JP2005528374A - How to treat mucus hypersecretion - Google Patents

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Abstract

本発明は、粘液分泌過多治療用の吸入に適した医薬組成物を調製するための、ｐ３８キナーゼ阻害剤の使用に関する。さらに本発明は、ｐ３８キナーゼ阻害剤を含む吸入に適した医薬組成物、およびその調製方法に関するものである。The present invention relates to the use of a p38 kinase inhibitor for the preparation of a pharmaceutical composition suitable for inhalation for the treatment of mucus hypersecretion. The present invention further relates to a pharmaceutical composition suitable for inhalation comprising a p38 kinase inhibitor and a method for its preparation.

Description

本発明は、粘液分泌過多の治療のための吸入に適した医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関する。さらに本発明は、ｐ３８キナーゼ阻害剤を含有する吸入に適した医薬組成物及びその調製方法に関する。   The present invention relates to the use of a p38 kinase inhibitor to prepare a pharmaceutical composition suitable for inhalation for the treatment of mucus hypersecretion. Furthermore, the present invention relates to a pharmaceutical composition suitable for inhalation containing a p38 kinase inhibitor and a method for preparing the same.

タンパク質キナーゼは、細胞外シグナルに対する様々な細胞応答にかかわっている。最近になって、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）ファミリーが発見された。このファミリーのメンバーは、リン酸化によって基質を活性化するSer/Thrキナーゼ類である（B. Stein et al., Ann. Rep. Med. Chem., 31, pp. 289-98 (1996)）。ＭＡＰＫ類はそれ自体が、成長因子、サイトカイン、紫外線及びストレス誘発物をはじめとする様々なシグナルによって活性化される。
とりわけ興味深いＭＡＰＫの１つとしてｐ３８が挙げられるが、これはサイトカイン抑制抗炎症薬結合タンパク質（ＣＳＢＰ）及びＲＫとしても知られ、リボ多糖（ＬＰＳ）レセプターＣＤ１４をトランスフェクトし、ＬＰＳで誘導したマウスのpre-B細胞から単離された。以来、ヒト及びマウスにはｐ３８をエンコードするｃＤＮＡがあるので、ｐ３８を単離し、シーケンス決めが行われてきた。ｐ３８の活性化は、リポ多糖（ＬＰＳ）による処理、紫外線、アニソマイシン又は浸透圧衝撃等といったストレスやＩＬ−１及びＴＮＦ等のサイトカインによって刺激を受けた細胞中で観察された。
この発見に基づき、ｐ３８は、白血球の蓄積、マクロファージ／単核細胞活性化、組織の再吸収、発熱、急性期応答及び好中球増多症等の炎症性の刺激に対する細胞応答を他のＭＡＰＫ類と一緒になって仲介する役目を有すると考えられている。さらに、ｐ３８のようなＭＡＰＫ類は、癌、トロンビンによる血小板凝集、免疫不全症、自己免疫性疾患、細胞死、アレルギー、骨粗鬆症及び神経変性障害に関与していた。また、ｐ３８の阻害剤については、プロスタグランジンエンドペルオキサイドシンターゼ２の誘導を阻害することによる疼痛処理の分野にも関与していた。
呼吸器系の誘導気道において、粘膜繊毛システムは第１の防御機構として働き、吸い込んだ粒子又は病原菌を肺の気道から外へ出す。さらには、気道流体物(airway fluids)に存在する物質は、粒子の毒性を抑えたり病原菌を不活性化する働きがある。咳をするという物理的メカニズムによって、気道の通路からは粘液が排除される（例えば、"Foundation of Respiratory Care,” Pierson and Kacmarek, eds. (1992) Churchill Livingstone Inc. New York, New York; “Harrison's Principles of Internal Medicine”, Fauci et al., eds. (1997) 14th Edition, McGraw Hill, New York, New York参照)。 Protein kinases are involved in various cellular responses to extracellular signals. More recently, the mitogen activated protein kinase (MAPK) family has been discovered. Members of this family are Ser / Thr kinases that activate substrates by phosphorylation (B. Stein et al., Ann. Rep. Med. Chem., 31, pp. 289-98 (1996)). MAPKs are themselves activated by a variety of signals including growth factors, cytokines, ultraviolet light and stress inducers.
One particularly interesting MAPK is p38, also known as cytokine-inhibiting anti-inflammatory drug binding protein (CSBP) and RK, transfected with ribopolysaccharide (LPS) receptor CD14 and induced in LPS-induced mice. Isolated from pre-B cells. Since then, humans and mice have cDNA encoding p38, so p38 has been isolated and sequenced. Activation of p38 was observed in cells stimulated by stress such as treatment with lipopolysaccharide (LPS), ultraviolet light, anisomycin or osmotic shock, and cytokines such as IL-1 and TNF.
Based on this discovery, p38 is responsible for the cellular response to inflammatory stimuli such as leukocyte accumulation, macrophage / mononuclear cell activation, tissue resorption, fever, acute phase response and neutropenia. It is thought to have a role to mediate with the kind. Furthermore, MAPKs such as p38 have been implicated in cancer, thrombin-induced platelet aggregation, immunodeficiency, autoimmune disease, cell death, allergy, osteoporosis and neurodegenerative disorders. In addition, inhibitors of p38 were also involved in the field of pain treatment by inhibiting the induction of prostaglandin endoperoxide synthase 2.
In the respiratory guided respiratory tract, the mucociliary system acts as a primary defense mechanism to move inhaled particles or pathogens out of the lung airways. Furthermore, substances present in airway fluids serve to reduce particle toxicity and inactivate pathogens. The physical mechanism of coughing removes mucus from airway passages (eg, “Foundation of Respiratory Care,” Pierson and Kacmarek, eds. (1992) Churchill Livingstone Inc. New York, New York; “Harrison's Principles of Internal Medicine ”, Fauci et al., Eds. (1997) 14th Edition, McGraw Hill, New York, New York).

粘膜繊毛システムは、繊毛上皮細胞と上皮杯状細胞と粘膜下腺に位置する漿液性の粘液細胞とからなる。繊毛は、上皮中の活発な塩素の輸送と水の受動運動とによって気道通路の内腔に分泌される水層に取り囲まれている（繊毛周囲流体）。繊毛はこの水層上に浮いている粘液と接触すると、粘液が声門にむかって移動することに対して一方向にむかって促す動きによって備える（Pierson and Kacmarek参照）。粘液は上皮杯状細胞及び粘膜下腺細胞によって産生され、脱顆粒後に気道の内腔に分泌される。
通常、吸入した粒子や病原菌は、粘液によって容易に排出されやすくなるが、その一方で、気道における粘液の分泌過多は進行性気道閉塞を起こす可能性がある。気道末梢では分泌物を取り除くには咳では効果がない。さらには、杯状細胞を含む小気道は、その寸法が小さいために粘液により特に気道が塞がりやすい。相当数の人が気道分泌過多に冒されている。
分泌過多は、例えば、世界中で最も知られた致死的遺伝病の１つである嚢胞性繊維症に関与してきた。嚢胞性繊維症とは、気道粘膜細胞を膜塩素イオンチャンネル（membrane chloride ion channels）の環状ＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ活性に対して不応答にしてしまう常染色体性劣性症である（Pierson and Kacmarek）。そのために起こる電解質異常によって気道粘液の水和レベルが低下し、その結果、嚢胞性繊維症に罹っている人の肺の粘液は粘度が高くなる。嚢胞性繊維症を罹り、さらには肺機能に支障をきたす人は、分泌過多によって空気通路が塞がれることになる。 The mucociliary system consists of ciliated epithelial cells, epithelial goblet cells and serous mucus cells located in the submucosal glands. The cilia are surrounded by an aqueous layer secreted into the lumen of the airway passage by vigorous transport of chlorine in the epithelium and passive movement of water (periciliary fluid). When cilia comes into contact with mucus floating on this water layer, it is prepared by a movement that encourages mucus to move in one direction against movement toward the glottis (see Pierson and Kacmarek). Mucus is produced by epithelial goblet cells and submucosal gland cells and secreted into the airway lumen after degranulation.
Normally, inhaled particles and pathogens are easily excreted by mucus, while excessive secretion of mucus in the airways can cause progressive airway obstruction. In the airway periphery, coughing has no effect on removing secretions. Furthermore, since the small airways containing goblet cells are small in size, the airways are particularly easily blocked by mucus. A significant number of people are affected by excessive airway secretion.
Hypersecretion has been implicated, for example, in cystic fibrosis, one of the most known lethal genetic diseases in the world. Cystic fibrosis is an autosomal recessive disorder that causes airway mucosal cells to become unresponsive to the cyclic AMP-dependent protein kinase activity of membrane chloride ion channels (Pierson and Kacmarek). The electrolyte abnormalities that occur thereby reduce the level of airway mucus hydration, and as a result, the mucus in the lungs of people suffering from cystic fibrosis becomes highly viscous. Persons who suffer from cystic fibrosis and even impair pulmonary function can block air passages due to excessive secretion.

過分泌肺疾患の患者の肺において粘液のレベルが上昇すると、粘膜の隙間が少なくなる。例えば緑膿菌などの細菌といった異常物質（pathological agents）が粘液中にコロニーを形成することがたびたび起こり、肺感染症を頻繁におこすことになる。
気道分泌過多の患者を治療する際の伝統的な理学療法としては、抗生物質治療、気管支拡張薬（例えばメチルキサンチン類、強力なβ２アドレナリン作用の刺激性を有する交感神経興奮薬、抗コリン作用薬等）、全身性コルチコステロイド投与又は吸入コルチコステロイド剤の使用、去痰剤の経口投与による粘液の液化、及び、例えば水や高張（hyperonic)食塩水等の「粘液溶解」薬のエアロゾルによる投与が挙げられる（上記Harrison's参照）。嚢胞性繊維症の最新治療の１つが、ＤＡＮＮがたくさん含まれた粘液又は痰をターゲットとしたＤＮＡ分解酵素（ＤＮＡｓｅ）の投与である（Shak, et al. (1990) Proc. Natl. Acad. (USA) 87:9188-9192; Hubbard, R.C. et al. (1991) N. Engl. J. Med. 326:81）。さらに、打診法、振動法及び排液法からなる胸部物理療法も粘度の高い粘液の除去を容易にするために用いられている。肺移植は、粘膜分泌物をターゲットとするsevereが必要とされる患者にとっては最終的な選択肢となろう。具体的に言うならば、気道中に粘液分泌物が形成されることを抑えられる特定の理学療法の必要性がある。 As mucus levels increase in the lungs of patients with hypersecretory lung disease, mucosal gaps decrease. For example, pathological agents such as bacteria such as Pseudomonas aeruginosa frequently form colonies in mucus and frequently cause lung infections.
Traditional physiotherapy for treating patients with airway hypersecretion includes antibiotic treatment, bronchodilators (eg methylxanthines, sympathomimetic drugs with potent β2 adrenergic stimuli, anticholinergics) Etc.), use of systemic corticosteroids or inhaled corticosteroids, liquefaction of mucus by oral administration of expectorants, and administration of aerosols of “mucolytic” drugs such as water and hyperonic saline (See Harrison's above). One of the latest treatments for cystic fibrosis is the administration of DNAse, which is targeted to mucus or sputum containing a large amount of DANN (Shak, et al. (1990) Proc. Natl. Acad. ( USA) 87: 9188-9192; Hubbard, RC et al. (1991) N. Engl. J. Med. 326: 81). Furthermore, chest physical therapy consisting of a percussion method, a vibration method and a drainage method is also used to facilitate the removal of viscous mucus. Lung transplantation may be the final option for patients who require severe targeting mucosal secretions. Specifically, there is a need for specific physical therapies that can prevent the formation of mucus secretions in the airways.

驚くべきことに、吸入で投与したｐ３８キナーゼ阻害剤が粘液の分泌過多を軽減するのに適していることがわかった。
したがって、本発明は、粘液分泌過多の治療用の、とりわけ嚢胞性繊維症の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関する。 Surprisingly, it has been found that p38 kinase inhibitors administered by inhalation are suitable for reducing mucus hypersecretion.
The present invention therefore relates to the use of p38 kinase inhibitors for the preparation of inhalable pharmaceutical compositions for the treatment of mucus hypersecretion, in particular for the treatment of cystic fibrosis.

本発明の範囲において適用可能なｐ３８キナーゼ阻害剤については、当分野では公知である。好適な化合物は、例えば米国特許第5,716,972号明細書、同5,686,455号明細書、同5,656,644号明細書、同5,593,992号明細書、同5,593,991号明細書、同5,663,334号明細書、同5,670,527号明細書、同5,559,137号明細書、同5,658,903号明細書、同5,739,143号明細書、同5,756,499号明細書、同6,277,989号明細書、同6,340,685号明細書及び同 5,716,955号明細書、ＰＣＴ出願WO 92/12154、WO 94/19350、WO 95/09853、WO 95/09851、WO 95/09847、WO 95/09852、WO 97/25048、WO 97/25047、WO 97/33883、WO 97/35856、WO 97/35855、WO 97/36587、WO 97/47618、WO 97/16442、WO 97/16441、WO 97/12876、WO 98/25619、WO 98/06715、WO 98/07425、WO 98/28292、WO 98/56377、WO 98/07966、WO 98/56377、WO 98/22109、WO 98/24782、WO 98/24780、WO 98/22457、WO 98/52558、WO 98/52559、WO 98/52941、WO 98/52937、WO 98/52940、WO 98/56788、WO 98/27098、WO 98/47892、WO 98/47899、WO 98/50356、WO 98/32733、WO 99/58523、WO 99/01452、WO 99/01131、WO 99/01130、WO 99/01136、WO 99/17776、WO 99/32121、WO 99/58502、WO 99/58523、WO 99/57101、WO 99/61426、WO 99/59960、WO 99/59959、WO 99/00357、WO 99/03837、WO 99/01441、WO 99/01449、WO 99/03484、WO 99/15164、WO 99/32110、WO 99/32111、WO 99/32463、WO 99/64400、WO 99/43680、WO 99/17204、WO 99/25717、WO 99/50238、WO 99/61437、WO 99/61440、WO 00/26209、WO 00/18738、WO 00/17175、WO 00/20402、WO 00/01688、WO 00/07980、WO 00/07991、WO 00/06563、WO 00/12074、WO 00/12497、WO 00/31072、WO 00/31063、WO 00/23072、WO 00/31065、WO 00/35911、WO 00/39116、WO 00/43384、WO 00/41698、WO 00/69848、WO 00/26209、WO 00/63204、WO 00/07985、WO 00/59904、WO 00/71535、WO 00/10563、WO 00/25791、WO 00/55152、WO 00/55139、WO 00/17204、WO 00/36096、WO 00/55120、WO 00/55153、WO 00/56738、WO 01/21591、WO 01/29041、WO 01/29042、WO 01/62731、WO 01/05744、WO 01/05745、WO 01/05746、WO 01/05749、WO 01/05751、WO 01/27315、WO 01/42189、WO 01/00208、WO 01/42241、WO 01/34605、WO 01/47897、WO 01/64676、WO 01/37837、WO 01/38312、WO 01/38313、WO 01/36403、WO 01/38314、WO 01/47921及びWO 01/27089、DE19842833ならびにJP2000‐86657に開示されており、これらの開示はすべて引用により本願明細書の記載に含まれるものとする。   P38 kinase inhibitors applicable within the scope of the present invention are known in the art. Suitable compounds include, for example, U.S. Pat.Nos. 5,716,972, 5,686,455, 5,656,644, 5,593,992, 5,593,991, 5,663,334, 5,670,527, 5,559,137, 5,658,903, 5,739,143, 5,756,499, 6,277,989, 6,340,685 and 5,716,955, PCT applications WO 92/12154, WO 94/19350, WO 95/09853, WO 95/09851, WO 95/09847, WO 95/09852, WO 97/25048, WO 97/25047, WO 97/33883, WO 97/35856, WO 97/35855, WO 97/36587, WO 97/47618, WO 97/16442, WO 97/16441, WO 97/12876, WO 98/25619, WO 98/06715, WO 98/07425, WO 98/28292, WO 98/56377, WO 98/07966, WO 98/56377, WO 98/22109, WO 98/24782, WO 98/24780, WO 98/22457, WO 98/52558, WO 98/52559, WO 98/52941, WO 98/52937, WO 98/52940, WO 98/56788, WO 98/27098, WO 98/47892, WO 98/47899, WO 98/50356, WO 98/32733, WO 99/58523, WO 99/01452 WO 99/01131, WO 99/01130, WO 99/01136, WO 99/17776, WO 99/32121, WO 99/58502, WO 99/58523, WO 99/57101, WO 99/61426, WO 99/59960, WO 99/59959, WO 99/00357, WO 99/03837, WO 99/01441, WO 99/01449, WO 99/03484, WO 99/15164, WO 99/32110, WO 99/32111, WO 99/32463, WO 99/64400, WO 99/43680, WO 99/17204, WO 99/25717, WO 99/50238, WO 99/61437, WO 99/61440, WO 00/26209, WO 00/18738, WO 00/17175, WO 00/20402, WO 00/01688, WO 00/07980, WO 00/07991, WO 00/06563, WO 00/12074, WO 00/12497, WO 00/31072, WO 00/31063, WO 00/23072, WO 00/31065, WO 00/35911, WO 00/39116, WO 00/43384, WO 00/41698, WO 00/69848, WO 00/26209, WO 00/63204, WO 00/07985, WO 00/59904, WO 00/71535, WO 00/10563, WO 00/25791, WO 00/55152, WO 00/55139, WO 00/17204, WO 00/36096, WO 00/55120, WO 00/55153, WO 00/56738, WO 01/21591, WO 01/29041, WO 01/29042, WO 01/62731, WO 01/05744, WO 01/05745, WO 01/05746, WO 01/05749, WO 01/05751, WO 01/27315, WO 01/42189, WO 0 1/00208, WO 01/42241, WO 01/34605, WO 01/47897, WO 01/64676, WO 01/37837, WO 01/38312, WO 01/38313, WO 01/36403, WO 01/38314, WO 01/47921 and WO 01/27089, DE19842833, and JP2000-86657, all of which are incorporated herein by reference.

本発明による使用にとってとりわけ注目に値するのは、米国特許第6,277,989号明細書、同6,340,685号明細書、WO 00/12074、WO 00/12497、WO 00/59904、WO 00/71535、WO 01/64676、WO 99/61426、WO 00/10563、WO 00/25791、WO 01/37837、WO 01/38312、WO 01/38313、WO 01/38314、WO 01/47921、WO 99/61437、WO 99/61440、WO 00/17175、WO 00/17204、WO 00/36096、WO 98/27098、WO 99/00357、WO 99/58502、WO 99/64400、WO 99/01131、WO 00/43384、WO 00/55152、WO 00/55139及びWO 01/36403に開示されているｐ３８キナーゼ阻害剤である。
推奨実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、ＷＯ99/01131に開示されているような式１で表される化合物又はその製薬学的に許容できる塩から選択されることを特徴とする。 Of particular note for use according to the present invention are US Pat. Nos. 6,277,989, 6,340,685, WO 00/12074, WO 00/12497, WO 00/59904, WO 00/71535, WO 01/64676. , WO 99/61426, WO 00/10563, WO 00/25791, WO 01/37837, WO 01/38312, WO 01/38313, WO 01/38314, WO 01/47921, WO 99/61437, WO 99/61440 , WO 00/17175, WO 00/17204, WO 00/36096, WO 98/27098, WO 99/00357, WO 99/58502, WO 99/64400, WO 99/01131, WO 00/43384, WO 00/55152 P38 kinase inhibitors disclosed in WO 00/55139 and WO 01/36403.
In a preferred embodiment, the present invention relates to the use of a p38 kinase inhibitor to prepare an inhalable pharmaceutical composition for the treatment of mucus hypersecretion, said p38 kinase inhibitor comprising WO99 / 01131 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Figure 2005528374
Figure 2005528374

（式中、
Ｒ1は、４−ピリジル、ピリミジニル、４−ピリダジニル、１，２，４−トリアジン−５−イル、キノリル、イソキノリニル又はキナゾリン−４−イル環を表し、環はＹ−Ｒaで置換されており、さらに炭素数１〜４のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、炭素数１〜４のアルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、ＣＨ2ＯＲ12、アミノ、モノ−及びジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、酸素もしくは硫黄から選択される付加的なヘテロ原子又はＮＲ15を含んでいてもよい５〜７員環のＮ−ヘテロシクリル環、Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｒb又はＮＨＲaから選択される付加的な置換基で独立して任意に置換されていてもよいもの； (Where
R 1 represents 4-pyridyl, pyrimidinyl, 4-pyridazinyl, 1,2,4-triazin-5-yl, quinolyl, isoquinolinyl or quinazolin-4-yl ring, the ring is substituted with Y-R a Further, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, halogen, hydroxyl, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, C 1-4 alkylthio, C 1-4 alkylsulfinyl, CH 2 OR 12 , amino, mono- and di-C 1- 6- substituted amino, an additional heteroatom selected from oxygen or sulfur or a 5- to 7-membered N-heterocyclyl ring optionally containing NR 15 , N (R 10 ) C (O) R b or NHR which may be optionally substituted independently with additional substituents selected from a;

Ｙは、酸素又は硫黄；
Ｒ4は、フェニル、ナフト−１−イルもしくはナフト−イル又はヘテロアリールを表し、１個又は２個の置換基で任意で置換されていてもよく、それぞれの置換基は独立して選択され、４−フェニル、４−ナフト−１−イル、５−ナフト−２−イル又は６−ナフト−２−イルの置換基としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C(Z)NR7R17、C(Z)OR16、(CR10R20)vCOR12、SR5、SOR5、OR12、ハロ置換の炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルキル、ZC(Z)R12、NR10C(Z)R16又は(CR10R20)vNR10R20、ならびに他の位置の置換基としては、ハロゲン、シアノ、C(Z)NR13R14、C(Z)OR3、(CR10R20)m”COR3、S(O)mR3、OR3、ハロ置換の炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルキル、(CR10R20)m”R10C(Z)R3、NR10S(O)m'R8、NR10S(O)m'NR7R17、ZC(Z)R3又は(CR10R20)m”NR13R14であるもの；
Ｚは、酸素又は硫黄；
ｎは、１〜１０の整数；
ｍは、０又は１もしくは２の整数；
ｍ’は、１又は２の整数；
ｍ”は、０又は１〜５の整数；
ｖは、０又は１もしくは２の整数；
Ｒ2は、−C(H)(A)(R22)； Y is oxygen or sulfur;
R 4 represents phenyl, naphth-1-yl or naphth-yl or heteroaryl, optionally substituted with one or two substituents, each substituent being independently selected; As substituents for 4-phenyl, 4-naphth-1-yl, 5-naphth-2-yl or 6-naphth-2-yl, halogen, cyano, nitro, C (Z) NR 7 R 17 , C ( Z) OR 16 , (CR 10 R 20 ) v COR 12 , SR 5 , SOR 5 , OR 12 , halo-substituted alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, ZC (Z) R 12 , NR 10 C (Z) R 16 or (CR 10 R 20 ) v NR 10 R 20 , and substituents at other positions include halogen, cyano, C (Z) NR 13 R 14 , C (Z) OR 3 , (CR 10 R 20 ) m ” COR 3 , S (O) m R 3 , OR 3 , halo-substituted alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, (CR 10 R 20 ) m” R 10 C (Z) R 3 , NR 10 S (O) m ' R 8 , NR 10 S (O) m' NR 7 R 17 , ZC (Z) R 3 or (CR 10 R 20 ) m ” NR 13 R 14 ;
Z is oxygen or sulfur;
n is an integer of 1 to 10;
m is 0 or an integer of 1 or 2;
m ′ is an integer of 1 or 2;
m ″ is 0 or an integer of 1 to 5;
v is 0 or an integer of 1 or 2;
R 2 represents —C (H) (A) (R 22 );

Ａは、置換されていてもよいアリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリール環、あるいはＡは置換基を有する炭素数１〜１０のアルキル；
Ｒ22は、置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル；
Ｒaは、アリールＣ1-6アルキル、複素環基、ヘテロシクリルＣ1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-6アルキルで、これらの部位がそれぞれ任意で置換基を有していてもよいもの；
Ｒbは、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルＣ1-4アルキルで、これらの部位がそれぞれ任意で置換基を有していてもよいもの；
Ｒ3は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ1-10アルキル又はＲ8；
Ｒ5は、水素、炭素数１〜４のアルキル、炭素数２〜４のアルケニル、炭素数２〜４のアルキニル又はNR7R17であって、SR5部位がSNR7R17であり、かつSOR5 部位がSOHである場合を除き；
Ｒ6は水素、製薬学的に許容できるカチオン、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロシクリル、アリール又は炭素数１〜１０のアルカノイル；
Ｒ7及びＲ17は、それぞれ独立して水素又は炭素数１〜４のアルキルから選択されるか、あるいはＲ7及びＲ17は結合している窒素と一緒になって５〜７員環の、酸素もしくは硫黄から選択される付加的なヘテロ原子又はNR15を含んでいてもよい複素環を形成し；
Ｒ8は、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数１〜１０のハロ置換アルキル、炭素数２〜１０のアルケニル、炭素数２〜１０のアルキニル、炭素数３〜７のシクロアルキル、炭素数５〜７のシクロアルケニル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-10アルキル、(CR10R20)nOR11、(CR10R20)nS(O)mR18、(CR10R20)nNHS(O)2R18、(CR10R20)nNR13R14で、前記アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルは任意で置換されていてもよいもの；
Ｒ9は、水素、C(Z)R11もしくは置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル、S(O)2R18、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいアリールＣ1-4アルキル；
Ｒ10及びＲ20は、それぞれ独立して水素又は炭素数１〜４のアルキルから選択されるもの； A is an optionally substituted aryl, heterocyclyl or heteroaryl ring, or A is a substituted alkyl having 1 to 10 carbon atoms;
R 22 is optionally substituted alkyl having 1 to 10 carbons;
R a is aryl C 1-6 alkyl, heterocyclic group, heterocyclyl C 1-6 alkyl, heteroaryl, heteroaryl C 1-6 alkyl, each of which may optionally have a substituent. thing;
R b is hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbons, cycloalkyl having 3 to 7 carbons, aryl, aryl C 1-4 alkyl, heteroaryl, heteroaryl C 1-4 alkyl, heterocyclyl or heterocyclyl C 1-4 Alkyl, each of which optionally has a substituent;
R 3 is heterocyclyl, heterocyclyl C 1-10 alkyl or R 8 ;
R 5 is hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkenyl having 2 to 4 carbon atoms, alkynyl having 2 to 4 carbon atoms, or NR 7 R 17 , wherein the SR 5 moiety is SNR 7 R 17 , and Unless the SOR 5 site is SOH;
R 6 is hydrogen, pharmaceutically acceptable cation, alkyl having 1 to 10 carbons, cycloalkyl having 3 to 7 carbons, aryl, aryl C 1-4 alkyl, heteroaryl, heteroaryl C 1-4 alkyl, Heterocyclyl, aryl or alkanoyl having 1 to 10 carbon atoms;
R 7 and R 17 are each independently selected from hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbons, or R 7 and R 17 together with the nitrogen to which they are attached are 5- to 7-membered rings, Forming an additional heteroatom selected from oxygen or sulfur or a heterocycle which may contain NR 15 ;
R 8 is alkyl having 1 to 10 carbon atoms, halo-substituted alkyl having 1 to 10 carbon atoms, alkenyl having 2 to 10 carbon atoms, alkynyl having 2 to 10 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms, carbon number 5 To 7 cycloalkenyl, aryl, aryl C 1-10 alkyl, heteroaryl, heteroaryl C 1-10 alkyl, (CR 10 R 20 ) n OR 11 , (CR 10 R 20 ) n S (O) m R 18 , (CR 10 R 20 ) n NHS (O) 2 R 18 , (CR 10 R 20 ) n NR 13 R 14 , the aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl may be optionally substituted thing;
R 9 is hydrogen, C (Z) R 11 or an optionally substituted alkyl having 1 to 10 carbon atoms, S (O) 2 R 18 , an optionally substituted aryl or an optionally substituted aryl. C 1-4 alkyl;
R 10 and R 20 are each independently selected from hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbons;

Ｒ11は、水素、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ1-10アルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールＣ1-10アルキルで、これらの部位が任意で置換基を有していてもよいもの；
Ｒ12は水素又はＲ16；
Ｒ13及びＲ14はそれぞれ独立して、水素、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル、置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有していてもよいアリールＣ1-4アルキルから選択されるか、あるいはＲ13及びＲ14は結合している窒素と一緒になって５〜７員環の、酸素もしくは硫黄から選択される付加的なヘテロ原子又はNR9を任意で含んでいてもよい複素環を形成するもの；
Ｒ15は、Ｒ10又はC(Z)- Ｃ1-4アルキル；
Ｒ16は、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のハロ置換アルキル又は炭素数３〜７のシクロアルキル；
Ｒ18は、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリール1-10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1-10アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール1-10アルキル。） R 11 is hydrogen, alkyl having 1 to 10 carbons, cycloalkyl having 3 to 7 carbons, heterocyclyl, heterocyclyl C 1-10 alkyl, aryl, aryl C 1-10 alkyl, heteroaryl or heteroaryl C 1-10 Alkyl, optionally substituted at any of these sites;
R 12 is hydrogen or R 16 ;
R 13 and R 14 each independently have hydrogen, optionally substituted alkyl having 1 to 4 carbon atoms, optionally substituted aryl, or optionally substituted. Selected from aryl C 1-4 alkyl, or R 13 and R 14 together with the nitrogen to which they are attached a 5- to 7-membered additional heteroatom selected from oxygen or sulfur or NR Forming a heterocycle optionally containing 9 ;
R 15 is R 10 or C (Z) —C 1-4 alkyl;
R 16 is alkyl having 1 to 4 carbons, halo-substituted alkyl having 1 to 4 carbons or cycloalkyl having 3 to 7 carbons;
R 18 is alkyl having 1 to 10 carbons, cycloalkyl having 3 to 7 carbons, heterocyclyl, aryl, aryl 1-10 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C 1-10 alkyl, heteroaryl or heteroaryl 1-10 alkyl. . )

前記式１で表される化合物において、Ｒ2は置換アルキル誘導体である。この鎖における第１のメチレンの炭素が第３級炭素で１つの水素部位を有することがわかる。このエチレン基は２個の付加的置換基であるＲ22部位と−C(H)(A)(R22)であるＡ部位とを有する。Ａ及びＲ22のどちらも、炭素数１〜１０の未置換アルキル部位であってはいけない。
推奨実施形態の１つは、Ｒ2が−C(AA1)(A)部位であり、式中AA1はＲ22部位であるが、具体的には本願明細書に詳述されているようにアミノ酸の側鎖残基（Ｒ）である。
Ａは、置換されていてもよい炭素数１３〜７のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は複素環、あるいはＡは炭素数１〜１０の置換アルキル部位であることが好適である。 In the compound represented by Formula 1, R 2 is a substituted alkyl derivative. It can be seen that the first methylene carbon in this chain is a tertiary carbon and has one hydrogen site. The ethylene group has two additional substituents, the R 22 site and the -C (H) (A) (R 22 ) A site. Neither A nor R 22 can be an unsubstituted alkyl moiety having 1 to 10 carbon atoms.
One preferred embodiment is where R 2 is the —C (AA 1 ) (A) moiety, where AA 1 is the R 22 moiety, specifically as detailed herein. Are side chain residues (R) of amino acids.
A is preferably an optionally substituted cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocyclic ring having 13 to 7 carbon atoms, or A is a substituted alkyl moiety having 1 to 10 carbon atoms.

Ａがアリール、ヘテロアリール及び複素環の場合、環は独立して１回又はそれより多く置換されていてもよく、好ましくは、炭素数１〜１０のアルキル、ハロゲン、CF3等の炭素数１〜１０のハロ置換アルキル、(CR10R20)tOR11、(CR10R20)tNR12R14で特にアミノ又はモノ−もしくはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ、(CR10R20)tS(O)m R18であって式中ｍが０、１又は２、ＳＨ、NR10C(Z)R3（例えばＮＨＣＯ（Ｃ1-10アルキル））、あるいはNR10S(O)mR8（例えばＮＨＳＯ2（Ｃ1-10アルキル））によって１〜３回置換されていることが好ましい。
好ましくは、ｔは０、又は１〜４の整数である。
Ａが置換されていてもよいシクロアルキルである場合、下記に定義されているように置換基Ｒ22を有する。
Ａが置換されていてもよい複素環である場合、環はモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニル環が好ましい。
Ａが置換されていてもよいアリール部位である場合、フェニル環であると好ましい。
Ａが置換されていてもよいヘテロアリール環である場合、下記の定義に記載の通りである。 When A is aryl, heteroaryl and heterocycle, the ring may be independently substituted one or more times, preferably 1 to 10 carbon atoms such as alkyl having 1 to 10 carbon atoms, halogen, CF 3 or the like. To 10 halo-substituted alkyl, (CR 10 R 20 ) t OR 11 , (CR 10 R 20 ) t NR 12 R 14 , especially amino or mono- or di-C 1-4 alkylamino, (CR 10 R 20 ) t S (O) m R 18 where m is 0, 1 or 2, SH, NR 10 C (Z) R 3 (eg NHCO (C 1-10 alkyl)), or NR 10 S (O) It is preferably substituted 1 to 3 times with mR 8 (eg NHSO 2 (C 1-10 alkyl)).
Preferably, t is 0 or an integer of 1 to 4.
When A is an optionally substituted cycloalkyl, it has a substituent R 22 as defined below.
When A is an optionally substituted heterocycle, the ring is preferably a morpholino, pyrrolidinyl, piperazinyl or piperidinyl ring.
When A is an optionally substituted aryl moiety, it is preferably a phenyl ring.
When A is an optionally substituted heteroaryl ring, it is as defined in the definition below.

Ａが炭素数１〜１０の置換アルキル部位である場合、アルキル鎖は直鎖でも分岐していてもよい。鎖は独立して１回又はそれより多く置換され、好ましくは、フッ素、塩素、臭素又は沃素等のハロゲン、CF3等の炭素数１〜１０のハロ置換アルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、メトキシ又はエトキシ等の炭素数１〜１０のアルコキシ、ヒドロキシ置換の炭素数１〜１０のアルコキシ、OCF2CF2H等のハロ置換の炭素数１〜１０のアルコキシ、OR11、S(O)mR18（式中、ｍは０、１又は２）、NR13R14、C(Z)NR13R14、S(O)m'NR13R14、NR23C(Z)R11、NHS(O)2R18、C(Z)R11、OC(Z)R11、C(Z)OR11、C(Z)NR11OR9、N(OR6)C(Z)NR13R14、N(OR6)C(Z)R11、C(=NOR6)R11、NR23C(=NR19)NR13R14、OC(Z)NR13R14、NR23C(Z)NR13R14又はNR23C(Z)OR10によって１〜３回置換されていることが好ましい。
Ａは、好ましくは炭素数３〜７のシクロアルキル又は炭素数１〜６のアルキルであり、より好ましくは、メチレン又はエチレン部位である炭素数１〜２のアルキルであり、さらに好ましくは、上記の基のいずれか１個で置換したメチレンの部位である。
好ましくは、Ａが炭素数１〜１０のアルキルである場合、Ｒ11が好ましくは水素、アリール又はアリールアルキルであるＯＲ11、NR13R14、OC(Z)R11又はC(Z)OR11で置換されているとよい。
Ａは、Ｒ11が水素であるＯＲ11で置換されているとさらに好ましい。 When A is a substituted alkyl moiety having 1 to 10 carbon atoms, the alkyl chain may be linear or branched. Chains are once or substituted more than independently, preferably, fluorine, chlorine, bromine or halogen iodine, etc., halo-substituted alkyl having 1 to 10 carbon atoms such as CF 3, cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms , Alkoxy having 1 to 10 carbon atoms such as methoxy or ethoxy, alkoxy having 1 to 10 carbon atoms substituted by hydroxy, halo substituted alkoxy having 1 to 10 carbon atoms such as OCF 2 CF 2 H, OR 11 , S (O) m R 18 (where m is 0, 1 or 2), NR 13 R 14 , C (Z) NR 13 R 14 , S (O) m ′ NR 13 R 14 , NR 23 C (Z) R 11 , NHS (O) 2 R 18 , C (Z) R 11 , OC (Z) R 11 , C (Z) OR 11 , C (Z) NR 11 OR 9 , N (OR 6 ) C (Z) NR 13 R 14 , N (OR 6 ) C (Z) R 11 , C (= NOR 6 ) R 11 , NR 23 C (= NR 19 ) NR 13 R 14 , OC (Z) NR 13 R 14 , NR 23 C (Z It is preferably substituted 1 to 3 times with NR 13 R 14 or NR 23 C (Z) OR 10 .
A is preferably a cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms or an alkyl having 1 to 6 carbon atoms, more preferably an alkyl having 1 to 2 carbon atoms which is a methylene or ethylene moiety, and more preferably, A methylene moiety substituted with any one of the groups.
Preferably, when A is alkyl having 1 to 10 carbons, R 11 is preferably hydrogen, aryl or arylalkyl, OR 11 , NR 13 R 14 , OC (Z) R 11 or C (Z) OR 11 It may be replaced with.
More preferably, A is substituted with OR 11 where R 11 is hydrogen.

Ｒ22は炭素数１〜１０のアルキル鎖であることが好適であり、この鎖は直鎖でも分岐していてもよく、独立して１回又はそれより多く任意で置換されていてもよく、好ましくは、フッ素、塩素又は沃素等のハロゲン、炭素数１〜１０のハロ置換アルキル、メトキシ又はエトキシ等の炭素数１〜１０のアルコキシ、ヒドロキシ置換の炭素数１〜１０のアルコキシ、OCF2CF2H等のハロ置換の炭素数１〜１０のアルコキシ、OR11、S(O)mR18、NR13R14、C(Z)NR13R14、S(O)m'NR13R14、NR23C(Z)R11、NHS(O)2R18、C(Z)R11、OC(Z)OR11、C(Z)OR11、C(Z)NR11OR9、N(OR6)C(Z)NR13R14、N(OR6)C(Z)R11、C(=NOR6)R11、NR23C(=NR19)NR13R14、OC(Z)NR13R14、NR23C(Z)NR13R14、NR23C(Z)OR10、置換されていてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル、フェニル等の置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよい複素環によって、１〜３回置換されていると好ましい。これらのシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環部位上の任意の置換基については、本願明細書中後述のとおりである。 R 22 is preferably an alkyl chain having 1 to 10 carbon atoms, which chain may be linear or branched, and may be independently optionally substituted once or more, Preferably, halogen such as fluorine, chlorine or iodine, halo-substituted alkyl having 1 to 10 carbon atoms, alkoxy having 1 to 10 carbon atoms such as methoxy or ethoxy, hydroxy-substituted alkoxy having 1 to 10 carbon atoms, OCF 2 CF 2 Halo-substituted alkoxy having 1 to 10 carbon atoms such as H, OR 11 , S (O) m R 18 , NR 13 R 14 , C (Z) NR 13 R 14 , S (O) m ′ NR 13 R 14 , NR 23 C (Z) R 11 , NHS (O) 2 R 18 , C (Z) R 11 , OC (Z) OR 11 , C (Z) OR 11 , C (Z) NR 11 OR 9 , N (OR 6 ) C (Z) NR 13 R 14 , N (OR 6 ) C (Z) R 11 , C (= NOR 6 ) R 11 , NR 23 C (= NR 19 ) NR 13 R 14 , OC (Z) NR 13 R 14, NR 23 C ( Z) NR 13 R 14, NR 23 C (Z) OR 10, substituted carbon atoms and optionally 3-7 cycloalkyl, optionally substituted phenyl such as Also aryl, by heterocyclic it is also heteroaryl or substituted substituted, preferably is substituted 1 to 3 times. Arbitrary substituents on these cycloalkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclic moieties are as described later in this specification.

第１の結合基、即ち、C(Z)OR11、C(Z)NR11OR9、C(Z)R11、C(Z)NR13R14及びC(=NOR6)R11の形で炭素を含む置換基Ｒ22が、アルキル鎖における唯一の炭素であってもよいことを記しておく。そのため、Ｒ22基は例えばカルボキシ、アルデヒド又はアミドでもよいし、カルバモイルメチル又はアセトアミドメチル等のメチレン単位の置換基でもよい。
好ましくは、Ｒ22は炭素数１〜６の置換もしくは未置換のアルキル基、例えばメチル、エチル又はプロピル等の炭素数１〜３のアルキレン、又は上記の部位の１種によって置換されているメチレン又はエチレン部位であるか、あるいは上述のごとく、炭素原子を含むこの置換基はカルボキシなどのアルキル鎖の第１メチレン単位の置換基、C(O)OR11、C(O)NR13R14でもよく、あるいはＲ22はベンジル又はフェネチル等の置換されていてもよいアリール基であることが好ましい。言い換えるならば、Ｒ22は置換されていてもよいアルキル基、あるいはＲ22はC(Z)OR11、C(Z)NR11OR9、C(Z)R11、C(Z)NR13R14又はC(=NOR6)R11となりうる。
好ましくは、Ｒ22は炭素数１〜６の置換又は未置換のアルキル基、より好ましくはメチレン又はエチレン部位といった炭素数１〜２のアルキレン鎖、さらに好ましいのはメチレンである。
アルキル鎖は、ＯＲ11（式中、Ｒ11は好ましくは水素、アリール又はアリールアルキルである）、S(O)mR18（式中ｍは０でＲ18は炭素数１〜６のアルキル）、あるいは置換されていてもよいアリール、即ちベンジル又はフェネチル部位によって置換されていることが好ましい。
さらに好ましくは、Ｒ22はフェニル、ベンジル、CH2OH又はCH2-O-アリールである。 Forms of first linking groups, ie C (Z) OR 11 , C (Z) NR 11 OR 9 , C (Z) R 11 , C (Z) NR 13 R 14 and C (= NOR 6 ) R 11 Note that the carbon-containing substituent R 22 may be the only carbon in the alkyl chain. Therefore, the R 22 group may be, for example, carboxy, aldehyde or amide, or a substituent of a methylene unit such as carbamoylmethyl or acetamidomethyl.
Preferably, R 22 is a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, alkylene having 1 to 3 carbon atoms such as methyl, ethyl or propyl, or methylene substituted by one of the above-mentioned moieties, or This substituent, which is an ethylene moiety or, as described above, contains a carbon atom, may be a substituent of the first methylene unit of an alkyl chain such as carboxy, C (O) OR 11 , C (O) NR 13 R 14 Or R 22 is preferably an optionally substituted aryl group such as benzyl or phenethyl. In other words, R 22 is an optionally substituted alkyl group, or R 22 is C (Z) OR 11 , C (Z) NR 11 OR 9 , C (Z) R 11 , C (Z) NR 13 R 14 or C (= NOR 6 ) R 11 .
Preferably, R 22 is a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, more preferably an alkylene chain having 1 to 2 carbon atoms such as methylene or ethylene moiety, and more preferably methylene.
The alkyl chain is OR 11 (wherein R 11 is preferably hydrogen, aryl or arylalkyl), S (O) m R 18 (where m is 0 and R 18 is alkyl having 1 to 6 carbon atoms). Or preferably substituted by an optionally substituted aryl, ie benzyl or phenethyl moiety.
More preferably, R 22 is phenyl, benzyl, CH 2 OH or CH 2 —O-aryl.

Ａ及びＲ22のいずれか一方又は両方が、Ｃ1-6アルキルＯＲ11（式中、Ｒ11は水素）、即ちCH2CH2OHにおけるようにヒドロキシ部位を含むことが好ましい。
ＡＡ1がアミノ酸の側鎖残基（Ｒ）である場合、これが炭素数１〜６の直鎖でも分岐であってもよいアルキル基であると好適である。これは、構造式R-C(H)(COOH)(NH2)のコアーアミノ酸の中のＲ基を意味する。残基Ｒとは、例えば、アラニンのCH3、バリンの(CH3)2CH-、ロイシンの(CH3)2CH-CH2-、フェニルアラニンのフェニル-CH2 、メチオニンのCH3-S-CH2-CH2-等である。一般に確認されているすべての主要アミノ酸、例えばアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、ヒドロキシリジン、メチルヒスチジン、さらにはタンパク質中には存在しない他の天然アミノ酸であるβ−アラニン、γ−アミノ酪酸、ホモシステイン、ホモセリン、シトルリン、オルニチン、カナバニン、ジエンコル酸及びβ−シアノアラニン等又は哺乳類由来ではない他の天然アミノ酸がこのグループに含まれるがこれらに限定されるものではない。
ＡＡ1は、フェニルアラニン又はアラニンの残基が好ましい。
好ましくは、Ａがヒドロキシ置換の炭素数１〜１０のアルキルであり、かつＲ22が炭素数１〜１０のアルキル又はヒドロキシ置換の炭素数１〜１０のアルキルである。 It is preferred that one or both of A and R 22 contain a hydroxy moiety as in C 1-6 alkyl OR 11 (wherein R 11 is hydrogen), ie CH 2 CH 2 OH.
When AA 1 is a side chain residue (R) of an amino acid, it is preferable that this is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be linear or branched. This means the R group in the core amino acid of structural formula RC (H) (COOH) (NH 2 ). The residue R, for example, alanine CH 3, valine (CH 3) 2 CH-, leucine (CH 3) 2 CH-CH 2 -, phenyl -CH 2 phenylalanine, methionine CH 3 -S- CH 2 —CH 2 — etc. All commonly recognized major amino acids such as alanine, arginine, asparagine, aspartic acid, cysteine, glutamine, glutamic acid, glycine, histidine, isoleucine, leucine, lysine, methionine, phenylalanine, serine, threonine, tryptophan, tyrosine, valine, Hydroxylysine, methylhistidine, and other natural amino acids that are not present in proteins such as β-alanine, γ-aminobutyric acid, homocysteine, homoserine, citrulline, ornithine, canavanine, diencoric acid and β-cyanoalanine, etc. or mammals Other natural amino acids that are not derived include, but are not limited to, this group.
AA 1 is preferably phenylalanine or an alanine residue.
Preferably, A is hydroxy-substituted alkyl having 1 to 10 carbon atoms, and R 22 is alkyl having 1 to 10 carbon atoms or hydroxy-substituted alkyl having 1 to 10 carbon atoms.

さらに推奨される実施形態では、本発明は、粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、ＷＯ99/01131に開示されている下記の化合物、
1-(1,3-ジヒドロキシプロプ-2-イル)-(4-フルオロフェニル)-5-(2-フェノキシピリミジン-4-イル)イミダゾール、
trans-1-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(4-フルオロフェニル)‐5-[(2-メトキシ)ピリミジン-4-イル]イミダゾール、
1-(4-ピペリジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-(2-メトキシ-4-ピリミジニル)イミダゾール、
(4-フルオロフェニル)-2-(4-メチルスルフィニルフェニル)-5-(4-ピリジル)-イミダゾールから選択されることを特徴とする。 In a further recommended embodiment, the present invention relates to the use of a p38 kinase inhibitor for preparing an inhalable pharmaceutical composition for the treatment of mucus hypersecretion, wherein the p38 kinase inhibitor comprises: The following compounds disclosed in WO99 / 01131:
1- (1,3-dihydroxyprop-2-yl)-(4-fluorophenyl) -5- (2-phenoxypyrimidin-4-yl) imidazole,
trans-1- (4-hydroxycyclohexyl) -4- (4-fluorophenyl) -5-[(2-methoxy) pyrimidin-4-yl] imidazole,
1- (4-piperidinyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- (2-methoxy-4-pyrimidinyl) imidazole,
It is selected from (4-fluorophenyl) -2- (4-methylsulfinylphenyl) -5- (4-pyridyl) -imidazole.

さらに別の推奨実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、米国特許第6,277,989号明細書に開示されているような式２で表される化合物、   In yet another recommended embodiment, the invention relates to the use of a p38 kinase inhibitor to prepare an inhalable pharmaceutical composition for the treatment of mucus hypersecretion, wherein the p38 kinase inhibitor comprises: A compound of formula 2 as disclosed in US Pat. No. 6,277,989,

Figure 2005528374
Figure 2005528374

（式中、
Ｒ1は、水素、炭素数１〜６のアルキル、又は炭素数１〜６のアルキル、ハロゲン、OR、NR2、SR、-OOCR、-NROCR、RCO、-COOR、-CONR2、-SO2NR2、CN、CF3及びNO2から独立して選択される１〜３個の置換基をアリール基上に任意で有してもよいアリールアルキルを表し、前記式中、Ｒはそれぞれ独立して水素又は炭素数１〜４の低級アルキルを示し；
Ｒ2はそれぞれ独立して、炭素数１〜６のアルキル、ハロゲン、OR、SR、OOCR、NROCR、COOR、RCO、CONR2、SO2NR2、CN、CF3又はNO2を表し、前記式中Ｒはそれぞれ独立して水素又は炭素数１〜４の低級アルキルを示し；
ｌ、ｍ及びｎはそれぞれ独立して０、１又は２を表し、
Ａｒは、フェニル、２−、３−もしくは４−ピリジル、インドリル、２−もしくは４−ピリミジル又はベンゾイミダゾリルを表し、それぞれ置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、N−アリール、NH−アロイル、ハロゲン、OR、NR2、SR、-OOCR、-NROCR、RCO、-COOR、-CONR2、SO2NR2、CN、CF3又はNO2で置換されていてもよく、式中Ｒはそれぞれ独立して水素又は炭素数１〜４の低級アルキルを示す。）
又は、その製薬学的に許容される塩から選択されることを特徴とする。
好ましくは、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、米国特許第6,277,989号明細書に開示されているような式２で表される化合物又はその製薬学的に許容できる塩から選択されることを特徴とする。
（式中、
Ｒ1は水素、
Ｒ2はハロゲン、ｍは０、１又は２、ｌは１又は２、
Ａｒは４−ピリジルを表す。） (Where
R 1 is hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbons, or alkyl having 1 to 6 carbons, halogen, OR, NR 2 , SR, —OOCR, —NROCR, RCO, —COOR, —CONR 2 , —SO 2 Represents an arylalkyl optionally having 1 to 3 substituents independently selected from NR 2 , CN, CF 3 and NO 2 on the aryl group, wherein each R is independently Hydrogen or lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms;
Each R 2 independently represents alkyl having 1 to 6 carbon atoms, halogen, OR, SR, OOCR, NROCR, COOR, RCO, CONR 2 , SO 2 NR 2 , CN, CF 3 or NO 2 ; Each R independently represents hydrogen or lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms;
l, m and n each independently represent 0, 1 or 2;
Ar represents phenyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, indolyl, 2- or 4-pyrimidyl or benzimidazolyl, each of which may be substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, N-aryl, NH-aroyl , Halogen, OR, NR 2 , SR, -OOCR, -NROCR, RCO, -COOR, -CONR 2 , SO 2 NR 2 , CN, CF 3 or NO 2, where R is each Independently, it represents hydrogen or lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms. )
Or it is selected from the pharmaceutically acceptable salt thereof.
Preferably, the present invention relates to the use of a p38 kinase inhibitor to prepare an inhalable pharmaceutical composition for the treatment of mucus hypersecretion, said p38 kinase inhibitor comprising US Pat. No. 6,277,989. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(Where
R 1 is hydrogen,
R 2 is halogen, m is 0, 1 or 2, l is 1 or 2,
Ar represents 4-pyridyl. )

とりわけ推奨される実施形態では、本発明は、粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、米国特許第6,277,989号明細書に開示されている下記の化合物、
2-フェニル-4-(4-ピリジルアミノ)-キナゾリン、
2-(2-ブロモフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-キナゾリン、
2-(2-クロロフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-キナゾリン、
2-(2-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-キナゾリン、
2-(2-メチルフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-キナゾリン、
2-(4-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-キナゾリン、
2-(3-メトキシアニリル)-4-(4-ピリジルアミノ)-キナゾリン、
2-(2,6-ジクロロフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-キナゾリン、
2-(2,6-ジブロモフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-キナゾリン、
2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-キナゾリン、
2-(2-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-6,7-ジメトキシキナゾリン、
2-(4-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-6,7-ジメトキシキナゾリン、
2-(2-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-6-ニトロキナゾリン、
2-(2-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ）-6-アミノキナゾリン、
2-(2-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-7-アミノキナゾリン、
2-(2-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-6-(3-メトキシベンジルアミノ)-キナゾリン、
2-(2-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-6-(4-メトキシベンジルアミノ)-キナゾリン、
2-(2-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-6-(2-イソブチルアミノ)-キナゾリン及び
2-(2-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-6-(4-メチルメルカプトベンジルアミノ)-キナゾリン
ならびにその製薬学的に許容される塩から選択されることを特徴とする。 In a particularly recommended embodiment, the present invention relates to the use of a p38 kinase inhibitor to prepare an inhalable pharmaceutical composition for the treatment of mucus hypersecretion, wherein the p38 kinase inhibitor comprises: The following compounds disclosed in U.S. Pat.No. 6,277,989,
2-phenyl-4- (4-pyridylamino) -quinazoline,
2- (2-bromophenyl) -4- (4-pyridylamino) -quinazoline,
2- (2-chlorophenyl) -4- (4-pyridylamino) -quinazoline,
2- (2-fluorophenyl) -4- (4-pyridylamino) -quinazoline,
2- (2-methylphenyl) -4- (4-pyridylamino) -quinazoline,
2- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridylamino) -quinazoline,
2- (3-methoxyanilyl) -4- (4-pyridylamino) -quinazoline,
2- (2,6-dichlorophenyl) -4- (4-pyridylamino) -quinazoline,
2- (2,6-dibromophenyl) -4- (4-pyridylamino) -quinazoline,
2- (2,6-difluorophenyl) -4- (4-pyridylamino) -quinazoline,
2- (2-fluorophenyl) -4- (4-pyridylamino) -6,7-dimethoxyquinazoline,
2- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridylamino) -6,7-dimethoxyquinazoline,
2- (2-fluorophenyl) -4- (4-pyridylamino) -6-nitroquinazoline,
2- (2-fluorophenyl) -4- (4-pyridylamino) -6-aminoquinazoline,
2- (2-fluorophenyl) -4- (4-pyridylamino) -7-aminoquinazoline,
2- (2-fluorophenyl) -4- (4-pyridylamino) -6- (3-methoxybenzylamino) -quinazoline,
2- (2-fluorophenyl) -4- (4-pyridylamino) -6- (4-methoxybenzylamino) -quinazoline,
2- (2-fluorophenyl) -4- (4-pyridylamino) -6- (2-isobutylamino) -quinazoline and
It is characterized in that it is selected from 2- (2-fluorophenyl) -4- (4-pyridylamino) -6- (4-methylmercaptobenzylamino) -quinazoline and pharmaceutically acceptable salts thereof.

さらに別の推奨実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、米国特許第6,340,685号明細書に開示されているような式３ａ、３ｂ、３ｃ又は３ｄで表される化合物及びその製薬学的に許容される塩から選択されることを特徴とする。














In yet another recommended embodiment, the invention relates to the use of a p38 kinase inhibitor to prepare an inhalable pharmaceutical composition for the treatment of mucus hypersecretion, wherein the p38 kinase inhibitor comprises: It is characterized in that it is selected from compounds represented by the formula 3a, 3b, 3c or 3d and pharmaceutically acceptable salts thereof as disclosed in US Pat. No. 6,340,685.














Figure 2005528374
Figure 2005528374

（式中、
Ｚ1及びＺ2はそれぞれ独立してＣＲ4又はＮを表し、Ｒ4はそれぞれ独立して水素及び炭素数１〜６のアルキルから選択され、該アルキルはＯ、Ｓ及びＮから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を任意で含んでいてもよく、かつ該アルキルはハロゲン、OR、SR、NR2、RCO、COOR、CONR2、OOCR、NROCR、CN、=O、５もしくは６員環の飽和炭素環又は１〜２個の窒素を含有する複素環及び１〜２個の窒素へテロ原子を有していてもよい６員環の芳香環から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく、前記の任意の置換基中のＲは水素又は炭素数１〜６のアルキルであり；
Ｒ1は、 (Where
Z 1 and Z 2 each independently represent CR 4 or N, R 4 is each independently selected from hydrogen and alkyl having 1 to 6 carbons, and the alkyl is selected from O, S and N pieces or more heteroatoms may contain optionally a and the alkyl halide, oR, SR, NR 2, RCO, COOR, CONR 2, OOCR, NROCR, CN, = O, 5 or 6-membered By one or more substituents selected from a saturated carbocyclic ring or a heterocyclic ring containing 1 to 2 nitrogens and a 6-membered aromatic ring optionally having 1 to 2 nitrogen heteroatoms Optionally substituted, R in any of the above substituents is hydrogen or alkyl of 1 to 6 carbons;
R 1 is

Figure 2005528374
Figure 2005528374

であり、式中、
Ｘ1はCO、SO、CHOH又はSO2；
ｍは１；
Ｙは置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいアリールアルキル；
ｎは０、１又は２；
Ｚ3は窒素を表し；
Ｘ2は、CH又はCH2を表し； Where
X 1 is CO, SO, CHOH or SO 2 ;
m is 1;
Y is an optionally substituted alkyl, an optionally substituted aryl or an optionally substituted arylalkyl;
n is 0, 1 or 2;
Z 3 represents nitrogen;
X 2 represents CH or CH 2 ;

Ａｒは、Ｘ2に直接結合している１個又は２個のフェニル部位からなり、１個又は２個のフェニル部位は、ハロゲン、ニトロ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルケニル、CN、CF3、RCO、COOR、CONR2、NR2、OR、SR、OOCR、NROCR（上記式中Ｒは水素又は炭素数１〜６のアルキル）、及びフェニル（フェニル自体が上記の置換基によって任意に置換されていてもよい）から選択される置換基によって任意に置換されていてもよく；
Ｒ2は、水素及び炭素数１〜６のアルキルから選択され、該アルキルはＯ、Ｓ及びＮから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を任意で含んでいてもよく、かつ該アルキルはハロゲン、OR、SR、NR2、RCO、COOR、CONR2、OOCR、NROCR（上記式中Ｒは水素又は炭素数１〜６のアルキル）、CN、=O、５もしくは６員環の飽和炭素環又は１〜２個の窒素を含有する複素環及び１〜２個の窒素へテロ原子を有していてもよい６員環の芳香環から選択される１以上の置換基によって任意に置換されていてもよく；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、NO2、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルケニル、CN、OR、SR、NR2、RCO、COOR、CONR2、OOCR又はNROCRで、上記式中Ｒは水素又は炭素数１〜６のアルキルを示す。） Ar is composed of one or two phenyl moieties directly bonded to X 2, and one or two phenyl moieties are halogen, nitro, alkyl having 1 to 6 carbons, or having 1 to 6 carbons. Alkenyl, CN, CF 3 , RCO, COOR, CONR 2 , NR 2 , OR, SR, OOCR, NROCR (wherein R is hydrogen or alkyl having 1 to 6 carbon atoms), and phenyl (phenyl itself is the above substitution) Optionally substituted by a group) and optionally substituted by a substituent selected from:
R 2 is selected from hydrogen and alkyl having 1 to 6 carbons, and the alkyl may optionally contain one or more heteroatoms selected from O, S and N, and the alkyl It is halogen, oR, SR, NR 2, RCO, COOR, CONR 2, OOCR, NROCR ( in the formula R is hydrogen or alkyl of 1 to 6 carbon atoms), CN, = O, 5 or 6-membered ring saturated carbon Optionally substituted by one or more substituents selected from a ring or a heterocyclic ring containing 1 to 2 nitrogens and a 6-membered aromatic ring optionally having 1 to 2 nitrogen heteroatoms. May be;
R 3 is hydrogen, halogen, NO 2 , alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkenyl having 1 to 6 carbon atoms, CN, OR, SR, NR 2 , RCO, COOR, CONR 2 , OOCR or NROCR, Medium R represents hydrogen or alkyl having 1 to 6 carbon atoms. )

とりわけ推奨される実施形態の１つとして、本発明は、粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、米国特許第6,340,685号明細書に開示されている下記化合物、
4-(2,6-ジフルオロベンジル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(2,3-ジフルオロベンジル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(3,5-ジフルオロベンジル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(3-クロロベンジル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(4-カルボキシメチルベンジル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(4-メトキシベンジル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(4-トリフルオロメトキシベンジル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(4-メチルベンジル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(2,4-ジクロロベンゾイル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(3,4-ジクロロベンゾイル)ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-[trans-3-(トリフルオロメチル)-シンナモイル]-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(4-クロロベンゾイル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-ベンゾメチルベンゾイルピペラジル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(2-トリフルオロメチルベンゾイル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(4-メトキシベンゾイル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(3,4-ジクロロフェニル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(4-クロロベンズヒドリル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-trans-1-シンナミルピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(4-クロロフェニル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-[ビス(4-フルオロフェニル)-メチル]-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(4-クロロベンジル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(2-クロロベンジル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-ベンジルピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(4-メチルチオベンジル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(3,4,5-トリメトキシベンジル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(2-ナフチルメチル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(4-ジエチルアミノベンジル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(ビフェニルメチル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(4-フェノキシベンジル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(4-キノリニルメチル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(4-クロロベンジル)-ピペラジニル-1-(2-プロピル)-インドール-5-カルボキサミド、
4-(3-クロロベンジル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(3-クロロベンジル)-ピペラジニル-N-(2-プロピル)-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(3-クロロベンジル)-ピペラジニル-N-(2-プロピル)-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミド、
4-(3-クロロベンジル)-ピペラジニル-N-メチル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、4-(3-クロロベンジル)-ピペラジニル-N-メチル-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミド、4-(3-クロロベンジル)-ピペラジニル-N-エチル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド 及び
4-(3-クロロベンジル)-ピペラジニル-N-エチル-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミドから選択されることを特徴とする。 In one particularly recommended embodiment, the present invention relates to the use of a p38 kinase inhibitor for the preparation of an inhalable pharmaceutical composition for the treatment of mucus hypersecretion, said p38 kinase inhibition The agent is disclosed in U.S. Patent No. 6,340,685, the following compound:
4- (2,6-difluorobenzyl) -piperazinyl-benzimidazole-5-carboxamide,
4- (2,3-difluorobenzyl) -piperazinyl-benzimidazole-5-carboxamide,
4- (3,5-difluorobenzyl) -piperazinyl-benzimidazole-5-carboxamide,
4- (3-chlorobenzyl) -piperazinyl-benzimidazole-5-carboxamide,
4- (4-carboxymethylbenzyl) -piperazinyl-benzimidazole-5-carboxamide,
4- (4-methoxybenzyl) -piperazinyl-benzimidazole-5-carboxamide,
4- (4-trifluoromethoxybenzyl) -piperazinyl-benzimidazole-5-carboxamide,
4- (4-methylbenzyl) -piperazinyl-benzimidazole-5-carboxamide,
4- (2,4-dichlorobenzoyl) -piperazinyl-benzimidazole-5-carboxamide,
4- (3,4-dichlorobenzoyl) piperazinyl-benzimidazole-5-carboxamide,
4- [trans-3- (trifluoromethyl) -cinnamoyl] -piperazinyl-benzimidazole-5-carboxamide,
4- (4-chlorobenzoyl) -piperazinyl-benzimidazole-5-carboxamide,
4-benzomethylbenzoylpiperazyl-benzimidazole-5-carboxamide,
4- (2-trifluoromethylbenzoyl) -piperazinyl-benzimidazole-5-carboxamide,
4- (4-methoxybenzoyl) -piperazinyl-benzimidazole-5-carboxamide,
4- (3,4-dichlorophenyl) -piperazinyl-benzimidazole-5-carboxamide,
4- (4-chlorobenzhydryl) -piperazinyl-benzimidazole-5-carboxamide,
4-trans-1-cinnamylpiperazinyl-benzimidazole-5-carboxamide,
4- (4-chlorophenyl) -piperazinyl-benzimidazole-5-carboxamide,
4- [bis (4-fluorophenyl) -methyl] -piperazinyl-benzimidazole-5-carboxamide,
4- (4-chlorobenzyl) -piperazinyl-benzimidazole-5-carboxamide,
4- (2-chlorobenzyl) -piperazinyl-benzimidazole-5-carboxamide,
4-benzylpiperazinyl-benzimidazole-5-carboxamide,
4- (4-methylthiobenzyl) -piperazinyl-benzimidazole-5-carboxamide,
4- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -piperazinyl-benzimidazole-5-carboxamide,
4- (2-naphthylmethyl) -piperazinyl-benzimidazole-5-carboxamide,
4- (4-diethylaminobenzyl) -piperazinyl-benzimidazole-5-carboxamide,
4- (biphenylmethyl) -piperazinyl-benzimidazole-5-carboxamide,
4- (4-phenoxybenzyl) -piperazinyl-benzimidazole-5-carboxamide,
4- (4-quinolinylmethyl) -piperazinyl-benzimidazole-5-carboxamide,
4- (4-chlorobenzyl) -piperazinyl-1- (2-propyl) -indole-5-carboxamide,
4- (3-chlorobenzyl) -piperazinyl-benzimidazole-5-carboxamide,
4- (3-chlorobenzyl) -piperazinyl-N- (2-propyl) -benzimidazole-5-carboxamide,
4- (3-chlorobenzyl) -piperazinyl-N- (2-propyl) -benzimidazole-6-carboxamide,
4- (3-Chlorobenzyl) -piperazinyl-N-methyl-benzimidazole-5-carboxamide, 4- (3-Chlorobenzyl) -piperazinyl-N-methyl-benzimidazole-6-carboxamide, 4- (3-chloro Benzyl) -piperazinyl-N-ethyl-benzimidazole-5-carboxamide and
Characterized in that it is selected from 4- (3-chlorobenzyl) -piperazinyl-N-ethyl-benzimidazole-6-carboxamide.

さらに別の推奨実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、ＷＯ00/43384に開示されているような式４で表される化合物及びその生理学的に許容できる酸又は塩から選択されることを特徴とする。   In yet another recommended embodiment, the invention relates to the use of a p38 kinase inhibitor to prepare an inhalable pharmaceutical composition for the treatment of mucus hypersecretion, wherein the p38 kinase inhibitor comprises: It is characterized in that it is selected from compounds of formula 4 as disclosed in WO 00/43384 and physiologically acceptable acids or salts thereof.

