JP2005531516A - 選択的ep4受容体アゴニストによる治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明はプロスタグランジンE2受容体の調節に対して敏感な障害の、治療を必要とする患者への受容体選択的プロスタグランジンE2アゴニストの投与による治療方法に関する。本発明は特に高血圧、肝不全、動脈管の開存性の喪失、緑内障または高眼圧症の治療を必要とする患者の、選択的プロスタグランジンE2タイプ4受容体アゴニストの投与による治療方法を提供する。
天然型プロスタグランジン類はプロスタグランジンE(PGE)を含むいくつかの生体物質からなる。プロスタグランジンE2(以下PGE2と略記)はアラキドン酸カスケードでシクロオキシゲナーゼにより誘導される酸化的代謝産物として知られており、またPGE2などのプロスタグランジン類は多数の身体器官および組織に作用を及ぼすことが十分に立証されている。たとえばPGE2は細胞保護活性や子宮収縮活性、疼痛誘発効果、消化器蠕動促進効果、覚醒効果、睡眠誘導効果、胃酸分泌抑制効果、降圧活性、利尿活性を有することが知られている。過去の研究では、PGE2受容体には種々のサブタイプがあり、各サブタイプは生理作用が異なると判明していた。今日の知見ではPGE2受容体には4つの主要なサブタイプEP1、EP2、EP3およびEP4があり、各サブタイプは種々の組織や細胞で異なる効果を仲介している(Coleman, R.A. et al., Pharm.Rev. 1994, 46(2), 205-229)。EP4受容体は胸腺、心臓、腎臓、肝臓、腸、子宮、動脈管および骨などの器官に分布しており、またEP4受容体は平滑筋の弛緩、リンパ球の分化と増殖、メサンギウム細胞の増殖、および線維芽細胞のコラーゲン産生に関係することが知られている。豚と犬の両方ではEP4受容体の調節は伏在静脈の弛緩を特徴とし、またウサギでは頸静脈の弛緩が起こる(Coleman, R.A. et al., Prostaglandins 1994, 47, 151)。
で示される化合物を開示している。それらの化合物は開示によれば気管支拡張および降圧効果などのような痙縮および鎮痙活性を有するとされる。
で示される化合物を開示している。それらの化合物は開示によれば痙縮、心血管および気管支拡張の各効果をもつとされる。
で示される化合物を開示している。それらの化合物は開示によれば気管支拡張剤、降圧剤、子宮収縮促進剤として、また胃腸障害または胃潰瘍の治療に効果があるとされる。
で示される化合物を開示している。それらの化合物は開示によれば痙縮、気管支拡張、血管収縮、血管拡張、妊娠中絶の各作用、それに胃酸分泌抑制効果があるとされる。
で示される化合物を開示している。それらの化合物は開示によれば血管拡張、降圧、気管支拡張、避妊および抗分泌活性があるとされる。
で示される化合物による治療方法を開示している。第US 2001/0041729号明細書で開示されている治療方法は急性または慢性腎不全または腎機能障害、あるいはそれに起因する状態たとえば高血圧、うっ血性心不全、糸球体腎炎、***または慢性腎不全などの治療を含む。第US 2001/0047105号明細書で開示されている治療方法は低骨量を伴う状態特に骨粗鬆症、骨脆弱化、骨粗鬆症による骨折、骨欠損、小児原発性骨吸収、歯槽骨吸収、下顎骨吸収、骨折、骨切り術、歯周病に伴う骨吸収、または補てつ物の迷入などの治療を含む。
で示される化合物を開示している。それらの化合物は低骨量を伴う状態特に骨粗鬆症、骨脆弱化、骨粗鬆症による骨折、骨欠損、小児原発性骨吸収、歯槽骨吸収、下顎骨吸収、骨折、骨切り術、歯周病に伴う骨吸収、または補てつ物の迷入などの治療に有効である。
本発明は治療を必要とする患者の高血圧、肝不全、動脈管の開存性の喪失、緑内障または高眼圧症の、選択的EP4受容体アゴニストまたはそのプロドラッグ、もしくは選択的EP4受容体アゴニストまたはそのプロドラッグの製薬上許容しうる塩の投与による治療方法に関する。
Xは-CH2-またはOである;
Zは-(CH2)3-、チエニル、チアゾリルまたはフェニルであるが、ただしXがOである場合には、Zはフェニルである;
Qはカルボニル、(C1-C4)アルコキシルカルボニルまたはテトラゾリルである;
R2は-Arまたは-Ar1-V-Ar2である;
Vは結合、-O-、-OCH2-または-CH2O-である;
Arは酸素、硫黄および窒素から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を随意にもつ部分飽和、完全飽和または完全不飽和の5〜8員環であるか、もしくは窒素、硫黄および酸素から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を別々に随意にもつ2個の独立に縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の5〜6員環からなる二環式環であり、該部分または完全飽和環もしくは二環式環は随意に1個または2個のオキソ基を炭素上で置換させているか、または1個または2個のオキソ基を硫黄上で置換させている; また
で示される選択的EP4受容体アゴニストまたはそのプロドラッグ、あるいは該選択的EP4受容体アゴニストまたはそのプロドラッグの製薬上許容しうる塩、あるいは該選択的EP4受容体アゴニスト、プロドラッグまたは塩を該患者に治療有効量投与するステップを含む治療方法に関する。
で示されるA群と命名される化合物、そのプロドラッグ、該化合物またはプロドラッグの製薬上許容しうる塩、および該化合物、プロドラッグまたは塩の立体異性体およびジアステレオマー混合物である、第1実施態様の方法である。
a. 第1単位投与形態中の量の式I化合物、そのプロドラッグまたは該化合物またはプロドラッグの製薬上許容しうる塩、または該化合物、プロドラッグまたは塩の立体異性体またはジアステレオマー混合物と、製薬上許容しうる担体または希釈剤;
b. 第2単位投与形態中の量の降圧剤、そのプロドラッグまたは該降圧剤またはプロドラッグの製薬上許容しうる塩、または該化合物、プロドラッグまたは塩の立体異性体またはジアステレオマー混合物と、製薬上許容しうる担体または希釈剤; および
c. 容器
を含むキットである。
a. 第1単位投与形態中の量の式I化合物、そのプロドラッグまたは該化合物またはプロドラッグの製薬上許容しうる塩、または該化合物、プロドラッグまたは塩の立体異性体またはジアステレオマー混合物と、製薬上許容しうる担体または希釈剤;
b. 第2単位投与形態中の量のHMG Co-A還元酵素阻害薬、そのプロドラッグまたは該化合物またはプロドラッグの製薬上許容しうる塩、または該化合物、プロドラッグまたは塩の立体異性体またはジアステレオマー混合物と、製薬上許容しうる担体または希釈剤; および
c. 容器
を含むキットである。
本明細書で使用する用語の意味は次のとおり:「治療(する)」は予防的、待機的および治療的治療を含む。「治療有効量」は、所期の治療計画に従って投与したときに、所期の治療効果を引き出すまたは所期の利益をもたらすような選択的EP4受容体アゴニストの量をいう。たとえば式I化合物の「治療有効量」は、治療を必要とする患者の高血圧、肝不全、動脈管の開存性の喪失、緑内障または高眼圧症を治療するような量である。「選択的EP4受容体アゴニスト」は、EP4受容体と相互作用してEP4受容体に特有の生理的または薬理的応答を引き起こすことができ、かつEP1、EP2およびEP3受容体よりもEP4受容体にたいするアフィニティーが大きい式Iの化学物質をいう。好ましい選択的EP4受容体アゴニスト群は、EP4受容体と相互作用してEP4受容体に特有の生理的または薬理的応答を引き起こすことができ、かつEP1、EP2およびEP3受容体よりもEP4受容体にたいするアフィニティーが約10倍大きい式Iの化学物質である。「動脈管の開存性の喪失」は動脈管の部分閉鎖または完全閉鎖をいう。「製薬上許容しうる」は、該当する担体、基剤、希釈剤、賦形剤および/または塩が他の製剤成分と相溶性でなければならず、その被投与者に有害であってはならないことを意味する。「プロドラッグ」は、投与後に何らかの化学的、生理学的過程によりin vivoで薬剤を放出する薬剤前駆体である化合物をいう(プロドラッグはたとえば生理的pHへの調整を受けまたは酵素作用の対象となって、所期形態の薬剤へと変換される)。
一般的な実験方法
NMRスペクトルはVarian Unit 400分光分析装置(Varian Co., Palo Alto, California)により、温度約23℃、プロトン核共鳴周波数400MHzで記録した。化学シフトはppmで表示している。ピーク形状の表示は次のとおりとする: s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、m=多重線、bs=幅広一重線。大気圧化学イオン化(APCI)質量スペクトルはFisons PlatformIISpectrometer(Micromass Inc., Beverly, Massachusetts)で得た。塩素または臭素含有イオンの強度については、期待強度比(35Cl/37Cl含有イオンでは約3:1、78Br/81Br含有イオンでは約1:1)を観測し、低質量イオンだけの強度を示す。
以下、式I化合物の個別実施態様(化合物1A〜1H、2A〜2K、3A〜3M、4A〜4Bおよび5A〜5B)とそれらの合成に有用な調製物(調製物1〜26)を例示する。例示の化合物は本発明の方法に使用することができる。
4-{3-[2-(3-ヒドロキシ-4-フェニルブチル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-プロピル}-安息香酸
ステップA: 5-(3-オキソ-4-フェニルブチル)-ピロリジン-2-オン
テトラヒドロピロリジン-3,5-ジオン(5g, 36mmol)/CH2Cl2 (320 mL)溶液0℃に塩化ベンジルマグネシウム(1M THF溶液、39mL, 39mmol)を滴下した。溶液を0℃で3時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液を加えてクエンチした。室温に戻した後、水層をCH2Cl2 (3x)で抽出した。有機抽出物を合わせて乾燥させ(MgSO4)、ろ過、濃縮した。残渣を中圧クロマトグラフィーで溶媒グラジエント(1% MeOH/CH2Cl2→2% MeOH/CH2Cl2)により溶出精製し、5-(3-オキソ-4-フェニルブチル)-ピロリジン-2-オン(5.9021g)を得た。
5-(3-オキソ-4-フェニルブチル)-ピロリジン-2-オン(5.902g, 25.52mmol)/EtOH(30mL)溶液0℃にNaBH4(485mg, 12.76mmol)を加え、反応混合物を0℃で2.5時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。水とCH2Cl2を加えた。水層をCH2Cl2(2x)で洗い、有機抽出物を合わせて乾燥させ(MgSO4)、ろ過、濃縮した。残渣を中圧クロマトグラフィーで溶媒グラジエント(1:1ヘキサン/EtOAc→1% MeOH/CH2Cl2)により精製し、5-(3-ヒドロキシ-4-フェニルブチル)-ピロリジン-2-オン(4.3g)を得た。
5-(3-ヒドロキシ-4-フェニルブチル)-ピロリジン-2-オン(4.3g, 18.43mmol)/DMF(86mL)溶液に塩化tert-ブチルジメチルシリル(3.06g, 20.3mmol)を、次いでイミダゾール(2.5g, 37mmol)とDMPA (225mg)を、順次加えた。反応混合物を24時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。水層をEtOAc(3x)で洗い、有機抽出物を合わせて乾燥させ(MgSO4)、ろ過、濃縮した。残渣を中圧クロマトグラフィーで溶媒グラジエント(CH2Cl2→1% MeOH/CH2Cl2→2% MeOH/CH2Cl2)により溶出精製し、5-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-4-フェニルブチル]-ピロリジン-2-オン(5.94g)を得た。
5-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-4-フェニルブチル]-ピロリジン-2-オン(3.20g, 9.21mmol)/DMF(30mL)溶液0℃にNaHMDS(1M THF溶液、11.5mL, 11.5mmol)を加えた。1時間後、4-(3-ブロモプロピル)-安息香酸メチルエステル(2.84g, 11.0mmol)を加え、反応混合物を70℃で18時間撹拌した。DMFを減圧留去し、残渣をEtOAcに溶解した。有機層を水で洗い、乾燥させ(MgSO4)、ろ過、濃縮した。残渣を中圧クロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)で精製し、4-(3-{2-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-4-フェニルブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-安息香酸メチルエステル(3.39g)を得た。
4-(3-{2-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-4-フェニルブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-安息香酸メチルエステル(3.37g, 6.43mmol)/THF(40mL)溶液0℃にフッ化テトラブチルアンモニウム(1M THF溶液、9.6mL, 9.6mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、揮発物を減圧留去した。EtOAcを加え、有機層を飽和NaHCO3水溶液(2x)、水(1x)および塩水(1x)で洗った。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過、濃縮した。残渣を中圧クロマトグラフィーでEtOAcにより溶出精製し、4-{3-[2-(3-ヒドロキシ-4-フェニルブチル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-プロピル}-安息香酸メチルエステル(2.28g)を得た。
4-{3-[2-(3-ヒドロキシ-4-フェニルブチル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-プロピル}-安息香酸メチルエステル(2.28g, 5.57mmol)/MeOH (20mL)溶液に2N NaOH(5mL)を加えた。反応混合物を室温で20時間撹拌し、また還流下に3時間加熱した。揮発物を減圧留去し、残渣をCH2Cl2と1N HClで溶出した。水層をCH2Cl2 (2x)で抽出し、有機抽出物を合わせて塩水で洗った。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過、濃縮して、標記化合物(2.03g)を得た。
4-(3-{2-[3-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-安息香酸
ステップA: 5-[3-オキソ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オン
丸底フラスコでマグネシウムコイル(1.13g)を60時間減圧撹拌した。無水Et2O(5mL)を加え、反応混合物を0℃に冷却した。塩化3-トリフルオロメチルベンジル(1.0mL, 7.5mmol)/Et2O(25mL)溶液を3時間で滴下した。反応混合物をさらに2.5時間撹拌した。この溶液をゆっくりとシリンジ経由でシリンジフィルターに通してからテトラヒドロピロリジン-3,5-ジオン(650mg, 4.68mmol)/CH2Cl2 (30mL)溶液0℃に加えた。2時間後、反応混合物を1N HClでクエンチし、水層をCH2Cl2 (2x)で洗った。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、ろ過、濃縮した。中圧クロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc)で精製し5-[3-オキソ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オン(1.376g)を得た。
化合物1AのステップBと同様の要領で、5-[3-オキソ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オン(1.37g, 4.59mmol)をNaBH4(174mg)により0℃で2時間かけて還元した。中圧クロマトグラフィー(2% MeOH/CH2Cl2)で精製して5-[3-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オン(1.19g)を得た。
化合物1AのステップCと同様の要領で、5-[3-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オン(1.19g, 3.95mmol)を塩化tert-ブチルジメチルシリル(893mg, 6.22mmol)で保護した。中圧クロマトグラフィー(溶離液EtOAc)で精製して5-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オンを得た。
化合物1AのステップDと同様の要領で、5-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オン(250mg, 0.602mmol)をNaHMDS(1M THF溶液、0.72mL, 0.72mmol)と4-(3-ブロモプロピル)-安息香酸メチルエステル(170mg, 0.663mmol)でアルキル化して、4-(3-{2-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-安息香酸メチルエステル(300mg)を得た。MS 592.1 (M+1).
