JP2005529120A - 4−[2−[1−(2−エトキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1−ピペリジニル]エチル]−α,α−ジメチルベンゼノ酢酸の多形体 - Google Patents
4−[2−[1−(2−エトキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1−ピペリジニル]エチル]−α,α−ジメチルベンゼノ酢酸の多形体 Download PDFInfo
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Abstract
【化1】
Description
我々は、ビラスチンには三つの異なる結晶多形体が存在することを見出した。これらはそれぞれ異なる物理的性質を有している。
結晶系 単斜晶系
空間群 P2(1)/C
結晶サイズ 0.56 x 0.45 x 0.24mm
セル次元 a=23.38(5)Å α=90゜
b=8.829(17)Å β=90゜
c=12.59(2)Å γ=90゜
体積 2600Å3
Z、計算密度 4、1.184 mg/m3
3430(s)*;3057(w)*;2970(s);2929(s);2883(m)*;2857(m);2797(w);1667(m);1614(m);1567(w);1509(s);1481(m);1459(vs)*;1431(m);1378(w);1346(m);1326(m);1288(w);1254(m);1199(w);1157(w);1121(vs);1045(w);1020(w);1010(w);991(w);973(w);945(w);829(w);742(s);723(w);630(w)、*ここで(w)は強度弱、(m)は強度中、(s)は強度強、(vs)は強度極強、をそれぞれ表す。Figure 1はビラスチンの結晶多形体1の臭化カリウム錠中の赤外吸収スペクトルを示す(パーキンエルマー・フーリエ変換分光器Spectrum Oneによる)。
我々は、ビラスチンには、それぞれ多形体1、多形体2および多形体と呼ぶ、3三つの明らかに異なる結晶多形体が存在することを見出した。
米国特許5,877,187に記載された製造法は、多形体2および多形体3の混合物を生じさせる。我々は、明らかに異なるビラスチンの多形体を製造する実験条件および特異的溶媒を見出した。純粋なビラスチンの結晶多形体1は本発明の方法によって製造される。多形体1および多形体2は安定である。多形体3は不安定で、純粋な形で得ることは困難である。多形体2および多形体3は本発明の目的のために多形体1へと変換される。
ビラスチンの多形体1は融点200.3℃、多形体2は融点205.2℃、多形体3は融点197.0℃である。
3430(s)*;3057(w)*;2970(s);2929(s);2883(m)*;2857(m);2797(w);1667(m);1614(m);1567(w);1509(s);1481(m);1459(vs)*;1431(m);1378(w);1346(m);1326(m);1288(w);1254(m);1199(w);1157(w);1121(vs);1045(w);1020(w);1010(w);991(w);973(w);945(w);829(w),742(s);723(w);630(w)、*ここで(w)は強度弱、(m)は強度中、(s)は強度強、(vs)は強度極強をそれぞれ表す。Figure 1はビラスチンの結晶多形体1の臭化カリウム錠中の赤外吸収スペクトルを示す(パーキンエルマー・フーリエ変換分光器Spectrum Oneによる)。
3429(s)*;3053(w)*;2970(s)*;2932(s);2868(s);2804(w);1699(m);1614(m)*;1567(m);1508(s);1461*(vs);1381(m);1351(s);1331(m);1255(m);1201(w);1156(m);1121(vs);1048(w);995(w);823(w);767(w);744(s);724(d);630(w)、*ここで(w)は強度弱、(m)は強度中、(s)は強度強、(vs)は強度極強をそれぞれ表す。Figure 2はビラスチンの結晶多形体2の臭化カリウム錠中の赤外吸収スペクトルを示す(パーキンエルマー・フーリエ変換分光器Spectrum Oneによる)。
3430(s)*;3053(w)*;2970(s);2932(s);2868(s);2804(w);1921(w);1708(m)*;1614(m);1568(m);1508(s);1461(vs)*;1380(m);1351(m);1330(m);1271(m);1255(m);1201(w);1156(m);1121(vs);1048(w);995(w);823(m);767(w);744(s);724(w);630(w)、*ここで(w)は強度弱、(m)は強度中、(s)は強度強、(vs)は強度極強をそれぞれ表す。Figure 3はビラスチンの結晶多形体3の臭化カリウム錠中の赤外吸収スペクトルを示す(パーキンエルマー・フーリエ変換分光器Spectrum Oneによる)。
ビラスチンの多形体1は室温できわめて安定な多形体であり、従って薬学的製剤の有効成分として非常に有用である。多形体1はまた室温以上の温度で貯蔵しても安定である。
結晶系 単斜晶系
空間群 P2(1)/C
結晶サイズ 0.56 x 0.45 x 0.24mm
セル次元 a=23.38(5)Å α=90゜
b=8.829(17)Å β=90゜
c=12.59(2)Å γ=90゜
体積 2600Å3
Z、計算密度 4、1.184 mg/m3
波長(cm−1)
3057
2929
2883
2857
2797
1667
1481
1431
1346
1326
1288
973
945
829