Figure 2005528374
Figure 2005528374

（式中、
Ａｒ1は、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、フラン及びチオフェンからなる群から選択される複素環基で、Ａｒ1は１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3によって置換されていてもよく；
Ａｒ2は、フェニル、ナフチル、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、インダニル、インデニル又はインドールを表し、それぞれは１〜３個のＲ2基で任意に置換されていてもよく；
Ｌは結合基であり、炭素数１〜１０の飽和、不飽和の分岐又は分岐していない炭素鎖であり、１個又はそれより多くのメチレン基がそれぞれ独立してＯ、Ｎ又はＳで置換されていてもよく、該結合基は、０〜２個のオキソ基及び１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい１個又はそれ以上の炭素数１〜４の分岐または分岐していないアルキルで置換されていてもよく； (Where
Ar 1 is a heterocyclic group selected from the group consisting of pyrrole, pyrrolidine, pyrazole, imidazole, oxazole, thiazole, furan and thiophene, and Ar 1 is represented by one or more R 1 , R 2 or R 3 . May be substituted;
Ar 2 represents phenyl, naphthyl, quinoline, isoquinoline, tetrahydronaphthyl, tetrahydroquinoline, tetrahydroisoquinoline, benzimidazole, benzofuran, indanyl, indenyl or indole, each optionally substituted with 1 to 3 R 2 groups. May be;
L is a linking group, which is a saturated, unsaturated branched or unbranched carbon chain having 1 to 10 carbon atoms, wherein one or more methylene groups are each independently substituted with O, N or S And the linking group may be substituted with 0 to 2 oxo groups and one or more halogen atoms, and may be substituted with one or more carbon atoms having 1 to 4 carbon atoms or not branched. Optionally substituted with alkyl;

Ｑは、以下に示す群：
ａ）フェニル、ナフチル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、フラン、チオフェン、ピラン、ナフチリジン、オキサゾ[4,5-b]ピリジン及びイミダゾ[4,5-b]ピリジンで、これらは、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）m及びフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルキル及び炭素数１〜６のアルコキシからなる群から選択される１〜２個の基で置換されていてもよいフェニルアミノからなる群から選択される１〜３個の基で置換されていてもよいもの；
ｂ）テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラノン、１，３−ジオキサノン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンスルホキシド、チオモルホリンスルホン、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピリミドン、シクロヘキサノン、シクロヘキサノール、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチレンスルホンで、これらは、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−Ｃ1-3アルキル、フェニルアミノ−Ｃ1-3アルキル及びＣ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキルからなる群から選択される１〜３個の基で置換されていてもよいもの；
ｃ）炭素数１〜６のアルコキシ、あるいは、アミノ窒素が炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜５のアルコキシアルキル、フェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル、Ｃ1-6アルキル−S(O)r、フェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル−S(O)tからなる群から選択される基に共有結合している第２もしくは第３アミン、から選択されるもの； Q is the group shown below:
a) Phenyl, naphthyl, pyridine, pyrimidine, pyridazine, imidazole, benzimidazole, furan, thiophene, pyran, naphthyridine, oxazo [4,5-b] pyridine and imidazo [4,5-b] pyridine, which are halogens Alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, hydroxy, mono- or di- (C 1-3 alkyl) amino, C 1-6 alkyl-S (O) m and the phenyl ring are halogen, 1 to 3 groups selected from the group consisting of phenylamino optionally substituted with 1 to 2 groups selected from the group consisting of alkyl having 1 to 6 carbons and alkoxy having 1 to 6 carbons Optionally substituted with
b) Tetrahydropyran, tetrahydrofuran, 1,3-dioxolanone, 1,3-dioxanone, 1,4-dioxane, morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine sulfoxide, thiomorpholine sulfone, piperidine, piperidinone, tetrahydropyrimidone, cyclohexanone, cyclohexanol Pentamethylene sulfide, pentamethylene sulfoxide, pentamethylene sulfone, tetramethylene sulfide, tetramethylene sulfoxide and tetramethylene sulfone, which are alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, hydroxy, mono- or di - (C 1-3 alkyl) amino -C 1-3 alkyl, one to three groups selected from phenylamino -C 1-3 alkyl and C 1-3 group consisting alkoxy -C 1-3 alkyl Which may be substituted;
c) alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, or amino nitrogen is alkyl having 1 to 3 carbon atoms, alkoxyalkyl having 1 to 5 carbon atoms, phenyl ring is halogen, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, hydroxy, mono- or Phenyl optionally substituted by 1 to 2 groups of di- (C 1-3 alkyl) amino, C 1-6 alkyl-S (O) r , phenyl ring is halogen, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms Covalently bonded to a group selected from the group consisting of phenyl-S (O) t optionally substituted with 1-2 groups of hydroxy or mono- or di- (C 1-3 alkyl) amino. Selected from secondary or tertiary amines;

Ｒ1は、以下に示す群：
（ａ）炭素数３〜１０の分岐または分岐していないアルキルであって、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、フェニル、ナフチル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択される複素環基のうちの１〜３個で任意に置換されていてもよく、フェニル、ナフチル又は上記の群から選択される複素環が、それぞれハロゲン、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数５〜８のシクロアルケニル、ヒドロキシ、シアノ、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、NH2C(O)及びジ（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される０〜５個の基で置換されているもの；
（ｂ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニルからなる群から選択され、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル、あるいはそのようなシクロアルキルの類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がそれぞれ独立してO、S、CHOH、>C=O、>C=S及びNHから選択される基で置換されているもの； R 1 is a group shown below:
(A) branched or unbranched alkyl having 3 to 10 carbon atoms, which may be partially or wholly halogenated, and phenyl, naphthyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrrolyl Optionally substituted with 1 to 3 heterocyclic groups selected from the group consisting of imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, furyl, isoxazolyl and isothiazolyl, selected from phenyl, naphthyl or the above group The heterocycle may be halogen, partially or wholly halogenated alkyl having 1 to 6 carbon atoms, branched or unbranched alkyl, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, cyclohexane having 5 to 8 carbon atoms. Alkenyl, hydroxy, cyano, alkyl having 1 to 3 carbon atoms which may be partially or wholly halogenated Alkoxy, NH 2 C (O) and di (C 1-3) which is substituted with 0-5 groups selected from the group consisting of alkyl aminocarbonyl;
(B) selected from the group consisting of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentanyl, cyclohexanyl, cycloheptanyl, bicyclopentanyl, bicyclohexanyl and bicycloheptanyl, which may be partially or fully halogenated, In addition, 1 to 3 cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms which may be substituted with 1 to 3 alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms, or a similar compound of such cycloalkyl, which constitutes a ring. Wherein each methylene group is independently substituted with a group selected from O, S, CHOH,> C = O,> C = S and NH;

（ｃ）部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数３〜１０の分岐アルケニルであって、炭素数１〜５の分岐または分岐していないアルキル、フェニル、ナフチル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から独立して選択される複素環基の１〜３個で任意に置換されていてもよく、これらのフェニル、ナフチル又は複素環基がそれぞれハロゲン、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニルやビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、シアノ、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニルから選択される０〜５個の基で置換されているもの；
（ｄ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群から選択される炭素数５〜７のシクロアルケニルであって、シクロアルケニル基が炭素数１〜３の１〜３個のアルキル基で置換されていてもよいもの； (C) Alkyl, phenyl, naphthyl, pyridinyl, pyrimidinyl having 3 to 10 carbon atoms, which may be partially or wholly halogenated, and having 1 to 5 carbon atoms Optionally substituted with 1 to 3 heterocyclic groups independently selected from the group consisting of pyrazinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, furyl, isoxazolyl and isothiazolyl, A naphthyl or heterocyclic group may be halogenated, partially or wholly halogenated, C1-C6 branched or unbranched alkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentanyl, cyclohexanyl, cycloheptanyl, respectively. , Bicyclopentanyl, bicyclohexanyl and bicyclohepta Le, hydroxy, cyano, partially or fully halogenated which may be an alkyloxy having 1 to 3 carbon atoms, NH 2 C (O), mono - from (C 1-3) alkylaminocarbonyl - or di Substituted with 0-5 groups selected;
(D) a cycloalkenyl having 5 to 7 carbon atoms selected from the group consisting of cyclopentenyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptenyl, cycloheptadienyl, bicyclohexenyl and bicycloheptenyl, wherein the cycloalkenyl group is carbon That may be substituted with 1 to 3 alkyl groups of 1 to 3;

（ｅ）シアノ、ならびに
（ｆ）メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニル、から選択されるもの；
Ｒ2は、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルキル、アセチル、アロイル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐もしくは分岐していないアルコキシ、ハロゲン、メトキシカルボニル及びフェニルスルホニルからなる群から選択されるもの； (E) cyano, and (f) selected from methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and propoxycarbonyl;
R 2 is a branched or unbranched alkyl having 1 to 6 carbon atoms which may be partially or totally halogenated, acetyl, aroyl, carbon number which may be partially or totally halogenated. Selected from the group consisting of 1-4 branched or unbranched alkoxy, halogen, methoxycarbonyl and phenylsulfonyl;

Ｒ3は、以下に示す群：
（ａ）フェニル、ナフチル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル（pterindinyl）、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル及びインダゾリルからなる群から選択される複素環基であって、これらのフェニル、ナフチル又は複素環基は、炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルキル、フェニル、ナフチル、前記の群から選択される複素環、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルＣ1-5アルキル、ナフチルＣ1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、複素環部位が前記の群から選択されるヘテロアリールオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロシクリル部位が前記の群から選択されるヘテロシクリルアミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル、アミノ−S(O)2、ジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−S(O)2、Ｒ4−Ｃ1-5アルキル、Ｒ5−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ6−C(O)−Ｃ1-5アルキル及びＲ7−Ｃ1-5アルキル（Ｒ8）Ｎからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいもの； R 3 represents the following group:
(A) Phenyl, naphthyl, or pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, furyl, tetrahydrofuryl, isoxazolyl, isothiazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzoxazolyl, benzoisoryl A heterocyclic group selected from the group consisting of xazolyl, benzopyrazolyl, benzothiofuranyl, cinnolinyl, pterindinyl, phthalazinyl, naphthypyridinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, purinyl and indazolyl, these phenyl, naphthyl or A heterocyclic group is a branched or unbranched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, phenyl, naphthyl, a heterocyclic ring selected from the above group, partially Is a C1-C6 branched or unbranched alkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentanyl, cyclohexanyl, cycloheptanyl, bicyclopentanyl, bicyclohexanyl, bicyclohepta which may be totally halogenated Nyl, phenyl C 1-5 alkyl, naphthyl C 1-5 alkyl, halogen, hydroxy, cyano, alkyloxy having 1 to 3 carbon atoms which may be partially or wholly halogenated, phenyloxy, naphthyloxy, Heterocyclyl wherein the heterocycle moiety is selected from the above group heteroheterocyclyl wherein the heteroaryloxy, nitro, amino, mono- or di- (C 1-3 ) alkylamino, phenylamino, naphthylamino, heterocyclyl moiety is selected from the above group Amino, NH 2 C (O), mono- or di- (C 1-3 ) al Kilaminocarbonyl, C 1-5 alkyl-C (O) —C 1-4 alkyl, amino-C 1-5 alkyl, mono- or di- (C 1-3 ) alkylamino-C 1-5 alkyl, amino -S (O) 2, di - (C 1-3) alkylamino -S (O) 2, R 4 -C 1-5 alkyl, R 5 -C 1-5 alkoxy, R 6 -C (O) - Optionally substituted by 1 to 5 groups selected from the group consisting of C 1-5 alkyl and R 7 -C 1-5 alkyl (R 8 ) N;

（ｂ）ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルからなる群から選択される縮合アリール、又は、シクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンゾイミダゾール、シクロヘキサノベンゾイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンからなる群から選択される縮合ヘテロシクリルであって、前記縮合アリール又は縮合ヘテロシクリル環が、フェニルと、ナフチルと、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択されるヘテロシクリルと、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、ハロゲン、シアノ、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロシクリル部位が前記の群から選択されるヘテロシクリルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロシクリル部位が前記の群から選択されるヘテロシクリルアミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-4アルキル-OC(O)、Ｃ1-5アルキル-C(O)-（Ｃ1-4）分岐もしくは分岐していないアルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル、Ｒ9−Ｃ1-5アルキル、Ｒ10−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ11−C(O)−Ｃ1-5アルキル及びＲ12−Ｃ1-5アルキル（Ｒ13）Ｎから独立して選択される０〜３個の基で置換されているもの； (B) condensed aryl selected from the group consisting of benzocyclobutanyl, indanyl, indenyl, dihydronaphthyl, tetrahydronaphthyl, benzocycloheptanyl and benzocycloheptenyl, or cyclopentenopyridine, cyclohexanopyridine, cyclopenta Nopyrimidine, cyclohexanopyrimidine, cyclopentanopyrazine, cyclohexanopyrazine, cyclopentanopyridazine, cyclohexanopyridazine, cyclopentanoquinoline, cyclohexanoquinoline, cyclopentanoisoquinoline, cyclohexanoisoquinoline, cyclopentanoindole, cyclohexano Indole, cyclopentanobenzimidazole, cyclohexanobenzimidazole, cyclopentanobenzoxazole, cyclohexanobenzox A fused heterocyclyl selected from the group consisting of sol, cyclopentanoimidazole, cyclohexanoimidazole, cyclopentanothiophene and cyclohexanothiophene, wherein the fused aryl or fused heterocyclyl ring is phenyl, naphthyl, pyridinyl, pyrimidinyl A heterocyclyl selected from the group consisting of, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, furyl, isoxazolyl and isothiazolyl, and a branched or branched chain having 1 to 6 carbon atoms which may be partially or fully halogenated Alkyl, halogen, cyano, partially or wholly halogenated alkyloxy, phenyloxy, naphthyloxy, and heterocyclyl moieties, which may be partially or wholly halogenated, are selected from the above group. Is the heterocyclyloxy, nitro, amino, mono- - or di - (C 1-3) alkylamino, phenylamino, naphthylamino, heterocyclylamino heterocyclyl portion is selected from the group of the, NH 2 C (O), mono -Or di- (C 1-3 ) alkylaminocarbonyl, C 1-4 alkyl-OC (O), C 1-5 alkyl-C (O)-(C 1-4 ) branched or unbranched alkyl, Amino-C 1-5 alkyl, mono- or di- (C 1-3 ) alkylamino-C 1-5 alkyl, R 9 -C 1-5 alkyl, R 10 -C 1-5 alkoxy, R 11 -C Substituted with 0 to 3 groups independently selected from (O) -C 1-5 alkyl and R 12 -C 1-5 alkyl (R 13 ) N;

ｃ）シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニルからなる群から選択され、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル；
ｄ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群から選択され、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよい炭素数５〜７のシクロアルケニル；
ｅ）アセチル、アロイル、アルコキシカルボニルアルキル又はフェニルスルホニル；
ｆ）部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、から選択されるもの；
あるいは、Ｒ1及びＲ2は一緒になって縮合フェニル又はピリジニル環を形成してもよく； c) selected from the group consisting of cyclopentanyl, cyclohexanyl, cycloheptanyl, bicyclopentanyl, bicyclohexanyl and bicycloheptanyl, which may be partially or wholly halogenated, and 1 to 3 A cycloalkyl optionally substituted with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms;
d) selected from the group consisting of cyclopentenyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptenyl, cycloheptadienyl, bicyclohexenyl and bicycloheptenyl, substituted with 1 to 3 carbon atoms of an alkyl group A C5-C7 cycloalkenyl,
e) Acetyl, aroyl, alkoxycarbonylalkyl or phenylsulfonyl;
f) selected from branched or unbranched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, which may be partially or wholly halogenated;
Alternatively, R 1 and R 2 may be taken together to form a fused phenyl or pyridinyl ring;

上記式中、Ｒ8、Ｒ13はそれぞれ独立して、水素及び部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキルからなる群から選択されるもの；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12はそれぞれ独立して、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール及びテトラゾールからなる群から選択されるもの；
ｍ＝０、１、２；
ｒ＝０、１、２；
ｔ＝０、１、２；
Ｘ＝Ｏ又はＳである。） In the above formula, R 8 and R 13 are each independently selected from the group consisting of hydrogen and branched or unbranched alkyl having 1 to 4 carbon atoms which may be partially or wholly halogenated. thing;
R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 9 , R 10 , R 11 and R 12 are each independently selected from the group consisting of morpholine, piperidine, piperazine, imidazole and tetrazole;
m = 0, 1, 2;
r = 0, 1, 2;
t = 0, 1, 2;
X = O or S. )

推奨実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、ＷＯ00/43384に開示されているような式４で表される化合物から選択され、式中Ａｒ2がナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル又はインデニルであることを特徴とする。
本発明におけるより好ましいサブジェネリックな態様には、Ａｒ2がナフチルを表す式４の化合物の使用が含まれる。
本発明におけるさらに推奨されるサブジェネリックな態様には、すぐ前のパラグラフに記載のような式４の化合物であって、式中、
Ａｒ1がチオフェン又はピラゾール；
Ａｒ2が１−ナフチル；
Ｌが、炭素数１〜６の飽和、不飽和の分岐又は分岐していない炭素鎖であり、１個又はそれより多くのメチレン基がそれぞれ独立してＯ、Ｎ又はＳによって置換されていてもよく、前記結合基が、０〜２個のオキソ基及び１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい１個又はそれより多くの分岐又は分岐していない炭素数１〜４のアルキルによって任意で置換されていてもよく；
Ｒ1が、炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキルと、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいシクロプロピル及びシクロヘキシルから選択され；
Ｒ3が、炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキル、シクロプロピル、フェニル、ピリジニル（それぞれ上記に記載のように置換されていてもよい）、アルコキシカルボニルアルキル、炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、上記のように置換されていてもよいシクロプロピル又はシクロペンチルからなる群から選択される、化合物の使用が含まれる。 In a preferred embodiment, the present invention relates to the use of a p38 kinase inhibitor to prepare an inhalable pharmaceutical composition for the treatment of mucus hypersecretion, said p38 kinase inhibitor comprising WO00 / 43384 In which Ar 2 is naphthyl, tetrahydronaphthyl, indanyl or indenyl.
A more preferred subgeneric aspect of the invention includes the use of compounds of formula 4 wherein Ar 2 represents naphthyl.
Further recommended subgeneric aspects of the invention include compounds of Formula 4 as described in the immediately preceding paragraph, wherein
Ar 1 is thiophene or pyrazole;
Ar 2 is 1-naphthyl;
L is a saturated, unsaturated branched or unbranched carbon chain having 1 to 6 carbon atoms, and one or more methylene groups are each independently substituted by O, N or S Well, the linking group is optionally selected by 0 to 2 oxo groups and one or more branched or unbranched alkyl having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with one or more halogen atoms. Optionally substituted with;
R 1 may be partially or wholly halogenated with a branched or unbranched alkyl having 1 to 4 carbon atoms and substituted with 1 to 3 alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms. Selected from optionally substituted cyclopropyl and cyclohexyl;
R 3 is branched or unbranched alkyl having 1 to 4 carbon atoms, cyclopropyl, phenyl, pyridinyl (each optionally substituted as described above), alkoxycarbonylalkyl, having 1 to 6 carbon atoms Use of a compound selected from the group consisting of branched or unbranched alkyl, cyclopropyl or cyclopentyl optionally substituted as described above is included.

本発明のさらに推奨されるサブジェネリックな態様には、すぐ前のパラグラフに記載されているような式４の化合物であって、式中Ａｒ1がピラゾールである化合物の使用が含まれる。
本発明のさらに推奨されるサブジェネリックな態様には、すぐ前のパラグラフに記載されているような式４の化合物であって、式中Ｌが炭素数１〜５の飽和炭素鎖であり、１個又はそれより多くのメチレン基がそれぞれ独立してＯ、Ｎ又はＳで置換されていてもよく、かつ前記結合基が、０〜２個のオキソ基及び１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい１個又はそれより多くの分岐又は分岐していない炭素数１〜４のアルキルによって置換されていてもよい化合物の使用が含まれる。
特に推奨されるＬの実施形態は、プロポキシ、エトキシ、メトキシ、メチル、プロピル、炭素数３〜５のアセチレン又はメチルアミノで、それぞれ本願明細書に記載のごとく置換されていてもよい。
さらに特に推奨されるＬの実施形態は、置換されていてもよいエトキシである。 A further recommended subgeneric embodiment of the present invention includes the use of a compound of formula 4 as described in the immediately preceding paragraph, wherein Ar 1 is pyrazole.
A further recommended subgeneric aspect of the present invention is a compound of formula 4 as described in the immediately preceding paragraph, wherein L is a saturated carbon chain of 1 to 5 carbons, One or more methylene groups may each independently be substituted with O, N or S, and the linking group is substituted with 0 to 2 oxo groups and one or more halogen atoms. Use of compounds that may be substituted by one or more branched or unbranched alkyls of 1 to 4 carbon atoms that may be included is included.
Particularly recommended L embodiments are propoxy, ethoxy, methoxy, methyl, propyl, acetylene having 3 to 5 carbon atoms or methylamino, each optionally substituted as described herein.
A further particularly recommended embodiment of L is optionally substituted ethoxy.

以下の化合物は式４で表される化合物の代表例であり、本発明による特に注目の化合物である。
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(trans-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-(メトキシメチル)モルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル)-2-オキソエトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、 The following compounds are representative examples of the compounds represented by formula 4 and are particularly notable compounds according to the present invention.
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) ethoxy) naphthalene- 1-yl] -urea,
1- [5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2- (trans-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) ethoxy) naphthalene- 1-yl] -urea,
1- [5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2- (2- (methoxymethyl) morpholin-4-yl) ethoxy) naphthalene-1 -Il] -Urea,
1- [5-t-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2- (morpholin-4-yl) -2-oxoethoxy) naphthalen-1-yl ]-urea,

1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル)-2-メチルエトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル)-1-メチルエトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-チオモルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(1-オキソチオモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-3-メチルナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピペリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-チアゾリジン-3-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、 1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2- (morpholin-4-yl) -2-methylethoxy) naphthalen-1-yl ]-urea,
1- [5-t-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2- (morpholin-4-yl) -1-methylethoxy) naphthalen-1-yl ]-urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-thiomorpholin-4-yl-ethoxy) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2- (1-oxothiomorpholin-4-yl) ethoxy) naphthalen-1-yl ]-urea,
1- [5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) -3-methylnaphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-piperidin-4-yl-ethoxy) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2- (1-acetylpiperidin-4-yl) ethoxy) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-thiazolidin-3-yl-ethoxy) naphthalen-1-yl] -urea,

1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル-カルボニルオキソ)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(テトラヒドロピラン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(N-メチル-2-メトキシエチルアミノ)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(1-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(モルホリン-4-イル-メチル)ナフタレン-1-イル]-尿素、 1- [5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2- (morpholin-4-yl-carbonyloxo) ethoxy) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2- (tetrahydropyran-4-yl) ethoxy) naphthalen-1-yl] -urea ,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2- (N-methyl-2-methoxyethylamino) ethoxy) naphthalen-1-yl ]-urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2- (1-oxo-tetrahydrothiophen-3-yl) ethoxy) naphthalene-1- Il] -urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (3-morpholin-4-yl-propyl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (morpholin-4-yl-methyl) naphthalen-1-yl] -urea,

1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-チアゾリジン-3-イル-プロピル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(テトラヒドロピラン-2-イル-オキシ)プロピル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エチル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エテニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(テトラヒドロピラン-2-イル-オキシ)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(メトキシメチルオキシ)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、 1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (3-thiazolidin-3-yl-propyl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (3- (tetrahydropyran-2-yl-oxy) propyl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-pyridin-4-yl-ethyl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-pyridin-4-yl-ethenyl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (3- (morpholin-4-yl) propin-1-yl) naphthalen-1-yl ]-urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (3- (tetrahydropyran-2-yl-oxy) propyn-1-yl) naphthalene- 1-yl] -urea,
1- [5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (3- (methoxymethyloxy) propin-1-yl) naphthalen-1-yl]- urea,

1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル)-3-メチルプロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル)-3,3-ジメチルプロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(テトラヒドロピラン-2-イル-オキシ)ブチン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(フラン-2-イルカルボニルオキシ)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-メトキシメチルモルホリン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-メトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、 1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (3- (morpholin-4-yl) -3-methylpropin-1-yl) Naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (3- (morpholin-4-yl) -3,3-dimethylpropyne-1- Yl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (3- (tetrahydropyran-2-yl-oxy) butyn-1-yl) naphthalene- 1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (3- (furan-2-ylcarbonyloxy) propin-1-yl) naphthalene-1 -Il] -Urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (3- (piperidin-1-yl) propin-1-yl) naphthalen-1-yl ]-urea,
1- [5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (3- (2-methoxymethylmorpholin-4-yl) propin-1-yl) naphthalene -1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (pyridin-4-yl-methoxy) naphthalen-1-yl] -urea,

1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-イミダゾール-1-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ベンゾイミダゾール-1-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-メチルアミノ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-カルボニルアミノ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(モルホリン-4-イル-アセトアミド)ナフタレン-1-イル]-尿素、 1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-pyridin-4-yl-ethoxy) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (3-pyridin-4-yl-propoxy) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-imidazol-1-yl-ethoxy) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-benzimidazol-1-yl-ethoxy) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) -ethoxy) naphthalen-1-yl]- urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (pyridin-4-yl-methylamino) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (pyridin-4-yl-carbonylamino) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (morpholin-4-yl-acetamido) naphthalen-1-yl] -urea,

1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-3-イル-メチルアミノ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-3-イル-カルボニルアミノ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-iso-プロピル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-(テトラヒドロピラン-3-イル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-シクロヘキシル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-(1-メチルシクロプロプ-1-イル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、 1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (pyridin-3-yl-methylamino) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (pyridin-3-yl-carbonylamino) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-iso-propyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5- (Tetrahydropyran-3-yl) -2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) naphthalen-1-yl]- urea,
1- [5-cyclohexyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5- (2,2,2-trifluoroethyl) -2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) naphthalene-1- Il] -urea,
1- [5- (1-Methylcycloprop-1-yl) -2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) naphthalene-1- Il] -urea,

1-[5-エトキシカルボニル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-(1-メチルシクロヘキシ-1-イル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ベンジル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(4-クロロフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ブチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(エトキシカルボニルメチル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(4-メチル-3-カルバミルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、 1- [5-ethoxycarbonyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5- (1-Methylcyclohexyl-1-yl) -2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) naphthalene-1- Il] -urea,
1- [5-tert-butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2-benzyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-tert-butyl-2- (4-chlorophenyl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) naphthalen-1-yl] -urea ,
1- [5-t-butyl-2-butyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2- (ethoxycarbonylmethyl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) naphthalen-1-yl] -urea ,
1- [5-tert-butyl-2- (4-methyl-3-carbamylphenyl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) naphthalene- 1-yl] -urea,

1-[5-ｔ−ブチル-2-(4-メチル-3-(2-エトキシカルボニルビニル)フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(4-メチル-3-(モルホリン-4-イル)メチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(4-メチル-3-ジメチルアミノメチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(3-(2-モルホリン-4-イル-エチル)フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(3-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、 1- [5-tert-butyl-2- (4-methyl-3- (2-ethoxycarbonylvinyl) phenyl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-morpholin-4-yl -Ethoxy) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-tert-butyl-2- (4-methyl-3- (morpholin-4-yl) methylphenyl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-morpholin-4- Yl-ethoxy) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-tert-Butyl-2- (4-methyl-3-dimethylaminomethylphenyl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) naphthalene -1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (3- (2-morpholin-4-yl-ethyl) phenyl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-morpholin-4-yl -Ethoxy) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-tert-butyl-2- (3- (tetrahydropyran-4-ylamino) phenyl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) Naphthalen-1-yl] -urea,

1-[5-ｔ−ブチル-2-(3-ジメチルアミノメチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(4-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(4-(3-ベンジルウレイド)フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-クロロピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メトキシピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(trans-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-モルホリン-4-イル-プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-ジメチルアミノメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、 1- [5-tert-Butyl-2- (3-dimethylaminomethylphenyl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) naphthalen-1-yl ]-urea,
1- [5-tert-butyl-2- (4- (tetrahydropyran-4-ylamino) phenyl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) Naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-tert-butyl-2- (4- (3-benzylureido) phenyl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) naphthalene- 1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (2-chloropyridin-5-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) naphthalene-1 -Il] -Urea,
1- [5-tert-Butyl-2- (2-methylpyridin-5-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) naphthalene-1 -Il] -Urea,
1- [5-tert-butyl-2- (2-methoxypyridin-5-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) naphthalene-1 -Il] -Urea,
1- [5-tert-butyl-2- (pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2- (2-methylpyridin-5-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-pyridin-4-yl-ethoxy) naphthalene-1 -Il] -Urea,
1- [5-t-butyl-2- (2-methylpyridin-5-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2- (trans-2,6-dimethylmorpholine-4 -Yl) ethoxy) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (2-methylpyridin-5-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (3-morpholin-4-yl-propyn-1-yl) ) Naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2- (2-dimethylaminomethylmorpholin-4-yl) ethoxy) naphthalene-1- Il] -urea,

1-[5-ｔ−ブチル-2-iso-プロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(チオフェン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-シクロペンチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-iso-プロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(1-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(チオフェン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジニル-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-シクロペンチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-メトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(ピリジン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-メチルアミノピリジン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(1-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(チアゾリジン-3-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(テトラヒドロピラン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、 1- [5-t-butyl-2-iso-propyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2-cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (thiophen-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2-cyclopentyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2-iso-propyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (tetrahydropyran-4-yl-ethoxy) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-tert-butyl-2-cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (1-oxo-tetrahydrothiophen-3-yl-ethoxy) naphthalen-1-yl] -urea ,
1- [5-t-Butyl-2- (thiophen-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-pyridinyl-4-yl-ethoxy) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-tert-butyl-2-cyclopentyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (pyridin-4-yl-methoxy) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (3- (pyridin-4-yl) propin-1-yl) naphthalen-1-yl ]-urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (3- (2-methylaminopyridin-4-yl) propin-1-yl) naphthalene -1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (3- (1-oxo-tetrahydrothiophen-3-yl) propin-1-yl) Naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (3- (thiazolidin-3-yl) propin-1-yl) naphthalen-1-yl ]-urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (3- (tetrahydropyran-4-yl) propin-1-yl) naphthalene-1- Il] -urea,

1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-メチルアミノピリミジン-4-イル-メトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-メチルアミノピリミジン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(4-メトキシベンゾイミダゾール-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(4-メチルアミノベンゾイミダゾール-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、 1- [5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-methylaminopyrimidin-4-yl-methoxy) naphthalen-1-yl] -urea ,
1- [5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2- (2-methylaminopyrimidin-4-yl) ethoxy) naphthalen-1-yl ]-urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2- (4-methoxybenzimidazol-1-yl) ethoxy) naphthalen-1-yl ]-urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2- (4-methylaminobenzimidazol-1-yl) ethoxy) naphthalene-1- Il] -urea,
1- [5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2- (2-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl) ethoxy ) Naphthalen-1-yl] -urea,

1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-[1,8]ナフチリジン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-5-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ピリジン-3-イル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-メチルアミノピリミジン-4-イル-メトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-メチルアミノピリミジン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(4-メトキシベンゾイミダゾール-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(4-メチルアミノベンゾイミダゾール-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-[1,8]ナフチリジン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-5-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、 1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2- [1,8] naphthyridin-4-yl) ethoxy) naphthalen-1-yl ]-urea,
1- [5-t-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2- (3,4-dihydro-2H-pyrano [2,3-b] pyridine) -5-yl) ethoxy) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2-pyridin-3-yl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-methylaminopyrimidin-4-yl-methoxy) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-tert-butyl-2- (2-methylpyridin-5-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2- (2-methylaminopyrimidin-4-yl) Ethoxy) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2- (2-methylpyridin-5-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2- (4-methoxybenzimidazol-1-yl) Ethoxy) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (2-methylpyridin-5-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2- (4-methylaminobenzimidazol-1-yl) ) Ethoxy) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (2-methylpyridin-5-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2- (2-imidazo [4,5-b] Pyridin-1-yl) ethoxy) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2- (2-methylpyridin-5-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2- [1,8] naphthyridin-4-yl) Ethoxy) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-tert-butyl-2- (2-methylpyridin-5-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2- (3,4-dihydro-2H-pyrano [ 2,3-b] pyridin-5-yl) ethoxy) naphthalen-1-yl] -urea,

1-[5-ｔ−ブチル-2-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-メチルアミノピリミジン-4-イル-メトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-メチルアミノピリミジン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(4-メトキシベンゾイミダゾール-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(4-メチルアミノベンゾイミダゾール-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、 1- [5-t-butyl-2-cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-methylaminopyrimidin-4-yl-methoxy) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-tert-butyl-2-cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2- (2-methylaminopyrimidin-4-yl) ethoxy) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2-cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2- (4-methoxybenzimidazol-1-yl) ethoxy) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2-cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2- (4-methylaminobenzimidazol-1-yl) ethoxy) naphthalen-1-yl ]-urea,

1-[5-ｔ−ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-[1,8]ナフチリジン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-5-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
及びこれらの生理学的に許容される酸又は塩。 1- [5-tert-butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2- (2-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl) ethoxy) naphthalene -1-yl] -urea,
1- [5-tert-butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2- [1,8] naphthyridin-4-yl) ethoxy) naphthalen-1-yl]- urea,
1- [5-tert-butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2- (3,4-dihydro-2H-pyrano [2,3-b] pyridine-5 -Yl) ethoxy) naphthalen-1-yl] -urea,
And physiologically acceptable acids or salts thereof.

とりわけ推奨される実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、ＷＯ00/43384に開示されているような式４で表される以下の化合物から選択されることを特徴とする。
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(trans-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-(メトキシメチル)モルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル)-2-オキソエトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル)-2-メチルエトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル)-1-メチルエトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-チオモルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(1-オキソチオモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、 In a particularly recommended embodiment, the present invention relates to the use of a p38 kinase inhibitor to prepare an inhalable pharmaceutical composition for the treatment of mucus hypersecretion, wherein the p38 kinase inhibitor comprises: It is selected from the following compounds represented by formula 4 as disclosed in WO00 / 43384:
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) ethoxy) naphthalene- 1-yl] -urea,
1- [5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2- (trans-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) ethoxy) naphthalene- 1-yl] -urea,
1- [5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2- (2- (methoxymethyl) morpholin-4-yl) ethoxy) naphthalene-1 -Il] -Urea,
1- [5-t-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2- (morpholin-4-yl) -2-oxoethoxy) naphthalen-1-yl ]-urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2- (morpholin-4-yl) -2-methylethoxy) naphthalen-1-yl ]-urea,
1- [5-t-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2- (morpholin-4-yl) -1-methylethoxy) naphthalen-1-yl ]-urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-thiomorpholin-4-yl-ethoxy) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2- (1-oxothiomorpholin-4-yl) ethoxy) naphthalen-1-yl ]-urea,

1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-3-メチルナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル-カルボニルオキソ)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(テトラヒドロピラン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(1-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(モルホリン-4-イル-メチル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エチル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(テトラヒドロピラン-2-イル-オキシ)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、 1- [5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) -3-methylnaphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2- (morpholin-4-yl-carbonyloxo) ethoxy) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2- (tetrahydropyran-4-yl) ethoxy) naphthalen-1-yl] -urea ,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2- (1-oxo-tetrahydrothiophen-3-yl) ethoxy) naphthalene-1- Il] -urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (3-morpholin-4-yl-propyl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (morpholin-4-yl-methyl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-pyridin-4-yl-ethyl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (3- (morpholin-4-yl) propin-1-yl) naphthalen-1-yl ]-urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (3- (tetrahydropyran-2-yl-oxy) propyn-1-yl) naphthalene- 1-yl] -urea,

1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(テトラヒドロピラン-2-イル-オキシ)ブチン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-メトキシメチルモルホリン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-メトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-イミダゾール-1-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、 1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (3- (tetrahydropyran-2-yl-oxy) butyn-1-yl) naphthalene- 1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (3- (piperidin-1-yl) propin-1-yl) naphthalen-1-yl ]-urea,
1- [5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (3- (2-methoxymethylmorpholin-4-yl) propin-1-yl) naphthalene -1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (pyridin-4-yl-methoxy) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-pyridin-4-yl-ethoxy) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (3-pyridin-4-yl-propoxy) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-imidazol-1-yl-ethoxy) naphthalen-1-yl] -urea,

1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-メチルアミノ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-iso-プロピル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-シクロヘキシル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-(1-メチルシクロプロプ-1-イル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-(1-メチルシクロヘキシ-1-イル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(4-クロロフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、 1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) -ethoxy) naphthalen-1-yl]- urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (pyridin-4-yl-methylamino) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-iso-propyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-cyclohexyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5- (2,2,2-trifluoroethyl) -2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) naphthalene-1- Il] -urea,
1- [5- (1-Methylcycloprop-1-yl) -2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) naphthalene-1- Il] -urea,
1- [5- (1-Methylcyclohexyl-1-yl) -2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) naphthalene-1- Il] -urea,
1- [5-tert-butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-tert-butyl-2- (4-chlorophenyl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) naphthalen-1-yl] -urea ,

1-[5-ｔ−ブチル-2-ブチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(4-メチル-3-カルバミルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(4-メチル-3-(モルホリン-4-イル)メチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(4-メチル-3-ジメチルアミノメチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(3-ジメチルアミノメチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-クロロピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メトキシピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(trans-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-モルホリン-4-イル-プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素。 1- [5-t-butyl-2-butyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-tert-butyl-2- (4-methyl-3-carbamylphenyl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) naphthalene- 1-yl] -urea,
1- [5-tert-butyl-2- (4-methyl-3- (morpholin-4-yl) methylphenyl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-morpholin-4- Yl-ethoxy) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-tert-Butyl-2- (4-methyl-3-dimethylaminomethylphenyl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) naphthalene -1-yl] -urea,
1- [5-tert-Butyl-2- (3-dimethylaminomethylphenyl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) naphthalen-1-yl ]-urea,
1- [5-t-Butyl-2- (2-chloropyridin-5-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) naphthalene-1 -Il] -Urea,
1- [5-tert-Butyl-2- (2-methylpyridin-5-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) naphthalene-1 -Il] -Urea,
1- [5-tert-butyl-2- (2-methoxypyridin-5-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) naphthalene-1 -Il] -Urea,
1- [5-tert-butyl-2- (pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2- (2-methylpyridin-5-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-pyridin-4-yl-ethoxy) naphthalene-1 -Il] -Urea,
1- [5-t-butyl-2- (2-methylpyridin-5-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2- (trans-2,6-dimethylmorpholine-4 -Yl) ethoxy) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2- (2-methylpyridin-5-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (3-morpholin-4-yl-propyn-1-yl) ) Naphthalen-1-yl] -urea.

式４で表される特に好ましい化合物は、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(1-オキソチオモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メトキシピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、又は
1-[5-ｔ−ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素である。 Particularly preferred compounds represented by formula 4 are:
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2- (1-oxothiomorpholin-4-yl) ethoxy) naphthalen-1-yl ]-urea,
1- [5-t-butyl-2- (2-methylpyridin-5-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-pyridin-4-yl-ethoxy) naphthalene-1 -Il] -Urea,
1- [5-tert-Butyl-2- (2-methoxypyridin-5-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) naphthalene-1 -Il] -Urea, or
1- [5-tert-butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) naphthalen-1-yl] -urea.

別の推奨実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、ＷＯ00/55139に開示されているような式５で表される化合物、及びそれらの製薬学的に許容される誘導体から選択されることを特徴とする。   In another recommended embodiment, the present invention relates to the use of a p38 kinase inhibitor to prepare an inhalable pharmaceutical composition for the treatment of mucus hypersecretion, said p38 kinase inhibitor comprising WO00 It is selected from the compounds represented by the formula 5 as disclosed in / 55139, and pharmaceutically acceptable derivatives thereof.

Figure 2005528374
Figure 2005528374

（式中、
Ａｒ1は、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、フラン及びチオフェンからなる群から選択され、Ａｒ1は１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3によって置換されていてもよく；
Ａｒ2は、フェニル、ナフチル、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、インダニル、インデニル又はインドールを表し、それぞれは０〜３個のＲ2基で任意に置換されていてもよく；
Ｘは、ａ）０〜２個のオキソ基又は０〜３個の炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ又は炭素数１〜４のアルキルアミノ鎖によって置換されていてもよい炭素数５〜８のシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；
ｂ）フェニル、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾリル、ピリジン、ピリミジン、ピリジノン、ジヒドロピリジノン、マレイミド、ジヒドロマレイミド、ピペリジン、ピペラジン又はピラジンを表し、それぞれ独立して、０〜３個の炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、（Ｃ1-6）アルキル-S(O)m又はハロゲンで置換されていてもよく； (Where
Ar 1 is selected from the group consisting of pyrrole, pyrrolidine, pyrazole, imidazole, oxazole, thiazole, furan and thiophene, and Ar 1 may be substituted by one or more R 1 , R 2 or R 3 Often;
Ar 2 represents phenyl, naphthyl, quinoline, isoquinoline, tetrahydronaphthyl, tetrahydroquinoline, tetrahydroisoquinoline, benzimidazole, benzofuran, indanyl, indenyl or indole, each optionally substituted with 0 to 3 R 2 groups. May be;
X is a) 0-2 oxo group or 0-3 branched or unbranched alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms or alkylamino chain having 1 to 4 carbon atoms. Optionally substituted cycloalkyl or cycloalkenyl having 5 to 8 carbon atoms;
b) represents phenyl, furan, thiophene, pyrrole, imidazolyl, pyridine, pyrimidine, pyridinone, dihydropyridinone, maleimide, dihydromaleimide, piperidine, piperazine or pyrazine, each independently 0 to 3 carbon atoms 1 to 4 Branched or unbranched alkyl, C 1-4 alkoxy, hydroxy, nitrile, mono- or di- (C 1-3 alkyl) amino, (C 1-6 ) alkyl-S (O) m or halogen Optionally substituted with;

Ｙは結合、又は部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の飽和、不飽和の分岐又は分岐していない炭素鎖であって、１個又はそれより多くのメチレン基がO、NH、S(O)、S(O)2又はSで置換されていてもよく、またＹは、０〜２個のオキソ基、及び１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい１個又はそれより多くの分岐又は分岐していない炭素数１〜４のアルキルによって任意で置換されていてもよく；
Ｚは、ａ）フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イミダゾール、フラン、チオフェン、ピランであり、これらが、ハロゲンと、炭素数１〜６のアルキルと、炭素数１〜６のアルコキシと、ヒドロキシと、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノと、（Ｃ1-6）アルキル-S(O)mと、COOHと、フェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルキル及び炭素数１〜６のアルコキシからなる群から選択される中から１〜２個の置換基を有してもよいフェニルアミノとからなる群の１〜３個で置換されていてもよいもの；
ｂ）テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラノン、１，３−ジオキサノン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンスルホキシド、ピペリジン、ピペリジノン、ピペラジン、テトラヒドロピリミドン、シクロヘキサノン、シクロヘキサノール、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド又はテトラメチレンスルホンで、これらは、ニトリル、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−Ｃ1-3アルキル、フェニルアミノ−Ｃ1-3アルキル及びＣ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキルからなる群から選択される１〜３個の基によって任意に置換されていてもよいもの；
ｃ）炭素数１〜６のアルコキシ、あるいはアミノ窒素が、炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜５のアルコキシアルキル、ピリジニル−Ｃ1-3アルキル、イミダゾリル−Ｃ1-3アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-3アルキル、フェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個の基で置換されていてもよいフェニルアミノ、Ｃ1-6アルキル−S(O)m、及びフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル−S(O)m、からなる群から選択される基と共有結合している第２もしくは第３アミン； Y is a bond or a C1-C4 saturated, unsaturated branched or unbranched carbon chain which may be partially or wholly halogenated, and is one or more methylene groups May be substituted with O, NH, S (O), S (O) 2 or S, and Y may be substituted with 0 to 2 oxo groups and one or more halogen atoms. Optionally substituted by one or more branched or unbranched alkyl having 1 to 4 carbon atoms;
Z is a) phenyl, pyridine, pyrimidine, pyridazine, imidazole, furan, thiophene, pyran, which are halogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, hydroxy, Mono- or di- (C 1-3 alkyl) amino, (C 1-6 ) alkyl-S (O) m , COOH, phenyl ring is halogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms and 1 to carbon atoms One selected from the group consisting of 6 alkoxys and optionally substituted by 1 to 3 members of the group consisting of phenylamino optionally having 1 to 2 substituents;
b) Tetrahydropyran, tetrahydrofuran, 1,3-dioxolanone, 1,3-dioxanone, 1,4-dioxane, morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine sulfoxide, piperidine, piperidinone, piperazine, tetrahydropyrimidone, cyclohexanone, cyclohexanol, penta Methylene sulfide, pentamethylene sulfoxide, pentamethylene sulfone, tetramethylene sulfide, tetramethylene sulfoxide or tetramethylene sulfone, which are nitrile, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, hydroxy, mono- or 1-3 groups selected from the group consisting of di- (C 1-3 alkyl) amino-C 1-3 alkyl, phenylamino-C 1-3 alkyl and C 1-3 alkoxy-C 1-3 alkyl In Which may be optionally substituted I;
c) alkoxy having 1 to 6 carbon atoms or amino nitrogen is alkyl having 1 to 3 carbon atoms, alkoxyalkyl having 1 to 5 carbon atoms, pyridinyl-C 1-3 alkyl, imidazolyl-C 1-3 alkyl, tetrahydrofuranyl -C 1-3 alkyl, phenyl in which the phenyl ring may be substituted with 1 to 2 groups of halogen, alkoxy of 1 to 6 carbons, hydroxy or mono- or di- (C 1-3 alkyl) amino Amino, C 1-6 alkyl-S (O) m , and 1-2 groups in which the phenyl ring is halogen, alkoxy, hydroxy or mono- or di- (C 1-3 alkyl) amino having 1 to 6 carbon atoms A secondary or tertiary amine covalently bonded to a group selected from the group consisting of phenyl-S (O) m , optionally substituted with

Ｒ1は、（ａ）炭素数３〜１０の分岐または分岐していないアルキルであって、部分的又は全体的に任意でハロゲン化されていてもよく、かつ、フェニル、ナフチル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択される複素環基のうちの１〜３個で任意に置換されていてもよく、前記フェニル、ナフチル又はこのパラグラフ上記に記載の群から選択される複素環がそれぞれ、ハロゲン、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数５〜８のシクロアルケニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、NH2C(O)及びジ（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される０〜５個の基で置換されているもの；
（ｂ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニルからなる群から選択され、部分的又は全体的に任意でハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル、あるいはそのようなシクロアルキル基の類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がそれぞれ独立してO、S、CHOH、>C=O、>C=S及びNHからなる群から選択される基で置換されているもの； R 1 is (a) a branched or unbranched alkyl having 3 to 10 carbon atoms, which may be partially or wholly optionally halogenated, and phenyl, naphthyl, pyridinyl, pyrimidinyl , Pyrazinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, furyl, isoxazolyl and isothiazolyl, optionally substituted with 1 to 3 of the above-mentioned phenyl, naphthyl or Each of the heterocycles selected from the group described above in this paragraph is each halogen, partially or wholly halogenated optionally branched or unbranched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, 3 to 8 carbon atoms Cycloalkyl, cycloalkenyl having 5 to 8 carbon atoms, hydroxy, nitrile, partially or totally halogen Is 1 to 3 carbon atoms which may have alkyloxy, NH 2 C (O) and di (C 1-3) which is substituted with 0-5 groups selected from the group consisting of alkyl aminocarbonyl ;
(B) selected from the group consisting of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentanyl, cyclohexanyl, cycloheptanyl, bicyclopentanyl, bicyclohexanyl and bicycloheptanyl, which may be partially or wholly optionally halogenated 1 and constituting a ring with a cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms which may be substituted with 1 to 3 alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms, or an analogous compound of such cycloalkyl groups ~ 3 methylene groups each independently substituted with a group selected from the group consisting of O, S, CHOH,> C = O,> C = S and NH;

（ｃ）部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数３〜１０の分岐アルケニルであって、炭素数１〜５の分岐または分岐していないアルキル、フェニル、ナフチル又は複素環基の１〜３個で置換されていてもよく、前記複素環基がピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から独立して選択され、前記フェニル、ナフチル又は複素環基がそれぞれハロゲン、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される０〜５個の基で置換されているもの；
（ｄ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群から選択される炭素数５〜７のシクロアルケニルであって、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいシクロアルケニル基；
（ｅ）ニトリル、あるいは
（ｆ）炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルコキシカルボニル、炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキルアミノカルボニル、炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキルカルボニルアミノ−Ｃ1-3アルキル； (C) a branched alkenyl having 3 to 10 carbon atoms which may be partially or wholly halogenated, and having a branched or unbranched alkyl, phenyl, naphthyl or heterocyclic group having 1 to 5 carbon atoms Optionally substituted by 1 to 3 and the heterocyclic group is independently selected from the group consisting of pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, furyl, isoxazolyl and isothiazolyl; Each naphthyl or heterocyclic group may be halogenated, partially or wholly halogenated, C 1-6 branched or unbranched alkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentanyl, cyclohexanyl, Cycloheptanyl, bicyclopentanyl, bicyclohexanyl, bicyclohept Cycloalkenyl, hydroxy, nitrile, partially or fully optionally halogenated alkoxy having 1 to 3 carbon atoms, NH 2 C (O), mono - consists (C 1-3) alkylaminocarbonyl - or di Substituted with 0-5 groups selected from the group;
(D) a cycloalkenyl having 5 to 7 carbon atoms selected from the group consisting of cyclopentenyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptenyl, cycloheptadienyl, bicyclohexenyl and bicycloheptenyl, A cycloalkenyl group optionally substituted by an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms;
(E) Nitrile, or (f) C1-C6 branched or unbranched alkoxycarbonyl, C1-C6 branched or unbranched alkylaminocarbonyl, C1-C6 branched or branched Not alkylcarbonylamino-C 1-3 alkyl;

Ｒ2は、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐または分岐していないアルキル、アセチル、アロイル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐または分岐していないアルコキシ、ハロゲン、メトキシカルボニル又はフェニルスルホニル；
Ｒ3は、（ａ）フェニル、ナフチル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル（pterindinyl）、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル及びインダゾリルからなる群から選択される複素環基であって、これらのフェニル、ナフチル又は複素環基が、フェニル、ナフチル、このパラグラフ前記の群から選択される複素環、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル、ビシクロヘプチル、フェニルＣ1-5アルキル、ナフチルＣ1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、複素環部位がこのパラグラフ前記の群から選択されるヘテロアリールオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロシクリル部位がこのパラグラフ前記の群から選択されるヘテロシクリルアミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ1-3アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル、アミノ−S(O)2、ジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−S(O)2、Ｒ4−Ｃ1-5アルキル、Ｒ5−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ6−C(O)−Ｃ1-5アルキル及びＲ7−Ｃ1-5アルキル（Ｒ8）Ｎ、カルボキシ−モノ−もしくはジ−（Ｃ1-5）−アルキル−アミノからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいもの； R 2 represents a branched or unbranched alkyl having 1 to 6 carbon atoms which may be partially or totally halogenated, acetyl, aroyl, carbon atoms which may be partially or totally halogenated. 1-4 branched or unbranched alkoxy, halogen, methoxycarbonyl or phenylsulfonyl;
R 3 is (a) phenyl, naphthyl, or pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, furyl, tetrahydrofuryl, isoxazolyl, isothiazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzoxazolyl A heterocyclic group selected from the group consisting of ru, benzisoxazolyl, benzopyrazolyl, benzothiofuranyl, cinnolinyl, pterindinyl, phthalazinyl, naphthypyridinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, purinyl and indazolyl A phenyl, naphthyl or heterocyclic group may be phenyl, naphthyl, a heterocyclic ring selected from the preceding group of paragraphs, partially or wholly halogenated Good branched or unbranched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, bicyclopentyl, bicyclohexyl, bicycloheptyl, phenyl C 1-5 alkyl, naphthyl C 1-5 alkyl, Halogen, hydroxy, nitrile, partially or wholly halogenated alkyloxy of 1 to 3 carbon atoms, phenyloxy, naphthyloxy, heteroaryloxy wherein the heterocyclic moiety is selected from the preceding group , Nitro, amino, mono- or di- (C 1-3 ) alkylamino, phenylamino, naphthylamino, heterocyclylamino wherein the heterocyclyl moiety is selected from the preceding group of paragraphs, NH 2 C (O), mono- or di - (C 1-3) alkylaminocarbonyl, 1-5 alkyl -C (O) -C 1-4 alkyl, amino -C 1-5 alkyl, mono- - or di -C 1-3 alkylamino -C 1-5 alkyl, amino -S (O) 2, Di- (C 1-3 ) alkylamino-S (O) 2 , R 4 -C 1-5 alkyl, R 5 -C 1-5 alkoxy, R 6 -C (O) -C 1-5 alkyl and R 7 -C 1-5 alkyl (R 8) N, carboxy - mono - or di - (C 1-5) - alkyl - with 1-5 groups selected from the group consisting of amino which may be substituted thing;

（ｂ）ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルからなる群から選択される縮合アリール、あるいは、シクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンゾイミダゾール、シクロヘキサノベンゾイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンからなる群から選択される縮合ヘテロシクリルであって、前記縮合アリール又は縮合ヘテロシクリル環が、フェニル；ナフチル；ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択されるヘテロシクリル；部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル；ハロゲン；ニトリル；部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ；フェニルオキシ；ナフチルオキシ；ヘテロシクリル部位がこのパラグラフ前記の群から選択されるヘテロシクリルオキシ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ；フェニルアミノ；ナフチルアミノ；ヘテロシクリル部位がこのパラグラフ前記の群から選択されるヘテロシクリルアミノ；NH2C(O)；モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニル；Ｃ1-4アルキル-OC(O)；Ｃ1-5アルキル-C(O)-（Ｃ1-4）分岐もしくは分岐していないアルキル；アミノ−Ｃ1-5アルキル；モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル；Ｒ9−Ｃ1-5アルキル；Ｒ10−Ｃ1-5アルコキシ；Ｒ11−C(O)−Ｃ1-5アルキル；及びＲ12−Ｃ1-5アルキル（Ｒ13）Ｎからなる群から選択される０〜３個の基で置換されているもの；
ｃ）シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル及びビシクロヘプチルからなる群から選択され、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル； (B) condensed aryl selected from the group consisting of benzocyclobutanyl, indanyl, indenyl, dihydronaphthyl, tetrahydronaphthyl, benzocycloheptanyl and benzocycloheptenyl, or cyclopentenopyridine, cyclohexanopyridine, cyclopenta Nopyrimidine, cyclohexanopyrimidine, cyclopentanopyrazine, cyclohexanopyrazine, cyclopentanopyridazine, cyclohexanopyridazine, cyclopentanoquinoline, cyclohexanoquinoline, cyclopentanoisoquinoline, cyclohexanoisoquinoline, cyclopentanoindole, cyclohexano Indole, cyclopentanobenzimidazole, cyclohexanobenzimidazole, cyclopentanobenzoxazole, cyclohexanobenzo A fused heterocyclyl selected from the group consisting of xazole, cyclopentanoimidazole, cyclohexanoimidazole, cyclopentanothiophene and cyclohexanothiophene, wherein the fused aryl or fused heterocyclyl ring is phenyl; naphthyl; pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl , Pyridazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, furyl, isoxazolyl and isothiazolyl; a partially or wholly halogenated 1 to 6 carbon atom branched or unbranched Alkyl; halogen; nitrile; partially or wholly halogenated alkoxy of 1 to 3 carbon atoms; phenyloxy; naphthyloxy; heterocyclyl moiety Heterocyclyloxy selected from the group; nitro; amino; mono- - or di - (C 1-3) alkylamino; phenylamino; naphthylamino; heterocyclylamino heterocyclyl portion is selected from the group of the paragraph above; NH 2 C (O); mono- or di- (C 1-3 ) alkylaminocarbonyl; C 1-4 alkyl-OC (O); C 1-5 alkyl-C (O)-(C 1-4 ) branched or branched Amino-C 1-5 alkyl; mono- or di- (C 1-3 ) alkylamino-C 1-5 alkyl; R 9 -C 1-5 alkyl; R 10 -C 1-5 alkoxy Substituted with 0 to 3 groups selected from the group consisting of: R 11 —C (O) —C 1-5 alkyl; and R 12 —C 1-5 alkyl (R 13 ) N;
c) selected from the group consisting of cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, bicyclopentyl, bicyclohexyl and bicycloheptyl, which may be partially or wholly halogenated and having 1 to 3 carbon atoms A cycloalkyl optionally substituted with an alkyl group of

ｄ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群から選択される炭素数５〜７のシクロアルケニルであって、炭素数１〜３の１〜３個のアルキル基で置換されていてもよいシクロアルケニル基；
ｅ）アセチル、アロイル、アルコキシカルボニルアルキル又はフェニルスルホニル、あるいは
ｆ）部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル；
あるいは、Ｒ1及びＲ2は一緒になって縮合フェニル又はピリジニル環を任意で形成してもよく；
上記において、Ｒ8、Ｒ13はそれぞれ独立して、水素及び部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキルからなる群から選択され；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12はそれぞれ独立して、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール及びテトラゾールからなる群から選択され；
ｍは、０、１又は２；
Ｗは、酸素又は硫黄。） d) Cycloalkenyl having 5 to 7 carbon atoms selected from the group consisting of cyclopentenyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptenyl, cycloheptadienyl, bicyclohexenyl and bicycloheptenyl, A cycloalkenyl group optionally substituted by 1 to 3 alkyl groups;
e) acetyl, aroyl, alkoxycarbonylalkyl or phenylsulfonyl, or
f) a branched or unbranched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, which may be partially or wholly halogenated;
Alternatively, R 1 and R 2 may optionally form a fused phenyl or pyridinyl ring;
In the above, R 8 and R 13 are each independently selected from the group consisting of hydrogen and branched or unbranched alkyl having 1 to 4 carbon atoms which may be partially or wholly halogenated;
R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 9 , R 10 , R 11 and R 12 are each independently selected from the group consisting of morpholine, piperidine, piperazine, imidazole and tetrazole;
m is 0, 1 or 2;
W is oxygen or sulfur. )

別の推奨実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、ＷＯ00/55139に開示されているような式５で表される化合物から選択され、式中Ａｒ2がナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル又はインデニルであり、Ｗが酸素であることを特徴とする。 In another recommended embodiment, the present invention relates to the use of a p38 kinase inhibitor to prepare an inhalable pharmaceutical composition for the treatment of mucus hypersecretion, said p38 kinase inhibitor comprising WO00 Selected from the compounds of formula 5 as disclosed in / 55139, wherein Ar 2 is naphthyl, tetrahydronaphthyl, indanyl or indenyl and W is oxygen.

別の推奨実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、ＷＯ00/55139に開示されているような式５で表される化合物から選択され、式中、
Ａｒ1が、チオフェン及びピラゾールから選択され；
Ｘが、０〜２個のオキソ基又は０〜３個の炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ又は炭素数１〜４のアルキルアミノによって置換されていてもよい炭素数５〜７のシクロアルキルもしくは炭素数５〜７のシクロアルケニル、あるいはＸがフェニル、ピリジン、テトラヒドロピリジン、ピリミジン、フラン又はチオフェンを表し、それぞれ独立して０〜３個の炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキル-S(O)m又はハロゲンで任意に置換されていてもよく；
Ｒ1が、炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキル、あるいは部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいシクロプロピルもしくはシクロヘキシルを表し；
Ｒ3が、炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキル、フェニル、ピリミジニル、ピラゾリル又はピリジニルであり、これらはそれぞれが上記の最も広いジェネリックな態様に記載されているように任意で置換されていてもよく、又は、アルコキシカルボニルアルキル又はシクロプロピル又はシクロペンチルであり、これらも上記の最も広いジェネリックな態様に記載されているように任意で置換されていてもよいことを特徴とする。 In another recommended embodiment, the present invention relates to the use of a p38 kinase inhibitor to prepare an inhalable pharmaceutical composition for the treatment of mucus hypersecretion, said p38 kinase inhibitor comprising WO00 Selected from compounds of formula 5 as disclosed in US Pat.
Ar 1 is selected from thiophene and pyrazole;
X is substituted by 0 to 2 oxo groups or 0 to 3 branched or unbranched alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms or alkylamino having 1 to 4 carbon atoms. C 5 -C 7 cycloalkyl or C 5 -C 7 cycloalkenyl, or X represents phenyl, pyridine, tetrahydropyridine, pyrimidine, furan or thiophene, each independently having 0 to 3 carbon atoms 1-4 branched or unbranched alkyl, C 1-4 alkoxy, hydroxy, nitrile, mono- or di- (C 1-3 alkyl) amino, C 1-6 alkyl-S (O) m or Optionally substituted with halogen;
R 1 is branched or unbranched alkyl having 1 to 4 carbon atoms, or may be partially or wholly halogenated and substituted with 1 to 3 carbon atoms having 1 to 3 alkyl groups. Represents optionally cyclopropyl or cyclohexyl;
R 3 is a branched or unbranched alkyl having 1 to 4 carbon atoms, phenyl, pyrimidinyl, pyrazolyl or pyridinyl, each of which is optionally substituted as described in the broadest generic embodiment above. Or may be alkoxycarbonylalkyl or cyclopropyl or cyclopentyl, which are also optionally substituted as described in the broadest generic embodiment above.

さらに好ましい実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、ＷＯ00/55139に開示されているような式５で表される化合物から選択され、式中、
Ａｒ1がピラゾールであり；
Ｘが、１個のオキソ基又は０〜３個の炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ又は炭素数１〜４のアルキルアミノで置換されていてもよいシクロペンテニル、シクロヘキセニルもしくはシクロヘプテニル、あるいはＸがフェニル、ピリジン、フラン又はチオフェンを表し、それぞれ独立して０〜３個の炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキル-S(O)m又はハロゲンで置換されていてもよいことを特徴とする。 In a further preferred embodiment, the invention relates to the use of a p38 kinase inhibitor for preparing an inhalable pharmaceutical composition for the treatment of mucus hypersecretion, said p38 kinase inhibitor comprising WO00 / Selected from compounds of formula 5 as disclosed in 55139, wherein
Ar 1 is pyrazole;
X may be substituted with one oxo group or 0 to 3 branched or unbranched alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms or alkylamino having 1 to 4 carbon atoms Good cyclopentenyl, cyclohexenyl or cycloheptenyl, or X represents phenyl, pyridine, furan or thiophene, each independently 0-3 branched or unbranched alkyl having 1 to 4 carbon atoms, 1 to 4 carbon atoms It is characterized in that it may be substituted with alkoxy, hydroxy, nitrile, mono- or di- (C 1-3 alkyl) amino, C 1-6 alkyl-S (O) m or halogen.

また、さらに好ましい実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、ＷＯ00/55139に開示されているような式５で表される化合物から選択され、式中、
Ｙが、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ−又は結合であり；
Ｚが、フェニル、イミダゾール、フラン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンスルホキシド、ピペリジン、ピリジン、あるいはアミノ窒素が、炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜５のアルコキシアルキル、フェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個の基で置換されていてもよいフェニルアミノ、Ｃ1-6アルキル−S(O)m、及びフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル−S(O)mからなる群から選択される基に共有結合している第２もしくは第３アミンを表すことを特徴とする。 In yet a further preferred embodiment, the invention relates to the use of a p38 kinase inhibitor for preparing an inhalable pharmaceutical composition for the treatment of mucus hypersecretion, wherein the p38 kinase inhibitor comprises: Selected from compounds of formula 5 as disclosed in WO 00/55139, wherein
Y is, -CH 2 -, - CH 2 CH 2 -, - CH 2 NH -, - CH 2 CH 2 NH- or a bond;
Z is phenyl, imidazole, furan, piperazine, tetrahydropyran, morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine sulfoxide, piperidine, pyridine, or amino nitrogen is alkyl having 1 to 3 carbon atoms, alkoxyalkyl having 1 to 5 carbon atoms, phenyl Phenylamino optionally substituted by 1 to 2 groups of halogen, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, hydroxy or mono- or di- (C 1-3 alkyl) amino, C 1-6 alkyl- S (O) m , and the phenyl ring optionally substituted with 1-2 groups of halogen, alkoxy of 1 to 6 carbons, hydroxy or mono- or di- (C 1-3 alkyl) amino Represents a secondary or tertiary amine covalently bonded to a group selected from the group consisting of —S (O) m .

さらに別の実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、ＷＯ00/55139に開示されているような式５で表される化合物から選択され、式中、
Ａｒ1が、ピラゾール環がＲ3で置換されていてもよい５−ｔ‐ブチル−ピラゾール−３−イルを表し；
Ｒ3が、炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキル基、フェニル、ピリミジニル、ピラゾリル又はピリジニルを表し、それぞれが前記の最も広いジェネリックな態様に記載されているように任意で置換されていてもよく、あるいはアルコキシカルボニルアルキル又はシクロプロピル又はシクロペンチルを表し、これらも前記の最も広いジェネリックな態様に記載されているように任意で置換されていてもよいことを特徴とする。
さらに別の実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、ＷＯ00/55139に開示されているような式５で表される化合物から選択され、式中Ｘがピリジニルであることを特徴とする。
別の実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、ＷＯ00/55139に開示されているような式５で表される化合物から選択され、式中、ピリジニルが３−ピリジニルの位置を介してＡｒ1に結合していることを特徴とする。 In yet another embodiment, the invention relates to the use of a p38 kinase inhibitor to prepare an inhalable pharmaceutical composition for the treatment of mucus hypersecretion, said p38 kinase inhibitor comprising WO00 Selected from compounds of formula 5 as disclosed in US Pat.
Ar 1 represents 5-t-butyl-pyrazol-3-yl in which the pyrazole ring may be substituted with R 3 ;
R 3 represents a branched or unbranched alkyl group of 1 to 4 carbon atoms, phenyl, pyrimidinyl, pyrazolyl or pyridinyl, each optionally substituted as described in the broadest generic embodiment above. Or represents alkoxycarbonylalkyl or cyclopropyl or cyclopentyl, which are also characterized by being optionally substituted as described in the broadest generic embodiment above.
In yet another embodiment, the invention relates to the use of a p38 kinase inhibitor to prepare an inhalable pharmaceutical composition for the treatment of mucus hypersecretion, said p38 kinase inhibitor comprising WO00 Selected from compounds of formula 5 as disclosed in / 55139, wherein X is pyridinyl.
In another embodiment, the invention relates to the use of a p38 kinase inhibitor to prepare an inhalable pharmaceutical composition for the treatment of mucus hypersecretion, said p38 kinase inhibitor comprising WO00 / Selected from compounds of formula 5 as disclosed in 55139, characterized in that pyridinyl is bound to Ar 1 via the 3-pyridinyl position.

