1.44 mmol) in anhydrous THF (50 mL), 0 ° C. was added triethylamine (0.726 g, 7.19 mmol) and methanesulfonic anhydride (0.50 g, 2.88 mmol) and the mixture Was stirred for 30 minutes. Sodium azide (0.936 g, 14.4 mmol) was added and the solvent was removed by evaporation. DMF (50 mL) was added and the suspension was heated at 100 ° C. for 4 h, cooled and extracted with ethyl acetate (3 × 80 mL). The extracts were combined, washed with water, dried and purified by chromatography (1% to 10% ethyl acetate in hexanes) to give the azido-ether as an oil (0.38 g, 77%). The oil was dissolved in methanol (10 mL) and p-toluenesulfonic acid (50 mg) was added; the solution was stirred for 1 hour. Triethylamine (0.1 mL) was added and the mixture was evaporated to give a residue that was purified by chromatography (10% -35% ethyl acetate in hexanes) to give the desired azido-alcohol compound as a solid (0.27 g, 99 %): LCMS (+ APCI) m / z 274 (M + H).

工程Ｅ．(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール
工程Ｄ由来の生成物を実施例２の工程Ｊに記載されるように処理し、所望の化合物を黄色を帯びた固体(0.26 g、65%)として得た：mp 126〜128℃；[α]_D= +47.7°(c 0.352、CH₃OH)；[α]₄₀₅= +115°(c 0.352、CH₃OH)；LC/MS (+APCI) m/z 248 (M+H)；計算値(C₁₃H₁₇N₃O₂として)：C, 63.14；H, 6.93；N, 16.99。実測値：C, 63.37；H, 6.79；N, 16.93。 Step E. (R) -1-((S) -2-Aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-ol The product from Step D was obtained in Example 2. The desired compound was obtained as a yellowish solid (0.26 g, 65%): mp 126-128 ° C .; [α] _D = + 47.7 ° (c 0.352, CH ₃ OH); [α] ₄₀₅ = + 115 ° (c 0.352, CH ₃ OH); LC / MS (+ APCI) m / z 248 (M + H); calculated value (C ₁₃ H ₁₇ N ₃ O ₂ As): C, 63.14; H, 6.93; N, 16.99. Found: C, 63.37; H, 6.79; N, 16.93.

(S)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール
工程Ａ：(S)-1-((S)-2-アジド-プロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール
実施例３、工程Ａ由来の生成物(1.35 g)をキラル吸着剤(Chiracel OJ)充填クロマトグラフィーカラムにかけた。ヘキサンおよび2-プロパノール(9：1)の混合物で溶出させて混合物を分離し、2種類のジアステレオマー：S,8S-ジアステレオマー(0.68 g)およびS,8R-ジアステレオマー(0.65 g)を得た。 (S) -1-((S) -2-Aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-ol Step A: (S) -1- ( (S) -2-Azido-propyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-ol It was applied to an adsorbent (Chiracel OJ) packed chromatography column. The mixture was separated by eluting with a mixture of hexane and 2-propanol (9: 1) and two diastereomers: S, 8S-diastereomer (0.68 g) and S, 8R-diastereomer (0.65 g). )

工程Ｂ：(S)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール
メタノール中工程Ａ由来S,8S-ジアステレオマー(0.23 g)の溶液を実施例３、工程Ｂに記載されるように処理し、油状物(0.18 g、87%)を得た：[α]_D = - 6.21°(c 0.467、CH₃OH)；[α]₄₀₅ = -3.5°(c 0.467、CH₃OH)。分析-計算値(C₁₃H₁₇N₃O₂ ・ 0.2 H₂Oとして)：C, 62.22；H, 7.03；N, 16.74。実測値：C, 62.36；H, 7.06；N, 16.93。 Step B: (S) -1-((S) -2-Aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-ol S derived from Step A in methanol, A solution of 8S-diastereomer (0.23 g) was treated as described in Example 3, Step B to give an oil (0.18 g, 87%): [α] _D = -6.21 ° (c 0.467, CH ₃ OH); [α] ₄₀₅ = -3.5 ° (c 0.467, CH ₃ OH). Analysis - Calculated (as _{_{_{_{C 13 H 17 N 3 O 2}}}} · 0.2 H 2 O): C, 62.22; H, 7.03; N, 16.74. Found: C, 62.36; H, 7.06; N, 16.93.

(R)-1-((S)-2-アミノ-プロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルアミン三塩酸塩
工程Ａ：(S)-8-アジド-1-((R)-2-アジド-プロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール
無水THF(50 mL)、0℃中、実施例５、工程ＡのS,8S-ジアステレオマー(0.44 g、1.61 mmol)およびトリエチルアミン(0.90 mL、6.44 mmol)の溶液にメタンスルホン酸無水物(0.56 g、3.22 mmol)を加えた；この混合物を30分間攪拌し、氷浴を取り除き、混合物をさらに20分間攪拌した。反応混合物を蒸発させて残渣を得、これにDMSO(50 mL)およびアジ化ナトリウム(1.05 g、16.1 mmol)を加え、次いで90℃で5時間加熱した。混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(3 x 60 mL)。抽出物をまとめ、乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。クロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中5%〜25%酢酸エチル)によって精製し、油状物(0.19 g、66%)を得た：LC/MS (+APCI) m/z 299 (M+H)。 (R) -1-((S) -2-Amino-propyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-ylamine trihydrochloride Step A: (S) -8-azido-1-((R) -2-azido-propyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazole anhydrous THF (50 mL), carried out at 0 ° C To a solution of the S, 8S-diastereomer of Example 5, Step A (0.44 g, 1.61 mmol) and triethylamine (0.90 mL, 6.44 mmol) was added methanesulfonic anhydride (0.56 g, 3.22 mmol); this mixture Was stirred for 30 minutes, the ice bath was removed and the mixture was stirred for an additional 20 minutes. The reaction mixture was evaporated to give a residue to which DMSO (50 mL) and sodium azide (1.05 g, 16.1 mmol) were added and then heated at 90 ° C. for 5 h. The mixture was cooled, poured into water and extracted with ethyl acetate (3 x 60 mL). The extracts were combined, dried, filtered and evaporated to dryness. Purification by chromatography (silica, 5% to 25% ethyl acetate in hexanes) gave an oil (0.19 g, 66%): LC / MS (+ APCI) m / z 299 (M + H).

工程Ｂ：(R)-1-((S)-2-アミノ-プロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルアミン三塩酸塩
メタノール中工程Ａ由来生成物の溶液を実施例２、工程Ｊに記載のように処理し、黄色を帯びた固体(0.16 g、78%)を得た：mp >300℃；LC/MS (+APCI) m/z 247 (M+H)。分析-計算値(C₁₃H₂₁C_l3N₄O ・ 0.33 C₂H₅OH ・ 0.5 H₂Oとして)：C, 43.14；H, 6.35；N, 14.72。実測値：C, 43.52；H, 6.39；N, 14.51。 Step B: (R) -1-((S) -2-Amino-propyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-ylamine trihydrochloride Step in methanol A solution of the A-derived product was processed as described in Example 2, Step J to give a yellowish solid (0.16 g, 78%): mp> 300 ° C .; LC / MS (+ APCI) m / z 247 (M + H). Analysis - Calculated (as _{_{_{_{C 13 H 21 C l3 N 4}}}} O · 0.33 C 2 H 5 OH · 0.5 H 2 O): C, 43.14; H, 6.35; N, 14.72. Found: C, 43.52; H, 6.39; N, 14.51.

(8R*,9S*)-1-((S)-2-アミノ-プロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8,9-ジオール
工程Ａ：(S)-2-(6-ヒドロキシ-1H-インダゾール-1-イル)-1-メチルエチルカルバミン酸ベンジル
THF(20 mL)中1-((S)-2-アミノプロピル)-1H-インダゾール-6-オール(2.00 g、10.5 mmol)の懸濁液に飽和水性炭酸水素ナトリウム(10 mL)およびクロロギ酸ベンジル(1.50 mL、1.5 mmol)を加えた。混合物を攪拌し、すべての固体出発アミンを溶解した。周囲温度で45分間攪拌した後、飽和水性炭酸水素ナトリウム(150 mL)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した(3 x 150 mL)。抽出物をまとめ、乾燥(MgSO₄)し、蒸発させて黄褐色泡沫(2.65 g、78 %)を得た：LC/MS (+APCI) m/z 326 (M + H)。 (8R *, 9S *)-1-((S) -2-Amino-propyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazole-8,9-diol Step A: (S) -2- (6-Hydroxy-1H-indazol-1-yl) -1-methylethylcarbamate benzyl
A suspension of 1-((S) -2-aminopropyl) -1H-indazol-6-ol (2.00 g, 10.5 mmol) in THF (20 mL) was added to saturated aqueous sodium bicarbonate (10 mL) and chloroformate. Benzyl (1.50 mL, 1.5 mmol) was added. The mixture was stirred to dissolve all solid starting amine. After stirring at ambient temperature for 45 minutes, saturated aqueous sodium bicarbonate (150 mL) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (3 × 150 mL). The extracts were combined, dried (MgSO ₄ ) and evaporated to give a tan foam (2.65 g, 78%): LC / MS (+ APCI) m / z 326 (M + H).

工程Ｂ：(S)-1-メチル-2-(6-プロプ-2-イニルオキシ-インダゾール-1-イル)-エチルカルバミン酸ベンジル
アセトン(100 mL)中工程Ａ由来生成物(2.88 g、8.86 mmol)の溶液を減圧および窒素下で脱気した。粉末炭酸カリウム(1.35 g、9.75 mmol)およびプロパルギルブロミド(トルエン中80重量%、0.99 mL、8.86 mmol)を加え、混合物を24時間還流した。冷却した反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させて黄色油状物(3.15 g)を得、これをクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中20%〜50%酢酸エチル)によって精製し、白色固体(2.37 g、74 %)を得た：mp 104〜106℃；LC/MS (+APCI) m/z 364 (M + H)。 Step B: (S) -1-Methyl-2- (6-prop-2-ynyloxy-indazol-1-yl) -ethylcarbamate benzyl in acetone (100 mL) product from Step A (2.88 g, 8.86 mmol) ) Was degassed under reduced pressure and nitrogen. Powdered potassium carbonate (1.35 g, 9.75 mmol) and propargyl bromide (80 wt% in toluene, 0.99 mL, 8.86 mmol) were added and the mixture was refluxed for 24 hours. The cooled reaction mixture was filtered and the filtrate was evaporated to give a yellow oil (3.15 g) which was purified by chromatography (silica, 20% to 50% ethyl acetate in hexanes) to give a white solid (2.37 g, 74%): mp 104-106 ° C .; LC / MS (+ APCI) m / z 364 (M + H).

工程Ｃ：(S)-1-メチル-2-(7H-ピラノ[2,3-g]インダゾール-1-イル)-エチルカルバミン酸ベンジル
工程Ｂ由来の生成物(2.37 g、6.53 mmol)をメシチレン(40 mL)中で、実施例４、工程Ｂに記載の方法と同様の方法で加熱し、これを精製(シリカ、ヘキサン中20%〜50%酢酸エチル)し、油状物(1.01 g、43%)を得た：LC/MS (+APCI) m/z 364 (M + H)。 Step C: (S) -1-Methyl-2- (7H-pyrano [2,3-g] indazol-1-yl) -ethylcarbamate benzyl The product from Step B (2.37 g, 6.53 mmol) was converted to mesitylene. (40 mL) in a manner similar to that described in Example 4, Step B and purified (silica, 20% to 50% ethyl acetate in hexane) to give an oil (1.01 g, 43 %): LC / MS (+ APCI) m / z 364 (M + H).

工程Ｄ：(S)-2-((8R*,9S*)-8,9-ジヒドロキシ-8,9-ジヒドロ-7H-ピラノ[2,3-g]インダゾール-1-イル)-1-メチル-エチルカルバミン酸ベンジル
tert-ブチルアルコール(20 mL)および水(20 mL)の混合物中工程Ｃ生成物(1.01 g、2.78 mmol)の溶液を、室温で、tert-ブチルアルコール(25 mL)、水(25 mL)、AD-mix-α(4.2 g)およびメタンスルホンアミド(methanesulfonoamide)(0.26 g、2.8 mmol)の混合物に加えた。反応混合物を24時間攪拌した後、粉末亜硫酸ナトリウム(5 g)を加え、さらに1時間攪拌した。飽和水性炭酸水素ナトリウム(150 mL)をこの混合物に加え、これを酢酸エチルで抽出した(3 x 150 mL)。抽出物をまとめ、乾燥(MgSO₄)し、蒸発させて油状物(1.03 g)を得、これをクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中50%酢酸エチル〜酢酸エチル)によって精製し、2種類の生成物を得た。生成物Ａは白色泡沫(0.16 g、15 %)として得た：ジアステレオマー比4：1；LC/MS (+APCI) m/z 398 (M + H)。生成物Ｂは無色の非晶質固体(0.18 g、16%)であった：mp 64〜67℃；ジアステレオマー比1：4；LC/MS (+APCI) m/z 398 (M + H)。 Step D: (S) -2-((8R *, 9S *)-8,9-dihydroxy-8,9-dihydro-7H-pyrano [2,3-g] indazol-1-yl) -1-methyl -Benzylethylcarbamate
A solution of Step C product (1.01 g, 2.78 mmol) in a mixture of tert-butyl alcohol (20 mL) and water (20 mL) was added at room temperature to tert-butyl alcohol (25 mL), water (25 mL), To a mixture of AD-mix-α (4.2 g) and methanesulfonoamide (0.26 g, 2.8 mmol). The reaction mixture was stirred for 24 hours, then powdered sodium sulfite (5 g) was added, and the mixture was further stirred for 1 hour. Saturated aqueous sodium bicarbonate (150 mL) was added to the mixture and it was extracted with ethyl acetate (3 x 150 mL). The extracts were combined, dried (MgSO ₄ ) and evaporated to give an oil (1.03 g) which was purified by chromatography (silica, 50% ethyl acetate in hexane to ethyl acetate) to give two products Got. Product A was obtained as a white foam (0.16 g, 15%): diastereomeric ratio 4: 1; LC / MS (+ APCI) m / z 398 (M + H). Product B was a colorless amorphous solid (0.18 g, 16%): mp 64-67 ° C .; diastereomeric ratio 1: 4; LC / MS (+ APCI) m / z 398 (M + H ).

工程Ｅ：(8R*,9S*)-1-[(2S)-2-アミノプロピル]-1,7,8,9-テトラヒドロピラノ[2,3-g]インダゾール-8,9-ジオール
THF(20 mL)中工程Ｄ由来生成物Ａ(0.14 g、0.354 mmol)の溶液を実施例２、工程Ｊに記載のように処理し、遊離塩基を無色の固体(50 mg、54 %)として得た：mp 115〜117℃；[α]_D -79.3°(c 0.27、THF)、ジアステレオマー比4：1；LC/MS (+APCI) m/z 264 (M +H)および246 (M + H -H₂O)。 Step E: (8R *, 9S *)-1-[(2S) -2-aminopropyl] -1,7,8,9-tetrahydropyrano [2,3-g] indazole-8,9-diol
A solution of Step D-derived product A (0.14 g, 0.354 mmol) in THF (20 mL) was treated as described in Example 2, Step J to give the free base as a colorless solid (50 mg, 54%). Obtained: mp 115-117 ° C; [α] _D -79.3 ° (c 0.27, THF), diastereomeric ratio 4: 1; LC / MS (+ APCI) m / z 264 (M + H) and 246 ( M + H -H ₂ O).