化合物1AのステップEと同様の要領で、4-(3-{2-[3-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-安息香酸メチルエステルを調製した。
化合物1AのステップFと同様の要領で、4-(3-{2-[3-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-安息香酸メチルエステルを室温で加水分解して4-(3-{2-[3-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-安息香酸を生成した。
4-(3-{2-[4-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-安息香酸
ステップA: 5-[4-(3-クロロフェニル)-3-オキソブチル]-ピロリジン-2-オン
化合物1AのステップAと同様の要領で、テトラヒドロピロリジン3,5-ジオン(2g, 14mmol)を塩化3-クロロベンジルマグネシウム(0.25M Et2O溶液、62mL, 15.5mmol)と2時間反応させた。中圧クロマトグラフィーで溶媒グラジエント(2:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc→5% MeOH/CH2Cl2)により溶出精製し、5-[4-(3-クロロフェニル)-3-オキソブチル]-ピロリジン-2-オン(1.9142g) を得た。
化合物1AのステップBと同様の要領で、 5-[4-(3-クロロフェニル)-3-オキソブチル]-ピロリジン-2-オン(1.9g, 7.15mmol)をNaBH4(135mg, 3.57mmol)により還元した。中圧クロマトグラフィーで溶媒グラジエント(1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc→1% MeOH/CH2Cl2→4% MeOH/CH2Cl2→8% MeOH/CH2Cl2)で溶出精製して5-[4-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-ピロリジン-2-オン(1.53g)を得た。
化合物1AのステップCと同様の要領で、5-[4-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-ピロリジン-2-オン (1.53g, 5.71mmol)を塩化tert-ブチルジメチルシリル(0.97g, 6.4mmol)と反応させた。中圧クロマトグラフィーで溶媒グラジエント(1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc→1% MeOH/CH2Cl2→2% MeOH/CH2Cl2→4% MeOH/CH2Cl2)により精製して5-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-4-(3-クロロフェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オン(1.77g)を得た。
化合物1AのステップDと同様の要領で、5-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-4-(3-クロロフェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オン(246.5mg, 0.645mmol)をNaHMDS(1M THF溶液、0.77mL, 0.77mmol)と4-(3-ブロモプロピル)-安息香酸メチルエステル(200mg, 0.767mmol)でアルキル化した。中圧クロマトグラフィー(5:1ヘキサン:EtOAc→1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc→1% MeOH/CH2Cl2→5% MeOH/CH2Cl2)による精製で4-(3-{2-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-4-(3-クロロフェニル)-ブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-安息香酸メチルエステル(246.3mg)を得た。
化合物1AのステップEと同様の要領で、4-(3-{2-[4-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-安息香酸メチルエステル(246.3mg)を、中圧クロマトグラフィー(CH2Cl2→1% MeOH/CH2Cl2→2% MeOH/CH2Cl2→5% MeOH/CH2Cl2)による精製で得た。
化合物1AのステップFと同様の要領で、4-(3-{2-[4-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-安息香酸メチルエステルを6N NaOHにより室温で24時間加水分解して4-(3-{2-[4-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-安息香酸を生成した。
4-(3-{2-[4-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-安息香酸
ステップA: 5-[4-(3-フルオロフェニル)-3-オキソブチル]-ピロリジン-2-オン
化合物1AのステップAと同様の要領で、テトラヒドロピロリジン3,5-ジオン(2g, 14mmol)を塩化3-フルオロベンジルマグネシウム(0.25M Et2O溶液、62mL, 15.5mmol)と2.5時間反応させた。中圧クロマトグラフィーで溶媒グラジエント(1:1ヘキサン:EtOAc→2:1 EtOAc:ヘキサン→EtOAc→2% MeOH/CH2Cl2→10% MeOH/CH2Cl2)により溶出精製し、5-[4-(3-フルオロフェニル)-3-オキソブチル]-ピロリジン-2-オン(2.1730g)を得た。
化合物1AのステップBと同様の要領で、 5-[4-(3-フルオロフェニル)-3-オキソブチル]-ピロリジン-2-オン(2.17g, 8.71mmol)をNaBH4(165mg, 4.35mmol)により還元した。中圧クロマトグラフィーで溶媒グラジエント(1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc→1% MeOH/CH2Cl2→3% MeOH/CH2Cl2→6% MeOH/CH2Cl2)で溶出精製して5-[4-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-ピロリジン-2-オン(2.23g)を得た。
化合物1AのステップCと同様の要領で、5-[4-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-ピロリジン-2-オン (2.23g, 8.87mmol)を塩化tert-ブチルジメチルシリル(1.47g, 9.76mmol)と反応させた。中圧クロマトグラフィーで溶媒グラジエント(1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc→1% MeOH/CH2Cl2→2% MeOH/CH2Cl2→4% MeOH/CH2Cl2)により精製して5-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-4-(3-フルオロフェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オン(2.84g)を得た。
化合物1AのステップDと同様の要領で、5-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-4-(3-フルオロフェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オン(254.7mg, 0.697mmol)をNaHMDS(1M THF溶液、0.84mL, 0.84mmol)と4-(3-ブロモプロピル)-安息香酸メチルエステル(200mg, 0.778mmol)でアルキル化した。中圧クロマトグラフィー(5:1ヘキサン:EtOAc→1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc→1% MeOH/CH2Cl2→5% MeOH/CH2Cl2)による精製で4-(3-{2-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-4-(3-フルオロフェニル)-ブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-安息香酸メチルエステル(275.3mg)を得た。
化合物1AのステップEと同様の要領で、4-(3-{2-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-4-(3-フルオロフェニル)-ブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-安息香酸メチルエステル(275.3mg, 0.508mmol)を脱保護して4-(3-{2-[4-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-安息香酸メチルエステル(217.2mg)を生成した。中圧クロマトグラフィー(CH2Cl2→1% MeOH/CH2Cl2→2% MeOH/CH2Cl2→5% MeOH/CH2Cl2)によリ生成物を精製した。
化合物1AのステップFと同様の要領で、4-(3-{2-[4-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-安息香酸メチルエステルを6N NaOHにより室温で24時間加水分解して4-(3-{2-[4-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-安息香酸を生成した。
4-(3-{2-[3-ヒドロキシ-4-(3-フェノキシ-フェニル)-ブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-安息香酸
ステップA: 5-[3-オキソ-4-(3-フェノキシ-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オン
化合物1BのステップAと同様の要領で、テトラヒドロピロリジン-3,5-ジオン(650mg, 4.68mmol)と塩化3-フェノキシベンジル(1.20g, 5.49mmol)を3.5時間反応させて5-[3-オキソ-4-(3-フェノキシ-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オン(924mg)を得た。
化合物1AのステップBと同様の要領で、5-[3-オキソ-4-(3-フェノキシ-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オン(923.6mg, 2.86mmol)をNaBH4(54mg, 14mmol)で還元した。中圧クロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc→2% MeOH/CH2Cl2→4% MeOH/CH2Cl2→10% MeOH/CH2Cl2)で精製して5-[3-ヒドロキシ-4-(3-フェノキシ-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オン(668.3mg)を得た。
化合物1AのステップCと同様の要領で、5-[3-ヒドロキシ-4-(3-フェノキシ-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オン(668.3mg, 2.05mmol)を塩化tert-ブチルジメチルシリル(341mg, 2.26mmol)と反応させた。中圧クロマトグラフィー(CH2Cl2→1% MeOH/CH2Cl2→2% MeOH/CH2Cl2)で精製して5-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-4-(3-フェノキシ-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オン(673mg)を得た。
化合物1AのステップDと同様の要領で、5-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-4-(3-フェノキシ-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オン(200mg, 0.455mmol)をNaHMDS(1M THF溶液、0.55mL, 0.55mmol)と4-(3-ブロモプロピル)-安息香酸メチルエステル(128mg, 0.501mmol)でアルキル化して、4-(3-{2-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-4-(3-フェノキシ-フェニル)-ブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-安息香酸メチルエステル(173.1mg)を得た。
化合物1AのステップEと同様の要領で、中圧クロマトグラフィー(CH2Cl2→1% MeOH/CH2Cl2→2% MeOH/CH2Cl2→5% MeOH/CH2Cl2)での精製後に4-(3-{2-[3-ヒドロキシ-4-(3-フェノキシ-フェニル)-ブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-安息香酸メチルエステルを調製した。
化合物1AのステップFと同様の要領で、4-(3-{2-[3-ヒドロキシ-4-(3-フェノキシ-フェニル)-ブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-安息香酸メチルエステルを6N NaOHにより室温で24時間加水分解して4-(3-{2-[3-ヒドロキシ-4-(3-フェノキシ-フェニル)-ブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-安息香酸を生成した。
4-{3-[2-(4-ビフェニル-3-イル-3-ヒドロキシブチル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-プロピル}-安息香酸
ステップA: 5-(3-ブロモ-3-オキソブチル)-ピロリジン-2-オン
化合物1AのステップAと同様の要領で、テトラヒドロピロリジン-3,5-ジオン(5g, 36mmol)を臭化3-ブロモベンジルマグネシウム(0.25M Et2O溶液、155mL, 38.8mmol)と2時間にわたり反応させた。中圧クロマトグラフィーで溶媒グラジエント(1:1へキサン:EtOAc→EtOAc→5% MeOH/CH2Cl2)により溶出精製し、5-(3-ブロモ-3-オキソブチル)-ピロリジン-2-オン(7.84g)を得た。
化合物1AのステップBと同様の要領で、5-(3-ブロモ-3-オキソブチル)-ピロリジン-2-オン(7.84g, 25.3mmol)をNaBH4(480mg, 12.6mmol)で還元した。中圧クロマトグラフィーで溶媒グラジエント(1:1ヘキサン/EtOAc→EtOAc→1% MeOH/CH2Cl2→3% MeOH/CH2Cl2→5% MeOH/CH2Cl2→8% MeOH/CH2Cl2)により精製し、5-(3-ブロモ-3-ヒドロキシブチル)-ピロリジン-2-オン(6.76g)を得た。
化合物1AのステップCと同様の要領で、5-(3-ブロモ-3-ヒドロキシブチル)-ピロリジン-2-オン(6.76g, 21.6mmol)を塩化tert-ブチルジメチルシリル(3.59g, 23.8mmol)と反応させた。中圧クロマトグラフィーで溶媒グラジエント(CH2Cl2→1% MeOH/CH2Cl2→3% MeOH/CH2Cl2→5% MeOH/CH2Cl2→8% MeOH/CH2Cl2)により溶出精製し、5-[3-ブロモ-3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-ブチル]-ピロリジン-2-オン(7.45g)を得た。
5-[3-ブロモ-3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-ブチル]-ピロリジン-2-オン(750mg, 1.76mmol)/DMF(15mL)溶液にフェニルボロン酸(236mg, 1.93mmol)を加えた。酢酸パラジウム(26.8mg, 0.120mmol)とトリ-o-トリルホスフィン(39.5mg, 0.130mmol)を、次いでNa2CO3(373mg, 3.52mmol)/水(1.8mL)溶液を加えた。反応混合物を24時間、還流下に加熱した。反応混合物を冷まし、揮発物を減圧留去した。残渣を塩水とEtOAcで希釈した。水層をEtOAc (3x)で洗い、有機抽出物を合わせて乾燥させ(MgSO4)、ろ過、濃縮した。中圧クロマトグラフィーで溶媒グラジエント(1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc→1% MeOH/CH2Cl2→3% MeOH/CH2Cl2→5% MeOH/CH2Cl2)により溶出精製し、5-[4-ビフェニル-3-イル-3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-ブチル]-ピロリジン-2-オン(717.3mg)を得た。
化合物1AのステップDと同様の要領で、5-[4-ビフェニル-3-イル-3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-ブチル]-ピロリジン-2-オン(5.116g, 12.08mmol)を4-(3-ブロモプロピル)-安息香酸メチルエステル(3.41g, 13.3mmol)で、20時間にわたりアルキル化した。中圧クロマトグラフィーで溶媒グラジエント(5:1ヘキサン:EtOAc→1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc→1% MeOH/CH2Cl2→5% MeOH/CH2Cl2)により溶出精製し、4-(3-{2-[4-ビフェニル-3-イル-3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-ブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-安息香酸メチルエステル(5.38g)を得た。
化合物1AのステップEと同様の要領で、4-(3-{2-[4-ビフェニル-3-イル-3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-ブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-安息香酸メチルエステル(5.38g, 8.97mmol)を脱保護した。中圧クロマトグラフィーで溶媒グラジエント(ヘキサン→2:1ヘキサン:EtOAc→1:1ヘキサン:EtOAc→0.5% MeOH/CH2Cl2→1% MeOH/CH2Cl2)により溶出精製し、4-{3-[2-(4-ビフェニル-3-イル-3-ヒドロキシブチル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-プロピル}-安息香酸メチルエステル(3.70g)を得た。
化合物1AのステップFと同様の要領で、4-{3-[2-(4-ビフェニル-3-イル-3-ヒドロキシブチル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-プロピル}-安息香酸メチルエステル(3.14g, 6.47mmol)を6N NaOH(40mL)/ MeOH(160mL)により室温で20時間加水分解して、4-{3-[2-(4-ビフェニル-3-イル-3-ヒドロキシブチル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-プロピル}-安息香酸(2.73g)を生成させた。
4-(3-{2-[4-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-安息香酸
ステップA: 5-[4-(4-フルオロフェニル)-3-オキソブチル]-ピロリジン-2-オン
化合物1AのステップAと同様の要領で、テトラヒドロピロリジン3,5-ジオン(1.41g, 10.1mmol)を塩化4-フルオロベンジルマグネシウム(0.25M Et2O溶液、50mL, 12.5mmol)と5時間かけて反応させた。中圧クロマトグラフィー(2% MeOH/CH2Cl2)で精製し、5-[4-(4-フルオロフェニル)-3-オキソブチル]-ピロリジン-2-オン(2.64g)を得た。
化合物1AのステップBと同様の要領で、 5-[4-(4-フルオロフェニル)-3-オキソブチル]-ピロリジン-2-オン(2.64g, 10.6mmol)をNaBH4(400mg, 10.5mmol)により室温で1時間還元した。追加のNaBH4(150mg, 3.95mmol)を加え、混合物を20時間撹拌した。中圧クロマトグラフィーで溶媒グラジエント(CH2Cl2→2% MeOH/CH2Cl2→4% MeOH/CH2Cl2)で精製して5-[4-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-ピロリジン-2-オン(2.01g)を得た。
化合物1AのステップCと同様の要領で、5-[4-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-ピロリジン-2-オン (1.95g, 7.79mmol)を塩化tert-ブチルジメチルシリル(1.47g, 9.76mmol)と反応させた。中圧クロマトグラフィー(1% MeOH/CH2Cl2)で精製して5-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-4-(4-フルオロフェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オンを得た。
化合物1AのステップDと同様の要領で、5-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-4-(4-フルオロフェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オン(296mg, 0.809mmol)を4-(3-ブロモプロピル)-安息香酸メチルエステル(276mg, 1.07mmol)で72時間かけてアルキル化した。中圧クロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc)による精製で4-(3-{2-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-4-(4-フルオロフェニル)-ブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-安息香酸メチルエステル(250mg)を得た。
化合物1AのステップEと同様の要領で、4-(3-{2-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-4-(4-フルオロフェニル)-ブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-安息香酸メチルエステル(241.2mg, 0.445mmol)を脱保護し、中圧クロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc →EtOAc →1% MeOH/CH2Cl2→3% MeOH/CH2Cl2→5% MeOH/CH2Cl2)による精製後に、4-(3-{2-[4-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-安息香酸メチルエステル(61.1mg)を得た。
化合物1AのステップFと同様の要領で、4-(3-{2-[4-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-安息香酸メチルエステル(61.1mg, 0.143mmol)を6N NaOH (1mL)/MeOH(5mL)により室温で24時間加水分解した。中圧クロマトグラフィーにより溶媒グラジエント(CH2Cl2→2% MeOH/CH2Cl2→4% MeOH/CH2Cl2→6% MeOH/CH2Cl2→10% MeOH/CH2Cl2)で精製して標記化合物(45mg)を生成した。
4-{3-[2-(3-ヒドロキシ-4-フェニルブチル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-エトキシ)-安息香酸
ステップA: 4-(2-{2-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-4-フェニルブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-エトキシ)-安息香酸エチルエステル
化合物1AのステップDと同様の要領で、5-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-4-フェニルブチル]-ピロリジン-2-オン(化合物1AのステップCで調製) (250mg, 0.719mmol)をNaHDMS(1M THF溶液、0.86mL, 0.86mmol)と4-(2-ブロモエトキシ)-安息香酸エチルエステル(216mg, 0.719mmol)でアルキル化した。反応温度は24時間にわたり50℃に維持した。ラジアルクロマトグラフィー(ヘキサン→4:1ヘキサン:EtOAc)で精製して4-(2-{2-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-4-フェニルブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-エトキシ)-安息香酸エチルエステル(66.4mg)を得た。
化合物1AのステップEと同様の要領で、4-(2-{2-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-4-フェニルブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-エトキシ)-安息香酸エチルエステル(66.4mg, 0.122mmol)を脱保護し、ラジアルクロマトグラフィー(CH2Cl2→2% MeOH/CH2Cl2)による精製後に、4-{2-[2-(3-ヒドロキシ-4-フェニルブチル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-エトキシ}-安息香酸エチルエステル(52mg)を得た。
化合物1AのステップFと同様の要領で、4-{2-[2-(3-ヒドロキシ-4-フェニルブチル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-エトキシ}-安息香酸エチルエステル(52mg, 0.122mmol)を6N NaOH(1mL)で加水分解して標記化合物(41.5mg)を得た。
7-{2S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-メトキシメチルフェニル)-ブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-ヘプタン酸
ステップA: 7-(2R-ホルミル-5-オキソピロリジン-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステル
7-(2R-ヒドロキシメチル-5-オキソピロリジン-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステル(1.63g, 6.01mmol)/無水ベンゼン(50mL)溶液に1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(3.46g, 18.03mmol)とDMSO(1.5mL, 24.04mmol)を加えた。溶液を0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸ピリジニウム(1.28g, 6.61mmol)を加えた。反応混合物を0℃で15分間、室温で2時間、それぞれ撹拌した。溶液をデカントして油状残渣を分離した。残渣をベンゼン(3x)で洗い、ベンゼン洗浄物を合わせ、減圧濃縮して7-(2R-ホルミル-5-オキソピロリジン-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステルを得た。これは再精製せずにステップBで使用した。
[3-(3-メトキシメチルフェニル)-2-オキソプロピル]-ホスホン酸エチルエステル(1.715g, 5.46mmol)/THF(43mL)溶液0℃にNaH(60 % by weight in oil, 240mg, 6.00mmol)を滴下した。反応混合物を室温で45分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、7-(2R-ホルミル-5-オキソピロリジン-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステル(ステップAで調製。推定6.01mmol)/THF(32mL)溶液を滴下した。反応混合物を0℃で15分間、室温で24時間、それぞれ撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、pHが5になるまで酢酸を加えた。EtOAcと水を加え、水層をEtOAc(3x)で洗った。有機層を合わせ、水で洗い、乾燥させ(MgSO4)、ろ過、濃縮した。残渣を中圧クロマトグラフィーにより溶媒グラジエント(2:1ヘキサン:EtOAc→1:1ヘキサン:EtOAc→1% MeOH/CH2Cl2→3% MeOH/CH2Cl2)で溶出精製し、7-{2R-[4-(3-メトキシメチルフェニル)-3-オキソブタ-1-エニル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-ヘプタン酸エチルエステル(1.4g)を得た。