さらに別の実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、ＷＯ00/55139に開示されているような式５で表される以下に示す化合物及びそれらの製薬学的に許容される誘導体から選択されることを特徴とする。
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(モルホリン-4-イル)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(モルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(2-(モルホリン-4-イル)エチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-ジメチルアミノフェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-2-イル)ナフタレン-3-イル]尿素、 In yet another embodiment, the invention relates to the use of a p38 kinase inhibitor to prepare an inhalable pharmaceutical composition for the treatment of mucus hypersecretion, said p38 kinase inhibitor comprising WO00 It is characterized in that it is selected from the following compounds represented by the formula 5 as disclosed in / 55139 and pharmaceutically acceptable derivatives thereof.
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (4- (morpholin-4-yl) phenyl) naphthalen-1-yl] urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (4- (morpholin-4-yl-methyl) phenyl) naphthalen-1-yl] urea ,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (4- (2- (morpholin-4-yl) ethyl) phenyl) naphthalene-1- Il] urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (4-dimethylaminophenyl) naphthalen-1-yl] urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (3- (morpholin-4-yl) phenyl) naphthalen-1-yl] urea,
1- [5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (3- (morpholin-4-yl-methyl) phenyl) naphthalen-1-yl] urea ,
1- [5-t-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) naphthalen-3-yl] urea,
1- [5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (5-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-2-yl) naphthalen-3-yl] urea,

1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-モルホリン-4-イルメチル-フル-2-イル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)メチルフェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3,4-ジ(モルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-ピリジン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-チオモルホリン-4-イルメチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-チオモルホリン-4-イルメチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-テトラヒドロピラン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-3-イル]尿素、 1- [5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (5-morpholin-4-ylmethyl-flu-2-yl) naphthalen-3-yl] urea,
1- [5-t-butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridine-3- Yl) naphthalen-3-yl] urea,
1- [5-t-butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) naphthalen-3-yl] urea,
1- [5-t-butyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (4-piperidin-1-ylmethyl-phenyl) naphthalen-1-yl] urea,
1- [5-t-Butyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) methylphenyl) naphthalen-1-yl] urea ,
1- [5-t-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (3,4-di (morpholin-4-yl-methyl) phenyl) naphthalene-1- Il] urea,
1- [5-t-butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6-pyridin-4-ylmethyl-pyridine-3- Yl) naphthalen-3-yl] urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (1-oxo-thiomorpholine-4- Ylmethyl) pyridin-3-yl) naphthalen-3-yl] urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (1-oxo-thiomorpholin-4-ylmethyl) pyridin-3-yl) Naphthalen-3-yl] urea,
1- [5-t-butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6-tetrahydropyran-4-ylmethyl-pyridine-3) -Yl) naphthalen-3-yl] urea,

1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イルメチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[2-(3-ジメチルアミノメチルフェニル)-5-(1-メチル-シクロヘキシル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[2-(5-(1-メチル-シクロヘキシル)-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イルメチル-ピリミジン-5-イル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-メトキシ-5-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-3-(ジメチルアミノ)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、 1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (1-oxo-tetrahydrothiophene-3- Ylmethyl) pyridin-3-yl) naphthalen-3-yl] urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (imidazol-1-ylmethyl) pyridine-3 -Yl) naphthalen-3-yl] urea,
1- [2- (3-Dimethylaminomethylphenyl) -5- (1-methyl-cyclohexyl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridine-3 -Yl) naphthalen-3-yl] urea,
1- [2- (5- (1-Methyl-cyclohexyl) -2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6-morpholine-4 -Ylmethyl-pyridin-3-yl) naphthalen-3-yl] urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-morpholin-4-ylmethyl-pyrimidin-5-yl) naphthalen-3-yl] urea,
1- [5-t-butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (3-methoxy-5- (2-morpholine-4 -Yl-ethoxy) phenyl) naphthalen-1-yl] urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (3- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) ) Phenyl) naphthalen-1-yl] urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4-3- (dimethylamino) phenyl) naphthalen-1-yl ]urea,

1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-3-(メチルスルホニル)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
5-ｔ-ブチル-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-3-イル]ウレイド｝チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル、
5-ｔ-ブチル-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-3-イル]ウレイド｝チオフェン-2-カルボン酸メチルアミド、
5-ｔ-ブチル-1-メチル-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-3-イル]ウレイド｝-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルエステル、
5-ｔ-ブチル-1-メチル-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-3-イル]ウレイド｝-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルアミド、
2-アセチルアミノ N-(5-ｔ-ブチル-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]ウレイド｝チオフェン-2-イルメチル)アセトアミド、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-モルホリン-4-イル-シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-モルホリン-4-イル-シクロヘプテ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]尿素、 1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4-3- (methylsulfonyl) phenyl) naphthalen-1-yl ]urea,
5-t-butyl-3- {3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) naphthalen-3-yl] ureido} thiophene-2-carboxylic acid methyl ester,
5-t-butyl-3- {3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) naphthalen-3-yl] ureido} thiophene-2-carboxylic acid methylamide;
5-t-butyl-1-methyl-3- {3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) naphthalen-3-yl] ureido} -1H-pyrrole-2-carboxylic acid Methyl ester,
5-t-butyl-1-methyl-3- {3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) naphthalen-3-yl] ureido} -1H-pyrrole-2-carboxylic acid Methylamide,
2-acetylamino N- (5-t-butyl-3- {3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) naphthalen-1-yl] ureido} thiophen-2-ylmethyl) Acetamide,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (3-morpholin-4-yl-cyclohex-1-enyl) naphthalen-3-yl] urea,
1- [5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (3-morpholin-4-yl-cyclohept-1-enyl) naphthalen-3-yl] urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (3- (2-morpholin-4-yl-ethylamino) cyclohex-1-enyl) Naphthalen-3-yl] urea,

1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-モルホリン-4-イル-シクロヘプテ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(ピリジン-4-イル-メチルアミノ)シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(ジメチルアミノエチルアミノ)シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(ピリジン-3-イル-メチルアミノ)シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(フェニル-メチルアミノ)シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-フェニルエチルアミノ)シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(フラン-2-イル-メチルアミノ)シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-ピリジン-2-イル-エチルアミノ)シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-ピペリジン-1-イル-エチルアミノ)シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-イミダゾール-4-イル-エチルアミノ)シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]尿素、 1- [5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (3-morpholin-4-yl-cyclohept-1-enyl) naphthalen-3-yl] urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (3- (pyridin-4-yl-methylamino) Cyclohex-1-enyl) naphthalen-3-yl] urea,
1- [5-t-butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (3- (dimethylaminoethylamino) cyclohex-1- Enyl) naphthalen-3-yl] urea,
1- [5-t-butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (3- (pyridin-3-yl-methylamino) Cyclohex-1-enyl) naphthalen-3-yl] urea,
1- [5-t-butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (3- (phenyl-methylamino) cyclohex-1- Enyl) naphthalen-3-yl] urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (3- (2-phenylethylamino) cyclohex-1 -Enyl) naphthalen-3-yl] urea,
1- [5-t-butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (3- (furan-2-yl-methylamino) Cyclohex-1-enyl) naphthalen-3-yl] urea,
1- [5-t-butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (3- (2-pyridin-2-yl-ethyl) Amino) cyclohex-1-enyl) naphthalen-3-yl] urea,
1- [5-t-butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (3- (2-piperidin-1-yl-ethyl) Amino) cyclohex-1-enyl) naphthalen-3-yl] urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (3- (2-imidazol-4-yl-ethyl) Amino) cyclohex-1-enyl) naphthalen-3-yl] urea,

1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(ピリジン-2-イル-メチルアミノ)シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-3-オキソ-シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(1-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イルメチル)-3-オキソ-シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(1-オキソ-チオモルホリン-4-イルメチル)-3-オキソ-シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-3-オキソ-シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-｛6-オキソ-1-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル｝ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-オキソ-1-ピリジン-4-イルメチル-ピペリジン-4-イル)ナフタレン-3-イル]尿素、 1- [5-t-butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (3- (pyridin-2-yl-methylamino) Cyclohex-1-enyl) naphthalen-3-yl] urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (3- (2- (4-methoxyphenyl) ethyl Amino) cyclohex-1-enyl) naphthalen-3-yl] urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (4-morpholin-4-ylmethyl-3-oxo-cyclohex-1-enyl) naphthalene- 3-yl] urea,
1- [5-t-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (4- (1-oxo-tetrahydrothiophen-3-ylmethyl) -3-oxo-cyclohexe -1-enyl) naphthalen-3-yl] urea,
1- [5-t-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (4- (1-oxo-thiomorpholin-4-ylmethyl) -3-oxo-cyclohexe -1-enyl) naphthalen-3-yl] urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (4-methylpiperazin-1-ylmethyl) -3-oxo-cyclohex-1-enyl) Naphthalen-3-yl] urea,
1- [5-t-butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- {6-oxo-1- (tetrahydropyran-4- Ylmethyl) -1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl} naphthalen-3-yl] urea,
1- [5-t-butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2-oxo-1-pyridin-4-ylmethyl- Piperidin-4-yl) naphthalen-3-yl] urea,

1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-オキソ-1-ピリジン-4-イル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-オキソ-1-ピリジン-4-イル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)ナフタレン-3-イル]尿素、
5-ｔ-ブチル-3-｛3-[4-(6-オキソ-1-ピリジン-4-イル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)ナフタレン-3-イル]ウレイド｝チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル、
5-ｔ-ブチル-1-メチル-3-｛3-[4-(6-オキソ-1-ピリジン-4-イル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)ナフタレン-3-イル]ウレイド｝ピロール-2-カルボン酸メチルエステル、
5-ｔ-ブチル-1-メチル-3-｛3-[4-(6-オキソ-1-ピリジン-4-イル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)ナフタレン-3-イル]ウレイド｝ピロール-2-カルボン酸メチルアミド、
5-ｔ-ブチル-3-｛3-[4-(3-モルホリン-4-イル-シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]ウレイド｝チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル、
5-ｔ-ブチル-1-メチル-3-｛3-[4-(3-モルホリン-4-イル-シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]ウレイド｝ピロール-2-カルボン酸メチルエステル、及び
5-ｔ-ブチル-1-メチル-3-｛3-[4-(3-モルホリン-4-イル-シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]ウレイド｝ピロール-2-カルボン酸メチルアミド。 1- [5-t-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6-oxo-1-pyridin-4-yl-1,2,3,6- Tetrahydro-pyridin-4-yl) naphthalen-3-yl] urea,
1- [5-t-butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6-oxo-1-pyridin-4-yl- 1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl) naphthalen-3-yl] urea,
5-t-butyl-3- {3- [4- (6-oxo-1-pyridin-4-yl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl) naphthalen-3-yl] ureido } Thiophene-2-carboxylic acid methyl ester,
5-t-butyl-1-methyl-3- {3- [4- (6-oxo-1-pyridin-4-yl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl) naphthalene-3 -Yl] ureido} pyrrole-2-carboxylic acid methyl ester,
5-t-butyl-1-methyl-3- {3- [4- (6-oxo-1-pyridin-4-yl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl) naphthalene-3 -Yl] ureido} pyrrole-2-carboxylic acid methylamide,
5-t-butyl-3- {3- [4- (3-morpholin-4-yl-cyclohex-1-enyl) naphthalen-3-yl] ureido} thiophene-2-carboxylic acid methyl ester,
5-t-butyl-1-methyl-3- {3- [4- (3-morpholin-4-yl-cyclohex-1-enyl) naphthalen-3-yl] ureido} pyrrole-2-carboxylic acid methyl ester, as well as
5-t-butyl-1-methyl-3- {3- [4- (3-morpholin-4-yl-cyclohex-1-enyl) naphthalen-3-yl] ureido} pyrrole-2-carboxylic acid methylamide.

好ましくは、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が式５で表される以下の化合物及びそれらの製薬学的に許容される誘導体から選択されることを特徴とする。
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(モルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(2-(モルホリン-4-イル)エチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-2-イル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-モルホリン-4-イルメチル-フル-2-イル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-3-イル]尿素。 Preferably, the present invention relates to the use of a p38 kinase inhibitor for preparing an inhalable pharmaceutical composition for the treatment of mucus hypersecretion, wherein the p38 kinase inhibitor is represented by formula 5 And a pharmaceutically acceptable derivative thereof.
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (4- (morpholin-4-yl-methyl) phenyl) naphthalen-1-yl] urea ,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (4- (2- (morpholin-4-yl) ethyl) phenyl) naphthalene-1- Il] urea,
1- [5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (3- (morpholin-4-yl-methyl) phenyl) naphthalen-1-yl] urea ,
1- [5-t-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) naphthalen-3-yl] urea,
1- [5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (5-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-2-yl) naphthalen-3-yl] urea,
1- [5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (5-morpholin-4-ylmethyl-flu-2-yl) naphthalen-3-yl] urea,
1- [5-t-butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridine-3- Yl) naphthalen-3-yl] urea,
1- [5-t-butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) naphthalen-3-yl] urea.

さらに別の実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、ＷＯ00/55139に開示されているような式５ａで表される化合物及び製薬学的に許容されるそれらの誘導体から選択されることを特徴とする。   In yet another embodiment, the present invention relates to the use of a p38 kinase inhibitor to prepare an inhalable pharmaceutical composition for the treatment of mucus hypersecretion, said p38 kinase inhibitor comprising WO00 It is characterized in that it is selected from the compounds of the formula 5a as disclosed in / 55139 and their pharmaceutically acceptable derivatives.

Figure 2005528374
Figure 2005528374

（式中、
Ａｒ1は、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、フラン及びチオフェンであり、Ａｒ1は１個又はそれより多くのＲｓ1、Ｒ2又はＲ3で置換されていてもよく；
Ａｒ2は、フェニル、ナフチル、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、インダニル、インデニル及びインドールを表し、それぞれが０〜３個のＲ2基で任意に置換されていてもよく；
Ｘは、１〜２個のオキソ基又は１〜３個の炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシもしくは炭素数１〜４のアルキルアミノ鎖（それぞれは分岐又は分岐していない）で置換されていてもよい炭素数５〜８のシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；あるいは、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ジヒドロピリジノニル、マレイミジル、ジヒドロマレイミジル、ピペリジニル、ベンゾイミダゾール、３Ｈ−イミダゾ[4,5-b]ピリジン、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルを表し、それぞれ独立して炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキルアミノ）カルボニル、NH2C(O)、Ｃ1-6アルキル-S(O)m又はハロゲンの１〜３個で置換されていてもよく； (Where
Ar 1 is pyrrole, pyrrolidine, pyrazole, imidazole, oxazole, thiazole, furan and thiophene, and Ar 1 may be substituted with one or more Rs 1 , R 2 or R 3 ;
Ar 2 represents phenyl, naphthyl, quinoline, isoquinoline, tetrahydronaphthyl, tetrahydroquinoline, tetrahydroisoquinoline, benzimidazole, benzofuran, indanyl, indenyl and indole, each optionally substituted with 0 to 3 R 2 groups. May be;
X is 1 to 2 oxo groups or 1 to 3 carbon atoms 1 to 4 alkyl, carbon atoms 1 to 4 alkoxy or carbon atoms 1 to 4 alkylamino chain (each not branched or branched) C 5-8 cycloalkyl or cycloalkenyl optionally substituted by Represents maleimidyl, dihydromalemidyl, piperidinyl, benzimidazole, 3H-imidazo [4,5-b] pyridine, piperazinyl, pyridazinyl or pyrazinyl, each independently having 1 to 4 carbon atoms and 1 to 4 carbon atoms alkoxy, hydroxy, nitrile, amino, mono- - or di - (C 1-3 Alkyl) amino, mono- - or di - (C 1-3 alkylamino) carbonyl, NH 2 C (O), optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl -S (O) m or halogen Often;

Ｙは結合、又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の飽和、不飽和の分岐もしくは分岐していない炭素鎖であって、１個又はそれより多くの炭素原子がO、N又はS(O)mで置換されていてもよく、またＹは、１〜２個のオキソ基、ニトリル、フェニル、ヒドロキシ、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい１個又はそれより多くの炭素数１〜４のアルキルによって置換されていてもよく；
Ｚは、アリール；インダニル；ベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル及びピラニルから選択されるヘテロアリール；ピペラジニル、テトラヒドロピリミドニル、シクロヘキサノニル、シクロヘキサノリル、２−オキサ−もしくは２−チア−５−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラメチレンスルフィジル、テトラメチレンスルホキシジル又はテトラメチレンスルホニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラノニル、１，３−ジオキサノニル、１，４−ジオキサニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノスルホキシジル、チオモルホリノスルホニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピロリジニル及びジオキソラニルから選択される複素環を表し、これらのＺはそれぞれ、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、アロイル、ヘテロアロイル、ヘテロアリール及び複素環がこのパラグラフ前記に定義されているようなものである複素環Ｃ1-3アシル、炭素数１〜３のアシル、オキソ、ヒドロキシ、ピリジニル−Ｃ1-3アルキル、イミダゾリル−Ｃ1-3アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル、カルボキシ、フェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル、アミノ−S(O)m、Ｃ1-6アルキル−S(O)m、又はフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル−S(O)mの中から１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、 Y is a bond or a C1-C4 saturated, unsaturated branched or unbranched carbon chain which may be partially or wholly halogenated, having one or more carbon atoms May be substituted with O, N or S (O) m , and Y may be substituted with 1-2 oxo groups, nitrile, phenyl, hydroxy, or one or more halogen atoms. Optionally substituted by one or more alkyl of 1 to 4 carbon atoms;
Z is aryl; indanyl; benzoimidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, thienyl and pyranyl; heteroaryl; piperazinyl, tetrahydropyrimidinyl, cyclohexanonyl, cyclohexanoyl Ril, 2-oxa- or 2-thia-5-aza-bicyclo [2.2.1] heptanyl, pentamethylenesulfidyl, pentamethylenesulfoxydyl, pentamethylenesulfonyl, tetramethylenesulfidyl, tetramethylenesulfoxydyl Or tetramethylenesulfonyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, 1,3-dioxolanonyl, 1,3-dioxanonyl, 1,4-dioxanyl, morpholino, thiomorpho Represents a heterocyclic ring selected from lino, thiomorpholinosulfoxydyl, thiomorpholinosulfonyl, piperidinyl, piperidinonyl, pyrrolidinyl and dioxolanyl, and these Zs are each halogen, alkyl having 1 to 6 carbons, and having 1 to 6 carbons. alkoxy, C 1-3 alkoxy -C 1-3 alkyl, C 1-6 alkoxycarbonyl, aroyl, heteroaroyl, a heterocycle C 1-3 heteroaryl and heterocycle is as defined in this paragraph the Acyl, C1-C3 acyl, oxo, hydroxy, pyridinyl-C 1-3 alkyl, imidazolyl-C 1-3 alkyl, tetrahydrofuranyl-C 1-3 alkyl, nitrile-C 1-3 alkyl, nitrile, carboxy The phenyl ring is halogen, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, hydroxy or mono- or Di - (C 1-3 alkyl) 1-2 phenyl which may be substituted with a group of amino, amino -S (O) m, C 1-6 alkyl -S (O) m, or phenyl ring 1 of phenyl-S (O) m optionally substituted with 1 to 2 of halogen, 1 to 6 carbon atoms alkoxy, hydroxy, halogen or mono- or di- ( C1-3 alkyl) amino Optionally substituted by ~ 3; or

Ｚは、窒素原子がアミノＣ1-6アルキル、炭素数１〜３のアルキル、アリールＣ0-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-3アルキル、炭素数１〜５のアルコキシ、アロイル、炭素数１〜３のアシル、Ｃ1-3アルキル-S(O)m‐又はアリールＣ0-3アルキル-S(O)m‐によって独立して一置換又は二置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニル又はアミノ−Ｃ1-3アルキルの１〜３個によって置換されていてもよく、アミノ基に結合する前記アルキル及びアリールはそれぞれ、ハロゲン、炭素原子１〜６のアルキル、炭素原子１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｚは、アリール又はこのパラグラフ前記のような複素環もしくはヘテロアリールで置換されていてもよく、さらに、それぞれがハロゲン、炭素原子１〜６のアルキル又は炭素原子１〜６のアルコキシで置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｚは、ヒドロキシ；ヒドロキシＣ1-3アルキル；ハロゲン；ニトリル；窒素原子が炭素数１〜６のアルキル、アミノＣ1-6アルキル、アリールＣ0-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-3アルキル、炭素数１〜５のアルコキシ、アロイル、炭素数１〜３のアシル、Ｃ1-3アルキル-S(O)m‐、アリールＣ0-3アルキル-S(O)m‐、ニトリルＣ1-4アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ1-3アルキルで独立して一置換又は二置換されていてもよいアミノを表し、アミノ基に結合する前記アルキル及びアリールはそれぞれ、ハロゲン、炭素原子１〜６のアルキル、炭素原子１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、このパラグラフ前記のヘテロアリール及び複素環を有する、Ｃ1-6アルコキシヘテロアリールＣ0-3アルキル、ヘテロアリールＣ0-3アルキル又は複素環Ｃ0-3アルキルの１〜２個で置換されていてもよいもの；あるいは、 Z is a nitrogen atom of amino C 1-6 alkyl, C 1-3 alkyl, aryl C 0-3 alkyl, C 1-5 alkoxy C 1-3 alkyl, C 1-5 alkoxy, aroyl, carbon Amino, amino which may be independently mono- or disubstituted by acyl of C 1-3 , C 1-3 alkyl-S (O) m -or aryl C 0-3 alkyl-S (O) m- Optionally substituted by 1 to 3 of carbonyl or amino-C 1-3 alkyl, and the alkyl and aryl bonded to the amino group are each halogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, or alkyl of 1 to 6 carbon atoms. Optionally substituted with 1-2 alkoxy, hydroxy or mono- or di- (C 1-3 alkyl) amino; or
Z may be substituted with aryl or a heterocycle or heteroaryl as described above in this paragraph, each further substituted with halogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms or alkoxy of 1 to 6 carbon atoms. Good ones; or
Z is hydroxy; hydroxy C 1-3 alkyl; halogen; nitrile; alkyl having 1 to 6 carbon atoms in the nitrogen atom, amino C 1-6 alkyl, aryl C 0-3 alkyl, C 1-5 alkoxy C 1-3 Alkyl, alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, aroyl, acyl having 1 to 3 carbon atoms, C 1-3 alkyl-S (O) m- , aryl C 0-3 alkyl-S (O) m- , nitrile C 1 -4 alkyl or C 1-3 alkoxy represents an amino which may be independently mono- or di-substituted by C 1-3 alkyl, and the alkyl and aryl bonded to the amino group are each a halogen, a carbon atom of 1 to C 1-6 alkoxyheteroaryl C 0- having 6 alkyls, alkoxy of 1 to 6 carbon atoms, hydroxy or mono- or di- (C 1-3 alkyl) amino, heteroaryl and heterocycle as defined in this paragraph 3 alkyl, hetero Reel C 0-3 alkyl or a heterocyclic C 0-3 alkyl 1-2 in what may be substituted; or,

Ｚは、分岐又は分岐していない炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜３のアシルアミノ、ニトリルＣ1-4アルキル、Ｃ1-6アルキル-S(O)m、及びフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル-S(O)mであり；
Ｒ1は、（ａ）炭素数１〜１０の分岐または分岐していないアルキルであって、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、フェニル、ナフチル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択される複素環基の１〜３個で置換されていてもよく、このようなフェニル、ナフチル又は上記の群から選択される複素環がそれぞれ、ハロゲン、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数５〜８のシクロアルケニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、NH2C(O)及びジ（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される０〜５個の基で置換されているもの；
（ｂ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル及びビシクロヘプチルからなる群から選択され、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル、あるいはそのようなシクロアルキルの類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がそれぞれ独立してO、S、CHOH、>C=O、>C=S及びNHからなる群から選択される基で置換されているもの； Z is branched or unbranched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, acylamino having 1 to 3 carbon atoms, nitrile C 1-4 alkyl, C 1-6 alkyl-S (O) m , and phenyl-S (O) m in which the phenyl ring may be substituted with one or two of halogen, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, hydroxy or mono- or di- (C 1-3 alkyl) amino Is;
R 1 is (a) a branched or unbranched alkyl having 1 to 10 carbon atoms, which may be partially or wholly halogenated, and phenyl, naphthyl, or pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl , Pyridazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, furyl, isoxazolyl and isothiazolyl, optionally substituted by 1 to 3 heterocyclic groups such as phenyl, naphthyl or the above groups Each selected heterocyclic ring may be halogenated, partially or wholly halogenated, C1-C6 branched or unbranched alkyl, C3-C8 cycloalkyl, C5-C5 8 cycloalkenyl, hydroxy, nitrile, partially or fully halogenated 1 to 3 carbon atoms Rukiruokishi, NH 2 C (O) and di (C 1-3) which is substituted with 0-5 groups selected from the group consisting of alkyl aminocarbonyl;
(B) selected from the group consisting of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, bicyclopentyl, bicyclohexyl and bicycloheptyl, which may be partially or wholly halogenated, and 1 to 3 A cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms which may be substituted with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or a similar compound of such cycloalkyl, wherein 1 to 3 methylene groups constituting the ring are each independently Substituted with a group selected from the group consisting of O, S, CHOH,> C = O,> C = S and NH;

（ｃ）部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数３〜１０の分岐アルケニルであって、炭素数１〜５の分岐または分岐していないアルキル、フェニル、ナフチル又は複素環基の１〜３個で任意に置換されていてもよく、この複素環基はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から独立して選択され、前記フェニル、ナフチル又は複素環基はそれぞれハロゲン、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ、NH2C(O)及びモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される０〜５個の基で置換されているもの；
（ｄ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群から選択される炭素数５〜７のシクロアルケニルであって、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいシクロアルケニル基；
（ｅ）ニトリル、あるいは
（ｆ）炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルコキシカルボニル、炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキルアミノカルボニル、炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキルカルボニルアミノ−Ｃ1-3アルキル； (C) a branched alkenyl having 3 to 10 carbon atoms, which may be partially or wholly halogenated, and having a branched or unbranched alkyl, phenyl, naphthyl or heterocyclic group having 1 to 5 carbon atoms Optionally substituted with 1 to 3 and this heterocyclic group is independently selected from the group consisting of pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, furyl, isoxazolyl and isothiazolyl; The phenyl, naphthyl or heterocyclic group may be halogen, partially or wholly halogenated alkyl having 1 to 6 carbons, branched or unbranched alkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentanyl, cyclohexa Nyl, cycloheptanyl, bicyclopentanyl, bicyclohexanyl, bicycl Consisting (C 1-3) alkylaminocarbonyl - heptanyl, hydroxy, nitrile, partially or fully optionally halogenated alkoxy having 1 to 3 carbon atoms, NH 2 C (O) and mono - or di Substituted with 0-5 groups selected from the group;
(D) a cycloalkenyl having 5 to 7 carbon atoms selected from the group consisting of cyclopentenyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptenyl, cycloheptadienyl, bicyclohexenyl and bicycloheptenyl, A cycloalkenyl group optionally substituted by an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms;
(E) Nitrile or
(F) C 1-6 branched or unbranched alkoxycarbonyl, C 1-6 branched or unbranched alkylaminocarbonyl, C 1-6 branched or unbranched alkylcarbonylamino- C 1-3 alkyl;

Ｒ2は、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、ニトリルで置換されていてもよい炭素数１〜６の分岐または分岐していないアルキル、あるいは、Ｒ2は、アセチル、アロイル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐または分岐していないアルコキシ、ハロゲン、メトキシカルボニル又はフェニルスルホニルを表し；
Ｒ3は、（ａ）フェニル、ナフチル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル（pterindinyl）、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル及びインダゾリルからなる群から選択される複素環基であって、これらのフェニル、ナフチル又は複素環基は、フェニル、ナフチル、このパラグラフ前記の群から選択される複素環、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル、ビシクロヘプチル、フェニルＣ1-5アルキル、ナフチルＣ1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ、Ｃ1-3アルコキシＣ1-5アルキル、Ｃ1-3チオアルキル、Ｃ1-3チオアルキルＣ1-5アルキル、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、複素環部位がこのパラグラフ前記の群から選択されるヘテロアリールオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロシクリル部位がこのパラグラフ前記の群から選択されるヘテロシクリルアミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル、アミノ−S(O)2、ジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−S(O)2、Ｒ4−Ｃ1-5アルキル、Ｒ5−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ6−C(O)−Ｃ1-5アルキル及びＲ7−Ｃ1-5アルキル（Ｒ8）Ｎ、カルボキシ−モノ−もしくはジ−（Ｃ1-5）−アルキル−アミノからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいもの； R 2 may be partially or wholly halogenated and may be substituted with a nitrile. The branched or unbranched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, or R 2 may be acetyl, Represents aroyl, branched or unbranched alkoxy having 1 to 4 carbon atoms which may be partially or totally halogenated, halogen, methoxycarbonyl or phenylsulfonyl;
R 3 is (a) phenyl, naphthyl, or pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, furyl, tetrahydrofuryl, isoxazolyl, isothiazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzoxazolyl A heterocyclic group selected from the group consisting of ru, benzisoxazolyl, benzopyrazolyl, benzothiofuranyl, cinnolinyl, pterindinyl, phthalazinyl, naphthypyridinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, purinyl and indazolyl A phenyl, naphthyl or heterocyclic group may be phenyl, naphthyl, a heterocyclic ring selected from the group mentioned above, partially or wholly halogenated Good branched or unbranched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, bicyclopentyl, bicyclohexyl, bicycloheptyl, phenyl C 1-5 alkyl, naphthyl C 1-5 alkyl, Halogen, hydroxy, oxo, nitrile, partially or wholly halogenated alkoxy having 1 to 3 carbon atoms, C 1-3 alkoxy C 1-5 alkyl, C 1-3 thioalkyl, C 1-3 Thioalkyl C 1-5 alkyl, phenyloxy, naphthyloxy, heteroaryloxy, nitro, amino, mono- or di- (C 1-3 ) alkylamino, phenylamino, wherein the heterocyclic moiety is selected from the preceding group of paragraphs , Naphthylamino, heterocyclyl moieties are selected from the preceding group of paragraphs Hetero cyclyl amino, NH 2 C (O), mono- - or di - (C 1-3) alkylaminocarbonyl, C 1-5 alkyl -C (O) -C 1-4 alkyl, amino -C 1-5 alkyl Mono- or di- (C 1-3 ) alkylamino-C 1-5 alkyl, amino-S (O) 2 , di- (C 1-3 ) alkylamino-S (O) 2 , R 4 -C 1-5 alkyl, R 5 -C 1-5 alkoxy, R 6 -C (O) -C 1-5 alkyl and R 7 -C 1-5 alkyl (R 8 ) N, carboxy-mono- or di- ( Optionally substituted by 1 to 5 groups selected from the group consisting of C 1-5 ) -alkyl-amino;

（ｂ）ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルからなる群から選択される縮合アリール、あるいは、シクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンゾイミダゾール、シクロヘキサノベンゾイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンからなる群から選択される縮合ヘテロシクリルであって、前記縮合アリール又は縮合ヘテロシクリル環が、フェニル；ナフチル；ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択されるヘテロシクリル；部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル；ハロゲン；ニトリル；部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ；フェニルオキシ；ナフチルオキシ；ヘテロシクリル部位が上記に記載の群から選択されるヘテロシクリルオキシ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ；フェニルアミノ；ナフチルアミノ；ヘテロシクリル部位が上記に記載の群から選択されるヘテロシクリルアミノ；NH2C(O)；モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニル；Ｃ1-4アルキル-OC(O)；Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4分岐もしくは分岐していないアルキル；アミノ−Ｃ1-5アルキル；モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル；Ｒ9−Ｃ1-5アルキル；Ｒ10−Ｃ1-5アルコキシ；Ｒ11−C(O)−Ｃ1-5アルキル；及びＲ12−Ｃ1-5アルキル（Ｒ13）Ｎからなる群から独立して選択される０〜３個の基で置換されているもの； (B) condensed aryl selected from the group consisting of benzocyclobutanyl, indanyl, indenyl, dihydronaphthyl, tetrahydronaphthyl, benzocycloheptanyl and benzocycloheptenyl, or cyclopentenopyridine, cyclohexanopyridine, cyclopenta Nopyrimidine, cyclohexanopyrimidine, cyclopentanopyrazine, cyclohexanopyrazine, cyclopentanopyridazine, cyclohexanopyridazine, cyclopentanoquinoline, cyclohexanoquinoline, cyclopentanoisoquinoline, cyclohexanoisoquinoline, cyclopentanoindole, cyclohexano Indole, cyclopentanobenzimidazole, cyclohexanobenzimidazole, cyclopentanobenzoxazole, cyclohexanobenzo A fused heterocyclyl selected from the group consisting of xazole, cyclopentanoimidazole, cyclohexanoimidazole, cyclopentanothiophene and cyclohexanothiophene, wherein the fused aryl or fused heterocyclyl ring is phenyl; naphthyl; pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl , Pyridazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, furyl, isoxazolyl and isothiazolyl; a partially or wholly halogenated 1 to 6 carbon atom branched or unbranched Alkyl; halogen; nitrile; partially or wholly halogenated alkoxy of 1 to 3 carbon atoms; phenyloxy; naphthyloxy; heterocyclyl moiety from the group described above Heterocyclyloxy is-option; nitro; amino; mono- - or di - (C 1-3) alkylamino; phenylamino; naphthylamino; heterocyclylamino heterocyclyl portion is selected from the group described above; NH 2 C (O Mono- or di- (C 1-3 ) alkylaminocarbonyl; C 1-4 alkyl-OC (O); C 1-5 alkyl-C (O) -C 1-4 branched or unbranched alkyl ; amino -C 1-5 alkyl; mono- - or di - (C 1-3) alkylamino -C 1-5 alkyl; R 9 -C 1-5 alkyl; R 10 -C 1-5 alkoxy; R 11 - Substituted with 0 to 3 groups independently selected from the group consisting of C (O) —C 1-5 alkyl; and R 12 —C 1-5 alkyl (R 13 ) N;

ｃ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル及びビシクロヘプチルからなる群から選択され、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル；
ｄ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群から選択される炭素数５〜７のシクロアルケニルであって、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいシクロアルケニル基；
ｅ）アセチル、アロイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニルＣ1-6アルキル又はフェニルスルホニル、あるいは
ｆ）部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル；
あるいは、Ｒ1及びＲ2は一緒になって縮合フェニル又はピリジニル環を任意で形成してもよく； c) selected from the group consisting of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, bicyclopentyl, bicyclohexyl and bicycloheptyl, which may be partially or fully halogenated, and 1 to 3 Cycloalkyl optionally substituted with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms;
d) Cycloalkenyl having 5 to 7 carbon atoms selected from the group consisting of cyclopentenyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptenyl, cycloheptadienyl, bicyclohexenyl and bicycloheptenyl, and having 1 to 3 carbons A cycloalkenyl group optionally substituted by an alkyl group of 1 to 3;
e) acetyl, aroyl, C 1-6 alkoxycarbonyl C 1-6 alkyl or phenylsulfonyl, or f) branched or unbranched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, which may be partially or fully halogenated ;
Alternatively, R 1 and R 2 may optionally form a fused phenyl or pyridinyl ring;

Ｒ8及びＲ13はそれぞれ独立して、水素及び部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキルからなる群から選択され；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12はそれぞれ独立して、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール及びテトラゾールからなる群から選択され；
ｍは、０、１又は２；
Ｗは、酸素又は硫黄であり；
Ｘが、１個又は２個の−Ｙ−Ｚに直接結合している。） R 8 and R 13 are each independently selected from the group consisting of hydrogen and branched or unbranched alkyl having 1 to 4 carbon atoms which may be partially or wholly halogenated;
R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 9 , R 10 , R 11 and R 12 are each independently selected from the group consisting of morpholine, piperidine, piperazine, imidazole and tetrazole;
m is 0, 1 or 2;
W is oxygen or sulfur;
X is directly bonded to one or two -YZ. )

別の推奨実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が式５ａで表される化合物から選択され、式中Ａｒ2がナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル又はインデニルであり、Ｗが酸素であることを特徴とする。
別の推奨実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が式５ａで表される化合物から選択され、式中、
Ａｒ1が、Ｒ1、Ｒ2又はＲ3の１〜３個でそれぞれ独立して置換されているチオフェン又はピラゾールであり；
Ｘが、１〜２個のオキソ基又は１〜３個の炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ又は炭素数１〜４のアルキルアミノ鎖（これらはそれぞれ分岐又は分岐していない）で置換されていてもよい、炭素数５〜７のシクロアルキル又はシクロアルケニル；あるいは、フェニル、インダニル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ピペリジニル、ベンゾイミダゾール又はピペラジニルを表し、それぞれ独立して炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキルアミノ）カルボニル、NH2C(O)、Ｃ1-6アルキル-S(O)m又はハロゲンの１〜３個で置換されていてもよく； In another recommended embodiment, the present invention relates to the use of a p38 kinase inhibitor to prepare an inhalable pharmaceutical composition for the treatment of mucus hypersecretion, wherein the p38 kinase inhibitor is of formula 5a. Wherein Ar 2 is naphthyl, tetrahydronaphthyl, indanyl or indenyl, and W is oxygen.
In another recommended embodiment, the present invention relates to the use of a p38 kinase inhibitor to prepare an inhalable pharmaceutical composition for the treatment of mucus hypersecretion, wherein the p38 kinase inhibitor is of formula 5a. Selected from the compounds represented by the formula:
Ar 1 is thiophene or pyrazole, each independently substituted with 1 to 3 of R 1 , R 2 or R 3 ;
X is 1 to 2 oxo groups or 1 to 3 alkyls having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms or alkylamino chains having 1 to 4 carbon atoms (these are branched or branched, respectively) Or cycloalkyl or cycloalkenyl having 5 to 7 carbon atoms, which may be substituted by: Represents imidazole or piperazinyl, each independently alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, hydroxy, nitrile, amino, mono- or di- ( C1-3 alkyl) amino, mono- or di -(C 1-3 alkylamino) carbonyl, NH 2 C (O), C 1-6 alkyl-S (O) m or halogen 1 Optionally substituted with ~ 3;

Ｙは結合、又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の飽和、不飽和の分岐又は分岐していない炭素鎖であって、１個又はそれより多くの炭素原子がＯ又はＮで置換されていてもよく、またＹは、１〜２個のオキソ基、ニトリル、フェニル、ヒドロキシ、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい１個又はそれより多くの炭素数１〜４のアルキルによって置換されていてもよく；
Ｚは、フェニル；ピリジニル、イミダゾリル、フラニル及びチエニルから選択されるヘテロアリール；ピペラジニル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、チオモルホリノ及びピペリジニルから選択される複素環であり、前記Ｚはそれぞれ、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、アロイル、モルホリノカルボニル、炭素数１〜３のアシル、オキソ、ヒドロキシ、ピリジニル−Ｃ1-3アルキル、イミダゾリル−Ｃ1-3アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル、カルボキシ、フェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル、アミノ−S(O)m、Ｃ1-6アルキル−S(O)m、又はフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル−S(O)mの中から１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、 Y is a bond, or a saturated or unsaturated branched or unbranched carbon chain having 1 to 4 carbon atoms which may be partially or wholly halogenated, and having one or more carbon atoms May be substituted with O or N, and Y may be substituted with one or more oxo groups, nitrile, phenyl, hydroxy, or one or more halogen atoms Optionally substituted by 1 to 4 carbon alkyls of
Z is phenyl; heteroaryl selected from pyridinyl, imidazolyl, furanyl and thienyl; piperazinyl, 2-oxa-5-aza-bicyclo [2.2.1] heptanyl, pentamethylenesulfidyl, pentamethylenesulfoxydyl, penta A heterocycle selected from methylenesulfonyl, tetrahydrofuranyl, morpholino, thiomorpholino and piperidinyl, wherein Z is halogen, alkyl having 1 to 6 carbons, alkoxy having 1 to 6 carbons, C 1-3 alkoxy- C 1-3 alkyl, C 1-6 alkoxycarbonyl, aroyl, morpholinocarbonyl, C 1-3 acyl, oxo, hydroxy, pyridinyl-C 1-3 alkyl, imidazolyl-C 1-3 alkyl, tetrahydrofuranyl-C 1-3 alkyl, nitrile -C 1-3 alkyl, nitrile, Rubokishi, the phenyl ring is halogen, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, hydroxy or mono- - or di - (C 1-3 alkyl) 1-2 optionally substituted by one phenyl amino, amino -S (O) m 1 , C 1-6 alkyl-S (O) m , or 1 to 2 of the phenyl ring is halogen, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, hydroxy, halogen, or mono- or di- (C 1-3 alkyl) amino Optionally substituted with 1 to 3 of phenyl-S (O) m optionally substituted with; or

Ｚは、窒素原子がアミノＣ1-6アルキル、炭素数１〜３のアルキル、アリールＣ0-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-3アルキル、炭素数１〜５のアルコキシ、アロイル、炭素数１〜３のアシル、Ｃ1-3アルキル-S(O)m‐又はアリールＣ0-3アルキル-S(O)m‐によって独立して一置換又は二置換されていてもよい、アミノ、アミノカルボニル又はアミノ−Ｃ1-3アルキルの１〜３個で置換されていてもよく、アミノ基に結合する前記アルキル及びアリールはそれぞれ、ハロゲン、炭素原子１〜６のアルキル又は炭素原子１〜６のアルコキシからなる群から選択される１〜２個で置換されていてもよいか；あるいは
Ｚは、アリール又はこのパラグラフ前記のような複素環もしくはヘテロアリールの１〜３個で置換されていてもよく、それぞれがさらにハロゲン、炭素原子１〜６のアルキル又は炭素原子１〜６のアルコキシで置換されていてもよいか；あるいは、
Ｚは、ヒドロキシ；ヒドロキシＣ1-3アルキル；ハロゲン；ニトリル；窒素原子が、アロイル、炭素数１〜３のアシル、炭素数１〜６のアルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-3アルキル、ピリジニルＣ1-3アルキル、テトラヒドロフラニルＣ1-3アルキル、ニトリルＣ1-4アルキル、又はフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニルによって独立して一置換又は二置換されていてもよいアミノ；あるいは、
Ｚは、分岐又は分岐していない炭素数１〜６のアルキル、炭素原子１〜６のアルコキシ又はニトリルＣ1-4アルキル； Z is a nitrogen atom of amino C 1-6 alkyl, C 1-3 alkyl, aryl C 0-3 alkyl, C 1-5 alkoxy C 1-3 alkyl, C 1-5 alkoxy, aroyl, carbon An acyl, which may be independently mono- or disubstituted by an acyl of the number 1 to 3, C 1-3 alkyl-S (O) m -or aryl C 0-3 alkyl-S (O) m- , 1 to 3 of aminocarbonyl or amino-C1-3 alkyl may be substituted, and the alkyl and aryl bonded to the amino group are each halogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, or 1 to 6 carbon atoms. May be substituted with 1 to 2 selected from the group consisting of alkoxy; or Z may be substituted with 1 to 3 of aryl or heterocycle or heteroaryl as described above in this paragraph Well, each more halo Down, or it may be substituted by alkyl or 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy carbon atoms 1 to 6; or,
Z is hydroxy; hydroxy C 1-3 alkyl; halogen; nitrile; nitrogen atom is aroyl, acyl having 1 to 3 carbon atoms, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, C 1-5 alkoxy C 1-3 alkyl, pyridinyl C 1-3 alkyl, tetrahydrofuranyl C 1-3 alkyl, nitrile C 1-4 alkyl, or phenyl ring is halogen, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, hydroxy or mono- or di- (C 1-3 alkyl) amino An amino optionally independently mono- or di-substituted by phenyl optionally substituted with 1 to 2 of;
Z is branched or unbranched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms or nitrile C 1-4 alkyl;

Ｒ1は、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキル基；あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で任意に置換されていてもよい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル、又はそのようなシクロアルキル基の類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がそれぞれ独立してO、S及びNHからなる群から選択される基で置換されているもの；あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜５の分岐又は分岐していないアルキル基で置換されていてもよい炭素数３〜１０の分岐アルケニル；あるいは、
１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよい、シクロペンテニル及びシクロヘキセニル； R 1 represents a branched or unbranched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be partially or wholly halogenated; or
Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl, which may be partially or wholly halogenated and optionally substituted with 1 to 3 carbon atoms of an alkyl group, Or an analog of such a cycloalkyl group, wherein 1 to 3 methylene groups constituting the ring are each independently substituted with a group selected from the group consisting of O, S and NH; or
C3-C10 branched alkenyl which may be partially or wholly halogenated and which may be substituted with 1 to 3 C1-C5 branched or unbranched alkyl groups Or
Cyclopentenyl and cyclohexenyl, optionally substituted by 1 to 3 alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms;

Ｒ2は、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、ニトリルで置換されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル；
Ｒ3はフェニル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル及びピラゾリルからなる群から選択される複素環基であって、これらのフェニル又は複素環基が、フェニル、このパラグラフ前記の群から選択される複素環、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル、ビシクロヘプチル、フェニルＣ1-5アルキル、ナフチルＣ1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ、Ｃ1-3アルコキシＣ1-5アルキル、Ｃ1-3チオアルキル、Ｃ1-3チオアルキルＣ1-5アルキル、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、複素環部位がこのパラグラフ前記の群から選択されるヘテロアリールオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロシクリル部位がこのパラグラフ前記の群から選択されるヘテロシクリルアミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル、アミノ−S(O)2、ジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−S(O)2、Ｒ4−Ｃ1-5アルキル、Ｒ5−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ6−C(O)−Ｃ1-5アルキル及びＲ7−Ｃ1-5アルキル（Ｒ8）Ｎ、カルボキシ−モノ−もしくはジ−（Ｃ1-5）−アルキル−アミノからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいもの；あるいは、 R 2 represents a branched or unbranched alkyl having 1 to 6 carbon atoms which may be partially or totally halogenated and optionally substituted with nitrile;
R 3 is phenyl, or a heterocyclic group selected from the group consisting of pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl and pyrazolyl, wherein the phenyl or heterocyclic group is phenyl, a heterocyclic group selected from the preceding group A ring, a C1-C6 branched or unbranched alkyl which may be partially or wholly halogenated, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, bicyclopentyl, bicyclohexyl, bicycloheptyl, Phenyl C 1-5 alkyl, naphthyl C 1-5 alkyl, halogen, hydroxy, oxo, nitrile, partially or wholly halogenated alkoxy having 1 to 3 carbon atoms, C 1-3 alkoxy C 1 -5 alkyl, C 1-3 thioalkyl, C 1-3 thioalkyl C 1-5 alkyl Phenyloxy, naphthyloxy, heteroaryloxy heterocyclic ring moiety is selected from the group of the paragraph above, nitro, amino, mono- - or di - (C 1-3) alkylamino, phenylamino, naphthylamino, heterocyclyl site Heterocyclylamino, NH 2 C (O), mono- or di- (C 1-3 ) alkylaminocarbonyl, C 1-5 alkyl-C (O) -C 1-4 alkyl selected from this group Amino-C 1-5 alkyl, mono- or di- (C 1-3 ) alkylamino-C 1-5 alkyl, amino-S (O) 2 , di- (C 1-3 ) alkylamino-S ( O) 2 , R 4 -C 1-5 alkyl, R 5 -C 1-5 alkoxy, R 6 -C (O) -C 1-5 alkyl and R 7 -C 1-5 alkyl (R 8 ) N, carboxy - mono - or di - (C 1-5) - alkyl - group consisting of amino Those may be substituted with 1-5 groups et selected; or,

ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニルからなる群から選択される縮合アリールであって、前記縮合アリールが、フェニル；ナフチル；ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択されるヘテロシクリル；部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル；ハロゲン；ニトリル；部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ；フェニルオキシ；ナフチルオキシ；ヘテロシクリル部位がこのパラグラフ前記の群から選択されるヘテロシクリルオキシ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ；フェニルアミノ；ナフチルアミノ；ヘテロシクリル部位がこのパラグラフ前記の群から選択されるヘテロシクリルアミノ；NH2C(O)；モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニル；Ｃ1-4アルキル-OC(O)；Ｃ1-5アルキル-C(O)-（Ｃ1-4）分岐もしくは分岐していないアルキル；アミノ−Ｃ1-5アルキル；モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル；Ｒ9−Ｃ1-5アルキル；Ｒ10−Ｃ1-5アルコキシ；Ｒ11−C(O)−Ｃ1-5アルキル；及びＲ12−Ｃ1-5アルキル（Ｒ13）Ｎからなる群から独立して選択される０〜３個の基で置換されているもの；あるいは、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、からなる群から選択され、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル；あるいは、
Ｃ1-6アルコキシカルボニルＣ1-6アルキル；あるいは、 A fused aryl selected from the group consisting of benzocyclobutanyl, indanyl, indenyl, wherein the fused aryl is phenyl; naphthyl; pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, furyl, isoxazolyl and Heterocyclyl selected from the group consisting of isothiazolyl; C 1-6 branched or unbranched alkyl which may be partially or fully halogenated; halogen; nitrile; partially or fully halogenated Optionally substituted alkoxy having 1 to 3 carbon atoms; phenyloxy; naphthyloxy; heterocyclyloxy wherein the heterocyclyl moiety is selected from the preceding group of this paragraph; nitro; amino; mono- or di- (C 1-3 ) alkylamino Phenyl Mino; naphthylamino; heterocyclylamino heterocyclyl portion is selected from the group of the paragraph above; NH 2 C (O); mono- - or di - (C 1-3) alkylaminocarbonyl; C 1-4 alkyl -OC ( O); C 1-5 alkyl-C (O)-(C 1-4 ) branched or unbranched alkyl; amino-C 1-5 alkyl; mono- or di- (C 1-3 ) alkylamino- C 1-5 alkyl; R 9 -C 1-5 alkyl; R 10 -C 1-5 alkoxy; R 11 -C (O) -C 1-5 alkyl; and R 12 -C 1-5 alkyl (R 13 ) Substituted with 0 to 3 groups independently selected from the group consisting of N;
Selected from the group consisting of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, which may be partially or wholly halogenated and substituted with 1 to 3 carbon atoms of an alkyl group Optionally substituted cycloalkyl; or
C 1-6 alkoxycarbonyl C 1-6 alkyl; or

Ｒ1及びＲ2は一緒になって縮合フェニル又はピリジニル環を任意で形成してもよく；
Ｒ8及びＲ13はそれぞれ独立して、水素及び部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキルからなる群から選択され；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12はそれぞれ独立して、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール及びテトラゾールからなる群から選択され；
Ｘが、１個の−Ｙ−Ｚに直接結合していることを特徴とする。 R 1 and R 2 together may optionally form a fused phenyl or pyridinyl ring;
R 8 and R 13 are each independently selected from the group consisting of hydrogen and branched or unbranched alkyl having 1 to 4 carbon atoms which may be partially or wholly halogenated;
R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 9 , R 10 , R 11 and R 12 are each independently selected from the group consisting of morpholine, piperidine, piperazine, imidazole and tetrazole;
X is directly bonded to one -YZ.

さらに別の実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が式５ａで表される化合物から選択され、式中、
Ａｒ1がピラゾール；
Ｘが、１個のオキソ基又は１〜３個の炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシもしくは炭素数１〜４のアルキルアミノ鎖（それぞれは分岐又は分岐していない）で置換されていてもよい、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル；あるいは、
フェニル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピラジニル、ピペリジニル又はピリミジニルを表し、それぞれ独立して炭素数１〜２のアルキル、炭素数１〜２のアルコキシ、ヒドロキシ又はハロゲンの１〜３個で置換されていてもよいもの；
Ｚが、フェニル；ピリジニル、イミダゾリル及びフラニルから選択されるヘテロアリール；２−オキサ−５−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノスルホキシド及びピペリジニルから選択される複素環を表し、前記Ｚはそれぞれ、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、アロイル、モルホリノカルボニル、炭素数１〜３のアシル、オキソ、ヒドロキシ、ピリジニル−Ｃ1-3アルキル、イミダゾリル−Ｃ1-3アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル、カルボキシ、フェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル、アミノ−S(O)m、Ｃ1-6アルキル−S(O)m、又はフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル−S(O)mの中から１〜３個で置換されているもの；あるいは、 In yet another embodiment, the invention relates to the use of a p38 kinase inhibitor to prepare an inhalable pharmaceutical composition for the treatment of mucus hypersecretion, wherein the p38 kinase inhibitor is of formula 5a. Selected from the compounds represented by:
Ar 1 is pyrazole;
X is one oxo group or 1 to 3 C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy or C1-C4 alkylamino chain (each not branched or branched). Optionally substituted cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl; or
Represents phenyl, furanyl, thienyl, pyridinyl, pyrazinyl, piperidinyl or pyrimidinyl, each independently substituted with 1 to 3 of alkyl having 1 to 2 carbons, alkoxy having 1 to 2 carbons, hydroxy or halogen good thing;
Z is phenyl; heteroaryl selected from pyridinyl, imidazolyl and furanyl; 2-oxa-5-aza-bicyclo [2.2.1] heptanyl, pentamethylenesulfidyl, pentamethylenesulfoxydyl, pentamethylenesulfonyl, tetrahydrofura Represents a heterocyclic ring selected from nyl, tetrahydropyranyl, piperazinyl, morpholino, thiomorpholino, thiomorpholino sulfoxide and piperidinyl, wherein Z is a halogen, an alkyl having 1 to 6 carbons, an alkoxy having 1 to 6 carbons, C 1-3 alkoxy-C 1-3 alkyl, C 1-6 alkoxycarbonyl, aroyl, morpholinocarbonyl, C 1-3 acyl, oxo, hydroxy, pyridinyl-C 1-3 alkyl, imidazolyl-C 1-3 Alkyl, tetrahydrofuranyl-C 1-3 alkyl , Nitrile-C 1-3 alkyl, nitrile, carboxy, phenyl ring is substituted with 1-2 of halogen, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, hydroxy or mono- or di- (C 1-3 alkyl) amino Optionally phenyl, amino-S (O) m , C 1-6 alkyl-S (O) m , or phenyl ring is halogen, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, hydroxy, halogen, mono- or di- ( C 1-3 alkyl) substituted with 1 to 3 of phenyl-S (O) m optionally substituted with 1 to 2 of amino; or

Ｚが、窒素原子がアミノＣ1-6アルキル、炭素数１〜３のアルキル、アリールＣ0-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-3アルキル、炭素数１〜５のアルコキシ、アロイル、炭素数１〜３のアシル、Ｃ1-3アルキル-S(O)m‐、ピリジニルＣ0-3アルキル、テトラヒドロフラニルＣ0-3アルキル又はアリールＣ0-3アルキル-S(O)m‐によって独立して一置換又は二置換されていてもよい、アミノ、アミノカルボニル又はアミノ−Ｃ1-3アルキルの１〜３個で置換されていてもよく、アミノ基に結合する前記アルキル及びアリールはそれぞれ、ハロゲン、炭素原子１〜６のアルキル又は炭素原子１〜６のアルコキシからなる群から選択される１〜２個で置換されていてもよく；あるいは、
Ｚが、ヒドロキシ；ヒドロキシＣ1-3アルキル；ハロゲン；ニトリル；窒素原子が
炭素数１〜６のアルキル、ピリジニルＣ0-3アルキル、テトラヒドロフラニルＣ0-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-3アルキル、炭素数１〜３のアシル、ニトリルＣ1-4アルキル、又はフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニルによって独立して一置換又は二置換されていてもよいアミノ；あるいは、
Ｚが、分岐又は分岐していない炭素数１〜６のアルキル、炭素原子１〜６のアルコキシ又はニトリルＣ1-4アルキル； Z is a nitrogen atom of amino C 1-6 alkyl, C 1-3 alkyl, aryl C 0-3 alkyl, C 1-5 alkoxy C 1-3 alkyl, C 1-5 alkoxy, aroyl, carbon Independently by acyl of the number 1 to 3, C 1-3 alkyl-S (O) m- , pyridinyl C 0-3 alkyl, tetrahydrofuranyl C 0-3 alkyl or aryl C 0-3 alkyl-S (O) m- And optionally substituted with 1-3 of amino, aminocarbonyl or amino-C 1-3 alkyl, which may be mono- or di-substituted, and the alkyl and aryl bonded to the amino group are each Optionally substituted with 1 to 2 selected from the group consisting of halogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms or alkoxy of 1 to 6 carbon atoms;
Z is hydroxy; hydroxy C 1-3 alkyl; halogen; nitrile; alkyl having 1 to 6 carbon atoms, pyridinyl C 0-3 alkyl, tetrahydrofuranyl C 0-3 alkyl, C 1-5 alkoxy C 1- 3- alkyl, acyl having 1 to 3 carbon atoms, nitrile C 1-4 alkyl, or phenyl ring is halogen, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, hydroxy or mono- or di- (C 1-3 alkyl) amino 1- An amino optionally mono- or disubstituted independently by two optionally substituted phenyl; or
Z is branched or unbranched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms or nitrile C 1-4 alkyl;

Ｒ1が、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキル基；あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル及びシクロヘプタニル、又はそのようなシクロアルキル基の類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がO、S及びNHからなる群からそれぞれ独立して選択される基で置換されているもの；あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３の分岐又は分岐していないアルキルで置換されていてもよい炭素数３〜１０の分岐アルケニル；あるいは、
１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよい、シクロペンテニル及びシクロヘキセニル； R 1 is a branched or unbranched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be partially or wholly halogenated; or
Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentanyl, cyclohexanyl, which may be partially or wholly halogenated and optionally substituted with 1 to 3 carbon atoms of an alkyl group, and Cycloheptanyl, or an analog of such a cycloalkyl group, wherein 1 to 3 methylene groups constituting the ring are each substituted with a group independently selected from the group consisting of O, S and NH; Or
A branched alkenyl having 3 to 10 carbon atoms, which may be partially or wholly halogenated and optionally substituted with 1 to 3 carbon atoms having 1 to 3 branched or unbranched alkyls; Or
Cyclopentenyl and cyclohexenyl, optionally substituted by 1 to 3 alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms;

Ｒ2が、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、ニトリルで置換されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル；
Ｒ3が、フェニル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びピラゾリルからなる群から選択される複素環基であって、これらのフェニル又は複素環基は、フェニル、このパラグラフ前記の群から選択される複素環、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、フェニルＣ1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ、Ｃ1-3チオアルキル、Ｃ1-3チオアルキルＣ1-5アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ、NH2C(O)又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｃ1-6アルコキシカルボニルＣ1-6アルキル；あるいは、
Ｒ3が、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよい、シクロプロピル又はシクロペンチル；あるいは、
Ｒ1及びＲ2は一緒になって縮合フェニル又はピリジニル環を任意で形成してもよいことを特徴とする。 A branched or unbranched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, R 2 may be partially or wholly halogenated and optionally substituted with nitrile;
R 3 is phenyl or a heterocyclic group selected from the group consisting of pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl and pyrazolyl, wherein these phenyl or heterocyclic groups are phenyl, a heterocyclic ring selected from the preceding group of paragraphs C 1-6 branched or unbranched alkyl, phenyl C 1-5 alkyl, halogen, hydroxy, oxo, nitrile, partially or wholly halogenated, which may be partially or wholly halogenated C 1-3 alkoxy optionally substituted, C 1-3 thioalkyl, C 1-3 thioalkyl C 1-5 alkyl, amino, mono- or di- (C 1-3 ) alkylamino, NH 2 C Optionally substituted by 1 to 5 groups selected from the group consisting of (O) or mono- or di- (C 1-3 ) alkylaminocarbonyl; or
C 1-6 alkoxycarbonyl C 1-6 alkyl; or
Cyclopropyl or cyclopentyl, wherein R 3 may be partially or wholly halogenated and optionally substituted with 1 to 3 C 1-3 alkyl groups;
R 1 and R 2 may be optionally combined to form a fused phenyl or pyridinyl ring.

別の実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が式５ａで表される化合物から選択され、式中、
Ｙが、−ＣＨ2−、−Ｏ−（ＣＨ2）0-3−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−、ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−、−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ2（ＣＨ2ＣＨ3）−又は結合；
Ｘが、１個のオキソ基又は１〜３個の炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシもしくは炭素数１〜４のアルキルアミノ鎖（それぞれは分岐又は分岐していない）で置換されていてもよいシクロヘキセニル；あるいは、
フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピペリジニル又はピリミジニルを表し、それぞれ独立して炭素数１〜２のアルキル、炭素数１〜２のアルコキシ、ヒドロキシ又はハロゲンの１〜３個で置換されていてもよいもの； In another embodiment, the invention relates to the use of a p38 kinase inhibitor to prepare an inhalable pharmaceutical composition for the treatment of mucus hypersecretion, wherein the p38 kinase inhibitor is of formula 5a Selected from the compounds represented by the formula:
Y is, -CH 2 -, - O- ( CH 2) 0-3 -, - CH 2 CH 2 -, - CH 2 NH -, - CH 2 CH 2 -NH-, NH-CH 2 CH 2 -, -CH 2 -NH-CH 2 -, - NH -, - NH-C (O) -, - C (O) -, - CH (OH) -, - CH 2 (CH 2 CH 3) - or a bond;
X is one oxo group or 1 to 3 C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy or C1-C4 alkylamino chain (each not branched or branched). Optionally substituted cyclohexenyl; or
Represents phenyl, pyridinyl, pyrazinyl, piperidinyl or pyrimidinyl, each independently substituted with 1 to 3 of alkyl having 1 to 2 carbon atoms, alkoxy having 1 to 2 carbon atoms, hydroxy or halogen;

Ｚが、フェニル；ピリジニル、イミダゾリル及びフラニルから選択されるヘテロアリール；２−オキサ−５−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノスルホキシド及びピペリジニルから選択される複素環であり、前記Ｚがそれぞれ、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、アロイル、モルホリノカルボニル、炭素数１〜３のアシル、オキソ、ヒドロキシ、ピリジニル−Ｃ1-3アルキル、イミダゾリル−Ｃ1-3アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル、カルボキシ、フェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル、アミノ−S(O)m、Ｃ1-6アルキル−S(O)m、又はフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル−S(O)mの中から１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｚが、窒素原子がアミノＣ1-6アルキル、炭素数１〜３のアルキル、アリールＣ0-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-3アルキル、炭素数１〜５のアルコキシ、アロイル、炭素数１〜３のアシル、Ｃ1-3アルキル-S(O)m‐又はアリールＣ0-3アルキル-S(O)m‐によって独立して一置換又は二置換されていてもよい、アミノ又はアミノカルボニルの１〜３個で置換されていてもよく、アミノ基に結合する前記アルキル及びアリールはそれぞれ、ハロゲン、炭素原子１〜６のアルキル又は炭素原子１〜６のアルコキシからなる群から選択される１〜２個で置換されていてもよく；あるいは、 Z is phenyl; heteroaryl selected from pyridinyl, imidazolyl and furanyl; 2-oxa-5-aza-bicyclo [2.2.1] heptanyl, pentamethylenesulfidyl, pentamethylenesulfoxydyl, pentamethylenesulfonyl, tetrahydrofura A heterocyclic ring selected from nyl, tetrahydropyranyl, piperazinyl, morpholino, thiomorpholino, thiomorpholino sulfoxide and piperidinyl, wherein Z is a halogen, an alkyl having 1 to 6 carbons, an alkoxy having 1 to 6 carbons, C 1-3 alkoxy-C 1-3 alkyl, C 1-6 alkoxycarbonyl, aroyl, morpholinocarbonyl, C 1-3 acyl, oxo, hydroxy, pyridinyl-C 1-3 alkyl, imidazolyl-C 1-3 Alkyl, tetrahydrofuranyl-C 1-3 alkyl , Nitrile-C 1-3 alkyl, nitrile, carboxy, phenyl ring is substituted with 1-2 of halogen, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, hydroxy or mono- or di- (C 1-3 alkyl) amino Optionally phenyl, amino-S (O) m , C 1-6 alkyl-S (O) m , or phenyl ring is halogen, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, hydroxy, halogen, mono- or di- ( C 1-3 alkyl) amino optionally substituted with 1-3 of phenyl-S (O) m optionally substituted with 1-2 of amino; or
Z is amino C 1-6 alkyl, C 1-3 alkyl, aryl C 0-3 alkyl, C 1-5 alkoxy C 1-3 alkyl, C 1-5 alkoxy, aroyl, carbon An acyl or a C1-3 alkyl-S (O) m -or aryl C 0-3 alkyl-S (O) m- independently of mono- or di-substituent, The alkyl and aryl bonded to the amino group may be substituted with 1 to 3 of aminocarbonyl, and are each selected from the group consisting of halogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms or alkoxy of 1 to 6 carbon atoms. Or may be substituted with 1-2;

Ｚが、ヒドロキシ；ヒドロキシＣ1-3アルキル；ハロゲン；ニトリル；窒素原子が
炭素数１〜３のアルキル、ピリジニルＣ1-2アルキル、テトラヒドロフラニルＣ1-2アルキル、Ｃ1-3アルコキシＣ1-3アルキル、炭素数１〜３のアシル、ニトリルＣ1-4アルキル、又はフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニルによって独立して一置換又は二置換されていてもよいアミノ；あるいは、
Ｚが、分岐又は分岐していない炭素数１〜６のアルキル、炭素原子１〜６のアルコキシ又はニトリルＣ1-4アルキル； Z is hydroxy; hydroxy C 1-3 alkyl; halogen; nitrile; alkyl having 1 to 3 carbon atoms, pyridinyl C 1-2 alkyl, tetrahydrofuranyl C 1-2 alkyl, C 1-3 alkoxy C 1- 3- alkyl, acyl having 1 to 3 carbon atoms, nitrile C 1-4 alkyl, or phenyl ring is halogen, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, hydroxy or mono- or di- (C 1-3 alkyl) amino 1- An amino optionally mono- or disubstituted independently by two optionally substituted phenyl; or
Z is branched or unbranched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms or nitrile C 1-4 alkyl;

Ｒ1が、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキル基；
Ｒ2が、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、ニトリルで置換されていてもよい炭素数１〜３の分岐又は分岐していないアルキル；
Ｒ3が、フェニル、又はピリジニル、ピリミジニル及びピラゾリルからなる群から選択される複素環基であって、これらのフェニル又は複素環基が、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３の分岐又は分岐していないアルキル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ、Ｃ1-3チオアルキル、Ｃ1-3チオアルキルＣ1-5アルキル、アミノ又はNH2C(O)からなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｃ1-3アルコキシカルボニル；あるいは、
Ｒ3が、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよい、シクロプロピル又はシクロペンチルであることを特徴とする。 A branched or unbranched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms in which R 1 may be partially or wholly halogenated;
A branched or unbranched alkyl having 1 to 3 carbon atoms, R 2 may be partially or wholly halogenated and optionally substituted with nitrile;
R 3 is phenyl or a heterocyclic group selected from the group consisting of pyridinyl, pyrimidinyl and pyrazolyl, and these phenyl or heterocyclic group may be partially or wholly halogenated carbon atoms 1 to 3 branched or unbranched alkyl, partially or fully halogenated alkoxy having 1 to 3 carbon atoms, C 1-3 thioalkyl, C 1-3 thioalkyl C 1-5 alkyl, Optionally substituted with 1 to 5 groups selected from the group consisting of amino or NH 2 C (O); or
C 1-3 alkoxycarbonyl; or
R 3 is cyclopropyl or cyclopentyl, which may be partially or wholly halogenated and optionally substituted with 1 to 3 carbon atoms of an alkyl group. And

さらに別の実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が式５ａで表される化合物から選択され、式中、
Ａｒ1が５−ｔ−ブチル−ピラゾール−３−イルであり、ピラゾール環が１〜２個のＲ2又はＲ3で独立して置換され；
Ｘがシクロヘキセニル；あるいは、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピペリジニル又はピリミジニルを表し、それぞれ独立して炭素数１〜２のアルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよく； In yet another embodiment, the invention relates to the use of a p38 kinase inhibitor to prepare an inhalable pharmaceutical composition for the treatment of mucus hypersecretion, wherein the p38 kinase inhibitor is of formula 5a. Selected from the compounds represented by:
Ar 1 is 5-t-butyl-pyrazol-3-yl and the pyrazole ring is independently substituted with 1 to 2 R 2 or R 3 ;
X represents cyclohexenyl; or represents phenyl, pyridinyl, pyrazinyl, piperidinyl or pyrimidinyl, each independently substituted with 1 to 2 carbon alkoxy or hydroxy;

Ｚが、フェニル；ピリジニル及びフラニルから選択されるヘテロアリール；２−オキサ−５−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ及びピペリジニルから選択される複素環であり、前記Ｚはそれぞれ、炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜３のアルコキシ、オキソ、ヒドロキシ又はNH2C(O)‐の１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｚが、ヒドロキシＣ1-3アルキル、又は窒素原子がピリジニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、Ｃ1-3アルコキシＣ1-3アルキル、炭素数１〜３のアシル又はニトリルＣ1-4アルキルによって独立して一置換又は二置換されていてもよいアミノ；あるいは、
ＺがニトリルＣ1-4アルキル；
Ｒ3が、フェニル、又はピリジニル、ピリミジニル及びピラゾリルからなる群から選択される複素環基であって、これらのフェニル又は複素環基が、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜２のアルキル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜２のアルコキシ、Ｃ1-2チオアルキル、Ｃ1-2チオアルキルＣ1-3アルキル、アミノ又はNH2C(O)からなる群から選択される１〜２個の基で置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｃ1-3アルコキシカルボニル；あるいは、
Ｒ3が、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよい、シクロプロピル又はシクロペンチルであることを特徴とする。 Z is phenyl; heteroaryl selected from pyridinyl and furanyl; 2-oxa-5-aza-bicyclo [2.2.1] heptanyl, pentamethylenesulfidyl, pentamethylenesulfoxydyl, tetrahydrofuranyl, piperazinyl, morpholino, A heterocyclic ring selected from thiomorpholino and piperidinyl, wherein Z is 1 to 3 of alkyl having 1 to 3 carbon atoms, alkoxy having 1 to 3 carbon atoms, oxo, hydroxy or NH 2 C (O) — Optionally substituted with; or
Z is independently selected from hydroxy C 1-3 alkyl, or a nitrogen atom is pyridinylmethyl, tetrahydrofuranylmethyl, C 1-3 alkoxy C 1-3 alkyl, C 1-3 acyl or nitrile C 1-4 alkyl. Optionally substituted or disubstituted amino; or
Z is a nitrile C 1-4 alkyl;
R 3 is phenyl or a heterocyclic group selected from the group consisting of pyridinyl, pyrimidinyl and pyrazolyl, and these phenyl or heterocyclic group may be partially or wholly halogenated carbon atoms 1-2 alkyl, partially or fully halogenated alkoxy having 1 to 2 carbon atoms, C 1-2 thioalkyl, C 1-2 thioalkyl C 1-3 alkyl, amino or NH 2 C ( Optionally substituted by 1 to 2 groups selected from the group consisting of O); or
C 1-3 alkoxycarbonyl; or
R 3 is cyclopropyl or cyclopentyl, which may be partially or wholly halogenated and optionally substituted with 1 to 3 carbon atoms of an alkyl group. And

さらに別の実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、式５ａで表され式中Ｘがピリジニルである化合物から選択されることを特徴とする。
さらにまた別の実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、式５ａで表され、式中ピリジニルが３−ピリジニル位置を介してＡｒ1に結合している化合物から選択されることを特徴とする。
好ましくは、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、式５ａで表される以下の化合物及び製薬学的に許容されるそれらの誘導体から選択されることを特徴とする。 In yet another embodiment, the present invention relates to the use of a p38 kinase inhibitor to prepare an inhalable pharmaceutical composition for the treatment of mucus hypersecretion, wherein the p38 kinase inhibitor is of the formula It is selected from the compounds represented by 5a, wherein X is pyridinyl.
In yet another embodiment, the invention relates to the use of a p38 kinase inhibitor to prepare an inhalable pharmaceutical composition for the treatment of mucus hypersecretion, wherein the p38 kinase inhibitor comprises: It is characterized in that it is selected from the compounds of the formula 5a, wherein pyridinyl is bound to Ar 1 via the 3-pyridinyl position.
Preferably, the present invention relates to the use of a p38 kinase inhibitor for preparing an inhalable pharmaceutical composition for the treatment of mucus hypersecretion, said p38 kinase inhibitor being represented by formula 5a It is selected from the following compounds and their pharmaceutically acceptable derivatives.