(S)-2-(8,9-ジヒドロ-7H-ピラノ[2,3-g]インダゾール-1-イル)-1-メチル-エチルアミン二塩酸塩
工程Ａ：(R)-1-(7H-ピラノ[2,3-g]インダゾール-1-イル)-プロパン-2-オール
THF(3 mL)中、実施例４、工程Ｂ由来生成物(0.26 g、0.76 mmol)およびテトラブチルアンモニウムフルオライド(1 M、1.52 mmol)の混合物を周囲温度で4時間攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(10 mL)に加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した(3 x 5 mL)。抽出物をまとめ、乾燥し、蒸発させて残渣を得、これをクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中10%〜40%酢酸エチル)によって精製し、このアルコールを油状物(0.14 g、81%)として得た：LC/MS (+APCI) m/z 231 (M+H)。 (S) -2- (8,9-Dihydro-7H-pyrano [2,3-g] indazol-1-yl) -1-methyl-ethylamine dihydrochloride Step A: (R) -1- (7H- Pyrano [2,3-g] indazol-1-yl) -propan-2-ol
A mixture of the product from Example 4, Step B (0.26 g, 0.76 mmol) and tetrabutylammonium fluoride (1 M, 1.52 mmol) in THF (3 mL) was stirred at ambient temperature for 4 hours. The reaction mixture was added to saturated aqueous sodium bicarbonate (10 mL) and the mixture was extracted with ethyl acetate (3 x 5 mL). The extracts were combined, dried and evaporated to give a residue that was purified by chromatography (silica, 10% to 40% ethyl acetate in hexane) to give the alcohol as an oil (0.14 g, 81%). : LC / MS (+ APCI) m / z 231 (M + H).

工程Ｂ：1-((S)-2-アジド-プロピル)-1,7-ジヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール
無水THF(50 ml)、0℃、中工程Ａ由来生成物(0.14 g、0.61 mmol)およびトリエチルアミン(0.18 g、1.8 mmol)の溶液にメタンスルホン酸無水物(0.16 g、0.92 mmol)を加えた。この混合物を10分間攪拌し、アジ化ナトリウム(0.40 g、6.1 mmol)を加えた；溶媒を蒸発させ、無水DMF(50 mL)を加えた後、110℃で3時間加熱した。混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(80 mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(3 x 60 mL)。抽出物をまとめ、乾燥し、濾過し、蒸発させて残渣を得、これをクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中10%酢酸エチル)によって精製し、油状物(0.06 g、39%)を得た：LC/MS (+APCI) m/z 256 (M+H)。 Step B: 1-((S) -2-Azido-propyl) -1,7-dihydro-pyrano [2,3-g] indazole anhydrous THF (50 ml), 0 ° C., medium Step A product (0.14 g, 0.61 mmol) and triethylamine (0.18 g, 1.8 mmol) in solution were added methanesulfonic anhydride (0.16 g, 0.92 mmol). The mixture was stirred for 10 minutes and sodium azide (0.40 g, 6.1 mmol) was added; the solvent was evaporated and anhydrous DMF (50 mL) was added followed by heating at 110 ° C. for 3 hours. The mixture was cooled, poured into saturated sodium bicarbonate solution (80 mL) and extracted with ethyl acetate (3 x 60 mL). The extracts were combined, dried, filtered and evaporated to give a residue which was purified by chromatography (silica, 10% ethyl acetate in hexane) to give an oil (0.06 g, 39%): LC / MS (+ APCI) m / z 256 (M + H).

工程Ｃ：(S)-2-(8,9-ジヒドロ-7H-ピラノ[2,3-g]インダゾール-1-イル)-1-メチル-エチルアミン二塩酸塩
メタノール中工程Ｂ由来生成物の溶液を実施例２、工程Ｊに記載されるように処理し、黄色を帯びた固体(0.07 g、77%)を得た：mp >120℃；LC/MS (+APCI) m/z 232 (M+H)。遊離塩基型を無色の固体として得た：mp 95〜98℃；[α]_D -66.7°(c 0.445、 THF)。分析-計算値(C₁₃H₁₇N₃Oとして)：C, 67.51；H, 7.41；N, 18.17。実測値：C, 67.47；H, 7.51；N, 17.91。 Step C: (S) -2- (8,9-Dihydro-7H-pyrano [2,3-g] indazol-1-yl) -1-methyl-ethylamine dihydrochloride Solution of the product from Step B in methanol Was processed as described in Example 2, Step J to give a yellowish solid (0.07 g, 77%): mp> 120 ° C .; LC / MS (+ APCI) m / z 232 (M + H). The free base form was obtained as a colorless solid: mp 95-98 ° C; [α] _D -66.7 ° (c 0.445, THF). Analysis - Calculated (as _{_{_{C 13 H 17 N 3 O)}}} : C, 67.51; H, 7.41; N, 18.17. Found: C, 67.47; H, 7.51; N, 17.91.

(S)-1-メチル-2-(7H-ピラノ[2,3-g]インダゾール-1-イル)-エチルアミン
乾燥THF(20 ml)、0℃、中、実施例８、工程Ｂ由来生成物(0.10 g、0.39 mmol)の溶液に水素化リチウムアルミニウムの溶液(THF中1 M溶液0.39 mL、1.56 mmol)を加え、混合物を攪拌しながら放置し室温まで加温した (1時間)。反応混合物に水酸化カリウム水溶液(2 M、0.02 mL)を加え、形成した固体を濾過によって除去した。濾液を蒸発させて黄色油状物(0.05 g、56%)を得た：LC/MS (+APCI) m/z 230。分析-計算値(C₁₃H₁₅N₃O ・ 0.17 H₂Oとして)：C, 67.26；H, 6.60；N, 18.10。実測値：C, 67.35；H, 6.45；N, 17.76。 (S) -1-Methyl-2- (7H-pyrano [2,3-g] indazol-1-yl) -ethylamine Dry THF (20 ml), at 0 ° C., in Example 8, Step B product To a solution of (0.10 g, 0.39 mmol) was added a solution of lithium aluminum hydride (0.39 mL of 1 M solution in THF, 1.56 mmol) and the mixture was allowed to warm to room temperature with stirring (1 hour). To the reaction mixture was added aqueous potassium hydroxide (2 M, 0.02 mL) and the solid formed was removed by filtration. The filtrate was evaporated to give a yellow oil (0.05 g, 56%): LC / MS (+ APCI) m / z 230. Analysis - Calculated (as _{_{_{C 13 H 15 N 3 O ·}}} 0.17 H 2 O): C, 67.26; H, 6.60; N, 18.10. Found: C, 67.35; H, 6.45; N, 17.76.

1-((S)-2-アミノ-プロピル)-1H-ピラノ[2,3-g]インダゾール-7-オントリフルオロ酢酸塩
濃硫酸(3 mL)中1-((S)-2-アミノ-プロピル)-1H-インダゾール-6-オール(1.00 g、5.23 mmol)およびリンゴ酸(0.74 g、5.5 mmol)の懸濁液を80℃で48時間ならびに90℃で24時間加熱した。反応混合物をリン酸ナトリウム(二塩基性、pH 7)で中和し、ブライン(100 mL)を加えた後、この混合物をTHFで抽出した(3 x 100 mL)。抽出物をまとめ、乾燥(MgSO₄)し、蒸発させて黄色残渣(0.54 g)を得、これを逆相クロマトグラフィー(C-18、水／アセトニトリル、0.1%トリフルオロ酢酸)を用いて精製し、黄色油状物(70 mg)を得た：LC/MS (+APCI) m/z 244 (M + H)。 1-((S) -2-Amino-propyl) -1H-pyrano [2,3-g] indazol-7-one trifluoroacetate 1-((S) -2-Amino in concentrated sulfuric acid (3 mL) A suspension of -propyl) -1H-indazol-6-ol (1.00 g, 5.23 mmol) and malic acid (0.74 g, 5.5 mmol) was heated at 80 ° C. for 48 hours and 90 ° C. for 24 hours. The reaction mixture was neutralized with sodium phosphate (dibasic, pH 7), brine (100 mL) was added and the mixture was extracted with THF (3 × 100 mL). The extracts were combined, dried (MgSO ₄ ) and evaporated to give a yellow residue (0.54 g) which was purified using reverse phase chromatography (C-18, water / acetonitrile, 0.1% trifluoroacetic acid). , Yellow oil (70 mg) was obtained: LC / MS (+ APCI) m / z 244 (M + H).

9-アミノ-1-((S)-2-アミノ-プロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール
工程Ａ：(S)-2-(8-ブロモ-9-ヒドロキシ-8,9-ジヒドロ-7H-ピラノ[2,3-g]インダゾール-1-イル)-1-メチルエチルカルバミン酸ベンジル
ジメチルスルホキシドおよび水(20 mL：2 mL)の混合物、0℃、中、実施例７、工程Ｃ由来生成物(1.35 g、3.71 mmol)の溶液にN-ブロモスクシンイミド(0.69 g、3.89 mmol)を加えた。この混合物を2時間攪拌し、水(100 mL)と混合し、酢酸エチルで抽出した(3 x 100 mL)。抽出物をまとめ、乾燥し、濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中20%酢酸エチル)によって精製し、油状物(1.18 g、69%)を得た：LC/MS m/z 460, 462 (M+H)。 9-amino-1-((S) -2-amino-propyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-ol Step A: (S) -2- (8-Bromo-9-hydroxy-8,9-dihydro-7H-pyrano [2,3-g] indazol-1-yl) -1-methylethylcarbamate benzyl dimethyl sulfoxide and water (20 mL: 2 mL) N-bromosuccinimide (0.69 g, 3.89 mmol) was added to a solution of the product from Example 7, Step C (1.35 g, 3.71 mmol) in a mixture of The mixture was stirred for 2 hours, mixed with water (100 mL) and extracted with ethyl acetate (3 x 100 mL). The extracts were combined, dried and concentrated to give a residue, which was purified by chromatography (silica, 20% ethyl acetate in hexane) to give an oil (1.18 g, 69%): LC / MS m / z 460, 462 (M + H).

工程Ｂ：(S)-2-(9-アジド-8-ブロモ-8,9-ジヒドロ-7H-ピラノ[2,3-g]インダゾール-1-イル)-1-メチルエチルカルバミン酸ベンジル
ジメチルスルホキシド(20 mL)中工程Ａ由来生成物(0.31 g、0.67 mmol)およびアジ化ナトリウム(0.65g、10 mmol)の混合物を80℃で3時間加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出した。抽出物をまとめ、乾燥し、濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中30%酢酸エチル)によって精製し、油状物(0.26 g、68%)を得た：LC/MS (+APCI) m/z 423 (M+H)。 Step B: (S) -2- (9-Azido-8-bromo-8,9-dihydro-7H-pyrano [2,3-g] indazol-1-yl) -1-methylethylcarbamate benzyl dimethyl sulfoxide A mixture of the product from Step A (0.31 g, 0.67 mmol) and sodium azide (0.65 g, 10 mmol) in (20 mL) was heated at 80 ° C. for 3 hours, cooled to room temperature and extracted with ethyl acetate. The extracts were combined, dried and concentrated to give a residue which was purified by chromatography (silica, 30% ethyl acetate in hexane) to give an oil (0.26 g, 68%): LC / MS ( + APCI) m / z 423 (M + H).

工程Ｃ：9-アミノ-1-((S)-2-アミノ-プロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール
工程Ｂ由来の生成物(0.26 g、0.30 mmol)およびPd／C (10%、0.026 g)をメタノール(5 mL)と混合し、水素雰囲気下に18時間置いた。この混合物を濾過し、蒸発させて黄色を帯びた固体(0.155 g、96%)を得た：mp 84〜88℃；LC/MS (+APCI) m/z 263 (M+H)。 Step C: 9-Amino-1-((S) -2-amino-propyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-ol Product from Step B (0.26 g, 0.30 mmol) and Pd / C (10%, 0.026 g) were mixed with methanol (5 mL) and placed under a hydrogen atmosphere for 18 hours. The mixture was filtered and evaporated to give a yellowish solid (0.155 g, 96%): mp 84-88 ° C .; LC / MS (+ APCI) m / z 263 (M + H).

1-((S)-2-アミノ-プロピル)-9-メトキシ-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール
工程Ａ：(S)-2-(8-ヒドロキシ-9-メトキシ-8,9-ジヒドロ-7H-ピラノ[2,3-g]インダゾール-1-イル)-1-メチルエチルカルバミン酸ベンジル
テトラヒドロフラン(50 mL)中、実施例１１、工程Ａ由来生成物(0.46 g、1.12 mmol)の溶液に2 N水酸化ナトリウム(6 mL)を加えた。10分間攪拌した後、メタノール(10 mL)を加え、混合物を1時間攪拌した後、蒸発させて残渣を得、これを水(50 mL)と混合し、酢酸エチルで抽出した(3 x 50 mL)。抽出物をまとめ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて残渣を得、これをクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中20〜35%酢酸エチル)によって精製し、油状物(0.45 g)を得た：LC/MS (+APCI) m/z 378 (M+H)。 1-((S) -2-Amino-propyl) -9-methoxy-1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-ol Step A: (S) -2- Benzyl (8-hydroxy-9-methoxy-8,9-dihydro-7H-pyrano [2,3-g] indazol-1-yl) -1-methylethylcarbamate in tetrahydrofuran (50 mL), Example 11, To a solution of the product from Step A (0.46 g, 1.12 mmol) was added 2 N sodium hydroxide (6 mL). After stirring for 10 minutes, methanol (10 mL) was added and the mixture was stirred for 1 hour and then evaporated to give a residue that was mixed with water (50 mL) and extracted with ethyl acetate (3 x 50 mL ). The extracts were combined, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to give a residue which was purified by chromatography (silica, 20-35% ethyl acetate in hexane) to give an oil (0.45 g). : LC / MS (+ APCI) m / z 378 (M + H).

工程Ｂ：1-((S)-2-アミノ-プロピル)-9-メトキシ-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール
メタノール(5 mL)中工程Ａ由来生成物(0.22 g、0.58 mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(5 mL)を加え、混合物を周囲温度で2日間攪拌した。混合物を蒸発させて残渣を得、これをエタノール中2 N塩化水素溶液(5 mL)とともに攪拌し、蒸発させて固体(0.21 g)を得た：mp 105〜108℃；LC/MS (+APCI) m/z 278(M+H)。 Step B: 1-((S) -2-Amino-propyl) -9-methoxy-1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-ol in methanol (5 mL) To a solution of the product from Step A (0.22 g, 0.58 mmol) was added trifluoroacetic acid (5 mL) and the mixture was stirred at ambient temperature for 2 days. The mixture was evaporated to give a residue which was stirred with 2 N hydrogen chloride solution in ethanol (5 mL) and evaporated to give a solid (0.21 g): mp 105-108 ° C .; LC / MS (+ APCI ) m / z 278 (M + H).