7-{2R-[4-(3-メトキシメチルフェニル)-3-オキソブタ-1-エニル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-ヘプタン酸エチルエステル(1.40g, 3.26mmol)/無水CH2Cl2 (200mL)溶液に(R)-2-メチル-CBS-オキサザボロリジン(1Mトルエン溶液、0.49mL, 0.49mmol)を加え、溶液をマイナス45℃に冷却した。反応混合物を20分間撹拌し、カテコールボラン(1M THF溶液、9.8mL, 9.8mmol)を加えた。反応混合物をマイナス45℃で24時間撹拌し、次いでTHF(100mL)とHCl(1N、 100mL)を加えた。反応混合物を室温で24時間、次いで40〜45℃で1.5時間、それぞれ撹拌した。溶液をCH2Cl2と水で希釈し、分液した。有機層を0℃に冷却し、氷冷NaOH(0.5N)と塩水で順次洗った。有機層を再び氷冷NaOH(0.5N)と塩水で順次洗い、乾燥させ(MgSO4)、ろ過、濃縮した。中圧クロマトグラフィーにより溶媒グラジエント(5:1ヘキサン:EtOAc→2:1ヘキサン:EtOAc→1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc→2% MeOH/CH2Cl2)で溶出精製し、7-{2R-[3S-ヒドロキシ-4-(3-メトキシメチルフェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-ヘプタン酸エチルエステル(1.2g)を、HPLC分析によれば3S:3Rアルコールジアステレオマー12:1程度の混合物として得た。
7-{2R-[3S-ヒドロキシ-4-(3-メトキシメチルフェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-ヘプタン酸エチルエステル(1.2g, 2.78mmol)/EtOH(100mL)溶液に10%パラジウム/炭素(120mg)を加えた。反応混合物をParrシェーカー上、45psiで24時間水素化した。EtOHの助けを借りて触媒をCelite(登録商標)でろ去した。中圧クロマトグラフィーにより溶媒グラジエント(CH2Cl2→2% MeOH/CH2Cl2→5% MeOH/CH2Cl2)(2x)で溶出精製し、7-{2S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-メトキシメチルフェニル)-ブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-ヘプタン酸エチルエステル(1.1g)を得た。
7-{2S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-メトキシメチルフェニル)-ブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-ヘプタン酸エチルエステル(1.1g, 2.53mmol)/EtOH(32mL)溶液にNaOH(6N, 16mL)を加えた。反応混合物を24時間撹拌し、1N HClを加えてpHをおよそ2にした。塩水とCH2Cl2を加え、分液した。水層を5% MeOH/CH2Cl2で洗った(2x)。有機層を合わせて乾燥させ(MgSO4)、ろ過、濃縮して実施例2Aの標記化合物(990mg)を得た。
7-[2R-(3-ヒドロキシ-4-ナフタレン-2-イル-ブチル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸
ステップA: 7-[2R-(4-ナフタレン-2-イル-3-オキソブタ-1-エニル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル
化合物2AのステップBと同様の要領で、(3-ナフタレン-2-イル-2-オキソプロピル)-ホスホン酸ジメチルエステル(646mg, 2.21mmol)に由来する陰イオンおよびNaH(60% by weight in oil, 81mg, 2.02mmol)を、7-(2R-ホルミル-5-オキソピロリジン-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステル(推定1.84mmol)と163時間にわたり反応させた。中圧クロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc)による精製で7-[2R-(4-ナフタレン-2-イル-3-オキソブタ-1-エニル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル(340mg)を得た。
化合物2AのステップDと同様の要領で、7-[2R-(4-ナフタレン-2-イル-3-オキソブタ-1-エニル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル(337mg, 0.774mmol)と10%パラジウム/炭素(50mg)との混合物/EtOH(20mL)を50psiで3時間水素化した。中圧クロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc)による精製で7-[2S-(4-ナフタレン-2-イル-3-オキソブチル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル(290mg)を得た。
7-[2S-(4-ナフタレン-2-イル-3-オキソブチル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル(367mg, 0.839mmol)/EtOH (20mL)溶液にNaBH4(32mg, 0.839mmol)を加えた。反応混合物を2時間撹拌し、水(5mL)を加えた。揮発物を減圧留去し、残りの水層をCHCl3(4x10mL)で洗った。有機層を合わせて乾燥させ(MgSO4)、ろ過、濃縮した。中圧クロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc)による精製で7-[2S-(3-ヒドロキシ-4-ナフタレン-2-イルブチル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル(332mg)を得た。
7-[2S-(3-ヒドロキシ-4-ナフタレン-2-イルブチル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル(327mg, 0.744mmol)、NaOH(1M, 0.8mL)およびMeOH(15mL)の溶液を還流下に4時間加熱した。揮発物を減圧留去し、水(15mL)を加えた。水層を1NHClでpH 5へと酸性化し、酸性溶液をCHCl3(4x10mL)で洗った。有機層を合わせて乾燥させ(MgSO4)、ろ過、濃縮して7-[2S-(3-ヒドロキシ-4-ナフタレン-2-イルブチル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸(180mg)を得た。
7-[2S-(3-ヒドロキシ-4-ナフタレン-2-イルブチル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸(35mg, 0.0851mmol)/MeOH(5mL)溶液0℃にNaOH(1M, 0.085mL)を加えた。反応混合物を0℃で1.5時間撹拌し、減圧濃縮し、CHCl3(3x5mL)と共沸させて実施例2Bの標記化合物のナトリウム塩(37mg)を得た。
7-[2R-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-オキソブタ-1-エニル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸
ステップA: 7-[2R-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-オキソブタ-1-エニル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル
化合物2AのステップBと同様の要領で、(3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-オキソプロピル)-ホスホン酸ジメチルエステル(12.65g, 44.2mmol)に由来する陰イオンおよびNaH(60% by weight in oil, 1.62g, 40.5mmol)を、7-(2R-ホルミル-5-オキソピロリジン-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステル(推定36.8mmol)と24時間にわたり反応させた。中圧クロマトグラフィー(10% EtOAc/ヘキサン→40% EtOAc/ヘキサン)による精製で7-[2R-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-オキソブタ-1-エニル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル(4.18g)を得た。
化合物2BのステップCと同様の要領で、7-[2R-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-オキソブタ-1-エニル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル(4.18g, 9.74mmol)をNaBH4 (369mg, 9.74mmol)/EtOH(32mL)と反応させた。NaBH4の添加は0℃で行い、反応混合物を室温で3時間撹拌した。中圧クロマトグラフィー(EtOAc)による精製で7-[2R-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-ヒドロキシブタ-1-エニル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル(3.36g)を得た。
化合物2AのステップEと同様の要領で、7-[2R-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-ヒドロキシブタ-1-エニル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル(3.36g, 7.79mmol)を2N NaOH (11mL)/MeOHで加水分解した。中圧クロマトグラフィー(50% EtOAc/ヘキサン→EtOAc→5%MeOH/CH2Cl2)による精製と溶媒グラジエント(1%MeOH/CH2Cl2→5%MeOH/CH2Cl2)の第2カラムによる精製で7-[2R-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-ヒドロキシブタ-1-エニル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸(2.26g)を得た。
ナトリウム塩の調製では7-[2R-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-ヒドロキシブタ-1-エニル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸(2.26g, 5.60 mmol)/EtOH溶液にNaHCO3(470mg, 5.60mmol))水溶液を加えた。反応混合物を3時間撹拌し、減圧濃縮して標記化合物2Cのナトリウム塩を得た。
7-[2S-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-ヒドロキシブチル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸
ステップA: 7-[2S-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-ヒドロキシブチル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸
化合物2AのステップDと同様の要領で、7-[2R-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-ヒドロキシブタ-1-エニル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸(120mg, 2.96mmol)、MeOH(30mL)および10%パラジウム/炭素(14mg)の混合物を50psiで18時間水素化して7-[2S-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-ヒドロキシブチル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸(71.3mg)を得た。
4-{3-[2R-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-ヒドロキシブタ-1-エニル)-5-オキソプロリジン-1-イル]-プロピル}-安息香酸
ステップA: 4-{3-[2R-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-オキソブタ-1-エニル)-5-オキソプロリジン-1-イル]-プロピル}-安息香酸メチルエステル
化合物2AのステップBと同様の要領で、(3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-オキソプロピル)-ホスホン酸ジメチルエステル(356mg, 1.28mmol)に由来する陰イオンおよびNaH(60% by weight in oil, 46mg, 1.14mmol)を、4-[3-(2R-ホルミル-5-オキソピロリジン-1-イル)-プロピル]-安息香酸メチルエステル(推定1.04mmol)と24時間にわたり反応させた。中圧クロマトグラフィー(30% EtOAc/ヘキサン→EtOAc)による精製で4-{3-[2R-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-オキソブタ-1-エニル)-5-オキソプロリジン-1-イル]-プロピル}-安息香酸メチルエステル(202mg)を得た。
化合物2BのステップCと同様の要領で、4-{3-[2R-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-オキソブタ-1-エニル)-5-オキソプロリジン-1-イル]-プロピル}-安息香酸メチルエステル(202mg, 0.449mmol)をNaBH4 (17mg, 0.45mmol)/EtOH(8mL)と0℃で2時間にわたり反応させた。中圧クロマトグラフィー(EtOAc→2% MeOH/CH2Cl2)による精製で4-{3-[2R-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-ヒドロキシブタ-1-エニル)-5-オキソプロリジン-1-イル]-プロピル}-安息香酸メチルエステル(156mg)を得た。
化合物2AのステップEと同様の要領で、4-{3-[2R-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-ヒドロキシブタ-1-エニル)-5-オキソプロリジン-1-イル]-プロピル}-安息香酸メチルエステル(156mg, 0.345mmol)を2N NaOH/MeOH(5mL)で加水分解し、実施例2Eの標記化合物 (120mg)を得た。
4-{3-[2S-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-ヒドロキシブチル)-5-オキソプロリジン-1-イル]-プロピル}-安息香酸
ステップA: 4-{3-[2S-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-ヒドロキシブチル)-5-オキソプロリジン-1-イル]-プロピル}-安息香酸
化合物2AのステップDと同様の要領で、4-{3-[2R-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-ヒドロキシブタ-1-エニル)-5-オキソプロリジン-1-イル]-プロピル}-安息香酸(116mg, 0.265mmol)を水素化して4-{3-[2S-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-ヒドロキシブチル)-5-オキソプロリジン-1-イル]-プロピル}-安息香酸(101mg)を得た。
7-{2S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメトキシフェニル)-ブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-ヘプタン酸
ステップA: 7-{2-オキソ-5R-[3-オキソ-4-(3-トリフルオロメトキシフェニル)-ブタ-1-エニル]-ピロリジン-1-イル}-ヘプタン酸エチルエステル
化合物2AのステップBと同様の要領で、[2-オキソ-3-(3-トリフルオロメトキシフェニル)-プロピル]-ホスホン酸ジメチルエステル(370mg, 1.13mmol)に由来する陰イオンおよびNaH(60% by weight in oil, 45mg, 1.13mmol)を、7-(2R-ホルミル-5-オキソピロリジン-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステル(推定1.13mmol)と16時間にわたり反応させた。中圧クロマトグラフィー(19:1ヘキサン:EtOAc→6:4ヘキサン:EtOAc→1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc)による精製で7-{2-オキソ-5R-[3-オキソ-4-(3-トリフルオロメトキシフェニル)-ブタ-1-エニル]-ピロリジン-1-イル}-ヘプタン酸エチルエステル(132mg)を得た。
7-{2-オキソ-5R-[3-オキソ-4-(3-トリフルオロメトキシフェニル)-ブタ-1-エニル]-ピロリジン-1-イル}-ヘプタン酸エチルエステル(169mg, 0.360mmol)と(R)-2-メチル-CBS-オキサザボロリジン(1Mトルエン溶液、0.054mL, 0.054mmol)のCH2Cl2(25mL)溶液(-45℃)にカテコールボラン(1M THF溶液、1.08mL, 1.08mmol)を滴下した。反応混合物を-45℃で19時間撹拌した。メタノール(5mL)を加え、反応混合物を室温まで温め、減圧濃縮した。残渣をCHCl3に溶解し、有機層を1M NaOH(4x10mL)、1M HCl (1x10mL)および水(1x10mL)で洗った。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過、濃縮した。中圧クロマトグラフィー(9:1ヘキサン:EtOAc→1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc)による精製で7-{2R-[3S-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメトキシフェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-ヘプタン酸エチルエステル(90mg)を、HPLC分析によればアルコールジアステレオマーの9:1混合物(3S:3R)として得た。
化合物2AのステップDと同様の要領で、7-{2R-[3S-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメトキシフェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-ヘプタン酸エチルエステル(86mg, 0.182mmol) /EtOH(40mL)を10%パラジウム/炭素(50mg)の存在下に50psiで2.5時間にわたり水素化した。中圧クロマトグラフィー(9:1ヘキサン:EtOAc→1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc)による精製で7-{2S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメトキシフェニル)-ブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-ヘプタン酸エチルエステル(49mg)を得た。
化合物2AのステップEと同様の要領で、7-{2S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメトキシフェニル)-ブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-ヘプタン酸エチルエステル(45mg, 0.095mmol)を1M NaOH (0.95ml)/MeOH(20mL)で還流下に4時間加水分解して実施例2Gの標記化合物(35mg)を得た。
7-{2S-[4-(3-シアノフェニル)-3R-ヒドロキシブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-ヘプタン酸
ステップA: 7-{2R-[4-(3-ブロモフェニル)-3-オキソブタ-1-エニル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-ヘプタン酸エチルエステル
化合物2AのステップBと同様の要領で、[3-(3-ブロモフェニル)-2-オキソプロピル]-ホスホン酸ジメチルエステル(2.90g, 9.03mmol)に由来する陰イオンおよびNaH(60% by weight in oil, 489mg, 12.23mmol)を、7-(2R-ホルミル-5-オキソピロリジン-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステル(推定11.06mmol)と24時間にわたり反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc→5%MeOH/EtOAc)で精製して7-{2R-[4-(3-ブロモフェニル)-3-オキソブタ-1-エニル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-ヘプタン酸エチルエステル(2.63g)を得た。
7-{2R-[4-(3-ブロモフェニル)-3-オキソブタ-1-エニル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-ヘプタン酸エチルエステル(2.63g, 5.66mmol)と(R)-2-メチル-CBS-オキサザボロリジン(1Mトルエン溶液、0.85mL, 0.85mmol)のCH2Cl2(225mL)溶液(-45℃)にカテコールボラン(1M THF溶液、17.0mL, 17.0mmol)を滴下した。反応混合物を-45℃で17時間撹拌した。塩酸(1N, 17mL)を加え、反応混合物を室温まで温めた。有機層を1N HCl (1x100mL)、水(2x100mL)、塩水(1x100mL)で順次洗った。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過、濃縮した。中圧クロマトグラフィー(EtOAc→5% MeOH/EtOAc)による精製で7-{2R-[4-(3-ブロモフェニル)-3S-ヒドロキシブタ-1-エニル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-ヘプタン酸エチルエステル(705mg)を、1H NMRによれば3S:3Rアルコールジアステレオマーの95:5程度の混合物として得た。
7-{2R-[4-(3-ブロモフェニル)-3S-ヒドロキシブタ-1-エニル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-ヘプタン酸エチルエステル(700mg, 1.50 mmol)/DMF(2.6mL)溶液に窒素を5分間バブリングした。シアン化亜鉛(108mg, 0.92mmol)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(58mg, 0.05mmol)を加え、反応混合物に窒素を5分間バブリングした。追加のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(58mg, 0.05mmol)を加え、加熱を1.5時間続けた。次いで反応混合物を水(50mL)中に注ぎ込み、水層をEt2O(3x50mL)で洗った。エーテル層を合わせて乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧濃縮した。中圧クロマトグラフィー(EtOAc→5% MeOH/EtOAc→10% MeOH/EtOAc)で精製して7-{2R-[4-(3-シアノフェニル)-3S-ヒドロキシブタ-1-エニル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-ヘプタン酸エチルエステル(323mg)を得た。
化合物2AのステップDと同様の要領で、7-{2R-[4-(3-シアノフェニル)-3S-ヒドロキシブタ-1-エニル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-ヘプタン酸エチルエステル(150mg, 0.36mmol)/EtOH(13mL)溶液を10%パラジウム/炭素(16mg)の存在下に45psiで3.5時間にわたり水素化し、7-{2S-[4-(3-シアノフェニル)-3R-ヒドロキシブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-ヘプタン酸エチルエステル(150mg)を得た。
化合物2AのステップEと同様の要領で、7-{2S-[4-(3-シアノフェニル)-3R-ヒドロキシブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-ヘプタン酸エチルエステル(150mg, 0.36mmol)を5M NaOH(3mL)/EtOH (5mL)により室温で24時間にわたり加水分解して実施例2Hの標記化合物(119mg)を得た。
7-(2S-{3R-ヒドロキシ-4-[3-(2-メトキシエチル)-フェニル]-ブチル}-5-オキソピロリジン-1-イル)-ヘプタン酸
ステップA: 7-(2R-{4-[3-(2-メトキシエチル)-フェニル]-3-オキソブタ-1-エニル}-5-オキソピロリジン-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステル
化合物2AのステップBと同様の要領で、{3-[3-(2-メトキシエチル)-フェニル]-3-オキソプロピル}-ホスホン酸ジエチルエステル(130mg, 0.396mmol)に由来する陰イオンとNaH(60% by weight in oil, 17mg, 0.425mmol)を、7-(2R-ホルミル-5-オキソピロリジン-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステル(推定0.461mmol)と24時間にわたり反応させた。中圧クロマトグラフィー(50% EtOAc/ヘキサン→EtOAc)で精製して7-(2R-{4-[3-(2-メトキシエチル)-フェニル]-3-オキソブタ-1-エニル}-5-オキソピロリジン-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステル(101mg)を得た。
7-(2R-{4-[3-(2-メトキシエチル)-フェニル]-3-オキソブタ-1-エニル}-5-オキソピロリジン-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステル(88mg, 0.198mmol)と(R)-2-メチル-CBS-オキサザボロリジン(1Mトルエン溶液、0.200mL, 0.200mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液(-45℃)にカテコールボラン(1M THF溶液、0.60mL, 0.60mmol)を滴下した。反応混合物を-45℃で24時間撹拌した。塩酸(1N, 10mL)を加え、反応混合物を室温まで温め、1.5時間撹拌した。有機層を1N NaOH (3x15mL)と塩水(1x20mL)で順次洗った。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過、濃縮した。中圧クロマトグラフィー(50% EtOAc/ヘキサン→75% EtOAc/ヘキサン→EtOAc)による精製で、7-(2R-{3S-ヒドロキシ-4-[3-(2-メトキシエチル)-フェニル]-ブタ-1-エニル}-5-オキソピロリジン-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステル(45mg)を、1H NMRによれば3S:3Rアルコールジアステレオマーのおよそ4:1の混合物として得た。
化合物2AのステップDと同様の要領で、7-(2R-{3S-ヒドロキシ-4-[3-(2-メトキシエチル)-フェニル]-ブタ-1-エニル}-5-オキソピロリジン-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステル(43mg, 0.0965mmol)/EtOH (20mL)溶液を10%パラジウム/炭素(20mg)の存在下に50psiで18時間にわたり水素化した。中圧クロマトグラフィー(50% EtOAc/ヘキサン→EtOAc→10% MeOH/CH2Cl2)による精製で、7-(2S-{3R-ヒドロキシ-4-[3-(2-メトキシエチル)-フェニル]-ブチル}-5-オキソピロリジン-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステル(16mg)を得た。MS 448.3 (M+1).