1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-モルホリン-4-イル-メチルフェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[3-(4-モルホリン-4-イル-メチルフェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-モルホリン-4-イル-メチルフラン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル-メチル)シクロヘキセニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(4-モルホリン-4-イル)エチルフェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-diメチルアミノメチルフェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、 1- [5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (4-morpholin-4-yl-methylphenyl) -naphthalen-1-yl] -urea ,
1- [5-t-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [3- (4-morpholin-4-yl-methylphenyl) -naphthalen-1-yl] -urea ,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (5-morpholin-4-yl-methylfuran-2-yl) -naphthalene-1- Il] -urea,
1- [5-t-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (3- (morpholin-4-yl-methyl) cyclohexenyl) -naphthalen-1-yl ]-urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2- (4-morpholin-4-yl) ethylphenyl) -naphthalen-1-yl ]-urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (4-dimethylaminomethylphenyl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (5- (morpholin-4-yl-methyl) pyridin-2-yl) -naphthalene- 1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (morpholin-4-yl-methyl) pyridin-3-yl) -naphthalene- 1-yl] -urea,

1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-(モルホリン-4-イル)エチルアミノ)シクロヘキセニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3,4-(モルホリン-4-イル-メチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル-メチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピペリジン-1-イル-メチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-(ピリジン-2-イル)エチルアミノ)シクロヘキセニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(2-(ピリジン-4-イル)エチルアミノメチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(ピリジン-3-イル-メチルアミノメチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、 1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (morpholin-4-yl-methyl) pyridine -3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (morpholin-4-yl-methyl) pyridin-3-yl) -naphthalene-1- Il] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (3- (2- (morpholin-4-yl) Ethylamino) cyclohexenyl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (3,4- (morpholin-4-yl-methyl) phenyl) -naphthalene-1- Il] -urea,
1- [5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (4-methylpiperazin-1-yl-methyl) phenyl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (piperidin-1-yl-methyl) phenyl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (3- (2- (pyridin-2-yl)) Ethylamino) cyclohexenyl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (4- (2- (pyridin-4-yl) ethylaminomethyl) phenyl) naphthalene- 1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (4- (pyridin-3-yl-methylaminomethyl) phenyl) naphthalen-1-yl ]-urea,

1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(3,4-ジメトキシフェニルメチル)-3-ヒドロキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(モルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(モルホリン-4-イル-メチル)イミダゾール-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(モルホリン-4-イル-メチル)イミダゾール-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(フラン-3-イル-メチル)-3-ヒドロキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(4-ヒドロキシブチルアミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(ピリジン-3-イル-メチル)-3-ヒドロキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(4-メチル-3-カルバミルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(イミダゾール-2-イル-メチル)-3-ヒドロキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、 1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (4- (3,4-dimethoxyphenylmethyl)- 3-hydroxyphenyl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-3-yl) naphthalene-1- Il] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (4- (morpholin-4-yl-methyl) phenyl ) Naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (4- (morpholin-4-yl-methyl) imidazole -1-yl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (4- (morpholin-4-yl-methyl) imidazol-1-yl) naphthalene-1 -Il] -Urea,
1- [5-t-butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (4- (furan-3-yl-methyl)- 3-hydroxyphenyl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (4-hydroxybutylamino) pyridine-3 -Yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (4- (pyridin-3-yl-methyl)- 3-hydroxyphenyl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (4-methyl-3-carbamylphenyl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (morpholin-4-yl-methyl) pyridine -3-yl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (4- (imidazol-2-yl-methyl)- 3-hydroxyphenyl) naphthalen-1-yl] -urea,

1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(3-ヒドロキシモルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N-2-メトキシエチル-N-メチルアミノメチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(4-ヒドロキシモルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル-メチル)シクロヘキセニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(テトラヒドロフラン-3-イル-メチル)-3-ヒドロキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N,N-ジ-(2-メトキシエチル)アミノメチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(3-シアノプロポキシ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、 1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (4- (3-hydroxymorpholin-4-yl- Methyl) phenyl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (4- (N-2-methoxyethyl-N- Methylaminomethyl) phenyl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (4- (4-hydroxymorpholin-4-yl- Methyl) phenyl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (3- (morpholin-4-yl-methyl) cyclo Hexenyl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (4- (tetrahydrofuran-3-yl-methyl)- 3-hydroxyphenyl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (4- (N, N-di- (2- Methoxyethyl) aminomethyl) phenyl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (3-cyanopropoxy) pyridine-3- Yl) naphthalen-1-yl] -urea,

1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-モルホリン-4-イル-メチル-ピペリジニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N,N-ジ-(2-シアノエチル)アミノメチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(1-モルホリン-4-イル-インダン-5-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(フラン-2-イル-メチル)-3-ヒドロキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(チオモルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(3-カルボキサミドモルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(2-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(4-ヒドロキシブチルオキシ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[3-t-ブチル-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(フラン-2-イル-メチル)-3-メトキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、 1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (4-morpholin-4-yl-methyl-piperidinyl) Naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (4- (N, N-di- (2- Cyanoethyl) aminomethyl) phenyl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (1-morpholin-4-yl-indan-5-yl) -naphthalen-1-yl ]-urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (4- (furan-2-yl-methyl)- 3-hydroxyphenyl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (4- (thiomorpholin-4-yl-methyl) Phenyl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (4- (3-carboxamidomorpholin-4-yl- Methyl) phenyl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (4- (2-methyl-3-oxo-piperazine) -1-yl-methyl) phenyl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (2-methylpyrimidin-5-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (morpholin-4-yl-methyl) pyridine- 3-yl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (4-hydroxybutyloxy) pyridine-3 -Yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [3-t-Butyl-1'H- [1,4 '] bipyrazol-5-yl] -3- [4- (6- (morpholin-4-yl-methyl) pyridin-3-yl) naphthalene -1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (4- (furan-2-yl-methyl)- 3-methoxyphenyl) naphthalen-1-yl] -urea,

1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-(モルホリン-4カルボニル)ピラジン-2-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(テトラヒドロチオピラン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-シアノエチル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メトキシピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-アミノピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-4-カルボニル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、 1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (5- (morpholine-4carbonyl) pyrazine-2- Yl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (tetrahydrothiopyran-4-yl-amino) ) Pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2- (2-cyanoethyl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (morpholin-4-yl-methyl) pyridin-3-yl)- Naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (2,6-dimethylmorpholine-4- Yl-methyl) pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (2-methoxypyridin-5-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (morpholin-4-yl-methyl) pyridine- 3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (2-aminopyridin-5-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (morpholin-4-yl-methyl) pyridine- 3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (morpholin-4-yl) -Methyl) pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (morpholin-4-yl-4-carbonyl) ) Pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,

1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(3-カルバミルフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N-(2-シアノエチル)-N-(ピリジン-3-イル-メチル)アミノメチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N-(2-シアノエチル)-N-(ピリジン-2-イル-メチル)アミノメチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N-(2-シアノエチル)-N-(テトラヒドロフラン-2-イル-メチル)アミノメチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)-4-メトキシピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-モルホリン-4-イル-プロピル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(N-(3-メトキシプロピル)アミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(N-(3-メトキシプロピル)-N-メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、 1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (2-oxa-5-aza-bicyclo [2.2.1] hept-5-yl-methyl) pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (4- (3-carbamylphenyl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (4- (N- (2-cyanoethyl) -N -(Pyridin-3-yl-methyl) aminomethyl) phenyl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (4- (N- (2-cyanoethyl) -N -(Pyridin-2-yl-methyl) aminomethyl) phenyl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (4- (N- (2-cyanoethyl) -N -(Tetrahydrofuran-2-yl-methyl) aminomethyl) phenyl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (morpholin-4-yl-methyl)- 4-methoxypyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (1-morpholin-4-yl-propyl) ) Pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (N- (3-methoxypropyl) amino ) Pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (N- (3-methoxypropyl)- N-methylamino) pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,

1-[3-t-ブチル-1'-メチル-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-ベンジル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N-N-ジ-(2-シアノエチル)アミノメチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(4-カルバミルフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-テトラヒドロチオピラン-4イル-アミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(テトラヒドロピラン-4イル-アミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[3-t-ブチル-1'-(3-シアノプロピル)-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、 1- [3-t-butyl-1'-methyl-1'H- [1,4 '] bipyrazol-5-yl] -3- [4- (6- (morpholin-4-yl-methyl) pyridine- 3-yl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2-benzyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (morpholin-4-yl-methyl) pyridin-3-yl) -naphthalene-1- Il] -urea,
1- [5-t-butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (4- (NN-di- (2-cyanoethyl) Aminomethyl) phenyl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (4- (4-carbamylphenyl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (1-oxo-tetrahydrothiopyran-4) Yl-amino) pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (tetrahydropyran-4-yl-amino) pyridine -3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [3-t-Butyl-1 '-(3-cyanopropyl) -1'H- [1,4'] bipyrazol-5-yl] -3- [4- (6- (morpholin-4-yl) -Methyl) pyridin-3-yl) naphthalen-1-yl] -urea,

1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-メタンスルフィニルフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-メタンスルホニルフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-スルホアミドフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル)カルボニルフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-(テトラヒドロチオピラン-4イル-アミノ)ピラジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(メチルカルボニルアミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-4-カルボニル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、 1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (3-methanesulfinylphenyl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (3-methanesulfonylphenyl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (3-sulfoamidophenyl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (3- (morpholin-4-yl) carbonylphenyl) naphthalen-1-yl] -urea ,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (5- (tetrahydrothiopyran-4-yl-amino) Pyrazin-2-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (methylcarbonylamino) pyridin-3-yl ) -Naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (morpholin-4-yl-4-carbonyl) phenyl) -naphthalene-1- Il] -urea,

1-[3-t-ブチル-1'-(3-メチルスルファニルプロピル)-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-(モルホリン-4-イル-カルボニル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-(モルホリン-4-イル-メチル)ピラジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-アミノピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-メチルピペリジン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(2-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-カルボニル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、 1- [3-t-Butyl-1 '-(3-methylsulfanylpropyl) -1'H- [1,4'] bipyrazol-5-yl] -3- [4- (6- (morpholine-4- Yl-methyl) pyridin-3-yl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (5- (morpholin-4-yl-carbonyl) pyridin-3-yl) -naphthalene- 1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (5- (morpholin-4-yl-methyl) pyrazine -2-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6-aminopyridin-3-yl) naphthalene-1 -Il] -Urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (1-methylpiperidin-4-yl- Amino) pyridin-3-yl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (2-methylpyrimidin-5-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (2-methyl-3-oxo-piperazine- 1-yl-methyl) pyridin-3-yl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2- (2-methylpyrimidin-5-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (morpholin-4-yl-carbonyl) pyridine- 3-yl) naphthalen-1-yl] -urea,

1-[5-t-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(N,N-ジ-(2-メトキシエチル)アミノメチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-チオモルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(テトラヒドロピラン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-(モルホリン-4-イル-メチル)ピラジン-2-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチルチオピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(2-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(ピリジン-3-イル-オキシ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、 1- [5-t-Butyl-2- (2-methylpyrimidin-5-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (N, N-di- (2-methoxy) Ethyl) aminomethyl) pyridin-3-yl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (2-methylpyrimidin-5-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (1-oxo-thiomorpholin-4-yl) -Methyl) pyridin-3-yl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (2-methylpyrimidin-5-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (tetrahydropyran-4-yl-amino) pyridine -3-yl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (2-methylpyrimidin-5-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (5- (morpholin-4-yl-methyl) pyrazine- 2-yl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2- (2-methylthiopyrimidin-5-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (morpholin-4-yl-methyl) pyridine- 3-yl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (2-methyl-3-oxo-piperazin-1-yl-methyl) pyridine -3-yl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (pyridin-3-yl-oxy) pyridin-3-yl) naphthalene-1 -Il] -Urea,

1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(ピリジン-3-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-カルバミルピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(モルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[3-t-ブチル-1'-メチル-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(ピリジン-3-イル-アミノ)ピリミジン-5-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-テトラヒドロチオピラン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、 1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (pyridin-3-yl-amino) pyridin-3-yl) naphthalene-1 -Il] -Urea,
1- [5-t-Butyl-2- (2-methoxypyrimidin-5-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (morpholin-4-yl-methyl) pyridine- 3-yl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (5-carbamylpyridin-3-yl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (2-aminopyrimidin-5-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (morpholin-4-yl-methyl) pyridine- 3-yl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2- (2-methylpyrimidin-5-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (4- (morpholin-4-yl-methyl) phenyl) Naphthalen-1-yl] -urea,
1- [3-t-butyl-1′-methyl-1′H- [1,4 ′] bipyrazol-5-yl] -3- [4- (6- (morpholin-4-yl-methyl) phenyl) Naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (2-cyclopropylpyrimidin-5-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (morpholin-4-yl-methyl) pyridine -3-yl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2- (pyridin-3-yl-amino) pyrimidin-5-yl) naphthalene-1 -Il] -Urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (1-oxo-tetrahydrothiopyran-4-yl-amino) pyridine-3 -Yl) naphthalen-1-yl] -urea,

1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(チオモルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-ベンジル-3H-イミダゾール[4,5-b]ピリジン-6-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(ピリジン-3-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル-カルボニル)ピリミジン-5-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリミジン-5-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-アミノ-4-カルバミルフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-チオモルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(ピリジン-3-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(ヒドロキシ-ピリジン-3-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリミジン-5-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素。 1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (thiomorpholin-4-yl-methyl) pyridin-3-yl) naphthalene- 1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (3-benzyl-3H-imidazole [4,5-b] pyridin-6-yl) Naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (pyridin-3-yl-methyl) pyridine -3-yl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2- (morpholin-4-yl-carbonyl) pyrimidin-5-yl) naphthalene-1 -Il] -Urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2- (morpholin-4-yl-methyl) pyrimidin-5-yl) naphthalene-1 -Il] -Urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (3-amino-4-carbamylphenyl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (1-oxo-thiomorpholin-4-yl-methyl) pyridine-3- Yl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (pyridin-3-yl-methyl) pyridin-3-yl) naphthalene-1 -Il] -Urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (hydroxy-pyridin-3-yl-methyl) pyridin-3-yl) naphthalene -1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (2-methylpyrimidin-5-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2- (morpholin-4-yl-methyl) pyrimidine- 5-yl) naphthalen-1-yl] -urea.

別の実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、式５ａで表される以下の化合物及びそれらの製薬学的に許容される誘導体から選択されることを特徴とする。
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-(ピリジン-2-イル)エチルアミノ)シクロヘキセニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(ピリジン-3-イル-メチルアミノメチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(モルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(4-ヒドロキシブチルアミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、 In another embodiment, the invention relates to the use of a p38 kinase inhibitor to prepare an inhalable pharmaceutical composition for the treatment of mucus hypersecretion, wherein the p38 kinase inhibitor is of formula 5a And the following pharmaceutically acceptable derivatives thereof:
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (5- (morpholin-4-yl-methyl) pyridin-2-yl) -naphthalene- 1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (morpholin-4-yl-methyl) pyridin-3-yl) -naphthalene- 1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (3- (2- (pyridin-2-yl)) Ethylamino) cyclohexenyl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (4- (pyridin-3-yl-methylaminomethyl) phenyl) naphthalen-1-yl ]-urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (4- (morpholin-4-yl-methyl) phenyl ) Naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (4-hydroxybutylamino) pyridine-3 -Yl) -naphthalen-1-yl] -urea,

1-[5-t-ブチル-2-(4-メチル-3-カルバミルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(4-ヒドロキシモルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル-メチル)シクロヘキセニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(テトラヒドロフラン-3-イル-メチル)-3-ヒドロキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N,N-ジ-(2-メトキシエチル)アミノメチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(3-シアノプロポキシ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、 1- [5-t-Butyl-2- (4-methyl-3-carbamylphenyl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (morpholin-4-yl-methyl) pyridine -3-yl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (4- (3-hydroxypiperidin-1-yl- Methyl) phenyl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (4- (4-hydroxymorpholin-4-yl- Methyl) phenyl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (3- (morpholin-4-yl-methyl) cyclo Hexenyl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (4- (tetrahydrofuran-3-yl-methyl)- 3-hydroxyphenyl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (4- (N, N-di- (2- Methoxyethyl) aminomethyl) phenyl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (3-cyanopropoxy) pyridine-3- Yl) naphthalen-1-yl] -urea,

1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-モルホリン-4-イル-メチル-ピペリジニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N,N-ジ-(2-シアノエチル)アミノメチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(フラン-2-イル-メチル)-3-ヒドロキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(チオモルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(3-カルボキサミドピペリジン-1-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、 1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (4-morpholin-4-yl-methyl-piperidinyl) Naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (4- (N, N-di- (2- Cyanoethyl) aminomethyl) phenyl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (4- (furan-2-yl-methyl)- 3-hydroxyphenyl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (4- (thiomorpholin-4-yl-methyl) Phenyl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (4- (3-carboxamidopiperidin-1-yl- Methyl) phenyl) naphthalen-1-yl] -urea,

1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(2-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(4-ヒドロキシブチルオキシ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[3-t-ブチル-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(テトラヒドロチオピラン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-シアノエチル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メトキシピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、 1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (4- (2-methyl-3-oxo-piperazine) -1-yl-methyl) phenyl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (2-methylpyrimidin-5-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (morpholin-4-yl-methyl) pyridine- 3-yl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (4-hydroxybutyloxy) pyridine-3 -Yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [3-t-Butyl-1'H- [1,4 '] bipyrazol-5-yl] -3- [4- (6- (morpholin-4-yl-methyl) pyridin-3-yl) naphthalene -1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (tetrahydrothiopyran-4-yl-amino) ) Pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2- (2-cyanoethyl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (morpholin-4-yl-methyl) pyridin-3-yl)- Naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (2,6-dimethylmorpholine-4- Yl-methyl) pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (2-methoxypyridin-5-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (morpholin-4-yl-methyl) pyridine- 3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,

1-[5-t-ブチル-2-(2-アミノピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-4-カルボニル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N-(2-シアノエチル)-N-(ピリジン-3-イル-メチル)アミノメチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N-(2-シアノエチル)-N-(テトラヒドロフラン-2-イル-メチル)アミノメチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)-4-メトキシピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-モルホリン-4-イル-プロピル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、 1- [5-t-Butyl-2- (2-aminopyridin-5-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (morpholin-4-yl-methyl) pyridine- 3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (morpholin-4-yl-4-carbonyl) ) Pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (2-oxa-5-aza-bicyclo [2.2.1] hept-5-yl-methyl) pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (4- (N- (2-cyanoethyl) -N -(Pyridin-3-yl-methyl) aminomethyl) phenyl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (4- (N- (2-cyanoethyl) -N -(Tetrahydrofuran-2-yl-methyl) aminomethyl) phenyl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (morpholin-4-yl-methyl)- 4-methoxypyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (1-morpholin-4-yl-propyl) ) Pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,

1-[3-t-ブチル-1'-メチル-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-テトラヒドロチオピラン-4イル-アミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(テトラヒドロピラン-4イル-アミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-(テトラヒドロチオピラン-4イル-アミノ)ピラジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(メチルカルボニルアミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[3-t-ブチル-1'-(3-メチルスルファニルプロピル)-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、 1- [3-t-butyl-1'-methyl-1'H- [1,4 '] bipyrazol-5-yl] -3- [4- (6- (morpholin-4-yl-methyl) pyridine- 3-yl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (1-oxo-tetrahydrothiopyran-4) Yl-amino) pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (tetrahydropyran-4-yl-amino) pyridine -3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (5- (tetrahydrothiopyran-4-yl-amino) Pyrazin-2-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (methylcarbonylamino) pyridin-3-yl ) -Naphthalen-1-yl] -urea,
1- [3-t-Butyl-1 '-(3-methylsulfanylpropyl) -1'H- [1,4'] bipyrazol-5-yl] -3- [4- (6- (morpholine-4- Yl-methyl) pyridin-3-yl) naphthalen-1-yl] -urea,

1-[5-t-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-チオモルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(テトラヒドロピラン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチルチオピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[3-t-ブチル-1'-メチル-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-テトラヒドロチオピラン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(チオモルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル-カルボニル)ピリミジン-5-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリミジン-5-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、 1- [5-t-Butyl-2- (2-methylpyrimidin-5-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (1-oxo-thiomorpholin-4-yl) -Methyl) pyridin-3-yl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (2-methylpyrimidin-5-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (tetrahydropyran-4-yl-amino) pyridine -3-yl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2- (2-methylthiopyrimidin-5-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (morpholin-4-yl-methyl) pyridine- 3-yl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (2-aminopyrimidin-5-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (morpholin-4-yl-methyl) pyridine- 3-yl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [3-t-butyl-1′-methyl-1′H- [1,4 ′] bipyrazol-5-yl] -3- [4- (6- (morpholin-4-yl-methyl) phenyl) Naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (1-oxo-tetrahydrothiopyran-4-yl-amino) pyridine-3 -Yl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (thiomorpholin-4-yl-methyl) pyridin-3-yl) naphthalene- 1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2- (morpholin-4-yl-carbonyl) pyrimidin-5-yl) naphthalene-1 -Il] -Urea,
1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2- (morpholin-4-yl-methyl) pyrimidin-5-yl) naphthalene-1 -Il] -Urea,

1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-チオモルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリミジン-5-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素。 1- [5-t-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (6- (1-oxo-thiomorpholin-4-yl-methyl) pyridine-3- Yl) naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (2-methylpyrimidin-5-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2- (morpholin-4-yl-methyl) pyrimidine- 5-yl) naphthalen-1-yl] -urea.

別の実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、ＷＯ00/55139に開示されているような式６で表される化合物及びそれらの製薬学的に許容される誘導体から選択されることを特徴とする。   In another embodiment, the invention relates to the use of a p38 kinase inhibitor to prepare an inhalable pharmaceutical composition for the treatment of mucus hypersecretion, said p38 kinase inhibitor comprising WO00 / It is characterized in that it is selected from the compounds of formula 6 as disclosed in 55139 and their pharmaceutically acceptable derivatives.

Figure 2005528374
Figure 2005528374

（式中、
Ｇは、炭素数６〜１０の芳香族炭素環又は飽和もしくは不飽和の炭素数３〜１０の非芳香族炭素環；あるいは、
Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を含む６〜１０員環のヘテロアリール；あるいは、
Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を含む５〜８員環の単環式複素環；あるいは、
Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を含む８〜１１員環の二環式複素環であり、Ｇが１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3で置換されているもの；
Ａｒは、フェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インダニル、インデニル又はインドリルを表し、それぞれが１個又はそれより多くのＲ4又はＲ5で置換されていてもよく； (Where
G is an aromatic carbocyclic ring having 6 to 10 carbon atoms or a saturated or unsaturated non-aromatic carbocyclic ring having 3 to 10 carbon atoms;
A 6-10 membered heteroaryl containing one or more heteroatoms selected from O, N and S; or
A 5- to 8-membered monocyclic heterocycle containing one or more heteroatoms selected from O, N and S; or
An 8- to 11-membered bicyclic heterocycle containing one or more heteroatoms selected from O, N and S, wherein G is one or more R 1 , R 2 or R Substituted by 3 ;
Ar represents phenyl, naphthyl, quinolinyl, isoquinolinyl, tetrahydronaphthyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, benzoimidazolyl, benzofuranyl, dihydrobenzofuranyl, indolinyl, benzothienyl, dihydrobenzothienyl, indanyl, indenyl or indolyl Each may be substituted with one or more R 4 or R 5 ;

Ｘは、１〜２個のオキソ基又は１〜３個の炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシもしくは炭素数１〜４のアルキルアミノ鎖で置換されていてもよい、炭素数５〜８のシクロアルキル又はシクロアルケニル；あるいは、
フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ジヒドロピリジノニル、マレイミジル、ジヒドロマレイミジル、ピペリジニル、ベンゾイミダゾール、３Ｈ−イミダゾ[4,5-b]ピリジン、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニル；
Ｙは結合、又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の飽和、不飽和の分岐もしくは分岐していない炭素鎖であって、炭素鎖において、１個又はそれより多くのメチレン基がO、N又はS(O)mで置換されていてもよく、またＹは、１〜２個のオキソ基、フェニル、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい１個又はそれより多くの炭素数１〜４のアルキルによって独立して置換されていてもよいもの；
Ｚは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、ピラニルを表し、それぞれが、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキル−S(O)m、CN、CONH2、COOH、又はフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルキルもしくは炭素数１〜６のアルコキシからなる群から選択される１〜２個で置換されていてもよいフェニルアミノの１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、 X is a carbon which may be substituted with 1 to 2 oxo groups or 1 to 3 alkyls having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms or alkylamino chain having 1 to 4 carbon atoms. A cycloalkyl or cycloalkenyl of the number 5-8; or
Phenyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridinonyl, dihydropyridinonyl, maleimidyl, dihydromalemidyl, piperidinyl, benzimidazole, 3H-imidazo [4,5-b] pyridine, piperazinyl, pyridazinyl Or pyrazinyl;
Y is a bond, or a saturated, unsaturated branched or unbranched carbon chain having 1 to 4 carbon atoms which may be partially or wholly halogenated, and one or more in the carbon chain Many methylene groups may be substituted with O, N or S (O) m , and Y may be substituted with 1-2 oxo groups, phenyl, or one or more halogen atoms. Optionally independently substituted by one or more alkyl of 1 to 4 carbon atoms;
Z represents phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, thienyl, pyranyl, each of which is halogen, alkyl having 1 to 6 carbons, alkoxy having 1 to 6 carbons, Hydroxy, amino, mono- or di- (C 1-3 alkyl) amino, C 1-6 alkyl-S (O) m , CN, CONH 2 , COOH, or phenyl ring is halogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms Or one optionally substituted with 1-3 of phenylamino optionally substituted with 1-2 selected from the group consisting of alkoxy having 1 to 6 carbons; or

テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラノニル、１，３−ジオキサノニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリノスルホキシジル、チオモルホリノスルホニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリミドニル、シクロヘキサノニル、シクロヘキサノリル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシジル又はテトラメチレンスルホニルを表し、それぞれが、ニトリル、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−Ｃ1-3アルキル、CONH2、フェニルアミノ−Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキルの１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、
ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、ニトリル、アミノ、ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルコキシ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、アミノ窒素が炭素数１〜３のアルキルもしくは炭素数１〜５のアルコキシアルキル、ピリジニル−Ｃ1-3アルキル、イミダゾリル−Ｃ1-3アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル−Ｃ1-3アルキル、カルボキサミド−Ｃ1-3アルキル、フェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル、Ｃ1-6アルキル−S(O)m、又はフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル−S(O)mに共有結合している第２もしくは第３アミン；あるいは、
Ｃ1-6アルキル−S(O)m、及びびフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル−S(O)m； Tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, 1,3-dioxolanonyl, 1,3-dioxanonyl, 1,4-dioxanyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiomorpholinosulfoxydyl, thiomorpholinosulfonyl, piperidinyl, piperidinonyl, piperazinyl, tetrahydropyrimidinyl, Cyclohexanonyl, cyclohexanolyl, pentamethylenesulfidyl, pentamethylenesulfoxydyl, pentamethylenesulfonyl, tetramethylenesulfide, tetramethylenesulfoxydyl or tetramethylenesulfonyl each represents a nitrile, 1 to 6 carbon atoms Alkyl, C 1-6 alkoxy, hydroxy, amino, mono- or di- (C 1-3 alkyl) amino-C 1-3 alkyl, CONH 2 , phenylamino-C 1-3 Optionally substituted with 1-3 of alkyl or C 1-3 alkoxy-C 1-3 alkyl;
Halogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, nitrile, amino, hydroxy, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, NH 2 C (O), mono- or di- (C 1-3 alkyl) aminocarbonyl, mono- or di -(C 1-6 alkyl) amino, amino nitrogen is alkyl having 1 to 3 carbon atoms or alkoxyalkyl having 1 to 5 carbon atoms, pyridinyl-C 1-3 alkyl, imidazolyl-C 1-3 alkyl, tetrahydrofuranyl-C 1-3 alkyl, nitrile-C 1-3 alkyl, carboxamide-C 1-3 alkyl, phenyl ring is halogen, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, hydroxy or mono- or di- (C 1-3 alkyl) amino 1 to 2 optionally substituted phenyl, C 1-6 alkyl-S (O) m , or the phenyl ring is halogen, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, hydroxy, halogen, or mono- Or a secondary or tertiary amine covalently bonded to phenyl-S (O) m optionally substituted with 1-2 of di- (C 1-3 alkyl) amino; or
C 1-6 alkyl-S (O) m and the phenyl ring is substituted with 1-2 of halogen, alkoxy of 1 to 6 carbons, hydroxy or mono- or di- (C 1-3 alkyl) amino Optionally phenyl-S (O) m ;

Ｒ1はそれぞれ独立して、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜１０のアルキルであって、炭素数３〜１０のシクロアルカニル、ヒドロキシ、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル又はイソチアゾリルの１〜３個で置換されていてもよく、前記置換基はそれぞれ、ハロゲン、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルカニル、炭素数５〜８のシクロアルケニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ及びモノ−もしくはジ（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニルから選択される１〜５個の基で任意に置換されていてもよいもの；あるいは、
シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ又はシクロヘプチルオキシであって、それぞれが部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基、ＣＮ、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はアリールの１〜３個で置換されていてもよいシクロアルキル、又はそのようなシクロアルキル基の類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がそれぞれ独立してO、S(O)m、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで置換されているもの；あるいは、 Each R 1 is independently alkyl having 1 to 10 carbon atoms which may be partially or wholly halogenated, and having 3 to 10 carbon atoms, cycloalkanyl, hydroxy, phenyl, naphthyl, pyridinyl, May be substituted with 1 to 3 of pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, furyl, isoxazolyl or isothiazolyl, each of which is halogenated, partially or fully halogenated May be alkyl having 1 to 6 carbon atoms, cycloalkanyl having 3 to 8 carbon atoms, cycloalkenyl having 5 to 8 carbon atoms, hydroxy, nitrile, partially or fully halogenated carbon number 1 to 3 alkoxy, NH 2 C (O), mono- - or di (C 1-3 alkyl) amino and mono - also Kuwaji (C 1-3 alkyl) optionally one may be substituted with 1-5 groups selected from aminocarbonyl; or
Cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy or cycloheptyloxy, each of which may be partially or fully halogenated, and partially or fully halogenated The ring may be substituted with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, cycloalkyl optionally substituted with 1 to 3 of CN, hydroxy C 1-3 alkyl or aryl, or an analog of such a cycloalkyl group. One to three methylene groups constituting each independently substituted with O, S (O) m , CHOH,>C═O,> C═S or NH; or

フェニルオキシ又はベンジルオキシであって、それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基、ＣＮ、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はアリールの１〜３個で置換されていてもよいもの、又はそのようなシクロアリール基の類似化合物で、環を構成する１〜２個のメチレン基が独立してＮで置換されているもの；あるいは、
シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニルであって、それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基、ＣＮ、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はアリールの１〜３個で置換されていてもよいもの、又はそのようなシクロアルキル基の類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がそれぞれ独立してO、S(O)m、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで置換されているもの；あるいは、
炭素数３〜１０の分岐もしくは分岐していないアルケニルであって、それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、炭素数１〜５の分岐または分岐していないアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル又はイソチアゾリルの１〜３個で置換されていてもよく、前記置換基はそれぞれハロゲン、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキル、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニルの０〜５個で置換されているもの、又はO、N及びS(O)mから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子が介在していてもよい炭素数３〜１０の分岐もしくは分岐していないアルケニル；あるいは、 A phenyloxy or benzyloxy, each of which may be partially or fully halogenated, and optionally partially or fully halogenated, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, CN , Hydroxy C 1-3 alkyl or aryl which may be substituted by 1 to 3 or an analog of such a cycloaryl group, wherein 1 to 2 methylene groups constituting the ring are independently Substituted with N; or
Cyclopropanyl, cyclobutanyl, cyclopentanyl, cyclohexanyl, cycloheptanyl, bicyclopentanyl, bicyclohexanyl or bicycloheptanyl, each of which may be partially or wholly halogenated, and May be substituted with 1 to 3 alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms, which may be halogenated in general or in total, CN, hydroxy C 1-3 alkyl or aryl, or such cyclo A similar compound of an alkyl group in which 1 to 3 methylene groups constituting the ring are each independently substituted with O, S (O) m , CHOH,> C = O,> C = S or NH Or
A branched or unbranched alkenyl having 3 to 10 carbon atoms, each of which may be partially or wholly halogenated, and a branched or unbranched alkyl having 1 to 5 carbon atoms or phenyl , Naphthyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, furyl, isoxazolyl or isothiazolyl, each of which may be halogen, partially or wholly C1-C6 alkyl which may be halogenated, cyclopropanyl, cyclobutanyl, cyclopentanyl, cyclohexanyl, cycloheptanyl, bicyclopentanyl, bicyclohexanyl, bicycloheptanyl, hydroxy, nitrile, partial or Overall halogen Which may be an alkyloxy having 1 to 3 carbon atoms, NH 2 C (O), mono- - or di - (C 1-3 alkyl) which is substituted with 0-5 aminocarbonyl, or O, A branched or unbranched alkenyl having 3 to 10 carbon atoms optionally intervening with one or more heteroatoms selected from N and S (O) m ; or

シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニルであって、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいシクロアルケニル基；あるいは、
ニトリル、ハロゲン；あるいは、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニル；あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を３個有するシリル；あるいは、
部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい、分岐もしくは分岐していない炭素数３〜６のアルキニル炭素鎖で、該炭素鎖において１個又はそれより多くのメチレン基がO、NH又はS(O)mで置換されていてもよく、かつ、前記アルキニル基が独立して、１〜２個のオキソ基、ピロリジニル、ピロリル、１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル１個以上、ニトリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノで置換されていてもよいもの； Cyclopentenyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptenyl, cycloheptadienyl, bicyclohexenyl, or bicycloheptenyl, which is a cycloalkenyl group optionally substituted by 1 to 3 carbon atoms of an alkyl group Or
Nitrile, halogen; or
Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and propoxycarbonyl; or
A silyl having 3 alkyl groups of 1 to 4 carbon atoms which may be partially or wholly halogenated; or
A branched or unbranched alkynyl carbon chain which may be partially or wholly halogenated, wherein one or more methylene groups are O, NH or S (O) carbon number 1 which may be substituted with m , and the alkynyl group may be independently substituted with 1 to 2 oxo groups, pyrrolidinyl, pyrrolyl, 1 or more halogen atoms From 1 to 4 alkyls, nitrile, morpholino, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, phenyl, pyridinyl, tetrazolyl, mono- or di- (C 1-3 alkyl) amino optionally substituted by one or more halogen atoms Optionally substituted with

Ｒ2、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルキル、アセチル、アロイル、それぞれが部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐もしくは分岐していないアルコキシ、ハロゲン、ニトリル、メトキシカルボニル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル−Ｓ（Ｏ）m又はフェニルスルホニル；あるいは、
炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、ニトリル、ハロゲン；あるいは、
ＯＲ6；あるいは、
ニトロ；あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ−Ｓ（Ｏ）2、又はＨ2ＮＳＯ2； R 2 , R 4, and R 5 are each partially or completely halogenated alkyl having 1 to 6 carbon atoms or unbranched alkyl, acetyl, aroyl, each partially or completely. C1-C4 branched or unbranched alkoxy, halogen, nitrile, methoxycarbonyl which may be halogenated, C1-3 alkyl-S (O which may be partially or fully halogenated ) M or phenylsulfonyl; or
C 1-6 alkoxy, hydroxy, amino, mono- or di- (C 1-4 alkyl) amino, nitrile, halogen;
OR 6 ; or
Nitro; or
Mono- or di- (C 1-4 alkyl) amino-S (O) 2 , which may be partially or wholly halogenated, or H 2 NSO 2 ;

Ｒ3はそれぞれ独立して、フェニル、ナフチル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル（pterindinyl）、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル又はインダゾリルであって、前記のそれぞれが、フェニル、ナフチル、このパラグラフ前記に挙げたような複素環もしくはヘテロアリール、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルキル、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルＣ1-5アルキル、ナフチルＣ1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトリル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、複素環部位もしくはヘテロアリール部位がこのパラグラフ前記に挙げたようなものであるヘテロアリールオキシもしくは複素環オキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこのパラグラフ前記に挙げたようなものであるヘテロアリールアミノもしくは複素環アミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−Ｃ1-5アルキル、アミノ−S(O)2、ジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−S(O)2、Ｒ7−Ｃ1-5アルキル、Ｒ8−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ9−C(O)−Ｃ1-5アルキル、Ｒ10−Ｃ1-5アルキル（Ｒ11）Ｎ、カルボキシ−モノ−もしくはジ−（Ｃ1-5アルキル）−アミノの１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、 Each R 3 is independently phenyl, naphthyl, morpholinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thienyl, furyl, tetrahydrofuryl, isoxazolyl, isothiazolyl, quinolinyl , Isoquinolinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzoxazolyl, benzoisoxazolyl, benzopyrazolyl, benzothiofuranyl, cinnolinyl, pterindinyl, phthalazinyl, naphthipyridinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, plinyl or indazolyl, Each of the above is phenyl, naphthyl, heterocycle or heterocycle as listed above in this paragraph. Aryl, partially or wholly halogenated C 1-6 branched or unbranched alkyl, cyclopropanyl, cyclobutanyl, cyclopentanyl, cyclohexanyl, cycloheptanyl, bicyclopentanyl, bicyclo Hexanyl, bicycloheptanyl, phenyl C 1-5 alkyl, naphthyl C 1-5 alkyl, halogen, hydroxy, oxo, nitrile, partially or wholly halogenated alkyloxy having 1 to 3 carbon atoms , Phenyloxy, naphthyloxy, heterocyclic or heteroaryl moieties as defined above in this paragraph, heteroaryloxy or heterocyclic oxy, nitro, amino, mono- or di- (C 1-3 alkyl) Amino, phenylamino, naphthylamino, Heteroarylamino or heterocyclic amino Roariru site or heterocyclic ring moiety is such as mentioned in this paragraph the, NH 2 C (O), mono- - or di - (C 1-3 alkyl) aminocarbonyl, C 1 -5 alkyl-C (O) -C 1-4 alkyl, amino-C 1-5 alkyl, mono- or di- (C 1-3 alkyl) amino-C 1-5 alkyl, amino-S (O) 2 Di- (C 1-3 alkyl) amino-S (O) 2 , R 7 -C 1-5 alkyl, R 8 -C 1-5 alkoxy, R 9 -C (O) -C 1-5 alkyl, Optionally substituted by 1 to 3 of R 10 -C 1-5 alkyl (R 11 ) N, carboxy-mono- or di- (C 1-5 alkyl) -amino;

ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルから選択される縮合アリール、又は、シクロペンテノピリジニル、シクロヘキサノピリジニル、シクロペンタノピリミジニル、シクロヘキサノピリミジニル、シクロペンタノピラジニル、シクロヘキサノピラジニル、シクロペンタノピリダジニル、シクロヘキサノピリダジニル、シクロペンタノキノリニル、シクロヘキサノキノリニル、シクロペンタノイソキノリニル、シクロヘキサノイソキノリニル、シクロペンタノインドリル、シクロヘキサノインドリル、シクロペンタノベンゾイミダゾリル、シクロヘキサノベンゾイミダゾリル、シクロペンタノベンゾオキサゾリル、シクロヘキサノベンゾオキサゾリル、シクロペンタノイミダゾリル、シクロヘキサノイミダゾリル、シクロペンタノチエニル及びシクロヘキサノチエニルから選択される縮合ヘテロアリールであって、前記縮合アリール又は縮合ヘテロアリール環が独立して、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキル、ハロゲン、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこのパラグラフ上記に挙げたようなものであるヘテロアリールオキシもしくは複素環オキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこのパラグラフ上記に挙げたようなものであるヘテロアリールアミノもしくは複素環アミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-4アルキル-OC(O)、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル、Ｒ12−Ｃ1-5アルキル、Ｒ13−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ14−C(O)−Ｃ1-5アルキル又はＲ15−Ｃ1-5アルキル（Ｒ16）Ｎの０〜３個で置換されているもの；あるいは、 Fused aryl selected from benzocyclobutanyl, indanyl, indenyl, dihydronaphthyl, tetrahydronaphthyl, benzocycloheptanyl and benzocycloheptenyl, or cyclopentenopyridinyl, cyclohexanopyridinyl, cyclopentanopyrimidinyl , Cyclohexanopyrimidinyl, cyclopentanopyrazinyl, cyclohexanopyrazinyl, cyclopentanopyridazinyl, cyclohexanopyridazinyl, cyclopentanoquinolinyl, cyclohexanoquinolinyl, cyclopentanoisoquinolin Nyl, cyclohexanoisoquinolinyl, cyclopentanoindolyl, cyclohexanoindolyl, cyclopentanobenzoimidazolyl, cyclohexanobenzoimidazolyl, cyclopentanobenzoxazolyl, cyclohexanobe A fused heteroaryl selected from zooxazolyl, cyclopentanoimidazolyl, cyclohexanoimidazolyl, cyclopentanothienyl and cyclohexanothienyl, wherein said fused aryl or fused heteroaryl ring is independently phenyl, naphthyl, pyridinyl, pyrimidinyl , Pyrazinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, furyl, isoxazolyl, isothiazolyl, partially or fully halogenated alkyl having 1 to 6 carbon atoms, halogen, nitrile, partially or completely A heteroaryloxy group in which the optionally substituted halogenated alkyloxy, phenyloxy, naphthyloxy, heteroaryl moiety or heterocyclic moiety is as described above in this paragraph; Or heterocyclic-oxy, nitro, amino, mono- - or di - (C 1-3 alkyl) amino, phenylamino, naphthylamino, heteroaryl heteroaryl site or heterocyclic ring moiety are those as listed in this paragraph above Amino or heterocyclic amino, NH 2 C (O), mono- or di- (C 1-3 alkyl) aminocarbonyl, C 1-4 alkyl-OC (O), C 1-5 alkyl-C (O) — C 1-4 alkyl, amino-C 1-5 alkyl, mono- or di- (C 1-3 ) alkylamino-C 1-5 alkyl, R 12 -C 1-5 alkyl, R 13 -C 1-5 Substituted with 0 to 3 of alkoxy, R 14 —C (O) —C 1-5 alkyl or R 15 —C 1-5 alkyl (R 16 ) N; or

シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニルで、それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいもの、又はこのようなシクロアルキル基の類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基が独立してO、S、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで置換されているもの；あるいは、
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニルで、それぞれ１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｃ1-4アルキル−フェニル−C(O)−Ｃ1-4アルキル−、Ｃ1-4アルキル−C(O)−Ｃ1-4アルキル−又はＣ1-4アルキル−フェニル−S(O)m−Ｃ1-4アルキル−；あるいは、
それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、または任意でＲ17で置換されていてもよい、炭素数１〜６のアルキル又は炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルコキシ；あるいは、
ＯＲ18又はＯＲ18で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル；あるいは、 Cyclopropanyl, cyclobutanyl, cyclopentanyl, cyclohexanyl, cycloheptanyl, bicyclopentanyl, bicyclohexanyl or bicycloheptanyl, each of which may be partially or wholly halogenated, and 1-3 1 to 3 methylene groups which may be substituted with 1 to 3 alkyl groups or a similar compound of such a cycloalkyl group, wherein O, S, Substituted with CHOH,> C = O,> C = S or NH; or
Cyclopentenyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptenyl, cycloheptadienyl, bicyclohexenyl or bicycloheptenyl, each of which may be substituted with 1 to 3 carbon atoms alkyl group; or
C 1-4 alkyl-phenyl-C (O) -C 1-4 alkyl-, C 1-4 alkyl-C (O) -C 1-4 alkyl- or C 1-4 alkyl-phenyl-S (O) m -C 1-4 alkyl-; or
Each may be partially or fully halogenated or optionally may be substituted with R 17, alkoxy unbranched or branched 1-6 alkyl carbon atoms or 1 to 6 carbon atoms Or
C 1-6 alkyl optionally substituted with OR 18 or OR 18 ; or

Ｒ19で置換されていてもよい、アミノ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-5アルキル）アミノ；あるいは、
R20C(O)N(R21)-、R22O-もしくはR23R24NC(O)-、またはR26(CH2)mC(O)N(R21)-もしくはR26C(O)(CH2)mN(R21)-；あるいは、
R23R24NC(O)-で置換されている炭素数２〜６のアルケニル；あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数２〜６の分岐もしくは分岐されていないアルキニルで、該アルキニルにおいて１個又はそれより多くのメチレン基がO、NH、S(O)mで置換されていてもよく、かつ、前記アルキニル基が、１〜２個のオキソ基、ピロルジニル(pyrroldinyl)、ピロリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、又は１個以上のハロゲン原子、ニトリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、もしくは１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノで置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル１個以上で置換されていてもよいもの；あるいは、
アロイル； Amino or mono- or di- (C 1-5 alkyl) amino optionally substituted by R 19 ; or
R 20 C (O) N (R 21 )-, R 22 O- or R 23 R 24 NC (O)-, or R 26 (CH 2 ) m C (O) N (R 21 )-or R 26 C (O) (CH 2 ) m N (R 21 )-; or
C 2-6 alkenyl substituted with R 23 R 24 NC (O) —;
C2-C6 branched or unbranched alkynyl which may be partially or fully halogenated, wherein one or more methylene groups are O, NH, S (O) m And the alkynyl group is 1 to 2 oxo groups, pyrroldinyl, pyrrolyl, morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, phenyl, pyridinyl, tetrazolyl, or one or more halogens Substituted with an atom, nitrile, morpholino, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, phenyl, pyridinyl, tetrazolyl, or mono- or di- (C 1-4 alkyl) amino optionally substituted with one or more halogen atoms May be substituted with one or more alkyls having 1 to 4 carbon atoms; ,
Aroyl;

Ｒ6は、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、Ｒ26で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル；
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ17、Ｒ19、Ｒ25及びＲ26はそれぞれ独立して、ニトリル、フェニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピリジニル、テトラゾリル、アミノ又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ；
Ｒ11及びＲ16はそれぞれ独立して水素又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキル；
Ｒ18は独立して水素、又はオキソもしくはＲ25によって独立して置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル；
Ｒ20は独立して、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル、フェニル又はピリジニル；
Ｒ21は独立して水素、又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル；
Ｒ22、Ｒ23及びＲ24はそれぞれ独立して水素、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキルを表し、前記炭素数１〜６のアルキルには１個またはそれより多くのO、N又はSが介在していてもよく、かつ、前記炭素数１〜６のアルキルは、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、フェニル、ピリジニル、アミノ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノでそれぞれ独立して置換されていてもよく、これら置換基がそれぞれ部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノで置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｒ23及びＲ24は一緒になって複素環又はヘテロアリール環を形成してもよく；
ｍは０、１又は２；
Ｗは酸素又は硫黄である。） R 6 may be partially or fully halogenated and optionally substituted with R 26 alkyl having 1 to 4 carbon atoms;
R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 17 , R 19 , R 25 and R 26 are each independently nitrile, phenyl, morpholino, piperidinyl, piperazinyl , Imidazolyl, pyridinyl, tetrazolyl, amino or mono- or di- (C 1-4 alkyl) amino which may be partially or fully halogenated;
R 11 and R 16 are each independently hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms which may be partially or wholly halogenated;
R 18 is independently hydrogen, or alkyl having 1 to 4 carbon atoms which may be independently substituted with oxo or R 25 ;
R 20 is independently alkyl having 1 to 10 carbon atoms, phenyl or pyridinyl, which may be partially or wholly halogenated;
R 21 is independently hydrogen, or alkyl having 1 to 3 carbon atoms which may be partially or wholly halogenated;
R 22 , R 23 and R 24 each independently represent hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms which may be partially or wholly halogenated, Or more O, N or S may be present, and the alkyl having 1 to 6 carbon atoms may be mono- or di- (C 1-3 alkyl) aminocarbonyl, phenyl, pyridinyl, amino Or each independently substituted with mono- or di- (C 1-4 alkyl) amino, each of which may be partially or fully halogenated, and mono- or Optionally substituted with di- (C 1-3 alkyl) amino; or
R 23 and R 24 may together form a heterocycle or heteroaryl ring;
m is 0, 1 or 2;
W is oxygen or sulfur. )

別の推奨実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、式６で表される化合物から選択され、式中、
Ｇが、フェニル、ナフチル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル、ベンゾシクロヘプテニル、インダニル、インデニル；あるいは、
ピリジニル、ピリドニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノイル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノイル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾ[1,4]オキサジン−３−オンイル、ベンゾジオキソリル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−２−オンイル、ベンゾフラン−３−オンイル、テトラヒドロベンゾピラニル、インドリル、インドリニル、インドロニル、インドリノニル、フタルイミジル；あるいは、
オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラメチレンスルホニル、テトラメチレンスルホキシジル、オキサゾリニル、チアゾリニル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリジニル、ホモピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピリミジニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ジヒドロオキサジニル、ジヒドロピラニル、オコソカニル(oxocanyl)、ヘプタカニル(heptacanyl)、チオキサニル又はジチアニルを表し、Ｇが１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3によって置換されていることを特徴とする。 In another preferred embodiment, the present invention relates to the use of a p38 kinase inhibitor to prepare an inhalable pharmaceutical composition for the treatment of mucus hypersecretion, wherein the p38 kinase inhibitor is of the formula 6 selected from the compounds represented by:
G is phenyl, naphthyl, benzocyclobutanyl, dihydronaphthyl, tetrahydronaphthyl, benzocycloheptanyl, benzocycloheptenyl, indanyl, indenyl; or
Pyridinyl, pyridonyl, quinolinyl, dihydroquinolinyl, tetrahydroquinoyl, isoquinolinyl, tetrahydroisoquinoyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzoimidazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, benzopyrazolyl, dihydrobenzofuranyl , Dihydrobenzothiophenyl, benzoxazolonyl, benzo [1,4] oxazin-3-oneyl, benzodioxolyl, benzo [1,3] dioxol-2-oneyl, benzofuran-3-oneyl, tetrahydrobenzopyranyl , Indolyl, indolinyl, indronyl, indolinonyl, phthalimidyl; or
Oxetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, tetrahydropyranyl, dioxanyl, tetramethylenesulfonyl, tetramethylenesulfoxydyl, oxazolinyl, thiazolinyl, imidazolinyl, tetrahydropyridinyl, homopiperidinyl, pyrrolinyl, tetrahydropyrimidinyl , Decahydroquinolinyl, decahydroisoquinolinyl, thiomorpholinyl, thiazolidinyl, dihydrooxazinyl, dihydropyranyl, oxocanyl, heptacanyl, thioxanyl or dithianyl, one or more G Is substituted by R 1 , R 2 or R 3 .

さらなる推奨実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、式６で表される化合物から選択され、式中、
Ｇがフェニル、ピリジニル、ピリドニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インダニル、インデニル、インドリル、インドリニル、インドロニル又はインドリノニルを表し、Ｇが１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3によって置換され；
Ａｒが、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インダニル、インデニル又はインドリルを表し、それぞれが１個又はそれより多くのＲ4又はＲ5の基で置換されていてもよく；
Ｘが、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ジヒドロピリジノニル、マレイミジル、ジヒドロマレイミジル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニル；
Ｙが結合、又は炭素原子の１つがO、N又はS(O)mで置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の炭素数１〜４の炭素鎖であって、該炭素鎖において、Ｙが、１〜２個のオキソ基、フェニル、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい１個又はそれより多くの炭素数１〜４のアルキルによって独立して置換されていてもよく； In a further recommended embodiment, the present invention relates to the use of a p38 kinase inhibitor to prepare an inhalable pharmaceutical composition for the treatment of mucus hypersecretion, wherein the p38 kinase inhibitor is of formula 6 Selected from the compounds represented by the formula:
G is phenyl, pyridinyl, pyridonyl, naphthyl, quinolinyl, isoquinolinyl, pyrazinyl, benzoimidazolyl, benzoxazolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, benzopyrazolyl, dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzothiophenyl, indanyl, indenyl, indolyl, indolinyl, Represents indronyl or indolinyl, G is substituted by one or more R 1 , R 2 or R 3 ;
Ar represents naphthyl, quinolinyl, isoquinolinyl, tetrahydronaphthyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, indanyl, indenyl or indolyl, each substituted with one or more R 4 or R 5 groups May be;
X is phenyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridinonyl, dihydropyridinyl, maleimidyl, dihydromaleimidyl, piperidinyl, piperazinyl, pyridazinyl or pyrazinyl;
Y is a bond, or a saturated or unsaturated carbon chain having 1 to 4 carbon atoms, in which one of the carbon atoms may be substituted with O, N, or S (O) m , wherein Y is 1 to 2 oxo groups, phenyl, or optionally substituted with one or more alkyls having 1 to 4 carbon atoms, which may be substituted with one or more halogen atoms;

Ｚが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチアゾリルスルホキシジル、ピラニル、ピロリジニルを表し、それぞれが、ニトリル、炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜３のアルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、CONH2又はOHの１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、
テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラノニル、１，３−ジオキサノニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリノスルホキシジル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリミドニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラメチレンスルフィジル、テトラメチレンスルホキシジル又はテトラメチレンスルホニルを表し、それぞれが、ニトリル、炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜３のアルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、CONH2又はOHの１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、
ニトリル、Ｃ1-6アルキル−S(O)m、ハロゲン、ヒドロキシ、炭素数１〜４のアルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル又はNH2C(O)； Z represents phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, imidazolyl, furanyl, thienyl, dihydrothiazolyl, dihydrothiazolylsulfoxydyl, pyranyl, pyrrolidinyl, each of which is nitrile, alkyl having 1 to 3 carbon atoms, Optionally substituted by 1 to 3 of alkoxy, amino, mono- or di- (C 1-3 alkyl) amino, CONH 2 or OH having 1 to 3 carbon atoms; or
Tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, 1,3-dioxolanonyl, 1,3-dioxanonyl, 1,4-dioxanyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiomorpholinosulfoxydyl, piperidinyl, piperidinonyl, piperazinyl, tetrahydropyrimidinyl, pentamethylenesulfi Zil, pentamethylenesulfoxydyl, pentamethylenesulfonyl, tetramethylenesulfidyl, tetramethylenesulfoxydyl or tetramethylenesulfonyl each represents nitrile, alkyl having 1 to 3 carbons, alkoxy having 1 to 3 carbons Optionally substituted with 1-3 of amino, mono- or di- (C 1-3 alkyl) amino, CONH 2 or OH; or
Nitrile, C 1-6 alkyl-S (O) m , halogen, hydroxy, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, amino, mono- or di- (C 1-6 alkyl) amino, mono- or di- (C 1 -3 alkyl) aminocarbonyl or NH 2 C (O);

Ｒ1がそれぞれ独立して、部分的もしくは全体的に任意でハロゲン化されていてもよい炭素数３〜６のアルキルであって、炭素数３〜６のシクロアルキル、フェニル、チエニル、フリル、イソキサゾリル又はイソチアゾリルの１〜３個で置換されていてもよく、前記置換基はそれぞれ、ハロゲン、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル、ヒドロキシ、ニトリル又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシから選択される１〜３個の基で置換されていてもよいもの；あるいは、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、ビシクロペンタニル又はビシクロヘキサニルであって、これらはそれぞれ、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基、ＣＮ、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はフェニルの１〜３個で置換されていてもよいもの、又はそのようなシクロアルキル基の類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がそれぞれ独立してO、S、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで置換されているもの；あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を３個有するシリル； Each R 1 is independently a partially or wholly optionally halogenated C 3-6 alkyl having 3 to 6 cycloalkyl, phenyl, thienyl, furyl, isoxazolyl Or may be substituted with 1 to 3 of isothiazolyl, and each of the substituents may be halogen, alkyl having 1 to 3 carbon atoms which may be partially or totally halogenated, hydroxy, nitrile or partially Or an optionally substituted group having 1 to 3 groups selected from alkoxy having 1 to 3 carbon atoms which may be entirely halogenated; or
Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentanyl, cyclohexanyl, bicyclopentanyl or bicyclohexanyl, each of which may be partially or wholly halogenated, and partially or wholly An optionally substituted halogenated alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, CN, hydroxy C 1-3 alkyl or phenyl optionally substituted by 1 to 3, or an analog of such a cycloalkyl group Wherein 1 to 3 methylene groups constituting the ring are each independently substituted with O, S, CHOH,>C═O,> C═S or NH; or
Silyl having 3 alkyl groups of 1 to 4 carbon atoms which may be partially or wholly halogenated;

Ｒ2が独立して、ハロゲン、炭素数１〜３のアルコキシ、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル−S(O)m、フェニルスルホニル又はニトリル；
Ｒ3は独立して、フェニル、モルホリノ、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピロリリジニル、イミダゾリル、ピラゾリルで、それぞれが、フェニル、ナフチル、このパラグラフ前記のような複素環もしくはヘテロアリール、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキル、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルＣ1-5アルキル、ナフチルＣ1-5アルキル、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、ニトリル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこのパラグラフ前記に挙げたようなものであるヘテロアリールオキシもしくは複素環オキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこのパラグラフ前記に挙げたようなものであるヘテロアリールアミノもしくは複素環アミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−S(O)2、Ｒ7−Ｃ1-5アルキル、Ｒ8−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ9−C(O)−Ｃ1-5アルキル、Ｒ10−Ｃ1-5アルキル（Ｒ11）Ｎ、カルボキシ−モノ−もしくはジ−（Ｃ1-5）−アルキル−アミノの１〜３個で置換されているもの；あるいは、
それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、または任意でＲ17で置換されていてもよい、炭素数１〜３のアルキル又は炭素数１〜４のアルコキシ；あるいは、 R 2 is independently halogen, C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkyl-S (O) m , phenylsulfonyl or nitrile, which may be partially or fully halogenated;
R 3 is independently phenyl, morpholino, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, pyrazolyl, each of which is phenyl, naphthyl, a heterocyclic or heteroaryl as defined above, partially or wholly C 1-6 alkyl which may be halogenated, cyclopropanyl, cyclobutanyl, cyclopentanyl, cyclohexanyl, cycloheptanyl, bicyclopentanyl, bicyclohexanyl, bicycloheptanyl, phenyl C 1-5 alkyl , Naphthyl C 1-5 alkyl, halogen, oxo, hydroxy, nitrile, partially or wholly halogenated alkyloxy, phenyloxy, naphthyloxy, heteroaryl moiety or heterocyclic ring Part Heteroaryloxy or heterocyclic oxy, nitro, amino, mono- or di- ( C1-3 alkyl) amino, phenylamino, naphthylamino, heteroaryl moieties or heterocycles whose positions are as described above in this paragraph Heteroarylamino or heterocyclic amino where the ring moiety is as described above in this paragraph, NH 2 C (O), mono- or di- (C 1-3 alkyl) aminocarbonyl, C 1-5 alkyl- C (O) —C 1-4 alkyl, mono- or di- (C 1-3 alkyl) amino, mono- or di- (C 1-3 ) alkylamino-C 1-5 alkyl, mono- or di- (C 1-3 alkyl) amino-S (O) 2 , R 7 -C 1-5 alkyl, R 8 -C 1-5 alkoxy, R 9 -C (O) -C 1-5 alkyl, R 10- C 1-5 alkyl (R 11) N, carboxy - mono - if Di - (C 1-5) - alkyl - those substituted with 1-3 amino; or,
Each of which may be partially or fully halogenated, or optionally substituted with R 17 , alkyl having 1 to 3 carbons or alkoxy having 1 to 4 carbons;

ＯＲ18又はＯＲ18で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル；あるいは、
Ｒ19で置換されていてもよい、アミノ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-5アルキル）アミノ；あるいは、
R20C(O)N(R21)-、R22O-；R23R24NC(O)-；R26CH2C(O)N(R21)-、R26C(O)CH2N(R21)-；あるいは、
R23R24NC(O)-で置換されている炭素数２〜４のアルケニル；あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数２〜４の分岐もしくは分岐されていないアルキニル炭素鎖で、１〜２個のオキソ基、ピロルジニル、ピロリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル１個以上で置換されていてもよいもの；ならびに
Ｒ23及びＲ24は一緒になってイミダゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル又はピリジニル環を形成してもよい、ことを特徴とする。 C 1-6 alkyl optionally substituted with OR 18 or OR 18 ; or
Amino or mono- or di- (C 1-5 alkyl) amino optionally substituted by R 19 ; or
R 20 C (O) N (R 21 )-, R 22 O-; R 23 R 24 NC (O)-; R 26 CH 2 C (O) N (R 21 )-, R 26 C (O) CH 2 N (R 21 )-; or
A C2-C4 alkenyl substituted with R 23 R 24 NC (O)-;
A branched or unbranched alkynyl carbon chain of 2 to 4 carbon atoms which may be partially or wholly halogenated, 1 to 2 oxo groups, pyrrolidinyl, pyrrolyl, morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, Phenyl, pyridinyl, tetrazolyl, or one optionally substituted with one or more C 1-4 alkyl optionally substituted with one or more halogen atoms; and R 23 and R 24 together It is characterized in that it may form an imidazolyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl or pyridinyl ring.

さらに別の推奨実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、式６で表される化合物から選択され、式中、
Ｇが、フェニル、ピリジニル、ピリドニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インダニル、インドリル、インドリニル、インドロニル又はインドリノニルを表し、Ｇが１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3で置換され；
Ａｒがナフチル；
Ｘが、フェニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルを表し、それぞれが独立して炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキルアミノ）カルボニル、NH2C(O)、Ｃ1-6アルキル−S(O)m又はハロゲンの１〜３個で置換されていてもよく；
Ｙが結合、又は炭素原子の１つがO、N又はSで置換されていてもよい炭素数１〜４の飽和炭素鎖であって、炭素鎖においてＹは１個のオキソ基によって独立して置換されていてもよく； In yet another recommended embodiment, the invention relates to the use of a p38 kinase inhibitor to prepare an inhalable pharmaceutical composition for the treatment of mucus hypersecretion, wherein the p38 kinase inhibitor comprises: Selected from compounds of formula 6, wherein
G represents phenyl, pyridinyl, pyridonyl, naphthyl, quinolinyl, isoquinolinyl, pyrazinyl, benzothiophenyl, dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzothiophenyl, indanyl, indolyl, indolinyl, indronyl or indolinonyl, and G is one or more Substituted with a number of R 1 , R 2 or R 3 ;
Ar is naphthyl;
X represents phenyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyridazinyl or pyrazinyl, each independently alkyl having 1 to 4 carbons, alkoxy having 1 to 4 carbons, hydroxy, nitrile, amino, mono- Or di- (C 1-3 alkyl) amino, mono- or di- (C 1-3 alkylamino) carbonyl, NH 2 C (O), C 1-6 alkyl-S (O) m or halogen 1 to Optionally substituted with 3;
Y is a bond, or a saturated carbon chain having 1 to 4 carbon atoms in which one of the carbon atoms may be substituted with O, N, or S, wherein Y is independently substituted by one oxo group May have been;

Ｚが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチアゾリルスルホキシド、ピラニル又はピロリジニルを表し、それぞれが、炭素数１〜２のアルキル又は炭素数１〜２のアルコキシからなる群から選択される１〜２個で置換されていてもよいもの；あるいは、
テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリノスルホキシジル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピペラジニル又はテトラヒドロピリミドニルを表し、炭素数１〜２のアルキル又は炭素数１〜２のアルコキシからなる群から選択される１〜２個で置換されていてもよいもの；あるいは、
炭素数１〜３のアルコキシ；
Ｒ1がそれぞれ独立して、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数３〜５のアルキルであって、該アルキルが、ハロゲン、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル、ヒドロキシ、ニトリル又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシからなる群から選択される０〜３個の置換基を有するフェニルで置換されていてもよいもの；あるいは、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、ビシクロペンタニル又はビシクロヘキサニルであって、これらはそれぞれ部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基、ＣＮ、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はフェニルの１〜３個で置換されていてもよいもの、および、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、ビシクロペンタニル又はビシクロヘキサニルの類似化合物で、環を構成する１個のメチレン基が酸素で置換されているもの；あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜２のアルキル基を３個有するシリル； Z represents phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, imidazolyl, dihydrothiazolyl, dihydrothiazolyl sulfoxide, pyranyl or pyrrolidinyl, each of which is alkyl having 1 to 2 carbons or alkoxy having 1 to 2 carbons Optionally substituted with one or two selected from the group consisting of:
1 represents tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiomorpholinosulfoxydyl, piperidinyl, piperidinonyl, piperazinyl or tetrahydropyrimidinyl, selected from the group consisting of alkyl having 1 to 2 carbons or alkoxy having 1 to 2 carbons Optionally substituted with ~ 2; or
Alkoxy having 1 to 3 carbon atoms;
Each R 1 is independently alkyl having 3 to 5 carbon atoms which may be partially or totally halogenated, and the alkyl may be halogen, partially or totally halogenated Phenyl having 0 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl having 1 to 3 carbon atoms, hydroxy, nitrile or alkoxy having 1 to 3 carbon atoms which may be partially or wholly halogenated Optionally substituted with; or
Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentanyl, cyclohexanyl, bicyclopentanyl or bicyclohexanyl, each of which may be partially or fully halogenated, and partially or fully halogenated An optionally substituted alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, CN, hydroxy C 1-3 alkyl or phenyl optionally substituted by 1 to 3, and cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentanyl, An analog of cyclohexanyl, bicyclopentanyl or bicyclohexanyl, wherein one methylene group constituting the ring is replaced by oxygen; or
Silyl having 3 alkyl groups of 1 to 2 carbon atoms which may be partially or wholly halogenated;

Ｒ2がそれぞれ独立して、臭素、塩素、フッ素、メトキシ、メチルスルホニル又はニトリル；
Ｒ3がそれぞれ独立してフェニル、モルホリノ、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリリジニル、２，５−ピロリジン−ジオニル、イミダゾリル、ピラゾリルで、これらそれぞれが、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、ニトリル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシの１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、
それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、またはＲ17で置換されていてもよい、炭素数１〜３のアルキル又は炭素数１〜３のアルコキシ；あるいは、
ＯＲ18又はＯＲ18で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキル；あるいは、
Ｒ19で置換されていてもよい、アミノ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ；あるいは、
R20C(O)N(R21)-、R22O-、R23R24NC(O)-、R26CH2C(O)N(R21)-又はR26C(O)CH2N(R21)-；あるいは
R23R24NC(O)-で置換されている炭素数２〜４のアルケニル；あるいは、
ピロルジニル又はピロリルで置換された炭素数２〜４のアルキニル；ならびに
Ｒ23及びＲ24は一緒になってモルホリニルを形成してもよい、ことを特徴とする。 Each R 2 is independently bromine, chlorine, fluorine, methoxy, methylsulfonyl or nitrile;
R 3 is independently phenyl, morpholino, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl, 2,5-pyrrolidine-dionyl, imidazolyl, pyrazolyl, each of which may be partially or wholly halogenated. Optionally substituted with 1 to 3 alkyl, halogen, oxo, hydroxy, nitrile, 1 to 3 alkyloxy having 1 to 3 carbon atoms which may be partially or wholly halogenated; or
Each optionally partially or fully halogenated, or optionally substituted with R 17 , C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy;
An alkyl having 1 to 3 carbon atoms which may be substituted with OR 18 or OR 18 ;
Amino or mono- or di- (C 1-3 alkyl) amino optionally substituted by R 19 ;
R 20 C (O) N (R 21 )-, R 22 O-, R 23 R 24 NC (O)-, R 26 CH 2 C (O) N (R 21 )-or R 26 C (O) CH 2 N (R 21 )-; or
A C2-C4 alkenyl substituted with R 23 R 24 NC (O)-;
Alkynyl of 2 to 4 carbon atoms substituted by Pirorujiniru or pyrrolyl; and R 23 and R 24 may form a morpholinyl together, characterized in that.

さらに別の推奨実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、式６で表される化合物から選択され、式中、
Ｇがフェニル、ピリジニル、ピリドニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、インドリニル、インドロニル又はインドリノニルを表し、Ｇが１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3によって置換され；
Ａｒが１−ナフチル；
Ｘがフェニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニル；
Ｙが結合、又は-CH2-、-CH2CH2-、-C(O)-、-O-、-S-、-NH-CH2CH2CH2-、-N(CH3)-又は-NH-；
Ｒ1がそれぞれ独立して、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、フェニルで置換されていてもよい炭素数３〜５のアルキル；あるいは、
シクロプロピル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル及びビシクロペンタニルで、これらが１〜３個の部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいメチル基、ＣＮ、ヒドロキシメチル又はフェニルで置換されていてもよいもの、又はメチル置換の２−テトラヒドロフラニル；あるいは、
トリメチルシリル； In yet another recommended embodiment, the invention relates to the use of a p38 kinase inhibitor to prepare an inhalable pharmaceutical composition for the treatment of mucus hypersecretion, wherein the p38 kinase inhibitor comprises: Selected from compounds of formula 6, wherein
G represents phenyl, pyridinyl, pyridonyl, naphthyl, quinolinyl, isoquinolinyl, dihydrobenzofuranyl, indanyl, indolinyl, indronyl or indolinyl, and G is substituted by one or more R 1 , R 2 or R 3 ;
Ar is 1-naphthyl;
X is phenyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyridazinyl or pyrazinyl;
Y is a bond, or -CH 2 -, - CH 2 CH 2 -, - C (O) -, - O -, - S -, - NH-CH 2 CH 2 CH 2 -, - N (CH 3) - Or -NH-;
Each R 1 , independently, may be partially or wholly halogenated and optionally substituted with phenyl, having 3 to 5 carbon atoms; or
Cyclopropyl, cyclopentanyl, cyclohexanyl and bicyclopentanyl, which are substituted by 1 to 3 partially or totally halogenated methyl groups, CN, hydroxymethyl or phenyl Or methyl-substituted 2-tetrahydrofuranyl; or
Trimethylsilyl;

Ｒ3がそれぞれ独立して、フェニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリリジニル、２，５−ピロリジン−ジオニル、イミダゾリル又はピラゾリルで、いずれも、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜２のアルキルで置換されていてもよいもの；あるいは、
それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、またはジエチルアミノで置換されていてもよい、炭素数１〜３のアルキル又は炭素数１〜３のアルコキシ；あるいは、
ＯＲ18又はＯＲ18で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキル；あるいは、
Ｒ19で置換されていてもよい、アミノ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ；あるいは、
CH3C(O)NH-、R22O-、R23R24NC(O)-、R26CH2C(O)N(R21)-又はR26C(O)CH2N(R21)-；あるいは、
R23R24NC(O)-で置換されている炭素数２〜４のアルケニル；あるいは、
ピロルジニル又はピロリルで置換された炭素数２〜４のアルキニル；
Ｒ23及びＲ24は水素、又はＲ23及びＲ24が一緒になってモルホリノを形成してもよく；ならびにＲ26がモルホリノ、であることを特徴とする。 Each R 3 is independently phenyl, morpholinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl, 2,5-pyrrolidine-dionyl, imidazolyl or pyrazolyl, any one of which may be partially or wholly halogenated; Optionally substituted with ~ 2 alkyl; or
1 to 3 carbon alkyls or 1 to 3 carbon alkoxys, each of which may be partially or fully halogenated, or substituted with diethylamino; or
An alkyl having 1 to 3 carbon atoms which may be substituted with OR 18 or OR 18 ;
Amino or mono- or di- (C 1-3 alkyl) amino optionally substituted by R 19 ;
CH 3 C (O) NH-, R 22 O-, R 23 R 24 NC (O)-, R 26 CH 2 C (O) N (R 21 )-or R 26 C (O) CH 2 N (R 21 )-; or
A C2-C4 alkenyl substituted with R 23 R 24 NC (O)-;
C2-C4 alkynyl substituted with pyrrolidinyl or pyrrolyl;
R 23 and R 24 may be hydrogen, or R 23 and R 24 together may form a morpholino; and R 26 is a morpholino.