2-[(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]-エタノール二塩酸塩
工程Ａ：[(R)-1-[(R)-2-(tert-ブチルジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]酢酸tert-ブチルエステル
0℃、窒素下の無水DMF(20 mL)中、実施例４、工程Ｃ由来生成物(1.76 g、4.86 mmol)の溶液に水素化ナトリウム(0.39 g、9.72 mmol、2.0当量、鉱油中60%)を加えた。20分後、t-ブチルブロモアセテート(1.61 g、1.33 mL、8.26 mmol、1.7当量)を加え、氷浴を取り除いた。反応混合物を周囲温度で2時間攪拌し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(100 mL)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥(MgSO₄)し、蒸発させて残渣を得、これをクロマトグラフィー(シリカ、、ヘキサン中10%〜20%酢酸エチル)によって精製し、油状物(1.76 g、76%)を得た：LCMS (+APCI) m/z 477 (M+H)。 2-[(R) -1-((S) -2-aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-yloxy] -ethanol dihydrochloride step A: [(R) -1-[(R) -2- (tert-butyldimethyl-silanyloxy) -propyl] -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazole-8- Yloxy] acetic acid tert-butyl ester
To a solution of the product from Example 4, Step C (1.76 g, 4.86 mmol) in anhydrous DMF (20 mL) under nitrogen at 0 ° C., sodium hydride (0.39 g, 9.72 mmol, 2.0 equivalents, 60% in mineral oil) ) Was added. After 20 minutes, t-butyl bromoacetate (1.61 g, 1.33 mL, 8.26 mmol, 1.7 eq) was added and the ice bath was removed. The reaction mixture was stirred at ambient temperature for 2 hours, saturated aqueous sodium bicarbonate (100 mL) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried (MgSO ₄ ) and evaporated to give a residue that was purified by chromatography (silica, 10% to 20% ethyl acetate in hexanes) to give an oil (1.76 g, 76%). : LCMS (+ APCI) m / z 477 (M + H).

工程Ｂ：[(R)-1-((R)-2-ヒドロキシプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]-酢酸tert-ブチルエステル
THF(3 mL)中工程Ａ由来生成物(2.60 g、4.41 mmol)およびテトラブチルアンモニウムフルオライド溶液(1 M、1.52 mmol)の混合物を周囲温度で一晩攪拌し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(50 mL)と混合し、酢酸エチルで抽出した。抽出物をクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中10%〜40%酢酸エチル)によって精製し、油状物(1.32 g、82%)を得た：LCMS (+APCI) m/z 363 (M+H)。 Step B: [(R) -1-((R) -2-hydroxypropyl) -1,7,8,9-tetrahydropyrano [2,3-g] indazol-8-yloxy] -tert-butyl acetate ester
A mixture of the product from Step A (2.60 g, 4.41 mmol) and tetrabutylammonium fluoride solution (1 M, 1.52 mmol) in THF (3 mL) was stirred at ambient temperature overnight and saturated aqueous sodium bicarbonate (50 mL) and extracted with ethyl acetate. The extract was purified by chromatography (silica, 10% to 40% ethyl acetate in hexanes) to give an oil (1.32 g, 82%): LCMS (+ APCI) m / z 363 (M + H).

工程C：[(R)-1-((S)-2-アジドプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]-酢酸tert-ブチルエステル
無水THF(50 ml)、0℃、中工程Ｂ由来生成物(0.68 g, 1.88 mmol)およびトリエチルアミン(0.76 g、1.04 mL、7.51 mmol、4.0当量)の溶液にメタンスルホン酸無水物(0.59 g、3.38 mmol、1.8当量)を加えた。混合物を10分間攪拌し、アジ化ナトリウム(1.22 g、18.8 mmol、10当量)を加えた。溶媒を蒸発させて除去し、無水ジメチルスルホキシド(20 mL)を加えた。この混合物を95℃で3時間加熱し、冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(80 mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(3 x 60 mL)。抽出物をまとめ、乾燥(MgSO₄)し、濾過し、蒸発させて油状物を得、これをクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中10%酢酸エチル)によって精製し、固体(0.61 g、84 %)を得た：mp 77〜78℃；LC/MS (+ESI) m/z 388 (M+H)。 Step C: [(R) -1-((S) -2-azidopropyl) -1,7,8,9-tetrahydropyrano [2,3-g] indazol-8-yloxy] -tert-butyl acetate Esters Anhydrous THF (50 ml), methanesulfonic anhydride (0.59 g) in a solution of intermediate B product (0.68 g, 1.88 mmol) and triethylamine (0.76 g, 1.04 mL, 7.51 mmol, 4.0 equiv) at 0 ° C. , 3.38 mmol, 1.8 equiv). The mixture was stirred for 10 minutes and sodium azide (1.22 g, 18.8 mmol, 10 eq) was added. The solvent was removed by evaporation and anhydrous dimethyl sulfoxide (20 mL) was added. The mixture was heated at 95 ° C. for 3 hours, cooled, poured into saturated sodium bicarbonate solution (80 mL) and extracted with ethyl acetate (3 × 60 mL). The extracts were combined, dried (MgSO ₄ ), filtered and evaporated to give an oil that was purified by chromatography (silica, 10% ethyl acetate in hexane) to give a solid (0.61 g, 84%). Obtained: mp 77-78 ° C .; LC / MS (+ ESI) m / z 388 (M + H).

工程Ｄ：2-[(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]-エタノール二塩酸塩
窒素下の無水THF(20 mL)中工程Ｃ由来生成物(0.30 g、0.78 mmol)の混合物にTHF中1 M水素化リチウムアルミニウム溶液(2.0 mL、2.6 mmol)を加えた。混合物を1時間攪拌し、冷却した後、メタノールおよび2 N HClを加えた。揮発性物質を蒸発させ、残渣を逆相HPLC(グラジェント、0%〜50%アセトニトリル水溶液)によって精製した。所望の画分をまとめ、濃縮し、エタノール中2 N HCl(10 mL)で処理し、蒸発(減圧下、65 ℃)させ、ガラス状物(0.17 g、59%)を得た：mp >100℃；LCMS (+APCI) m/z 292 (M+H)。 Step D: 2-[(R) -1-((S) -2-aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydropyrano [2,3-g] indazol-8-yloxy] -ethanol Hydrochloric acid To a mixture of the product from Step C (0.30 g, 0.78 mmol) in anhydrous THF (20 mL) under nitrogen was added 1 M lithium aluminum hydride solution in THF (2.0 mL, 2.6 mmol). The mixture was stirred for 1 hour and cooled before methanol and 2 N HCl were added. Volatiles were evaporated and the residue was purified by reverse phase HPLC (gradient, 0% to 50% acetonitrile in water). The desired fractions were combined, concentrated, treated with 2 N HCl in ethanol (10 mL) and evaporated (65 ° C. under reduced pressure) to give a glass (0.17 g, 59%): mp> 100 ° C; LCMS (+ APCI) m / z 292 (M + H).

N-[2-[(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]-エチル]アセトアミド
工程Ａ：2-[(R)-1-[(R)-2-(tert-ブチルジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]-エタノール
窒素下の無水THF(30 mL)中、実施例１３、工程Ａ由来生成物(1.76 g、3.70 mmol)の冷却(0℃)溶液にTHF中1 M水素化リチウムアルミニウム溶液(3.70 mL、3.70 mmol)を加えた。反応混合物を0.5時間攪拌し、氷上で冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(100 mL)を加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を蒸発させて油状物を得、これをクロマトグラフィー(シリカ、、ヘキサン中10%〜40%酢酸エチル)によって精製し、油状物(1.40 g、93%)を得た：LCMS (+APCI) m/z 407 (M+H)。 N- [2-[(R) -1-((S) -2-aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydropyrano [2,3-g] indazol-8-yloxy] -ethyl] Acetamide Step A: 2-[(R) -1-[(R) -2- (tert-butyldimethyl-silanyloxy) -propyl] -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] Indazol-8-yloxy] -ethanol To a cooled (0 ° C.) solution of the product from Example 13, Step A (1.76 g, 3.70 mmol) in anhydrous THF (30 mL) under nitrogen was added 1 M lithium hydride in THF. Aluminum solution (3.70 mL, 3.70 mmol) was added. The reaction mixture was stirred for 0.5 h, cooled on ice and saturated aqueous sodium bicarbonate (100 mL) was added. The mixture was extracted with ethyl acetate and the extracts evaporated to give an oil that was purified by chromatography (silica, 10% to 40% ethyl acetate in hexanes) to give an oil (1.40 g, 93% ): LCMS (+ APCI) m / z 407 (M + H).

工程Ｂ：(R)-8-(2-アジドエトキシ)-1-[(R)-2-(tert-ブチルジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-1,7,8,9-テトラヒドロピラノ[2,3-g]インダゾール
無水THF(50 mL)中工程Ａ由来生成物(1.40 g、3.45 mmol)およびトリエチルアミン(1.39 g、1.92 mL、1.38 mmol、4.0当量)の冷却(0℃)溶液にメタンスルホン酸無水物(1.20 g、6.90 mmol、2.0当量)を加えた。混合物を30分間攪拌し、アジ化ナトリウム(2.24 g、34.5 mmol、10当量)を加えた。THFを蒸発させ、無水ジメチルスルホキシド(50 mL)を残渣に加えた；この混合物を85℃で2時間加熱した。冷却後、混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液(100 mL)に注ぎ、EtOAcで抽出した(3 x 80 mL)。抽出物をまとめ、乾燥(MgSO₄)し、蒸発させて残渣を得、これをクロマトグラフィー (シリカ、グラジェント、ヘキサン中10%〜25%酢酸エチル)によって精製し、油状物(0.73 g、49 %)を得た：LC/MS (+ESI) m/z 432 (M+H)。 Step B: (R) -8- (2-azidoethoxy) -1-[(R) -2- (tert-butyldimethyl-silanyloxy) -propyl] -1,7,8,9-tetrahydropyrano [2 , 3-g] indazole To a cooled (0 ° C.) solution of the product from Step A (1.40 g, 3.45 mmol) and triethylamine (1.39 g, 1.92 mL, 1.38 mmol, 4.0 equiv) in anhydrous THF (50 mL) Acid anhydride (1.20 g, 6.90 mmol, 2.0 eq) was added. The mixture was stirred for 30 minutes and sodium azide (2.24 g, 34.5 mmol, 10 eq) was added. The THF was evaporated and anhydrous dimethyl sulfoxide (50 mL) was added to the residue; the mixture was heated at 85 ° C. for 2 hours. After cooling, the mixture was poured into saturated sodium bicarbonate solution (100 mL) and extracted with EtOAc (3 × 80 mL). The extracts were combined, dried (MgSO ₄ ) and evaporated to give a residue that was purified by chromatography (silica, gradient, 10% to 25% ethyl acetate in hexanes) to give an oil (0.73 g, 49 %): LC / MS (+ ESI) m / z 432 (M + H).

工程Ｃ：N-[2-[(R)-1-[(R)-2-(tert-ブチルジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]エチル]-アセトアミド
メタノール(50 mL)中工程Ｂ由来生成物(0.73 g、1.69 mmol)およびパラジウム-炭素(10%、0.07 g)の混合物を水素雰囲気下に置き、一晩攪拌した。混合物を濾過し、蒸発させて油状物(0.61 g、88%)を得、これをジクロロメタン(30 mL)に溶解した。この溶液にトリエチルアミン(0.304 g、3.01 mmol)およびアセチルクロライド(0.142 g、0.129 mL、1.81 mmol)を加え、混合物を1時間攪拌し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(100 mL)と混合し、酢酸エチルで抽出した。乾燥した抽出物を蒸発させて残渣を得、これをクロマトグラフィー(シリカ、グラジェント、ヘキサン中30%〜90 %酢酸エチル)によって精製し、油状物(0.41 g、61%)を得た：LCMS (+ESI) m/z 448 (M+H)。 Step C: N- [2-[(R) -1-[(R) -2- (tert-butyldimethyl-silanyloxy) -propyl] -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3- g] Indazol-8-yloxy] ethyl] -acetamide A mixture of the product from Step B (0.73 g, 1.69 mmol) and palladium-carbon (10%, 0.07 g) in methanol (50 mL) was placed under a hydrogen atmosphere, Stir overnight. The mixture was filtered and evaporated to give an oil (0.61 g, 88%), which was dissolved in dichloromethane (30 mL). To this solution was added triethylamine (0.304 g, 3.01 mmol) and acetyl chloride (0.142 g, 0.129 mL, 1.81 mmol), the mixture was stirred for 1 hour, mixed with saturated sodium bicarbonate solution (100 mL), and ethyl acetate was added. Extracted. The dried extract was evaporated to give a residue which was purified by chromatography (silica, gradient, 30% to 90% ethyl acetate in hexane) to give an oil (0.41 g, 61%): LCMS (+ ESI) m / z 448 (M + H).

工程Ｄ：N-[2-[(R)-1-((R)-2-ヒドロキシプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]-エチル]-アセトアミド
THF(30 mL)中工程Ｃ由来生成物(0.41 g、0.92 mmol)およびテトラブチルアンモニウムフルオライド(1 M、1.84 mL、1.84 mmol)の混合物を周囲温度で4時間攪拌し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(50 mL)と混合し、酢酸エチルで抽出した。乾燥した抽出物を蒸発させて残渣を得、これをクロマトグラフィー (シリカ、グラジェント、酢酸エチル〜酢酸エチル中10%メタノール)によって精製し、無色の固体(0.23 g、75%)を得た：mp 165〜166 ℃ LCMS (+ESI) m/z 334 (M+H)。 Step D: N- [2-[(R) -1-((R) -2-hydroxypropyl) -1,7,8,9-tetrahydropyrano [2,3-g] indazol-8-yloxy] -Ethyl] -acetamide
A mixture of the product from Step C (0.41 g, 0.92 mmol) and tetrabutylammonium fluoride (1 M, 1.84 mL, 1.84 mmol) in THF (30 mL) was stirred at ambient temperature for 4 hours and saturated aqueous sodium bicarbonate. (50 mL) and extracted with ethyl acetate. The dried extract was evaporated to give a residue which was purified by chromatography (silica, gradient, ethyl acetate to 10% methanol in ethyl acetate) to give a colorless solid (0.23 g, 75%): mp 165-166 ° C LCMS (+ ESI) m / z 334 (M + H).

工程Ｅ：N-[2-[(R)-1-((S)-2-アジドプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]-エチル]-アセトアミド
無水THF(50 mL)中工程Ｄ由来生成物(0.23 g、0.69 mmol)およびトリエチルアミン(0.28 g、0.38 mL、2.76 mmol、4.0当量)の冷却(0℃)溶液にメタンスルホン酸無水物(0.19 g、1.1 mmol、1.6当量)を加えた。混合物を30分間攪拌し、さらにトリエチルアミンおよびメタンスルホン酸無水物(1.6当量)を加え、1時間攪拌した。アジ化ナトリウム(0.45 g、6.9 mmol、10当量)を加え、溶媒を蒸発させて残渣を得た。無水ジメチルスルホキシド(20 mL)を加え、混合物を90℃で3時間加熱した。この混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(60 mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(3 x 50 mL)。抽出物をまとめ、乾燥(MgSO₄)し、蒸発させて残渣を得、これをクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル)によって精製し、油状物(0.20 g、81%)を得た。 Step E: N- [2-[(R) -1-((S) -2-azidopropyl) -1,7,8,9-tetrahydropyrano [2,3-g] indazol-8-yloxy] -Ethyl] -acetamide Methanesulfonic acid in a cooled (0 ° C) solution of the product from Step D (0.23 g, 0.69 mmol) and triethylamine (0.28 g, 0.38 mL, 2.76 mmol, 4.0 eq) in anhydrous THF (50 mL) Anhydride (0.19 g, 1.1 mmol, 1.6 eq) was added. The mixture was stirred for 30 minutes, further triethylamine and methanesulfonic anhydride (1.6 eq) were added and stirred for 1 hour. Sodium azide (0.45 g, 6.9 mmol, 10 eq) was added and the solvent was evaporated to give a residue. Anhydrous dimethyl sulfoxide (20 mL) was added and the mixture was heated at 90 ° C. for 3 hours. The mixture was cooled, poured into saturated sodium bicarbonate solution (60 mL) and extracted with ethyl acetate (3 x 50 mL). The extracts were combined, dried (MgSO ₄ ) and evaporated to give a residue that was purified by chromatography (silica, ethyl acetate) to give an oil (0.20 g, 81%).