本発明の薬学的製剤は、抗アレルギー若しくは抗ヒスタミン薬としての有効成分たるビラスチン多形体1の有効量と同様、固体若しくは液体であってもよい、薬学的に許容される賦形剤を含む。固体の薬学的製剤には、散剤、錠剤、分散顆粒、カプセル、スタンプ、座剤等が含まれる。固体の賦形剤としては、希釈剤、芳香化剤、凝着剤、崩壊剤、カプセル化物質として機能するいくつかの物質が使用できる。散剤および錠剤は有効成分を好ましくは約5から約20パーセント含む。適切な賦形剤としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ油脂その他の製品が含まれる。「製剤」の語には、有効成分とカプセル化のための賦形剤より製造されたカプセルの剤形が含まれ、その中では有効成分(その他の賦形剤とともにまたは賦形剤なしで)が賦形剤とともにカプセル化物質により囲まれている。錠剤、散剤、スタンプ、カプセルは経口投与に適した剤形として使用できる。有効成分はチューイングガムにも組み込むことができる。そのガムには甘味剤、着香剤、着色剤等を適当に加えることができる。
液剤としては、懸濁液、ローション、乳化液が含まれる。その例としては、細かく粉砕した有効成分を懸濁剤とともに水中に混合して調製される水性懸濁液が該当する。水溶液は、有効成分を水中においた上で適切な着色剤、芳香剤、安定化剤、甘味料、溶解補助剤、濃厚剤等を適宜加えて調製される。
同様に、経皮投与系を介して放出される化合物は経皮使用が考えられ、液体、ゲル、固体マトリックス、圧感受性貼付剤等に相当する賦形剤中に取り込まれた有効成分を治療上の有効量において包含する。
ビラスチン多形体1は抗ヒスタミン作用を有し、それはモルモットにおけるヒスタミン誘発致死の阻害やラットにおけるヒスタミン誘発皮膚毛細管透過に対する拮抗のような、実験的薬学モデルにより示される。
以下の実施例で説明するが、これは本発明の範囲を限定するものでない。
ビラスチン(米国特許3,877,187号参照)をイソプロピルアルコールに溶解しおよそ15−20分間、窒素下で撹拌しながら加熱還流する。溶液を6時間かけて50℃にまで冷却し撹拌を停止する。溶液を室温にまで冷却し再び3時間撹拌して、濾取し冷イソプロピルアルコールで洗浄する。固体を真空キャビネット中35-40℃で恒量になるまで乾燥する。
ビラスチン(米国特許3,877,187号参照)のn-ブタノール懸濁液を加熱し、窒素下で撹拌しながら3時間還流する。撹拌しながら溶液を放冷して固体残渣を濾取し真空乾燥機中35-40℃で恒量になるまで乾燥する。
ビラスチンの多形体1および多形体2の混合物を熱アセトンで数時間処理する。混合物を室温にまで冷却し、固体を濾取して恒量になるまで乾燥する。
ビラスチンの多形体3をイソプロピルアルコールに溶解しおよそ15−20分間、窒素下で撹拌しながら加熱還流する。撹拌しながら溶液を室温まで冷却し濾過して冷イソプロピルアルコールで洗浄する。固体を真空乾燥機中35-40℃で恒量になるまで乾燥する。
ビラスチンの多形体2をn-ブタノールに溶解し撹拌しながら3時間加熱環流する。撹拌しながら溶液を室温にまで冷却し濾取して溶媒を排出させる。固体を真空乾燥機中35-40℃で恒量になるまで乾燥する。
Figure 2は結晶多形体2の臭化カリウム錠における典型的な赤外吸収スペクトルを示す〔縦軸は透過率(%);横軸は波数(cm-1)〕。
Figure 3は結晶多形体3の臭化カリウム錠における典型的な赤外吸収スペクトルを示す〔縦軸は透過率(%);横軸は波数(cm-1)〕。
我々は、ビラスチンにおいて明らかに異なる三つの多形体が存在することを見出した。これらを、多形体1、多形体2および多形体3と呼ぶ。
Claims (14)
- X線結晶分析における次の結晶パラメータによって特徴づけられる、ビラスチンの多形体1。
結晶系 単斜晶系
空間群 P2(1)/C
結晶サイズ 0.56 x 0.45 x 0.24mm
セル次元 a=23.38(5)Å α=90゜
b=8.829(17)Å β=90゜
c=12.59(2)Å γ=90゜
体積 2600Å3
Z、計算密度 4、1.184 mg/m3 - 以下の臭化カリウム中の赤外スペクトルを有することにより区別される、請求項1に記載のビラスチンの多形体1。
波長(cm−1)
3057
2929
2883
2857
2797
1666
1481
1431
1346
1326
1288
973
945
829 - 図1で示される、臭化カリウム中の赤外スペクトルを有することにより区別される、請求項1に記載のビラスチンの多形体1。
- 米国特許5,877,187号の記載により得られるビラスチンを短鎖アルコール(好ましくはイロプロピルアルコールおよびn-ブチルアルコール)、アセトンおよびその混合物から選択される溶媒中で加熱することからなる、請求項1、2または3のいずれかに記載のビラスチンの多形体1の製造方法。
- ビラスチンの多形体2、3またはその混合物を短鎖アルコール(好ましくはイロプロピルアルコールおよびn-ブチルアルコール)、アセトンおよびその混合物から選択される溶媒中で加熱することからなる、請求項1、2または3のいずれかに記載のビラスチンの多形体1の製造方法。
- 抗ヒスタミン剤または抗アレルギー剤として使用される、請求項1に記載のビラスチンの多形体1。
- 抗ヒスタミン剤または抗アレルギー剤として使用される、請求項2に記載のビラスチンの多形体1。
- 抗ヒスタミン剤または抗アレルギー剤として使用される、請求項3に記載のビラスチンの多形体1。
- 請求項1に記載のビラスチンの多形体1の有効量および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
- 請求項2に記載のビラスチンの多形体1の有効量および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
- 請求項3に記載のビラスチンの多形体1の有効量および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
- ヒスタミンにより媒介されるアレルギー反応および病理学的過程を治療する医薬の製造における、請求項1に記載のビラスチンの多形体1の使用。
- ヒスタミンにより媒介されるアレルギー反応および病理学的過程を治療する医薬の製造における、請求項2に記載のビラスチンの多形体1の使用。
- ヒスタミンにより媒介されるアレルギー反応および病理学的過程を治療する医薬の製造における、請求項3に記載のビラスチンの多形体1の使用。
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