さらに推奨される実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が式６で表される化合物から選択され、式中、
Ｇがフェニル、ピリジニル又はナフチルを表し、Ｇが１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3によって置換され；
Ｘが、イミダゾリル又はピリジニル；
Ｙが、-CH2-、-NH-CH2CH2CH2-又は-NH-；
Ｚが、モルホリノ；
Ｒ1がそれぞれ独立して、ｔ−ブチル、sec-ブチル、ｔ−アミル又はフェニル；
Ｒ2が塩素、
Ｒ3が独立してメチル、メトキシ、メトキシメチル、ヒドロキシプロピル、アセトアミド、モルホリノ又はモルホリノカルボニル、であることを特徴とする。 In a further recommended embodiment, the invention relates to the use of a p38 kinase inhibitor to prepare an inhalable pharmaceutical composition for the treatment of mucus hypersecretion, wherein the p38 kinase inhibitor is of the formula 6 selected from the compounds represented by:
G represents phenyl, pyridinyl or naphthyl, G is substituted by one or more R 1 , R 2 or R 3 ;
X is imidazolyl or pyridinyl;
Y is —CH 2 —, —NH—CH 2 CH 2 CH 2 — or —NH—;
Z is morpholino;
Each R 1 is independently t-butyl, sec-butyl, t-amyl or phenyl;
R 2 is chlorine,
R 3 is independently methyl, methoxy, methoxymethyl, hydroxypropyl, acetamide, morpholino or morpholinocarbonyl.

さらに推奨される実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が式６で表される化合物から選択され、式中、Ｘがピリジニルであることを特徴とする。
さらに推奨される実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が式６で表される化合物から選択され、式中、３−ピリジニル位置を介してピリジニルがＡｒに結合していることを特徴とする。
好ましくは、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、式６で表される以下の化合物及びそれらの製薬学的に許容できる誘導体から選択されることを特徴とする。 In a further recommended embodiment, the invention relates to the use of a p38 kinase inhibitor for preparing an inhalable pharmaceutical composition for the treatment of mucus hypersecretion, wherein the p38 kinase inhibitor is of the formula Selected from the compounds represented by 6 wherein X is pyridinyl.
In a further recommended embodiment, the invention relates to the use of a p38 kinase inhibitor for preparing an inhalable pharmaceutical composition for the treatment of mucus hypersecretion, wherein the p38 kinase inhibitor is of the formula 6, wherein pyridinyl is bonded to Ar via a 3-pyridinyl position.
Preferably, the present invention relates to the use of a p38 kinase inhibitor to prepare an inhalable pharmaceutical composition for the treatment of mucus hypersecretion, wherein the p38 kinase inhibitor is represented by formula 6. It is characterized by being selected from the following compounds and their pharmaceutically acceptable derivatives.

1-(3-シアノ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-フルオロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3,4-ジメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-ヨード-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-m-トリル-尿素、
1-(4-メチルスルファニル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-クロロ-4-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-クロロ-3-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2,5-ジクロロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、 1- (3-cyano-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (3-fluoro-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (4-chloro-2-trifluoromethyl-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (2-chloro-5-trifluoromethyl-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (3,4-dimethyl-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (3-iodo-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -3-m-tolyl-urea,
1- (4-methylsulfanyl-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (3-chloro-4-methyl-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (4-chloro-3-nitro-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (2,5-dichloro-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,

1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-ナフタレン-2-イル-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-フェニル-尿素、
1-(3-クロロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(2,4,6-トリクロロ-フェニル)-尿素、
1-(2-メチル-3-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-メチル-2-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2,3-ジクロロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-メトキシ-5-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-クロロ-6-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、 1- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -3-naphthalen-2-yl-urea,
1- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -3-phenyl-urea,
1- (3-chloro-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (4-chloro-3-trifluoromethyl-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -3- (2,4,6-trichloro-phenyl) -urea,
1- (2-methyl-3-nitro-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (4-methyl-2-nitro-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (2,3-dichloro-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (2-methoxy-5-methyl-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (2-chloro-6-methyl-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (2,4-dichloro-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,

1-(4-メチル-3-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2,4-ジメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2,3-ジメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-シアノ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-尿素、
1-ビフェニル-4-イル-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、 1- (4-methyl-3-nitro-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (2,4-dimethyl-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (2,3-dimethyl-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (4-cyano-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -3- (3,4,5-trimethoxy-phenyl) -urea,
1-biphenyl-4-yl-3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (2,5-difluoro-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (3-chloro-2-methoxy-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (2-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,

1-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-メチルスルファニル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(2,4,5-トリメチル-フェニル)-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-尿素、
1-(3-メチルスルファニル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-メトキシ-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-フルオロ-5-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、 1- (4-benzyloxy-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (2-methylsulfanyl-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (2-fluoro-6-trifluoromethyl-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -3- (2,4,5-trimethyl-phenyl) -urea,
1- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -3- (4-trifluoromethyl-phenyl) -urea,
1- (3-methylsulfanyl-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (2-methoxy-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (2-fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (4-methoxy-2-methyl-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (2-fluoro-5-nitro-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,

1-(4-エトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2,5-ジメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4,5-ジメチル-2-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-イソプロピル-6-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-ジフルオロメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-イソプロピル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-エチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、 1- (4-ethoxy-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (2,5-dimethoxy-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (4,5-dimethyl-2-nitro-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (5-chloro-2-methyl-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (2-isopropyl-6-methyl-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (2-difluoromethoxy-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (4-isopropyl-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (4-methoxy-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (3-ethyl-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,

1-(2-エトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-ブトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
4-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-安息香酸エチルエステル、
1-(4-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2,6-ジブロモ-4-イソプロピル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-尿素、
5-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-イソフタル酸ジメチルエステル、
1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-安息香酸エチルエステル、
1-(5-t-ブチル-2-ヒドロキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、 1- (2-ethoxy-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (4-butoxy-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
4- {3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -ureido} -benzoic acid ethyl ester,
1- (4-butyl-2-methyl-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (2,6-dibromo-4-isopropyl-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (3-methoxy-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -3- (4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl) -urea,
5- {3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -ureido} -isophthalic acid dimethyl ester,
1- (3-cyclopentyloxy-4-methoxy-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
3- {3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -ureido} -benzoic acid ethyl ester,
1- (5-t-butyl-2-hydroxy-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,

1-(2-ヒドロキシメチル-4-フェニル-シクロヘキシル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-メチルスルファニル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(4-ペンチルオキシ-ビフェニル-3-イル)-尿素、
4-メトキシ-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-安息香酸メチルエステル、
1-(2,5-ジエトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-ベンゾチアゾル-6-イル-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
N-(2,5-ジエトキシ-4-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-フェニル)-ベンズアミド、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-フェノキシ-フェニル)-尿素、 1- (2-hydroxymethyl-4-phenyl-cyclohexyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (2-methylsulfanyl-5-trifluoromethyl-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -3- (4-pentyloxy-biphenyl-3-yl) -urea,
4-methoxy-3- {3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -ureido} -benzoic acid methyl ester,
1- (2,5-diethoxy-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1-benzothiazol-6-yl-3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
N- (2,5-diethoxy-4- {3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -ureido} -phenyl) -benzamide,
1- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -3- (3-phenoxy-phenyl) -urea,

1-(5-エタンスルホニル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
4-メトキシ-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-N-フェニル-ベンズアミド、
1-(2-メチル-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2,3-ジメチル-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
N-ブチル-4-メトキシ-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-ベンゼンスルホンアミド、
1-[3-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-メチル-4-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-メトキシ-4-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-クロロ-2-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、 1- (5-ethanesulfonyl-2-methoxy-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
4-methoxy-3- {3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -ureido} -N-phenyl-benzamide,
1- (2-Methyl-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl)- Naphthalen-1-yl] -urea,
1- (2,3-dimethyl-1H-indol-5-yl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
N-butyl-4-methoxy-3- {3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -ureido} -benzenesulfonamide,
1- [3- (2-Methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) -phenyl] -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalene-1- Il] -urea,
1- (3-methoxy-5-trifluoromethyl-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (2,4-dimethoxy-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (2-methyl-4-nitro-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (2-methoxy-4-nitro-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (4-chloro-2-nitro-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,

1-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(2-フェノキシ-フェニル)-尿素、
1-(2-メトキシ-5-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-クロロ-2,4-ジメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、 1- (5-chloro-2-methoxy-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (3,5-dimethoxy-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -3- (4-trifluoromethoxy-phenyl) -urea,
1- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -3- (3-trifluoromethylsulfanyl-phenyl) -urea,
1- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -3- (2-phenoxy-phenyl) -urea,
1- (2-methoxy-5-nitro-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (5-chloro-2,4-dimethoxy-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,

1-(2-t-ブチル-5-メチル-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-メチル-ナフタレン-2-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-t-ブチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-メチル-ビフェニル-3-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-t-ブチル-ビフェニル-2-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-クロロ-2,4-ジメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-イソプロピル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-sec-ブチル2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、 1- (2-t-butyl-5-methyl-pyridin-4-yl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (3-methyl-naphthalen-2-yl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (3-t-butyl-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (4-methyl-biphenyl-3-yl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (4-t-butyl-biphenyl-2-yl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (5-chloro-2,4-dimethoxy-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (5-isopropyl-2-methyl-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (5-sec-butyl 2-methoxy-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,

1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-プロピル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-(4-｛6-[(3-メトキシ-プロピル)-メチル-アミノ]-ピリジン-3-イル｝-ナフタレン-1-イル)-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-イミダゾール-1-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-｛4-[6-(3-メトキシ-プロピルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メチル-ピリジン-3-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-モルホリン-4-イル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(6-t-ブチル-2-クロロ-3-メチル-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-尿素、 1- (5-t-butyl-2-methoxy-3-propyl-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (5-t-butyl-2-methoxymethyl-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (5-t-butyl-2-methoxy-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (5-t-Butyl-2-methyl-phenyl) -3- (4- {6-[(3-methoxy-propyl) -methyl-amino] -pyridin-3-yl} -naphthalen-1-yl )-urea,
1- (5-t-butyl-2-methyl-phenyl) -3- [4- (4-morpholin-4-ylmethyl-imidazol-1-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (5-t-butyl-2-methyl-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (5-t-butyl-2-methyl-phenyl) -3- {4- [6- (3-methoxy-propylamino) -pyridin-3-yl] -naphthalen-1-yl} -urea,
1- (5-t-butyl-2-methyl-pyridin-3-yl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (5-t-butyl-2-morpholin-4-yl-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (6-t-butyl-2-chloro-3-methyl-pyridin-4-yl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl ]-urea,
1- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -3- (3-trifluoromethyl-phenyl) -urea,

1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-尿素、
1-[5-(1,1-ジメチル-プロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチル-ピリミジン-5-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(3-ヒドロキシ-プロピル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(3-モルホリン-4-イル-3-オキソ-プロピル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-フェニル)-アセトアミド、
1-(2-t-ブチル-5-メチル-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、 1- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -3- (4-trifluoromethoxy-phenyl) -urea,
1- [5- (1,1-Dimethyl-propyl) -2-methoxy-phenyl] -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl]- urea,
1- [5-t-Butyl-2- (1H-pyrazol-4-yl) -phenyl] -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl ]-urea,
1- [5-t-Butyl-2- (2-methyl-pyrimidin-5-yl) -phenyl] -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalene-1 -Il] -Urea,
1- [5-t-butyl-2- (3-hydroxy-propyl) -phenyl] -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl]- urea,
1- [5-t-Butyl-2- (3-morpholin-4-yl-3-oxo-propyl) -phenyl] -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -Naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (morpholin-4-carbonyl) -phenyl] -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl]- urea,
N- (5-t-butyl-2-methoxy-3- {3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -ureido} -phenyl)- Acetamide,
1- (2-t-butyl-5-methyl-pyridin-4-yl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,

1-(3-メチル-ナフタレン-2-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-t-ブチル-フェニル)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-t-ブチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-メチル-ビフェニル-3-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-t-ブチル-ビフェニル-2-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-クロロ-2,4-ジメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-イソプロピル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-sec-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-プロピル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-モルホリン-4-イルメチル-ピリミジン-5-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、 1- (3-methyl-naphthalen-2-yl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (3-t-butyl-phenyl) -3- [4- (4-morpholin-4-ylmethyl-phenyl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (3-t-butyl-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (4-methyl-biphenyl-3-yl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (4-t-butyl-biphenyl-2-yl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (5-chloro-2,4-dimethoxy-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (5-isopropyl-2-methyl-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (5-sec-butyl-2-methoxy-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (5-t-butyl-2-methoxy-3-propyl-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (5-t-butyl-2-methoxymethyl-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (5-t-butyl-2-methoxy-phenyl) -3- [4- (2-morpholin-4-ylmethyl-pyrimidin-5-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,

1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(4-チオモルホリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-フェニル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-(4-｛6-[(3-メトキシ-プロピル)-メチル-アミノ]-ピリジン-3-イル｝-ナフタレン-1-イル)-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-イミダゾール-1-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-｛4-[6-(3-メトキシ-プロピルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、 1- (5-t-butyl-2-methoxy-phenyl) -3- [4- (4-thiomorpholin-4-ylmethyl-phenyl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (5-t-butyl-2-methoxy-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (5-t-butyl-2-methoxy-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-phenyl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (5-t-butyl-2-methoxy-phenyl) -3- {4- [4- (tetrahydro-pyran-4-ylamino) -phenyl] -naphthalen-1-yl} -urea,
1- (5-t-butyl-2-methoxy-phenyl) -3- {4- [6- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl) -pyridin-3-yl] -naphthalen-1-yl}- urea,
1- (5-t-Butyl-2-methyl-phenyl) -3- (4- {6-[(3-methoxy-propyl) -methyl-amino] -pyridin-3-yl} -naphthalen-1-yl )-urea,
1- (5-t-butyl-2-methyl-phenyl) -3- [4- (4-morpholin-4-ylmethyl-imidazol-1-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (5-t-butyl-2-methyl-phenyl) -3- [4- (4-morpholin-4-ylmethyl-phenyl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (5-t-butyl-2-methyl-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (5-t-butyl-2-methyl-phenyl) -3- {4- [6- (3-methoxy-propylamino) -pyridin-3-yl] -naphthalen-1-yl} -urea,

1-(5-t-ブチル-2-メチル-ピリジン-3-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-モルホリン-4-イル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(6-t-ブチル-2-クロロ-3-メチル-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(6-t-ブチル-2-クロロ-3-メチル-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-チオモルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イルメチル-ピリミジン-5-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-尿素、
1-[5-(1,1-ジメチル-プロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(4-チオモルホリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-(1,1-ジメチル-プロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、 1- (5-t-butyl-2-methyl-pyridin-3-yl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (5-t-butyl-2-morpholin-4-yl-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (6-t-butyl-2-chloro-3-methyl-pyridin-4-yl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl ]-urea,
1- (6-t-butyl-2-chloro-3-methyl-pyridin-4-yl) -3- [4- (6-thiomorpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalene-1- Il] -urea,
1- [2-Methoxy-5- (1-methyl-cyclopropyl) -phenyl] -3- [4- (2-morpholin-4-ylmethyl-pyrimidin-5-yl) -naphthalen-1-yl] -urea ,
1- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -3- (3-trifluoromethyl-phenyl) -urea,
1- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -3- (4-trifluoromethoxy-phenyl) -urea,
1- [5- (1,1-dimethyl-propyl) -2-methoxy-phenyl] -3- [4- (4-thiomorpholin-4-ylmethyl-phenyl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5- (1,1-Dimethyl-propyl) -2-methoxy-phenyl] -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl]- urea,

1-[5-(1-シアノ-シクロプロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イルメチル-ピリミジン-5-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチル-ピリミジン-5-イル)-フェニル]-3-[4-(5-ピリジン-4-イルメチル-ピリジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチル-ピリミジン-5-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(3-ヒドロキシ-プロピル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(3-モルホリン-4-イル-3-オキソ-プロピル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
2-[4-t-ブチル-2-(3-｛4-[6-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-ウレイド)-フェノキシ]-アセトアミド、
3-｛4-[3-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル｝-ベンズアミド、及び
4-t-ブチル-2-｛3-[4-(2-クロロ-4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-ベンズアミド。 1- [5- (1-Cyano-cyclopropyl) -2-methoxy-phenyl] -3- [4- (2-morpholin-4-ylmethyl-pyrimidin-5-yl) -naphthalen-1-yl] -urea ,
1- [5-t-Butyl-2- (1H-pyrazol-4-yl) -phenyl] -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl ]-urea,
1- [5-t-Butyl-2- (2-methyl-pyrimidin-5-yl) -phenyl] -3- [4- (5-pyridin-4-ylmethyl-pyridin-2-yl) -naphthalene-1 -Il] -Urea,
1- [5-t-Butyl-2- (2-methyl-pyrimidin-5-yl) -phenyl] -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalene-1 -Il] -Urea,
1- [5-t-butyl-2- (3-hydroxy-propyl) -phenyl] -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl]- urea,
1- [5-t-Butyl-2- (3-morpholin-4-yl-3-oxo-propyl) -phenyl] -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -Naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (morpholin-4-carbonyl) -phenyl] -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl]- urea,
2- [4-t-butyl-2- (3- {4- [6- (2,6-dimethyl-morpholin-4-ylmethyl) -pyridin-3-yl] -naphthalen-1-yl} -ureido) -Phenoxy] -acetamide,
3- {4- [3- (5-t-butyl-2-methoxy-phenyl) -ureido] -naphthalen-1-yl} -benzamide, and
4-t-Butyl-2- {3- [4- (2-chloro-4-morpholin-4-ylmethyl-phenyl) -naphthalen-1-yl] -ureido} -benzamide.

より好ましくは、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、式６で表される以下の化合物及びそれらの製薬学的に許容できる誘導体から選択されることを特徴とする。
1-(2-t-ブチル-5-メチル-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-t-ブチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-メチル-ビフェニル-3-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-t-ブチル-ビフェニル-2-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-イソプロピル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-sec-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、 More preferably, the present invention relates to the use of a p38 kinase inhibitor to prepare an inhalable pharmaceutical composition for the treatment of mucus hypersecretion, wherein the p38 kinase inhibitor is represented by formula 6: And the following compounds and pharmaceutically acceptable derivatives thereof:
1- (2-t-butyl-5-methyl-pyridin-4-yl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (3-t-butyl-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (4-methyl-biphenyl-3-yl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (4-t-butyl-biphenyl-2-yl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (5-isopropyl-2-methyl-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (5-sec-butyl-2-methoxy-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,

1-(5-t-ブチル-2-メトキシメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-(4-｛6-[(3-メトキシ-プロピル)-メチル-アミノ]-ピリジン-3-イル｝-ナフタレン-1-イル)-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メチル-ピリジン-3-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-(1,1-ジメチル-プロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチル-ピリミジン-5-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(3-ヒドロキシ-プロピル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、及び
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-フェニル)-アセトアミド。 1- (5-t-butyl-2-methoxymethyl-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (5-t-butyl-2-methoxy-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (5-t-Butyl-2-methyl-phenyl) -3- (4- {6-[(3-methoxy-propyl) -methyl-amino] -pyridin-3-yl} -naphthalen-1-yl )-urea,
1- (5-t-butyl-2-methyl-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (5-t-butyl-2-methyl-pyridin-3-yl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5- (1,1-Dimethyl-propyl) -2-methoxy-phenyl] -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl]- urea,
1- [5-t-Butyl-2- (1H-pyrazol-4-yl) -phenyl] -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl ]-urea,
1- [5-t-Butyl-2- (2-methyl-pyrimidin-5-yl) -phenyl] -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalene-1 -Il] -Urea,
1- [5-t-butyl-2- (3-hydroxy-propyl) -phenyl] -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl]- urea,
1- [5-t-Butyl-2- (morpholin-4-carbonyl) -phenyl] -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl]- Urea, and
N- (5-t-butyl-2-methoxy-3- {3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -ureido} -phenyl)- Acetamide.

別の推奨実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、ＷＯ00/55139に開示されているような式７で表される化合物及びそれらの製薬学的に許容される誘導体から選択されることを特徴とする。   In another recommended embodiment, the present invention relates to the use of a p38 kinase inhibitor to prepare an inhalable pharmaceutical composition for the treatment of mucus hypersecretion, said p38 kinase inhibitor comprising WO00 It is characterized in that it is selected from the compounds of the formula 7 as disclosed in / 55139 and their pharmaceutically acceptable derivatives.

Figure 2005528374
Figure 2005528374

（式中、
Ｅは炭素又は-O-、-NH-及び-S-から選択されるヘテロ原子基を表し；
Ｇは、炭素数６〜１０の芳香族炭素環又は飽和もしくは不飽和の炭素数３〜１０の非芳香族炭素環；あるいは、
O、N及びSから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を含む６〜１４員環の単環式、ニ環式又は三環式ヘテロアリール；あるいは、
O、N及びSから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を含む６〜８員環の単環式複素環；あるいは、
O、N及びSから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を含む８〜１１員環の二環式複素環であり、Ｇは、１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3で置換され； (Where
E represents carbon or a heteroatom group selected from —O—, —NH— and —S—;
G is an aromatic carbocyclic ring having 6 to 10 carbon atoms or a saturated or unsaturated non-aromatic carbocyclic ring having 3 to 10 carbon atoms;
A 6-14 membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heteroaryl containing one or more heteroatoms selected from O, N and S; or
A 6-8 membered monocyclic heterocycle containing one or more heteroatoms selected from O, N and S; or
An 8-11 membered bicyclic heterocycle containing one or more heteroatoms selected from O, N and S, wherein G is one or more R 1 , R 2 or Substituted with R 3 ;

Ａｒは、フェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インダニル、インデニル又はインドリルを表し、それぞれが１個又はそれより多くのＲ4又はＲ5で任意に置換されていてもよく；
Ｘは、１〜２個のオキソ基又は１〜３個の炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシもしくは炭素数１〜４のアルキルアミノ鎖（それぞれ分岐もしくは分岐していない）で置換されていてもよい、炭素数５〜８のシクロアルキル又はシクロアルケニル；あるいは、
アリール、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ジヒドロピリジノニル、マレイミジル、ジヒドロマレイミジル、ピペリジニル、ベンゾイミダゾール、３Ｈ−イミダゾ[4,5-b]ピリジン、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルを表し、それぞれ独立して、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキルアミノ）カルボニル、NH2C(O)、Ｃ1-6アルキル−S(O)m又はハロゲンの１〜３個で置換されていてもよく； Ar represents phenyl, naphthyl, quinolinyl, isoquinolinyl, tetrahydronaphthyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, benzoimidazolyl, benzofuranyl, dihydrobenzofuranyl, indolinyl, benzothienyl, dihydrobenzothienyl, indanyl, indenyl or indolyl Each optionally substituted with one or more R 4 or R 5 ;
X is 1 to 2 oxo groups or 1 to 3 alkyls having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms or alkylamino chains having 1 to 4 carbon atoms (not branched or branched respectively) A C5-C8 cycloalkyl or cycloalkenyl optionally substituted by: or
Aryl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridinonyl, dihydropyridinonyl, maleimidyl, dihydromalemidyl, piperidinyl, benzimidazole, 3H-imidazo [4,5-b] pyridine, piperazinyl, pyridazinyl Or pyrazinyl and each independently represents alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, hydroxy, nitrile, amino, mono- or di- (C 1-3 alkyl) amino, mono- or di Optionally substituted with 1-3 of (C 1-3 alkylamino) carbonyl, NH 2 C (O), C 1-6 alkyl-S (O) m or halogen;

Ｙは結合、又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の飽和、不飽和の分岐もしくは分岐していない炭素鎖であって、該炭素鎖において、１個又はそれより多くの炭素原子がO、N又はS(O)mで置換されていてもよく、またＹは、１〜２個のオキソ基、ニトリル、フェニル、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい１個又はそれより多くの炭素数１〜４のアルキルによって独立して置換されていてもよく；
Ｚは、アリール；ピリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル及びピラニルから選択されるヘテロアリール；テトラヒドロピリミドニル、シクロヘキサノニル、シクロヘキサノリル、２−オキサ−もしくは２−チア−５−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラメチレンスルフィジル、テトラメチレンスルホキシジル又はテトラメチレンスルホニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラノニル、１，３−ジオキサノニル、１，４−ジオキサニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノスルホキシジル、チオモルホリノスルホニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピロリジニル及びジオキソラニルから選択される複素環であり、これらのＺはそれぞれ、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、アロイル、炭素数１〜３のアシル、オキソ、ヒドロキシ、ピリジニル−Ｃ1-3アルキル、イミダゾリル−Ｃ1-3アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル、カルボキシ、フェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル、Ｃ1-6アルキル−S(O)m、又はフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル−S(O)mの１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、 Y is a bond, or a saturated or unsaturated branched or unbranched carbon chain having 1 to 4 carbon atoms which may be partially or wholly halogenated, and one or more thereof in the carbon chain More carbon atoms may be substituted with O, N or S (O) m , and Y is substituted with 1 to 2 oxo groups, nitrile, phenyl, or one or more halogen atoms Optionally independently substituted by one or more alkyl of 1 to 4 carbon atoms;
Z is aryl; heteroaryl selected from pyridinyl, piperazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, thienyl and pyranyl; tetrahydropyrimidonyl, cyclohexanonyl, cyclohexanolyl, 2- Oxa- or 2-thia-5-aza-bicyclo [2.2.1] heptanyl, pentamethylene sulfidyl, pentamethylene sulfoxydyl, pentamethylene sulfonyl, tetramethylene sulfidyl, tetramethylene sulfoxydyl or tetramethylene sulfonyl , Tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, 1,3-dioxolanonyl, 1,3-dioxanonyl, 1,4-dioxanyl, morpholino, thiomorpholino, thiomorpholinosulfoxydi , Thiomorpholinosulfonyl, piperidinyl, piperidinonyl, pyrrolidinyl and dioxolanyl, wherein Z is halogen, alkyl having 1 to 6 carbons, alkoxy having 1 to 6 carbons, C 1-3 Alkoxy-C 1-3 alkyl, C 1-6 alkoxycarbonyl, aroyl, C 1-3 acyl, oxo, hydroxy, pyridinyl-C 1-3 alkyl, imidazolyl-C 1-3 alkyl, tetrahydrofuranyl-C 1 -3 alkyl, nitrile-C 1-3 alkyl, nitrile, carboxy, phenyl ring is 1-2 of halogen, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, hydroxy or mono- or di- (C 1-3 alkyl) amino Optionally substituted phenyl, C 1-6 alkyl-S (O) m , or the phenyl ring is halogen, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, Optionally substituted with 1-3 of phenyl-S (O) m optionally substituted with 1-2 of hydroxy, halogen or mono- or di- ( C1-3alkyl ) amino; Or

Ｚは、窒素原子がアミノＣ1-6アルキル、炭素数１〜３のアルキル、アリールＣ0-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-3アルキル、炭素数１〜５のアルコキシ、アロイル、炭素数１〜３のアシル、Ｃ1-3アルキル-S(O)m‐又はアリールＣ0-3アルキル-S(O)m‐で、独立して一置換又は二置換されていてもよい、アミノ又はアミノ−Ｃ1-3アルキルの１〜３個で置換されていてもよく、アミノ基に結合する前記アルキル及びアリールはそれぞれ、ハロゲン、炭素原子１〜６のアルキル又は炭素原子１〜６のアルコキシからなる群から選択される１〜２個で置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｚは、アリール又はこのパラグラフ上記で説明したような複素環もしくはヘテロアリール１〜３個で置換されていてもよく、さらにこれらの置換基がそれぞれハロゲン、炭素原子１〜６のアルキル又は炭素原子１〜６のアルコキシで置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｚは、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、窒素原子が炭素数１〜３のアシル、炭素数１〜６のアルキル又はＣ1-3アルコキシＣ1-3アルキルで独立して一置換又は二置換されていてもよいアミノ、炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、Ｃ1-3アシルアミノ、ニトリルＣ1-4アルキル、Ｃ1-6アルキル-S(O)m、及びフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル-S(O)mを表し； Z is a nitrogen atom of amino C 1-6 alkyl, C 1-3 alkyl, aryl C 0-3 alkyl, C 1-5 alkoxy C 1-3 alkyl, C 1-5 alkoxy, aroyl, carbon An acyl, C 1-3 alkyl-S (O) m -or aryl C 0-3 alkyl-S (O) m- , which may be independently mono- or di-substituted, Alternatively, 1 to 3 of amino-C 1-3 alkyl may be substituted, and the alkyl and aryl bonded to the amino group are each halogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, or alkoxy having 1 to 6 carbon atoms. Optionally substituted with one or two selected from the group consisting of:
Z may be substituted with 1 to 3 aryls or heterocycles or heteroaryls as described above in this paragraph, and these substituents are each halogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, or carbon atom 1 Optionally substituted with 6 to 6 alkoxy; or
Z is hydroxy, halogen, nitrile, nitrogen atom is independently mono- or di-substituted by acyl having 1 to 3 carbon atoms, alkyl having 1 to 6 carbon atoms or C 1-3 alkoxy C 1-3 alkyl. Amino, branched or unbranched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, C 1-3 acylamino, nitrile C 1-4 alkyl, C 1-6 alkyl-S (O) m And phenyl-S (O) m in which the phenyl ring may be substituted with 1 to 2 of halogen, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, hydroxy or mono- or di- (C 1-3 alkyl) amino Representation;

Ｒ1はそれぞれ独立して、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜１０の分岐もしくは分岐していないアルキルであって、１個又はそれより多くの炭素原子がO、N又はS(O)mで独立して置換されていてもよく、また、前記の炭素数１〜１０のアルキルは、炭素数３〜１０のシクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、ジオキソラニル、イソキサゾリル又はイソチアゾリルの１〜３個で置換されていてもよく、前記置換基がそれぞれ、ハロゲン、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルカニル、炭素数５〜８のシクロアルケニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ及びモノ−もしくはジ（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニルから選択される１〜５個の基で置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｒ1は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ又はシクロヘプチルオキシであって、これらはそれぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基、ニトリル、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はアリールの１〜３個で置換されていてもよいもの、又はそのようなシクロアルキルの類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基が独立してO、S(O)m、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで置換されているもの；あるいは、 Each R 1 is independently a branched or unbranched alkyl having 1 to 10 carbon atoms which may be partially or wholly halogenated, wherein one or more carbon atoms are O, N or S (O) m may be independently substituted, and the alkyl having 1 to 10 carbon atoms is cycloalkyl having 3 to 10 carbon atoms, hydroxy, oxo, phenyl, naphthyl, pyridinyl, May be substituted with 1 to 3 of pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, furyl, dioxolanyl, isoxazolyl or isothiazolyl, each of the substituents being halogen, partially or wholly C1-C6 alkyl which may be halogenated, C3-C8 cycloalkanyl, C5-C5 8 cycloalkenyl, hydroxy, nitrile, partially or fully halogenated alkoxy having 1 to 3 carbon atoms, NH 2 C (O), mono- or di (C 1-3 alkyl) amino and Optionally substituted with 1 to 5 groups selected from mono- or di (C 1-3 alkyl) aminocarbonyl; or
R 1 is cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy or cycloheptyloxy, each of which may be partially or fully halogenated, and partially or fully Or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may be halogenated, a nitrile, a hydroxy C 1-3 alkyl or aryl which may be substituted by 1 to 3, or an analog of such cycloalkyl Wherein 1 to 3 methylene groups constituting the ring are independently substituted with O, S (O) m , CHOH,>C═O,> C═S or NH; or

フェニルオキシ又はベンジルオキシであって、それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基、ニトリル、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はアリールの１〜３個で置換されていてもよいもの、又はそのようなシクロアリール基の類似化合物で、環を構成する１〜２個のメチレン基が独立してNで置換されているもの；あるいは、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニルであって、これらはそれぞれ部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基、ニトリル、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はアリールの１〜３個で置換されていてもよいもの、又はそのようなシクロアルキル基の類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基が独立してO、S(O)m、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで置換されているもの；あるいは、 A phenyloxy or benzyloxy, each of which may be partially or fully halogenated and optionally partially or fully halogenated, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a nitrile , Hydroxy C 1-3 alkyl or aryl which may be substituted by 1 to 3 or an analog of such a cycloaryl group, wherein 1 to 2 methylene groups constituting the ring are independently Substituted by N; or
Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, bicyclopentanyl, bicyclohexanyl or bicycloheptanyl, each of which may be partially or fully halogenated, and partially or fully Optionally substituted with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may be halogenated, 1 to 3 of nitrile, hydroxy C 1-3 alkyl or aryl, or such cycloalkyl group Similar compounds in which 1 to 3 methylene groups constituting the ring are independently substituted with O, S (O) m , CHOH,>C═O,> C═S or NH; or

炭素数３〜１０の分岐もしくは分岐していないアルケニルであって、これらはそれぞれ部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、炭素数１〜５の分岐もしくは分岐していないアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル又はイソチアゾリルの１〜３個で置換されていてもよく、前記置換基はそれぞれハロゲン、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキル、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニルの１〜５個で置換されているもの、又は炭素数３〜１０の分岐もしくは分岐していないアルケニルであって、O、N及びS(O)mから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子が介在していてもよいもの；あるいは、
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニルであって、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよい前記シクロアルケニル基；あるいは、
オキソ、ニトリル、ハロゲン；あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を３個有するシリル；あるいは、
部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい、分岐もしくは分岐していない炭素数３〜６のアルキニル炭素鎖で、該炭素鎖中の１個又はそれより多くのメチレン基がO、NH又はS(O)mで置換されていてもよく、かつ、前記アルキニル基が独立して、１〜２個のオキソ基、ヒドロキシ、ピロルジニル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル１個以上、ニトリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノで置換されていてもよい前記アルキニル炭素鎖を表し； Branched or unbranched alkenyl having 3 to 10 carbon atoms, each of which may be partially or wholly halogenated, and each having 1 to 5 carbon atoms branched or unbranched, May be substituted with 1 to 3 of phenyl, naphthyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, furyl, isoxazolyl or isothiazolyl, each of the substituents being halogen, partial or total May be halogenated alkyl having 1 to 6 carbon atoms, cyclopropanyl, cyclobutanyl, cyclopentanyl, cyclohexanyl, cycloheptanyl, bicyclopentanyl, bicyclohexanyl, bicycloheptanyl, hydroxy, nitrile, partial Or overall Halogenated which may be an alkyloxy having 1 to 3 carbon atoms, NH 2 C (O), mono- - or di - (C 1-3 alkyl) which is substituted with 1-5 aminocarbonyl, or Branched or unbranched alkenyl having 3 to 10 carbon atoms, optionally intervening with one or more heteroatoms selected from O, N and S (O) m ; or
Cyclopentenyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptenyl, cycloheptadienyl, bicyclohexenyl, or bicycloheptenyl, the cycloalkenyl optionally substituted by 1 to 3 carbon atoms of an alkyl group Group; or
Oxo, nitrile, halogen; or
A silyl having 3 alkyl groups of 1 to 4 carbon atoms which may be partially or wholly halogenated; or
A branched or unbranched C3-C6 alkynyl carbon chain which may be partially or wholly halogenated, wherein one or more methylene groups in the carbon chain are O, NH or Optionally substituted with S (O) m and the alkynyl group is independently substituted with 1 to 2 oxo groups, hydroxy, pyrrolidinyl, pyrrolyl, tetrahydropyranyl, one or more halogen atoms. One or more alkyls of 1 to 4 carbon atoms which may be optionally substituted, nitrile, morpholino, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, phenyl, pyridinyl, tetrazolyl, or mono- or di- optionally substituted with one or more halogen atoms Represents the alkynyl carbon chain optionally substituted with (C 1-3 alkyl) amino;

Ｒ2、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルキル、炭素数１〜６のアシル、アロイル、それぞれが部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐もしくは分岐していないアルコキシ、ハロゲン、メトキシカルボニル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル−S(O)m、又はフェニル−S(O)m；あるいは
ＯＲ6、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、ニトロ、ハロゲン；あるいは、
窒素原子が炭素数１〜６のアルキル又はアリールＣ0-3アルキルで独立して一置換もしくはニ置換されていてもよいアミノ−S(O)m−、又は窒素原子が炭素数１〜３のアルキル、アリールＣ0-3アルキル、炭素数１〜６のアシル、Ｃ1-6アルキル−S(O)m−又はアリールＣ0-3アルキル−S(O)m−で独立して一置換もしくはニ置換されていてもよいアミノであり、このサブパラグラフ中に記載の前記アルキル及びアリールがそれぞれ部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、炭素数１〜６のアルキル又は炭素数１〜６のアルコキシからなる群から選択される１〜２個で置換されていてもよいものを表し； R 2 , R 4 and R 5 are each a branched or unbranched alkyl having 1 to 6 carbon atoms which may be partially or wholly halogenated, acyl having 1 to 6 carbon atoms, aroyl, C1-C4 branched or unbranched alkoxy, halogen, methoxycarbonyl, optionally partially or fully halogenated, C 1-3 alkyl optionally partially or fully halogenated -S (O) m or phenyl-S (O) m ; or OR 6 , alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, hydroxy, nitrile, nitro, halogen; or
The nitrogen atom is an amino-S (O) m -which may be independently mono- or di-substituted with alkyl having 1 to 6 carbon atoms or aryl C 0-3 alkyl, or the nitrogen atom having 1 to 3 carbon atoms; Alkyl, aryl C 0-3 alkyl, C 1-6 acyl, C 1-6 alkyl-S (O) m — or aryl C 0-3 alkyl-S (O) m — independently monosubstituted or An optionally substituted amino, wherein the alkyl and aryl described in this subparagraph may be partially or wholly halogenated, and each having 1 to 6 carbon atoms or carbon atoms; Represents an optionally substituted one or two selected from the group consisting of 1 to 6 alkoxy;

Ｒ3はそれぞれ独立して、フェニル、ナフチル、モルホリノ、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾイル、[1,3,4]オキサジアゾール、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル（pterindinyl）、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル又はインダゾリルであって、これらはそれぞれ、フェニル、ナフチル、このパラグラフ前記に挙げたような複素環又はヘテロアリール、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルキル、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルＣ1-5アルキル、ナフチルＣ1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトリル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、複素環部位もしくはヘテロアリール部位がこのパラグラフ前記に挙げたようなヘテロアリールオキシもしくは複素環オキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこのパラグラフ前記に挙げたようなヘテロアリールアミノもしくは複素環アミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-5アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−Ｃ1-5アルキル、アミノ−S(O)2、ジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−S(O)2、Ｒ7−Ｃ1-5アルキル、Ｒ8−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ9−C(O)−Ｃ1-5アルキル、Ｒ10−Ｃ1-5アルキル（Ｒ11）Ｎ、カルボキシ−モノ−もしくはジ−（Ｃ1-5アルキル）−アミノの１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、 Each R 3 is independently phenyl, naphthyl, morpholino, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazoyl, [1,3,4] oxadiazole, triazolyl, tetrazolyl, thienyl , Furyl, tetrahydrofuryl, isoxazolyl, isothiazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzoxazolyl, benzoisoxazolyl, benzopyrazolyl, benzothiofuranyl, cinnolinyl, pterindinyl, phthalazinyl, naphthapyridinyl, Quinoxalinyl, quinazolinyl, purinyl or indazolyl, each of which is phenyl, naphthyl, as listed above in this paragraph Heterocycle or heteroaryl, C 1-6 branched or unbranched alkyl, which may be partially or wholly halogenated, cyclopropanyl, cyclobutanyl, cyclopentanyl, cyclohexanyl, cycloheptanyl, bicyclo Pentanyl, bicyclohexanyl, bicycloheptanyl, phenyl C 1-5 alkyl, naphthyl C 1-5 alkyl, halogen, hydroxy, oxo, nitrile, partially or fully halogenated carbon number 1 The alkoxy, phenyloxy, naphthyloxy, heterocyclic or heteroaryl moiety of 3 is heteroaryloxy or heterocyclic oxy, nitro, amino, mono- or di- (C 1-3 alkyl) as previously mentioned in this paragraph Amino, phenylamino, naphthylamino, A heteroaryl moiety or a heterocyclic moiety is a heteroarylamino or heterocyclic amino such as listed above in this paragraph, NH 2 C (O), mono- or di- (C 1-3 alkyl) aminocarbonyl, C 1-5 Alkyl-C (O) -C 1-4 alkyl, amino-C 1-5 alkyl, mono- or di- (C 1-5 alkyl) amino, mono- or di- (C 1-3 alkyl) amino-C 1-5 alkyl, amino-S (O) 2 , di- (C 1-3 alkyl) amino-S (O) 2 , R 7 -C 1-5 alkyl, R 8 -C 1-5 alkoxy, R 9 Substituted with 1 to 3 of -C (O) -C 1-5 alkyl, R 10 -C 1-5 alkyl (R 11 ) N, carboxy-mono- or di- (C 1-5 alkyl) -amino You may have; or

ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルから選択される縮合アリール、又は、シクロペンテノピリジニル、シクロヘキサノピリジニル、シクロペンタノピリミジニル、シクロヘキサノピリミジニル、シクロペンタノピラジニル、シクロヘキサノピラジニル、シクロペンタノピリダジニル、シクロヘキサノピリダジニル、シクロペンタノキノリニル、シクロヘキサノキノリニル、シクロペンタノイソキノリニル、シクロヘキサノイソキノリニル、シクロペンタノインドリル、シクロヘキサノインドリル、シクロペンタノベンゾイミダゾリル、シクロヘキサノベンゾイミダゾリル、シクロペンタノベンゾオキサゾリル、シクロヘキサノベンゾオキサゾリル、シクロペンタノイミダゾリル、シクロヘキサノイミダゾリル、シクロペンタノチエニル及びシクロヘキサノチエニルから選択される縮合ヘテロアリールであって、前記縮合アリール又は縮合ヘテロアリール環が、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキル、ハロゲン、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこのパラグラフ前記に挙げたようなヘテロアリールオキシもしくは複素環オキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこのパラグラフ前記に挙げたようなヘテロアリールアミノもしくは複素環アミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-4アルキル-OC(O)、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル、Ｒ12−Ｃ1-5アルキル、Ｒ13−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ14−C(O)−Ｃ1-5アルキル又はＲ15−Ｃ1-5アルキル（Ｒ16）Ｎの０〜３個で独立して置換されているもの；あるいは、
シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニルで、これらそれぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいもの、又は、このようなシクロアルキル基の類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がそれぞれ独立してO、S、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで置換されているもの；あるいは、 Fused aryl selected from benzocyclobutanyl, indanyl, indenyl, dihydronaphthyl, tetrahydronaphthyl, benzocycloheptanyl and benzocycloheptenyl, or cyclopentenopyridinyl, cyclohexanopyridinyl, cyclopentanopyrimidinyl , Cyclohexanopyrimidinyl, cyclopentanopyrazinyl, cyclohexanopyrazinyl, cyclopentanopyridazinyl, cyclohexanopyridazinyl, cyclopentanoquinolinyl, cyclohexanoquinolinyl, cyclopentanoisoquinolin Nyl, cyclohexanoisoquinolinyl, cyclopentanoindolyl, cyclohexanoindolyl, cyclopentanobenzoimidazolyl, cyclohexanobenzoimidazolyl, cyclopentanobenzoxazolyl, cyclohexanobe Fused heteroaryl selected from zooxazolyl, cyclopentanoimidazolyl, cyclohexanoimidazolyl, cyclopentanothienyl and cyclohexanothienyl, wherein the fused aryl or fused heteroaryl ring is phenyl, naphthyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, Pyridazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, furyl, isoxazolyl, isothiazolyl, partially or fully halogenated alkyl having 1 to 6 carbon atoms, halogen, nitrile, partially or fully halogenated The alkyloxy, phenyloxy, naphthyloxy, heteroaryl moiety or heterocyclic moiety having 1 to 3 carbon atoms may be a heteroaryloxy or heterocyclic group as described above in this paragraph. Shi, nitro, amino, mono- - or di - (C 1-3 alkyl) amino, phenylamino, naphthylamino, heteroarylamino or heterocyclic amino such as heteroaryl aryl moiety or heterocyclic ring moiety is listed in this paragraph above, NH 2 C (O), mono- or di- (C 1-3 alkyl) aminocarbonyl, C 1-4 alkyl-OC (O), C 1-5 alkyl-C (O) -C 1-4 alkyl, Amino-C 1-5 alkyl, mono- or di- (C 1-3 ) alkylamino-C 1-5 alkyl, R 12 -C 1-5 alkyl, R 13 -C 1-5 alkoxy, R 14 -C (O) -C 1-5 alkyl or R 15 -C 1-5 alkyl (R 16 ) N independently substituted with 0-3; or
Cyclopropanyl, cyclobutanyl, cyclopentanyl, cyclohexanyl, cycloheptanyl, bicyclopentanyl, bicyclohexanyl or bicycloheptanyl, each of which may be partially or fully halogenated, and 1 to A group which may be substituted with three alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms, or a similar compound of such a cycloalkyl group, wherein 1 to 3 methylene groups constituting the ring are each independently O , S, CHOH,> C = O,> C = S or NH, or

シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニルで、それぞれ１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｃ1-4アルキル−フェニル−C(O)−Ｃ1-4アルキル−、Ｃ1-4アルキル−C(O)−Ｃ1-4アルキル−又はＣ1-4アルキル−フェニル−S(O)m−Ｃ1-4アルキル−；あるいは、
それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、またはＲ17で置換されていてもよい、炭素数１〜６のアルキル又は炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルコキシ；あるいは、
ＯＲ18又はＯＲ18で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル；あるいは、
Ｒ19で置換されていてもよい、アミノ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-5アルキル）アミノ；あるいは、
R20C(O)N(R21)-、R22O-、R23R24NC(O)-、R26(CH2)mC(O)N(R21)-、R23R24NC(O)-Ｃ1-3アルコキシ又はR26C(O)(CH2)mN(R21)-；あるいは、
R23R24NC(O)-で置換されている炭素数２〜６のアルケニル；あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数２〜６の分岐もしくは分岐していないアルキニル炭素鎖で、該炭素鎖において１個又はそれより多くのメチレン基がO、NH、S(O)mで置換されていてもよく、また前記アルキニル基が、１〜２個のオキソ基、ピロルジニル、ピロリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、又は１個以上のハロゲン原子、ニトリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、もしくは１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノで置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル１個以上で任意に置換されていてもよいアルキニル炭素鎖；あるいは、
炭素数１〜６のアシル又はアロイルを表し； Cyclopentenyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptenyl, cycloheptadienyl, bicyclohexenyl or bicycloheptenyl, each of which may be substituted with 1 to 3 carbon atoms alkyl group; or
C 1-4 alkyl-phenyl-C (O) -C 1-4 alkyl-, C 1-4 alkyl-C (O) -C 1-4 alkyl- or C 1-4 alkyl-phenyl-S (O) m -C 1-4 alkyl-; or
1 to 6 carbon alkyl or 1 to 6 branched or unbranched alkoxy, each of which may be partially or wholly halogenated or optionally substituted with R 17 ; or ,
C 1-6 alkyl optionally substituted with OR 18 or OR 18 ; or
Amino or mono- or di- (C 1-5 alkyl) amino optionally substituted by R 19 ; or
R 20 C (O) N (R 21 )-, R 22 O-, R 23 R 24 NC (O)-, R 26 (CH 2 ) m C (O) N (R 21 )-, R 23 R 24 NC (O) -C 1-3 alkoxy or R 26 C (O) (CH 2 ) m N (R 21 )-;
C 2-6 alkenyl substituted with R 23 R 24 NC (O) —;
A C2-C6 branched or unbranched alkynyl carbon chain which may be partially or fully halogenated, wherein one or more methylene groups are O, NH, S ( O) may be substituted with m , and the alkynyl group is 1 to 2 oxo groups, pyrrolidinyl, pyrrolyl, morpholino, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, phenyl, pyridinyl, tetrazolyl, or one or more halogen atoms , Nitrile, morpholino, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, phenyl, pyridinyl, tetrazolyl, or substituted with mono- or di- (C 1-4 alkyl) amino optionally substituted with one or more halogen atoms An alkynyl carbon chain optionally substituted with one or more good alkyls of 1 to 4 carbon atoms; Or
Represents acyl or aroyl having 1 to 6 carbon atoms;

Ｒ6は、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつＲ26で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキルを表し；
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ17、Ｒ19、Ｒ25及びＲ26はそれぞれ独立して、ニトリル、フェニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピリジニル、テトラゾリル、アミノ又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノを表し；
Ｒ11及びＲ16はそれぞれ独立して水素又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキルを表し；
Ｒ18は独立して、水素又はオキソもしくはＲ25によって独立して置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキルを表し； R 6 represents a C 1-4 alkyl which may be partially or fully halogenated and optionally substituted with R 26 ;
R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 17 , R 19 , R 25 and R 26 are each independently nitrile, phenyl, morpholino, piperidinyl, piperazinyl , Imidazolyl, pyridinyl, tetrazolyl, amino or mono- or di- (C 1-4 alkyl) amino which may be partially or fully halogenated;
R 11 and R 16 each independently represent hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms which may be partially or wholly halogenated;
R 18 independently represents hydrogen or oxo or alkyl having 1 to 4 carbon atoms which may be independently substituted with R 25 ;

Ｒ20は独立して、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル、フェニル又はピリジニルを表し；
Ｒ21は独立して、水素又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルを表し；
Ｒ22、Ｒ23及びＲ24はそれぞれ独立して水素又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキルを表し、前記炭素数１〜６のアルキルには１個またはそれより多くのO、N又はSが介在していてもよく、また前記炭素数１〜６のアルキルは、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、フェニル、ピリジニル、アミノ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノでそれぞれ独立して置換されていてもよく、これらの置換基それぞれは部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノで置換されていてもよいもの；
あるいは、
Ｒ23及びＲ24は一緒になって複素環又はヘテロアリール環を形成してもよく；
ｍは０、１又は２；
Ｗは酸素又は硫黄である。） R 20 independently represents alkyl having 1 to 10 carbon atoms, phenyl or pyridinyl which may be partially or wholly halogenated;
R 21 independently represents hydrogen or alkyl having 1 to 3 carbon atoms which may be partially or wholly halogenated;
R 22 , R 23 and R 24 each independently represent hydrogen or alkyl having 1 to 6 carbon atoms which may be partially or wholly halogenated, and one alkyl is included in the alkyl having 1 to 6 carbon atoms. Or more O, N or S may be present, and the alkyl having 1 to 6 carbon atoms may be mono- or di- (C 1-3 alkyl) aminocarbonyl, phenyl, pyridinyl, amino or Each may be independently substituted with mono- or di- (C 1-4 alkyl) amino, each of these substituents may be partially or fully halogenated, and mono- or Optionally substituted with di- (C 1-3 alkyl) amino;
Or
R 23 and R 24 may together form a heterocycle or heteroaryl ring;
m is 0, 1 or 2;
W is oxygen or sulfur. )

推奨実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が式７で表される化合物から選択され、式中、
Ｅが、-CH2-、-NH-又は-O-を表し；
Ｗが酸素を表し；
Ｇが、フェニル、ナフチル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル、ベンゾシクロヘプテニル、インダニル、インデニル；あるいは、
ピリジニル、ピリドニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノイル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノイル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾ[1,4]オキサジン−３−オンイル、ベンゾジオキソリル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−２−オンイル、ベンゾフラン−３−オンイル、テトラヒドロベンゾピラニル、インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、インドリニル、インドロニル、インドリノニル、フタルイミジル、クロモイル；あるいは、
オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラメチレンスルホニル、テトラメチレンスルホキシジル、オキサゾリニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[1,4]オキサジニル、チアゾリニル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリジニル、ホモピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピリミジニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、チオモルホリノ、チアゾリジニル、ジヒドロオキサジニル、ジヒドロピラニル、オキソカニル(oxocanyl)、ヘプタカニル(heptacanyl)、チオキサニル又はジチアニルを表し、Ｇが１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3で置換されていてもよいことを特徴とする。 In a preferred embodiment, the invention relates to the use of a p38 kinase inhibitor to prepare an inhalable pharmaceutical composition for the treatment of mucus hypersecretion, wherein the p38 kinase inhibitor is represented by formula 7: A compound selected from:
E represents —CH 2 —, —NH— or —O—;
W represents oxygen;
G is phenyl, naphthyl, benzocyclobutanyl, dihydronaphthyl, tetrahydronaphthyl, benzocycloheptanyl, benzocycloheptenyl, indanyl, indenyl; or
Pyridinyl, pyridonyl, quinolinyl, dihydroquinolinyl, tetrahydroquinoyl, isoquinolinyl, tetrahydroisoquinoyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzoimidazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, benzopyrazolyl, dihydrobenzofuranyl Dibenzofuranyl, dihydrobenzothiophenyl, benzoxazolonyl, benzo [1,4] oxazin-3-oneyl, benzodioxolyl, benzo [1,3] dioxol-2-oneyl, benzofuran-3-oneyl, Tetrahydrobenzopyranyl, indolyl, 2,3-dihydro-1H-indolyl, indolinyl, indronyl, indolinonyl, phthalimidyl, chromoyl; or
Oxetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholino, tetrahydropyranyl, dioxanyl, tetramethylenesulfonyl, tetramethylenesulfoxydyl, oxazolinyl, 3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazinyl , Thiazolinyl, imidazolinyl, tetrahydropyridinyl, homopiperidinyl, pyrrolinyl, tetrahydropyrimidinyl, decahydroquinolinyl, decahydroisoquinolinyl, thiomorpholino, thiazolidinyl, dihydrooxazinyl, dihydropyranyl, oxocanyl, heptacanyl ( heptacanyl), thioxanyl or dithianyl, characterized in that G may be substituted by one or more R 1 , R 2 or R 3 .

さらに別の推奨実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が式７で表される化合物から選択され、式中、
Ｅが-NH-を表し；
Ｇが、フェニル、ピリジニル、ピリドニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[1,4]オキサジニル、インダニル、インデニル、インドリル、インドリニル、インドロニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル又はインドリノニルを表し、Ｇが１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3によって置換されていてもよく；
Ａｒが、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インダニル、インデニル又はインドリルを表し、それぞれが１個又はそれより多くのＲ4又はＲ5基で任意に置換されていてもよく、 In yet another preferred embodiment, the invention relates to the use of a p38 kinase inhibitor to prepare an inhalable pharmaceutical composition for the treatment of mucus hypersecretion, wherein the p38 kinase inhibitor is of the formula 7 selected from the compounds represented by formula 7,
E represents -NH-;
G is phenyl, pyridinyl, pyridonyl, naphthyl, quinolinyl, isoquinolinyl, pyrazinyl, benzoimidazolyl, benzoxazolyl, benzoxazolonyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, benzopyrazolyl, dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzothiophenyl, 3, Represents 4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazinyl, indanyl, indenyl, indolyl, indolinyl, indolinyl, 2,3-dihydro-1H-indolyl or indolinonyl, wherein G is one or more R 1 , Optionally substituted by R 2 or R 3 ;
Ar represents naphthyl, quinolinyl, isoquinolinyl, tetrahydronaphthyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, indanyl, indenyl or indolyl, each optionally substituted with one or more R 4 or R 5 groups May have been

Ｘが、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ジヒドロピリジノニル、マレイミジル、ジヒドロマレイミジル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルを表し、それぞれ独立して、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキルアミノ）カルボニル、NH2C(O)、Ｃ1-6アルキル−S(O)m又はハロゲンの１〜３個で置換されていてもよく；
Ｙが結合、又は炭素数１〜４の飽和、不飽和炭素鎖であって、炭素鎖において１個又はそれより多くの炭素原子がO、N又はS(O)mで置換されていてもよく、またＹは、１〜２個のオキソ基、ニトリル、フェニル、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい１個又はそれより多くの炭素数１〜４のアルキルによって独立して置換されていてもよく； X represents phenyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridinonyl, dihydropyridinyl, maleimidyl, dihydromalemidyl, piperidinyl, piperazinyl, pyridazinyl or pyrazinyl, each independently having a carbon number 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, hydroxy, nitrile, amino, mono- or di- (C 1-3 alkyl) amino, mono- or di- (C 1-3 alkylamino) carbonyl, NH 2 optionally substituted by 1 to 3 C (O), C 1-6 alkyl-S (O) m or halogen;
Y is a bond, or a saturated or unsaturated carbon chain having 1 to 4 carbon atoms, and one or more carbon atoms in the carbon chain may be substituted with O, N or S (O) m And Y is independently substituted by 1 to 2 oxo groups, nitrile, phenyl, or one or more alkyls having 1 to 4 carbon atoms, which may be substituted with one or more halogen atoms. May have been;

Ｚがフェニル；ピリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル及びピラニルから選択されるヘテロアリール；２−オキサ−５−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、テトラヒドロピリミドニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラメチレンスルフィジル、テトラメチレンスルホキシジル、テトラメチレンスルホニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラノニル、１，３−ジオキサノニル、１，４−ジオキサニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノスルホキシジル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチアゾリルスルホキシジル、ピロリジニル及びジオキソラニルから選択される複素環であり、これらそれぞれが、ニトリル、炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜３のアルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、CONH2又はOHの１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｚが、フェニル又はこのパラグラフ上記で説明したような複素環もしくはヘテロアリールで置換されていてもよく、さらにこれらの置換基それぞれがハロゲン、炭素数１〜３のアルキル又は炭素数１〜３のアルコキシで置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｚが、ニトリル、ニトリルＣ1-3アルキル、Ｃ1-6アルキル-S(O)m、ハロゲン、ヒドロキシ、炭素数１〜３のアルキル、Ｃ1-3アシルアミノ、炭素数１〜４のアルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、又はアミノＣ1-6アルキルもしくはＣ1-3アルコキシＣ1-3アルキルで一置換もしくは二置換されたアミノを表し； Heteroaryl, wherein Z is phenyl; pyridinyl, piperazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, imidazolyl, furanyl, thienyl and pyranyl; 2-oxa-5-aza-bicyclo [2.2.1] heptanyl, tetrahydropyrimidinyl, penta Methylenesulfidyl, pentamethylenesulfoxydyl, pentamethylenesulfonyl, tetramethylenesulfidyl, tetramethylenesulfoxydyl, tetramethylenesulfonyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, 1,3-dioxolanonyl, 1,3-dioxanonyl, 1,4-dioxanyl, morpholino, thiomorpholino, thiomorpholinosulfoxydyl, piperidinyl, piperidinonyl, dihydrothiazolyl, dihydrothiazolylsulfoxydyl, pyrrolidinyl and the like And a heterocycle selected from dioxolanyl, each of which is a nitrile, an alkyl having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxy having 1 to 3 carbon atoms, amino, mono- or di- (C 1-3 alkyl) amino, CONH Optionally substituted with 1 to 3 of 2 or OH; or
Z may be substituted with phenyl or a heterocycle or heteroaryl as described above in this paragraph, and each of these substituents is halogen, alkyl of 1 to 3 carbons or alkoxy of 1 to 3 carbons Optionally substituted with; or
Z is nitrile, nitrile C 1-3 alkyl, C 1-6 alkyl-S (O) m , halogen, hydroxy, C 1-3 alkyl, C 1-3 acylamino, C 1-4 alkoxy, Represents amino, mono- or di- (C 1-3 alkyl) aminocarbonyl, or amino mono- or disubstituted with amino C 1-6 alkyl or C 1-3 alkoxy C 1-3 alkyl;

Ｒ1がそれぞれ独立して、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルキルであって、１個又はそれより多くの炭素原子がO、N又はS(O)mで独立して置換されていてもよく、また、前記炭素数１〜６のアルキルは、炭素数３〜６のシクロアルキル、オキソ、フェニル、ジオキソラニル、ピロリジニル、フリル、イソキサゾリル又はイソチアゾリルの１〜３個で置換されていてもよく、上記置換基はそれぞれ、ハロゲン、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル、ヒドロキシ、ニトリル及び部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシから選択される１〜３個の基で置換されていてもよいもの；あるいは、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、ビシクロペンタニル又はビシクロヘキサニルであって、これらはそれぞれ部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基、ニトリル、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はフェニルの１〜３個で任意に置換されていてもよいもの、又はそのようなシクロアルキル基の類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がそれぞれ独立してO、S、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで置換されているもの；あるいは、
オキソ；あるいは、
部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい、分岐もしくは分岐していない炭素数３〜６のアルキニル炭素鎖であって、１個又はそれより多くのメチレン基がO、NH又はS(O)mで置換されていてもよく、かつ、前記アルキニル基は独立して、１〜２個のオキソ基、ヒドロキシ、ピロルジニル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル、ニトリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノで置換されていてもよいアルキニル炭素鎖；あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を３個有するシリルを表し； Each R 1 is independently branched or unbranched alkyl having 1 to 6 carbon atoms which may be partially or wholly halogenated, wherein one or more carbon atoms are O, N or S (O) m may be independently substituted, and the alkyl having 1 to 6 carbon atoms is cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, oxo, phenyl, dioxolanyl, pyrrolidinyl, furyl, isoxazolyl Or may be substituted with 1 to 3 of isothiazolyl, and each of the substituents may be halogen, alkyl having 1 to 3 carbon atoms which may be partially or totally halogenated, hydroxy, nitrile and partial. Or an optionally substituted group having 1 to 3 groups selected from alkoxy having 1 to 3 carbon atoms which may be entirely halogenated; or
Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentanyl, cyclohexanyl, bicyclopentanyl or bicyclohexanyl, each of which may be partially or fully halogenated, and partially or fully halogenated An optionally substituted alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, nitrile, hydroxy C 1-3 alkyl or phenyl optionally substituted, or similar to such a cycloalkyl group A compound wherein 1 to 3 methylene groups constituting the ring are each independently substituted with O, S, CHOH,>C═O,> C═S or NH; or
Oxo; or
A branched or unbranched C3-C6 alkynyl carbon chain which may be partially or wholly halogenated, wherein one or more methylene groups are O, NH or S (O ) may be substituted with m , and the alkynyl group may be independently substituted with 1 to 2 oxo groups, hydroxy, pyrrolidinyl, pyrrolyl, tetrahydropyranyl, one or more halogen atoms. Good C 1-4 alkyl, nitrile, morpholino, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, phenyl, pyridinyl, tetrazolyl, or mono- or di- (C 1-3 alkyl) optionally substituted by one or more halogen atoms ) An alkynyl carbon chain optionally substituted with amino;
Represents silyl having 3 alkyl groups of 1 to 4 carbon atoms which may be partially or wholly halogenated;

Ｒ2がそれぞれ独立して、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜５の分岐もしくは分岐していないアルキル、アセチル、アロイル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐もしくは分岐していないアルコキシ、ハロゲン、メトキシカルボニル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-2アルキル−S(O)m又はフェニル−S(O)m；あるいは、
炭素数１〜３のアルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、ニトロ、ハロゲン；あるいは、
窒素原子が炭素数１〜３のアルキル又はアリールＣ0-3アルキルで独立して一置換もしくはニ置換されていてもよいアミノ−S(O)m−、又は窒素原子が炭素数１〜３のアルキル、アリールＣ0-3アルキル、炭素数１〜３のアシル、Ｃ1-4アルキル−S(O)m−又はアリールＣ0-3アルキル−S(O)m−で独立して一置換もしくはニ置換されていてもよいアミノであり、このサブパラグラフ中に記載の前記アルキル及びアリールがそれぞれ部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、炭素数１〜３のアルキル又は炭素数１〜３のアルコキシからなる群から選択される１〜２個で置換されていてもよいものを表し； Each R 2 is independently a partially or fully halogenated C 1-5 branched or unbranched alkyl, acetyl, aroyl, partially or fully halogenated C1-C4 branched or unbranched alkoxy, halogen, methoxycarbonyl, partially or fully halogenated C 1-2 alkyl-S (O) m or phenyl-S ( O) m ; or
C 1-3 alkoxy, hydroxy, nitrile, nitro, halogen; or
The nitrogen atom is an amino-S (O) m -which may be independently mono- or disubstituted with alkyl having 1 to 3 carbon atoms or aryl C 0-3 alkyl, or the nitrogen atom having 1 to 3 carbon atoms; Alkyl, aryl C 0-3 alkyl, C 1-3 acyl, C 1-4 alkyl-S (O) m — or aryl C 0-3 alkyl-S (O) m — independently monosubstituted or An amino which may be disubstituted, wherein the alkyl and aryl described in this subparagraph may be partially or wholly halogenated, and the alkyl or carbon number having 1 to 3 carbon atoms; 1 to 2 selected from the group consisting of 1 to 3 alkoxy may be substituted;

Ｒ3が独立して、フェニル、モルホリノ、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、[1,3,4]オキサジアゾール、ピラゾリルであって、これらはそれぞれ、フェニル、ナフチル、このパラグラフ前記に挙げたような複素環又はヘテロアリール、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキル、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルＣ1-5アルキル、ナフチルＣ1-5アルキル、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、ニトリル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこのパラグラフ前記に挙げたようなものであるヘテロアリールオキシもしくは複素環オキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこのパラグラフ前記に挙げたようなものであるヘテロアリールアミノもしくは複素環アミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−S(O)2、Ｒ7−Ｃ1-5アルキル、Ｒ8−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ9−C(O)−Ｃ1-5アルキル、Ｒ10−Ｃ1-5アルキル（Ｒ11）Ｎ、カルボキシ−モノ−もしくはジ−（Ｃ1-5）アルキル−アミノの１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、
それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、またはＲ17で置換されていてもよい、炭素数１〜３のアルキル又は炭素数１〜４のアルコキシ；あるいは、
ＯＲ18又はＯＲ18で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル；あるいは、
Ｒ19で置換されていてもよい、アミノ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-5アルキル）アミノ；あるいは、 R 3 is independently phenyl, morpholino, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, [1,3,4] oxadiazole, pyrazolyl, which are phenyl, naphthyl, Or heteroaryls such as those mentioned above, which may be partially or wholly halogenated, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, cyclopropanyl, cyclobutanyl, cyclopentanyl, cyclohexanyl, cycloheptanyl, bicyclopenta Nyl, bicyclohexanyl, bicycloheptanyl, phenyl C 1-5 alkyl, naphthyl C 1-5 alkyl, halogen, oxo, hydroxy, nitrile, partially or wholly halogenated carbon atoms 1 to 3 Of alkoxy, phenyloxy, naphthyloxy, Heteroaryloxy or heterocyclic oxy Roariru site or heterocyclic ring moiety are those as listed in this paragraph above, nitro, amino, mono- - or di - (C 1-3 alkyl) amino, phenylamino, naphthylamino, Heteroarylamino or heterocyclic amino, wherein the heteroaryl moiety or heterocyclic moiety is as described above in this paragraph, NH 2 C (O), mono- or di- (C 1-3 alkyl) aminocarbonyl, C 1-5 alkyl-C (O) —C 1-4 alkyl, mono- or di- (C 1-3 alkyl) amino, mono- or di- (C 1-3 ) alkylamino-C 1-5 alkyl, Mono- or di- (C 1-3 alkyl) amino-S (O) 2 , R 7 -C 1-5 alkyl, R 8 -C 1-5 alkoxy, R 9 -C (O) -C 1-5 Alkyl, R 10 -C 1-5 alkyl (R 1 1 ) optionally substituted by 1 to 3 of N, carboxy-mono- or di- (C 1-5 ) alkyl-amino;
Each optionally partially or fully halogenated, or optionally substituted with R 17 , C 1-3 alkyl or C 1-4 alkoxy; or
C 1-6 alkyl optionally substituted with OR 18 or OR 18 ; or
Amino or mono- or di- (C 1-5 alkyl) amino optionally substituted by R 19 ; or

R20C(O)N(R21)-、R22O-、R23R24NC(O)-、R26CH2C(O)N(R21)-、R23R24NC(O)-Ｃ1-2アルコキシ又はR26C(O)CH2N(R21)-；あるいは、
R23R24NC(O)-で置換されている炭素数２〜４のアルケニル；あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数２〜４の分岐もしくは分岐していないアルキニル炭素鎖で、該炭素鎖においてメチレン基の１つが酸素で置換されていてもよく、また該アルキニル基が、１〜２個のオキソ基、ピロルジニル、ピロリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル１個以上で置換されていてもよいアルキニル炭素鎖；あるいは、
炭素数１〜３のアシルを表し；ならびに、
Ｒ23及びＲ24が一緒になってイミダゾリル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル又はピリジニル環を形成してもよいことを特徴とする。 R 20 C (O) N (R 21 )-, R 22 O-, R 23 R 24 NC (O)-, R 26 CH 2 C (O) N (R 21 )-, R 23 R 24 NC (O ) -C 1-2 alkoxy or R 26 C (O) CH 2 N (R 21 )-;
A C2-C4 alkenyl substituted with R 23 R 24 NC (O)-;
A branched or unbranched alkynyl carbon chain of 2 to 4 carbon atoms which may be partially or wholly halogenated, in which one of the methylene groups may be replaced by oxygen, An alkynyl group having 1 to 4 carbon atoms optionally substituted with 1 to 2 oxo groups, pyrrolidinyl, pyrrolyl, morpholino, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, phenyl, pyridinyl, tetrazolyl, or one or more halogen atoms An alkynyl carbon chain optionally substituted with one or more alkyl; or
Represents an acyl having 1 to 3 carbon atoms; and
R 23 and R 24 together may form an imidazolyl, piperidinyl, morpholino, piperazinyl or pyridinyl ring.