工程Ｆ：N-[2-[(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]-エチル]アセトアミド
メタノール(20 mL)中工程Ｅ由来生成物(0.20 g、0.56 mmol)およびパラジウム-炭素(10%、0.02 g)の混合物を水素雰囲気下に置き、一晩攪拌した。混合物を濾過し、蒸発させ、エタノール中2 N HClで処理した。この溶液を蒸発乾固し、非晶質固体(0.18 g、80%)を得た：LCMS (+ESI) m/z 333 (M+H)。 Step F: N- [2-[(R) -1-((S) -2-aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-yloxy] -Ethyl] acetamide A mixture of the product from Step E (0.20 g, 0.56 mmol) and palladium-carbon (10%, 0.02 g) in methanol (20 mL) was placed under a hydrogen atmosphere and stirred overnight. The mixture was filtered, evaporated and treated with 2 N HCl in ethanol. The solution was evaporated to dryness to give an amorphous solid (0.18 g, 80%): LCMS (+ ESI) m / z 333 (M + H).

2-[(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]-アセトアミド
工程Ａ： [(R)-1-[(R)-2-(tert-ブチルジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]酢酸メチル
DMF (5 mL)中、実施例４、工程Ｃの生成物(0.51 g、1.4 mmol)の溶液を氷浴中で冷却した後、水素化ナトリウム(油中60%、0.14 g、3.52 mmol)を加えた。混合物をガス発生が終わるまで攪拌し、2-ブロモ酢酸メチル(0.22 mL、2.38 mol)を加えた。冷却した反応混合物を10分間攪拌し、次いで室温まで加温し、2時間攪拌した。飽和水性炭酸水素ナトリウム(150 mL)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した(2 x 100 mL)。抽出物をまとめ、乾燥(MgSO₄)し、蒸発させて黄色油状物(0.65 g)を得、これをクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中20%酢酸エチル)によって精製し、無色の油状物(0.26 g、43%)を得た：LC/MS (+APCI) m/z 435。 2-[(R) -1-((S) -2-aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-yloxy] -acetamide Step A: [ (R) -1-[(R) -2- (tert-Butyldimethyl-silanyloxy) -propyl] -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-yloxy] acetic acid Methyl
After cooling a solution of the product of Example 4, Step C (0.51 g, 1.4 mmol) in DMF (5 mL) in an ice bath, sodium hydride (60% in oil, 0.14 g, 3.52 mmol) was added. added. The mixture was stirred until gas evolution ceased and methyl 2-bromoacetate (0.22 mL, 2.38 mol) was added. The cooled reaction mixture was stirred for 10 minutes, then warmed to room temperature and stirred for 2 hours. Saturated aqueous sodium bicarbonate (150 mL) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (2 x 100 mL). The extracts were combined, dried (MgSO ₄ ) and evaporated to give a yellow oil (0.65 g) which was purified by chromatography (silica gel, 20% ethyl acetate in hexane) to give a colorless oil (0.26 g 43%): LC / MS (+ APCI) m / z 435.

工程Ｂ：2-[(R)-1-[(R)-2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-プロピル]-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]アセトアミド
メタノール性アンモニア(7 N、20 mL、0.14 mol)中工程Ａ由来生成物(0.49 g、1.13 mmol)の溶液を室温で18時間攪拌した。反応混合物を蒸発させて無色の残渣(0.44 g、93%)を得、これを次の反応で用いた：LC/MS (+APCI) m/z 420。 Step B: 2-[(R) -1-[(R) -2- (tert-butyldimethylsilanyloxy) -propyl] -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] Indazol-8-yloxy] acetamide A solution of the product from Step A (0.49 g, 1.13 mmol) in methanolic ammonia (7 N, 20 mL, 0.14 mol) was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was evaporated to give a colorless residue (0.44 g, 93%), which was used in the next reaction: LC / MS (+ APCI) m / z 420.

工程Ｃ：2-[(R)-1-((R)-2-ヒドロキシプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]アセトアミド
工程Ｂ由来の生成物(0.44g、1.05 mol)をTHF(20 mL)に溶解し、THF中テトラブチルアンモニウムフルオライド溶液(1 M、2.1 mL、2.1 mmol)を加えた；この混合物を室温で2時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(100 mL)を加え、混合物を塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチルで抽出した(2 x 100 mL)。抽出物をまとめ、乾燥(MgSO₄)し、蒸発させて黄色油状物(0.47 g)を得、これをクロマトグラフィー(シリカゲル、グラジェント、酢酸エチル；酢酸エチル中5%メタノール；酢酸エチル中10%メタノール)によって精製し、無色の油状物(0.30 g、94%)を得た：LC/MS (+APCI) m/z 306。 Step C: 2-[(R) -1-((R) -2-hydroxypropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-yloxy] acetamide Step B The product from origin (0.44 g, 1.05 mol) was dissolved in THF (20 mL) and a solution of tetrabutylammonium fluoride in THF (1 M, 2.1 mL, 2.1 mmol) was added; the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Stir. Saturated aqueous sodium bicarbonate (100 mL) was added and the mixture was saturated with sodium chloride and extracted with ethyl acetate (2 × 100 mL). The extracts were combined, dried (MgSO ₄ ) and evaporated to give a yellow oil (0.47 g) which was chromatographed (silica gel, gradient, ethyl acetate; 5% methanol in ethyl acetate; 10% in ethyl acetate). Purification by methanol) gave a colorless oil (0.30 g, 94%): LC / MS (+ APCI) m / z 306.

工程Ｄ：2-[(R)-1-((S)-2-アジド-プロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]アセトアミド
ジクロロメタン(10 mL)、0℃、中工程Ｃ由来生成物(0.30 g、0.983 mmol)の溶液にトリエチルアミン(0.68 mL、0.0049 mol)およびメタンスルホン酸無水物(0.26 g、1.48 mmol)を加え、10分間攪拌した。飽和水性炭酸水素ナトリウム(100 mL)および塩化ナトリウムを加え、混合物をTHFで抽出した(3 x 100 mL)。抽出物をまとめ、乾燥(MgSO₄)し、濾液にアジ化ナトリウム(0.64 g、9.8 mmol)を加えた。この混合物を蒸発させて残渣を得、これをDMF(20 mL)に懸濁し、攪拌しながら70℃で18時間加熱した。反応混合物を冷却し、飽和水性炭酸水素ナトリウム(200 mL)を加えた後、酢酸エチル(2 x 150 mL)およびTHF(200 mL)で抽出した。抽出物をまとめ、乾燥(MgSO₄)し、蒸発させて残渣(0.34 g)を得、これをクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン(dichoromethane)中5%メタノール)によって精製し、無色の固体(0.14 g、43%)を得た：mp 94〜97℃；LC/MS (+APCI) m/z 331。 Step D: 2-[(R) -1-((S) -2-azido-propyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-yloxy] acetamide dichloromethane (10 mL) at 0 ° C. to a solution of the intermediate C product (0.30 g, 0.983 mmol) was added triethylamine (0.68 mL, 0.0049 mol) and methanesulfonic anhydride (0.26 g, 1.48 mmol) for 10 minutes. Stir. Saturated aqueous sodium bicarbonate (100 mL) and sodium chloride were added and the mixture was extracted with THF (3 × 100 mL). The extracts were combined, dried (MgSO ₄ ) and sodium azide (0.64 g, 9.8 mmol) was added to the filtrate. The mixture was evaporated to give a residue which was suspended in DMF (20 mL) and heated at 70 ° C. with stirring for 18 hours. The reaction mixture was cooled, saturated aqueous sodium bicarbonate (200 mL) was added, and then extracted with ethyl acetate (2 × 150 mL) and THF (200 mL). The extracts were combined, dried (MgSO ₄ ) and evaporated to give a residue (0.34 g) which was purified by chromatography (silica gel, 5% methanol in dichoromethane) to give a colorless solid (0.14 g, 43%): mp 94-97 ° C .; LC / MS (+ APCI) m / z 331.

工程Ｆ：2-[(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]-アセトアミド
メタノール(20 mL)中工程Ｅ由来生成物(0.14 g、0.424 mmol)および10%パラジウム-炭素(10〜20 mg)の混合物を、水素雰囲気下、周囲温度で18時間攪拌した。混合物を濾過し、蒸発させて無色の非晶質固体(90 mg、70%)を得た：LC/MS (+APCI) m/z 305。 Step F: 2-[(R) -1-((S) -2-aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-yloxy] -acetamide methanol A mixture of the product from Step E (0.14 g, 0.424 mmol) and 10% palladium-carbon (10-20 mg) in (20 mL) was stirred at ambient temperature for 18 hours under a hydrogen atmosphere. The mixture was filtered and evaporated to give a colorless amorphous solid (90 mg, 70%): LC / MS (+ APCI) m / z 305.

[(R)-1-((S)-2-アミノ-プロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]酢酸tert-ブチルエステル二塩酸塩
メタノール(20 mL)中、実施例１３、工程Ｃ由来生成物(0.30 g)およびパラジウム-炭素(10%、0.03 g)の混合物を水素雰囲気下に置き、一晩攪拌した。混合物を濾過し、蒸発させ、エタノール中2 N HCl(5 mL)で処理し、蒸発乾固して非晶質固体(0.18 g、53%)を得た：LCMS (+ESI) m/z 362 (M+H)。 [(R) -1-((S) -2-Amino-propyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-yloxy] acetic acid tert-butyl ester dihydrochloride Salt A mixture of the product from Example 13, Step C (0.30 g) and palladium-carbon (10%, 0.03 g) in methanol (20 mL) was placed under a hydrogen atmosphere and stirred overnight. The mixture was filtered, evaporated, treated with 2 N HCl in ethanol (5 mL) and evaporated to dryness to give an amorphous solid (0.18 g, 53%): LCMS (+ ESI) m / z 362 (M + H).

(S)-1-メチル-2-(3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-1-イル)-エチルアミン
工程Ａ：3-((R)-2-ヒドロキシプロピル)-1H-インダゾール-5-オール
-78℃に冷却した無水ジクロロメタン(50 mL)中 (R)-1-(5-メトキシ-1H-インダゾール-3-イル)-プロパン-2-オール(2.31 g、11.2 mmol)の溶液にジクロロメタン中1 N三臭化ホウ素溶液(33.6 mL、33.6 mmol)を加えた。添加が完了した後、混合物を周囲温度まで加温し、2時間攪拌した。混合物を冷却(氷浴)し、水20 mLで停止した。ジクロロメタンを蒸発させ、残渣を酢酸エチル(100mL)と混合した。この溶液に炭酸カリウムを、ガス発生が終わるまで少しずつ加え、pHを約8にした。混合物を酢酸エチルで抽出し(3 x 100 mL)、抽出物をまとめ、乾燥し、蒸発乾固した。シリカでのクロマトグラフィー(グラジェント、ヘキサン中50%〜90%酢酸エチル)に付し、油状物(1.50 g、70%)を得た：LC/MS (+APCI) m/z 193 (M+H)。 (S) -1-Methyl-2- (3,7,8,9-tetrahydro-pyrano [3,2-e] indazol-1-yl) -ethylamine Step A: 3-((R) -2-hydroxy Propyl) -1H-indazol-5-ol
A solution of (R) -1- (5-methoxy-1H-indazol-3-yl) -propan-2-ol (2.31 g, 11.2 mmol) in anhydrous dichloromethane (50 mL) cooled to -78 ° C. in dichloromethane 1 N boron tribromide solution (33.6 mL, 33.6 mmol) was added. After the addition was complete, the mixture was warmed to ambient temperature and stirred for 2 hours. The mixture was cooled (ice bath) and quenched with 20 mL water. Dichloromethane was evaporated and the residue was mixed with ethyl acetate (100 mL). Potassium carbonate was added to this solution little by little until gas evolution ceased to a pH of about 8. The mixture was extracted with ethyl acetate (3 x 100 mL) and the extracts were combined, dried and evaporated to dryness. Chromatography on silica (gradient, 50% to 90% ethyl acetate in hexane) gave an oil (1.50 g, 70%): LC / MS (+ APCI) m / z 193 (M + H).

工程Ｂ：(R)-1-(5-プロプ-2-イニルオキシ-1H-インダゾール-3-イル)プロパン-2-オール
エタノール-水(50 mL／10 mL)の混合物中工程Ａ由来生成物(1.50 g、7.81 mmol)の攪拌混合物に炭酸カリウム(1.62 g、11.7 mmol)およびプロパルギルブロミド(トルエン中80%、1.74 g、1.30 mL、11.7 mmol)を加えた。混合物を窒素下75℃で2時間加熱し、蒸発乾固し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(50 mL)と混合し、酢酸エチルで抽出した。シリカでのクロマトグラフィー(グラジェント、ヘキサン中25%〜95%酢酸エチル)に付し、油状物(1.25 g、69%)を得た：LC/MS (+APCI) m/z 231 (M+H)。 Step B: (R) -1- (5-prop-2-ynyloxy-1H-indazol-3-yl) propan-2-ol product from Step A in a mixture of ethanol-water (50 mL / 10 mL) ( To a stirred mixture of 1.50 g, 7.81 mmol) was added potassium carbonate (1.62 g, 11.7 mmol) and propargyl bromide (80% in toluene, 1.74 g, 1.30 mL, 11.7 mmol). The mixture was heated at 75 ° C. under nitrogen for 2 hours, evaporated to dryness, mixed with saturated aqueous sodium bicarbonate (50 mL) and extracted with ethyl acetate. Chromatography on silica (gradient, 25% to 95% ethyl acetate in hexanes) gave an oil (1.25 g, 69%): LC / MS (+ APCI) m / z 231 (M + H).

工程Ｃ：3-[(R)-2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-5-プロプ-2-イニルオキシ-1H-インダゾール
無水THF(50 mL)中工程Ｂ由来生成物(1.25 g、5.43 mmol)の攪拌溶液にt-ブチルジメチルシリルクロライド(1.23 g、8.15 mmol)、イミダゾール(0.74 g、10.9 mmol)および触媒量のDMAP(0.1 g)を加えた。混合物を6時間攪拌し、別に各試薬を一定量加えた。混合物を一晩攪拌し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(100 mL)と混合し、酢酸エチルで抽出した。シリカでのクロマトグラフィー(グラジェント、ヘキサン中2%〜30%酢酸エチル)に付し、油状物(0.98 g、52%)を得た。この生成物を湿性条件下に放置してゆっくり分解させ、所望の生成物を得た。混合物をクロマトグラフィーに付し、追加の所望生成物を油状物(0.68 g、36%、トータル88%)として得た：LC/MS (+APCI) m/z 345 (M+H)。 Step C: 3-[(R) -2- (tert-butyldimethylsilanyloxy) propyl] -5-prop-2-ynyloxy-1H-indazole Product from Step B (1.25 g in anhydrous THF (50 mL)) , 5.43 mmol) was added t-butyldimethylsilyl chloride (1.23 g, 8.15 mmol), imidazole (0.74 g, 10.9 mmol) and a catalytic amount of DMAP (0.1 g). The mixture was stirred for 6 hours, and a certain amount of each reagent was added separately. The mixture was stirred overnight, mixed with saturated aqueous sodium bicarbonate (100 mL), and extracted with ethyl acetate. Chromatography on silica (gradient, 2% to 30% ethyl acetate in hexanes) gave an oil (0.98 g, 52%). The product was allowed to decompose slowly by leaving it under wet conditions to give the desired product. The mixture was chromatographed to give additional desired product as an oil (0.68 g, 36%, total 88%): LC / MS (+ APCI) m / z 345 (M + H).