化合物2AのステップEと同様の要領で、7-(2S-{3R-ヒドロキシ-4-[3-(2-メトキシエチル)-フェニル]-ブチル}-5-オキソピロリジン-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステル(15mg, 0.034mmol)を6M NaOH (0.20mL)/EtOH(0.50mL)により室温で18時間にわたり加水分解して標記化合物2I(14mg)を得た。
7-{2R-[3-ヒドロキシ-4-(3-フェノキシフェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソピロリジン-1-イル)-ヘプタン酸
ステップA: 7-{2-オキソ-5R-[3-オキソ-4-(3-フェノキシフェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソピロリジン-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステル
化合物2AのステップBと同様の要領で、[3-オキソ-4-(3-フェノキシフェニル)-プロピル]-ホスホン酸ジメチルエステル(633mg, 1.98mmol)に由来する陰イオンとNaH(60% in oil, 70mg, 1.74 mmol)を、7-(2R-ホルミル-5-オキソピロリジン-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステル(推定1.58mmol)と24時間にわたり反応させた。中圧クロマトグラフィー(EtOAc)で7-{2-オキソ-5R-[3-オキソ-4-(3-フェノキシフェニル)-ブタ-1-エニル]-ピロリジン-1-イル}-ヘプタン酸エチルエステル(215mg)を得た。
化合物2BのステップCと同様の要領で、7-{2-オキソ-5R-[3-オキソ-4-(3-フェノキシフェニル)-ブタ-1-エニル]-ピロリジン-1-イル}-ヘプタン酸エチルエステル(215mg, 0.451mmol)をNaBH4(17mg, 0.45 mmol)/EtOH(3mL)と0℃で4時間にわたり反応させた。中圧クロマトグラフィー(EtOAc)による精製で7-{2R-[3-ヒドロキシ-4-(3-フェノキシフェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソピロリジン-1-イル)-ヘプタン酸エチルエーテル(167mg)を得た。
化合物2AのステップEと同様の要領で、7-{2R-[3-ヒドロキシ-4-(3-フェノキシフェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソピロリジン-1-イル)-ヘプタン酸エチルエーテル(29mg, 0.060mmol)を2M NaOH/EtOH (4.0mL)により室温で24時間加水分解して実施例2Jの標記化合物(20mg)を得た。
7-{2S-[3-ヒドロキシ-4-(3-フェノキシフェニル)-ブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル)-ヘプタン酸
ステップA: 7-{2S-[3-ヒドロキシ-4-(3-フェノキシフェニル)-ブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル)-ヘプタン酸エチルエーテル
化合物2AのステップDと同様の要領で、7-{2R-[3-ヒドロキシ-4-(3-フェノキシフェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソピロリジン-1-イル)-ヘプタン酸エチルエーテル(139mg, 0.290mmol)、MeOH(30mL)および10%パラジウム/炭素(14mg)の混合物をParrシェーカー上、50psiで18時間水素化した。中圧クロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc)による精製で7-{2S-[3-ヒドロキシ-4-(3-フェノキシフェニル)-ブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル)-ヘプタン酸エチルエーテル(86mg)を得た。
化合物2AのステップEと同様の要領で、7-{2S-[3-ヒドロキシ-4-(3-フェノキシフェニル)-ブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル)-ヘプタン酸エチルエーテル(86mg, 1.79mmol)を2N NaOH/MeOH(4mL)で8時間加水分解し実施例2Kの標記化合物(62mg)を得た。
5-{3-[2S-(3-ヒドロキシ-4-チオフェン-2-イルブチル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸
ステップA: 5-{3-[2-オキソ-5R-(3-オキソ-4-チオフェン-2-イルブタ-1-エニル)-ピロリジン-1-イル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
化合物2AのステップBと同様の要領で、(2-オキソ-3-チオフェン-2-イルプロピル)-ホスホン酸ジメチルエステル(101mg, 0.407 mmol)に由来する陰イオンとNaH(60% by weight in oil, 16mg, 0.41mmol)を、5-[3-(2R-ホルミル-5-オキソピロリジン-1-イル)-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(推定0.34 mmol) (5-[3-(2R-ヒドロキシメチル-5-オキソピロリジン-1-イル)-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルから、化合物2AのステップAと同様の要領で調製)と17時間にわたり反応させた。中圧クロマトグラフィー(1:1へキサン:EtOAc→EtOAc)による精製で5-{3-[2-オキソ-5R-(3-オキソ-4-チオフェン-2-イルブタ-1-エニル)-ピロリジン-1-イル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(74mg)を得た。
化合物2AのステップDと同様の要領で、5-{3-[2-オキソ-5R-(3-オキソ-4-チオフェン-2-イルブタ-1-エニル)-ピロリジン-1-イル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(71mg, 0.17mmol)をEtOH(20mL)中、10%パラジウム/炭素(50mg)の存在下に、50psiで2時間にわたり水素化した。追加の触媒(50mg)を加え、反応混合物を50psiでさらに1時間水素化して5-{3-[2-オキソ-5S-(3-オキソ-4-チオフェン-2-イルブチル)-ピロリジン-1-イル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(63mg)を得た。
化合物2BのステップCと同様の要領で、5-{3-[2-オキソ-5S-(3-オキソ-4-チオフェン-2-イルブチル)-ピロリジン-1-イル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(60mg, 0.143mmol)をNaBH4(5mg, 0.132mmol)で2時間にわたり還元した。分取薄層クロマトグラフィー(EtOAc)による精製で5-{3-[2S-(3-ヒドロキシ-4-チオフェン-2-イルブチル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(10mg)を得た。
化合物2AのステップEと同様の要領で、5-{3-[2S-(3-ヒドロキシ-4-チオフェン-2-イルブチル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(10mg, 0.024mmol)をNaOH(1M, 0.03mL)/MeOH(5mL)で20時間にわたり加水分解して標記化合物3A(10mg)を得た。
5-(3-{2S-[4-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸
ステップA: 5-(3-{2R-[4-(4-クロロフェニル)-3-オキソブタ-1-エニル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
化合物2AのステップBと同様の要領で、[3-(4-クロロフェニル)-2-オキソプロピル)-ホスホン酸ジメチルエステル(113mg, 0.407 mmol)に由来する陰イオンとNaH(60% by weight in oil, 16mg, 0.41mmol)を、5-[3-(2R-ホルミル-5-オキソピロリジン-1-イル)-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(推定0.34 mmol)と17時間にわたり反応させた。中圧クロマトグラフィー(1:1へキサン:EtOAc→EtOAc)による精製で5-(3-{2R-[4-(4-クロロフェニル)-3-オキソブタ-1-エニル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(94mg)を得た。
化合物2AのステップDと同様の要領で、5-(3-{2R-[4-(4-クロロフェニル)-3-オキソブタ-1-エニル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(91mg, 0.204 mmol)をEtOH(20mL)中、10%パラジウム/炭素(50mg)の存在下に50psiで2時間にわたり水素化し、5-(3-{2S-[4-(4-クロロフェニル)-3-オキソブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(84mg)を得た。
化合物2BのステップCと同様の要領で、5-(3-{2S-[4-(4-クロロフェニル)-3-オキソブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(81mg, 0.181mmol)をNaBH4(7mg, 0.181mmol)で2時間にわたり還元した。分取薄層クロマトグラフィー(EtOAc, 2x)による精製で5-(3-{2S-[4-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(54mg)を得た。
化合物2AのステップEと同様の要領で、5-(3-{2S-[4-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(52mg, 0.116mmol)をNaOH(1M, 0.14mL)/MeOH(5mL)で、還流下に29時間にわたり加水分解して5-(3-{2S-[4-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸(16mg)を得た。
5-(3-{2S-[3-ヒドロキシ-4-(2-トリフルオロメチルフェニル)-ブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸
ステップA: 5-(3-{2-オキソ-5R-[3-オキソ-4-(2-トリフルオロメチルフェニル)-ブタ-1-エニル]-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
化合物2AのステップBと同様の要領で、[2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル)-ホスホン酸ジメチルエステル(74mg, 0.239 mmol)に由来する陰イオンとNaH(60% by weight in oil, 10mg, 0.239mmol)を、5-[3-(2R-ホルミル-5-オキソピロリジン-1-イル)-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(推定0.239 mmol)と17時間にわたり反応させた。中圧クロマトグラフィー(1:1へキサン:EtOAc→EtOAc)による精製で5-(3-{2-オキソ-5R-[3-オキソ-4-(2-トリフルオロメチルフェニル)-ブタ-1-エニル]-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(32mg)を得た。
化合物2AのステップDと同様の要領で、5-(3-{2-オキソ-5R-[3-オキソ-4-(2-トリフルオロメチルフェニル)-ブタ-1-エニル]-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(29mg, 0.060 mmol)をEtOH(20mL)中、10%パラジウム/炭素(40mg)の存在下に50psiで2時間にわたり水素化し、5-(3-{2-オキソ-5S-[3-オキソ-4-(2-トリフルオロメチルフェニル)-ブチル]-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(29mg)を得た。
化合物2BのステップCと同様の要領で、5-(3-{2-オキソ-5S-[3-オキソ-4-(2-トリフルオロメチルフェニル)-ブチル]-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(26mg, 0.054 mmol)をNaBH4(2mg, 0.054mmol)で2時間にわたり還元した。分取薄層クロマトグラフィー(EtOAc)による精製で5-(3-{2S-[3-ヒドロキシ-4-(2-トリフルオロメチルフェニル)-ブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(10mg)を得た。
化合物2AのステップEと同様の要領で、5-(3-{2S-[3-ヒドロキシ-4-(2-トリフルオロメチルフェニル)-ブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(10mg, 0.0207mmol)をNaOH(1M, 0.07mL)/MeOH(5mL)で、加熱還流下に29時間にわたり加水分解して5-(3-{2S-[3-ヒドロキシ-4-(2-トリフルオロメチルフェニル)-ブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸(13mg)を得た。
5-(3-{2S-[4-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸
ステップA: 5-(3-{2R-[4-(4-フルオロフェニル)-3-オキソブタ-1-エニル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
化合物2AのステップBと同様の要領で、[3-(4-フルオロフェニル)-2-オキソプロピル]-ホスホン酸ジメチルエステル(106mg, 0.407 mmol)に由来する陰イオンとNaH(60% by weight in oil, 16mg, 0.407mmol)を、5-[3-(2R-ホルミル-5-オキソピロリジン-1-イル)-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(推定0.407 mmol)と17時間にわたり反応させた。中圧クロマトグラフィー(1:1へキサン:EtOAc→EtOAc)による精製で5-(3-{2R-[4-(4-フルオロフェニル)-3-オキソブタ-1-エニル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(77mg)を得た。
化合物2AのステップDと同様の要領で、5-(3-{2R-[4-(4-フルオロフェニル)-3-オキソブタ-1-エニル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(74mg, 0.172 mmol)をEtOH(20mL)中、10%パラジウム/炭素(50mg)の存在下に50psiで2時間にわたり水素化し、5-(3-{2S-[4-(4-フルオロフェニル)-3-オキソブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(72mg)を得た。
化合物2BのステップCと同様の要領で、5-(3-{2S-[4-(4-フルオロフェニル)-3-オキソブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(69mg, 0.160mmol)をNaBH4(6mg, 0.160mmol)で2時間にわたり還元した。分取薄層クロマトグラフィー(EtOAc)による精製で5-(3-{2S-[4-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(37mg)を得た。
化合物2AのステップEと同様の要領で、5-(3-{2S-[4-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(35mg, 0.0807mmol)をNaOH(1M, 0.10mL)/MeOH(5mL)で、加熱還流下に29時間にわたり加水分解して5-(3-{2S-[4-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸(36mg)を得た。
5-(3-{2S-[4-(4-フルオロフェニル)-3R-ヒドロキシブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸
ステップA: 5-(3-{2R-[4-(4-フルオロフェニル)-3S-ヒドロキシブタ-1-エニル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
5-(3-{2R-[4-(4-フルオロフェニル)-3-オキソブタ-1-エニル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(20mg, 0.047mmol)と(R)-2-メチル-CBS-オキサザボロリジン(1Mトルエン溶液、0.047mL, 0.047mmol)との無水トルエン(3.0mL)溶液(-45℃)にカテコールボラン(1M THF溶液、0.14mL, 0.14mmol)を滴下した。反応混合物を-45℃で17時間撹拌した。メタノール(1mL)を加えてから、反応混合物を室温まで温め、減圧留去した。残渣をCHCl3に溶解し、有機層を1M NaOH(4x5mL)、1M HCl (1x5mL)、水(1x5mL)で順次洗った。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過、濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー(EtOAc)による精製で5-(3-{2R-[4-(4-フルオロフェニル)-3S-ヒドロキシブタ-1-エニル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを、HPLCによれば3S:3Rアルコールジアステレオマーのおよそ39:1の混合物として得た。MS 432.1 (M+1).