さらなる推奨実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が式７で表される化合物から選択され、式中、
Ｇが、フェニル、ピリジニル、ピリドニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[1,4]オキサジニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、インダニル、インドリル、インドリニル、インドロニル又はインドリノニルを表し、Ｇが１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3で置換されていてもよく；
Ａｒがナフチルを表し；
Ｘが、フェニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルを表し、それぞれ独立して、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキルアミノ）カルボニル、NH2C(O)、Ｃ1-6アルキル−S(O)m又はハロゲンの１〜３個で置換されていてもよく；
Ｙが結合、又は炭素数１〜４の飽和炭素鎖であって、炭素鎖中、１個又はそれより多くの炭素原子がO、N又はSによって置換されていてもよく、またＹがニトリル又はオキソによって独立して置換されていてもよく；
Ｚがフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチアゾリルスルホキシド、ピラニル、ピロリジニル、フェニルピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノスルホキシジル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピペラジニル又はテトラヒドロピリミドニルであり、これらそれぞれが、炭素数１〜２のアルキル又は炭素数１〜２のアルコキシ１〜２個で置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｚが、ヒドロキシ、炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜３のアルコキシ、Ｃ1-3アシルアミノ、Ｃ1-3アルキルスルホニル、ニトリルＣ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ1-3アルキルで一置換もしくは二置換されたアミノを表し； In a further recommended embodiment, the present invention relates to the use of a p38 kinase inhibitor to prepare an inhalable pharmaceutical composition for the treatment of mucus hypersecretion, wherein the p38 kinase inhibitor is of formula 7 Selected from the compounds represented by the formula:
G is phenyl, pyridinyl, pyridonyl, naphthyl, quinolinyl, isoquinolinyl, pyrazinyl, 3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazinyl, benzothiophenyl, dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzothiophenyl, benzoxazolyl R, indanyl, indolyl, indolinyl, indronyl or indolinyl, where G may be substituted with one or more R 1 , R 2 or R 3 ;
Ar represents naphthyl;
X represents phenyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyridazinyl or pyrazinyl, each independently alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, hydroxy, nitrile, amino, mono- Or di- (C 1-3 alkyl) amino, mono- or di- (C 1-3 alkylamino) carbonyl, NH 2 C (O), C 1-6 alkyl-S (O) m or halogen 1 to May be substituted with 3;
Y is a bond, or a saturated carbon chain having 1 to 4 carbon atoms, and one or more carbon atoms in the carbon chain may be substituted by O, N or S, and Y is a nitrile or May be independently substituted by oxo;
Z is phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, imidazolyl, dihydrothiazolyl, dihydrothiazolyl sulfoxide, pyranyl, pyrrolidinyl, phenylpiperazinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, dioxolanyl, 2-oxa-5-aza -Bicyclo [2.2.1] heptanyl, morpholino, thiomorpholino, thiomorpholinosulfoxydyl, piperidinyl, piperidinonyl, piperazinyl or tetrahydropyrimidinyl, each of which has 1 to 2 carbon atoms or 1 to 2 carbon atoms Optionally substituted with 1 to 2 alkoxys of
Z is hydroxy, alkyl having 1 to 3 carbon atoms, alkoxy having 1 to 3 carbon atoms, C 1-3 acylamino, C 1-3 alkylsulfonyl, nitrile C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy C 1-3 Represents an amino mono- or di-substituted with alkyl;

Ｒ1がそれぞれ独立して、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜５の分岐もしくは分岐していないアルキルであって、１個又はそれより多くの炭素原子がO、N又はS(O)mで独立して置換されていてもよく、また、前記炭素数１〜５のアルキルは、オキソ、ジオキソラニル、ピロリジニル、フリル又はフェニルで置換されていてもよく、上記置換基がそれぞれ、ハロゲン、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル、ヒドロキシ、ニトリル及び部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシからなる群から選択される１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、ビシクロペンタニル又はビシクロヘキサニルであって、これらはそれぞれ部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基、ニトリル、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はフェニルの１〜３個で任意に置換されていてもよいもの、又は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、ビシクロペンタニル又はビシクロヘキサニルの類似化合物で、環を構成する１個のメチレン基が酸素で置換されているもの；あるいは、
オキソ；あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数２〜４のアルキニルであって、１個又はそれより多くのメチレン基が酸素で置換されていてもよく、かつ、アルキニルが１〜２個のオキソ基、ヒドロキシ、ピロルジニル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル、ニトリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノで置換されていてもよいアルキニル；あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜２のアルキル基を３個有するシリルを表し； Each R 1 is independently a branched or unbranched alkyl having 1 to 5 carbon atoms which may be partially or wholly halogenated, wherein one or more carbon atoms are O, N or S (O) m may be independently substituted, and the alkyl having 1 to 5 carbon atoms may be substituted with oxo, dioxolanyl, pyrrolidinyl, furyl or phenyl, Are each independently halogen, partially or fully halogenated alkyl having 1 to 3 carbon atoms, hydroxy, nitrile, and partially or fully halogenated alkoxy having 1 to 3 carbon atoms. Optionally substituted by 1 to 3 members selected from the group consisting of:
Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentanyl, cyclohexanyl, bicyclopentanyl or bicyclohexanyl, each of which may be partially or fully halogenated, and partially or fully halogenated An optionally substituted alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, nitrile, hydroxy C 1-3 alkyl or phenyl optionally substituted, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopenta An analog of nyl, cyclohexanyl, bicyclopentanyl or bicyclohexanyl, wherein one methylene group constituting the ring is replaced by oxygen; or
Oxo; or
C2-C4 alkynyl which may be partially or wholly halogenated, wherein one or more methylene groups may be substituted with oxygen and alkynyl is 1-2 1 oxo group, hydroxy, pyrrolidinyl, pyrrolyl, tetrahydropyranyl, alkyl having 1 to 4 carbon atoms optionally substituted by one or more halogen atoms, nitrile, morpholino, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, phenyl, pyridinyl, Tetrazolyl, or alkynyl optionally substituted with mono- or di- (C 1-3 alkyl) amino optionally substituted with one or more halogen atoms; or
Represents silyl having 3 alkyl groups of 1 to 2 carbon atoms which may be partially or wholly halogenated;

Ｒ2がそれぞれ独立して、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルコキシ、臭素、塩素、フッ素、メトキシカルボニル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいメチル−S(O)m、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいエチル−S(O)m又はフェニル−S(O)m；あるいは、
Ｒ2が、窒素原子が炭素数１〜３のアルキルもしくはフェニルで一置換もしくはニ置換されている、モノ−もしくはジ−Ｃ1-3アシルアミノ、アミノ−S(O)mもしくはS(O)mアミノ、ニトリル、ニトロ又はアミノを表し; Each R 2 independently represents an alkyl having 1 to 4 carbon atoms which may be partially or totally halogenated, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms which may be partially or completely halogenated, Bromine, chlorine, fluorine, methoxycarbonyl, methyl-S (O) m which may be partially or fully halogenated, ethyl-S (O) m which may be partially or fully halogenated Or phenyl-S (O) m ; or
R 2 is mono- or di-C 1-3 acylamino, amino-S (O) m or S (O) m in which the nitrogen atom is mono- or disubstituted with alkyl or phenyl having 1 to 3 carbon atoms Represents amino, nitrile, nitro or amino;

Ｒ3がそれぞれ独立して、フェニル、モルホリノ、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、２，５−ピロリジン−ジオニル、イミダゾリル、[1,3,4]オキサジアゾール、ピラゾリルであって、これらはそれぞれ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、ニトリル及び部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシからなる群から選択される１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、またはＲ17で置換されていてもよい、炭素数１〜３のアルキル又は炭素数１〜３のアルコキシ；あるいは、
ＯＲ18又はＯＲ18で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキル；あるいは、
Ｒ19で置換されていてもよい、アミノ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ；あるいは、
R20C(O)N(R21)-、R22O-、R23R24NC(O)-、R26CH2C(O)N(R21)-、NH2C(O)メトキシ又はR26C(O)CH2N(R21)-；あるいは、
R23R24NC(O)-で置換されている炭素数２〜４のアルケニル；あるいは、
ピロルジニル又はピロリルで置換されている炭素数２〜４のアルキニル；あるいは
炭素数１〜３のアシルを表し；
Ｒ23及びＲ24が一緒になってモルホリノを形成してもよいことを特徴とする。 Each R 3 is independently phenyl, morpholino, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl, 2,5-pyrrolidine-dionyl, imidazolyl, [1,3,4] oxadiazole, pyrazolyl, each of which is a partial Or a group consisting of alkyl having 1 to 3 carbon atoms which may be totally halogenated, halogen, oxo, hydroxy, nitrile and alkoxy having 1 to 3 carbon atoms which may be partially or totally halogenated Optionally substituted by 1 to 3 selected from: or
C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C 3 alkoxy, which may be partially or fully halogenated, or substituted with R 17 ;
An alkyl having 1 to 3 carbon atoms which may be substituted with OR 18 or OR 18 ;
Amino or mono- or di- (C 1-3 alkyl) amino optionally substituted by R 19 ;
R 20 C (O) N (R 21 )-, R 22 O-, R 23 R 24 NC (O)-, R 26 CH 2 C (O) N (R 21 )-, NH 2 C (O) methoxy Or R 26 C (O) CH 2 N (R 21 )-;
A C2-C4 alkenyl substituted with R 23 R 24 NC (O)-;
C2-C4 alkynyl substituted with pyrrolidinyl or pyrrolyl; or C1-C3 acyl;
R 23 and R 24 together may form a morpholino.

別の推奨実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が式７で表される化合物から選択され、式中、
Ｇが、フェニル、ピリジニル、ピリドニル、２−ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、５−インドリル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[1,4]オキサジン−８−イル、ベンゾオキサロリル、２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、インドリニル、インドロニル又はインドリノニルを表し、Ｇが１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3によって置換されていてもよく；
Ａｒが１−ナフチルを表し；
Ｘが、フェニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルを表し；
Ｙが結合、又は-CH2-、-CH2CH2-、-C(O)-、-O-、-S-、-NH-CH2CH2CH2-、-N(CH3)-、CH2(CN)CH2-NH-CH2又は-NH-を表し；
Ｚがモルホリノ、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、Ｃ1-3アルコキシフェニルピペラジニル、ヒドロキシ、炭素数１〜３のアルキル、Ｎ，Ｎ−ジＣ1-3アルコキシＣ1-3アルキルアミノ、Ｃ1-3アシルアミノ、Ｃ1-3アルキルスルホニル又はニトリルＣ1-3アルキルを表し； In another recommended embodiment, the invention relates to the use of a p38 kinase inhibitor to prepare an inhalable pharmaceutical composition for the treatment of mucus hypersecretion, wherein the p38 kinase inhibitor is represented by formula 7 Selected from the compounds represented by:
G is phenyl, pyridinyl, pyridonyl, 2-naphthyl, quinolinyl, isoquinolinyl, dihydrobenzofuranyl, indanyl, 5-indolyl, 3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazine-8- Represents yl, benzoxalolyl, 2,3-dihydrobenzoxazol-7-yl, 2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl, indolinyl, indronyl or indolinonyl, one or more of G Optionally substituted by more R 1 , R 2 or R 3 ;
Ar represents 1-naphthyl;
X represents phenyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyridazinyl or pyrazinyl;
Y is a bond, or -CH 2 -, - CH 2 CH 2 -, - C (O) -, - O -, - S -, - NH-CH 2 CH 2 CH 2 -, - N (CH 3) - CH 2 (CN) CH 2 —NH—CH 2 or —NH—;
Z is morpholino, dioxolanyl, tetrahydrofuranyl, pyridinyl, 2-oxa-5-aza-bicyclo [2.2.1] heptanyl, C 1-3 alkoxyphenylpiperazinyl, hydroxy, alkyl having 1 to 3 carbon atoms, N, N -Represents di-C 1-3 alkoxy C 1-3 alkylamino, C 1-3 acylamino, C 1-3 alkylsulfonyl or nitrile C 1-3 alkyl;

Ｒ1がそれぞれ独立して、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよく、１個又はそれより多くの炭素原子が独立して酸素又は窒素で置換されていてもよい炭素数１〜５のアルキルであって、オキソ、ジオキソラニル、ピロリジニル、フリル、炭素数１〜３のアルコキシで置換されていてもよいフェニルを置換基として任意に有するもの；あるいは、
シクロプロピル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル及びビシクロペンタニルであって、１〜３個の部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいメチル基、ニトリル、ヒドロキシメチル又はフェニルで置換されていてもよいもの、又は、メチルで置換された２−テトラヒドロフラニル；あるいは、
トリメチルシリル；あるいは、
プロピニル置換ヒドロキシ又はテトラヒドロピラン−２−イルオキシを表し；
Ｒ2は、窒素原子が炭素数１〜３のアルキルもしくはフェニルで一置換もしくはニ置換されている、モノ−もしくはジ−Ｃ1-3アシルアミノ、アミノ−S(O)mもしくはS(O)mアミノ、臭素、塩素、フッ素、ニトリル、ニトロ、アミノ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいメチルスルホニル、又はフェニルスルホニルを表し; Each R 1 may be independently or partially halogenated, and one or more carbon atoms may be independently substituted with oxygen or nitrogen. An alkyl having an optionally substituted phenyl optionally substituted with oxo, dioxolanyl, pyrrolidinyl, furyl, or alkoxy having 1 to 3 carbon atoms; or
Cyclopropyl, cyclopentanyl, cyclohexanyl and bicyclopentanyl, substituted with 1 to 3 partially or fully halogenated methyl groups, nitrile, hydroxymethyl or phenyl Or 2-tetrahydrofuranyl substituted with methyl; or
Trimethylsilyl; or
Represents propynyl-substituted hydroxy or tetrahydropyran-2-yloxy;
R 2 is a mono- or di-C 1-3 acylamino, amino-S (O) m or S (O) m in which the nitrogen atom is mono- or di-substituted with alkyl or phenyl having 1 to 3 carbon atoms. Represents amino, bromine, chlorine, fluorine, nitrile, nitro, amino, partially or wholly halogenated methylsulfonyl, or phenylsulfonyl;

Ｒ3がそれぞれ独立して、フェニル、モルホリノ、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、２，５−ピロリジン−ジオニル、イミダゾリル、[1,3,4]オキサジアゾール又はピラゾリルであって、それぞれ部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜２のアルキルで置換されていてもよいもの；あるいは、
それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、またはジエチルアミノで置換されていてもよい、炭素数１〜３のアルキル又は炭素数１〜３のアルコキシ；あるいは、
ＯＲ18又はＯＲ18で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキル；あるいは、
Ｒ19で置換されていてもよい、アミノ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ；あるいは、
CH3C(O)NH-、R22O-、R23R24NC(O)-、R26CH2C(O)N(R21)-、NH2C(O)メトキシ又はR26C(O)CH2N(R21)-；あるいは、
R23R24NC(O)-で置換されている炭素数２〜４のアルケニル；あるいは、
ピロルジニル又はピロリルで置換されている炭素数２〜４のアルキニル；あるいは
炭素数１〜２のアシルを表し；
Ｒ23及びＲ24が水素、又はＲ23及びＲ24は一緒になってモルホリノを形成してもよく；ならびに、
Ｒ26がモルホリノであることを特徴とする。 Each R 3 is independently phenyl, morpholino, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl, 2,5-pyrrolidine-dionyl, imidazolyl, [1,3,4] oxadiazole or pyrazolyl, each partially or totally Or an optionally substituted halogenated alkyl having 1 to 2 carbon atoms; or
1 to 3 carbon alkyls or 1 to 3 carbon alkoxys, each of which may be partially or fully halogenated, or substituted with diethylamino; or
An alkyl having 1 to 3 carbon atoms which may be substituted with OR 18 or OR 18 ;
Amino or mono- or di- (C 1-3 alkyl) amino optionally substituted by R 19 ;
CH 3 C (O) NH-, R 22 O-, R 23 R 24 NC (O)-, R 26 CH 2 C (O) N (R 21 )-, NH 2 C (O) methoxy or R 26 C (O) CH 2 N (R 21 )-; or
A C2-C4 alkenyl substituted with R 23 R 24 NC (O)-;
C2-C4 alkynyl substituted with pyrrolidinyl or pyrrolyl; or C1-C2 acyl;
R 23 and R 24 may be hydrogen, or R 23 and R 24 together may form a morpholino; and
R 26 is morpholino.

別の推奨実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が式７で表される化合物から選択され、式中、
Ｇが、フェニル、ピリジニル、５−インドリル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[1,4]オキサジン−８−イル、ベンゾオキサロリル、２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル又は２−ナフチルを表し、Ｇが１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3で置換されていてもよく；
Ｘが、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルを表し；
Ｙが結合、又はCH2(CN)CH2-NH-CH2、-CH2-、-NH-CH2CH2CH2-又は-NH-を表し；
Ｚがモルホリン−４イル、ジオキソラン−２イル、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−５イル、メトキシフェニルピペラジニル、ヒドロキシ、メチル、Ｎ，Ｎ−ジメトキシエチルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニル又はシアノエチルを表し； In another recommended embodiment, the invention relates to the use of a p38 kinase inhibitor to prepare an inhalable pharmaceutical composition for the treatment of mucus hypersecretion, wherein the p38 kinase inhibitor is represented by formula 7 Selected from the compounds represented by:
G is phenyl, pyridinyl, 5-indolyl, 3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazin-8-yl, benzoxalolyl, 2,3-dihydrobenzoxazol-7-yl , 2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl or 2-naphthyl, wherein G may be substituted by one or more R 1 , R 2 or R 3 ;
X represents imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl or pyrazinyl;
Y represents a bond, or CH 2 (CN) CH 2 —NH—CH 2 , —CH 2 —, —NH—CH 2 CH 2 CH 2 — or —NH—;
Z is morpholin-4yl, dioxolan-2yl, tetrahydrofuranyl, pyridinyl, 2-oxa-5-aza-bicyclo [2.2.1] hept-5yl, methoxyphenylpiperazinyl, hydroxy, methyl, N, N- Represents dimethoxyethylamino, acetylamino, methylsulfonyl or cyanoethyl;

Ｒ1がそれぞれ独立して、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−アミル、フェニル、テトラヒドロピラン−２−イルオキシプロピニル、ヒドロキシプロピニル、トリハロメチル、２，２−ジエチルプロピオニル又はシクロヘキサニルを表し；
Ｒ2が、塩素、ニトロ、アミノ、ニトリル、メチルスルホニルアミノ、ジアセチルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（メチルスルホニル）アミノ、メチルスルホニル又はトリハロメチルスルホニルを表し；
Ｒ3が独立して、メチル、炭素数１〜３のアルコキシ、メトキシメチル、ヒドロキシプロピル、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、NH2C(O)メトキシ、アセチル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、モルホリノ又はモルホリノカルボニルであることを特徴とする。 Each R 1 independently represents t-butyl, sec-butyl, t-amyl, phenyl, tetrahydropyran-2-yloxypropynyl, hydroxypropynyl, trihalomethyl, 2,2-diethylpropionyl or cyclohexanyl;
R 2 represents chlorine, nitro, amino, nitrile, methylsulfonylamino, diacetylamino, phenylsulfonylamino, N, N-di (methylsulfonyl) amino, methylsulfonyl or trihalomethylsulfonyl;
R 3 is independently methyl, alkoxy having 1 to 3 carbon atoms, methoxymethyl, hydroxypropyl, dimethylamino, C 1-4 alkylamino, NH 2 C (O) methoxy, acetyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, pyrazolyl, morpholino Or morpholinocarbonyl.

さらに別の推奨実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、Ｘがピリジニルである式７で表される化合物から選択されることを特徴とする。
さらに推奨される実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、３−ピリジニル位置を介してピリジニルがＡｒに結合している式７で表される化合物から選択されることを特徴とする。
好ましくは、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、式７で表される以下の化合物及びそれらの製薬学的に許容できる誘導体から選択されることを特徴とする。 In yet another recommended embodiment, the invention relates to the use of a p38 kinase inhibitor to prepare an inhalable pharmaceutical composition for the treatment of mucus hypersecretion, wherein the p38 kinase inhibitor comprises: X is selected from compounds represented by formula 7 wherein pyridinyl.
In a further recommended embodiment, the invention relates to the use of a p38 kinase inhibitor to prepare an inhalable pharmaceutical composition for the treatment of mucus hypersecretion, wherein the p38 kinase inhibitor comprises: It is characterized in that it is selected from compounds of formula 7 in which pyridinyl is bonded to Ar via the 3-pyridinyl position.
Preferably, the present invention relates to the use of a p38 kinase inhibitor for preparing an inhalable pharmaceutical composition for the treatment of mucus hypersecretion, wherein the p38 kinase inhibitor is represented by formula 7. It is characterized by being selected from the following compounds and their pharmaceutically acceptable derivatives.

1-(4-t-ブチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ピペリジン-1イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-メチル-ナフタレン-2-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[2-メトキシ-5-(1-メチル-1-フェニル-エチル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-カルバミン酸 3-(5-｛4-[3-(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル｝-ピリジン-2-イルアミノ)-プロピルエステル、
1-(6-t-ブチル-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、 1- (4-t-butyl-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (5-t-butyl-2-methyl-phenyl) -3- [4- (4-morpholin-4-ylmethyl-piperidin-1yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (6-chloro-4-trifluoromethyl-pyridin-2-yl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (4-difluoromethoxy-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (3-methyl-naphthalen-2-yl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [2-Methoxy-5- (1-methyl-1-phenyl-ethyl) -phenyl] -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl ]-urea,
(5-t-Butyl-2-methyl-phenyl) -carbamic acid 3- (5- {4- [3- (5-t-butyl-2-methyl-phenyl) -ureido] -naphthalen-1-yl} -Pyridin-2-ylamino) -propyl ester,
1- (6-t-butyl-benzo [1,3] dioxol-5-yl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl]- urea,

N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-フェニル)-アセトアミド、
1,3-ビス-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-3-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-2-ヒドロキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-3-(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2,3-ジメチル-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(2-p-トリルオキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-尿素、
1-[2-(2-メトキシ-フェノキシ)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-ナフタレン-1-イル-尿素、
1-｛5-t-ブチル-2-メチル-3-[3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-プロプ-1-イニル]-フェニル｝-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、 N- (5-t-butyl-2-methoxy-3- {3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -ureido} -phenyl)- Acetamide,
1,3-bis- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-3- (2,2-dimethyl- [1,3] dioxolan-4-ylmethyl) -2-hydroxy-phenyl] -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl) -Pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-2- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -phenyl] -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalene-1 -Il] -Urea,
1- [5-t-Butyl-3- (2,3-dihydroxy-propyl) -2-hydroxy-phenyl] -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalene -1-yl] -urea,
1- (2,3-dimethyl-1H-indol-5-yl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -3- (2-p-tolyloxy-5-trifluoromethyl-phenyl) -urea,
1- [2- (2-Methoxy-phenoxy) -5-trifluoromethyl-phenyl] -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl]- urea,
1- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -3-naphthalen-1-yl-urea,
1- {5-t-butyl-2-methyl-3- [3- (tetrahydro-pyran-2-yloxy) -prop-1-ynyl] -phenyl} -3- [4- (6-morpholine-4- Ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,

1-｛5-t-ブチル-2-[3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-プロプ-1-イニル]-フェニル｝-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-ヒドロキシメチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-メトキシ-ジベンゾフラン-3-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2,5-ジ-t-ブチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[3-(4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-オキサゾール-5-イル-フェニル)-尿素、 1- {5-t-butyl-2- [3- (tetrahydro-pyran-2-yloxy) -prop-1-ynyl] -phenyl} -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridine- 3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (5-hydroxymethyl-2-methyl-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (2-methoxy-dibenzofuran-3-yl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (2,5-di-t-butyl-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [3- (4-Bromo-1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -phenyl] -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalene-1 -Il] -Urea,
1- (3-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl ]-urea,
1- (1-acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl]- urea,
1- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -3- (3-oxazol-5-yl-phenyl) -urea,

1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル-フェニル)-尿素、
1-(2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
フラン-2-カルボン酸 (4-t-ブチル-2-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-フェニル)-アミド、
1-(2-メトキシ-4-フェニルアミノ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-メトキシ-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
N,N-ジエチル-4-メトキシ-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-ベンゼンスルホンアミド、
1-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-(1,1-ジメチル-プロピル)-2-フェノキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、 1- [4- (6-Morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -3- (3- [1,3,4] oxadiazol-2-yl-phenyl) -urea,
1- (2-methoxy-5-trifluoromethyl-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
Furan-2-carboxylic acid (4-t-butyl-2- {3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -ureido} -phenyl)- Amide,
1- (2-methoxy-4-phenylamino-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (5-methoxy-2-methyl-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (3-hydroxy-naphthalen-2-yl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
N, N-diethyl-4-methoxy-3- {3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -ureido} -benzenesulfonamide,
1- (2,2-Difluoro-benzo [1,3] dioxol-5-yl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl]- urea,
1- [5- (1,1-Dimethyl-propyl) -2-phenoxy-phenyl] -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl]- urea,

1-[5-(2,2-ジメチル-プロピオニル)-2-メチル-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
2-クロロ-5-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-安息香酸イソプロピルエステル、
1-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-3-(3-ヒドロキシ-プロプ-1-イニル)-2-メチル-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(3-ヒドロキシ-プロプ-1-イニル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-3-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-3-(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブトキシ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-(1-シアノ-シクロプロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、 1- [5- (2,2-Dimethyl-propionyl) -2-methyl-phenyl] -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl]- urea,
2-chloro-5- {3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -ureido} -benzoic acid isopropyl ester,
1- (4-amino-3,5-dibromo-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-Butyl-3- (3-hydroxy-prop-1-ynyl) -2-methyl-phenyl] -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -Naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2- (3-hydroxy-prop-1-ynyl) -phenyl] -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalene-1 -Il] -Urea,
1- [5-t-butyl-3- (2,2-dimethyl- [1,3] dioxolan-4-ylmethyl) -2-methoxy-phenyl] -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl) -Pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-tert-Butyl-3- (2,3-dihydroxy-propyl) -2-methoxy-phenyl] -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalene -1-yl] -urea,
1- (5-t-butoxy-2-methoxy-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5- (1-Cyano-cyclopropyl) -2-methoxy-phenyl] -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea ,

1-[5-t-ブチル-3-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-[1,3]ジオキソラン-2-イル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-ピロリジン-1-イル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-ジメチルアミノ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-プロポキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-ヒドロキシメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
2-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-N-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-アセトアミド、
1-(2-メトキシ-5-フェノキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、 1- [5-t-butyl-3- (2-diethylamino-ethyl) -2-methoxy-phenyl] -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalene-1 -Il] -Urea,
1- (5-t-Butyl-2-methoxy-phenyl) -3- [4- (6- [1,3] dioxolan-2-yl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea ,
1- (5-t-butyl-2-pyrrolidin-1-yl-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (5-t-butyl-2-dimethylamino-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (5-t-butyl-2-propoxy-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (5-t-butyl-2-methoxy-phenyl) -3- [4- (6-hydroxymethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (5-tert-Butyl-2-methoxy-phenyl) -3- {4- [6- (2,6-dimethyl-morpholin-4-ylmethyl) -pyridin-3-yl] -naphthalen-1-yl }-urea,
2- (5-t-butyl-2-methoxy-phenyl) -N- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -acetamide,
1- (2-methoxy-5-phenoxy-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,

1-(3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-シクロペンチルオキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(3-ピリジン-3-イル-ピロリジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
1-(5-シクロヘキシル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2,4-ジメトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(6-t-ブチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-7-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-アミノ-5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
N-アセチル-N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-フェニル)-アセトアミド、 1- (3,3-Dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-7-yl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalene -1-yl] -urea,
1- (5-t-butyl-2-cyclopentyloxy-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (5-t-butyl-2-methoxy-phenyl) -3- {4- [6- (3-pyridin-3-yl-pyrrolidin-1-ylmethyl) -pyridin-3-yl] -naphthalene-1 -Il} -urea,
1- (5-cyclohexyl-2-methoxy-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (2,4-dimethoxy-5-trifluoromethyl-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (6-t-butyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazin-7-yl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridine- 3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (5-t-butyl-2-methoxy-3-nitro-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (3-amino-5-t-butyl-2-methoxy-phenyl) -3- [4- (6-methyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
N-acetyl-N- (5-t-butyl-2-methoxy-3- {3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -ureido} -Phenyl) -acetamide,

1-(6-t-ブチル-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[6-t-ブチル-4-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-イソプロポキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-イミダゾール-1-イル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-4-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-フェニル)-メタンスルホンアミド、
1-(5-t-ブチル-3-エチルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、 1- (6-tert-butyl-4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazin-8-yl) -3- [4- (6-morpholine-4- Ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [6-t-Butyl-4- (2-morpholin-4-yl-ethyl) -3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazin-8-yl] -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (5-t-butyl-2-ethoxy-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (5-t-butyl-2-isopropoxy-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (5-t-butyl-2-imidazol-1-yl-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
N- (5-t-butyl-2-methoxy-4- {3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -ureido} -phenyl)- Methanesulfonamide,
1- (5-t-butyl-3-ethylamino-2-methoxy-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea ,

N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-フェニル)-ビス(メタンスルホン)アミド、
1-[5-t-ブチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-メタンスルフィニル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-エタンスルホニル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-｛[ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-メチル｝-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
N-[1-(5-｛4-[3-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル｝-ピリジン-2-イルメチル)-ピロリジン-3-イル]-アセトアミド、
1-(1-アセチル-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-フェニル)-プロピオンアミド、 N- (5-t-butyl-2-methoxy-3- {3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -ureido} -phenyl)- Bis (methanesulfone) amide,
1- [5-t-Butyl-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -phenyl] -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalene -1-yl] -urea,
1- (2-methanesulfinyl-5-trifluoromethyl-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (2-ethanesulfonyl-5-trifluoromethyl-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [4- (6-{[Bis- (2-methoxy-ethyl) -amino] -methyl} -pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -3- (5-t-butyl-2 -Methoxy-phenyl) -urea,
1- (5-t-butyl-2-methoxy-phenyl) -3- {4- [6- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-ylmethyl) -pyridin-3-yl] -naphthalen-1-yl} -urea,
N- [1- (5- {4- [3- (5-t-Butyl-2-methoxy-phenyl) -ureido] -naphthalen-1-yl} -pyridin-2-ylmethyl) -pyrrolidin-3-yl ] -Acetamide,
1- (1-acetyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalene -1-yl] -urea,
N- (5-t-butyl-2-methoxy-3- {3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -ureido} -phenyl)- Propionamide,

1-(5-t-ブチル-2-メチル-ベンゾオキサゾール-7-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-トリフルオロメタンスルホニル-フェニル)-尿素、
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-フェニル)-イソブチルアミド、
2-(4-t-ブチル-2-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-フェノキシ)-アセトアミド、
1-(5-t-ブチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-7-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(6-t-ブチル-3-シアノ-2-メトキシメトキシ-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(6-t-ブチル-3-シアノ-2-ヒドロキシ-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、 1- (5-t-Butyl-2-methyl-benzoxazol-7-yl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea ,
1- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -3- (3-trifluoromethanesulfonyl-phenyl) -urea,
N- (5-t-butyl-2-methoxy-3- {3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -ureido} -phenyl)- Isobutyramide,
2- (4-t-butyl-2- {3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -ureido} -phenoxy) -acetamide,
1- (5-t-butyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-7-yl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalene- 1-yl] -urea,
1- (6-t-butyl-3-cyano-2-methoxymethoxy-pyridin-4-yl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalene-1- Il] -urea,
1- (6-t-butyl-3-cyano-2-hydroxy-pyridin-4-yl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl ]-urea,

1-(5-t-ブチル-3-シアノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(1,3,3-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-尿素、
1-(5-t-ブチル-ベンゾオキサゾール-7-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド、
エタンスルホン酸(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-フェニル)-アミド、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ピペリジン-1イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ピペリジン-1イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-モルホリン-4-イルメチル-ピリミジン-5-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メチルスルファニル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、 1- (5-t-butyl-3-cyano-2-methoxy-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [4- (6-Morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -3- (1,3,3-trimethyl-2,3-dihydro-1H-indole-5 -Il) -Urea,
1- (5-t-butyl-benzoxazol-7-yl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
N- (5-t-butyl-2-methoxy-3- {3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -ureido} -phenyl)- Benzenesulfonamide,
Ethanesulfonic acid (5-t-butyl-2-methoxy-3- {3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -ureido} -phenyl) -Amide,
1- (5-t-butyl-2-methoxy-phenyl) -3- [4- (4-morpholin-4-ylmethyl-piperidin-1yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -phenyl] -3- [4- (4-morpholin-4-ylmethyl-piperidin-1yl) -naphthalene- 1-yl] -urea,
1- (5-t-butyl-2-methoxy-phenyl) -3- [4- (2-morpholin-4-ylmethyl-pyrimidin-5-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (5-t-butyl-2-methylsulfanyl-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,

1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
2,2,2-トリフルオロ-エタンスルホン酸(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-フェニル)-アミド、
N-(5-｛4-[3-(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル｝-ピラジン-2-イル)-メタンスルホンアミド、
1-[4-(6-｛[ビス-(2-シアノ-エチル)-アミノ]-メチル｝-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-チオモルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(1-オキソ-テトラヒドロ-チオピラン-4-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、 1- (5-t-butyl-2-methoxy-pyridin-3-yl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
2,2,2-trifluoro-ethanesulfonic acid (5-t-butyl-2-methoxy-3- {3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalene-1 -Yl] -ureido} -phenyl) -amide,
N- (5- {4- [3- (5-t-butyl-2-methyl-phenyl) -ureido] -naphthalen-1-yl} -pyrazin-2-yl) -methanesulfonamide,
1- [4- (6-{[Bis- (2-cyano-ethyl) -amino] -methyl} -pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -3- (5-t-butyl-2 -Methoxy-phenyl) -urea,
1- (5-t-butyl-2-methoxy-phenyl) -3- {4- [6- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl) -pyridin-3-yl] -naphthalen-1-yl}- urea,
1- (5-t-butyl-2-methoxy-phenyl) -3- [4- (6-thiomorpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (5-tert-Butyl-2-methoxy-phenyl) -3- {4- [6- (2,6-dimethyl-piperidin-1-ylmethyl) -pyridin-3-yl] -naphthalen-1-yl }-urea,
1- (5-tert-butyl-2-methoxy-phenyl) -3- {4- [6- (1-oxo-tetrahydro-thiopyran-4-ylamino) -pyridin-3-yl] -naphthalen-1-yl }-urea,

1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-｛[(2-シアノ-エチル)-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-メチル｝-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(2-メトキシメチル-モルホリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-｛6-[(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-メチル]-ピリジン-3-イル｝-ナフタレン-1-イル)-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(2-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
1-(5-｛4-[3-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル｝-ピリジン-2-イルメチル)-ピペリジン-3-カルボン酸アミド、
1-(5-｛4-[3-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル｝-ピリジン-2-イルメチル)-ピペリジン-4-カルボン酸アミド、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(1-オキソ-1l4-チオモルホリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
1-(3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(3-オキソ-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、 1- (5-t-butyl-2-methoxy-phenyl) -3- {4- [6- (tetrahydro-pyran-4-ylamino) -pyridin-3-yl] -naphthalen-1-yl} -urea,
1- (5-t-butyl-2-methoxy-phenyl) -3- [4- (6-{[(2-cyano-ethyl)-(tetrahydro-furan-2-ylmethyl) -amino] -methyl}- Pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (5-t-butyl-2-methoxy-phenyl) -3- {4- [6- (2-methoxymethyl-morpholin-4-ylmethyl) -pyridin-3-yl] -naphthalen-1-yl} -urea,
1- (5-t-butyl-2-methoxy-phenyl) -3- (4- {6-[(2-morpholin-4-yl-ethylamino) -methyl] -pyridin-3-yl} -naphthalene- 1-yl) -urea,
1- (5-t-Butyl-2-methoxy-phenyl) -3- {4- [6- (2-methyl-3-oxo-piperazin-1-ylmethyl) -pyridin-3-yl] -naphthalene-1 -Il} -urea,
1- (5- {4- [3- (5-t-butyl-2-methoxy-phenyl) -ureido] -naphthalen-1-yl} -pyridin-2-ylmethyl) -piperidine-3-carboxylic acid amide,
1- (5- {4- [3- (5-t-butyl-2-methoxy-phenyl) -ureido] -naphthalen-1-yl} -pyridin-2-ylmethyl) -piperidine-4-carboxylic acid amide,
1- (5-t-butyl-2-methoxy-phenyl) -3- {4- [6- (1-oxo-1l4-thiomorpholin-4-ylmethyl) -pyridin-3-yl] -naphthalene-1- Il} -urea,
1- (3,3-Dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalene -1-yl] -urea,
1- (5-t-butyl-2-methoxy-phenyl) -3- {4- [6- (3-oxo-piperazin-1-ylmethyl) -pyridin-3-yl] -naphthalen-1-yl}- urea,

1-｛4-[6-(4-アセチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-3-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-尿素、
4-(5-｛4-[3-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル｝-ピリジン-2-イルメチル)-ピペラジン-1-カルボン酸エチルエステル、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-｛6-[(2-ピリジン-3-イル-エチルアミノ)-メチル]-ピリジン-3-イル｝-ナフタレン-1-イル)-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-｛6-[(テトラヒドロ-フラン-3-イルアミノ)-メチル]-ピリジン-3-イル｝-ナフタレン-1-イル)-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-｛[(2-シアノ-エチル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-メチル｝-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-｛6-[(2-メチルスルファニル-エチルアミノ)-メチル]-ピリジン-3-イル｝-ナフタレン-1-イル)-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-｛6-[(2-ピペラジン-1-イル-エチルアミノ)-メチル]-ピリジン-3-イル｝-ナフタレン-1-イル)-尿素、 1- {4- [6- (4-Acetyl-piperazin-1-ylmethyl) -pyridin-3-yl] -naphthalen-1-yl} -3- (5-t-butyl-2-methoxy-phenyl)- urea,
4- (5- {4- [3- (5-t-Butyl-2-methoxy-phenyl) -ureido] -naphthalen-1-yl} -pyridin-2-ylmethyl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester ,
1- (5-t-butyl-2-methoxy-phenyl) -3- (4- {6-[(2-pyridin-3-yl-ethylamino) -methyl] -pyridin-3-yl} -naphthalene- 1-yl) -urea,
1- (5-tert-butyl-2-methoxy-phenyl) -3- (4- {6-[(tetrahydro-furan-3-ylamino) -methyl] -pyridin-3-yl} -naphthalen-1-yl )-urea,
1- (5-t-butyl-2-methoxy-phenyl) -3- [4- (6-{[(2-cyano-ethyl) -pyridin-3-ylmethyl-amino] -methyl} -pyridine-3- Yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (5-tert-Butyl-2-methoxy-phenyl) -3- (4- {6-[(2-methylsulfanyl-ethylamino) -methyl] -pyridin-3-yl} -naphthalen-1-yl )-urea,
1- (5-t-butyl-2-methoxy-phenyl) -3- {4- [6- (2-oxa-5-aza-bicyclo [2.2.1] hept-5-ylmethyl) -pyridine-3- Yl] -naphthalen-1-yl} -urea,
1- (5-tert-Butyl-2-methoxy-phenyl) -3- {4- [6- (2,6-dimethyl-morpholin-4-ylmethyl) -pyridin-3-yl] -naphthalen-1-yl }-urea,
1- (5-t-butyl-2-methoxy-phenyl) -3- (4- {6-[(2-piperazin-1-yl-ethylamino) -methyl] -pyridin-3-yl} -naphthalene- 1-yl) -urea,

1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-｛6-[4-(3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-ピリジン-3-イル｝-ナフタレン-1-イル)-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(モルホリン-4-カルボニル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(2-チア-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(5-モルホリン-4-イルメチル-ピラジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(6-t-ブチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-アミノ-5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
N-(5-｛4-[3-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル｝-ピリジン-2-イル)-アセトアミド、 1- (5-t-butyl-2-methoxy-phenyl) -3- {4- [6- (4-pyrimidin-2-yl-piperazin-1-ylmethyl) -pyridin-3-yl] -naphthalene-1 -Il} -urea,
1- (5-t-butyl-2-methoxy-phenyl) -3- {4- [6- (4-pyridin-2-yl-piperazin-1-ylmethyl) -pyridin-3-yl] -naphthalene-1 -Il} -urea,
1- (5-t-butyl-2-methoxy-phenyl) -3- (4- {6- [4- (3-methoxy-phenyl) -piperazin-1-ylmethyl] -pyridin-3-yl} -naphthalene -1-yl) -urea,
1- (5-t-butyl-2-methoxy-phenyl) -3- {4- [6- (morpholin-4-carbonyl) -pyridin-3-yl] -naphthalen-1-yl} -urea,
1- (5-t-butyl-2-methoxy-phenyl) -3- {4- [6- (2-thia-5-aza-bicyclo [2.2.1] hept-5-ylmethyl) -pyridine-3- Yl] -naphthalen-1-yl} -urea,
1- (5-t-butyl-2-methoxy-phenyl) -3- [4- (5-morpholin-4-ylmethyl-pyrazin-2-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (6-t-Butyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazin-8-yl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridine- 3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (3-amino-5-t-butyl-2-methoxy-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
N- (5- {4- [3- (5-t-butyl-2-methoxy-phenyl) -ureido] -naphthalen-1-yl} -pyridin-2-yl) -acetamide,

N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-フェニル)-N-メチル-アセトアミド、
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(ピリジン-3-イルオキシ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(ピリジン-3-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-カルバミン酸 3-t-ブチル-フェニルエステル、
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-フェニル)-メタンスルホンアミド。 N- (5-t-butyl-2-methoxy-3- {3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -ureido} -phenyl)- N-methyl-acetamide,
N- (5-t-butyl-2-methoxy-3- {3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -ureido} -phenyl)- 2,2,2-trifluoro-acetamide,
1- (5-t-butyl-2-methoxy-phenyl) -3- {4- [6- (pyridin-3-yloxy) -pyridin-3-yl] -naphthalen-1-yl} -urea,
1- (5-t-butyl-2-methoxy-phenyl) -3- {4- [6- (pyridin-3-ylamino) -pyridin-3-yl] -naphthalen-1-yl} -urea,
[4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -carbamic acid 3-t-butyl-phenyl ester,
N- (5-t-butyl-2-methoxy-3- {3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -ureido} -phenyl)- Methanesulfonamide.

さらなる推奨実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、式７で表される以下の化合物及びそれらの製薬学的に許容できる誘導体から選択されることを特徴とする。
1-(3-メチル-ナフタレン-2-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-フェニル)-アセトアミド、
1-[5-t-ブチル-3-(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2,3-ジメチル-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-｛5-t-ブチル-2-メチル-3-[3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-プロプ-1-イニル]-フェニル｝-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、 In a further preferred embodiment, the present invention relates to the use of a p38 kinase inhibitor to prepare an inhalable pharmaceutical composition for the treatment of mucus hypersecretion, wherein the p38 kinase inhibitor is of formula 7 And the following pharmaceutically acceptable derivatives thereof:
1- (3-methyl-naphthalen-2-yl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
N- (5-t-butyl-2-methoxy-3- {3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -ureido} -phenyl)- Acetamide,
1- [5-t-Butyl-3- (2,3-dihydroxy-propyl) -2-hydroxy-phenyl] -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalene -1-yl] -urea,
1- (2,3-dimethyl-1H-indol-5-yl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- {5-t-butyl-2-methyl-3- [3- (tetrahydro-pyran-2-yloxy) -prop-1-ynyl] -phenyl} -3- [4- (6-morpholine-4- Ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (2-methoxy-5-trifluoromethyl-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,

1-[5-(2,2-ジメチル-プロピオニル)-2-メチル-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-3-(3-ヒドロキシ-プロプ-1-イニル)-2-メチル-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(3-ヒドロキシ-プロプ-1-イニル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-3-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-3-(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブトキシ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-(1-シアノ-シクロプロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-3-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-[1,3]ジオキソラン-2-イル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-ピロリジン-1-イル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、 1- [5- (2,2-Dimethyl-propionyl) -2-methyl-phenyl] -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl]- urea,
1- [5-t-Butyl-3- (3-hydroxy-prop-1-ynyl) -2-methyl-phenyl] -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -Naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-t-butyl-2- (3-hydroxy-prop-1-ynyl) -phenyl] -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalene-1 -Il] -Urea,
1- [5-t-butyl-3- (2,2-dimethyl- [1,3] dioxolan-4-ylmethyl) -2-methoxy-phenyl] -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl) -Pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5-tert-Butyl-3- (2,3-dihydroxy-propyl) -2-methoxy-phenyl] -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalene -1-yl] -urea,
1- (5-t-butoxy-2-methoxy-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [5- (1-Cyano-cyclopropyl) -2-methoxy-phenyl] -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea ,
1- [5-t-butyl-3- (2-diethylamino-ethyl) -2-methoxy-phenyl] -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalene-1 -Il] -Urea,
1- (5-t-Butyl-2-methoxy-phenyl) -3- [4- (6- [1,3] dioxolan-2-yl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea ,
1- (5-t-butyl-2-pyrrolidin-1-yl-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,

1-(5-t-ブチル-2-ジメチルアミノ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-プロポキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-ヒドロキシメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
1-(5-シクロヘキシル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2,4-ジメトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-アミノ-5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
N-アセチル-N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-フェニル)-アセトアミド、 1- (5-t-butyl-2-dimethylamino-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (5-t-butyl-2-propoxy-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (5-t-butyl-2-methoxy-phenyl) -3- [4- (6-hydroxymethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (5-tert-Butyl-2-methoxy-phenyl) -3- {4- [6- (2,6-dimethyl-morpholin-4-ylmethyl) -pyridin-3-yl] -naphthalen-1-yl }-urea,
1- (5-cyclohexyl-2-methoxy-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (2,4-dimethoxy-5-trifluoromethyl-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (5-t-butyl-2-methoxy-3-nitro-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (3-amino-5-t-butyl-2-methoxy-phenyl) -3- [4- (6-methyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
N-acetyl-N- (5-t-butyl-2-methoxy-3- {3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -ureido} -Phenyl) -acetamide,

1-(6-t-ブチル-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-イソプロポキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-イミダゾール-1-イル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-3-エチルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-フェニル)-ビス(メタンスルホン)アミド、
1-[5-t-ブチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-メタンスルフィニル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-｛[ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-メチル｝-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-尿素、
N-[1-(5-｛4-[3-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル｝-ピリジン-2-イルメチル)-ピロリジン-3-イル]-アセトアミド、
1-(1-アセチル-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-フェニル)-プロピオンアミド、
1-(5-t-ブチル-2-メチル-ベンゾオキサゾール-7-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、 1- (6-tert-butyl-4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazin-8-yl) -3- [4- (6-morpholine-4- Ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (5-t-butyl-2-ethoxy-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (5-t-butyl-2-isopropoxy-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (5-t-butyl-2-imidazol-1-yl-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (5-t-butyl-3-ethylamino-2-methoxy-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea ,
N- (5-t-butyl-2-methoxy-3- {3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -ureido} -phenyl)- Bis (methanesulfone) amide,
1- [5-t-Butyl-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -phenyl] -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalene -1-yl] -urea,
1- (2-methanesulfinyl-5-trifluoromethyl-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- [4- (6-{[Bis- (2-methoxy-ethyl) -amino] -methyl} -pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -3- (5-t-butyl-2 -Methoxy-phenyl) -urea,
N- [1- (5- {4- [3- (5-t-Butyl-2-methoxy-phenyl) -ureido] -naphthalen-1-yl} -pyridin-2-ylmethyl) -pyrrolidin-3-yl ] -Acetamide,
1- (1-acetyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalene -1-yl] -urea,
N- (5-t-butyl-2-methoxy-3- {3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -ureido} -phenyl)- Propionamide,
1- (5-t-Butyl-2-methyl-benzoxazol-7-yl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea ,

1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-トリフルオロメタンスルホニル-フェニル)-尿素、
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-フェニル)-イソブチルアミド、
2-(4-t-ブチル-2-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-フェノキシ)-アセトアミド、
1-(5-t-ブチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-7-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-3-シアノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-ベンゾオキサゾール-7-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド、
エタンスルホン酸(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-フェニル)-アミド、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-モルホリン-4-イルメチル-ピリミジン-5-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、 1- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -3- (3-trifluoromethanesulfonyl-phenyl) -urea,
N- (5-t-butyl-2-methoxy-3- {3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -ureido} -phenyl)- Isobutyramide,
2- (4-t-butyl-2- {3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -ureido} -phenoxy) -acetamide,
1- (5-t-butyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-7-yl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalene- 1-yl] -urea,
1- (5-t-butyl-3-cyano-2-methoxy-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (5-t-butyl-benzoxazol-7-yl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
N- (5-t-butyl-2-methoxy-3- {3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -ureido} -phenyl)- Benzenesulfonamide,
Ethanesulfonic acid (5-t-butyl-2-methoxy-3- {3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -ureido} -phenyl) -Amide,
1- (5-t-butyl-2-methoxy-phenyl) -3- [4- (2-morpholin-4-ylmethyl-pyrimidin-5-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,

1-(5-t-ブチル-2-メチルスルファニル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
2,2,2-トリフルオロ-エタンスルホン酸(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-フェニル)-アミド、
N-(5-｛4-[3-(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル｝-ピラジン-2-イル)-メタンスルホンアミド、
1-[4-(6-｛[ビス-(2-シアノ-エチル)-アミノ]-メチル｝-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-チオモルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(1-オキソ-テトラヒドロ-チオピラン-4-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、 1- (5-t-butyl-2-methylsulfanyl-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (5-t-butyl-2-methoxy-pyridin-3-yl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
2,2,2-trifluoro-ethanesulfonic acid (5-t-butyl-2-methoxy-3- {3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalene-1 -Yl] -ureido} -phenyl) -amide,
N- (5- {4- [3- (5-t-butyl-2-methyl-phenyl) -ureido] -naphthalen-1-yl} -pyrazin-2-yl) -methanesulfonamide,
1- [4- (6-{[Bis- (2-cyano-ethyl) -amino] -methyl} -pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -3- (5-t-butyl-2 -Methoxy-phenyl) -urea,
1- (5-t-butyl-2-methoxy-phenyl) -3- {4- [6- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl) -pyridin-3-yl] -naphthalen-1-yl}- urea,
1- (5-t-butyl-2-methoxy-phenyl) -3- [4- (6-thiomorpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (5-tert-Butyl-2-methoxy-phenyl) -3- {4- [6- (2,6-dimethyl-piperidin-1-ylmethyl) -pyridin-3-yl] -naphthalen-1-yl }-urea,
1- (5-tert-butyl-2-methoxy-phenyl) -3- {4- [6- (1-oxo-tetrahydro-thiopyran-4-ylamino) -pyridin-3-yl] -naphthalen-1-yl }-urea,
1- (5-t-butyl-2-methoxy-phenyl) -3- {4- [6- (tetrahydro-pyran-4-ylamino) -pyridin-3-yl] -naphthalen-1-yl} -urea,

1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-｛[(2-シアノ-エチル)-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-メチル｝-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(2-メトキシメチル-モルホリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(2-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
1-(5-｛4-[3-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル｝-ピリジン-2-イルメチル)-ピペリジン-3-カルボン酸アミド、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(1-オキソ-1l4-チオモルホリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
1-(3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(3-オキソ-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、 1- (5-t-butyl-2-methoxy-phenyl) -3- [4- (6-{[(2-cyano-ethyl)-(tetrahydro-furan-2-ylmethyl) -amino] -methyl}- Pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (5-t-butyl-2-methoxy-phenyl) -3- {4- [6- (2-methoxymethyl-morpholin-4-ylmethyl) -pyridin-3-yl] -naphthalen-1-yl} -urea,
1- (5-t-Butyl-2-methoxy-phenyl) -3- {4- [6- (2-methyl-3-oxo-piperazin-1-ylmethyl) -pyridin-3-yl] -naphthalene-1 -Il} -urea,
1- (5- {4- [3- (5-t-butyl-2-methoxy-phenyl) -ureido] -naphthalen-1-yl} -pyridin-2-ylmethyl) -piperidine-3-carboxylic acid amide,
1- (5-t-butyl-2-methoxy-phenyl) -3- {4- [6- (1-oxo-1l4-thiomorpholin-4-ylmethyl) -pyridin-3-yl] -naphthalene-1- Il} -urea,
1- (3,3-Dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalene -1-yl] -urea,
1- (5-t-butyl-2-methoxy-phenyl) -3- {4- [6- (3-oxo-piperazin-1-ylmethyl) -pyridin-3-yl] -naphthalen-1-yl}- urea,

1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-｛6-[(テトラヒドロ-フラン-3-イルアミノ)-メチル]-ピリジン-3-イル｝-ナフタレン-1-イル)-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-｛[(2-シアノ-エチル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-メチル｝-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-｛6-[4-(3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-ピリジン-3-イル｝-ナフタレン-1-イル)-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(モルホリン-4-カルボニル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(5-モルホリン-4-イルメチル-ピラジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(6-t-ブチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-アミノ-5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
N-(5-｛4-[3-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル｝-ピリジン-2-イル)-アセトアミド、 1- (5-tert-butyl-2-methoxy-phenyl) -3- (4- {6-[(tetrahydro-furan-3-ylamino) -methyl] -pyridin-3-yl} -naphthalen-1-yl )-urea,
1- (5-t-butyl-2-methoxy-phenyl) -3- [4- (6-{[(2-cyano-ethyl) -pyridin-3-ylmethyl-amino] -methyl} -pyridine-3- Yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (5-t-butyl-2-methoxy-phenyl) -3- {4- [6- (2-oxa-5-aza-bicyclo [2.2.1] hept-5-ylmethyl) -pyridine-3- Yl] -naphthalen-1-yl} -urea,
1- (5-tert-Butyl-2-methoxy-phenyl) -3- {4- [6- (2,6-dimethyl-morpholin-4-ylmethyl) -pyridin-3-yl] -naphthalen-1-yl }-urea,
1- (5-t-butyl-2-methoxy-phenyl) -3- (4- {6- [4- (3-methoxy-phenyl) -piperazin-1-ylmethyl] -pyridin-3-yl} -naphthalene -1-yl) -urea,
1- (5-t-butyl-2-methoxy-phenyl) -3- {4- [6- (morpholin-4-carbonyl) -pyridin-3-yl] -naphthalen-1-yl} -urea,
1- (5-t-butyl-2-methoxy-phenyl) -3- [4- (5-morpholin-4-ylmethyl-pyrazin-2-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (6-t-Butyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazin-8-yl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridine- 3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
1- (3-amino-5-t-butyl-2-methoxy-phenyl) -3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -urea,
N- (5- {4- [3- (5-t-butyl-2-methoxy-phenyl) -ureido] -naphthalen-1-yl} -pyridin-2-yl) -acetamide,

N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-フェニル)-N-メチル-アセトアミド、
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(ピリジン-3-イルオキシ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-カルバミン酸 3-t-ブチル-フェニルエステル、
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-フェニル)-メタンスルホンアミド。
本発明でとりわけ好ましいのは、粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、以下の化合物及びそれらの製薬学的に許容できる誘導体から選択されることを特徴とする。










N- (5-t-butyl-2-methoxy-3- {3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -ureido} -phenyl)- N-methyl-acetamide,
N- (5-t-butyl-2-methoxy-3- {3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -ureido} -phenyl)- 2,2,2-trifluoro-acetamide,
1- (5-t-butyl-2-methoxy-phenyl) -3- {4- [6- (pyridin-3-yloxy) -pyridin-3-yl] -naphthalen-1-yl} -urea,
[4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -carbamic acid 3-t-butyl-phenyl ester,
N- (5-t-butyl-2-methoxy-3- {3- [4- (6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl) -naphthalen-1-yl] -ureido} -phenyl)- Methanesulfonamide.
Particularly preferred in the present invention is the use of a p38 kinase inhibitor for preparing an inhalable pharmaceutical composition for the treatment of mucus hypersecretion, said p38 kinase inhibitor comprising the following compounds and their It is selected from pharmaceutically acceptable derivatives.










実施例１：

Figure 2005528374
Example 1:
Figure 2005528374

実施例２：

Figure 2005528374
Example 2:
Figure 2005528374

実施例３：

Figure 2005528374












Example 3:
Figure 2005528374











実施例４：

Figure 2005528374
Example 4:
Figure 2005528374

実施例５：

Figure 2005528374
Example 5:
Figure 2005528374

実施例６：

Figure 2005528374
Example 6:
Figure 2005528374

実施例７：

Figure 2005528374
Example 7:
Figure 2005528374

本発明には、式１、２、３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄ、４、５、５ａ、６及び７で表される化合物の製薬学的に許容される誘導体の使用も含まれる。「製薬学的に許容される誘導体」とは、本発明の化合物の製薬学的に許容される塩又はエステル、あるいは患者への投与時に、本発明の化合物、それらの薬理学的に活性な代謝産物又は薬理学的に活性な残渣を（直接的にもしくは間接的に）提供することが可能な他のすべての化合物を指す。薬理学的に活性な代謝産物とは、酵素的又は化学的に代謝されうるいずれかの本発明の化合物であると解釈されるべきである。例えば、式１、２、３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄ、４、５、５ａ、６及び７のヒドロキシル化した誘導体又は酸化させた誘導体化合物が挙げられる。
本願明細書で前述した、化合物の製薬学的に許容される塩とは製薬学的に許容される無機及び有機の酸ならびに塩基から誘導されるものを含む。好適な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−硫酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。この他の酸で、蓚酸などのそれ自体は製薬学的に許容できなくても、本発明の化合物やその製薬学的に許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩を調製することに使用できる。適切な塩基から誘導した塩には、アルカリ金属（例えばナトリウム）、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）、アンモニウム及びＮ−（Ｃ1-4アルキル）4 +塩が含まれる。 The invention also includes the use of pharmaceutically acceptable derivatives of the compounds of formulas 1, 2, 3a, 3b, 3c, 3d, 4, 5, 5a, 6 and 7. “Pharmaceutically acceptable derivative” refers to a pharmaceutically acceptable salt or ester of a compound of the present invention, or a compound of the present invention, their pharmacologically active metabolism upon administration to a patient. Refers to all other compounds capable of providing a product or pharmacologically active residue (directly or indirectly). A pharmacologically active metabolite is to be interpreted as any compound of the invention that can be metabolized enzymatically or chemically. Examples include hydroxylated derivatives or oxidized derivative compounds of the formulas 1, 2, 3a, 3b, 3c, 3d, 4, 5, 5a, 6 and 7.
The pharmaceutically acceptable salts of the compounds described hereinabove include those derived from pharmaceutically acceptable inorganic and organic acids and bases. Examples of suitable acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, perchloric acid, fumaric acid, maleic acid, phosphoric acid, glycolic acid, lactic acid, salicylic acid, succinic acid, toluene-p-sulfuric acid, tartaric acid, Examples include acetic acid, citric acid, methanesulfonic acid, formic acid, benzoic acid, malonic acid, naphthalene-2-sulfuric acid and benzenesulfonic acid. Other acids, such as succinic acid, which are not pharmaceutically acceptable per se, prepare salts useful as intermediates in obtaining the compounds of the present invention and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof. Can be used to do. Salts derived from appropriate bases include alkali metal (eg, sodium), alkaline earth metal (eg, magnesium), ammonium and N— (C 1-4 alkyl) 4 + salts.

本発明の範囲において、生理学的に許容される塩という表現は、製薬学的に許容される塩として解釈すべきである。
本発明のもう１つの態様は、少なくとも１種のｐ３８キナーゼ阻害剤が治療学的な有効量で含まれる、粘液分泌過多を治療するための吸入に適した医薬組成物に関する。
本発明の吸入性薬剤には、吸入性の粉末、噴射剤含有定量噴霧エアロゾル又は噴射剤を含有しない吸入性溶剤が含まれる。本発明の吸入性粉末は、ｐ３８キナーゼ阻害剤を生理的に許容される賦形剤と任意で混合して含有する。本発明の範囲において、噴射剤を含有しない吸入性溶剤という定義には、濃縮液又は直ぐに使用可能な無菌の吸入性溶剤も含まれる。本発明の範囲内で使用できる処方については本願明細書の次のパートで詳細に説明する。
吸入性医薬組成物中には、一回の投与で約１００〜１００００μｇ、好ましくは１０００〜９０００μｇ、より好ましくは１５００〜８０００μｇのｐ３８キナーゼ阻害剤が投与されるようににｐ３８キナーゼ阻害剤を含有するとよい。本発明の範囲における推奨医薬組成物は、単回投与でｐ３８キナーゼ阻害剤を約２０００〜約７０００μｇ、好ましくは２５００〜６０００μｇ投与できるようにする。好ましくは、約３０００〜約５５００μｇのｐ３８キナーゼ阻害剤を、それを必要とする患者に一日１回又は２回投与することが好ましい。 Within the scope of the present invention, the expression physiologically acceptable salt is to be interpreted as a pharmaceutically acceptable salt.
Another aspect of the present invention relates to a pharmaceutical composition suitable for inhalation to treat mucus hypersecretion, comprising a therapeutically effective amount of at least one p38 kinase inhibitor.
The inhalable drug of the present invention includes an inhalable powder, a propellant-containing quantitative spray aerosol, or an inhalable solvent containing no propellant. The inhalable powder of the present invention contains a p38 kinase inhibitor, optionally in admixture with physiologically acceptable excipients. Within the scope of the present invention, the definition of an inhalable solvent that does not contain a propellant includes concentrates or ready-to-use aseptic inhalable solvents. Formulations that can be used within the scope of the present invention are described in detail in the next part of this specification.
The inhalable pharmaceutical composition contains a p38 kinase inhibitor such that about 100 to 10000 μg, preferably 1000 to 9000 μg, more preferably 1500 to 8000 μg of p38 kinase inhibitor is administered in a single administration. Good. The recommended pharmaceutical composition within the scope of the present invention allows administration of about 2000 to about 7000 μg, preferably 2500 to 6000 μg of p38 kinase inhibitor in a single dose. Preferably, about 3000 to about 5500 μg of p38 kinase inhibitor is administered to a patient in need thereof once or twice a day.

Ａ）吸入性粉末：
本発明で使用できる吸入性の粉末は、ｐ３８キナーゼ阻害剤を単独で又は生理的に許容される適当な賦形剤との混合物の何れかとして含むことができる。
ｐ３８キナーゼ阻害剤が生理的に許容される賦形剤との混合物として存在する場合、以下に記載する生理的に許容される賦形剤を使用して、本発明による吸入性粉末を調製することができる：単糖類（例えば、グルコース又はアラビノース）、二糖類（例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース）、オリゴ糖および多糖類（例えば、デキストラン）、多価アルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）あるいは、これら賦形剤相互の混合物。好ましくは、単糖類又は二糖類が使用され、ラクトース又はグルコースの使用が特に好ましく、限定はされないが、その水和物の形が好ましい。本発明の目的にとって、ラクトースが特に好ましい賦形剤であり、ラクトース一水和物が最も好ましい。
本発明による該吸入性粉末の範囲内において、賦形剤の最大平均粒子径は２５０μｍまで、好ましくは１０〜１５０μｍ、最も好ましくは１５〜８０μｍの範囲である。上記の賦形剤に平均粒径１〜９μｍのより微細な賦形剤画分を添加することが適切であると考えられる場合もあろう。これらのより微細な賦形剤も、本願明細書中で前に列挙した使用可能な賦形剤の群から選択される。最終的に本発明による吸入性粉末を調製するためには、微細化した、平均粒径が好ましくは０．５〜１０μｍ、より好ましくは１〜６μｍの活性ｐ３８キナーゼ阻害剤を、賦形剤混合物に添加する。粉砕し、微粉化し、最後に上記成分を一緒に混合することによって本発明の吸入性粉末を製造する方法は従来から知られている。 A) Inhalable powder:
Inhalable powders that can be used in the present invention can include a p38 kinase inhibitor either alone or as a mixture with suitable physiologically acceptable excipients.
When the p38 kinase inhibitor is present as a mixture with a physiologically acceptable excipient, a physiologically acceptable excipient as described below is used to prepare an inhalable powder according to the present invention. Can be: monosaccharides (eg glucose or arabinose), disaccharides (eg lactose, saccharose, maltose), oligosaccharides and polysaccharides (eg dextran), polyhydric alcohols (eg sorbitol, mannitol, xylitol), salts (For example, sodium chloride, calcium carbonate) or a mixture of these excipients. Preferably, monosaccharides or disaccharides are used, with the use of lactose or glucose being particularly preferred, but not limited to its hydrate form. For the purposes of the present invention, lactose is a particularly preferred excipient, with lactose monohydrate being most preferred.
Within the respirable powder according to the invention, the maximum average particle size of the excipient is up to 250 μm, preferably 10 to 150 μm, most preferably 15 to 80 μm. It may be considered appropriate to add a finer excipient fraction with an average particle size of 1-9 μm to the excipient described above. These finer excipients are also selected from the group of usable excipients listed previously herein. In order to finally prepare an inhalable powder according to the invention, an active p38 kinase inhibitor having a finely divided average particle size of preferably 0.5 to 10 μm, more preferably 1 to 6 μm, is mixed with an excipient mixture. Add to. Processes for producing the inhalable powders according to the invention by grinding, micronizing and finally mixing the above ingredients together are known in the art.

ｐ３８キナーゼ阻害剤に加えて生理的に許容される賦形剤を含む本発明の吸入性粉末は、例えば、ＵＳ4570630Ａに記載されているような計量チャンバーを用いた供給源から一回分の投与量を放出する吸入器によって、又はＤＥ3625685Ａに記載されているような他の手段を使って投与することができる。生理的に許容される賦形剤を任意で一緒に用いたｐ３８キナーゼ阻害剤を含む本発明の吸入性粉末は、例えば「Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（登録商標）」という名前で知られている吸入器を用いて、又は例えばＥＰ237507Ａに開示されているような吸入器を用いて投与することもできる。好ましくは、ｐ３８キナーゼ阻害剤に加えて生理的に許容される賦形剤を含む本発明の吸入性粉末は、例えばＷＯ94/28958に記載されているような吸入器で使用される、カプセル（所謂インハレット(inhalettes)を製造するためのもの)内に充填する。
図１に、カプセルに充填した本発明の医薬調合品を投与するための特に好ましい吸入器を示す。 Inhalable powders of the present invention containing physiologically acceptable excipients in addition to a p38 kinase inhibitor can be administered in a single dose from a source using a metering chamber as described, for example, in US4570630A. It can be administered by means of a releasing inhaler or using other means as described in DE 3625685A. An inhalable powder of the invention comprising a p38 kinase inhibitor, optionally together with a physiologically acceptable excipient, for example, using an inhaler known under the name “Turbuhaler®” Or, for example, can be administered using an inhaler such as that disclosed in EP237507A. Preferably, the inhalable powders of the present invention comprising physiologically acceptable excipients in addition to the p38 kinase inhibitor are capsules (so-called so-called capsules used in inhalers, for example as described in WO 94/28958) Filling in inhalettes).
FIG. 1 shows a particularly preferred inhaler for administering a pharmaceutical formulation of the invention filled in a capsule.