工程Ｄ：1-[(R)-2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-3,7-ジヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール
(1-[(R)-2-(tert-Butyldimethylsilanloxy)propyl]-3,7-dihydro-pyrano[3,2-e]indazole)
メシチレン(8 mL)中工程Ｃ由来生成物(1.66g、4.83 mmol)の混合物をバイアル中に入れ、窒素ガスを5分間吹き込み、密封した。このバイアルを210℃で1時間加熱し、周囲温度まで冷却し、シリカでのクロマトグラフィー(グラジェント、ヘキサン中2%〜15%酢酸エチル)に付し、油状物(1.31 g、79%)を得た：LC/MS (+APCI) m/z 345 (M+H)。 Step D: 1-[(R) -2- (tert-butyldimethylsilanyloxy) propyl] -3,7-dihydro-pyrano [3,2-e] indazole
(1-[(R) -2- (tert-Butyldimethylsilanloxy) propyl] -3,7-dihydro-pyrano [3,2-e] indazole)
A mixture of the product from Step C (1.66 g, 4.83 mmol) in mesitylene (8 mL) was placed in a vial and bubbled with nitrogen gas for 5 minutes and sealed. The vial was heated at 210 ° C. for 1 hour, cooled to ambient temperature, and chromatographed on silica (gradient, 2% to 15% ethyl acetate in hexane) to give an oil (1.31 g, 79%). Obtained: LC / MS (+ APCI) m / z 345 (M + H).

工程Ｅ：(R)-1-(3,7-ジヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-1-イル)プロパン-2-オール
THF(30 mL)中工程Ｄ由来生成物(0.30 g、0.87 mmol)およびテトラブチルアンモニウムフルオライド(0.5 M、2.62 mL、1.31 mmol)の混合物を周囲温度で一晩攪拌し、蒸発乾固した。シリカでのクロマトグラフィー(グラジェント、ヘキサン中30%〜100%酢酸エチル)に付し、油状物(0.165 g、83%)を得た。 Step E: (R) -1- (3,7-Dihydro-pyrano [3,2-e] indazol-1-yl) propan-2-ol
A mixture of step D product (0.30 g, 0.87 mmol) and tetrabutylammonium fluoride (0.5 M, 2.62 mL, 1.31 mmol) in THF (30 mL) was stirred overnight at ambient temperature and evaporated to dryness. Chromatography on silica (gradient, 30% to 100% ethyl acetate in hexanes) gave an oil (0.165 g, 83%).

工程Ｆ：(S)-1-(2-アジドプロピル)-3,7-ジヒドロピラノ[3,2-e]インダゾール
無水THF(50 mL)、0℃、中工程Ｅ由来生成物(0.16g、0.70 mmol)およびトリエチルアミン(0.28 g、0.39 mL、7.51 mmol)の攪拌溶液にメタンスルホン酸無水物(0.24 g、1.4 mmol)を加えた。この混合物を約30分間攪拌し、さらに1当量のメタンスルホン酸無水物を加えた。30分後、アジ化ナトリウム(1.10 g、7.0 mmol)を反応混合物に加えた。THFを蒸発させ、残渣に無水ジメチルスルホキシド(20 mL)を加え、これを90℃で1時間加熱した。反応混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(80 mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(3 x 50 mL)。抽出物をまとめ、乾燥(MgSO₄)し、濾過し、蒸発させて油状物を得た。シリカでのクロマトグラフィー(グラジェント、ヘキサン中10%〜20%酢酸エチル)に付し、油状物(0.09 g、51 %)を得た：LC/MS (+APCI) m/z 256 (M+H)。 Step F: (S) -1- (2-Azidopropyl) -3,7-dihydropyrano [3,2-e] indazole Anhydrous THF (50 mL), 0 ° C., middle step E product (0.16 g, 0.70 mmol) and triethylamine (0.28 g, 0.39 mL, 7.51 mmol) were added to methanesulfonic anhydride (0.24 g, 1.4 mmol). The mixture was stirred for about 30 minutes and another 1 equivalent of methanesulfonic anhydride was added. After 30 minutes, sodium azide (1.10 g, 7.0 mmol) was added to the reaction mixture. THF was evaporated and to the residue was added anhydrous dimethyl sulfoxide (20 mL), which was heated at 90 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was cooled, poured into saturated sodium bicarbonate solution (80 mL) and extracted with ethyl acetate (3 × 50 mL). The extracts were combined, dried (MgSO ₄ ), filtered and evaporated to an oil. Chromatography on silica (gradient, 10% to 20% ethyl acetate in hexane) gave an oil (0.09 g, 51%): LC / MS (+ APCI) m / z 256 (M + H).

工程Ｇ：(S)-1-メチル-2-(3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-1-イル)-エチルアミン二塩酸塩
メタノール(20 mL)中工程Ｆ由来生成物(0.09 g)およびパラジウム-炭素(10%、0.01 g)の混合物を水素雰囲気下に置き、一晩攪拌した。混合物を逆相HPLC(グラジェント、アセトニトリル／水、0%〜55%、0.1%トリフルオロ酢酸含有)によって精製した。主要な画分をまとめ、蒸発させ、エタノール中2 N HCl(5 mL)で処理し、蒸発乾固して、非晶質固体(0.053 g、58%)を得た：mp 235〜240℃；LCMS (+APCI) m/z 232 (M+H)。 Step G: (S) -1-Methyl-2- (3,7,8,9-tetrahydro-pyrano [3,2-e] indazol-1-yl) -ethylamine dihydrochloride Step in methanol (20 mL) A mixture of F-derived product (0.09 g) and palladium-carbon (10%, 0.01 g) was placed under a hydrogen atmosphere and stirred overnight. The mixture was purified by reverse phase HPLC (gradient, acetonitrile / water, 0% to 55%, containing 0.1% trifluoroacetic acid). The main fractions were combined, evaporated, treated with 2 N HCl in ethanol (5 mL) and evaporated to dryness to give an amorphous solid (0.053 g, 58%): mp 235-240 ° C .; LCMS (+ APCI) m / z 232 (M + H).

[1-((S)-2-アミノプロピル)-7,8-ジヒドロ-1H-フロ[2,3-g]インダゾール-7-イル]-メタノール
工程Ａ：[1-[(R)-2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-7-ヒドロキシメチル-1H-インダゾール-6-イルオキシ]酢酸tert-ブチルエステル
DMF(60 mL)中1-[(R)-2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-プロピル]-1H-インダゾール-6-オール(3.06 g、10 mmol)の混合物にホルムアルデヒド(37%、2.43 mL、30 mmol)および2 N NaOH(10 mmol)を加えた。混合物を一晩攪拌し、t-ブチルブロモアセテート(2.42 mL、2.93 g、15 mmol)を加えた。1時間後、混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(100 mL)と混合し、酢酸エチルで抽出した。シリカでのクロマトグラフィー(グラジェント、ヘキサン中5%〜25%酢酸エチル)に付し、油状物(2.87 g、64%)を得た：LC/MS (+APCI) m/z 451(M+H)。 [1-((S) -2-Aminopropyl) -7,8-dihydro-1H-furo [2,3-g] indazol-7-yl] -methanol Step A: [1-[(R) -2 -(tert-Butyldimethylsilanyloxy) propyl] -7-hydroxymethyl-1H-indazol-6-yloxy] acetic acid tert-butyl ester
Formaldehyde (37%, 2.43 mL, 30 mmol) and 2 N NaOH (10 mmol) were added. The mixture was stirred overnight and t-butyl bromoacetate (2.42 mL, 2.93 g, 15 mmol) was added. After 1 hour, the mixture was mixed with saturated aqueous sodium bicarbonate (100 mL) and extracted with ethyl acetate. Chromatography on silica (gradient, 5% to 25% ethyl acetate in hexanes) gave an oil (2.87 g, 64%): LC / MS (+ APCI) m / z 451 (M + H).

工程Ｂ：[1-[(R)-2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-7-クロロメチル-1H-インダゾール-6-イルオキシ]酢酸tert-ブチルエステル
無水ジクロロメタン(100 mL)中工程Ａ由来生成物(2.78 g、6.18 mmol)の攪拌溶液にチオニルクロライド(0.68 g、9.27 mmol)を加えた。1.5時間後、さらにチオニルクロライドを加え(0.23 mL)、攪拌を20分間継続した。この混合物を高度減圧下で蒸発させて油状物(2.90 g)を得、これをさらに精製することなく次の反応で用いた。 Step B: [1-[(R) -2- (tert-butyldimethylsilanyloxy) propyl] -7-chloromethyl-1H-indazol-6-yloxy] acetic acid tert-butyl ester in anhydrous dichloromethane (100 mL) To a stirred solution of the product from Step A (2.78 g, 6.18 mmol) was added thionyl chloride (0.68 g, 9.27 mmol). After 1.5 hours, more thionyl chloride was added (0.23 mL) and stirring was continued for 20 minutes. The mixture was evaporated under high vacuum to give an oil (2.90 g) that was used in the next reaction without further purification.

工程Ｃ：1-[(R)-2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-7,8-ジヒドロ-1H-フロ[2,3-g]インダゾール-7-カルボン酸tert-ブチルエステル
無水1-メチル-2-ピロリドン(30 mL)中工程Ｂ由来生成物(2.90 g、6.18 mmol)の溶液に水素化ナトリウム(60%、0.371 g、9.27 mmol)を加えた。混合物を50℃で一晩加熱し、周囲温度で2日間置き、冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(100 mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。シリカでのクロマトグラフィー(グラジェント、ヘキサン中2%〜25 %酢酸エチル)に付し、油状物(0.48 g、18%)を得た：LC/MS (+APCI) m/z 433(M+H)。 Step C: 1-[(R) -2- (tert-butyldimethylsilanyloxy) propyl] -7,8-dihydro-1H-furo [2,3-g] indazole-7-carboxylic acid tert-butyl ester To a solution of the product from Step B (2.90 g, 6.18 mmol) in anhydrous 1-methyl-2-pyrrolidone (30 mL) was added sodium hydride (60%, 0.371 g, 9.27 mmol). The mixture was heated at 50 ° C. overnight, left at ambient temperature for 2 days, cooled, poured into saturated aqueous sodium bicarbonate (100 mL) and extracted with ethyl acetate. Chromatography on silica (gradient, 2% to 25% ethyl acetate in hexane) gave an oil (0.48 g, 18%): LC / MS (+ APCI) m / z 433 (M + H).

工程Ｄ：1-[(R)-2-ヒドロキシプロピル]-7,8-ジヒドロ-1H-フロ[2,3-g]インダゾール-7-カルボン酸tert-ブチルエステル
THF(50 mL)中工程Ｃ由来生成物(0.46 g、1.06 mmol)の混合物にテトラブチルアンモニウムフルオライド (THF中1 N、2.13 mL、2.13 mmol)を加えた。混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(100 mL)と混合し、酢酸エチルで抽出した。シリカでのクロマトグラフィー(グラジェント、ヘキサン中20%〜70%酢酸エチル)に付し、油状物(0.39 g)を得た：LC/MS (+ESI) m/z 319 (M+H)。 Step D: 1-[(R) -2-hydroxypropyl] -7,8-dihydro-1H-furo [2,3-g] indazole-7-carboxylic acid tert-butyl ester
To a mixture of Step C-derived product (0.46 g, 1.06 mmol) in THF (50 mL) was added tetrabutylammonium fluoride (1 N in THF, 2.13 mL, 2.13 mmol). The mixture was mixed with saturated aqueous sodium hydrogencarbonate (100 mL) and extracted with ethyl acetate. Chromatography on silica (gradient, 20% to 70% ethyl acetate in hexanes) gave an oil (0.39 g): LC / MS (+ ESI) m / z 319 (M + H).

工程Ｅ：1-[(S)-2-アジドプロピル]-7,8-ジヒドロ-1H-フロ[2,3-g]インダゾール-7-カルボン酸tert-ブチルエステル
無水THF(30 ml)、0℃、中工程Ｅ由来生成物(0.39 g、1.23 mmol)およびトリエチルアミン(0.49 g、4.90 mmol)の溶液にメタンスルホン酸無水物(0.34 g、3.38 mmol)を加えた。混合物を30分間攪拌し、さらにメタンスルホン酸無水物(0.17 g)を加えた。30分後、揮発性成分を蒸発させ、残渣にアジ化ナトリウム(1.22 g、18.8 mmol、10 当量)および無水ジメチルスルホキシド(50 mL)を加えた。混合物を80℃で4時間加熱し、冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(80 mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(3 x 60 mL)。抽出物をまとめ、乾燥(MgSO₄)し、濾過し、蒸発させて油状物を得た。シリカでのクロマトグラフィー(グラジェント、ヘキサン中0%〜10%酢酸エチル)に付し、油状物(0.22 g、52 %)を得た：LC/MS (+ESI) m/z 344 (M+H)。 Step E: 1-[(S) -2-azidopropyl] -7,8-dihydro-1H-furo [2,3-g] indazole-7-carboxylic acid tert-butyl ester anhydrous THF (30 ml), 0 Methanesulfonic acid anhydride (0.34 g, 3.38 mmol) was added to a solution of the middle step E product (0.39 g, 1.23 mmol) and triethylamine (0.49 g, 4.90 mmol) at 0 ° C. The mixture was stirred for 30 minutes and more methanesulfonic anhydride (0.17 g) was added. After 30 minutes, the volatile components were evaporated and sodium azide (1.22 g, 18.8 mmol, 10 eq) and anhydrous dimethyl sulfoxide (50 mL) were added to the residue. The mixture was heated at 80 ° C. for 4 h, cooled, poured into saturated sodium bicarbonate solution (80 mL) and extracted with ethyl acetate (3 × 60 mL). The extracts were combined, dried (MgSO ₄ ), filtered and evaporated to an oil. Chromatography on silica (gradient, 0-10% ethyl acetate in hexanes) gave an oil (0.22 g, 52%): LC / MS (+ ESI) m / z 344 (M + H).