化合物2AのステップDと同様の要領で、5-(3-{2R-[4-(4-フルオロフェニル)-3S-ヒドロキシブタ-1-エニル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(15mg, 0.035 mmol)をエタノール(10mL)中、10%パラジウム/炭素(5mg)の存在下に50psiで2時間にわたり水素化し、5-(3-{2S-[4-(4-フルオロフェニル)-3R-ヒドロキシブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(11mg)を得た。
化合物2AのステップEと同様の要領で、5-(3-{2S-[4-(4-フルオロフェニル)-3R-ヒドロキシブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(11mg, 0.0254mmol)をNaOH(1M, 0.25mL)/MeOH(4mL)で、加熱還流下に3時間にわたり加水分解して5-(3-{2S-[4-(4-フルオロフェニル)-3R-ヒドロキシブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸(9mg)を得た。
5-{3-[2S-(3-ヒドロキシ-4-ナフタレン-2-イルブチル)-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸
ステップA: 5-{3-[2R-(4-ナフタレン-2-イル-3-オキソブタ-1-エニル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル
化合物2AのステップBと同様の要領で、(3-ナフタレン-2-イル-2-オキソプロピル)-ホスホン酸ジメチルエステル(208mg, 0.71 mmol)に由来する陰イオンとNaH(60% by weight in oil, 26mg, 0.65mmol)を、5-[3-(2R-ホルミル-5-オキソピロリジン-1-イル)-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(推定0.589 mmol)と18時間にわたり反応させた。中圧クロマトグラフィー(1:1へキサン:EtOAc→EtOAc)による精製で5-{3-[2R-(4-ナフタレン-2-イル-3-オキソブタ-1-エニル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(181mg)を得た。
化合物2AのステップDと同様の要領で、5-{3-[2R-(4-ナフタレン-2-イル-3-オキソブタ-1-エニル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(178mg, 0.353 mmol)をEtOH(40mL)中、10%パラジウム/炭素(75mg)の存在下に50psiで3時間にわたり水素化し、5-{3-[2S-(4-ナフタレン-2-イル-3-オキソブチル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(144mg)を得た。
化合物2BのステップCと同様の要領で、5-{3-[2S-(4-ナフタレン-2-イル-3-オキソブチル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(142mg, 0.281 mmol)をNaBH4(11mg, 0.281mmol)で2時間にわたり還元した。中圧クロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc)による精製で5-{3-[2S-(3-ヒドロキシ-4-ナフタレン-2-イルブチル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(125mg)を得た。
5-{3-[2S-(3-ヒドロキシ-4-ナフタレン-2-イルブチル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(123mg, 0.242mmol)/CH2Cl2(20ml)溶液0℃にTFA(0.19mL, 0.247mmol)を加えた。反応混合物を室温で23時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(EtOAc)で精製して標記化合物3F(47mg)を得た。
5-{3-[2S-(4-ビフェニル-3-イル-3-ヒドロキシブチル)-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸
ステップA: 5-{3-[2R-(4-ビフェニル-3-イル-3-オキソブタ-1-エニル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
化合物2AのステップBと同様の要領で、(3-ビフェニル-3-イル-2-オキソプロピル)-ホスホン酸ジメチルエステル(3.217g, 10.09 mmol)に由来する陰イオンとNaH(60% by weight in oil, 404mg, 10.09mmol)を、5-[3-(2R-ホルミル-5-オキソピロリジン-1-イル)-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(推定10.09 mmol)と17時間にわたり反応させた。中圧クロマトグラフィー(9:1へキサン:EtOAc→EtOAc)による精製で5-{3-[2R-(4-ビフェニル-3-イル-3-オキソブタ-1-エニル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(4.0g)を得た。
化合物2AのステップDと同様の要領で、5-{3-[2R-(4-ビフェニル-3-イル-3-オキソブタ-1-エニル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(3.535g, 7.25mmol)、10%パラジウム/炭素(750mg)およびEtOH(250mL)の混合を50psiで2時間にわたり水素化し、5-{3-[2S-(4-ビフェニル-3-イル-3-オキソブチル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。これは再精製せずに次のステップCで使用した。MS 490.1 (M+1).
化合物2BのステップCと同様の要領で、5-{3-[2S-(4-ビフェニル-3-イル-3-オキソブチル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(7.25mmol)をNaBH4 (274mg, 7.25mmol)によりEtOH中、室温で1時間にわたり還元した。中圧クロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc)による精製で5-{3-[2S-(4-ビフェニル-3-イル-3-ヒドロキシブチル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル(1.68g)を得た。
化合物2AのステップEと同様の要領で、5-{3-[2S-(4-ビフェニル-3-イル-3-ヒドロキシブチル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル(1.882g, 3.72mmol)をNaOH(1M, 5.6mL)でMeOH(100mL)中、還流下に3時間にわたり加水分解して、実施例3Gの標記化合物(1.741g)を得た。
5-(3-{2S-[4-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸
ステップA: 5-(3-{2R-[4-(3-フルオロフェニル)-3-オキソブタ-1-エニル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
化合物2AのステップBと同様の要領で、[3-(3-フルオロフェニル)-2-オキソプロピル]-ホスホン酸ジメチルエステル(3.236g, 12.4 mmol)に由来する陰イオンとNaH(60% in oil, 458mg, 11.4mmol)を、5-[3-(2R-ホルミル-5-オキソピロリジン-1-イル)-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(推定10.4mmol)と18時間にわたり反応させた。中圧クロマトグラフィー(第1カラム: 20% EtOAc/へキサン→80% EtOAc/へキサン; 第2カラム: 20%アセトン/トルエン→30%アセトン/トルエン)による精製で5-(3-{2R-[4-(3-フルオロフェニル)-3-オキソブタ-1-エニル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(2.95g)を得た。
化合物2AのステップDと同様の要領で、5-(3-{2R-[4-(3-フルオロフェニル)-3-オキソブタ-1-エニル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(2.95g, 6.87 mmol)をEtOH(60mL)中、10%パラジウム/炭素(500mg)の存在下に50psiで2時間にわたり水素化し、5-(3-{2S-[4-(3-フルオロフェニル)-3-オキソブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(2.60g)を得た。
化合物2BのステップCと同様の要領で、5-(3-{2S-[4-(3-フルオロフェニル)-3-オキソブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(2.60g, 6.03mmol)をMeOH(30mL)中、NaBH4(114mg, 3.01mmol)により0℃で2時間にわたり還元した。中圧クロマトグラフィー(EtOAc→2%MeOH/ CH2Cl2)による精製で5-(3-{2S-[4-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(2.43g)を得た。MS 434.0 (M+1).
化合物2AのステップEと同様の要領で、5-(3-{2S-[4-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(2.43g)を2N NaOH/MeOH(30mL)で、18時間にわたり加水分解して5-(3-{2S-[4-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸(2.06g)を得た。
化合物2DのステップEと同様の要領で、して5-(3-{2S-[4-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸(2.058g, 4.905mmol)をNaHCO3 (412mg, 4.906mmol)と反応させて実施例3Hの標記化合物のナトリウム塩を得た。
5-(3-{2S-[4-(4-エチルフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸
ステップA: 5-(3-{2R-[4-(4-エチルフェニル)-3-オキソブタ-1-エニル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
化合物2AのステップBと同様の要領で、[3-(4-エチルフェニル)-2-オキソプロピル]-ホスホン酸ジメチルエステル(274mg, 0.915 mmol)に由来する陰イオンとNaH(60% by weight in oil, 41mg, 1.01mmol)を、5-[3-(2R-ホルミル-5-オキソピロリジン-1-イル)-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(推定1.01 mmol)と18時間にわたり反応させた。中圧クロマトグラフィー(1:1へキサン:EtOAc→EtOAc)による精製で5-(3-{2R-[4-(4-エチルフェニル)-3-オキソブタ-1-エニル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(227mg)を得た。
化合物2AのステップDと同様の要領で、5-(3-{2R-[4-(4-エチルフェニル)-3-オキソブタ-1-エニル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(227mg, 0.517 mmol)をEtOH(30mL)中、10%パラジウム/炭素の存在下に50psiで1.5時間にわたり水素化した。中圧クロマトグラフィー(1:1へキサン:EtOAc→EtOAc)による精製で、5-(3-{2S-[4-(4-エチルフェニル)-3-オキソブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(119mg)を得た。
化合物2BのステップCと同様の要領で、5-(3-{2S-[4-(4-エチルフェニル)-3-オキソブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(109mg, 0.247mmol)をNaBH4(5mg, 0.132mmol)によりMeOH(7mL)中、0℃〜室温で3時間にわたり還元した。中圧クロマトグラフィー(1:1へキサン:EtOAc→EtOAc)による精製で5-(3-{2S-[4-(4-エチルフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(77mg)を得た。
化合物2AのステップEと同様の要領で、5-(3-{2S-[4-(4-エチルフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(76mg)を2N NaOH/ MeOH(7mL)で、18時間にわたり加水分解して実施例3Iの標記化合物(58mg)を得た。
5-(3-{2S-[4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸
ステップA: 5-(3-{2R-[4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-3-オキソブタ-1-エニル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
化合物2AのステップBと同様の要領で、[3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-オキソプロピル]-ホスホン酸ジエチルエステル(273mg, 0.903 mmol)に由来する陰イオンとNaH(60% by weight in oil, 41mg, 1.01mmol)を、5-[3-(2R-ホルミル-5-オキソピロリジン-1-イル)-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(推定1.01 mmol)と18時間にわたり反応させた。中圧クロマトグラフィー(20% EtOAc/へキサン→EtOAc)による精製で5-(3-{2R-[4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-3-オキソブタ-1-エニル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(174mg)を得た。
化合物2AのステップDと同様の要領で、5-(3-{2R-[4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-3-オキソブタ-1-エニル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(174mg, 0.392 mmol)をMeOH(30mL)中、10%パラジウム/炭素(70mg)の存在下に50psiで1.5時間にわたり水素化した。中圧クロマトグラフィー(30% EtOAc/へキサン→EtOAc)による精製で5-(3-{2S-[4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-3-オキソブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(114mg)を得た。
化合物2BのステップCと同様の要領で、5-(3-{2S-[4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-3-オキソブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(114mg, 0.256mmol)をNaBH4(5mg, 0.132mmol)によりMeOH(10mL)中、0℃〜室温で2.5時間にわたり還元した。中圧クロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc)による精製で5-(3-{2S-[4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(80mg)を得た。
化合物2AのステップEと同様の要領で、5-(3-{2S-[4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(80mg, 0.179mmol)を2N NaOH/MeOH(6mL)で18時間にわたり加水分解して実施例3Jの標記化合物(56mg)を得た。
5-{3-[2S-(3-ヒドロキシ-4-フェニルブチル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸
ステップA: 5-{3-[2-オキソ-5R-(3-オキソ-4-フェニルブタ-1-エニル)-ピロリジン-1-イル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
化合物2AのステップBと同様の要領で、(2-オキソ-3-フェニルプロピル)-ホスホン酸ジメチルエステル(543mg, 2.24 mmol)に由来する陰イオンとNaH(60% by weight in oil, 94mg, 2.35mmol)を、5-[3-(2R-ホルミル-5-オキソピロリジン-1-イル)-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(推定2.36 mmol)と18時間にわたり反応させた。中圧クロマトグラフィー(20% EtOAc/へキサン→70% EtOAc/ヘキサン)による精製で5-{3-[2-オキソ-5R-(3-オキソ-4-フェニルブタ-1-エニル)-ピロリジン-1-イル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(315mg)を得た。
化合物2AのステップDと同様の要領で、5-{3-[2-オキソ-5R-(3-オキソ-4-フェニルブタ-1-エニル)-ピロリジン-1-イル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(305mg, 0.741mmol)をMeOH(30mL)中、10%パラジウム/炭素(100mg)の存在下に、50psiで1.5時間にわたり水素化した。中圧クロマトグラフィー(1:1へキサン:EtOAc→EtOAc)で精製して5-{3-[2-オキソ-5S-(3-オキソ-4-フェニルブチル)-ピロリジン-1-イル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(235mg)を得た。
化合物2BのステップCと同様の要領で、5-{3-[2-オキソ-5S-(3-オキソ-4-フェニルブチル)-ピロリジン-1-イル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(235mg, 0.569mmol)をNaBH4(11mg, 0.284mmol)/MeOH(7mL)により0℃〜室温で2時間にわたり還元した。中圧クロマトグラフィー(30% EtOAc/ヘキサン→EtOAc)による精製で5-{3-[2S-(3-ヒドロキシ-4-フェニルブチル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(177mg)を得た。
化合物2AのステップEと同様の要領で、5-{3-[2S-(3-ヒドロキシ-4-フェニルブチル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(177mg, 0.426mmol)を2N NaOH/MeOH(7mL)で18時間にわたり加水分解して実施例3Kの標記化合物 (132mg)を得た。
5-(3-{2S-[4-(3-クロロフェニル)-3R-ヒドロキシブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸
ステップA: 5-(3-{2R-[4-(3-クロロフェニル)-3-オキソブタ-1-エニル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
化合物2CのステップDと同様の要領で、[3-(3-クロロフェニル)-2-オキソプロピル]-ホスホン酸ジメチルエステル(3.68g, 13.3mmol)に由来する陰イオンとNaH(60% by weight in oil, 533mg, 14.5mmol)を5-[3-(2R-ホルミル-5-オキソピロリジン-1-イル)-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(推定12.1mmol)と24時間にわたり反応させた。中圧クロマトグラフィー(15%アセトン/トルエン→20%アセトン/トルエン)による精製で5-(3-{2R-[4-(3-クロロフェニル)-3-オキソブタ-1-エニル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(2.63g)を得た。
5-(3-{2R-[4-(3-クロロフェニル)-3-オキソブタ-1-エニル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(2.63g, 5.91 mmol)と(R)-2-メチル-CBS-オキサザボロリジン(1Mトルエン溶液、5.9mL, 5.9mmol)とのCH2Cl2(140mL)溶液(-45℃)にカテコールボラン(1M THF溶液、17.7mL, 17.7mmol)を滴下した。反応混合物を18時間撹拌し、MeOHを加えた。18時間の撹拌後、揮発物を減圧留去し、CH2Cl2を加えた。有機層を冷1N NaOH(3x)、1N HCl、水および塩水で順次洗った。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過、濃縮した。中圧クロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc→80% EtOAc/ヘキサン)による精製で5-(3-{2R-[4-(3-クロロフェニル)-3S-ヒドロキシブタ-1-エニル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(870mg)を、1H NMRによれば3S:3Rアルコールジアステレオマーのおよそ10:1の混合物として得た。