この吸入器「Handyhaler」は、２つの窓２を含むハウジング１と、空気導入口を有し、かつスクリーンハウジング４を介して固定されスクリーン５を備えたデッキ３と、デッキ３に接続し、かつ２本の尖ったピン７を備えバネ８に対して可動型の押しボタン９を有する吸入チャンバー６と、スピンドル１０を介してハウジング１、デッキ３及びカバー１１と接続し、跳ね上げ式で開閉可能なマウスピース１２と、カプセルシャンバー６のまわりの中心領域で、スクリーンハウジング４及びスクリーン５の下に位置する、直径１ｍｍ未満の３個の穴１３とによって特徴付けられる。
空気は主にヒンジ近傍のデッキ３とベース１の間に流入する。この領域ではデッキの幅の方が狭いので、空気が流入するスリットとなる。その後、空気が逆流し、導入管からカプセルチャンバー６に入り込む。この空気の流れはさらにフィルター及びフィルターホルダを通ってマウスピースに流れる。一部の少量の空気がマウスピースとデッキとの間に入り、フィルターホルダとデッキの間を通って本流へと合流する。製造上の公差があるので、フィルターホルダとデッキとの間の実際のスリット幅によっては上記の空気の流れにはいくらか不確定なこともある。新しいツール又は再生ツールの場合は、吸入器の流動抵抗値は目標とする値から少しはずれることもある。このずれを修正するために、デッキにはカプセルシャンバー６のまわりの中心領域で、かつスクリーンハウジング４及びスクリーン５の下に位置するところに、直径１ｍｍ未満の３個の穴１３がある。これらの穴１３を通って空気はベースから空気流の主流へと流れ、吸入器の流動抵抗をわずかに下げる。平均流動抵抗が目標値に一致するようにツール内に適切なインサートを設けることによって穴１３の実際の直径を選択することができる。
前記の好ましい使用のために、本発明による吸入性粉末を２個以上のカプセル（吸入器）に充填する場合、各カプセルに充填すべき吸入性粉末の量は１〜５０ｍｇ、好ましくは３〜４５ｍｇ、特に好ましくは５〜４０ｍｇであるとよい。本発明によれば、前記した単回投与の際のｐ３８キナーゼ阻害剤の投与量をまとめて一緒にこれらのカプセル内に収容するか、別々に収容する。 This inhaler “Handyhaler” has a housing 1 including two windows 2, a deck 3 having an air inlet and fixed via a screen housing 4 and provided with a screen 5, connected to the deck 3, and Connected to the housing 1, the deck 3 and the cover 11 via a spindle 10 and a suction chamber 6 having two pointed pins 7 and having a movable push button 9 with respect to a spring 8, and can be opened and closed in a flip-up manner. A mouthpiece 12 and three holes 13 with a diameter of less than 1 mm located in the central region around the capsule shank 6 and below the screen housing 4 and screen 5.
Air mainly flows between the deck 3 near the hinge and the base 1. In this region, since the deck is narrower, it becomes a slit into which air flows. Thereafter, the air flows backward and enters the capsule chamber 6 from the introduction pipe. This air flow then flows through the filter and filter holder to the mouthpiece. A small amount of air enters between the mouthpiece and the deck and merges into the main stream through the filter holder and the deck. Due to manufacturing tolerances, the air flow may be somewhat uncertain depending on the actual slit width between the filter holder and the deck. In the case of a new or regenerative tool, the flow resistance value of the inhaler may deviate slightly from the target value. In order to correct this deviation, the deck has three holes 13 with a diameter of less than 1 mm in the central area around the capsule shank 6 and below the screen housing 4 and screen 5. Through these holes 13, air flows from the base to the main stream of air flow, slightly reducing the flow resistance of the inhaler. The actual diameter of the hole 13 can be selected by providing a suitable insert in the tool so that the average flow resistance matches the target value.
For the above preferred use, when filling the inhalable powder according to the present invention into two or more capsules (inhaler), the amount of inhalable powder to be filled in each capsule is 1-50 mg, preferably 3-45 mg. Particularly preferred is 5 to 40 mg. According to the present invention, the doses of the p38 kinase inhibitor at the time of the single administration described above are collectively accommodated in these capsules or separately.

B) 噴射剤ガス推進式吸入エアロゾル：
本発明で使用可能な噴射剤ガス含有吸入エアロゾルは、噴射剤ガス中に溶解状態又は分散状態でｐ３８キナーゼ阻害剤を含むことができる。吸入エアロゾルを調製するのに使用できる噴射剤ガスについては従来技術から既知である。適当な噴射剤ガスは、ｎ−プロパン、ｎ−ブタン又はイソブタンなどの炭化水素化合物、及び、好ましくはメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体などのハロ炭化水素化合物から選択される。上記噴射剤ガスは、単独でまたはその混合物として使用できる。特に好ましい噴射剤ガスは、ＴＧ１３４ａ（1,1,1,2-テトラフルオロエタン）、ＴＧ２２７（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン）及びこれらの混合物から選択されるフッ素化アルカン誘導体である。
本発明で使用可能な噴射剤推進吸入エアロゾルには、補助溶剤、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤、滑剤及びｐＨ調節剤等の他の成分も含ませることができる。これらの成分はすべて、当分野において公知である。
本発明で使用可能な噴射剤推進吸入エアロゾルには、ｐ３８キナーゼ阻害剤を５質量％まで含有させることができる。本発明で使用可能な噴射剤推進吸入エアロゾルには、ｐ３８キナーゼ阻害剤を、例えば0.002〜５質量％、0.01〜３質量％、0.015〜２質量％で含ませることができる。 B) Propellant gas propelled inhalation aerosol:
The propellant gas-containing inhalation aerosol that can be used in the present invention can contain a p38 kinase inhibitor in the propellant gas in a dissolved or dispersed state. Propellant gases that can be used to prepare inhaled aerosols are known from the prior art. Suitable propellant gases are selected from hydrocarbon compounds such as n-propane, n-butane or isobutane, and preferably halohydrocarbon compounds such as fluorinated derivatives of methane, ethane, propane, butane, cyclopropane or cyclobutane. Is done. The propellant gas can be used alone or as a mixture thereof. Particularly preferred propellant gases are selected from TG134a (1,1,1,2-tetrafluoroethane), TG227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane) and mixtures thereof. It is a fluorinated alkane derivative.
The propellant propelled inhalation aerosol that can be used in the present invention can also contain other components such as co-solvents, stabilizers, surfactants, antioxidants, lubricants and pH adjusters. All of these components are known in the art.
The propellant propelled inhalation aerosol that can be used in the present invention may contain up to 5% by weight of a p38 kinase inhibitor. The propellant-propelled inhalation aerosol that can be used in the present invention may contain a p38 kinase inhibitor at, for example, 0.002 to 5 mass%, 0.01 to 3 mass%, or 0.015 to 2 mass%.

ｐ３８キナーゼ阻害剤が分散状態で存在する場合、該有効成分粒子の平均粒子径は１０μｍまでが好ましく、さらに好ましくは０．１〜５μｍ、より好ましくは１〜５μｍである。
本発明で使用可能な本発明の噴射剤推進吸入エアロゾルは、当分野において公知の吸入器(定量噴霧吸入器（ＭＤＩ））を用いて投与することができる。従って、本発明の別の態様として、上記のような噴射剤推進エアロゾルを投与するのに適した１種又はそれより多くの吸入器と組み合わせた、噴射剤推進エアロゾル状態の医薬組成物を調製するための、本発明によるＰ３８キナーゼ阻害剤の使用に関する。
更に本発明は、適切なバルブが取り付けられれば好適な吸入器内で使用でき、かつ本発明による上記の噴射剤ガス含有吸入エアロゾルの１種を含有する、カートリッジを作成するための、本発明によるｐ３８キナーゼ阻害剤の使用にも関する。適当なカートリッジ、さらには本発明による噴射剤ガスを含有する吸入性エアロゾルをカートリッジに充填する方法については、従来技術から公知である。 When the p38 kinase inhibitor is present in a dispersed state, the average particle diameter of the active ingredient particles is preferably up to 10 μm, more preferably 0.1 to 5 μm, and more preferably 1 to 5 μm.
The propellant propelled inhalation aerosols of the present invention that can be used in the present invention can be administered using inhalers known in the art (metered dose inhalers (MDI)). Accordingly, as another aspect of the present invention, a propellant propellant aerosol pharmaceutical composition is prepared in combination with one or more inhalers suitable for administering a propellant propellant aerosol as described above. For the use of a P38 kinase inhibitor according to the invention.
Furthermore, the invention is according to the invention for making a cartridge which can be used in a suitable inhaler if fitted with a suitable valve and contains one of the propellant gas-containing inhalation aerosols according to the invention. It also relates to the use of p38 kinase inhibitors. Suitable cartridges and also methods for filling cartridges with inhalable aerosols containing the propellant gas according to the invention are known from the prior art.

Ｃ）噴射剤を含まない吸入性溶剤：
噴射剤を含まない吸入性溶液及び懸濁液を調製するには、本発明によるｐ３８キナーゼ阻害剤の使用が特に好ましい。使用する溶媒は水性又はアルコール性がよく、好ましくはエタノール性溶液である。溶媒としては、水を単独で用いるか、又は水とエタノールとの混合物がよい。水に対するエタノールの相対的な割合は制限されないが、その最大値は７０容量％まで、より好ましくは６０容量％まで、最も好ましくは３０容量％までである。残りの容量は水で構成される。ｐ３８キナーゼ阻害剤を含有する溶液又は懸濁液は、適当な酸を用いてｐＨ値が２〜７、好ましくは２〜５になるように調整する。ｐＨ値は無機又は有機の酸から選択される酸を用いて調整すればよい。特に好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸等が挙げられる。推奨される無機酸は塩酸及び硫酸である。また、有効成分の１つと一緒になって酸付加塩をすでに形成している酸を使用することも可能である。有機酸の中では、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望であれば上記の酸の混合物を用いることもでき、特に、酸性化特性に加えて、例えば香料、酸化防止剤又は錯化剤としての特性を有する酸、例えばクエン酸又はアスコルビン酸等の場合は、混合して用いるとよい。本発明によると、塩酸を用いてｐＨ値を調整することが特に好ましい。
本発明では、エデト酸（ＥＤＴＡ）又はその公知の塩の１つであるエデト酸ナトリウムを安定剤又は錯化剤として添加することは、本発明の処方においては不要である。実施形態によっては、この化合物またはこれらの化合物類を含んでもよい。推奨実施形態において、エデト酸ナトリウム基準の含有量は、１００ｍｇ／１００ｍｌ未満、好ましくは５０ｍｇ／１００ｍｌ未満、さらに好ましくは２０ｍｇ／１００ｍｌ未満である。一般に、エデト酸ナトリウムの含有量が０〜１０ｍｇ／１００ｍｌの範囲となる吸入性溶剤が好ましい。 C) Inhalable solvent without propellant:
For the preparation of inhalable solutions and suspensions without propellants, the use of p38 kinase inhibitors according to the invention is particularly preferred. The solvent used is aqueous or alcoholic, and is preferably an ethanolic solution. As the solvent, water is used alone or a mixture of water and ethanol is preferable. The relative ratio of ethanol to water is not limited, but its maximum value is up to 70% by volume, more preferably up to 60% by volume, most preferably up to 30% by volume. The remaining volume is made up of water. The solution or suspension containing the p38 kinase inhibitor is adjusted to a pH value of 2 to 7, preferably 2 to 5, using a suitable acid. The pH value may be adjusted using an acid selected from inorganic or organic acids. Examples of particularly suitable inorganic acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and / or phosphoric acid. Examples of particularly suitable organic acids include ascorbic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, acetic acid, formic acid and / or propionic acid. Recommended inorganic acids are hydrochloric acid and sulfuric acid. It is also possible to use acids which have already formed acid addition salts with one of the active ingredients. Of the organic acids, ascorbic acid, fumaric acid and citric acid are preferred. Mixtures of the above acids can be used if desired, especially in the case of acids having properties as perfumes, antioxidants or complexing agents, for example citric acid or ascorbic acid, in addition to acidifying properties. May be used as a mixture. According to the invention, it is particularly preferred to adjust the pH value with hydrochloric acid.
In the present invention, it is not necessary in the formulation of the present invention to add edetic acid (EDTA) or sodium edetate, which is one of its known salts, as a stabilizer or complexing agent. Some embodiments may include this compound or these compounds. In a preferred embodiment, the sodium edetate content is less than 100 mg / 100 ml, preferably less than 50 mg / 100 ml, more preferably less than 20 mg / 100 ml. Generally, an inhalable solvent in which the content of sodium edetate is in the range of 0 to 10 mg / 100 ml is preferable.

本発明で使用できる噴射剤無しの吸入性溶剤には、補助溶剤及び／又は他の賦形剤を添加することができる。好ましい補助溶剤は、ヒドロキシル基又は他の極性基を含むもので、例えばアルコール類、特にイソプロピルアルコールと、グリコール類、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロールと、ポリオキシエチレンアルコール類とポリオキシエチレン脂肪酸エステル類とである。本明細書における賦形剤及び添加剤という用語は、それ自体は活性物質ではないが、１種またはそれより多くの活性物質と共に薬理的に好適な溶媒中で処方して、該活性物質を含む処方物の定性的特性を改善することができる、薬理的に許容される任意の物質を意味する。これらの物質は薬理的作用を持たないことが好ましいが、所望の療法との関連において容易に認識できるような薬理作用は持たないか、少なくとも望ましくない薬理作用を有していないことが好ましい。賦形剤及び添加剤としては、例えば大豆レシチン、オレイン酸、ポリソルベートなどのソルビタンエステル、ポリビニルピロリドンなどの界面活性剤、他の安定剤、錯化剤、最終薬剤処方物の品質保持期間を保証又は延長する酸化防止剤及び／又は保存剤、香味付与剤、ビタミン類及び／又は当分野において公知の他の添加剤が含まれる。また、該添加剤には、等張剤として例えば塩化ナトリウムなどの薬理的に許容される塩が含まれる。
好ましい賦形剤としては、例えばｐＨの調節に使用されていないのであればアスコルビン酸、さらにはビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール及び人体で産生する同様なビタミン類及びプロビタミン類等の酸化防止剤が挙げられる。保存剤を使用して病原体による汚染から該処方物を保護することができる。適当な保存剤は当分野において公知のものであり、特に当分野において公知の濃度の、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンズアルコニウム又は安息香酸もしくは安息香酸ナトリウムなどの安息香酸塩である。上記の保存剤は、好ましくは５０ｍｇ／１００ｍｌまで、より好ましくは５〜２０ｍｇ／１００ｍｌの範囲の濃度で存在していることが好ましい。 Co-solvents and / or other excipients can be added to the propellant-free inhalable solvents that can be used in the present invention. Preferred cosolvents are those containing hydroxyl groups or other polar groups such as alcohols, especially isopropyl alcohol, glycols, particularly propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycol ether, glycerol, and polyoxyethylene alcohols. And polyoxyethylene fatty acid esters. The terms excipients and additives herein are not active substances per se, but are formulated in a pharmacologically suitable solvent together with one or more active substances and contain the active substances. By any pharmacologically acceptable substance that can improve the qualitative properties of the formulation. These substances preferably have no pharmacological action, but preferably have no pharmacological action that can be easily recognized in the context of the desired therapy, or at least have no undesirable pharmacological action. Excipients and additives include, for example, soy lecithin, oleic acid, sorbitan esters such as polysorbate, surfactants such as polyvinyl pyrrolidone, other stabilizers, complexing agents, quality retention period of the final drug formulation or Prolonged antioxidants and / or preservatives, flavoring agents, vitamins and / or other additives known in the art are included. The additives also include pharmacologically acceptable salts such as sodium chloride as isotonic agents.
Preferred excipients include, for example, antioxidants such as ascorbic acid if not used for pH adjustment, and vitamin A, vitamin E, tocopherol and similar vitamins and provitamins produced in the human body. Can be mentioned. Preservatives can be used to protect the formulation from contamination with pathogens. Suitable preservatives are known in the art, in particular cetylpyridinium chloride, benzalkonium chloride or benzoates such as benzoic acid or sodium benzoate at concentrations known in the art. The preservative is preferably present at a concentration in the range of up to 50 mg / 100 ml, more preferably 5-20 mg / 100 ml.

好ましい処方物は、溶剤としての水およびｐ３８キナーゼ阻害剤のほかには、塩化ベンズアルコニウム及びエデト酸ナトリウムのみを含むものである。エデト酸ナトリウムを含有させない推奨実施形態もある。
本発明の範囲において使用可能な噴射剤を含まない吸入性溶剤は、特に、治療上の投与量にあたる少量の液体処方物を数秒間以内に霧状にして治療用の吸入に適したエアロゾルを生成することができるタイプの吸入器を用いて投与される。本発明の範囲内において、１００μＬ未満、好ましくは５０μＬ未満、より好ましくは１０〜３０μＬの量の有効成分溶液を、好ましくは１回のスプレー操作で霧状にすることができ、その結果、平均粒径２０μｍ未満、好ましくは１０μｍ未満のエアロゾルを、該エアロゾルのうちで吸入されうる部分が治療上の有効量に相当するように生成することのできる吸入器が好ましい吸入器である。
吸入用液状医薬組成物の定量を噴射剤無しで放出するためのこの種の装置については、例えば国際特許出願ＷＯ91/14468及びＷＯ97/12687（特に図６ａ及び図６ｂ参照）に記載されている。これらに記載されているネブライザー（装置）は、Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）という名称で知られている。 A preferred formulation contains only benzalkonium chloride and sodium edetate in addition to water as solvent and p38 kinase inhibitor. There are also recommended embodiments that do not contain sodium edetate.
A propellant-free inhalable solvent that can be used within the scope of the present invention produces a aerosol suitable for therapeutic inhalation, particularly by atomizing a small amount of liquid formulation corresponding to a therapeutic dose within a few seconds. It is administered using a type of inhaler that can. Within the scope of the present invention, an active ingredient solution in an amount of less than 100 μL, preferably less than 50 μL, more preferably 10-30 μL can be atomized, preferably in a single spray operation, resulting in an average particle size A preferred inhaler is an inhaler capable of generating an aerosol having a diameter of less than 20 μm, preferably less than 10 μm, such that the portion of the aerosol that can be inhaled represents a therapeutically effective amount.
Such devices for releasing a metered dose of a liquid pharmaceutical composition for inhalation without a propellant are described, for example, in international patent applications WO 91/14468 and WO 97/12687 (see in particular FIGS. 6a and 6b). The nebulizers (devices) described therein are known by the name of Respirat (registered trademark).

このネブライザー（Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標））を有効に利用して、ｐ３８キナーゼ阻害剤を含む本発明の吸入性エアロゾルを生成することができる。この装置は、形状が円筒状で、長さ９〜１５ｃｍ及び幅２〜４ｃｍ未満の取り扱い易いサイズであるために、患者は常に携行することができる。このネブライザーは、高圧を用いて小さなノズルから医薬処方物の所定の量を噴霧して、吸入性エアロゾルを生成するものである。
好ましい噴霧器は、上部ハウジング部分と、ポンプハウジングと、ノズルと、ロック機構と、バネハウジングと、バネと、貯蔵容器のみから実質的になり、
− 上部ハウジング部分に固定され、かつ一端にはノズル又はノズル装置を備えたノズル本体を含むポンプハウジング、
− バルブ本体を備えた中空プランジャー、
− 中空プランジャーが中に固定されており、上部ハウジング部分に配置された動力取り出しフランジ、
− 上部ハウジング部分に位置するロック機構、
− 内部にバネを収容し、回転軸受けによって上部ハウジング部分に回動可能に取り付けられているバネハウジング、
− バネハウジング上に軸方向に取り付けられている下部ハウジング部分と
によって特徴づけられる。
バルブ本体を備えた中空プランジャーは、ＷＯ97/12687に開示されている装置に対応する。中空プランジャーは、ポンプハウジングのシリンダ内に一部が突き出ており、シリンダ内を軸方向に移動できる。特に図１乃至図４、とりわけ図３及びそれに関連する説明部分に言及されている。バルブ本体を備えた中空プランジャーは、バネが作動した瞬間に、その高圧末端において、流体、即ち定量の有効成分溶液に対して５〜６０ＭＰａ（約５０〜６００ｂａｒ）、好ましくは１０〜６０ＭＰａ（約１００〜６００ｂａｒ）の圧力を及ぼす。１回のスプレーで、容積は好ましくは１０〜５０μＬ、特に好ましくは１０〜２０μＬ、最も好ましい容積は１５μＬである。 This nebulizer (Respirat®) can be effectively utilized to produce the inhalable aerosols of the present invention that include a p38 kinase inhibitor. This device is cylindrical in shape and easy to handle with a length of 9-15 cm and a width of less than 2-4 cm, so the patient can always carry it. This nebulizer sprays a predetermined amount of a pharmaceutical formulation from a small nozzle using high pressure to produce an inhalable aerosol.
A preferred nebulizer consists essentially of an upper housing part, a pump housing, a nozzle, a locking mechanism, a spring housing, a spring, and a storage container,
A pump housing fixed to the upper housing part and including a nozzle body with a nozzle or nozzle device at one end;
-A hollow plunger with a valve body,
A power take-off flange arranged in the upper housing part, with a hollow plunger fixed inside,
-A locking mechanism located in the upper housing part,
-A spring housing which houses a spring inside and is pivotally attached to the upper housing part by means of a rotary bearing;
-Characterized by a lower housing part mounted axially on the spring housing.
A hollow plunger with a valve body corresponds to the device disclosed in WO 97/12687. The hollow plunger partially protrudes into the cylinder of the pump housing and can move in the cylinder in the axial direction. Reference is made in particular to FIGS. 1 to 4, especially FIG. 3 and the associated description. The hollow plunger with the valve body is 5-60 MPa (about 50-600 bar), preferably 10-60 MPa (about 50-60 bar) at the high pressure end for the fluid, i.e. the metered active ingredient solution, at the moment the spring is actuated. 100-600 bar). In one spray, the volume is preferably 10 to 50 μL, particularly preferably 10 to 20 μL, and the most preferable volume is 15 μL.

バルブ本体は、好ましくは、バルブ本体に面した中空プランジャーの端部に取り付けられる。
ノズル本体内のノズルは微細構造を施されていることが好ましく、即ち、マイクロテクノロジーによって作成されたものであることが好ましい。微細構造を持つバルブ本体については、例えばＷＯ94/07607に開示されており、この明細書の内容、特に図１及びその関連説明の内容を引用する。
バルブ本体は、例えば、しっかり結合された２枚のガラス及び／又はシリコンシートからなり、２枚のうちの少なくとも１枚には、１本又はそれより多くの微細構造により作成された溝があり、この溝によってノズル入口端部がノズル出口端部に接続している。ノズル出口端部には、深さ２〜１０μｍで幅５〜１５μｍ、好ましくは深さが４．５〜６．５μｍで、長さが７〜９μｍの少なくとも１個の丸い又は丸くない開口部がある。
複数のノズル開口部、好ましくはノズル開口部が２つある場合、ノズル本体内におけるノズルのスプレー方向は互いに平行に伸びてもよいし、あるいはノズル開口方向において互いに対して傾斜させることも可能である。出口端部に少なくとも２つのノズル開口部を有するノズル本体において、スプレーの方向は、互いに対して２０〜１６０°、好ましくは６０〜１５０°、最も好ましくは８０〜１００°の角度がよい。ノズルの開口部は、好ましくは１０〜２００μｍ、より好ましくは１０〜１００μｍ、最も好ましくは３０〜７０μｍの間隔をおいて配置される。５０μｍの間隔が最も好ましい。したがって、スプレー方向はノズルの開口部近傍で一致することになる。 The valve body is preferably attached to the end of the hollow plunger facing the valve body.
The nozzles in the nozzle body are preferably finely structured, i.e. produced by microtechnology. A valve body having a fine structure is disclosed in, for example, WO94 / 07607, and the contents of this specification, particularly FIG. 1 and the related description are cited.
The valve body is, for example, composed of two tightly bonded glass and / or silicon sheets, at least one of the two having a groove created by one or more microstructures, This groove connects the nozzle inlet end to the nozzle outlet end. The nozzle exit end has at least one round or non-round opening having a depth of 2 to 10 μm and a width of 5 to 15 μm, preferably a depth of 4.5 to 6.5 μm and a length of 7 to 9 μm. is there.
When there are a plurality of nozzle openings, preferably two nozzle openings, the spray directions of the nozzles in the nozzle body may extend parallel to each other or may be inclined with respect to each other in the nozzle opening direction. . In a nozzle body having at least two nozzle openings at the outlet end, the direction of spraying should be an angle of 20-160 °, preferably 60-150 °, most preferably 80-100 ° with respect to each other. The nozzle openings are preferably arranged at an interval of 10 to 200 μm, more preferably 10 to 100 μm, and most preferably 30 to 70 μm. A spacing of 50 μm is most preferred. Therefore, the spray direction is matched in the vicinity of the nozzle opening.

液状医薬処方物は、６００ｂａｒまでの、好ましくは２００〜３００ｂａｒの入口圧力でノズル本体に突き当たり、ノズル開口部を介して霧化され吸入性のエアロゾル状態になる。このエアロゾルの好ましい粒径または液滴の径は、２０μｍまで、好ましくは３〜１０μｍである。
ロック機構には、機械エネルギーを保存するバネ、好ましくは円筒状の圧縮コイルバネが含まれる。このバネは作動部材としての動力取出しフランジに作用するが、フランジの移動はロック部材の位置によって決まる。この動力取出しフランジの移動は、上部および下部の止め（stop）によって正確に定められている。上部ハウジング部分が下部ハウジング部分内のバネハウジングと反対に回転する際に発生する外部トルクによって、バネは、動力増速機、例えば螺旋状スラストギアを介して偏向させられると好ましい。この場合、上部ハウジング部分及び動力取出しフランジには、単一又は多数のＶ字型ギアがある。
互いに噛合する表面を有するロック部材は、動力取出しフランジの回りにリング状に配置されている。ロック部材は、例えば、もともと径方向に弾性変形しうるプラスチックまたは金属のリングからなる。このリングは、噴霧器の軸に対して直角をなす面に配置される。バネを偏向させた後、ロック部材のロック表面は動力取出しフランジの通路内に移動し、バネが緩むのを防止する。ロック部材はボタンによって作動する。この作動ボタンはロック部材に接続又は連結されている。ロック機構を作動するためには、作動ボタンをリング状平面に対して平行に動かし、好ましくは噴霧器内に移動させ、これによって変形性リングはリング状平面で変形させられる。ロック機構の構成に関する詳細は、ＷＯ97/20590に示されている。 The liquid pharmaceutical formulation hits the nozzle body at an inlet pressure of up to 600 bar, preferably 200-300 bar, and is atomized through the nozzle opening into an inhalable aerosol state. The preferred particle size or droplet size of this aerosol is up to 20 μm, preferably 3 to 10 μm.
The locking mechanism includes a spring for storing mechanical energy, preferably a cylindrical compression coil spring. This spring acts on the power take-out flange as the actuating member, and the movement of the flange is determined by the position of the lock member. This movement of the power take-off flange is precisely defined by upper and lower stops. The spring is preferably deflected via a power booster, for example a helical thrust gear, due to the external torque generated when the upper housing part rotates counter to the spring housing in the lower housing part. In this case, there are single or multiple V-shaped gears in the upper housing part and the power take-off flange.
The locking members having surfaces that mesh with each other are arranged in a ring around the power take-off flange. The lock member is made of, for example, a plastic or metal ring that can be elastically deformed in the radial direction. This ring is arranged in a plane perpendicular to the atomizer axis. After deflecting the spring, the locking surface of the locking member moves into the passage of the power take-off flange to prevent the spring from loosening. The locking member is actuated by a button. This actuating button is connected or coupled to the locking member. In order to activate the locking mechanism, the actuating button is moved parallel to the ring plane and preferably moved into the sprayer, whereby the deformable ring is deformed in the ring plane. Details regarding the construction of the locking mechanism are given in WO 97/20590.

バネハウジングの上から下部ハウジング部分が軸方向にはめこまれ、マウント（mounting）、スピンドルの駆動装置及び流体用貯蔵容器を収容する。
噴霧器を作動させると、上部ハウジング部分は下部ハウジング部分と相対的に回転し、下部ハウジング部分はバネハウジングを一緒に回転させる。結果として、バネは螺旋状スラストギアによって圧縮、偏向され、ロック機構が自動的に嵌合する。回転角は３６０度分の整数度、例えば１８０度が好ましい。バネが偏向されると同時に、上部ハウジング部分における動力取出し部分が所定の距離だけ移動し、中空プランジャーがポンプハウジング内のシリンダ内部に引き戻され、その結果として、流体の一部が貯蔵容器から吸い出され、ノズル前方の高圧容器に送られる。
所望であれば、噴霧する流体を収容する交換可能な多数の貯蔵容器を順番に噴霧器に押し込んでおき、連続的に使用することもできる。貯蔵容器には、本発明による水性エアロゾル処方物が収容される。
噴霧工程は、作動ボタンを軽く押すことにより開始する。結果として、ロック機構が動力取出し部材用の通路を開ける。偏向されたバネによって、ポンプハウジングのシリンダ内にプランジャーが押し込まれる。流体が霧状態で噴霧器のノズルから離れる。
構成の更なる詳細については、ＰＣＴ出願ＷＯ97/12683及びＷＯ97/20590に開示されており、これら特許出願を本願明細書に引用する。 A lower housing portion is axially fitted from above the spring housing to accommodate the mounting, spindle drive and fluid reservoir.
When the nebulizer is activated, the upper housing part rotates relative to the lower housing part, and the lower housing part rotates the spring housing together. As a result, the spring is compressed and deflected by the helical thrust gear and the locking mechanism is automatically fitted. The rotation angle is preferably an integer degree of 360 degrees, for example, 180 degrees. At the same time as the spring is deflected, the power take-off in the upper housing part moves a predetermined distance and the hollow plunger is pulled back into the cylinder in the pump housing, so that part of the fluid is sucked from the storage container. And sent to a high-pressure vessel in front of the nozzle.
If desired, a number of replaceable storage containers containing the fluid to be sprayed can be pushed sequentially into the sprayer and used continuously. The storage container contains the aqueous aerosol formulation according to the invention.
The spraying process is started by lightly pressing the activation button. As a result, the locking mechanism opens the passage for the power takeoff member. The deflected spring pushes the plunger into the cylinder of the pump housing. The fluid leaves the atomizer nozzle in a mist state.
Further details of construction are disclosed in PCT applications WO 97/12683 and WO 97/20590, which are incorporated herein by reference.

噴霧器（ネブライザー）の構成部品は、その目的に適した材料で作られる。噴霧器のハウジング、さらには噴霧器の動作によって動かされる他の部品も同様に、例えば射出成型によって、好ましくはプラスチックで作製される。医薬的な目的から生理学的に安全な材料を用いる。
本願出願に添付した図２ａ／図２ｂは、ＷＯ97/12687の図６ａ／図６ｂと同一のものであり、本発明による水性エアロゾル処方物の吸入に有利に使用できるネブライザー（Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標））を示す。
図２ａは、バネが偏向した状態の噴霧器の長手方向断面図であり、一方、図２ｂは、バネが緩んだ状態の噴霧器の長手方向断面図である。
上部ハウジング部分（５１）はポンプハウジング（５２）を含み、その端部には噴霧器ノズル用のホルダ（５３）が取付けられている。ホルダにはノズル本体（５４）及びフィルタ（５５）がある。ロック機構の動力取出しフランジ（５６）内に固定された中空プランジャー（５７）は、ポンプハウジングのシリンダ内にその一部が突き出している。中空プランジャーは、その端部においてバルブ本体（５８）を担持している。この中空プランジャーは、封止手段（５９）によって封止されている。上部ハウジング部分の内部には止め（６０）があり、バネが緩んでいる状態の時には動力取出しフランジが止めに突き合わさっている。動力取出しフランジ上には止め（６１）があり、バネが偏向すると動力取出しフランジがこの止めに突き合わさる。バネの偏向後、ロック部材（６２）は、上部ハウジング部分内の止め（６１）と支持体（６３）との間を移動する。作動ボタン（６４）が、ロック部材に接続している。上部ハウジング部分は、マウスピース（６５）で終端しており、またその上に配置できる保護カバー（６６）によって封止される。 The nebulizer components are made of materials suitable for that purpose. The atomizer housing, as well as other parts moved by the operation of the atomizer, are likewise made, for example by injection molding, preferably plastic. Use physiologically safe materials for medicinal purposes.
FIGS. 2 a / 2 b attached to the present application are identical to FIGS. 6 a / 6 b of WO 97/12687 and can be advantageously used for inhalation of aqueous aerosol formulations according to the present invention (Respirat®). Indicates.
FIG. 2a is a longitudinal section of the sprayer with the spring deflected, while FIG. 2b is a longitudinal section of the sprayer with the spring relaxed.
The upper housing part (51) includes a pump housing (52) at the end of which is attached a holder (53) for the sprayer nozzle. The holder has a nozzle body (54) and a filter (55). A hollow plunger (57) fixed in the power take-out flange (56) of the locking mechanism partially protrudes into the cylinder of the pump housing. The hollow plunger carries a valve body (58) at its end. This hollow plunger is sealed by sealing means (59). There is a stop (60) inside the upper housing part, and when the spring is loose, the power take-off flange abuts the stop. There is a stop (61) on the power take-off flange, and when the spring is deflected, the power take-off flange abuts against this stop. After spring deflection, the locking member (62) moves between the stop (61) in the upper housing part and the support (63). An activation button (64) is connected to the locking member. The upper housing part terminates with a mouthpiece (65) and is sealed by a protective cover (66) that can be placed thereon.

圧縮バネ（６８）を備えたバネハウジング（６７）は、カチッとはまる爪（６９）及び回転軸受けによって上部ハウジング部分に回動自在に取付けられている。下部ハウジング部分（７０）はバネハウジングの上からかぶせられている。バネハウジング内部には、噴霧される流体（７２）用の交換可能な貯蔵容器（７１）がある。この貯蔵容器はストッパー（７３）により封止され、このストッパーを介して中空プランジャーは貯蔵容器内に突き出し、かつその端部が流体中に浸漬される（有効成分溶液の供給）。
機械的カウンタ用のスピンドル（７４）は、バネハウジングのカバー内に取付けられている。上部ハウジング部分に面したスピンドルの端部には、駆動ピニオン（７５）がある。スライダ（７６）はスピンドル用に配置されている。
上記のネブライザーは、本発明により使用可能なエアロゾル処方物を噴霧して、吸入に適したエアロゾルを生成するのに適している。
本発明により使用可能な噴射剤無しの吸入溶剤を、上記方法（Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標））を用いて噴霧する場合、吸入器の全操作（スプレー作動）の少なくとも９７％、好ましくは少なくとも９８％の達成で、許容差が２５％以下、好ましくは２０％以下で、放出される量が規定量に一致すべきである。好ましくは、処方の５〜３０ｍｇ、最も好ましくは処方の５〜２０ｍｇが、規定された質量として１回ごとのスプレーの作動で放出されることが好ましい。 A spring housing (67) having a compression spring (68) is rotatably attached to the upper housing portion by a click (69) that fits in and a rotary bearing. The lower housing part (70) is placed over the spring housing. Inside the spring housing is a replaceable storage container (71) for the fluid (72) to be sprayed. The storage container is sealed with a stopper (73), through which the hollow plunger protrudes into the storage container, and its end is immersed in the fluid (supply of active ingredient solution).
A mechanical counter spindle (74) is mounted in the cover of the spring housing. At the end of the spindle facing the upper housing part is a drive pinion (75). A slider (76) is arranged for the spindle.
The nebulizer described above is suitable for nebulizing an aerosol formulation that can be used according to the present invention to produce an aerosol suitable for inhalation.
When the propellant-free inhalation solvent that can be used according to the invention is sprayed using the method described above (Respimat®), at least 97%, preferably at least 98% of the total operation of the inhaler (spray operation) With achievement, tolerance should be less than 25%, preferably less than 20%, and the amount released should match the prescribed amount. Preferably, 5-30 mg of the formulation, most preferably 5-20 mg of the formulation is released as a defined mass with a single spray actuation.

しかしながら、本発明により使用可能な噴射剤無しの吸入溶剤は、上記以外の吸入器、例えば、ジェット流吸入器又は他の固定式ネブライザーを用いて噴霧することも可能である。
従って、更なる本発明の態様では、上記のような噴射剤無しの吸入溶液又は懸濁液状態の医薬処方物を投与するのに適した装置、好ましくは「Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）」と組み合わせた、噴射剤無しの吸入溶液又は懸濁液状態の医薬処方物を調製するための、本発明によるＰ３８キナーゼ阻害剤の使用に関する。好ましくは、本発明は、噴射剤無しの吸入溶液又は懸濁液を調製するための、Ｐ３８キナーゼ阻害剤の本発明による使用に関するものであり、「Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）」という名前で知られている装置と組み合わせて該溶液又は懸濁液にｐ３８キナーゼ阻害剤が含有されることを特徴とする。さらに、本発明は上記の吸入用装置、好ましくは「Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）」を本発明により使用することに関するものであり、該装置が前述したような本発明による噴射剤無しの吸入溶液又は懸濁液を収容していることを特徴とする。 However, the propellant-free inhalation solvent that can be used according to the present invention can also be sprayed using inhalers other than those described above, for example, jet stream inhalers or other stationary nebulizers.
Therefore, in a further aspect of the invention, in combination with a device suitable for administering a pharmaceutical formulation in the form of a propellant-free inhalation solution or suspension as described above, preferably “Respirat®” The invention relates to the use of a P38 kinase inhibitor according to the invention for the preparation of a pharmaceutical formulation in the form of a propellant-free inhalation solution or suspension. Preferably, the present invention relates to the use according to the invention of a P38 kinase inhibitor for the preparation of a propellant-free inhalation solution or suspension, known under the name “Respimat®”. A p38 kinase inhibitor is contained in the solution or suspension in combination with the device. Furthermore, the present invention relates to the use of the above inhalation device, preferably “Respimat®”, according to the present invention, which device is a propellant-free inhalation solution or suspension according to the present invention as described above. It is characterized by containing a turbid liquid.

本発明の範囲において使用可能な噴射剤無しの吸入溶液又は懸濁液は、濃縮物又は直ぐに使用できる無菌吸入溶液もしくは懸濁液、ならびに「Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）」用に設計された上記の溶液及び懸濁液の状態とすることができる。濃縮物の場合、例えば等張性の食塩水を添加することによって直ぐに使用可能な処方物が作成できる。直ぐに使用できる無菌処方物は、ベンチュリの原理又は他の原理によって超音波又は圧縮空気を用いて吸入性のエアロゾルを生成するエネルギー駆動型の固定式又は持運び可能なネブライザーを使用して投与することができる。
従って、本発明の別の態様は、濃縮物又は直ぐに使用可能な無菌処方物の形態をとる上記のような噴射剤無しの吸入溶液又は懸濁液を投与するのに適した装置と組み合わせた、該噴射剤無し吸入溶液又は懸濁液状態における、Ｐ３８キナーゼ阻害剤の本発明による使用に関するもので、該装置が、ベンチュリの原理または他の方法によって超音波又は圧縮空気を用いて吸入性のエアロゾルを生成する、エネルギー駆動の自立型又は持運び可能なネブライザーであることを特徴とする。
以下の実施例は、本発明の範囲を以下に述べる実施形態に限定することなしに、例として本発明をより詳細に説明するものである。




Propellant-free inhalation solutions or suspensions that can be used within the scope of the present invention include concentrates or ready-to-use sterile inhalation solutions or suspensions, as well as the solutions described above designed for “Respirmat®” And in a suspension state. In the case of a concentrate, a ready-to-use formulation can be made, for example by adding isotonic saline. Ready-to-use sterile formulations should be administered using an energy-driven stationary or portable nebulizer that produces inhalable aerosols using ultrasound or compressed air according to the Venturi principle or other principles Can do.
Thus, another aspect of the invention is combined with a device suitable for administering a propellant-free inhalation solution or suspension as described above in the form of a concentrate or ready-to-use sterile formulation. The invention relates to the use according to the invention of a P38 kinase inhibitor in the form of a propellant-free inhalation solution or suspension, wherein the device is an inhalable aerosol using ultrasound or compressed air according to the Venturi principle or otherwise It is an energy-driven self-supporting or portable nebulizer that produces
The following examples illustrate the invention in more detail by way of example, without limiting the scope of the invention to the embodiments described below.




処方例
吸入性粉末（カプセル充填）
１）

Figure 2005528374
２）
Figure 2005528374
３）
Figure 2005528374
４）
Figure 2005528374
Formulation example
Inhalable powder (filled capsule)
1)
Figure 2005528374
2)
Figure 2005528374
3)
Figure 2005528374
4)
Figure 2005528374

５）

Figure 2005528374
６）
Figure 2005528374
７）
Figure 2005528374




８）
Figure 2005528374
９）
Figure 2005528374
１０）
Figure 2005528374
5)
Figure 2005528374
6)
Figure 2005528374
7)
Figure 2005528374




8)
Figure 2005528374
9)
Figure 2005528374
10)
Figure 2005528374

カプセルに充填した本発明の医薬調合品を投与するための特に好ましい吸入器を示す。1 shows a particularly preferred inhaler for administering a pharmaceutical formulation of the invention filled in a capsule. 本発明による水性エアロゾル処方物の吸入に有利に使用できるネブライザー（Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標））の、バネが偏向した状態の長手方向断面図を示す。FIG. 3 shows a longitudinal section through a nebulizer (Respirat®) that can be advantageously used for inhalation of an aqueous aerosol formulation according to the invention, with the spring biased. 本発明による水性エアロゾル処方物の吸入に有利に使用できるネブライザー（Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標））の、バネが緩んだ状態の長手方向断面図を示す。FIG. 2 shows a longitudinal section through a nebulizer (Respimat®) that can be used advantageously for inhalation of an aqueous aerosol formulation according to the invention in a relaxed state of the spring.

Claims (30)