工程Ｆ：[1-((S)-2-アミノプロピル)-7,8-ジヒドロ-1H-フロ[2,3-g]インダゾール-7-イル]-メタノール二塩酸塩
無水THF(50 mL)中工程Ｆ由来生成物(0.21 g、0.61 mmol)の混合物にTHF中1 M水素化リチウムアルミニウム溶液(3.0 mL、3.0 mmol)を窒素下で攪拌しながら加えた。混合物を3時間攪拌し、氷上で冷却し、メタノール、次いで2 N HClを加えて停止した。この混合物を蒸発させて残渣を得、これを逆相HPLC(アセトニトリルおよび水のグラジェント、0%〜50%、0.1%トリフルオロ酢酸含有)によって精製した。所望の画分をまとめ、濃縮し、エタノール中2 N HCl(10 mL)で処理し、蒸発させてオフホワイト色の非晶質固体(0.13 g、59%)を得、これを高度減圧下78℃で一晩乾燥した：LCMS (+APCI) m/z 248 (M+H)。分析-計算値(C₁₃H₁₉C_l2N₃O₂ ・ 0.5 C₂H₅OH ・ H₂Oとして)：C, 46.92；H, 6.72；N, 11.73。実測値：C, 47.25；H, 6.41；N, 11.50。 Step F: [1-((S) -2-Aminopropyl) -7,8-dihydro-1H-furo [2,3-g] indazol-7-yl] -methanol dihydrochloride anhydrous THF (50 mL) To a mixture of products from middle step F (0.21 g, 0.61 mmol) was added 1 M lithium aluminum hydride solution in THF (3.0 mL, 3.0 mmol) with stirring under nitrogen. The mixture was stirred for 3 hours, cooled on ice and stopped by adding methanol followed by 2 N HCl. The mixture was evaporated to give a residue that was purified by reverse phase HPLC (acetonitrile and water gradient, 0% to 50%, containing 0.1% trifluoroacetic acid). The desired fractions were combined, concentrated, treated with 2 N HCl in ethanol (10 mL) and evaporated to give an off-white amorphous solid (0.13 g, 59%) which was subjected to high vacuum. Dry overnight at ° C: LCMS (+ APCI) m / z 248 (M + H). Analysis - Calculated (as _{_{_{_{C 13 H 19 C l2 N 3}}}} O 2 · 0.5 C 2 H 5 OH · H 2 O): C, 46.92; H, 6.72; N, 11.73. Found: C, 47.25; H, 6.41; N, 11.50.

1-[(S)-2-アミノプロピル]-7,8-ジヒドロ-1H-フロ[2,3-g]インダゾール-7-カルボン酸エチルエステル
工程Ａ：1-[(S)-2-アジドプロピル]-7,8-ジヒドロ-1H-フロ[2,3-g]インダゾール-7-カルボン酸エチルエステル
この化合物は、実施例１８、工程Ａ〜Ｅに関して記載される方法と同様の方法で、ただし工程Ａのt-ブチルブロモアセテートの代わりにエチルブロモアセテートを用いて、調製し、油状物(80%)を得た：LC/MS (+APCI) m/z 316(M+H)。 1-[(S) -2-Aminopropyl] -7,8-dihydro-1H-furo [2,3-g] indazole-7-carboxylic acid ethyl ester Step A: 1-[(S) -2-azido Propyl] -7,8-dihydro-1H-furo [2,3-g] indazole-7-carboxylic acid ethyl ester This compound is prepared in a manner similar to that described for Example 18, Steps AE, However, it was prepared using ethyl bromoacetate instead of t-butyl bromoacetate in step A to obtain an oil (80%): LC / MS (+ APCI) m / z 316 (M + H).

工程Ｂ：1-[(S)-2-アミノプロピル]-7,8-ジヒドロ-1H-フロ[2,3-g]インダゾール-7-カルボン酸エチルエステル
メタノール(20 mL)中工程Ａ由来生成物(0.13 g、0.41 mmol)の溶液にパラジウム-炭素(10%、0.015 g)を加えた。この混合物を水素雰囲気下で一晩攪拌した(エタノール中2 N HCl 0.4 mLを加えてこのエチルエステルを保護した)。反応混合物を濾過し、逆相HPLC(水中アセトニトリルのグラジェント0%〜50%、0.1%トリフルオロ酢酸含有)によって精製した。所望の画分をまとめ、濃縮し、エタノール中2 N HCl(10 mL)で処理し、蒸発させて残渣を得、これを高度減圧下78℃で一晩乾燥し、非晶質固体(0.03 g、20%)を得た：LC/MS (+APCI) m/z 290 (M+H)。 Step B: 1-[(S) -2-Aminopropyl] -7,8-dihydro-1H-furo [2,3-g] indazole-7-carboxylic acid ethyl ester Formation from Step A in methanol (20 mL) Palladium-carbon (10%, 0.015 g) was added to a solution of the product (0.13 g, 0.41 mmol). The mixture was stirred overnight under a hydrogen atmosphere (0.4 mL of 2 N HCl in ethanol was added to protect the ethyl ester). The reaction mixture was filtered and purified by reverse phase HPLC (acetonitrile gradient from 0% to 50% in water, containing 0.1% trifluoroacetic acid). The desired fractions were combined, concentrated, treated with 2 N HCl in ethanol (10 mL) and evaporated to give a residue which was dried at 78 ° C. under high vacuum overnight to give an amorphous solid (0.03 g , 20%): LC / MS (+ APCI) m / z 290 (M + H).

以下の局所眼科用処方薬は本発明に従って有用であり、これは熟練臨床医の裁量により1日当たり1〜4回投与する。 The following topical ophthalmic prescriptions are useful according to the present invention and are administered 1 to 4 times per day at the discretion of a skilled clinician.

本発明の他の態様は、当業者が本明細書を検討し、本明細書中に開示される本発明を実施すれば明らかとなる。本明細書および実施例は例示に過ぎず、本発明の真の範囲および精神は特許請求の範囲および同等のものによって示される。
Other aspects of the invention will become apparent to those skilled in the art upon reviewing the specification and practicing the invention disclosed herein. The specification and examples are illustrative only, with the true scope and spirit of the invention being indicated by the appended claims and equivalents.

Claims

式Ｉで表す化合物で：

式中、Ｒ^１およびＲ^２は水素またはアルキル基から独立して選択され；
Ｒ^３およびＲ^４は独立して、水素またはアルキル基であるか、あるいは；
Ｒ^３およびＲ^４が炭素原子として結合し、シクロアルキル環を形成するか、あるいは；
Ｒ^２およびＲ^３が結合して飽和(ＣＨ_２)_ｍ複素環を形成し；
Ｒ^５は水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換アルキル基であり；
Ｒ^６およびＲ^７は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アルキルチオ、または置換もしくは非置換アルキル基であり；
Ｒ^８およびＲ^９は独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル基、アルコキシ、＝Ｏ、ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ^１Ｒ^２、ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ_１−４アルキル、アルキルチオール、または置換基がハロゲン、ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＯＲ^１２、ＣＯ_２Ｒ^１３、またはＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５の置換アルキル、であるか、あるいはＲ^８およびＲ^９はＺ−(ＣＨ_２)_ｍ−ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｚ−(ＣＨ_２)_ｍ−ＯＲ^１２、Ｚ−(ＣＨ_２)_ｐ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ^１３、またはＺ−(ＣＨ_２)_ｐ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^１４Ｒ^１５から選択でき；
Ｒ^１０およびＲ^１１は独立して、水素、置換または非置換アルキル基、Ｃ(＝Ｏ)Ｃ_１−４アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ_１−４アルキル、またはＣ(＝Ｏ)ＮＲ^１Ｒ^２であるか、あるいはＲ^１０およびＲ^１１は合わせて飽和5または6員複素環を完成し、これは6員環であれば、任意にＮ、Ｏ、またはＳから選択したヘテロ原子を追加的に含み；
Ｒ^１２は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｃ_１−６アルキル、または、置換基がヒドロキシル、Ｃ_１−４アルコキシド、またはハライドの置換Ｃ(＝Ｏ)Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^１３は水素、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシル置換Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、またはハライドであり；
Ｒ^１４およびＲ^１５は独立して水素、ヒドロキシル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル、さらに、ヒドロキシル、Ｃ_１−４アルコキシまたはハライド置換Ｃ_２−６アルキルから選択するか、あるいはＲ^１４およびＲ^１５は合わせて、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリンから選択した飽和複素環を形成でき；
Ａは(ＣＨ_２)_ｎ、Ｃ＝Ｏ、またはＣＨＣ_１−４アルキルであり；
Ｂは単結合または二重結合のいずれかであり、Ｂが二重結合であれば、Ｒ^８およびＲ^９は水素、または置換もしくは非置換アルキル基から選択し；
Ａが(ＣＨ_２)_ｎであり、かつｎが０であれば、Ｒ^８はＣＯ_２Ｒ^１３、あるいは、ＯＲ^１２、ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＣＯ_２Ｒ^１３またはＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５置換Ｃ_１−６アルキルから選択し、ならびにＲ^９は水素またはＣ_１−２アルキルから選択し、ならびにＢは単結合であり；
ＺはＯまたはＳ(Ｏ)_ｎであり；
ｍ＝２〜４；
ｎ＝０〜２；
ｐ＝１〜２で；
ＸおよびＹはＮまたはＣのいずれかであり、この場合ＸおよびＹは異なり；ならびに、
破線の結合は適宜指定した単結合および二重結合である式Iで表す化合物、または、薬学的に許容可能なそれらの塩、溶媒和物またはプロドラッグ。 In the compound of formula I:

In which R ¹ and R ² are independently selected from hydrogen or alkyl groups;
R ³ and R ⁴ are independently hydrogen or an alkyl group, or
R ³ and R ⁴ are bonded as a carbon atom to form a cycloalkyl ring, or
R ² and R ³ combine to form a saturated (CH ₂ ) _m heterocycle;
R ⁵ is hydrogen, halogen, or a substituted or unsubstituted alkyl group;
R ⁶ and R ⁷ are independently hydrogen, halogen, cyano, alkylthio, or a substituted or unsubstituted alkyl group;
R ⁸ and R ⁹ are independently hydrogen, hydroxyl, alkyl group, alkoxy, ═O, NR ¹⁰ R ¹¹ , OC (═O) NR ¹ R ² , OC (═O) C _1-4 alkyl, alkylthiol Or a substituent is a halogen, a substituted alkyl of NR ¹⁰ R ¹¹ , OR ¹² , CO ₂ R ¹³ , or CONR ¹⁴ R ¹⁵ , or R ⁸ and R ⁹ are Z— (CH ₂ ) _m —NR ^10. Selected from R ¹¹ , Z— (CH ₂ ) _m —OR ¹² , Z— (CH ₂ ) _p —C (═O) OR ¹³ , or Z— (CH ₂ ) _p —C (═O) NR ¹⁴ R ¹⁵ Can;
R ¹⁰ and R ¹¹ are independently hydrogen, a substituted or unsubstituted alkyl group, C (═O) C _1-4 alkyl, C (═O) OC _1-4 alkyl, or C (═O) NR ¹ R ² is either or R ¹⁰ and R ¹¹ complete a saturated 5 or 6-membered heterocyclic ring fit, which is as long as 6-membered ring, optionally N, O or additionally selected heteroatoms of S, Included in;
R ¹² is _{hydrogen, C 1-6} alkyl, _C (= O) C _1-6 alkyl, or a substituted group is a _{hydroxyl, C 1-4} alkoxide or substituted _C (= O) C _1-6 alkyl halide, Yes;
R ¹³ is hydrogen, C _1-6 alkyl, hydroxyl substituted C _1-6 alkyl, C _1-4 alkoxy, or halide;
R ¹⁴ and R ¹⁵ are independently selected from hydrogen, hydroxyl, C _1-4 alkoxy, C _1-6 alkyl, further hydroxyl, C _1-4 alkoxy or halide substituted C _2-6 alkyl, or R ¹⁴ And R ¹⁵ together can form a saturated heterocycle selected from pyrrolidine, piperidine, piperazine, or morpholine;
A is (CH ₂ ) _n , C═O, or CHC _1-4 alkyl;
B is either a single bond or a double bond, and if B is a double bond, R ⁸ and R ⁹ are selected from hydrogen or a substituted or unsubstituted alkyl group;
If A is (CH ₂ ) _n and n is 0, R ⁸ is CO ₂ R ¹³ , OR ¹² , NR ¹⁰ R ¹¹ , CO ₂ R ¹³ or CONR ¹⁴ R ¹⁵ substituted C _1-6 Selected from alkyl, and R ⁹ is selected from hydrogen or C _1-2 alkyl, and B is a single bond;
Z is O or S (O) _n ;
m = 2-4;
n = 0-2;
p = 1-2;
X and Y are either N or C, where X and Y are different; and
The dashed bond is a compound represented by formula I, wherein the single bond and double bond are designated as appropriate, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof.

Ｒ^２およびＲ^３が飽和(ＣＨ_２)_ｍ複素環を形成することを特徴とする、請求項１に記載の化合物。 The compound according to claim 1, characterized in that R ² and R ³ form a saturated (CH ₂ ) _m heterocycle.

Ｒ^３およびＲ^４を合わせてシクロプロピル環を形成することを特徴とする、請求項１に記載の化合物。 The combined R ³ and R ⁴ and forming a cyclopropyl ring, The compound according to claim 1.

請求項１に記載の化合物で、
Ｒ^１およびＲ^２を独立して水素またはＣ_１−４アルキルから選択し；
Ｒ^３およびＲ^４を独立して水素またはＣ_１−４アルキルから選択するか、あるいはＲ^２およびＲ^３を合わせて飽和(ＣＨ_２)_ｍヘテロ環を形成し；
Ｒ^５を水素、ハロゲン、またはＣ_１−６アルキルから選択し；
Ｒ^６およびＲ^７を独立して水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_１−４アルキル、またはハロゲン置換Ｃ_１−４アルキルから選択し；
Ｒ^８およびＲ^９を水素、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ＮＲ^１０Ｒ^１１、あるいは、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＲ^１０Ｒ^１１、または、置換基がＺ−(ＣＨ_２)_ｍ−ＯＲ^１２、またはＺ−(ＣＨ_２)_ｐＣ(＝Ｏ)ＮＲ^１４Ｒ^１５の置換Ｃ_１−６アルキルから選択し；
Ｒ^１０およびＲ^１１を独立して水素またはＣ_１−４アルキルまたはＣ(＝Ｏ)Ｃ_１−４アルキルから選択するか、あるいはＲ^１０およびＲ^１１を合わせて飽和5または6員複素環を完成し、これは6員環であれば、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択したヘテロ原子を任意に含み；
Ａが(ＣＨ_２)_ｎまたはＣＨＣ_１−４アルキルであり；
Ｂが単結合または二重結合のいずれかであり、この場合、Ｂが二重結合であれば、Ｒ^８およびＲ^９は水素、Ｃ_１−４アルキル、または、置換基がハロゲン、ヒドロキシまたはＮＲ^１０Ｒ^１１の置換Ｃ_１−４アルキルから選択し；
ｍ＝３〜４；
ｎ＝１〜２；ならびに、
ＸおよびＹがＮまたはＣのいずれかであり、この場合、ＸおよびＹは同一であることができず；
破線の結合が適宜指定した単結合および二重結合であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 A compound according to claim 1,
R ¹ and R ² are independently selected from hydrogen or C _1-4 alkyl;
R ³ and R ⁴ are independently selected from hydrogen or C _1-4 alkyl, or R ² and R ³ are combined to form a saturated (CH ₂ ) _m heterocycle;
R ⁵ is selected from hydrogen, halogen, or C _1-6 alkyl;
R ⁶ and R ⁷ are independently selected from hydrogen, halogen, cyano, C _1-4 alkylthio, C _1-4 alkyl, or halogen-substituted C _1-4 alkyl;
R ⁸ and R ⁹ are hydrogen, hydroxyl, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy, NR ¹⁰ R ¹¹ , or halogen, hydroxyl, NR ¹⁰ R ¹¹ , or the substituent is Z— (CH ₂ ) _m Selected from —OR ¹² , or substituted C _1-6 alkyl of Z— (CH ₂ ) _p C (═O) NR ¹⁴ R ¹⁵ ;
R ¹⁰ and R ¹¹ are independently selected from hydrogen or C _1-4 alkyl or C (═O) C _1-4 alkyl, or R ¹⁰ and R ¹¹ are combined to complete a saturated 5- or 6-membered heterocycle And if this is a 6-membered ring, optionally contains a heteroatom selected from N, O, or S;
A is (CH ₂ ) _n or CHC _1-4 alkyl;
If B is either a single bond or a double bond, and B is a double bond, then R ⁸ and R ⁹ are hydrogen, C _1-4 alkyl, or a substituent is halogen, hydroxy or NR Selected from ¹⁰ R ¹¹ substituted C _1-4 alkyl;
m = 3-4;
n = 1-2; and
X and Y are either N or C, in which case X and Y cannot be the same;
2. The compound according to claim 1, wherein the bond shown by a broken line is a single bond and a double bond appropriately designated.