化合物2AのステップDと同様の要領で、5-(3-{2R-[4-(3-クロロフェニル)-3S-ヒドロキシブタ-1-エニル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(850mg)、10%パラジウム/炭素(100mg)およびMeOH(50mL)の混合物をParrシェーカー上、50psiで3時間にわたり水素化した。この水素化を100mgの10%パラジウム/炭素を使用して6時間繰り返した。中圧クロマトグラフィー(1:1へキサン:EtOAc→EtOAc)で精製して5-(3-{2S-[4-(3-クロロフェニル)-3R-ヒドロキシブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(504mg)を得た。
化合物2AのステップEと同様の要領で、5-(3-{2S-[4-(3-クロロフェニル)-3R-ヒドロキシブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(504mg)を2N NaOH /MeOH(20mL)により、50℃で4時間にわたり加水分解して実施例3Lの標記化合物(338.6mg)を得た。
5-(3-{2S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸
ステップA: 5-(3-{2-オキソ-5R-[3-オキソ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブタ-1-エニル]-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
化合物2AのステップBと同様の要領で、[2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピル]-ホスホン酸ジメチルエステル(5.026g、 17.0mmol)に由来する陰イオンとNaH(60% by weight in oil, 750mg, 18.8mmol)を5-[3-(2R-ホルミル-5-オキソピロリジン-1-イル)-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(推定18.8mmol)と24時間にわたり反応させた。中圧クロマトグラフィー(15%アセトン/トルエン→20%アセトン/トルエン)による精製で5-(3-{2-オキソ-5R-[3-オキソ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブタ-1-エニル]-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(4.02g)を得た。
化合物2AのステップCと同様の要領で、5-(3-{2-オキソ-5R-[3-オキソ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブタ-1-エニル]-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(2.63g, 5.91mmol)を(R)-2-メチル-CBS-オキサザボロリジン(1Mトルエン溶液、0.94mL, 0.94mmol)の存在下にカテコールボラン(1M THF溶液、18.8mL, 18.8mmol)により-45℃で18時間にわたり還元した。1N HClを加えて反応をクエンチし、混合物を40分間撹拌した。有機層を氷冷1N NaOH(3x)、1N HCl(1x)、水(1x)および塩水で順次洗った。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過、濃縮した。中圧クロマトグラフィー(10%アセトン/トルエン→20%アセトン/トルエン)による精製で5-(3-{2R-[3S-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(3g)を、1H NMRによれば3S:3Rアルコールジアステレオマーのおよそ4:1の混合物として得た。
化合物2AのステップDと同様の要領で、5-(3-{2R-[3S-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(3g)、10%パラジウム/炭素(400mg)およびMeOH(70mL)の混合物をParrシェーカー上、50psiで16時間にわたり水素化した。中圧クロマトグラフィー(20% EtOAc/ヘキサン→70% EtOAc/ヘキサン)で精製して5-(3-{2S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(2.26g)を得た。
化合物2AのステップDと同様の要領で、5-(3-{2S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(625mg)を2N NaOH/MeOH(20mL)により、室温で24時間にわたり加水分解して実施例3Mの標記化合物(599mg)を得た。
5S-(3-ヒドロキシ-4-ナフタレン-2-イルブチル)-1-[6-(2H-テトラゾール-5-イル)-ヘキシル]-ピロリジン-2-オン
ステップA: 7-(2R-ホルミル-5-オキソピロリジン-1-イル)-ヘプタンニトリル
化合物2AのステップAと同様の要領で、7-(2R-ヒドロキシメチル-5-オキソピロリジン-1-イル)-ヘプタンニトリル(150mg, 0.67mmol)を酸化させて7-(2R-ホルミル-5-オキソピロリジン-1-イル)-ヘプタンニトリルを生成し、それを再精製せずにステップBに使用した。
化合物2AのステップBと同様の要領で、(3-ナフタレン-2-イル-3-オキソプロピル)-ホスホン酸ジメチルエステル(169mg, 0.67mmol)に由来する陰イオンとNaH(60% by weight in oil, 27mg, 0.67mmol)を7-(2R-ホルミル-5-オキソピロリジン-1-イル)-ヘプタンニトリル(推定0.67mmol)と19時間にわたり反応させた。中圧クロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc)で精製して7-[2R-(4-ナフタレン-2-イル-3-オキソブタ-1-エニル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-ヘプタンニトリル(74mg)を得た。
化合物2AのステップDと同様の要領で、7-[2R-(4-ナフタレン-2-イル-3-オキソブタ-1-エニル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-ヘプタンニトリル(74mg, 0.19mmol)をEtOH(30mL)中で、10%パラジウム/炭素(50mg)の存在下に50psiにて3時間にわたり水素化した。中圧クロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc)で精製して7-[2S-(4-ナフタレン-2-イル-3-オキソブチル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-ヘプタンニトリル(45mg)を得た。
化合物2BのステップCと同様の要領で、7-[2S-(4-ナフタレン-2-イル-3-オキソブチル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-ヘプタンニトリル(42mg)をNaBH4(4mg, 0.11mmol)/EtOH(20mL)により室温で3時間にわたり還元し7-[2S-(3-ヒドロキシ-4-ナフタレン-2-イルブチル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-ヘプタンニトリル(40mg)を得た。
7-[2S-(3-ヒドロキシ-4-ナフタレン-2-イルブチル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-ヘプタンニトリル(39mg, 0.0994mmol)、アジドトリメチルシラン(150mg, 1.30mmol)、酸化ジブチルスズ(25mg, 0.10mmol)およびトルエン(15ml)の混合物を19時間、還流下に加熱した。反応混合物を冷却し、1N HCl(5mL)でpH 2に酸性化した。揮発物を減圧留去し、水層をEtOAcで洗った(4x10mL)。水層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、ろ過、濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(9:1 EtOAc:MeOH)で精製して5S-(3-ヒドロキシ-4-ナフタレン-2-イルブチル)-1-[6-(2H-テトラゾール-5-イル)-ヘキシル]-ピロリジン-2-オン(11mg)を得た。
5S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-メトキシメチルフェニル)-ブチル]-1-[6-(2H-テトラゾール-5-イル)-ヘキシル]-ピロリジン-2-オン
ステップA: 7-{2R-[4-(3-メトキシメチルフェニル)-3-オキソブタ-1-エニル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-ヘプタンニトリル
化合物2AのステップBと同様の要領で、[3-(3-メトキシメチルフェニル)-2-オキソプロピル]-ホスホン酸ジエチルエステル(2.87g, 9.13mmol)に由来する陰イオンとNaH(60% in oil, 446mg, 11.2 mmol)を7-(2R-ホルミル-5-オキソピロリジン-1-イル)-ヘプタンニトリル(推定11.15mmol)と24時間にわたり反応させた。中圧クロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc→1% MeOH/CH2Cl2→3% MeOH/CH2Cl2)で精製し7-{2R-[4-(3-メトキシメチルフェニル)-3-オキソブタ-1-エニル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-ヘプタンニトリル(2.06 g)を得た。
7-{2R-[4-(3-メトキシメチルフェニル)-3-オキソブタ-1-エニル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-ヘプタンニトリル(2.06g, 5.39mmol)と(R)-2-メチル-CBS-オキサザボロリジン(1Mトルエン溶液、0.81mL, 0.81mmol)のCH2Cl2(300mL)溶液(-45℃)にカテコールボラン(1M THF溶液、16.2mL, 16.2mmol)を滴下した。反応混合物を-45℃で24時間撹拌した後、1N HClを加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、分液した。水層をCH2Cl2(2x)で洗い、有機層を合わせて、冷1N NaOHで洗い、次いで塩水(2x)で洗った。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過、濃縮した。中圧クロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc→1% MeOH/CH2Cl2→3% MeOH/CH2Cl2)による精製で7-{2R-[3S-ヒドロキシ-4-(3-メトキシメチルフェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-ヘプタンニトリル(2.07g)を、1H NMRによれば3S:3Rアルコールジアステレオマーのおよそ2:1の混合物として得た。
化合物2AのステップDと同様の要領で、Parrシェーカーを使用して7-{2R-[3S-ヒドロキシ-4-(3-メトキシメチルフェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-ヘプタンニトリル(2.07g, 5.39mmol)/EtOH(100mL)を10%パラジウム/炭素(200mg)の存在下に50psiで4時間水素化した。中圧クロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc→1:2ヘキサン:EtOAc→EtOAc→2% MeOH/CH2Cl2→5% MeOH/CH2Cl2→10% MeOH/CH2Cl2)による精製で7-{2S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-メトキシメチルフェニル)-ブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-ヘプタンニトリル(1.28g)を得た。
化合物4AのステップEと同様の要領で、7-{2S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-メトキシメチルフェニル)-ブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-ヘプタンニトリル(128mg, 0514mmol)、アジドトリメチルシラン(0.90mL, 6.78mmol)、酸化ジブチルスズ(128mg, 0.514mmol)およびトルエン(68ml)の混合物を24時間、還流下に加熱した。追加のアジドトリメチルシラン(1.8mL, 13.5mmol)と酸化ジブチルスズ(256mg, 1.03mmol)を加えて反応混合物を3日間還流し続けた。中圧クロマトグラフィー(CH2Cl2→2% MeOH/CH2Cl2→4% MeOH/CH2Cl2→6% MeOH/CH2Cl2→10% MeOH/CH2Cl2)による精製で5S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-メトキシメチルフェニル)-ブチル]-1-[6-(2H-テトラゾール-5-イル)-ヘキシル]-ピロリジン-2-オン(619.5mg)を得た。
化合物2CのステップDと同様の要領で、5S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-メトキシメチルフェニル)-ブチル]-1-[6-(2H-テトラゾール-5-イル)-ヘキシル]-ピロリジン-2-オン(619.5mg, 1.44mmol)をNaHCO3 (121mg, 1,44mmol)で処理して標記化合物4Bのナトリウム塩(628.3mg)を得た。
2-{3-[2S-(3-ヒドロキシ-4-フェニルブチル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-プロピル}-チアゾール-4-カルボン酸
ステップA: 2-{3-[2-オキソ-5R-(3-オキソ-4-フェニルブタ-1-エニル)-ピロリジン-1-イル]-プロピル}-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル
化合物2AのステップBと同様の要領で、(2-オキソ-3-フェニルプロピル)-ホスホン酸ジメチルエステル(105mg, 0.434mmol)に由来する陰イオンとNaH(60% by weight in oil, 17mg, 0.434 mmol)を2-[3-(2R-ホルミル-5-オキソピロリジン-1-イル)-プロピル]-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル(推定0.359mmol; 化合物2AのステップAと同様の要領で2-[3-(2R-ヒドロキシメチル-5-オキソピロリジン-1-イル)-プロピル]-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステルから調製)と17時間にわたり反応させた。中圧クロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc)で精製し2-{3-[2-オキソ-5R-(3-オキソ-4-フェニルブタ-1-エニル)-ピロリジン-1-イル]-プロピル}-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル(59mg)を得た。
化合物2AのステップDと同様の要領で、2-{3-[2-オキソ-5R-(3-オキソ-4-フェニルブタ-1-エニル)-ピロリジン-1-イル]-プロピル}-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル(23mg, 0.0539mmol)/ EtOH(15mL)を10%パラジウム/炭素(15mg)の存在下に50psiで3時間水素化した。分取薄層クロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc)による精製で2-{3-[2-オキソ-5S-(3-オキソ-4-フェニルブチル)-ピロリジン-1-イル]-プロピル}-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル(19mg)を得た。
化合物2BのステップCと同様の要領で、2-{3-[2-オキソ-5S-(3-オキソ-4-フェニルブチル)-ピロリジン-1-イル]-プロピル}-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル(34mg, 0.0739mmol)をNaBH4(3mg, 0.079)/EtOH(10mL)により室温で2時間還元した。分取薄層クロマトグラフィー(EtOAc)による精製で2-{3-[2S-(3-ヒドロキシ-4-フェニルブチル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-プロピル}-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル(18mg)を得た。
化合物2AのステップEと同様の要領で、2-{3-[2S-(3-ヒドロキシ-4-フェニルブチル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-プロピル}-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル(18mg, 0.042mmol)を1N NaOH(0.06mL)/MeOH(5ml)で加熱還流下に3時間加水分解して実施例5Aの標記化合物(8mg)を得た。
標記化合物5Aのナトリウム塩を化合物2BのステップEと同様の要領で調製した。
5-(3-ヒドロキシ-4-フェニルブチル)-1-{3-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-プロピル}-ピロリジン-2-オン
ステップA: 4-(3-{2-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-4-フェニルブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-ベンゾニトリル
化合物1AのステップDと同様の要領で、5-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-4-フェニルブチル]-ピロリジン-2-オン(262.8mg, 0.756mmol)に由来する陰イオンとNaHMDS(0.83mL, 0.83mmol)を4-(3-ブロモプロピル)-ベンゾニトリル(186mg, 0.832 mmol)と70℃で24時間反応させた。中圧クロマトグラフィー(5:1ヘキサン:EtOAc→1:1ヘキサン:EtOAc→1% MeOH/CH2Cl2→5% MeOH/CH2Cl2)による精製で4-(3-{2-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-4-フェニルブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-ベンゾニトリル(257.6mg)を得た。
化合物1AのステップEと同様の要領で、4-(3-{2-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-4-フェニルブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-ベンゾニトリル(257.6mg, 0.525mmol)をYBAF (1M THF溶液、0.79mL, 0.79mmol)により24時間にわたり脱保護した。中圧クロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc→1% MeOH/CH2Cl2→3% MeOH/CH2Cl2)による精製で4-{3-[2-(3-ヒドロキシ-4-フェニルブチル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-プロピル}-ベンゾニトリル(157.8mg)を得た。
化合物4AのステップEと同様の要領で、4-{3-[2-(3-ヒドロキシ-4-フェニルブチル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-プロピル}-ベンゾニトリル(157.8mg, 0.419mmol)をアジドトリメチルシラン(0.11mL, 0.84mmol)および酸化ジブチルスズ(20mg, 0.08mmol)とトルエン(68ml)中で60時間、還流下に加熱した。中圧クロマトグラフィー(CH2Cl2→2% MeOH/CH2Cl2→4% MeOH/CH2Cl2→6% MeOH/CH2Cl2)による精製で5-(3-ヒドロキシ-4-フェニルブチル)-1-{3-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-プロピル}-ピロリジン-2-オン(144.7mg)を得た。
5-[3-(2R-ヒドロキシメチル-5-オキソピロリジン-1-イル)-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
ステップA: 5R-(tert-ブチルジメチルシラニル-オキシメチル)-1-プロパ-2-イニルピロリジン-2-オン
5R-(tert-ブチルジメチルシラニル-オキシメチル)-ピロリジン-2-オン(Tetrahedron Asymmetry 1996, 7, 2113)(10.24g, 44.6mmol)のDMF(650mL)溶液0℃にNaHMDS(1M THF溶液、49mL, 49mmol)を滴下した。反応混合物を室温で2時間、機械的に撹拌して濃厚な懸濁液を生成した。反応混合物を0℃に冷却し、臭化プロパルギル(80%トルエン溶液、5.0mL, 45mmol)/DMF(50mL)をゆっくりと加えた。反応混合物を0℃で2時間、室温で0.5時間、それぞれ撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(700mL)と水(300mL)を加え、溶液をEtOAcで洗った(3x600mL)。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過、濃縮した。中圧クロマトグラフィー(10% EtOAc/ヘキサン→25% EtOAc/ヘキサン)による精製で5R-(tert-ブチルジメチルシラニル-オキシメチル)-1-プロパ-2-イニルピロリジン-2-オン(9.85g)を得た。
5R-(tert-ブチルジメチルシラニル-オキシメチル)-1-プロパ-2-イニルピロリジン-2-オン(8.64g, 32.3mmol)、5-ブロモチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(7.5g, 33.9mmol)、ヨウ化銅(I)CuI(308mg, 1.62mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (1.9g, 1.62mmol)、トリエチルアミン(5.0mL, 36mmol)およびCH3CN(300mL)の混合物を19時間、還流下に加熱した。反応混合物を室温に冷まし、揮発物を減圧留去した。残渣をEtOAc(500mL)に溶解し、有機層を水(3x200mL)と塩水(1x200mL)で順次洗った。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過、濃縮した。中圧クロマトグラフィー(10% EtOAc/ヘキサン→25% EtOAc/ヘキサン)による精製(2回)で5-{3-[2R-(tert-ブチルジメチルシラニル-オキシメチル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-プロパ-1-イニル}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(11.42g)を得た。
Parrシェーカーを使用して、5-{3-[2R-(tert-ブチルジメチルシラニル-オキシメチル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-プロパ-1-イニル}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(11.4g, 28mmol)/EtOH (200mL)の混合物を10%パラジウム/炭素(1.2g)の存在下に50psiで3時間水素化した。EtOHの力を借りて触媒をCelite(登録商標)(珪藻土; Fluka Chemical Corp, Milwaukee, WI)でろ去し、有機溶液を減圧濃縮した。再びEtOH(200mL)と10%パラジウム/炭素(1.2g)を使用して50psiで24時間水素化した。中圧クロマトグラフィー(25% EtOAc/ヘキサン→50% EtOAc/ヘキサン)による精製で5-{3-[2R-(tert-ブチルジメチルシラニル-オキシメチル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(10.2g)を得た。
5-{3-[2R-(tert-ブチルジメチルシラニル-オキシメチル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(1.5g, 3.64mmol)/MeOH(40mL)溶液に1N HCl(18mL)を加え、反応混合物を1.5時間撹拌した。揮発物を減圧留去し、水層をCH2Cl2で洗った(3x50mL)。有機層を合わせ、塩水で洗い、乾燥させ(MgSO4)、ろ過、濃縮した。中圧クロマトグラフィー(5% MeOH/CH2Cl2)による精製で5-[3-(2R-ヒドロキシメチル-5-オキソピロリジン-1-イル)-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(689mg)を得た。
7-(2R-ヒドロキシメチル-5-オキソピロリジン-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステル
調製1のステップAと同様の要領で、5R-(tert-ブチルジメチルシラニル-オキシメチル)-ピロリジン-2-オン(18.83g, 82.1mmol)に由来する陰イオンとNaHMDS(1M THF溶液、90mL, 90mmol)を7-ブロモヘプタン酸エチル(16mL, 82mmol)でアルキル化した。反応混合物を60℃で16時間撹拌し、調製1のステップAと同様の要領でワークアップ処理した。粗製残渣をMeOH(600mL)に溶解し、1N HCl(300mL)を加えた。溶液を3時間撹拌し、揮発物を減圧留去した。水層をCH2Cl2(300mL)で希釈し、有機層を水(2x75mL)、塩水(1x75mL)で順次洗った。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過、濃縮した。中圧クロマトグラフィー(EtOAc)による精製で7-(2R-ヒドロキシメチル-5-オキソピロリジン-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステル(21.2g)を得た。
7-(2R-ヒドロキシメチル-5-オキソピロリジン-1-イル)-ヘプタンニトリル
調製1のステップAと同様の要領で、5R-(tert-ブチルジメチルシラニル-オキシメチル)-ピロリジン-2-オン(20g, 87mmol)に由来する陰イオンとNaHMDS(1M THF溶液、96mL, 96mmol)を7-ブロモヘプタンニトリル(13mL, 87mmol)でアルキル化した。反応混合物を60℃で24時間撹拌し、調製1のステップAと同様の要領でワークアップ処理した。粗製残渣をMeOH(350mL)に溶解し、1N HCl(154mL)を加えた。溶液を2時間撹拌し、揮発物を減圧留去した。水層をCH2Cl2(3x200mL)で洗い、有機層を合わせて塩水(1x 150mL)で洗った。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過、濃縮した。中圧クロマトグラフィー(1% MeOH/EtOAc→4% MeOH/EtOAc)による精製で7-(2R-ヒドロキシメチル-5-オキソピロリジン-1-イル)-ヘプタンニトリル(10.3g)を得た。
4-(3-ブロモプロピル)-安息香酸メチルエステル
ステップA: 4-(3-ヒドロキシプロパ-1-イニル)-安息香酸メチルエステル
4-ヨード安息香酸メチル(20g, 76mmol)とプロパルギルアルコール(5.55g, 99.0mmol)とトリエチルアミン(20mL)とのアセトン溶液(200mL)に、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (1.55g, 2.21mmol)とCuI(454mg, 2.38mmol)を順に加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌した。水を加え、水層をEtOAc(3x)で洗った。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、ろ過、濃縮した。中圧クロマトグラフィー(9:1ヘキサン:EtOAc→4:1ヘキサン:EtOAc)による精製で4-(3-ヒドロキシプロパ-1-イニル)-安息香酸メチルエステル(12.65g)を得た。
Parrシェーカーを使用して4-(3-ヒドロキシプロパ-1-イニル)-安息香酸メチルエステル(12.65g)のEtOH(75mL)+MeOH(75mL)溶液を、10%パラジウム/炭素(2g)の存在下に50psiで24時間水素化した。触媒をCelite(登録商標)でろ去し、ろ液を濃縮した。再び10%パラジウム/炭素(2g)を添加しParrシェーカー上で24時間水素化した。Celite(登録商標)で触媒をろ去後、溶液を減圧濃縮して4-(3-ヒドロキシプロピル)-安息香酸メチルエステル(11.98g)を得た。
4-(3-ヒドロキシプロピル)-安息香酸メチルエステル(11.98g)と1,1’-カルボニルジイミダゾール(9.0g, 55.50mmol)とのCH2Cl2 (200mL)溶液を室温で1.5時間撹拌した。臭化アリル(20mL)を加え、反応混合物を20時間、還流下に加熱した。反応混合物を室温に冷まし、NaHCO3飽和水溶液を加えた。水層をEtOAc(3x)で洗い、有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、ろ過、濃縮した。中圧クロマトグラフィー(9:1ヘキサン:EtOAc)による精製で調製4の標記化合物を得た。
2-[3-(2R-ヒドロキシメチル-5-オキソピロリジン-1-イル)-プロピル]-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル
ステップA: 2-ブロモチアゾール-4-カルボン酸エチルエステル
2-アミノチアゾール-4-カルボン酸エチルエステル(J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 266) (500mg, 2.90mmol)、CuSO4五水和物(2.1g, 8.41mmol)、NaBr(1.134g, 11.02mmol)、H2SO4(3.0mL)および水(3.0mL)の混合物に-5℃〜0℃で亜硝酸ナトリウム(238mg, 3.31mmol)/水(2.0mL)の***液を滴下した。反応混合物を0℃で20分間、室温で1時間、それぞれ撹拌した。1N NaOH(105mL)を加えて反応混合物をpH 9に調整し、水層をCHCl3で洗った(4x50mL)。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、ろ過、濃縮した。中圧クロマトグラフィー(39:1ヘキサン:EtOAc→19:1ヘキサン:EtOAc)による精製で2-ブロモチアゾール-4-カルボン酸エチルエステル(257mg)を得た。
ステップBの化合物は調製4のステップBと同様の要領で、代用の好適な出発物質から、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)とヨウ化銅(I)CuIを触媒として使用して調製した。
ステップCの化合物は調製4のステップBと同様の要領で、代用の好適な出発物質から調製した。
2-{3-[2R-(tert-ブチルジメチル-シラニルオキシメチル)-5-オキソピロリジン-1-イル]-プロピル}-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル(306mg, 0.717mmol)/THF(20mL)溶液0℃にBu4NF(1M THF溶液、1.1mL, 1.1mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を室温に温め、2時間撹拌した。NaHCO3飽和水溶液を加え、揮発物を減圧留去した。水層をCHCl3(4x10mL)で洗った。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、ろ過、濃縮して調製5の標記化合物(225mg)を得た。
[3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-オキソプロピル]-ホスホン酸ジエチルエステル
ステップA: [3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-ヒドロキシプロピル]-ホスホン酸ジエチルエステル
4-フルオロ-3-メチルフェニルマグネシウム臭化物(0.5M Et2O溶液、15.5mL, 7.75mmol)/THF(10mL)溶液(-30℃)にヨウ化銅(I)、CuI(196mg, 1.03mmol)を加え、反応混合物を10分間撹拌した。反応混合物を-15℃まで温め、オキシラニル-ホスホン酸ジエチルエステル(1g, 5.2mmol)/THF(10mL)を加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、生成物をEtOAc中に抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過、濃縮した。中圧クロマトグラフィー(20% EtOAc/ヘキサン→70% EtOAc/ヘキサン)による精製で[3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-ヒドロキシプロピル]-ホスホン酸ジエチルエステル(1.37g)を得た。
[3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-ヒドロキシプロピル]-ホスホン酸ジエチルエステル(1.37g, 4.51mmol)/CH2Cl2(30mL)溶液にデス-マーチン試薬(Dess-Martinペルヨージナン; Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI)(2.10g, 4.96mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、追加のCH2Cl2を加えた。有機層をNaHCO3 (2x)と塩水(1x)で順次洗った。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過、濃縮した。中圧クロマトグラフィー(20% EtOAc/ヘキサン→70% EtOAc/ヘキサン)による精製で調製6の標記化合物(1.1g)を得た。
[3-(3-メトキシメチルフェニル)-2-オキソプロピル]-ホスホン酸ジエチルエステル
調製7の標記化合物は調製6と同様の要領で、代用の好適な出発物から調製した。
[3-(4-エチルフェニル)-2-オキソプロピル]-ホスホン酸ジエチルエステル
調製8の標記化合物は調製6と同様の要領で、代用の好適な出発物から調製した。
{3-[3-(2-メトキシエチル)-フェニル]-2-オキソプロピル}-ホスホン酸ジエチルエステル
調製9の標記化合物は調製6と同様の要領で、代用の好適な出発物から調製した。
[2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-ホスホン酸ジメチルエステル
ステップA: N-メトキシ-N-メチル-2-(3-トリフルオロメチルフェニル)-アセトアミド
N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.577g, 16.2mmol)の DMF(25mL)+CH2Cl2(25mL)溶液0℃にトリエチルアミン(225mL)を加えた。5分間撹拌後、3-トリフルオロメチルフェニル酢酸(3.0g, 14.7mmol)、HOBT(3.177g, 23.5mmol)およびEDC(3.10g, 16.2 mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、有機層を1N NaOH(2x)、水、塩水で順次洗った。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過、、減圧濃縮した。。中圧クロマトグラフィー(20% EtOAc/ヘキサン→50% EtOAc/ヘキサン)による精製でN-メトキシ-N-メチル-2-(3-トリフルオロメチルフェニル)-アセトアミドを得た。
メチルホスホン酸ジメチル(9.4g, 75.8mmol)/トルエン(80mL)溶液(-78℃)にn-BuLi(2.5Mヘキサン溶液、28mL, 70mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を1時間撹拌し、N-メトキシ-N-メチル-2-(3-トリフルオロメチルフェニル)-アセトアミド(14.39g)/トルエン(50mL)溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を2.5時間撹拌し、AcOH(40mL)を加えた。反応混合物を室温に温め、水を加えた。有機層を水と塩水で順次洗った。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過、減圧濃縮した。中圧クロマトグラフィー(CH2Cl2→2% MeOH/ CH2Cl2)による精製で調製10の標記化合物(9.37g)を得た。1H NMR (CDCl3) δ7.52(m, 1H), 7.44(m, 2H), 7.37(m, 1H), 3.96(s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.12(d, 2H).
[3-(3-クロロフェニル)-2-オキソプロピル]-ホスホン酸ジメチルエステル
調製11の標記化合物は調製10と同様の要領で、代用の好適な出発物から調製した。
[3-(3-ブロモフェニル)-2-オキソプロピル]-ホスホン酸ジメチルエステル
調製12の標記化合物は調製10と同様の要領で、代用の好適な出発物から調製した。
[2-オキソ-3-(3-トリフルオロメトキシフェニル)-プロピル]-ホスホン酸ジメチルエステル
調製13の標記化合物は調製10と同様の要領で、代用の好適な出発物から調製した。MS 327.1 (M+1), 325.1(M+1).
[3-(3-クロロフェニル)-2-オキソプロピル]-ホスホン酸ジメチルエステル
メチルホスホン酸ジメチル(17.93g, 144mmol)/THF(270mL)溶液(-78℃)にn-BuLi(2.5Mヘキサン溶液、64.2mL, 160.6mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を1時間撹拌し、(3-クロロフェニル)-酢酸メチルエステル(26.93g, 146mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を室温に温め、24時間撹拌した。酢酸を加え、揮発物を減圧留去した。残渣をCH2Cl2で希釈し、有機層をNaHCO3飽和水溶液で洗った(3x)。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過、減圧濃縮した。中圧クロマトグラフィー(20% EtOAc/ヘキサン→EtOAc)による精製で標記化合物(9.28g)を得た。
以下のリン酸エステル(調製15〜24)は調製14と同様の要領で、代用の好適な出発物から調製した。
(3-ビフェニル-3-イル-2-オキソプロピル)-ホスホン酸ジメチルエステル
ステップA: ビフェニル-3-イル-酢酸メチルエステル
フェニルボロン酸(1.000g, 8.20mmol)、3-ブロモフェニル酢酸メチル(1.691g, 7.38mmol)、Na2CO3(1.738g, 16.4mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.474g, 0.41mmol)、トルエン(30mL)および水(5mL)の混合物を20時間、還流下に加熱した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、揮発物を減圧留去した。水層をEtOAcで洗った(4x20mL)。有機層を合わせ、1N NaOH(15mL)と水(15mL)で順次洗った。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過、減圧濃縮した。中圧クロマトグラフィー(79:1ヘキサン:EtOAc→39:11ヘキサン:EtOAc)による精製でビフェニル-3-イル-酢酸メチルエステル(1.316g)を得た。
テトラヒドロピロリジン-3,5-ジオン
調製26の標記化合物は米国特許第4,663,464号明細書に開示されている要領で調製した。
本発明の方法に有用である式I化合物はプロスタグランジンE2タイプ4受容体(EP4受容体)に結合する。ヒトEP1受容体の完全長コード配列はFunk et al., Journal of Biological Chemistry, 1993, 268, 26767-26772の方法で作製する。ラットEP2受容体の完全長コード配列はNemoto et al., Prostaglandins and other Lipid Mediators, 1997, 54, 713-725の方法で作製する。ヒトEP3受容体の完全長コード配列はRegan et al., British Journal of Pharmacology, 1994, 112, 377-385の方法で作製する。ラットEP4受容体の完全長コード配列はSando et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 1994, 200, 1329-1333の方法で作製する。これらの完全長受容体はヒトEP1、ラットEP2、ヒトEP3またはラットEP4受容体を発現する293S細胞の作製に使用する。
EP1、EP2、EP3およびEP4受容体を発現する293S細胞を、前記の完全長受容体を使用して作製する。
ヒトEP1、ラットEP2、ヒトEP3またはラットEP4のうちいずれかのプロスタグランジンE2受容体を発現する293S細胞の生成には技術上周知の方法を使用する。一般に、公開済み完全長受容体の5’および3’末端に対応するPCR(ポリメラーゼ連鎖反応)プライマーを上文で開示した周知の方法によって作製し、RT-PCR(逆転写酵素-ポリメラーゼ連鎖反応)反応に使用する(このRT-PCRでは、EP1、EP2、EP3およびEP4にそれぞれ対応するヒト腎由来、ラット腎由来、ヒト肺由来およびラット腎由来の全RNAを使用する)。PCR産物をTAオーバーハング法でpCR2.1(Invitrogen Corporation, Carlsbad, CA)中にクローニングし、クローニングされた受容体をDNA配列解析で同定、確認する。ラットEP2受容体の発現では、確認済みのcDNAを哺乳動物用発現ベクターPURpCI中にサブクローニングする。PURpCIはピューロマイシン耐性の選択マーカーを哺乳動物用発現ベクターpCI中にクローニングして作製したベクターである(Promega, Madison, WI)。
式Iで示される選択的EP4受容体アゴニストは、Kasai, K. et al., Gastroenterology 2001, 120 (suppl.), A-541で開示されているin vivoラット肝不全モデルなどのような技術上周知のさまざまなin vivo肝不全モデルで評価することができる。
方法: ラットの急性肝障害は次のうち1物質の腹腔内注射で誘発することができる: 四塩化炭素(CCl4, 1mg/kg)、ジメチルニトロサミン(DMN, 50mg/kg)、D-ガラクトサミン(D-gal, 1g/kg)またはD-ガラクトサミン+リポ多糖(LPS)(D-gal, 1g/kg; LPS, 100μg/kg)。四塩化炭素、ジメチルニトロサミン、D-ガラクトサミンまたはD-ガラクトサミン+リポ多糖の腹腔内注射の直後に、式Iの試験化合物または(対照としての)生理食塩水を投与する。試験化合物(式IのEP4受容体アゴニスト)は種々の用量たとえば0.01、0.05、0.1または0.2 mg/kgを投与することができる。式I試験化合物投与の24時間後、組織分析のために肝臓を摘出し、また総ビリルビン(T-bill)、アスパラギン酸アミノ基転移酵素(AST)およびアラニンアミノ基転移酵素(ALT)の測定のために血清を採取することができる。生理食塩水を投与した対照群ではT-bill、ASTおよびALTの顕著な上昇を伴う大規模な肝壊死が観測された。前記モデルにおける試験化合物の有効性は、試験化合物を投与した動物に関する組織および血清分析結果を、生理食塩水を投与した対照群からの対応する結果と比較することにより求めることができる。