請求項１に記載の化合物で、
Ｒ^１およびＲ^２を独立して水素またはＣ_１−４アルキルから選択し；
Ｒ^３がＣ_１−２アルキルであるか、あるいはＲ^２およびＲ^３を合わせて(ＣＨ_２)_３で、ピロリジンを形成し；
Ｒ^４が水素であり；
Ｒ^５を水素またはＣ_１−６アルキルから選択し；
Ｒ^６およびＲ^７を独立して水素、ハロゲン、またはＣ_１−４アルキルから選択し；
Ｒ^８およびＲ^９を独立して水素、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルコキシ、ＮＲ^１０Ｒ^１１、または、置換基がヒドロキシル、ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｚ−(ＣＨ_２)_ｍ−ＯＲ^１２またはＺ−(ＣＨ_２)_ｐＣ(＝Ｏ)ＮＲ^１４Ｒ^１５の置換Ｃ_１−６アルキルから選択し；
Ｒ^１０およびＲ^１１を独立して水素、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ(＝Ｏ)Ｃ_１−４アルキルから選択するか、あるいはＲ^１０およびＲ^１１を合わせて飽和5または6員複素環を完成し、これは6員環であれば、任意にＮ、Ｏ、またはＳから選択したヘテロ原子を追加的に含み；
Ａが(ＣＨ_２)_ｎであり；
Ｂが単結合であり；
ｎ＝１；
ＸがＣであり、ならびにＹがＮであり；ならびに、
破線の結合が適宜指定した単結合および二重結合であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 A compound according to claim 1,
R ¹ and R ² are independently selected from hydrogen or C _1-4 alkyl;
R ³ is C _1-2 alkyl, or R ² and R ³ are combined with (CH ₂ ) ₃ to form a pyrrolidine;
R ⁴ is hydrogen;
R ⁵ is selected from hydrogen or C _1-6 alkyl;
R ⁶ and R ⁷ are independently selected from hydrogen, halogen, or C _1-4 alkyl;
R ⁸ and R ⁹ are independently hydrogen, hydroxyl, C _1-6 alkoxy, NR ¹⁰ R ¹¹ , or the substituent is hydroxyl, NR ¹⁰ R ¹¹ , Z— (CH ₂ ) _m —OR ¹² or Z— ( Selected from substituted C _1-6 alkyl of CH ₂ ) _p C (═O) NR ¹⁴ R ¹⁵ ;
R ¹⁰ and R ¹¹ are independently selected from hydrogen, C _1-4 alkyl or C (═O) C _1-4 alkyl, or R ¹⁰ and R ¹¹ are combined to complete a saturated 5- or 6-membered heterocycle And if this is a 6-membered ring, it optionally further includes a heteroatom selected from N, O, or S;
A is (CH ₂ ) _n ;
B is a single bond;
n = 1;
X is C, and Y is N; and
2. The compound according to claim 1, wherein the bond shown by a broken line is a single bond and a double bond appropriately designated.

請求項１に記載の化合物で、前記化合物が：
1-(2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
(S)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-3-メチル-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-(S)-1-ピロリジン-2-イルメチル-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-5-フルオロ-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルアミン；
[1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イル]-ジメチルアミン；
[1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イル]-メタノール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8,9-ジオール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-9-メトキシ-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-(2-アミノプロピル)-3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-8-オール；
1-(ピロリジン-2-イルメチル)-3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-3-メチル-3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-8-オール；
N-[2-[(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]-エチル]アセトアミド；
2-[(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]-エタノール；
(S)-2-[(R)-8-(2-メトキシエトキシ)-8,9-ジヒドロ-7H-ピラノ[2,3-g]インダゾール-1-イル]-1-メチル-エチルアミン；
2-[(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]-アセトアミド；
2-[(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]-N-ヒドロキシ-アセトアミド；
1-[(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イル]-3-エチル-1-メチル尿素；
(S)-1-メチル-2-(3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-1-イル)-エチルアミン；
2-[(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-8-イルオキシ]-エタノール；
[1-((S)-2-アミノプロピル)-7,8-ジヒドロ-1H-フロ[2,3-g]インダゾール-7-イル]-メタノール；
2-[(S)-1-((S)-2-アミノプロピル)-7,8-ジヒドロ-3H-フロ[3,2-e]インダゾール-7-イル]-アセトアミド；
またはそれらの組み合わせであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 2. The compound of claim 1, wherein the compound is:
1- (2-aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-ol;
1-((S) -2-aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-ol;
(R) -1-((S) -2-aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-ol;
(S) -1-((S) -2-aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-ol;
1-((S) -2-aminopropyl) -3-methyl-1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-ol;
1- (S) -1-pyrrolidin-2-ylmethyl-1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-ol;
1-((S) -2-aminopropyl) -5-fluoro-1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-ol;
(R) -1-((S) -2-aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-ylamine;
[1-((S) -2-aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-yl] -dimethylamine;
[1-((S) -2-aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-yl] -methanol;
1-((S) -2-aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazole-8,9-diol;
1-((S) -2-aminopropyl) -9-methoxy-1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-ol;
1- (2-aminopropyl) -3,7,8,9-tetrahydro-pyrano [3,2-e] indazol-8-ol;
1- (pyrrolidin-2-ylmethyl) -3,7,8,9-tetrahydro-pyrano [3,2-e] indazol-8-ol;
1-((S) -2-aminopropyl) -3,7,8,9-tetrahydro-pyrano [3,2-e] indazol-8-ol;
1-((S) -2-aminopropyl) -3-methyl-3,7,8,9-tetrahydro-pyrano [3,2-e] indazol-8-ol;
N- [2-[(R) -1-((S) -2-aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydropyrano [2,3-g] indazol-8-yloxy] -ethyl] Acetamide;
2-[(R) -1-((S) -2-aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-yloxy] -ethanol;
(S) -2-[(R) -8- (2-methoxyethoxy) -8,9-dihydro-7H-pyrano [2,3-g] indazol-1-yl] -1-methyl-ethylamine;
2-[(R) -1-((S) -2-aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-yloxy] -acetamide;
2-[(R) -1-((S) -2-Aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-yloxy] -N-hydroxy-acetamide ;
1-[(R) -1-((S) -2-aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-yl] -3-ethyl-1 -Methylurea;
(S) -1-methyl-2- (3,7,8,9-tetrahydro-pyrano [3,2-e] indazol-1-yl) -ethylamine;
2-[(R) -1-((S) -2-aminopropyl) -3,7,8,9-tetrahydro-pyrano [3,2-e] indazol-8-yloxy] -ethanol;
[1-((S) -2-aminopropyl) -7,8-dihydro-1H-furo [2,3-g] indazol-7-yl] -methanol;
2-[(S) -1-((S) -2-aminopropyl) -7,8-dihydro-3H-furo [3,2-e] indazol-7-yl] -acetamide;
The compound according to claim 1, wherein the compound is a combination thereof.

前記ＸがＮであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 The compound according to claim 1, wherein X is N.

前記ＸがＣであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 The compound according to claim 1, wherein X is C.

正常または上昇した眼内圧を調節する方法であって、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物を含む組成物の医薬有効量を投与することを含む方法。 A method of modulating normal or elevated intraocular pressure, comprising administering a pharmaceutically effective amount of a composition comprising at least one compound of claim 1.

Ｒ^２およびＲ^３が飽和(ＣＨ_２)_ｍ複素環を形成することを特徴とする請求項９に記載の方法。 The method of claim 9 wherein R ² and R ³ and forming a saturated (CH ₂₎ _m heterocycle.

前記Ｒ^３およびＲ^４を合わせてシクロプロピル環を形成することを特徴とする請求項９に記載の方法。 The method of claim 9, wherein the forming the cyclopropyl ring together R ³ and R ^4.

請求項９に記載の方法で、
Ｒ^１およびＲ^２を独立して水素またはＣ_１−４アルキルから選択し；
Ｒ^３およびＲ^４を独立して水素またはＣ_１−４アルキルから選択するか、あるいはＲ^２およびＲ^３を合わせて飽和(ＣＨ_２)_ｍ複素環を形成し；
Ｒ^５を水素、ハロゲン、またはＣ_１−６アルキルから選択し；
Ｒ^６およびＲ^７を独立して水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_１−４アルキル、またはハロゲン置換Ｃ_１−４アルキルから選択し；
Ｒ^８およびＲ^９を水素、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ＮＲ^１０Ｒ^１１、または、置換基がハロゲン、ヒドロキシル、ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｚ−(ＣＨ_２)_ｍ−ＯＲ^１２、またはＺ−(ＣＨ_２)_ｐＣ(＝Ｏ)ＮＲ^１４Ｒ^１５の置換Ｃ_１−６アルキルから選択し；
Ｒ^１０およびＲ^１１を独立して水素またはＣ_１−４アルキルまたはＣ(＝Ｏ)Ｃ_１−４アルキルから選択するか、あるいはＲ^１０およびＲ^１１を合わせて飽和5または6員複素環を完成でき、6員環であれば、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択したヘテロ原子を追加的に含むことができる；
Ａが(ＣＨ_２)_ｎまたはＣＨＣ_１−４アルキルであり；
Ｂが単結合または二重結合のいずれかであり、この場合、Ｂが二重結合であれば、Ｒ^８およびＲ^９は水素、Ｃ_１−４アルキル、または、ハロゲン、ヒドロキシまたはＮＲ^１０Ｒ^１１置換Ｃ_１−４アルキルから選択し；
ｍ＝３〜４；
ｎ＝１〜２；ならびに、
ＸおよびＹがＮまたはＣのいずれかであり、この場合、ＸおよびＹは同一であることができず；ならびに、
破線の結合が適宜指定した単結合および二重結合であることを特徴とする請求項９に記載の方法。 A method according to claim 9,
R ¹ and R ² are independently selected from hydrogen or C _1-4 alkyl;
R ³ and R ⁴ are independently selected from hydrogen or C _1-4 alkyl, or R ² and R ³ are combined to form a saturated (CH ₂ ) _m heterocycle;
R ⁵ is selected from hydrogen, halogen, or C _1-6 alkyl;
R ⁶ and R ⁷ are independently selected from hydrogen, halogen, cyano, C _1-4 alkylthio, C _1-4 alkyl, or halogen-substituted C _1-4 alkyl;
R ⁸ and R ⁹ are hydrogen, hydroxyl, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy, NR ¹⁰ R ¹¹ , or the substituent is halogen, hydroxyl, NR ¹⁰ R ¹¹ , Z— (CH ₂ ) _m —OR ¹² or selected from substituted C _1-6 alkyl of Z— (CH ₂ ) _p C (═O) NR ¹⁴ R ¹⁵ ;
R ¹⁰ and R ¹¹ are independently selected from hydrogen or C _1-4 alkyl or C (═O) C _1-4 alkyl, or R ¹⁰ and R ¹¹ are combined to complete a saturated 5- or 6-membered heterocycle And if it is a 6-membered ring, it can additionally contain a heteroatom selected from N, O, or S;
A is (CH ₂ ) _n or CHC _1-4 alkyl;
If B is either a single bond or a double bond, and B is a double bond, then R ⁸ and R ⁹ are hydrogen, C _1-4 alkyl, or halogen, hydroxy or NR ¹⁰ R ¹¹ Selected from substituted C _1-4 alkyl;
m = 3-4;
n = 1-2; and
X and Y are either N or C, where X and Y cannot be the same; and
10. The method according to claim 9, wherein the broken-line bonds are appropriately designated single bonds and double bonds.

請求項９に記載の方法で、
Ｒ^１およびＲ^２を独立して水素またはＣ_１−４アルキルから選択し；
Ｒ^３がＣ_１−２アルキルであるか、あるいはＲ^２およびＲ^３を合わせて(ＣＨ_２)_３で、ピロリジンを形成し；
Ｒ^４が水素であり；
Ｒ^５を水素またはＣ_１−６アルキルから選択し；
Ｒ^６およびＲ^７を独立して水素、ハロゲン、またはＣ_１−４アルキルから選択し；
Ｒ^８およびＲ^９を独立して水素、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルコキシ、ＮＲ^１０Ｒ^１１、または、置換基がヒドロキシル、ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｚ−(ＣＨ_２)_ｍ−ＯＲ^１２、またはＺ−(ＣＨ_２)_ｐＣ(＝Ｏ)ＮＲ^１４Ｒ^１５の置換Ｃ_１−６アルキルから選択し；
Ｒ^１０およびＲ^１１を独立して水素、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ(＝Ｏ)Ｃ_１−４アルキルから選択するか、あるいはＲ^１０およびＲ^１１を合わせて飽和5または6員複素環を完成し、6員環であれば、任意にＮ、Ｏ、またはＳから選択するヘテロ原子を追加的に含み；
Ａが(ＣＨ_２)_ｎであり；
Ｂが単結合であり；
ｎ＝１；
ＸがＣであり、ならびにＹがＮであり；
破線の結合が適宜指定した単結合および二重結合であることを特徴とする請求項９に記載の方法。 A method according to claim 9,
R ¹ and R ² are independently selected from hydrogen or C _1-4 alkyl;
R ³ is C _1-2 alkyl, or R ² and R ³ are combined with (CH ₂ ) ₃ to form a pyrrolidine;
R ⁴ is hydrogen;
R ⁵ is selected from hydrogen or C _1-6 alkyl;
R ⁶ and R ⁷ are independently selected from hydrogen, halogen, or C _1-4 alkyl;
R ⁸ and R ⁹ are independently hydrogen, hydroxyl, C _1-6 alkoxy, NR ¹⁰ R ¹¹ , or the substituent is hydroxyl, NR ¹⁰ R ¹¹ , Z— (CH ₂ ) _m —OR ¹² , or Z— Selected from substituted C _1-6 alkyl of (CH ₂ ) _p C (═O) NR ¹⁴ R ¹⁵ ;
R ¹⁰ and R ¹¹ are independently selected from hydrogen, C _1-4 alkyl or C (═O) C _1-4 alkyl, or R ¹⁰ and R ¹¹ are combined to complete a saturated 5- or 6-membered heterocycle And if it is a 6-membered ring, optionally further includes a heteroatom selected from N, O, or S;
A is (CH ₂ ) _n ;
B is a single bond;
n = 1;
X is C, and Y is N;
10. The method according to claim 9, wherein the broken-line bonds are appropriately designated single bonds and double bonds.