方法: New Zealand White種の雄性ウサギ(3〜4kg)をペントバルビタール(sodium pentobarbital)(30mg/kg, i.v.)で麻酔し、耳静脈カテーテルからのペントバルビタールの連続注入(16mg/kg/h)により外科麻酔を維持する。気管切開術を腹部正中頚部切開により施し、正圧呼吸器を使用してウサギに100%酸素を供給する。体温は、YSI体温調節器モデル72(Yellow Springs Instruments, Yellow Springs, MDに接続した温熱パッドを使用して38.5℃に維持する。流体充満カテーテルを右頸静脈に静脈内薬物投与用として、また右頸動脈に動脈圧モニタリング用およびモデル248血液ガス測定器(Bayer Diagnostics, Norwood, MA)による血液ガス分析用として、それぞれ挿入する。呼吸器を必要に応じて調整して、血液pHおよびpCO2をウサギの正常生理変動範囲内に保つようにする。動脈圧はひずみゲージ式変換器(Spectromed, Oxnard, CA)を使用して測定するが、この変換器は水銀血圧計を使用して予め校正してあり、また心臓の高さに置き、動脈カテーテルに接続する。Ne-Mah Data Acquisition System (Gould Instrument Systems, Valley View, OH)の使用により動脈圧信号を500Hzでデジタル化、分析して、動脈圧と心拍数の平均値を求める。動脈圧と心拍数の平均値が安定したところで基線値を収集する。次いで試験化合物(式I化合物)を皮下(SC)ボーラスまたは静脈内(IV)点滴で投与する。試験化合物は、皮下(SC)投与なら5%エタノール水溶液(5%EtOH:95%H2O)などの好適な基剤に、また静脈内投与なら0.9%生理食塩水などの好適な基剤に、それぞれ溶解することができる。動脈圧と心拍数を試験化合物の投与後4時間にわたり、または試験化合物の連続4時間の点滴持続時間中、連続的にモニターする。試験化合物の投与後または点滴中に採血して試験化合物の血漿濃度を測定する。
次のin vivo霊長類モデルは霊長類での式I化合物の降圧効果を立証するために使用する(たとえば実施例4)。
方法: 予め下行胸大動脈に皮下導管-投与口を装着し特別設計の霊長類保定用椅子に静座するようにしつけておいた霊長類カニクイザル(M. fascicularis)の成獣(6〜8kg)を使用する。霊長類の各個体を実験前に12〜18時間絶食させる。実験当日、霊長類を椅子に保定し、水銀血圧計を使用して予め校正しておいたひずみゲージ式圧力変換器(Spectromed, Oxnard, CA)を心臓の高さに置き、導管-投与口に接続する。霊長類を少なくとも1時間、椅子に慣れさせる。実験中は動脈圧信号を500Hzでデジタル化し、連続的に記録し、Ne-Mah Data Acquisition System (Gould Instrument Systems, Valley View, OH)の使用により分析して、動脈圧と心拍数の平均値を求める。霊長類が静座して、動脈圧と心拍数の平均値が安定したところで基線値を収集する。次いで試験化合物(式I化合物)を5%エタノール水溶液(5%EtOH:95%H2O)などの好適な基剤に溶解した溶液として皮下(SC)ボーラスで投与する。この試験化合物溶液は注入前に0.22ミクロンのフィルターでろ過し、また一般的な投与量は0.2ml/kgとする。動脈圧と心拍数を試験化合物の投与後4時間にわたり連続的にモニターし、特定の時間間隔で記録し(基剤対試験化合物の)データ比較に備える。採血(1.5mL)して試験化合物の血漿濃度を測定し、また採血分はただちに0.9%生理食塩水で補い血流が維持されるようにする。
データ分析: データは平均値で表示する。各群につき血流力学データ(心拍数と平均動脈圧)を投与後4時間にわたり収集し、特定時点の前5分間の平均値を報告値とする。
5-(3-{2S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸(化合物3M)のヒトEP1、ラットEP2、ヒトEP3またはラットEP4受容体に対する結合を立証するために、前述のようなヒトEP1、ラットEP2、ヒトEP3またはラットEP4受容体結合試験を行い、次のIC50値を得た。IC50: ヒトEP1受容体、>1000nM; ラットEP2受容体、463nM; ヒトEP3受容体、>1000nM; およびラットEP4受容体、11nM。これらの試験結果は5-(3-{2S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸(化合物3M)がラットEP4受容体に対し選択的に結合することを示す。
組換えラットEP4受容体を安定的に過剰発現する293S細胞株試験でのサイクリックAMP上昇の測定
5-(3-{2S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸(化合物3M)の効果を証明するために、前述のような組換えラットEP4受容体を安定的に過剰発現する293S細胞株でのサイクリックAMP上昇試験を行い、IC50: 0.6nMという結果を得た。
5-(3-{2S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸(化合物3M、ナトリウム塩)の降圧効果を証明するために、前述のin vivoウサギモデルを使用して下記用量で試験した。5-(3-{2S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸のナトリウム塩(化合物3M、ナトリウム塩)の投与は前述の方法に従って、皮下(SC)ボーラス(基剤は5%エタノール水溶液)かまたは静脈内(IV)点滴(基剤は0.9%生理食塩水)投与とした。
A群(ウサギ2頭): 基剤(5%EtOH:95% H2O)に溶解した化合物3Mのナトリウム塩1mgA/kg(前記5mgA/mL溶液で0.2mL/kg)を皮下(SC)ボーラスで投与。
B群(ウサギ2頭): 基剤(0.9%生理食塩水)に溶解した化合物3Mのナトリウム塩(前記の約0.1mgA/mL溶液; 5mL/h、167μg/kg/hで4時間)を静脈内(IV)点滴で投与。
C群(ウサギ2頭): 基剤(0.9%生理食塩水)に溶解した化合物3Mのナトリウム塩(前記の約0.01mgA/mL溶液; 5mL/h、16.7μg/kg/hで4時間)を静脈内(IV)点滴で投与。
D群(ウサギ2頭): 基剤(0.9%生理食塩水)に溶解した化合物3Mのナトリウム塩(前記の約0.001mgA/mL溶液; 5mL/h、1.67μg/kg/hで4時間)を静脈内(IV)点滴で投与。
前記in vivoウサギモデルの一般手順で述べた要領でデータ解析を行った。A、B、CおよびD群の分析結果をそれぞれTable 1〜4に示す。
A群: 化合物3Mのナトリウム塩の前記要領による1mgA/kg SC投与は、心拍数(HR)の上昇と、始まりが早く(2分以内)投与後全4時間にわたり持続する平均動脈圧(MAP)の低下(降圧)をもたらした(Table 1参照)。
B群: 化合物3Mのナトリウム塩の前記要領による167μg/kg/h IV投与は、心拍数(HR)の上昇と、始まりが早く(2分以内)投与後全4時間にわたり持続する平均動脈圧(MAP)の低下(降圧)をもたらした(Table 2参照)。
C群: 化合物3Mのナトリウム塩の前記要領による16.7μg/kg/h IV投与は、心拍数(HR)の小幅な上昇と平均動脈圧(MAP)の小幅な低下(降圧)をもたらした(Table 3参照)。
D群: 化合物3Mのナトリウム塩の前記要領による1.67μg/kg/h IV投与は、全投与時間の4時間にわたり、心拍数(HR)と平均動脈圧(MAP)のいずれにも有意の変化をもたらさなかった(有意の血流力学的効果は何も観測されなかった)(Table 4参照)。
5-(3-{2S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸(化合物3M、ナトリウム塩)の降圧効果を証明するために、前述のin vivo霊長類モデルを使用して下記用量で試験した。5-(3-{2S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-5-オキソピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸のナトリウム塩(化合物3M、ナトリウム塩)は5%エタノール水溶液(5%EtOH:95%H2O)を基剤とする溶液として皮下(SC)投与した。化合物溶液または対照基剤は0.2ml/kg SCボーラスで投与した。
A群: 3頭の雄性サルに化合物3Mのナトリウム塩を基剤(5%EtOH:95%H2O)に溶解し、1mgA/kg(前記5mgA/mL溶液で0.2mL/kg) SC投与した。
B群: 3頭の雄性サルに基剤(5%EtOH:95%H2O)を0.2mL/kg投与した。
C群: 前に基剤の投与を受けた(B群由来の)サルのうち2頭に化合物3Mのナトリウム塩を基剤(5%EtOH:95%H2O)に溶解し、0.1mgA/kg(前記0.5mgA/mL溶液で0.2mL/kg) SC投与した。
前記in vivo霊長類モデルの一般手順で述べた要領でデータ解析を行った。C、B群の分析結果をそれぞれTable 5、6に示す。
A群: 前記3頭のサルに対する化合物3Mのナトリウム塩の前記要領による1mgA/kg SC投与は、心拍数(HR)の一時的な上昇と、始まりが早く(2分以内)投与後4時間にわたり持続する平均動脈圧(MAP)の低下(降圧)をもたらした。全3頭のサルについて平均動脈圧40mmHg(臓器潅流での必要最低値とされる)超を維持するための処置が(リクライニング姿勢への***の傾斜を含めて)要求されたため最大降圧効果を測定することはできなかった。サルの***は実験中、平均動脈圧が許す範囲で(30〜210分間にわたり)直立座位へと段階的に戻した。
B群: 3頭のサルに対する基剤(5%EtOH:95%H2O)の0.2mL/kg SC投与は投与後4時間にわたり平均動脈圧(MAP)または心拍数(HR)にほとんど影響しなかった(Table 6参照)。
C群: 前記2頭のサルに対する化合物3Mのナトリウム塩の前記要領による0.1mgA/kg SC投与は、正常値に戻ろうとはするが、横ばいのまま投与後4時間にわたり高止まりする心拍数(HR)の一時的な上昇をもたらした。化合物3Mのナトリウム塩の前記要領による0.1mg/kg SC投与はまた、始まりが早く(4分以内)投与後4時間にわたり持続する平均動脈圧の低下(降圧)をもたらした(Table 5参照)。当初、平均動脈圧はどちらのサルでも40mmHg超で横ばいに転じた。しかし、一方のサルは投与の75分後に平均動脈圧が40mmHgを割り込んでリクライニング姿勢への完全傾斜を必要とし、また180分後には完全直立座位に戻った。
表 1〜4はin vivoウサギモデルからのデータであり、また表 5〜6はin vivo霊長類モデルからのデータあるが、両モデルについては上文で説明している。表中、時間の単位は分、平均動脈圧(MAP)の単位はmmHg、心拍数(HR)の単位は回/分である。基線(baseline) MAPおよびHR値は投与前5分間の平均値である。
Claims (15)
- 治療を必要とする患者の高血圧、肝不全、動脈管の開存性の喪失、緑内障または高眼圧症を治療する方法であって、以下の式I:
Xは-CH2-またはOである;
Zは-(CH2)3-、チエニル、チアゾリルまたはフェニルであるが、ただしXがOである場合には、Zはフェニルである;
Qはカルボニル、(C1-C4)アルコキシルカルボニルまたはテトラゾリルである;
R2は-Arまたは-Ar1-V-Ar2である;
Vは結合、-O-、-OCH2-または-CH2O-である;
Arは酸素、硫黄および窒素から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を随意にもつ部分飽和、完全飽和または完全不飽和の5〜8員環であるか、もしくは窒素、硫黄および酸素から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を別々に随意にもつ2個の独立に縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の5〜6員環からなる二環式環であり、該部分または完全飽和環もしくは二環式環は随意に1個または2個のオキソ基を炭素上で置換させているか、または1個または2個のオキソ基を硫黄上で置換させている; また
Ar1とAr2は各々独立に、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を随意にもつ部分飽和、完全飽和または完全不飽和の5〜8員環であり、該部分または完全飽和環は随意に1個または2個のオキソ基を炭素上で置換させているか、または1個または2個のオキソ基を硫黄上で置換させている;
該Ar部分は随意に、該部分が単環式である場合には一環上の、または該部分が二環式である場合には一環または両環上の、炭素または窒素上に、環あたり3個までの置換基をもち、各置換基はヒドロキシル、ハロ、カルボキシル、(C1-C7)アルコキシ、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、(C1-C7)アルキル、(C2-C7)アルケニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルキル(C1-C4)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル(C1-C4)アルカノイル、ホルミル、(C1-C8)アルカノイル、(C1-C6)アルカノイル(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルカノイルアミノ、(C1-C4)アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシスルホニル、アミノカルボニルアミノまたはモノ-N-、ジ-N,N-、ジ-N-N’-またはトリ-N,N,N’-(C1-C4)アルキル置換アミノカルボニルアミノ、スルホンアミド、(C1-C4)アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ-N-またはジ-N,N-(C1-C4)アルキルアミノ、カルバモイル、モノ-N-またはジ-N,N-(C1-C4)アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C4)アルキルスルホニル、およびモノ-N-またはジ-N,N-(C1-C4)アルキルアミノスルフィニルより独立に選択されるが、Arの定義中の該アルキルおよびアルコキシ置換基は随意に炭素上に3個までのフルオロ基を置換基として有する; および
該Ar1およびAr2部分は独立随意に炭素または窒素上に3個までの置換基をもち、各置換基はヒドロキシル、ハロ、カルボキシル、(C1-C7)アルコキシ、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、(C1-C7)アルキル、(C2-C7)アルケニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルキル(C1-C4)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル(C1-C4)アルカノイル、ホルミル、(C1-C8)アルカノイル、(C1-C6)アルカノイル(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルカノイルアミノ、(C1-C4)アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシスルホニル、アミノカルボニルアミノまたはモノ-N-、ジ-N,N-、ジ-N-N’-またはトリ-N,N,N’-(C1-C4)アルキル置換アミノカルボニルアミノ、スルホンアミド、(C1-C4)アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ-N-またはジ-N,N-(C1-C4)アルキルアミノ、カルバモイル、モノ-N-またはジ-N,N-(C1-C4)アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C4)アルキルスルホニル、およびモノ-N-またはジ-N,N-(C1-C4)アルキルアミノスルフィニルより独立に選択されるが、Ar1およびAr2の定義中の該アルキルおよびアルコキシ置換基は随意に炭素上に3個までのフルオロ基を置換基として有する。)
で示される選択的EP4受容体アゴニストまたはそのプロドラッグ、あるいは該選択的EP4受容体アゴニストまたはそのプロドラッグの製薬上許容しうる塩、あるいは該選択的EP4受容体アゴニスト、プロドラッグまたは塩の立体異性体およびジアステレオマー混合物を該患者に治療有効量投与するステップを含む治療方法。 - 選択的EP4受容体アゴニストが式Ia:
Xは-CH2-である;
Zは-(CH2)3-、
R2はArであり、該Ar部分は随意に、該部分が単環式である場合には一環上の、または該部分が二環式である場合には一環または両環上の、炭素または窒素上に、環あたり3個までの置換基をもち、各置換基はヒドロキシル、ハロ、カルボキシル、(C1-C7)アルコキシ、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、(C1-C7)アルキル、(C2-C7)アルケニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルキル(C1-C4)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル(C1-C4)アルカノイル、ホルミル、(C1-C8)アルカノイル、(C1-C6)アルカノイル(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルカノイルアミノ、(C1-C4)アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシスルホニル、アミノカルボニルアミノまたはモノ-N-、ジ-N,N-、ジ-N-N’-またはトリ-N,N,N’-(C1-C4)アルキル置換アミノカルボニルアミノ、スルホンアミド、(C1-C4)アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ-N-またはジ-N,N-(C1-C4)アルキルアミノ、カルバモイル、モノ-N-またはジ-N,N-(C1-C4)アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C4)アルキルスルホニル、およびモノ-N-またはジ-N,N-(C1-C4)アルキルアミノスルフィニルより独立に選択されるが、Ar1およびAr2の定義中の該アルキルおよびアルコキシ置換基は随意に炭素上に3個までのフルオロ基を置換基として有する。)
で示される化合物である、請求項1に記載の方法。 - 選択的EP4受容体アゴニストが式Iaの化合物であり、式中Arは、随意に1個または2個の(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはシアノを置換基として有するシクロヘキシル、1,3-ベンゾジオキソリル、チエニル、ナフチルまたはフェニルであり、またArの定義中の該アルキルおよびアルコキシ置換基は随意に3個までのフルオロ基を置換基として有する、請求項2に記載の方法。
- 選択的EP4受容体アゴニストが式Iaの化合物、そのプロドラッグ、該化合物またはプロドラッグの製薬上許容しうる塩、あるいは該化合物、プロドラッグまたは塩の立体異性体およびジアステレオマー混合物であって、式中Qはカルボキシル基であり、またArは1個の(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはシアノを随意に置換基として有するフェニル基である、請求項4に記載の方法。
- 選択的EP4受容体アゴニストが式Iaの化合物、そのプロドラッグ、該化合物またはプロドラッグの製薬上許容しうる塩、あるいは該化合物、プロドラッグまたは塩の立体異性体およびジアステレオマー混合物であって、式中Arは3-トリフルオロメチルフェニルである、請求項5に記載の方法。
- 選択的EP4受容体アゴニストが式Iaの化合物、そのプロドラッグ、該化合物またはプロドラッグの製薬上許容しうる塩、あるいは該化合物、プロドラッグまたは塩の立体異性体およびジアステレオマー混合物であって、式中Arは3-クロロフェニルである、請求項5に記載の方法。
- 選択的EP4受容体アゴニストが式Iaの化合物、そのプロドラッグ、該化合物またはプロドラッグの製薬上許容しうる塩、もしくは該化合物、プロドラッグまたは塩の立体異性体およびジアステレオマー混合物であって、式中Arは3-トリフルオロメトキシフェニルである、請求項5に記載の方法。
- 選択的EP4受容体アゴニストが5-(3-(2S-(3R-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸; 5-(3-(2S-(3R-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸; および5-(3-(2S-(4-(3-クロロ-フェニル)-3R-ヒドロキシ-ブチル)-5-オキソ-ピロリドン-1-イル)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸からなる群より選択される化合物である、請求項5に記載の方法。
- 選択的EP4受容体アゴニストが式Iaの化合物、そのプロドラッグ、該化合物またはプロドラッグの製薬上許容しうる塩、もしくは該化合物、プロドラッグまたは塩の立体異性体およびジアステレオマー混合物であって、式中Xは-CH2-であり、Zは-C(CH2)3-であり、Qはカルボキシルまたは(C1-C4)アルコキシカルボニルであり、またArはフェニル基であって独立に1〜3個のシアノを、1〜3個のフルオロ基を置換基として有する(C1-C7)アルコキシを、または(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキルを、置換基として有する、請求項2に記載の方法。
- 選択的EP4受容体アゴニストが式Iaの化合物、そのプロドラッグ、該化合物またはプロドラッグの製薬上許容しうる塩、もしくは該化合物、プロドラッグまたは塩の立体異性体およびジアステレオマー混合物であって、式中Qはカルボキシルであり、Arはフェニル基であって独立に1個の(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはシアノを置換基として有し、またArの定義中の該アルキルおよびアルコキシ置換基は随意に3個までのフルオロ基を置換基として有する、請求項11に記載の方法。
- 前記方法が高血圧の治療である、請求項1に記載の方法。
- 選択的EP4受容体アゴニストが5-(3-(2S-(3R-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸または製薬上許容しうるその塩である、請求項13に記載の方法。
- 選択的EP4受容体アゴニストが5-(3-(2S-(3R-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸のナトリウム塩である、請求項14に記載の方法。
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