請求項９に記載の方法で、前記化合物が：
1-(2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
(S)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-3-メチル-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-(S)-1-ピロリジン-2-イルメチル-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-5-フルオロ-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルアミン；
[1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イル]-ジメチルアミン；
[1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イル]-メタノール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8,9-ジオール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-9-メトキシ-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-(2-アミノプロピル)-3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-8-オール；
1-(ピロリジン-2-イルメチル)-3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-3-メチル-3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-8-オール；
N-[2-[(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]-エチル]アセトアミド；
2-[(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]-エタノール；
(S)-2-[(R)-8-(2-メトキシエトキシ)-8,9-ジヒドロ-7H-ピラノ[2,3-g]インダゾール-1-イル]-1-メチル-エチルアミン；
2-[(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]-アセトアミド；
2-[(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]-N-ヒドロキシ-アセトアミド；
1-[(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イル]-3-エチル-1-メチル尿素；
(S)-1-メチル-2-(3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-1-イル)-エチルアミン；
2-[(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-8-イルオキシ]-エタノール；
[1-((S)-2-アミノプロピル)-7,8-ジヒドロ-1H-フロ[2,3-g]インダゾール-7-イル]-メタノール；
2-[(S)-1-((S)-2-アミノプロピル)-7,8-ジヒドロ-3H-フロ[3,2-e]インダゾール-7-イル]-アセトアミド；
またはそれらの組み合わせであることを特徴とする請求項９に記載の方法。 10. The method of claim 9, wherein the compound is:
1- (2-aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-ol;
1-((S) -2-aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-ol;
(R) -1-((S) -2-aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-ol;
(S) -1-((S) -2-aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-ol;
1-((S) -2-aminopropyl) -3-methyl-1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-ol;
1- (S) -1-pyrrolidin-2-ylmethyl-1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-ol;
1-((S) -2-aminopropyl) -5-fluoro-1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-ol;
(R) -1-((S) -2-aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-ylamine;
[1-((S) -2-aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-yl] -dimethylamine;
[1-((S) -2-aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-yl] -methanol;
1-((S) -2-aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazole-8,9-diol;
1-((S) -2-aminopropyl) -9-methoxy-1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-ol;
1- (2-aminopropyl) -3,7,8,9-tetrahydro-pyrano [3,2-e] indazol-8-ol;
1- (pyrrolidin-2-ylmethyl) -3,7,8,9-tetrahydro-pyrano [3,2-e] indazol-8-ol;
1-((S) -2-aminopropyl) -3,7,8,9-tetrahydro-pyrano [3,2-e] indazol-8-ol;
1-((S) -2-aminopropyl) -3-methyl-3,7,8,9-tetrahydro-pyrano [3,2-e] indazol-8-ol;
N- [2-[(R) -1-((S) -2-aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydropyrano [2,3-g] indazol-8-yloxy] -ethyl] Acetamide;
2-[(R) -1-((S) -2-aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-yloxy] -ethanol;
(S) -2-[(R) -8- (2-methoxyethoxy) -8,9-dihydro-7H-pyrano [2,3-g] indazol-1-yl] -1-methyl-ethylamine;
2-[(R) -1-((S) -2-aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-yloxy] -acetamide;
2-[(R) -1-((S) -2-Aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-yloxy] -N-hydroxy-acetamide ;
1-[(R) -1-((S) -2-aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-yl] -3-ethyl-1 -Methylurea;
(S) -1-methyl-2- (3,7,8,9-tetrahydro-pyrano [3,2-e] indazol-1-yl) -ethylamine;
2-[(R) -1-((S) -2-aminopropyl) -3,7,8,9-tetrahydro-pyrano [3,2-e] indazol-8-yloxy] -ethanol;
[1-((S) -2-aminopropyl) -7,8-dihydro-1H-furo [2,3-g] indazol-7-yl] -methanol;
2-[(S) -1-((S) -2-aminopropyl) -7,8-dihydro-3H-furo [3,2-e] indazol-7-yl] -acetamide;
The method according to claim 9, wherein the method is a combination thereof.

前記ＸがＮであることを特徴とする請求項９に記載の方法。 The method of claim 9, wherein X is N.

前記ＸがＣであることを特徴とする請求項９に記載の方法。 The method of claim 9, wherein X is C.

緑内障の治療法で、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物を含む組成物の医薬有効量を投与することを含む方法。 A method of treating glaucoma comprising administering a pharmaceutically effective amount of a composition comprising at least one compound of claim 1.

請求項１７に記載の方法で、
Ｒ^１およびＲ^２を独立して水素またはＣ_１−４アルキルから選択し；
Ｒ^３およびＲ^４を独立して水素またはＣ_１−４アルキルから選択するか、あるいはＲ^２およびＲ^３を合わせて飽和(ＣＨ_２)_ｍ複素環を形成し；
Ｒ^５を水素、ハロゲン、またはＣ_１−６アルキルから選択し；
Ｒ^６およびＲ^７を独立して水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_１−４アルキル、またはハロゲン置換Ｃ_１−４アルキルから選択し；
Ｒ^８およびＲ^９を水素、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ＮＲ^１０Ｒ^１１、または、置換基がハロゲン、ヒドロキシル、ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｚ−(ＣＨ_２)_ｍ−ＯＲ^１２、またはＺ−(ＣＨ_２)_ｐＣ(＝Ｏ)ＮＲ^１４Ｒ^１５の置換Ｃ_１−６アルキルから選択し；
Ｒ^１０およびＲ^１１を独立して水素またはＣ_１−４アルキルまたはＣ(＝Ｏ)Ｃ_１−４アルキルから選択するか、あるいはＲ^１０およびＲ^１１を合わせて飽和5または6員複素環を完成でき、6員環であれば、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択したヘテロ原子を追加的に含むことができ、
Ａが(ＣＨ_２)_ｎまたはＣＨＣ_１−４アルキルであり；
Ｂが単結合または二重結合のいずれかであり、Ｂが二重結合であれば、Ｒ^８およびＲ^９を水素、Ｃ_１−４アルキル、または、ハロゲン、ヒドロキシ、またはＮＲ^１０Ｒ^１１置換Ｃ_１−４アルキルから選択し；
ｍ＝３〜４；
ｎ＝１〜２；ならびに、
ＸおよびＹがＮまたはＣのいずれかであり、この場合、ＸおよびＹは同一であることができず；
破線の結合が適宜指定した単結合および二重結合を示すことを特徴とする請求項１７に記載の方法。 The method of claim 17, wherein
R ¹ and R ² are independently selected from hydrogen or C _1-4 alkyl;
R ³ and R ⁴ are independently selected from hydrogen or C _1-4 alkyl, or R ² and R ³ are combined to form a saturated (CH ₂ ) _m heterocycle;
R ⁵ is selected from hydrogen, halogen, or C _1-6 alkyl;
R ⁶ and R ⁷ are independently selected from hydrogen, halogen, cyano, C _1-4 alkylthio, C _1-4 alkyl, or halogen-substituted C _1-4 alkyl;
R ⁸ and R ⁹ are hydrogen, hydroxyl, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy, NR ¹⁰ R ¹¹ , or the substituent is halogen, hydroxyl, NR ¹⁰ R ¹¹ , Z— (CH ₂ ) _m —OR ¹² or selected from substituted C _1-6 alkyl of Z— (CH ₂ ) _p C (═O) NR ¹⁴ R ¹⁵ ;
R ¹⁰ and R ¹¹ are independently selected from hydrogen or C _1-4 alkyl or C (═O) C _1-4 alkyl, or R ¹⁰ and R ¹¹ are combined to complete a saturated 5- or 6-membered heterocycle And if it is a 6-membered ring, it can additionally contain a heteroatom selected from N, O, or S;
A is (CH ₂ ) _n or CHC _1-4 alkyl;
If B is either a single bond or a double bond and B is a double bond, then R ⁸ and R ⁹ are hydrogen, C _1-4 alkyl, or halogen, hydroxy, or NR ¹⁰ R ¹¹ substituted C Selected from _1-4 alkyl;
m = 3-4;
n = 1-2; and
X and Y are either N or C, in which case X and Y cannot be the same;
18. A method according to claim 17, characterized in that the dashed bonds indicate appropriately designated single and double bonds.

請求項１７に記載の方法で、
Ｒ^１およびＲ^２を独立して水素またはＣ_１−４アルキルから選択し；
Ｒ^３がＣ_１−２アルキルであるか、あるいはＲ^２およびＲ^３を合わせて (ＣＨ_２)_３として、ピロリジンを形成し；
Ｒ^４が水素であり；
Ｒ^５を水素またはＣ_１−６アルキルから選択し；
Ｒ^６およびＲ^７を独立して水素、ハロゲン、またはＣ_１−４アルキルから選択し；
Ｒ^８およびＲ^９を独立して水素、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルコキシ、ＮＲ^１０Ｒ^１１、または、置換基がヒドロキシル、ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｚ−(ＣＨ_２)ｍ−ＯＲ^１２またはＺ−(ＣＨ_２)_ｐＣ(＝Ｏ)ＮＲ^１４Ｒ^１５の置換Ｃ_１−６アルキルから選択し；
Ｒ^１０およびＲ^１１を独立して水素、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ(＝Ｏ)Ｃ_１−４アルキルから選択するか、あるいはＲ^１０およびＲ^１１を合わせて飽和5または6員複素環を完成し、これは6員環であれば、任意にＮ、Ｏ、またはＳから選択したヘテロ原子を追加的に含み；
Ａが(ＣＨ_２)_ｎであり；
Ｂが単結合であり；
ｎ＝１；
ＸがＣであり、ならびにＹがＮであり；
破線の結合が適宜指定した単結合および二重結合であることを特徴とする請求項１７に記載の方法。 The method of claim 17, wherein
R ¹ and R ² are independently selected from hydrogen or C _1-4 alkyl;
R ³ is C _1-2 alkyl, or R ² and R ³ are combined as (CH ₂ ) ₃ to form a pyrrolidine;
R ⁴ is hydrogen;
R ⁵ is selected from hydrogen or C _1-6 alkyl;
R ⁶ and R ⁷ are independently selected from hydrogen, halogen, or C _1-4 alkyl;
R ⁸ and R ⁹ are independently hydrogen, hydroxyl, C _1-6 alkoxy, NR ¹⁰ R ¹¹ , or the substituent is hydroxyl, NR ¹⁰ R ¹¹ , Z— (CH ₂ ) m—OR ¹² or Z— ( Selected from substituted C _1-6 alkyl of CH ₂ ) _p C (═O) NR ¹⁴ R ¹⁵ ;
R ¹⁰ and R ¹¹ are independently selected from hydrogen, C _1-4 alkyl or C (═O) C _1-4 alkyl, or R ¹⁰ and R ¹¹ are combined to complete a saturated 5- or 6-membered heterocycle And if this is a 6-membered ring, it optionally further includes a heteroatom selected from N, O, or S;
A is (CH ₂ ) _n ;
B is a single bond;
n = 1;
X is C, and Y is N;
18. The method of claim 17, wherein the dashed bonds are appropriately designated single and double bonds.

請求項１７に記載の方法で、前記化合物が：
1-(2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
(S)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-3-メチル-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-(S)-1-ピロリジン-2-イルメチル-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-5-フルオロ-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルアミン；
[1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イル]-ジメチルアミン；
[1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イル]-メタノール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8,9-ジオール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-9-メトキシ-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-(2-アミノプロピル)-3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-8-オール；
1-(ピロリジン-2-イルメチル)-3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-3-メチル-3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-8-オール；
N-[2-[(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]-エチル]アセトアミド；
2-[(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]-エタノール；
(S)-2-[(R)-8-(2-メトキシエトキシ)-8,9-ジヒドロ-7H-ピラノ[2,3-g]インダゾール-1-イル]-1-メチル-エチルアミン；
2-[(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]-アセトアミド；
2-[(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]-N-ヒドロキシ-アセトアミド；
1-[(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イル]-3-エチル-1-メチル尿素；
(S)-1-メチル-2-(3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-1-イル)-エチルアミン；
2-[(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-8-イルオキシ]-エタノール；
[1-((S)-2-アミノプロピル)-7,8-ジヒドロ-1H-フロ[2,3-g]インダゾール-7-イル]-メタノール；
2-[(S)-1-((S)-2-アミノプロピル)-7,8-ジヒドロ-3H-フロ[3,2-e]インダゾール-7-イル]-アセトアミド；
またはそれらの組み合わせ。 18. The method of claim 17, wherein the compound is:
1- (2-aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-ol;
1-((S) -2-aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-ol;
(R) -1-((S) -2-aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-ol;
(S) -1-((S) -2-aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-ol;
1-((S) -2-aminopropyl) -3-methyl-1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-ol;
1- (S) -1-pyrrolidin-2-ylmethyl-1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-ol;
1-((S) -2-aminopropyl) -5-fluoro-1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-ol;
(R) -1-((S) -2-aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-ylamine;
[1-((S) -2-aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-yl] -dimethylamine;
[1-((S) -2-aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-yl] -methanol;
1-((S) -2-aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazole-8,9-diol;
1-((S) -2-aminopropyl) -9-methoxy-1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-ol;
1- (2-aminopropyl) -3,7,8,9-tetrahydro-pyrano [3,2-e] indazol-8-ol;
1- (pyrrolidin-2-ylmethyl) -3,7,8,9-tetrahydro-pyrano [3,2-e] indazol-8-ol;
1-((S) -2-aminopropyl) -3,7,8,9-tetrahydro-pyrano [3,2-e] indazol-8-ol;
1-((S) -2-aminopropyl) -3-methyl-3,7,8,9-tetrahydro-pyrano [3,2-e] indazol-8-ol;
N- [2-[(R) -1-((S) -2-aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydropyrano [2,3-g] indazol-8-yloxy] -ethyl] Acetamide;
2-[(R) -1-((S) -2-aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-yloxy] -ethanol;
(S) -2-[(R) -8- (2-methoxyethoxy) -8,9-dihydro-7H-pyrano [2,3-g] indazol-1-yl] -1-methyl-ethylamine;
2-[(R) -1-((S) -2-aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-yloxy] -acetamide;
2-[(R) -1-((S) -2-Aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-yloxy] -N-hydroxy-acetamide ;
1-[(R) -1-((S) -2-aminopropyl) -1,7,8,9-tetrahydro-pyrano [2,3-g] indazol-8-yl] -3-ethyl-1 -Methylurea;
(S) -1-methyl-2- (3,7,8,9-tetrahydro-pyrano [3,2-e] indazol-1-yl) -ethylamine;
2-[(R) -1-((S) -2-aminopropyl) -3,7,8,9-tetrahydro-pyrano [3,2-e] indazol-8-yloxy] -ethanol;
[1-((S) -2-aminopropyl) -7,8-dihydro-1H-furo [2,3-g] indazol-7-yl] -methanol;
2-[(S) -1-((S) -2-aminopropyl) -7,8-dihydro-3H-furo [3,2-e] indazol-7-yl] -acetamide;
Or a combination of them.

請求項１に記載の化合物および少なくとも１種類の担体を含む医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising the compound of claim 1 and at least one carrier.

少なくとも１種類の請求項１に記載の化合物の有効量を患者に投与することを含むセロトニン受容体の遮断または結合法。 A method for blocking or binding a serotonin receptor comprising administering to a patient an effective amount of at least one compound of claim 1.