粘液分泌過多治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するための、ｐ３８キナーゼ阻害剤の使用。   Use of a p38 kinase inhibitor for the preparation of an inhalable pharmaceutical composition for the treatment of mucus hypersecretion. 前記粘液分泌過多が嚢胞性繊維症に関連している、請求項１に記載の使用。   Use according to claim 1, wherein the mucus hypersecretion is associated with cystic fibrosis. 前記ｐ３８キナーゼ阻害剤が、米国特許第5,716,972号明細書、同5,686,455号明細書、同5,656,644号明細書、同5,593,992号明細書、同5,593,991号明細書、同5,663,334号明細書、同5,670,527号明細書、同5,559,137号明細書、同5,658,903号明細書、同5,739,143号明細書、同5,756,499号明細書、同6,277,989号明細書、同6,340,685号明細書及び同5,716,955号明細書、ＰＣＴ出願WO 92/12154、WO 94/19350、WO 95/09853、WO 95/09851、WO 95/09847、WO 95/09852、WO 97/25048、WO 97/25047、WO 97/33883、WO 97/35856、WO 97/35855、WO 97/36587、WO 97/47618、WO 97/16442、WO 97/16441、WO 97/12876、WO 98/25619、WO 98/06715、WO 98/07425、WO 98/28292、WO 98/56377、WO 98/07966、WO 98/56377、WO 98/22109、WO 98/24782、WO 98/24780、WO 98/22457、WO 98/52558、WO 98/52559、WO 98/52941、WO 98/52937、WO 98/52940、WO 98/56788、WO 98/27098、WO 98/47892、WO 98/47899、WO 98/50356、WO 98/32733、WO 99/58523、WO 99/01452、WO 99/01131、WO 99/01130、WO 99/01136、WO 99/17776、WO 99/32121、WO 99/58502、WO 99/58523、WO 99/57101、WO 99/61426、WO 99/59960、WO 99/59959、WO 99/00357、WO 99/03837、WO 99/01441、WO 99/01449、WO 99/03484、WO 99/15164、WO 99/32110、WO 99/32111、WO 99/32463、WO 99/64400、WO 99/43680、WO 99/17204、WO 99/25717、WO 99/50238、WO 99/61437、WO 99/61440、WO 00/26209、WO 00/18738、WO 00/17175、WO 00/20402、WO 00/01688、WO 00/07980、WO 00/07991、WO 00/06563、WO 00/12074、WO 00/12497、WO 00/31072、WO 00/31063、WO 00/23072、WO 00/31065、WO 00/35911、WO 00/39116、WO 00/43384、WO 00/41698、WO 00/69848、WO 00/26209、WO 00/63204、WO 00/07985、WO 00/59904、WO 00/71535、WO 00/10563、WO 00/25791、WO 00/55152、WO 00/55139、WO 00/17204、WO 00/36096、WO 00/55120、WO 00/55153、WO 00/56738、WO 01/21591、WO 01/29041、WO 01/29042、WO 01/62731、WO 01/05744、WO 01/05745、WO 01/05746、WO 01/05749、WO 01/05751、WO 01/27315、WO 01/42189、WO 01/00208、WO 01/42241、WO 01/34605、WO 01/47897、WO 01/64676、WO 01/37837、WO 01/38312、WO 01/38313、WO 01/36403、WO 01/38314、WO 01/47921及びWO 01/27089、DE19842833ならびにJP2000‐86657に開示されている化合物の群から選択される、請求項１又は２に記載の使用。   The p38 kinase inhibitor is disclosed in U.S. Patent Nos. 5,716,972, 5,686,455, 5,656,644, 5,593,992, 5,593,991, 5,663,334, 5,670,527. No. 5,559,137, No. 5,658,903, No. 5,739,143, No. 5,756,499, No. 6,277,989, No. 6,340,685 and No. 5,716,955, PCT application WO 92/12154, WO 94/19350, WO 95/09853, WO 95/09851, WO 95/09847, WO 95/09852, WO 97/25048, WO 97/25047, WO 97/33883, WO 97/35856, WO 97/35855, WO 97/36587, WO 97/47618, WO 97/16442, WO 97/16441, WO 97/12876, WO 98/25619, WO 98/06715, WO 98/07425, WO 98/28292, WO 98/56377, WO 98/07966, WO 98/56377, WO 98/22109, WO 98/24782, WO 98/24780, WO 98/22457, WO 98/52558, WO 98/52559, WO 98/52941, WO 98/52937, WO 98/52940, WO 98/56788, WO 98/27098, WO 98/47892, WO 98/47899, WO 98/50356, WO 98/32733, WO 99/58523, WO 9 9/01452, WO 99/01131, WO 99/01130, WO 99/01136, WO 99/17776, WO 99/32121, WO 99/58502, WO 99/58523, WO 99/57101, WO 99/61426, WO 99/59960, WO 99/59959, WO 99/00357, WO 99/03837, WO 99/01441, WO 99/01449, WO 99/03484, WO 99/15164, WO 99/32110, WO 99/32111, WO 99/32463, WO 99/64400, WO 99/43680, WO 99/17204, WO 99/25717, WO 99/50238, WO 99/61437, WO 99/61440, WO 00/26209, WO 00/18738, WO 00/17175, WO 00/20402, WO 00/01688, WO 00/07980, WO 00/07991, WO 00/06563, WO 00/12074, WO 00/12497, WO 00/31072, WO 00/31063, WO 00/23072, WO 00/31065, WO 00/35911, WO 00/39116, WO 00/43384, WO 00/41698, WO 00/69848, WO 00/26209, WO 00/63204, WO 00/07985, WO 00/59904, WO 00/71535, WO 00/10563, WO 00/25791, WO 00/55152, WO 00/55139, WO 00/17204, WO 00/36096, WO 00/55120, WO 00/55153, WO 00/56738, WO 01/21591, WO 01/29041, WO 01/29042, WO 01/62731, WO 01/05744, WO 01/05745, WO 01/05746, WO 01/05749, WO 01/05751, WO 01/27315, WO 01/4218 9, WO 01/00208, WO 01/42241, WO 01/34605, WO 01/47897, WO 01/64676, WO 01/37837, WO 01/38312, WO 01/38313, WO 01/36403, WO 01 / Use according to claim 1 or 2, selected from the group of compounds disclosed in 38314, WO 01/47921 and WO 01/27089, DE19842833 and JP2000-86657. 前記ｐ３８キナーゼ阻害剤が、米国特許第6,277,989号明細書、同6,340,685号明細書、WO 00/12074、WO 00/12497、WO 00/59904、WO 00/71535、WO 01/64676、WO 99/61426、WO 00/10563、WO 00/25791、WO 01/37837、WO 01/38312、WO 01/38313、WO 01/38314、WO 01/47921、WO 99/61437、WO 99/61440、WO 00/17175、WO 00/17204、WO 00/36096、WO 98/27098、WO 99/00357、WO 99/58502、WO 99/64400、WO 99/01131、WO 00/43384、WO 00/55152、WO 00/55139及びWO 01/36403に開示されている化合物の群から選択される、請求項３に記載の使用。   The p38 kinase inhibitor is disclosed in U.S. Pat. , WO 00/10563, WO 00/25791, WO 01/37837, WO 01/38312, WO 01/38313, WO 01/38314, WO 01/47921, WO 99/61437, WO 99/61440, WO 00/17175 , WO 00/17204, WO 00/36096, WO 98/27098, WO 99/00357, WO 99/58502, WO 99/64400, WO 99/01131, WO 00/43384, WO 00/55152, WO 00/55139 And the use according to claim 3, selected from the group of compounds disclosed in WO 01/36403. 前記ｐ３８キナーゼ阻害剤が式１で表される化合物であるか又は製薬学的に許容される塩であることを特徴とする請求項４に記載の使用。
Figure 2005528374
 （式中、
Ｒ1は、４−ピリジル、ピリミジニル、４−ピリダジニル、１，２，４−トリアジン−５−イル、キノリル、イソキノリニル又はキナゾリン−４−イル環を表し、環はＹ−Ｒaで置換されており、さらに炭素数１〜４のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、炭素数１〜４のアルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、ＣＨ2ＯＲ12、アミノ、モノ−及びジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、酸素もしくは硫黄から選択される付加的なヘテロ原子又はＮＲ15を含んでいてもよい５〜７員環のＮ−ヘテロシクリル環、Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｒb又はＮＨＲaから選択される付加的な置換基で独立して置換されていてもよいものを表し；
Ｙは酸素又は硫黄を表し；
Ｒ4は、フェニル、ナフト−１−イルもしくはナフト−イル又はヘテロアリールを表し、１個又は２個の置換基で置換されていてもよく、それぞれの置換基は独立して選択され、４−フェニル、４−ナフト−１−イル、５−ナフト−２−イル又は６−ナフト−２−イルの置換基としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C(Z)NR7R17、C(Z)OR16、(CR10R20)vCOR12、SR5、SOR5、OR12、ハロ置換の炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルキル、ZC(Z)R12、NR10C(Z)R16又は(CR10R20)vNR10R20、ならびに他の位置の置換基としては、ハロゲン、シアノ、C(Z)NR13R14、C(Z)OR3、(CR10R20)m”COR3、S(O)mR3、OR3、ハロ置換の炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルキル、(CR10R20)m”R10C(Z)R3、NR10S(O)m'R8、NR10S(O)m'NR7R17、ZC(Z)R3又は(CR10R20)m”NR13R14であり；
Ｚは酸素又は硫黄を表し；
ｎは１〜１０の整数；
ｍは０又は１もしくは２の整数；
ｍ’は１又は２の整数；
ｍ”は０又は１〜５の整数；
ｖは０又は１もしくは２の整数；
Ｒ2は−C(H)(A)(R22)；
Ａは、置換されていてもよいアリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリール環、あるいはＡは置換基を有する炭素数１〜１０のアルキルを表し；
Ｒ22は、置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキルを表し；
Ｒaは、アリールＣ1-6アルキル、複素環基、ヘテロシクリルＣ1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-6アルキルで、これらの部位はそれぞれ任意で置換基を有していてもよく；
Ｒbは、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルＣ1-4アルキルで、これらの部位はそれぞれ任意で置換基を有していてもよく；
Ｒ3は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ1-10アルキル又はＲ8を表し；
Ｒ5は、水素、炭素数１〜４のアルキル、炭素数２〜４のアルケニル、炭素数２〜４のアルキニル又はNR7R17であるが、SR5部位がSNR7R17であり、かつSOR5 部位がSOHである場合を除き；
Ｒ6は水素、製薬学的に許容できるカチオン、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロシクリル、アリール又は炭素数１〜１０のアルカノイルを表し；
Ｒ7及びＲ17は、それぞれ独立して水素又は炭素数１〜４のアルキルから選択されるか、あるいはＲ7及びＲ17は結合している窒素と一緒になって５〜７員環の、酸素もしくは硫黄から選択される付加的なヘテロ原子又はNR15を含んでいてもよい複素環を形成し；
Ｒ8は、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数１〜１０のハロ置換アルキル、炭素数２〜１０のアルケニル、炭素数２〜１０のアルキニル、炭素数３〜７のシクロアルキル、炭素数５〜７のシクロアルケニル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-10アルキル、(CR10R20)nOR11、(CR10R20)nS(O)mR18、(CR10R20)nNHS(O)2R18、(CR10R20)nNR13R14で、前記アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルは任意で置換されていてもよく；
Ｒ9は、水素、C(Z)R11もしくは置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル、S(O)2R18、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいアリールＣ1-4アルキルを表し；
Ｒ10及びＲ20は、それぞれ独立して水素又は炭素数１〜４のアルキルから選択され；
Ｒ11は、水素、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ1-10アルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールＣ1-10アルキルで、これらの部位は任意で置換基を有していてもよく；
Ｒ12は水素又はＲ16；
Ｒ13及びＲ14はそれぞれ独立して、水素、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル、置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有していてもよいアリールＣ1-4アルキルから選択されるか、あるいはＲ13及びＲ14は結合している窒素と一緒になって５〜７員環の、酸素もしくは硫黄から選択される付加的なヘテロ原子又はNR9を任意で含んでいてもよい複素環を形成し；
Ｒ15は、Ｒ10又はC(Z)- Ｃ1-4アルキルを表し；
Ｒ16は、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のハロ置換アルキル又は炭素数３〜７のシクロアルキルを表し；
Ｒ18は、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリール1-10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1-10アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール1-10アルキルを表す。） Use according to claim 4, characterized in that the p38 kinase inhibitor is a compound of formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt.
Figure 2005528374
 (Where
R 1 represents 4-pyridyl, pyrimidinyl, 4-pyridazinyl, 1,2,4-triazin-5-yl, quinolyl, isoquinolinyl or quinazolin-4-yl ring, the ring is substituted with Y—R a Further, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, halogen, hydroxyl, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, C 1-4 alkylthio, C 1-4 alkylsulfinyl, CH 2 OR 12 , amino, mono- and di-C 1- 6- substituted amino, an additional heteroatom selected from oxygen or sulfur, or a 5- to 7-membered N-heterocyclyl ring optionally containing NR 15 , N (R 10 ) C (O) R b or NHR independently with additional substituents selected from a the meanings may be substituted;
Y represents oxygen or sulfur;
R 4 represents phenyl, naphth-1-yl or naphth-yl or heteroaryl, which may be substituted with one or two substituents, each substituent being independently selected; As the substituent for phenyl, 4-naphth-1-yl, 5-naphth-2-yl or 6-naphth-2-yl, halogen, cyano, nitro, C (Z) NR 7 R 17 , C (Z) OR 16 , (CR 10 R 20 ) v COR 12 , SR 5 , SOR 5 , OR 12 , halo-substituted alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, ZC (Z) R 12 , NR 10 C (Z) R 16 or (CR 10 R 20 ) v NR 10 R 20 , and substituents at other positions include halogen, cyano, C (Z) NR 13 R 14 , C (Z) OR 3 , ( CR 10 R 20 ) m ” COR 3 , S (O) m R 3 , OR 3 , halo-substituted alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, (CR 10 R 20 ) m” R 10 C (Z) R 3 , NR 10 S (O) m ′ R 8 , NR 10 S (O) m ′ NR 7 R 17 , ZC (Z) R 3 or ( CR 10 R 20 ) m ” NR 13 R 14 ;
Z represents oxygen or sulfur;
n is an integer of 1 to 10;
m is 0 or an integer of 1 or 2;
m ′ is an integer of 1 or 2;
m ″ is 0 or an integer from 1 to 5;
v is 0 or an integer of 1 or 2;
R 2 is —C (H) (A) (R 22 );
A represents an optionally substituted aryl, heterocyclyl or heteroaryl ring, or A represents a substituted alkyl having 1 to 10 carbon atoms;
R 22 represents an optionally substituted alkyl having 1 to 10 carbon atoms;
R a is aryl C 1-6 alkyl, heterocyclic group, heterocyclyl C 1-6 alkyl, heteroaryl, heteroaryl C 1-6 alkyl, each of which may optionally have a substituent ;
R b is hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbons, cycloalkyl having 3 to 7 carbons, aryl, aryl C 1-4 alkyl, heteroaryl, heteroaryl C 1-4 alkyl, heterocyclyl or heterocyclyl C 1-4 In alkyl, each of these sites may optionally have a substituent;
R 3 represents heterocyclyl, heterocyclyl C 1-10 alkyl or R 8 ;
R 5 is hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbons, alkenyl having 2 to 4 carbons, alkynyl having 2 to 4 carbons or NR 7 R 17 , but the SR 5 moiety is SNR 7 R 17 , and Unless the SOR 5 site is SOH;
R 6 is hydrogen, pharmaceutically acceptable cation, alkyl having 1 to 10 carbons, cycloalkyl having 3 to 7 carbons, aryl, aryl C 1-4 alkyl, heteroaryl, heteroaryl C 1-4 alkyl, Represents heterocyclyl, aryl or alkanoyl having 1 to 10 carbon atoms;
R 7 and R 17 are each independently selected from hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbons, or R 7 and R 17 together with the nitrogen to which they are attached are 5- to 7-membered rings, Forming an additional heteroatom selected from oxygen or sulfur or a heterocycle which may contain NR 15 ;
R 8 is alkyl having 1 to 10 carbon atoms, halo-substituted alkyl having 1 to 10 carbon atoms, alkenyl having 2 to 10 carbon atoms, alkynyl having 2 to 10 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms, carbon number 5 To 7 cycloalkenyl, aryl, aryl C 1-10 alkyl, heteroaryl, heteroaryl C 1-10 alkyl, (CR 10 R 20 ) n OR 11 , (CR 10 R 20 ) n S (O) m R 18 , (CR 10 R 20 ) n NHS (O) 2 R 18 , (CR 10 R 20 ) n NR 13 R 14 , the aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl may be optionally substituted ;
R 9 is hydrogen, C (Z) R 11 or an optionally substituted alkyl having 1 to 10 carbon atoms, S (O) 2 R 18 , an optionally substituted aryl or an optionally substituted aryl. Represents C 1-4 alkyl;
R 10 and R 20 are each independently selected from hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbons;
R 11 is hydrogen, alkyl having 1 to 10 carbons, cycloalkyl having 3 to 7 carbons, heterocyclyl, heterocyclyl C 1-10 alkyl, aryl, aryl C 1-10 alkyl, heteroaryl or heteroaryl C 1-10 In alkyl, these moieties may optionally have a substituent;
R 12 is hydrogen or R 16 ;
R 13 and R 14 each independently have hydrogen, optionally substituted alkyl having 1 to 4 carbon atoms, optionally substituted aryl, or optionally substituted. Selected from aryl C 1-4 alkyl, or R 13 and R 14 together with the nitrogen to which they are attached a 5- to 7-membered additional heteroatom selected from oxygen or sulfur or NR Forming a heterocycle optionally containing 9 ;
R 15 represents R 10 or C (Z) -C 1-4 alkyl;
R 16 represents alkyl having 1 to 4 carbons, halo-substituted alkyl having 1 to 4 carbons or cycloalkyl having 3 to 7 carbons;
R 18 is alkyl having 1 to 10 carbons, cycloalkyl having 3 to 7 carbons, heterocyclyl, aryl, aryl 1-10 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C 1-10 alkyl, heteroaryl or heteroaryl 1-10 alkyl. Represents. ) 前記ｐ３８キナーゼ阻害剤が、式２で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩であることを特徴とする請求項４に記載の使用。
Figure 2005528374
 （式中、
Ｒ1は、水素、炭素数１〜６のアルキル、又は、炭素数１〜６のアルキル、ハロゲン、OR、NR2、SR、-OOCR、-NROCR、RCO、-COOR、-CONR2、-SO2NR2、CN、CF3及びNO2から独立して選択される１〜３個の置換基をアリール基上に有してもよいアリールアルキルを表し、前記式中Ｒはそれぞれ独立して水素又は炭素数１〜４の低級アルキルを示し；
Ｒ2はそれぞれ独立して、炭素数１〜６のアルキル、ハロゲン、OR、SR、OOCR、NROCR、COOR、RCO、CONR2、SO2NR2、CN、CF3又はNO2を表し、前記式中Ｒはそれぞれ独立して水素又は炭素数１〜４の低級アルキルを示し；
ｌ、ｍ及びｎはそれぞれ独立して０、１又は２を表し；
Ａｒは、フェニル、２−、３−もしくは４−ピリジル、インドリル、２−もしくは４−ピリミジル又はベンゾイミダゾリルを表し、それぞれ置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、N−アリール、NH−アロイル、ハロゲン、OR、NR2、SR、-OOCR、-NROCR、RCO、-COOR、-CONR2、SO2NR2、CN、CF3又はNO2で置換されていてもよく、式中Ｒはそれぞれ独立して水素又は炭素数１〜４の低級アルキルを示す。） The use according to claim 4, wherein the p38 kinase inhibitor is a compound represented by Formula 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Figure 2005528374
 (Where
R 1 is hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbons, or alkyl having 1 to 6 carbons, halogen, OR, NR 2 , SR, —OOCR, —NROCR, RCO, —COOR, —CONR 2 , —SO 2 represents arylalkyl optionally having 1 to 3 substituents independently selected from NR 2 , CN, CF 3 and NO 2 on the aryl group, wherein each R is independently hydrogen Or lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms;
Each R 2 independently represents alkyl having 1 to 6 carbon atoms, halogen, OR, SR, OOCR, NROCR, COOR, RCO, CONR 2 , SO 2 NR 2 , CN, CF 3 or NO 2 ; Each R independently represents hydrogen or lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms;
l, m and n each independently represents 0, 1 or 2;
Ar represents phenyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, indolyl, 2- or 4-pyrimidyl or benzimidazolyl, each of which may be substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, N-aryl, NH-aroyl , Halogen, OR, NR 2 , SR, -OOCR, -NROCR, RCO, -COOR, -CONR 2 , SO 2 NR 2 , CN, CF 3 or NO 2, where R is each Independently, it represents hydrogen or lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms. ) 前記ｐ３８キナーゼ阻害剤が、式３ａ、３ｂ、３ｃ又は３ｄで表される化合物又はその製薬学的に許容される塩であることを特徴とする請求項４に記載の使用。
Figure 2005528374
 （式中、
Ｚ1及びＺ2はそれぞれ独立してＣＲ4又はＮを表し、Ｒ4はそれぞれ独立して水素及び炭素数１〜６のアルキルから選択され、前記アルキルはＯ、Ｓ及びＮから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を任意で含んでいてもよく、かつ前記アルキルはハロゲン、OR、SR、NR2、RCO、COOR、CONR2、OOCR、NROCR、CN、=O、５もしくは６員環の飽和炭素環又は１〜２個の窒素を含有する複素環及び１〜２個の窒素へテロ原子を有していてもよい６員環の芳香環から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく、前記の任意の置換基中のＲは水素又は炭素数１〜６のアルキルであり；
Ｒ1は、
Figure 2005528374
 であり、式中、
Ｘ1はCO、SO、CHOH又はSO2を表し；
ｍは１；
Ｙは置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいアリールアルキルを表し；
ｎは０、１又は２；
Ｚ3は窒素を表し；
Ｘ2は、CH又はCH2を表し；
Ａｒは、Ｘ2に直接結合している１個又は２個のフェニル部位からなり、前記１個又は２個のフェニル部位は、ハロゲン、ニトロ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルケニル、CN、CF3、RCO、COOR、CONR2、NR2、OR、SR、OOCR、NROCR（上記式中Ｒは水素又は炭素数１〜６のアルキル）、及びフェニル（フェニル自体が上記の置換基によって置換されていてもよい）から選択される置換基によって任意に置換されていてもよく；
Ｒ2は、水素及び炭素数１〜６のアルキルから選択され、前記アルキルはＯ、Ｓ及びＮから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を任意で含んでいてもよく、かつ前記アルキルはハロゲン、OR、SR、NR2、RCO、COOR、CONR2、OOCR、NROCR（上記式中Ｒは水素又は炭素数１〜６のアルキル）、CN、=O、５もしくは６員環の飽和炭素環又は１〜２個の窒素を含有する複素環及び１〜２個の窒素へテロ原子を有していてもよい６員環の芳香環から選択される１以上の置換基によって任意に置換されていてもよく；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、NO2、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルケニル、CN、OR、SR、NR2、RCO、COOR、CONR2、OOCR又はNROCRで、上記式中Ｒは水素又は炭素数１〜６のアルキルを示す。） The use according to claim 4, wherein the p38 kinase inhibitor is a compound represented by the formula 3a, 3b, 3c or 3d or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Figure 2005528374
 (Where
Z 1 and Z 2 each independently represent CR 4 or N, each R 4 is independently selected from hydrogen and alkyl having 1 to 6 carbons, and the alkyl is selected from O, S and N 1 pieces or more heteroatoms may contain optionally a and said alkyl halide, oR, SR, NR 2, RCO, COOR, CONR 2, OOCR, NROCR, CN, = O, 5 or 6-membered By one or more substituents selected from a saturated carbocyclic ring or a heterocyclic ring containing 1 to 2 nitrogens and a 6-membered aromatic ring optionally having 1 to 2 nitrogen heteroatoms Optionally substituted, R in any of the above substituents is hydrogen or alkyl of 1 to 6 carbons;
R 1 is
Figure 2005528374
 Where
X 1 represents CO, SO, CHOH or SO 2 ;
m is 1;
Y represents an optionally substituted alkyl, an optionally substituted aryl, or an optionally substituted arylalkyl;
n is 0, 1 or 2;
Z 3 represents nitrogen;
X 2 represents CH or CH 2 ;
Ar consists of one or two phenyl moieties directly bonded to X 2, and the one or two phenyl moieties are halogen, nitro, alkyl having 1 to 6 carbons, or 1 to 6 carbons. Alkenyl, CN, CF 3 , RCO, COOR, CONR 2 , NR 2 , OR, SR, OOCR, NROCR (wherein R is hydrogen or alkyl having 1 to 6 carbon atoms), and phenyl (phenyl itself is as defined above) Optionally substituted by a substituent selected from: optionally substituted by a substituent;
R 2 is selected from hydrogen and alkyl having 1 to 6 carbons, and the alkyl may optionally contain one or more heteroatoms selected from O, S and N, and the alkyl It is halogen, oR, SR, NR 2, RCO, COOR, CONR 2, OOCR, NROCR ( in the formula R is hydrogen or alkyl of 1 to 6 carbon atoms), CN, = O, 5 or 6-membered ring saturated carbon Optionally substituted by one or more substituents selected from a ring or a heterocyclic ring containing 1 to 2 nitrogens and a 6-membered aromatic ring optionally having 1 to 2 nitrogen heteroatoms. May be;
R 3 is hydrogen, halogen, NO 2 , alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkenyl having 1 to 6 carbon atoms, CN, OR, SR, NR 2 , RCO, COOR, CONR 2 , OOCR or NROCR, Medium R represents hydrogen or alkyl having 1 to 6 carbon atoms. ) 前記ｐ３８キナーゼ阻害剤が、式４で表される化合物又はその生理的に許容される酸又は塩であることを特徴とする請求項４に記載の使用。
Figure 2005528374
 （式中、
Ａｒ1は、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、フラン及びチオフェンからなる群から選択される複素環基で、Ａｒ1は１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3によって置換されていてもよく；
Ａｒ2は、フェニル、ナフチル、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、インダニル、インデニル又はインドールを表し、それぞれは１〜３個のＲ2基で任意に置換されていてもよく；
Ｌは結合基であり、炭素数１〜１０の飽和、不飽和の分岐又は分岐していない炭素鎖であり、１個又はそれより多くのメチレン基がそれぞれ独立してＯ、Ｎ又はＳで置換されていてもよく、該結合基は、０〜２個のオキソ基及び１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい１個又はそれ以上の炭素数１〜４の分岐または分岐していないアルキルで置換されていてもよく；
Ｑは、以下に示す群：
ｄ）フェニル、ナフチル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、フラン、チオフェン、ピラン、ナフチリジン、オキサゾ[4,5-b]ピリジン及びイミダゾ[4,5-b]ピリジンで、これらは、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）m、およびフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルキル及び炭素数１〜６のアルコキシからなる群から選択される１〜２個の基で置換されていてもよいフェニルアミノからなる群から選択される１〜３個の基で置換されていてもよいもの；
ｅ）テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラノン、１，３−ジオキサノン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンスルホキシド、チオモルホリンスルホン、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピリミドン、シクロヘキサノン、シクロヘキサノール、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチレンスルホンで、これらは、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−Ｃ1-3アルキル、フェニルアミノ−Ｃ1-3アルキル及びＣ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキルからなる群から選択される１〜３個の基で置換されていてもよいもの；
ｆ）炭素数１〜６のアルコキシ、あるいは、アミノ窒素が炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜５のアルコキシアルキル、フェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル、Ｃ1-6アルキル−S(O)r、フェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル−S(O)tからなる群から選択される基に共有結合している第２もしくは第３アミン、から選択され；
Ｒ1は、以下に示す群：
（ｇ）炭素数３〜１０の分岐または分岐していないアルキルであって、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、フェニル、ナフチル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択される複素環基のうちの１〜３個で任意に置換されていてもよく、フェニル、ナフチル又は上記の群から選択される複素環が、それぞれハロゲン、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数５〜８のシクロアルケニル、ヒドロキシ、シアノ、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、NH2C(O)及びジ（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される０〜５個の基で置換されているもの；
（ｈ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニルからなる群から選択され、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル、あるいはそのようなシクロアルキルの類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がそれぞれ独立してO、S、CHOH、>C=O、>C=S及びNHから選択される基で置換されているもの；
（ｉ）部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数３〜１０の分岐アルケニルであって、炭素数１〜５の分岐または分岐していないアルキル、フェニル、ナフチル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から独立して選択される複素環基の１〜３個で任意に置換されていてもよく、これらのフェニル、ナフチル又は複素環基がそれぞれハロゲン、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニルやビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、シアノ、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニルから選択される０〜５個の基で置換されているもの；
（ｊ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群から選択される炭素数５〜７のシクロアルケニルであって、シクロアルケニル基が炭素数１〜３の１〜３個のアルキル基で置換されていてもよいもの；
（ｋ）シアノ、ならびに
（ｌ）メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニル、から選択され；
Ｒ2は、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルキル、アセチル、アロイル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐もしくは分岐していないアルコキシ、ハロゲン、メトキシカルボニル及びフェニルスルホニルからなる群から選択され；
Ｒ3は、以下に示す群：
（ｇ）フェニル、ナフチル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル（pterindinyl）、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル及びインダゾリルからなる群から選択される複素環基であって、これらのフェニル、ナフチル又は複素環基は、炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルキル、フェニル、ナフチル、前記の群から選択される複素環、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルＣ1-5アルキル、ナフチルＣ1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、複素環部位が前記の群から選択されるヘテロアリールオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロシクリル部位が前記の群から選択されるヘテロシクリルアミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル、アミノ−S(O)2、ジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−S(O)2、Ｒ4−Ｃ1-5アルキル、Ｒ5−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ6−C(O)−Ｃ1-5アルキル及びＲ7−Ｃ1-5アルキル（Ｒ8）Ｎからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいもの；
（ｈ）ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルからなる群から選択される縮合アリール、又は、シクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンゾイミダゾール、シクロヘキサノベンゾイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンからなる群から選択される縮合ヘテロシクリルであって、前記縮合アリール又は縮合ヘテロシクリル環が、フェニルと、ナフチルと、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択されるヘテロシクリルと、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、ハロゲン、シアノ、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロシクリル部位が前記の群から選択されるヘテロシクリルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロシクリル部位が前記の群から選択されるヘテロシクリルアミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-4アルキル-OC(O)、Ｃ1-5アルキル-C(O)-（Ｃ1-4）分岐もしくは分岐していないアルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル、Ｒ9−Ｃ1-5アルキル、Ｒ10−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ11−C(O)−Ｃ1-5アルキル及びＲ12−Ｃ1-5アルキル（Ｒ13）Ｎから独立して選択される０〜３個の基で置換されているもの；
ｉ）シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニルからなる群から選択され、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル；
ｊ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群から選択され、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよい炭素数５〜７のシクロアルケニル；
ｋ）アセチル、アロイル、アルコキシカルボニルアルキル又はフェニルスルホニル；
ｌ）部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、から選択され；
あるいは、Ｒ1及びＲ2は一緒になって縮合フェニル又はピリジニル環を形成してもよく；
上記式中、Ｒ8、Ｒ13はそれぞれ独立して、水素及び部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキルからなる群から選択され；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12はそれぞれ独立して、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール及びテトラゾールからなる群から選択され；
ｍ＝０、１、２；
ｒ＝０、１、２；
ｔ＝０、１、２；
Ｘ＝酸素又は硫黄である。） The use according to claim 4, wherein the p38 kinase inhibitor is a compound represented by formula 4 or a physiologically acceptable acid or salt thereof.
Figure 2005528374
 (Where
Ar 1 is a heterocyclic group selected from the group consisting of pyrrole, pyrrolidine, pyrazole, imidazole, oxazole, thiazole, furan and thiophene, and Ar 1 is represented by one or more R 1 , R 2 or R 3 . May be substituted;
Ar 2 represents phenyl, naphthyl, quinoline, isoquinoline, tetrahydronaphthyl, tetrahydroquinoline, tetrahydroisoquinoline, benzimidazole, benzofuran, indanyl, indenyl or indole, each optionally substituted with 1 to 3 R 2 groups. May be;
L is a linking group, which is a saturated, unsaturated branched or unbranched carbon chain having 1 to 10 carbon atoms, wherein one or more methylene groups are each independently substituted with O, N or S And the linking group may be substituted with 0 to 2 oxo groups and one or more halogen atoms, and may be substituted with one or more carbon atoms having 1 to 4 carbon atoms or not branched. Optionally substituted with alkyl;
Q is the group shown below:
d) phenyl, naphthyl, pyridine, pyrimidine, pyridazine, imidazole, benzimidazole, furan, thiophene, pyran, naphthyridine, oxazo [4,5-b] pyridine and imidazo [4,5-b] pyridine, which are halogens Alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, hydroxy, mono- or di- (C 1-3 alkyl) amino, C 1-6 alkyl-S (O) m , and the phenyl ring is halogen. 1 to 3 selected from the group consisting of phenylamino optionally substituted by 1 to 2 groups selected from the group consisting of alkyl having 1 to 6 carbons and alkoxy having 1 to 6 carbons Optionally substituted with a group;
e) Tetrahydropyran, tetrahydrofuran, 1,3-dioxolanone, 1,3-dioxanone, 1,4-dioxane, morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine sulfoxide, thiomorpholine sulfone, piperidine, piperidinone, tetrahydropyrimidone, cyclohexanone, cyclohexanol Pentamethylene sulfide, pentamethylene sulfoxide, pentamethylene sulfone, tetramethylene sulfide, tetramethylene sulfoxide and tetramethylene sulfone, which are alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, hydroxy, mono- or di - (C 1-3 alkyl) amino -C 1-3 alkyl, one to three groups selected from phenylamino -C 1-3 alkyl and C 1-3 group consisting alkoxy -C 1-3 alkyl Which may be substituted;
f) alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, or amino nitrogen is alkyl having 1 to 3 carbon atoms, alkoxyalkyl having 1 to 5 carbon atoms, phenyl ring is halogen, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, hydroxy, mono- or Phenyl optionally substituted by 1 to 2 groups of di- (C 1-3 alkyl) amino, C 1-6 alkyl-S (O) r , phenyl ring is halogen, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms Covalently bonded to a group selected from the group consisting of phenyl-S (O) t optionally substituted with 1-2 groups of hydroxy or mono- or di- (C 1-3 alkyl) amino. Selected from secondary or tertiary amines;
R 1 is a group shown below:
(G) C3-C10 branched or unbranched alkyl, which may be partially or wholly halogenated, and phenyl, naphthyl, or pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrrolyl Optionally substituted with 1 to 3 heterocyclic groups selected from the group consisting of imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, furyl, isoxazolyl and isothiazolyl, selected from phenyl, naphthyl or the above group The heterocycle may be halogen, partially or wholly halogenated alkyl having 1 to 6 carbon atoms, branched or unbranched alkyl, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, cyclohexane having 5 to 8 carbon atoms. Alkenyl, hydroxy, cyano, alkyl having 1 to 3 carbon atoms which may be partially or wholly halogenated Alkoxy, NH 2 C (O) and di (C 1-3) which is substituted with 0-5 groups selected from the group consisting of alkyl aminocarbonyl;
(H) selected from the group consisting of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentanyl, cyclohexanyl, cycloheptanyl, bicyclopentanyl, bicyclohexanyl and bicycloheptanyl, which may be partially or fully halogenated, In addition, 1 to 3 cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms which may be substituted with 1 to 3 alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms, or a similar compound of such cycloalkyl, constituting 1 to 3 rings. Wherein each methylene group is independently substituted with a group selected from O, S, CHOH,> C = O,> C = S and NH;
(I) Alkyl, phenyl, naphthyl, pyridinyl, pyrimidinyl having 3 to 10 carbon atoms, which may be partially or wholly halogenated, and having 1 to 5 carbon atoms or branched or unbranched Optionally substituted with 1 to 3 heterocyclic groups independently selected from the group consisting of pyrazinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, furyl, isoxazolyl and isothiazolyl, A naphthyl or heterocyclic group may be halogenated, partially or wholly halogenated, C1-C6 branched or unbranched alkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentanyl, cyclohexanyl, cycloheptanyl, respectively. , Bicyclopentanyl, bicyclohexanyl and bicyclohepta Le, hydroxy, cyano, partially or fully halogenated which may be an alkyloxy having 1 to 3 carbon atoms, NH 2 C (O), mono - from (C 1-3) alkylaminocarbonyl - or di Substituted with 0-5 groups selected;
(J) a cycloalkenyl having 5 to 7 carbon atoms selected from the group consisting of cyclopentenyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptenyl, cycloheptadienyl, bicyclohexenyl and bicycloheptenyl, wherein the cycloalkenyl group is carbon That may be substituted with 1 to 3 alkyl groups of 1 to 3;
(K) cyano and (l) selected from methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and propoxycarbonyl;
R 2 is a branched or unbranched alkyl having 1 to 6 carbon atoms which may be partially or wholly halogenated, acetyl, aroyl, carbon number which may be partially or wholly halogenated. Selected from the group consisting of 1-4 branched or unbranched alkoxy, halogen, methoxycarbonyl and phenylsulfonyl;
R 3 represents the following group:
(G) Phenyl, naphthyl, or pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, furyl, tetrahydrofuryl, isoxazolyl, isothiazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzoxazolyl, benzoisoryl A heterocyclic group selected from the group consisting of xazolyl, benzopyrazolyl, benzothiofuranyl, cinnolinyl, pterindinyl, phthalazinyl, naphthypyridinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, purinyl and indazolyl, these phenyl, naphthyl or Heterocyclic groups are branched or unbranched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, phenyl, naphthyl, a heterocyclic ring selected from the above group, partially if Is a C1-C6 branched or unbranched alkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentanyl, cyclohexanyl, cycloheptanyl, bicyclopentanyl, bicyclohexanyl, bicyclohepta which may be totally halogenated Nyl, phenyl C 1-5 alkyl, naphthyl C 1-5 alkyl, halogen, hydroxy, cyano, alkyloxy having 1 to 3 carbon atoms which may be partially or wholly halogenated, phenyloxy, naphthyloxy, Heterocyclyl wherein the heterocycle moiety is selected from the above group heteroheterocyclyl wherein the heteroaryloxy, nitro, amino, mono- or di- (C 1-3 ) alkylamino, phenylamino, naphthylamino, heterocyclyl moiety is selected from the above group Amino, NH 2 C (O), mono- or di- (C 1-3 ) al Kilaminocarbonyl, C 1-5 alkyl-C (O) —C 1-4 alkyl, amino-C 1-5 alkyl, mono- or di- (C 1-3 ) alkylamino-C 1-5 alkyl, amino -S (O) 2, di - (C 1-3) alkylamino -S (O) 2, R 4 -C 1-5 alkyl, R 5 -C 1-5 alkoxy, R 6 -C (O) - Optionally substituted by 1 to 5 groups selected from the group consisting of C 1-5 alkyl and R 7 -C 1-5 alkyl (R 8 ) N;
(H) a fused aryl selected from the group consisting of benzocyclobutanyl, indanyl, indenyl, dihydronaphthyl, tetrahydronaphthyl, benzocycloheptanyl and benzocycloheptenyl, or cyclopentenopyridine, cyclohexanopyridine, cyclopenta Nopyrimidine, cyclohexanopyrimidine, cyclopentanopyrazine, cyclohexanopyrazine, cyclopentanopyridazine, cyclohexanopyridazine, cyclopentanoquinoline, cyclohexanoquinoline, cyclopentanoisoquinoline, cyclohexanoisoquinoline, cyclopentanoindole, cyclohexano Indole, cyclopentanobenzimidazole, cyclohexanobenzimidazole, cyclopentanobenzoxazole, cyclohexanobenzox A fused heterocyclyl selected from the group consisting of sol, cyclopentanoimidazole, cyclohexanoimidazole, cyclopentanothiophene and cyclohexanothiophene, wherein the fused aryl or fused heterocyclyl ring is phenyl, naphthyl, pyridinyl, pyrimidinyl A heterocyclyl selected from the group consisting of, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, furyl, isoxazolyl and isothiazolyl, and a branched or branched chain having 1 to 6 carbon atoms which may be partially or fully halogenated Alkyl, halogen, cyano, partially or wholly halogenated alkyloxy, phenyloxy, naphthyloxy, and heterocyclyl moieties, which may be partially or wholly halogenated, are selected from the above group. Is the heterocyclyloxy, nitro, amino, mono- - or di - (C 1-3) alkylamino, phenylamino, naphthylamino, heterocyclylamino heterocyclyl portion is selected from the group of the, NH 2 C (O), mono -Or di- (C 1-3 ) alkylaminocarbonyl, C 1-4 alkyl-OC (O), C 1-5 alkyl-C (O)-(C 1-4 ) branched or unbranched alkyl, Amino-C 1-5 alkyl, mono- or di- (C 1-3 ) alkylamino-C 1-5 alkyl, R 9 -C 1-5 alkyl, R 10 -C 1-5 alkoxy, R 11 -C Substituted with 0 to 3 groups independently selected from (O) -C 1-5 alkyl and R 12 -C 1-5 alkyl (R 13 ) N;
i) selected from the group consisting of cyclopentanyl, cyclohexanyl, cycloheptanyl, bicyclopentanyl, bicyclohexanyl and bicycloheptanyl, which may be partially or wholly halogenated, and 1 to 3 A cycloalkyl optionally substituted with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms;
j) selected from the group consisting of cyclopentenyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptenyl, cycloheptadienyl, bicyclohexenyl and bicycloheptenyl, substituted with 1 to 3 carbon atoms of an alkyl group. A C5-C7 cycloalkenyl,
k) Acetyl, aroyl, alkoxycarbonylalkyl or phenylsulfonyl;
l) selected from branched or unbranched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, which may be partially or wholly halogenated;
Alternatively, R 1 and R 2 may be taken together to form a fused phenyl or pyridinyl ring;
Wherein R 8 and R 13 are each independently selected from the group consisting of hydrogen and branched or unbranched alkyl having 1 to 4 carbon atoms, which may be partially or wholly halogenated;
R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 9 , R 10 , R 11 and R 12 are each independently selected from the group consisting of morpholine, piperidine, piperazine, imidazole and tetrazole;
m = 0, 1, 2;
r = 0, 1, 2;
t = 0, 1, 2;
X = oxygen or sulfur. ) 前記ｐ３８キナーゼ阻害剤が、式５で表される化合物又はその製薬学的に許容される誘導体であることを特徴とする請求項４に記載の使用。
Figure 2005528374
 （式中、
Ａｒ1は、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、フラン及びチオフェンからなる群から選択され、Ａｒ1は１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3によって置換されていてもよく；
Ａｒ2は、フェニル、ナフチル、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、インダニル、インデニル又はインドールを表し、それぞれは０〜３個のＲ2基で任意に置換されていてもよく；
Ｘは、ａ）０〜２個のオキソ基又は０〜３個の炭素数１〜４の分岐もしくは分岐していないアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ又は炭素数１〜４のアルキルアミノ鎖によって置換されていてもよい炭素数５〜８のシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；あるいは、
ｂ）フェニル、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾリル、ピリジン、ピリミジン、ピリジノン、ジヒドロピリジノン、マレイミド、ジヒドロマレイミド、ピペリジン、ピペラジン又はピラジンを表し、それぞれ独立して、０〜３個の炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキル-S(O)m又はハロゲンで置換されていてもよく；
Ｙは結合、又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の飽和、不飽和の分岐もしくは分岐していない炭素鎖であって、１個又はそれより多くのメチレン基がO、NH、S(O)、S(O)2又はSで置換されていてもよく、またＹは、０〜２個のオキソ基、及び１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい１個又はそれより多くの分岐又は分岐していない炭素数１〜４のアルキルで置換されていてもよく；
Ｚは、ａ）フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イミダゾール、フラン、チオフェン、ピランであり、これらが、ハロゲンと、炭素数１〜６のアルキルと、炭素数１〜６のアルコキシと、ヒドロキシと、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノと、Ｃ1-6アルキル-S(O)mと、COOHと、フェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルキル及び炭素数１〜６のアルコキシからなる群から選択される１〜２個の置換基を有してもよいフェニルアミノとからなる群の１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、
ｂ）テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラノン、１，３−ジオキサノン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンスルホキシド、ピペリジン、ピペリジノン、ピペラジン、テトラヒドロピリミドン、シクロヘキサノン、シクロヘキサノール、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド又はテトラメチレンスルホンで、これらが、ニトリル、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−Ｃ1-3アルキル、フェニルアミノ−Ｃ1-3アルキル及びＣ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキルからなる群から選択される１〜３個の基によって任意に置換されていてもよいもの；あるいは、
ｃ）炭素数１〜６のアルコキシ、あるいはアミノ窒素が、炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜５のアルコキシアルキル、ピリジニル−Ｃ1-3アルキル、イミダゾリル−Ｃ1-3アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-3アルキル、フェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個の基で置換されていてもよいフェニルアミノ、Ｃ1-6アルキル−S(O)m、及びフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル−S(O)m、からなる群から選択される基と共有結合している第２もしくは第３アミンを表し；
Ｒ1は、（ａ）炭素数３〜１０の分岐または分岐していないアルキルであって、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、フェニル、ナフチル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択される複素環基のうちの１〜３個で任意に置換されていてもよく、前記フェニル、ナフチル又はこのパラグラフに記載の群から選択される複素環がそれぞれ、ハロゲン、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数５〜８のシクロアルケニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、NH2C(O)及びジ（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される０〜５個の基で置換されているもの；あるいは、
（ｂ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニルからなる群から選択され、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル、あるいはそのようなシクロアルキル基の類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がそれぞれ独立してO、S、CHOH、>C=O、>C=S及びNHからなる群から選択される基で置換されているもの；あるいは、
（ｃ）部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数３〜１０の分岐アルケニルであって、炭素数１〜５の分岐または分岐していないアルキル、フェニル、ナフチル又は複素環基の１〜３個で置換されていてもよく、前記複素環基がピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から独立して選択され、前記フェニル、ナフチル又は複素環基がそれぞれハロゲン、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される０〜５個の基で置換されているもの；あるいは、
（ｄ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群から選択される炭素数５〜７のシクロアルケニルであって、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいシクロアルケニル基；あるいは、
（ｅ）ニトリル、あるいは
（ｆ）炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルコキシカルボニル、炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキルアミノカルボニル、炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキルカルボニルアミノ−Ｃ1-3アルキルを表し；
Ｒ2は、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐または分岐していないアルキル、アセチル、アロイル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐または分岐していないアルコキシ、ハロゲン、メトキシカルボニル又はフェニルスルホニルを表し；
Ｒ3は、（ａ）フェニル、ナフチル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル（pterindinyl）、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル及びインダゾリルからなる群から選択される複素環基であって、これらのフェニル、ナフチル又は複素環基が、フェニル、ナフチル、このパラグラフ前記の群から選択される複素環、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル、ビシクロヘプチル、フェニルＣ1-5アルキル、ナフチルＣ1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、複素環部位がこのパラグラフ前記の群から選択されるヘテロアリールオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロシクリル部位がこのパラグラフ前記の群から選択されるヘテロシクリルアミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ1-3アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル、アミノ−S(O)2、ジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−S(O)2、Ｒ4−Ｃ1-5アルキル、Ｒ5−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ6−C(O)−Ｃ1-5アルキル及びＲ7−Ｃ1-5アルキル（Ｒ8）Ｎ、カルボキシ−モノ−もしくはジ−（Ｃ1-5）−アルキル−アミノからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいもの；あるいは、
（ｂ）ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルからなる群から選択される縮合アリール、あるいは、シクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンゾイミダゾール、シクロヘキサノベンゾイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンからなる群から選択される縮合ヘテロシクリルであって、前記縮合アリール又は縮合ヘテロシクリル環が、フェニル；ナフチル；ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択されるヘテロシクリル；部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル；ハロゲン；ニトリル；部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ；フェニルオキシ；ナフチルオキシ；ヘテロシクリル部位がこのパラグラフ前記の群から選択されるヘテロシクリルオキシ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ；フェニルアミノ；ナフチルアミノ；ヘテロシクリル部位がこのパラグラフ前記の群から選択されるヘテロシクリルアミノ；NH2C(O)；モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニル；Ｃ1-4アルキル-OC(O)；Ｃ1-5アルキル-C(O)-（Ｃ1-4）分岐もしくは分岐していないアルキル；アミノ−Ｃ1-5アルキル；モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル；Ｒ9−Ｃ1-5アルキル；Ｒ10−Ｃ1-5アルコキシ；Ｒ11−C(O)−Ｃ1-5アルキル；及びＲ12−Ｃ1-5アルキル（Ｒ13）Ｎからなる群から選択される０〜３個の基で置換されているもの；あるいは、
ｃ）シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル及びビシクロヘプチルからなる群から選択され、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル；あるいは、
ｄ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群から選択される炭素数５〜７のシクロアルケニルであって、炭素数１〜３の１〜３個のアルキル基で置換されていてもよいシクロアルケニル基；あるいは、
ｅ）アセチル、アロイル、アルコキシカルボニルアルキル又はフェニルスルホニル；あるいは
ｆ）部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキルを表し；
あるいは、Ｒ1及びＲ2は一緒になって縮合フェニル又はピリジニル環を任意で形成してもよく；
上記において、Ｒ8、Ｒ13はそれぞれ独立して、水素及び部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキルからなる群から選択され；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12はそれぞれ独立して、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール及びテトラゾールからなる群から選択され；
ｍは、０、１又は２；
Ｗは、酸素又は硫黄である。） The use according to claim 4, wherein the p38 kinase inhibitor is a compound represented by formula 5 or a pharmaceutically acceptable derivative thereof.
Figure 2005528374
 (Where
Ar 1 is selected from the group consisting of pyrrole, pyrrolidine, pyrazole, imidazole, oxazole, thiazole, furan and thiophene, and Ar 1 may be substituted by one or more R 1 , R 2 or R 3 Often;
Ar 2 represents phenyl, naphthyl, quinoline, isoquinoline, tetrahydronaphthyl, tetrahydroquinoline, tetrahydroisoquinoline, benzimidazole, benzofuran, indanyl, indenyl or indole, each optionally substituted with 0 to 3 R 2 groups. May be;
X is a) 0-2 oxo group or 0-3 branched or unbranched alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms or alkylamino chain having 1 to 4 carbon atoms. Optionally substituted cycloalkyl or cycloalkenyl having 5 to 8 carbon atoms; or
b) represents phenyl, furan, thiophene, pyrrole, imidazolyl, pyridine, pyrimidine, pyridinone, dihydropyridinone, maleimide, dihydromaleimide, piperidine, piperazine or pyrazine, each independently 0 to 3 carbon atoms 1 to 4 Substituted with branched or unbranched alkyl, C 1-4 alkoxy, hydroxy, nitrile, mono- or di- (C 1-3 alkyl) amino, C 1-6 alkyl-S (O) m or halogen May have been;
Y is a bond or a C1-C4 saturated, unsaturated branched or unbranched carbon chain which may be partially or fully halogenated, one or more methylene groups May be substituted with O, NH, S (O), S (O) 2 or S, and Y may be substituted with 0 to 2 oxo groups and one or more halogen atoms. Optionally substituted with one or more branched or unbranched C 1-4 alkyl;
Z is a) phenyl, pyridine, pyrimidine, pyridazine, imidazole, furan, thiophene, pyran, which are halogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, hydroxy, Mono- or di- (C 1-3 alkyl) amino, C 1-6 alkyl-S (O) m , COOH, phenyl ring is halogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, and having 1 to 6 carbon atoms Optionally substituted with 1-3 of the group consisting of phenylamino optionally having 1-2 substituents selected from the group consisting of alkoxy; or
b) Tetrahydropyran, tetrahydrofuran, 1,3-dioxolanone, 1,3-dioxanone, 1,4-dioxane, morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine sulfoxide, piperidine, piperidinone, piperazine, tetrahydropyrimidone, cyclohexanone, cyclohexanol, penta Methylene sulfide, pentamethylene sulfoxide, pentamethylene sulfone, tetramethylene sulfide, tetramethylene sulfoxide or tetramethylene sulfone, which are nitrile, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, hydroxy, mono- or 1-3 groups selected from the group consisting of di- (C 1-3 alkyl) amino-C 1-3 alkyl, phenylamino-C 1-3 alkyl and C 1-3 alkoxy-C 1-3 alkyl In Those may be substituted optionally I; or
c) alkoxy having 1 to 6 carbon atoms or amino nitrogen is alkyl having 1 to 3 carbon atoms, alkoxyalkyl having 1 to 5 carbon atoms, pyridinyl-C 1-3 alkyl, imidazolyl-C 1-3 alkyl, tetrahydrofuranyl -C 1-3 alkyl, phenyl in which the phenyl ring may be substituted with 1 to 2 groups of halogen, alkoxy of 1 to 6 carbons, hydroxy or mono- or di- (C 1-3 alkyl) amino Amino, C 1-6 alkyl-S (O) m , and 1-2 groups in which the phenyl ring is halogen, alkoxy, hydroxy or mono- or di- (C 1-3 alkyl) amino having 1 to 6 carbon atoms Represents a secondary or tertiary amine covalently bonded to a group selected from the group consisting of phenyl-S (O) m , optionally substituted with
R 1 is (a) a branched or unbranched alkyl having 3 to 10 carbon atoms, which may be partially or wholly halogenated, and phenyl, naphthyl, or pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl , Pyridazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, furyl, isoxazolyl and isothiazolyl optionally substituted with 1 to 3 heterocyclic groups, said phenyl, naphthyl or this paragraph Each of the heterocycles selected from the group described in 1) is halogen, C 1-6 branched or unbranched alkyl, C 3-8 cycloalkyl, which may be partially or wholly halogenated , C5-C8 cycloalkenyl, hydroxy, nitrile, partially or fully halogenated Alkyloxy which may 1 to 3 carbon atoms, NH 2 C (O) and di (C 1-3) what is substituted with 0-5 groups selected from the group consisting of alkyl aminocarbonyl; or,
(B) selected from the group consisting of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentanyl, cyclohexanyl, cycloheptanyl, bicyclopentanyl, bicyclohexanyl and bicycloheptanyl, which may be partially or fully halogenated, And 1 to 3 constituting a ring with a cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms which may be substituted with 1 to 3 alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms, or an analogous compound of such a cycloalkyl group. Wherein each of the methylene groups is independently substituted with a group selected from the group consisting of O, S, CHOH,> C = O,> C = S and NH; or
(C) a branched alkenyl having 3 to 10 carbon atoms which may be partially or wholly halogenated, and having a branched or unbranched alkyl, phenyl, naphthyl or heterocyclic group having 1 to 5 carbon atoms Optionally substituted by 1 to 3 and the heterocyclic group is independently selected from the group consisting of pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, furyl, isoxazolyl and isothiazolyl; Each naphthyl or heterocyclic group may be halogenated, partially or wholly halogenated, C 1-6 branched or unbranched alkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentanyl, cyclohexanyl, Cycloheptanyl, bicyclopentanyl, bicyclohexanyl, bicyclohept Cycloalkenyl, hydroxy, nitrile, partially or fully optionally halogenated alkoxy having 1 to 3 carbon atoms, NH 2 C (O), mono - consists (C 1-3) alkylaminocarbonyl - or di Substituted with 0 to 5 groups selected from the group; or
(D) a cycloalkenyl having 5 to 7 carbon atoms selected from the group consisting of cyclopentenyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptenyl, cycloheptadienyl, bicyclohexenyl and bicycloheptenyl, A cycloalkenyl group optionally substituted by an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms; or
(E) Nitrile, or (f) C1-C6 branched or unbranched alkoxycarbonyl, C1-C6 branched or unbranched alkylaminocarbonyl, C1-C6 branched or branched Represents not alkylcarbonylamino-C 1-3 alkyl;
R 2 is a branched or unbranched alkyl having 1 to 6 carbon atoms which may be partially or totally halogenated, acetyl, aroyl, carbon number which may be partially or totally halogenated. Represents 1 to 4 branched or unbranched alkoxy, halogen, methoxycarbonyl or phenylsulfonyl;
R 3 is (a) phenyl, naphthyl, or pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, furyl, tetrahydrofuryl, isoxazolyl, isothiazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzoxazolyl A heterocyclic group selected from the group consisting of ru, benzisoxazolyl, benzopyrazolyl, benzothiofuranyl, cinnolinyl, pterindinyl, phthalazinyl, naphthypyridinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, purinyl and indazolyl A phenyl, naphthyl or heterocyclic group may be phenyl, naphthyl, a heterocyclic ring selected from the preceding group of paragraphs, partially or wholly halogenated Good branched or unbranched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, bicyclopentyl, bicyclohexyl, bicycloheptyl, phenyl C 1-5 alkyl, naphthyl C 1-5 alkyl, Halogen, hydroxy, nitrile, partially or wholly halogenated alkyloxy of 1 to 3 carbon atoms, phenyloxy, naphthyloxy, heteroaryloxy wherein the heterocyclic moiety is selected from the preceding group , Nitro, amino, mono- or di- (C 1-3 ) alkylamino, phenylamino, naphthylamino, heterocyclylamino wherein the heterocyclyl moiety is selected from the preceding group of paragraphs, NH 2 C (O), mono- or di - (C 1-3) alkylaminocarbonyl, 1-5 alkyl -C (O) -C 1-4 alkyl, amino -C 1-5 alkyl, mono- - or di -C 1-3 alkylamino -C 1-5 alkyl, amino -S (O) 2, Di- (C 1-3 ) alkylamino-S (O) 2 , R 4 -C 1-5 alkyl, R 5 -C 1-5 alkoxy, R 6 -C (O) -C 1-5 alkyl and R 7 -C 1-5 alkyl (R 8) N, carboxy - mono - or di - (C 1-5) - alkyl - with 1-5 groups selected from the group consisting of amino which may be substituted Things; or
(B) condensed aryl selected from the group consisting of benzocyclobutanyl, indanyl, indenyl, dihydronaphthyl, tetrahydronaphthyl, benzocycloheptanyl and benzocycloheptenyl, or cyclopentenopyridine, cyclohexanopyridine, cyclopenta Nopyrimidine, cyclohexanopyrimidine, cyclopentanopyrazine, cyclohexanopyrazine, cyclopentanopyridazine, cyclohexanopyridazine, cyclopentanoquinoline, cyclohexanoquinoline, cyclopentanoisoquinoline, cyclohexanoisoquinoline, cyclopentanoindole, cyclohexano Indole, cyclopentanobenzimidazole, cyclohexanobenzimidazole, cyclopentanobenzoxazole, cyclohexanobenzo A fused heterocyclyl selected from the group consisting of xazole, cyclopentanoimidazole, cyclohexanoimidazole, cyclopentanothiophene and cyclohexanothiophene, wherein the fused aryl or fused heterocyclyl ring is phenyl; naphthyl; pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl , Pyridazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, furyl, isoxazolyl and isothiazolyl; a partially or wholly halogenated 1 to 6 carbon atom branched or unbranched Alkyl; halogen; nitrile; partially or wholly halogenated alkoxy of 1 to 3 carbon atoms; phenyloxy; naphthyloxy; heterocyclyl moiety Heterocyclyloxy selected from the group; nitro; amino; mono- - or di - (C 1-3) alkylamino; phenylamino; naphthylamino; heterocyclylamino heterocyclyl portion is selected from the group of the paragraph above; NH 2 C (O); mono- or di- (C 1-3 ) alkylaminocarbonyl; C 1-4 alkyl-OC (O); C 1-5 alkyl-C (O)-(C 1-4 ) branched or branched Amino-C 1-5 alkyl; mono- or di- (C 1-3 ) alkylamino-C 1-5 alkyl; R 9 -C 1-5 alkyl; R 10 -C 1-5 alkoxy Substituted with 0 to 3 groups selected from the group consisting of: R 11 —C (O) —C 1-5 alkyl; and R 12 —C 1-5 alkyl (R 13 ) N; or ,
c) selected from the group consisting of cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, bicyclopentyl, bicyclohexyl and bicycloheptyl, which may be partially or wholly halogenated and having 1 to 3 carbon atoms A cycloalkyl optionally substituted with an alkyl group of:
d) Cycloalkenyl having 5 to 7 carbon atoms selected from the group consisting of cyclopentenyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptenyl, cycloheptadienyl, bicyclohexenyl and bicycloheptenyl, A cycloalkenyl group optionally substituted by 1 to 3 alkyl groups;
e) acetyl, aroyl, alkoxycarbonylalkyl or phenylsulfonyl; or
f) represents a branched or unbranched alkyl having 1 to 6 carbon atoms which may be partially or wholly halogenated;
Alternatively, R 1 and R 2 may optionally form a fused phenyl or pyridinyl ring;
In the above, R 8 and R 13 are each independently selected from the group consisting of hydrogen and branched or unbranched alkyl having 1 to 4 carbon atoms which may be partially or wholly halogenated;
R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 9 , R 10 , R 11 and R 12 are each independently selected from the group consisting of morpholine, piperidine, piperazine, imidazole and tetrazole;
m is 0, 1 or 2;
W is oxygen or sulfur. ) 前記ｐ３８キナーゼ阻害剤が、式５ａで表される化合物又はその製薬学的に許容される誘導体であることを特徴とする請求項４に記載の使用。
Figure 2005528374
 （式中、
Ａｒ1は、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、フラン及びチオフェンであり、Ａｒ1は１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3で置換されていてもよく；
Ａｒ2は、フェニル、ナフチル、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、インダニル、インデニル及びインドールを表し、それぞれが０〜３個のＲ2基で任意に置換されていてもよく；
Ｘは、炭素数５〜８のシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであって、１〜２個のオキソ基又は１〜３個の分岐もしくは分岐していない炭素数１〜４のアルキル、分岐もしくは分岐していない炭素数１〜４のアルコキシ、分岐もしくは分岐していない炭素数１〜４のアルキルアミノ鎖で置換されていてもよいもの；あるいは、
フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ジヒドロピリジノニル、マレイミジル、ジヒドロマレイミジル、ピペリジニル、ベンゾイミダゾール、３Ｈ−イミダゾ[4,5-b]ピリジン、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルを表し、それぞれ独立して炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキルアミノ）カルボニル、NH2C(O)、Ｃ1-6アルキル-S(O)m又はハロゲンの１〜３個で置換されていてもよいものを表し；
Ｙは結合、又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の飽和、不飽和の分岐もしくは分岐していない炭素鎖であって、１個又はそれより多くの炭素原子がO、N又はS(O)mで置換されていてもよく、またＹは、１〜２個のオキソ基、ニトリル、フェニル、ヒドロキシ、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい１個又はそれより多くの炭素数１〜４のアルキルによって置換されていてもよく；
Ｚは、アリール；インダニル；ベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル及びピラニルから選択されるヘテロアリール；ピペラジニル、テトラヒドロピリミドニル、シクロヘキサノニル、シクロヘキサノリル、２−オキサ−もしくは２−チア−５−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラメチレンスルフィジル、テトラメチレンスルホキシジル又はテトラメチレンスルホニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラノニル、１，３−ジオキサノニル、１，４−ジオキサニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノスルホキシジル、チオモルホリノスルホニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピロリジニル及びジオキソラニルから選択される複素環を表し、これら前記Ｚがそれぞれ、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、アロイル、ヘテロアロイル、ヘテロアリール及び複素環がこのパラグラフ前記に定義されているものである複素環Ｃ1-3アシル、炭素数１〜３のアシル、オキソ、ヒドロキシ、ピリジニル−Ｃ1-3アルキル、イミダゾリル−Ｃ1-3アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル、カルボキシ、フェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル、アミノ−S(O)m、Ｃ1-6アルキル−S(O)m、又はフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル−S(O)mの中から１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｚは、窒素原子がアミノＣ1-6アルキル、炭素数１〜３のアルキル、アリールＣ0-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-3アルキル、炭素数１〜５のアルコキシ、アロイル、炭素数１〜３のアシル、Ｃ1-3アルキル-S(O)m‐又はアリールＣ0-3アルキル-S(O)m‐によって独立して一置換又は二置換されていてもよい、アミノ、アミノカルボニル又はアミノ−Ｃ1-3アルキルの１〜３個によって置換されていてもよく、アミノ基に結合する前記アルキル及びアリールはそれぞれ、ハロゲン、炭素原子１〜６のアルキル、炭素原子１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｚは、アリール又はこのパラグラフ前記のような複素環もしくはヘテロアリールで置換されていてもよく、さらに、それぞれがハロゲン、炭素原子１〜６のアルキル又は炭素原子１〜６のアルコキシで置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｚは、ヒドロキシ；ヒドロキシＣ1-3アルキル；ハロゲン；ニトリル；窒素原子が炭素数１〜６のアルキル、アミノＣ1-6アルキル、アリールＣ0-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-3アルキル、炭素数１〜５のアルコキシ、アロイル、炭素数１〜３のアシル、Ｃ1-3アルキル-S(O)m‐、アリールＣ0-3アルキル-S(O)m‐、ニトリルＣ1-4アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ1-3アルキルで独立して一置換又は二置換されていてもよいアミノを表し、アミノ基に結合する前記アルキル及びアリールがそれぞれ、ハロゲン、炭素原子１〜６のアルキル、炭素原子１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、ヘテロアリール及び複素環がこのパラグラフ前記のものである、Ｃ1-6アルコキシヘテロアリールＣ0-3アルキル、ヘテロアリールＣ0-3アルキル又は複素環Ｃ0-3アルキルの１〜２個で置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｚは、分岐又は分岐していない炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜３のアシルアミノ、ニトリルＣ1-4アルキル、Ｃ1-6アルキル-S(O)m、及びフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル-S(O)mであり；
Ｒ1は、（ａ）炭素数１〜１０の分岐または分岐していないアルキルであって、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、フェニル、ナフチル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択される複素環基の１〜３個で置換されていてもよく、このようなフェニル、ナフチル又は上記の群から選択される複素環がそれぞれ、ハロゲン、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数５〜８のシクロアルケニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、NH2C(O)及びジ（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される０〜５個の基で置換されているもの；あるいは、
（ｂ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル及びビシクロヘプチルからなる群から選択され、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル、あるいはそのようなシクロアルキルの類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がそれぞれ独立してO、S、CHOH、>C=O、>C=S及びNHからなる群から選択される基で置換されているもの；あるいは、
（ｃ）部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数３〜１０の分岐アルケニルであって、炭素数１〜５の分岐または分岐していないアルキル、フェニル、ナフチル又は複素環基の１〜３個で任意に置換されていてもよく、この複素環基はそれぞれ独立してピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択され、前記フェニル、ナフチル又は複素環基はそれぞれハロゲン、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ、NH2C(O)及びモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される０〜５個の基で置換されているもの；あるいは、
（ｄ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群から選択される炭素数５〜７のシクロアルケニルであって、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいシクロアルケニル基；あるいは、
（ｅ）ニトリル、あるいは
（ｆ）炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルコキシカルボニル、炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキルアミノカルボニル、炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキルカルボニルアミノ−Ｃ1-3アルキルを表し；
Ｒ2は、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、ニトリルで置換されていてもよい炭素数１〜６の分岐または分岐していないアルキル、あるいは、Ｒ2は、アセチル、アロイル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐または分岐していないアルコキシ、ハロゲン、メトキシカルボニル又はフェニルスルホニルを表し；
Ｒ3は、（ａ）フェニル、ナフチル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル（pterindinyl）、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル及びインダゾリルからなる群から選択される複素環基であって、これらのフェニル、ナフチル又は複素環基は、フェニル、ナフチル、このパラグラフ前記の群から選択される複素環、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル、ビシクロヘプチル、フェニルＣ1-5アルキル、ナフチルＣ1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ、Ｃ1-3アルコキシＣ1-5アルキル、Ｃ1-3チオアルキル、Ｃ1-3チオアルキルＣ1-5アルキル、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、複素環部位がこのパラグラフ前記の群から選択されるヘテロアリールオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロシクリル部位がこのパラグラフ前記の群から選択されるヘテロシクリルアミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル、アミノ−S(O)2、ジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−S(O)2、Ｒ4−Ｃ1-5アルキル、Ｒ5−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ6−C(O)−Ｃ1-5アルキル及びＲ7−Ｃ1-5アルキル（Ｒ8）Ｎ、カルボキシ−モノ−もしくはジ−（Ｃ1-5）−アルキル−アミノからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいもの；あるいは、
（ｂ）ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルからなる群から選択される縮合アリール、あるいは、シクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンゾイミダゾール、シクロヘキサノベンゾイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンからなる群から選択される縮合ヘテロシクリルであって、前記縮合アリール又は縮合ヘテロシクリル環が、フェニル；ナフチル；ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択されるヘテロシクリル；部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル；ハロゲン；ニトリル；部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ；フェニルオキシ；ナフチルオキシ；ヘテロシクリル部位が上記に記載の群から選択されるヘテロシクリルオキシ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ；フェニルアミノ；ナフチルアミノ；ヘテロシクリル部位が上記に記載の群から選択されるヘテロシクリルアミノ；NH2C(O)；モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニル；Ｃ1-4アルキル-OC(O)；Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4分岐もしくは分岐していないアルキル；アミノ−Ｃ1-5アルキル；モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル；Ｒ9−Ｃ1-5アルキル；Ｒ10−Ｃ1-5アルコキシ；Ｒ11−C(O)−Ｃ1-5アルキル；及びＲ12−Ｃ1-5アルキル（Ｒ13）Ｎからなる群から独立して選択される０〜３個の基で置換されているもの；あるいは、
ｃ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル及びビシクロヘプチルからなる群から選択され、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル；あるいは、
ｄ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群から選択される炭素数５〜７のシクロアルケニルであって、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいシクロアルケニル基；あるいは、
ｅ）アセチル、アロイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニルＣ1-6アルキル又はフェニルスルホニル、あるいは
ｆ）部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキルを表し；
あるいは、Ｒ1及びＲ2は一緒になって縮合フェニル又はピリジニル環を任意で形成してもよく；
Ｒ8及びＲ13はそれぞれ独立して、水素及び部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキルからなる群から選択され；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12はそれぞれ独立して、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール及びテトラゾールからなる群から選択され；
ｍは、０、１又は２；
Ｗは、酸素又は硫黄であり；
Ｘが、１個又は２個の−Ｙ−Ｚに直接結合している。） The use according to claim 4, wherein the p38 kinase inhibitor is a compound represented by formula 5a or a pharmaceutically acceptable derivative thereof.
Figure 2005528374
 (Where
Ar 1 is pyrrole, pyrrolidine, pyrazole, imidazole, oxazole, thiazole, furan and thiophene, Ar 1 may be substituted with one or more R 1 , R 2 or R 3 ;
Ar 2 represents phenyl, naphthyl, quinoline, isoquinoline, tetrahydronaphthyl, tetrahydroquinoline, tetrahydroisoquinoline, benzimidazole, benzofuran, indanyl, indenyl and indole, each optionally substituted with 0 to 3 R 2 groups. May be;
X is a cycloalkyl or cycloalkenyl having 5 to 8 carbon atoms, having 1 to 2 oxo groups or 1 to 3 branched or unbranched alkyls having 1 to 4 carbon atoms, branched or branched. No C 1-4 alkoxy, branched or unbranched C 1-4 alkylamino chain optionally substituted; or
Phenyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridinyl, tetrahydropyridinyl, pyrimidinyl, pyridinonyl, dihydropyridinonyl, maleimidyl, dihydromalemidyl, piperidinyl, benzimidazole, 3H-imidazo [4,5-b] Represents pyridine, piperazinyl, pyridazinyl or pyrazinyl, each independently alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, hydroxy, nitrile, amino, mono- or di- ( C1-3 alkyl) amino, Mono- or di- (C 1-3 alkylamino) carbonyl, NH 2 C (O), C 1-6 alkyl-S (O) m or a halogen optionally substituted by 1 to 3 ;
Y is a bond or a C1-C4 saturated, unsaturated branched or unbranched carbon chain which may be partially or wholly halogenated, having one or more carbon atoms May be substituted with O, N or S (O) m , and Y may be substituted with 1-2 oxo groups, nitrile, phenyl, hydroxy, or one or more halogen atoms. Optionally substituted by one or more alkyl of 1 to 4 carbon atoms;
Z is aryl; indanyl; benzoimidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, thienyl and pyranyl; heteroaryl; piperazinyl, tetrahydropyrimidinyl, cyclohexanonyl, cyclohexanoyl Ril, 2-oxa- or 2-thia-5-aza-bicyclo [2.2.1] heptanyl, pentamethylenesulfidyl, pentamethylenesulfoxydyl, pentamethylenesulfonyl, tetramethylenesulfidyl, tetramethylenesulfoxydyl Or tetramethylenesulfonyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, 1,3-dioxolanonyl, 1,3-dioxanonyl, 1,4-dioxanyl, morpholino, thiomorpho Represents a heterocycle selected from lino, thiomorpholinosulfoxydyl, thiomorpholinosulfonyl, piperidinyl, piperidinonyl, pyrrolidinyl and dioxolanyl, wherein the Zs are halogen, alkyl having 1 to 6 carbons, and having 1 to 6 carbons, respectively. A heterocycle C 1-3 acyl wherein alkoxy, C 1-3 alkoxy-C 1-3 alkyl, C 1-6 alkoxycarbonyl, aroyl, heteroaroyl, heteroaryl and heterocycle are as defined above in this paragraph; acyl having 1 to 3 carbon atoms, oxo, hydroxy, pyridinyl -C 1-3 alkyl, imidazolyl -C 1-3 alkyl, tetrahydrofuranyl -C 1-3 alkyl, nitrile -C 1-3 alkyl, nitrile, carboxy, phenyl Ring is halogen, C 1-6 alkoxy, hydroxy or mono- or di (C 1-3 alkyl) 1-2 optionally substituted by a group phenyl amino, amino -S (O) m, C 1-6 alkyl -S (O) m, or phenyl ring halogen, 1-3 of phenyl-S (O) m optionally substituted with 1 to 2 carbon atoms of alkoxy, hydroxy, halogen, mono- or di- ( C1-3 alkyl) amino Optionally substituted by; or
Z is a nitrogen atom of amino C 1-6 alkyl, C 1-3 alkyl, aryl C 0-3 alkyl, C 1-5 alkoxy C 1-3 alkyl, C 1-5 alkoxy, aroyl, carbon An acyl, which may be independently mono- or disubstituted by an acyl of the number 1 to 3, C 1-3 alkyl-S (O) m -or aryl C 0-3 alkyl-S (O) m- , 1 to 3 of aminocarbonyl or amino-C1-3 alkyl may be substituted, and the alkyl and aryl bonded to the amino group are each halogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, or 1 to 6 carbon atoms. Optionally substituted with 1-2 of alkoxy, hydroxy or mono- or di- (C 1-3 alkyl) amino;
Z may be substituted with aryl or a heterocycle or heteroaryl as described above in this paragraph, each further substituted with halogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms or alkoxy of 1 to 6 carbon atoms. Good ones; or
Z is hydroxy; hydroxy C 1-3 alkyl; halogen; nitrile; alkyl having 1 to 6 carbon atoms in the nitrogen atom, amino C 1-6 alkyl, aryl C 0-3 alkyl, C 1-5 alkoxy C 1-3 Alkyl, alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, aroyl, acyl having 1 to 3 carbon atoms, C 1-3 alkyl-S (O) m- , aryl C 0-3 alkyl-S (O) m- , nitrile C 1 -4 alkyl or C 1-3 alkoxy represents an amino which may be independently mono- or di-substituted by C 1-3 alkyl, and the alkyl and aryl bonded to the amino group are each a halogen, a carbon atom of 1 to C 1-6 alkoxyheteroarylC wherein 6 alkyl, alkoxy of 1 to 6 carbon atoms, hydroxy or mono- or di- (C 1-3 alkyl) amino, heteroaryl and heterocycle are as defined above in this paragraph 0-3 alkyl, f Roariru C 0-3 alkyl or a heterocyclic C 0-3 alkyl 1-2 in what may be substituted; or,
Z is branched or unbranched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, acylamino having 1 to 3 carbon atoms, nitrile C 1-4 alkyl, C 1-6 alkyl-S (O) m , and phenyl-S (O) m in which the phenyl ring may be substituted with one or two of halogen, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, hydroxy or mono- or di- (C 1-3 alkyl) amino Is;
R 1 is (a) a branched or unbranched alkyl having 1 to 10 carbon atoms, which may be partially or wholly halogenated, and phenyl, naphthyl, or pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl , Pyridazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, furyl, isoxazolyl and isothiazolyl, optionally substituted by 1 to 3 heterocyclic groups such as phenyl, naphthyl or the above groups Each selected heterocyclic ring may be halogenated, partially or wholly halogenated, C1-C6 branched or unbranched alkyl, C3-C8 cycloalkyl, C5-C5 8 cycloalkenyl, hydroxy, nitrile, partially or fully halogenated 1 to 3 carbon atoms Rukiruokishi, NH 2 C (O) and di (C 1-3) what is substituted with 0-5 groups selected from the group consisting of alkyl aminocarbonyl; or,
(B) selected from the group consisting of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, bicyclopentyl, bicyclohexyl and bicycloheptyl, which may be partially or wholly halogenated, and 1 to 3 A cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms which may be substituted with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or a similar compound of such cycloalkyl, wherein 1 to 3 methylene groups constituting the ring are each independently Substituted with a group selected from the group consisting of O, S, CHOH,> C = O,> C = S and NH; or
(C) a branched alkenyl having 3 to 10 carbon atoms, which may be partially or wholly halogenated, and having a branched or unbranched alkyl, phenyl, naphthyl or heterocyclic group having 1 to 5 carbon atoms 1 to 3 optionally substituted, each heterocyclic group is independently selected from the group consisting of pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, furyl, isoxazolyl and isothiazolyl. Each of the phenyl, naphthyl or heterocyclic groups may be halogenated, partially or wholly halogenated alkyl having 1 to 6 carbons, branched or unbranched alkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentanyl, cyclohexyl. Sanyl, cycloheptanyl, bicyclopentanyl, bicyclohexanyl Bicycloheptadiene cycloalkenyl, hydroxy, nitrile, partially or fully optionally halogenated alkoxy having 1 to 3 carbon atoms, NH 2 C (O) and mono - or di - (C 1-3) alkylaminocarbonyl Substituted with 0 to 5 groups selected from the group consisting of:
(D) a cycloalkenyl having 5 to 7 carbon atoms selected from the group consisting of cyclopentenyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptenyl, cycloheptadienyl, bicyclohexenyl and bicycloheptenyl, A cycloalkenyl group optionally substituted by an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms; or
(E) Nitrile or
(F) C1-C6 branched or unbranched alkoxycarbonyl, C1-C6 branched or unbranched alkylaminocarbonyl, C1-C6 branched or unbranched alkylcarbonylamino- Represents C 1-3 alkyl;
R 2 may be partially or wholly halogenated and may be substituted with a nitrile. The branched or unbranched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, or R 2 may be acetyl, Represents aroyl, branched or unbranched alkoxy having 1 to 4 carbon atoms which may be partially or totally halogenated, halogen, methoxycarbonyl or phenylsulfonyl;
R 3 is (a) phenyl, naphthyl, or pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, furyl, tetrahydrofuryl, isoxazolyl, isothiazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzoxazolyl A heterocyclic group selected from the group consisting of ru, benzisoxazolyl, benzopyrazolyl, benzothiofuranyl, cinnolinyl, pterindinyl, phthalazinyl, naphthypyridinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, purinyl and indazolyl A phenyl, naphthyl or heterocyclic group may be phenyl, naphthyl, a heterocyclic ring selected from the group mentioned above, partially or wholly halogenated Good branched or unbranched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, bicyclopentyl, bicyclohexyl, bicycloheptyl, phenyl C 1-5 alkyl, naphthyl C 1-5 alkyl, Halogen, hydroxy, oxo, nitrile, partially or wholly halogenated alkoxy having 1 to 3 carbon atoms, C 1-3 alkoxy C 1-5 alkyl, C 1-3 thioalkyl, C 1-3 Thioalkyl C 1-5 alkyl, phenyloxy, naphthyloxy, heteroaryloxy, nitro, amino, mono- or di- (C 1-3 ) alkylamino, phenylamino, wherein the heterocyclic moiety is selected from the preceding group of paragraphs , Naphthylamino, heterocyclyl moieties are selected from the preceding group of paragraphs Hetero cyclyl amino, NH 2 C (O), mono- - or di - (C 1-3) alkylaminocarbonyl, C 1-5 alkyl -C (O) -C 1-4 alkyl, amino -C 1-5 alkyl Mono- or di- (C 1-3 ) alkylamino-C 1-5 alkyl, amino-S (O) 2 , di- (C 1-3 ) alkylamino-S (O) 2 , R 4 -C 1-5 alkyl, R 5 -C 1-5 alkoxy, R 6 -C (O) -C 1-5 alkyl and R 7 -C 1-5 alkyl (R 8 ) N, carboxy-mono- or di- ( Optionally substituted by 1 to 5 groups selected from the group consisting of C 1-5 ) -alkyl-amino;
(B) condensed aryl selected from the group consisting of benzocyclobutanyl, indanyl, indenyl, dihydronaphthyl, tetrahydronaphthyl, benzocycloheptanyl and benzocycloheptenyl, or cyclopentenopyridine, cyclohexanopyridine, cyclopenta Nopyrimidine, cyclohexanopyrimidine, cyclopentanopyrazine, cyclohexanopyrazine, cyclopentanopyridazine, cyclohexanopyridazine, cyclopentanoquinoline, cyclohexanoquinoline, cyclopentanoisoquinoline, cyclohexanoisoquinoline, cyclopentanoindole, cyclohexano Indole, cyclopentanobenzimidazole, cyclohexanobenzimidazole, cyclopentanobenzoxazole, cyclohexanobenzo A fused heterocyclyl selected from the group consisting of xazole, cyclopentanoimidazole, cyclohexanoimidazole, cyclopentanothiophene and cyclohexanothiophene, wherein the fused aryl or fused heterocyclyl ring is phenyl; naphthyl; pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl , Pyridazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, furyl, isoxazolyl and isothiazolyl; a partially or wholly halogenated 1 to 6 carbon atom branched or unbranched Alkyl; halogen; nitrile; partially or wholly halogenated alkoxy of 1 to 3 carbon atoms; phenyloxy; naphthyloxy; heterocyclyl moiety from the group described above Heterocyclyloxy is-option; nitro; amino; mono- - or di - (C 1-3) alkylamino; phenylamino; naphthylamino; heterocyclylamino heterocyclyl portion is selected from the group described above; NH 2 C (O Mono- or di- (C 1-3 ) alkylaminocarbonyl; C 1-4 alkyl-OC (O); C 1-5 alkyl-C (O) -C 1-4 branched or unbranched alkyl ; amino -C 1-5 alkyl; mono- - or di - (C 1-3) alkylamino -C 1-5 alkyl; R 9 -C 1-5 alkyl; R 10 -C 1-5 alkoxy; R 11 - Substituted with 0 to 3 groups independently selected from the group consisting of C (O) —C 1-5 alkyl; and R 12 —C 1-5 alkyl (R 13 ) N; or
c) selected from the group consisting of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, bicyclopentyl, bicyclohexyl and bicycloheptyl, which may be partially or fully halogenated, and 1 to 3 A cycloalkyl optionally substituted by an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms; or
d) Cycloalkenyl having 5 to 7 carbon atoms selected from the group consisting of cyclopentenyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptenyl, cycloheptadienyl, bicyclohexenyl and bicycloheptenyl, and having 1 to 3 carbons A cycloalkenyl group optionally substituted with an alkyl group of 1 to 3;
e) acetyl, aroyl, C 1-6 alkoxycarbonyl C 1-6 alkyl or phenylsulfonyl, or f) branched or unbranched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, which may be partially or fully halogenated Represents;
Alternatively, R 1 and R 2 may optionally form a fused phenyl or pyridinyl ring;
R 8 and R 13 are each independently selected from the group consisting of hydrogen and branched or unbranched alkyl having 1 to 4 carbon atoms which may be partially or wholly halogenated;
R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 9 , R 10 , R 11 and R 12 are each independently selected from the group consisting of morpholine, piperidine, piperazine, imidazole and tetrazole;
m is 0, 1 or 2;
W is oxygen or sulfur;
X is directly bonded to one or two -YZ. ) 前記ｐ３８キナーゼ阻害剤が、式６で表される化合物又はその製薬学的に許容される誘導体であることを特徴とする請求項４に記載の使用。
Figure 2005528374
 （式中、
Ｇは、炭素数６〜１０の芳香族炭素環又は飽和もしくは不飽和の炭素数３〜１０の非芳香族炭素環；あるいは、
Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を含む６〜１０員環のヘテロアリール；あるいは、
Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を含む５〜８員環の単環式複素環；あるいは、
Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を含む８〜１１員環の二環式複素環であり、Ｇが１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3で置換され；
Ａｒは、フェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インダニル、インデニル又はインドリルを表し、それぞれが１個又はそれより多くのＲ4又はＲ5で置換されていてもよく；
Ｘは、１〜２個のオキソ基又は１〜３個の炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシもしくは炭素数１〜４のアルキルアミノ鎖で置換されていてもよい、炭素数５〜８のシクロアルキル又はシクロアルケニル；あるいは、
フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ジヒドロピリジノニル、マレイミジル、ジヒドロマレイミジル、ピペリジニル、ベンゾイミダゾール、３Ｈ−イミダゾ[4,5-b]ピリジン、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルを表し；
Ｙは結合、又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の飽和、不飽和の分岐もしくは分岐していない炭素鎖であって、前記炭素鎖中の１個又はそれより多くのメチレン基がO、N又はS(O)mで置換されていてもよく、またＹは、１〜２個のオキソ基、フェニル、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい１個又はそれより多くの炭素数１〜４のアルキルによって独立して置換されていてもよく；
Ｚは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、ピラニルを表し、それぞれが、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキル−S(O)m、CN、CONH2、COOH、又はフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルキルもしくは炭素数１〜６のアルコキシからなる群から選択される１〜２個で置換されていてもよいフェニルアミノの１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、
テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラノニル、１，３−ジオキサノニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリノスルホキシジル、チオモルホリノスルホニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリミドニル、シクロヘキサノニル、シクロヘキサノリル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシジル又はテトラメチレンスルホニルを表し、それぞれが、ニトリル、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−Ｃ1-3アルキル、CONH2、フェニルアミノ−Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキルの１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、
ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、ニトリル、アミノ、ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルコキシ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、アミノ窒素が炭素数１〜３のアルキルもしくは炭素数１〜５のアルコキシアルキル、ピリジニル−Ｃ1-3アルキル、イミダゾリル−Ｃ1-3アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル−Ｃ1-3アルキル、カルボキサミド−Ｃ1-3アルキル、フェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル、Ｃ1-6アルキル−S(O)m、又はフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル−S(O)mに共有結合している第２もしくは第３アミン；あるいは、
Ｃ1-6アルキル−S(O)m、及びびフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル−S(O)mを表し；
Ｒ1はそれぞれ独立して、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜１０のアルキルであって、炭素数３〜１０のシクロアルカニル、ヒドロキシ、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル又はイソチアゾリルの１〜３個で置換されていてもよく、前記置換基はそれぞれ、ハロゲン、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルカニル、炭素数５〜８のシクロアルケニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ及びモノ−もしくはジ（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニルから選択される１〜５個の基で任意に置換されていてもよいもの；あるいは、
シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ又はシクロヘプチルオキシであって、それぞれが部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基、ＣＮ、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はアリールの１〜３個で置換されていてもよいシクロアルキル、又はそのようなシクロアルキル基の類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がそれぞれ独立してO、S(O)m、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで置換されているもの；あるいは、
フェニルオキシ又はベンジルオキシであって、それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基、ＣＮ、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はアリールの１〜３個で置換されていてもよいもの、又はそのようなシクロアリール基の類似化合物で、環を構成する１〜２個のメチレン基が独立してＮで置換されているもの；あるいは、
シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニルであって、それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基、ＣＮ、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はアリールの１〜３個で置換されていてもよいもの、又はそのようなシクロアルキル基の類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がそれぞれ独立してO、S(O)m、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで置換されているもの；あるいは、
炭素数３〜１０の分岐もしくは分岐していないアルケニルであって、それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、炭素数１〜５の分岐または分岐していないアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル又はイソチアゾリルの１〜３個で置換されていてもよく、前記置換基はそれぞれハロゲン、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキル、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニルの０〜５個で置換されているもの、又はO、N及びS(O)mから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子が介在していてもよい炭素数３〜１０の分岐もしくは分岐していないアルケニル；あるいは、
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニルであって、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいシクロアルケニル基；あるいは、
ニトリル、ハロゲン；あるいは、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニル；あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を３個有するシリル；あるいは、
部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい、分岐もしくは分岐していない炭素数３〜６のアルキニル炭素鎖で、前記炭素鎖において、１個又はそれより多くのメチレン基がO、NH又はS(O)mで置換されていてもよく、かつ、前記アルキニル基が独立して、１〜２個のオキソ基、ピロリジニル、ピロリル、１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル１個以上、ニトリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノで置換されていてもよく；
Ｒ2、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルキル、アセチル、アロイル、それぞれが部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐もしくは分岐していないアルコキシ、ハロゲン、ニトリル、メトキシカルボニル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル−Ｓ（Ｏ）m又はフェニルスルホニル；あるいは、
炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、ニトリル、ハロゲン；あるいは、
ＯＲ6；あるいは、
ニトロ；あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ−Ｓ（Ｏ）2、又はＨ2ＮＳＯ2を表し；
Ｒ3はそれぞれ独立して、フェニル、ナフチル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル（pterindinyl）、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル又はインダゾリルであって、前記のそれぞれが、フェニル、ナフチル、このパラグラフ前記に挙げたような複素環もしくはヘテロアリール、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルキル、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルＣ1-5アルキル、ナフチルＣ1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトリル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、複素環部位もしくはヘテロアリール部位がこのパラグラフ前記に挙げたようなものであるヘテロアリールオキシもしくは複素環オキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこのパラグラフ前記に挙げたようなものであるヘテロアリールアミノもしくは複素環アミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−Ｃ1-5アルキル、アミノ−S(O)2、ジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−S(O)2、Ｒ7−Ｃ1-5アルキル、Ｒ8−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ9−C(O)−Ｃ1-5アルキル、Ｒ10−Ｃ1-5アルキル（Ｒ11）Ｎ、カルボキシ−モノ−もしくはジ−（Ｃ1-5アルキル）−アミノの１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、
ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルから選択される縮合アリール、又は、シクロペンテノピリジニル、シクロヘキサノピリジニル、シクロペンタノピリミジニル、シクロヘキサノピリミジニル、シクロペンタノピラジニル、シクロヘキサノピラジニル、シクロペンタノピリダジニル、シクロヘキサノピリダジニル、シクロペンタノキノリニル、シクロヘキサノキノリニル、シクロペンタノイソキノリニル、シクロヘキサノイソキノリニル、シクロペンタノインドリル、シクロヘキサノインドリル、シクロペンタノベンゾイミダゾリル、シクロヘキサノベンゾイミダゾリル、シクロペンタノベンゾオキサゾリル、シクロヘキサノベンゾオキサゾリル、シクロペンタノイミダゾリル、シクロヘキサノイミダゾリル、シクロペンタノチエニル及びシクロヘキサノチエニルから選択される縮合ヘテロアリールであって、前記縮合アリール又は縮合ヘテロアリール環が独立して、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキル、ハロゲン、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこのパラグラフ上記に挙げたようなものであるヘテロアリールオキシもしくは複素環オキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこのパラグラフ上記に挙げたようなものであるヘテロアリールアミノもしくは複素環アミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-4アルキル-OC(O)、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル、Ｒ12−Ｃ1-5アルキル、Ｒ13−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ14−C(O)−Ｃ1-5アルキル又はＲ15−Ｃ1-5アルキル（Ｒ16）Ｎの０〜３個で置換されているもの；あるいは、
シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニルで、それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいもの、又はこのようなシクロアルキル基の類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基が独立してO、S、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで置換されているもの；あるいは、
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニルで、それぞれ１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｃ1-4アルキル−フェニル−C(O)−Ｃ1-4アルキル−、Ｃ1-4アルキル−C(O)−Ｃ1-4アルキル−又はＣ1-4アルキル−フェニル−S(O)m−Ｃ1-4アルキル−；あるいは、
それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、または任意でＲ17で置換されていてもよい、炭素数１〜６のアルキル又は炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルコキシ；あるいは、
ＯＲ18又はＯＲ18で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル；あるいは、
Ｒ19で置換されていてもよい、アミノ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-5アルキル）アミノ；あるいは、
R20C(O)N(R21)-、R22O-もしくはR23R24NC(O)-、またはR26(CH2)mC(O)N(R21)-もしくはR26C(O)(CH2)mN(R21)-；あるいは、
R23R24NC(O)-で置換されている炭素数２〜６のアルケニル；あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数２〜６の分岐もしくは分岐されていないアルキニルで、該アルキニルにおいて１個又はそれより多くのメチレン基がO、NH、S(O)mで置換されていてもよく、かつ、前記アルキニル基が、１〜２個のオキソ基、ピロルジニル(pyrroldinyl)、ピロリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、又は１個以上のハロゲン原子、ニトリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、もしくは１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノで置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル１個以上で置換されていてもよいもの；あるいは、
アロイルを表し；
Ｒ6は、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、Ｒ26で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキルを表し；
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ17、Ｒ19、Ｒ25及びＲ26はそれぞれ独立して、ニトリル、フェニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピリジニル、テトラゾリル、アミノ又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノを表し；
Ｒ11及びＲ16はそれぞれ独立して水素又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキルを表し；
Ｒ18は独立して水素、又はオキソもしくはＲ25によって独立して置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキルを表し；
Ｒ20は独立して、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル、フェニル又はピリジニルを表し；
Ｒ21は独立して水素、又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルを表し；
Ｒ22、Ｒ23及びＲ24はそれぞれ独立して水素、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキルを表し、前記炭素数１〜６のアルキルには１個またはそれより多くのO、N又はSが介在していてもよく、かつ、前記炭素数１〜６のアルキルは、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、フェニル、ピリジニル、アミノ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノでそれぞれ独立して置換されていてもよく、これら置換基がそれぞれ部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノで置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｒ23及びＲ24は一緒になって複素環又はヘテロアリール環を形成してもよく；
ｍは０、１又は２；
Ｗは酸素又は硫黄である。） The use according to claim 4, wherein the p38 kinase inhibitor is a compound represented by formula 6 or a pharmaceutically acceptable derivative thereof.
Figure 2005528374
 (Where
G is an aromatic carbocyclic ring having 6 to 10 carbon atoms or a saturated or unsaturated non-aromatic carbocyclic ring having 3 to 10 carbon atoms;
A 6-10 membered heteroaryl containing one or more heteroatoms selected from O, N and S; or
A 5- to 8-membered monocyclic heterocycle containing one or more heteroatoms selected from O, N and S; or
An 8- to 11-membered bicyclic heterocycle containing one or more heteroatoms selected from O, N and S, wherein G is one or more R 1 , R 2 or R Substituted with 3 ;
Ar represents phenyl, naphthyl, quinolinyl, isoquinolinyl, tetrahydronaphthyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, benzoimidazolyl, benzofuranyl, dihydrobenzofuranyl, indolinyl, benzothienyl, dihydrobenzothienyl, indanyl, indenyl or indolyl Each may be substituted with one or more R 4 or R 5 ;
X is a carbon which may be substituted with 1 to 2 oxo groups or 1 to 3 alkyls having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms or alkylamino chain having 1 to 4 carbon atoms. A cycloalkyl or cycloalkenyl of the number 5-8; or
Phenyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridinonyl, dihydropyridinonyl, maleimidyl, dihydromalemidyl, piperidinyl, benzimidazole, 3H-imidazo [4,5-b] pyridine, piperazinyl, pyridazinyl Or represents pyrazinyl;
Y is a bond, or a saturated or unsaturated branched or unbranched carbon chain having 1 to 4 carbon atoms which may be partially or wholly halogenated, and one or more thereof More methylene groups may be substituted with O, N or S (O) m , and Y may be substituted with 1-2 oxo groups, phenyl, or one or more halogen atoms Optionally independently substituted by one or more alkyls having 1 to 4 carbon atoms;
Z represents phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, thienyl, pyranyl, each of which is halogen, alkyl having 1 to 6 carbons, alkoxy having 1 to 6 carbons, Hydroxy, amino, mono- or di- (C 1-3 alkyl) amino, C 1-6 alkyl-S (O) m , CN, CONH 2 , COOH, or phenyl ring is halogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms Or one optionally substituted with 1-3 of phenylamino optionally substituted with 1-2 selected from the group consisting of alkoxy having 1 to 6 carbons; or
Tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, 1,3-dioxolanonyl, 1,3-dioxanonyl, 1,4-dioxanyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiomorpholinosulfoxydyl, thiomorpholinosulfonyl, piperidinyl, piperidinonyl, piperazinyl, tetrahydropyrimidinyl, Cyclohexanonyl, cyclohexanolyl, pentamethylenesulfidyl, pentamethylenesulfoxydyl, pentamethylenesulfonyl, tetramethylenesulfide, tetramethylenesulfoxydyl or tetramethylenesulfonyl each represents a nitrile, 1 to 6 carbon atoms Alkyl, C 1-6 alkoxy, hydroxy, amino, mono- or di- (C 1-3 alkyl) amino-C 1-3 alkyl, CONH 2 , phenylamino-C 1-3 Optionally substituted with 1-3 of alkyl or C 1-3 alkoxy-C 1-3 alkyl;
Halogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, nitrile, amino, hydroxy, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, NH 2 C (O), mono- or di- (C 1-3 alkyl) aminocarbonyl, mono- or di -(C 1-6 alkyl) amino, amino nitrogen is alkyl having 1 to 3 carbon atoms or alkoxyalkyl having 1 to 5 carbon atoms, pyridinyl-C 1-3 alkyl, imidazolyl-C 1-3 alkyl, tetrahydrofuranyl-C 1-3 alkyl, nitrile-C 1-3 alkyl, carboxamide-C 1-3 alkyl, phenyl ring is halogen, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, hydroxy or mono- or di- (C 1-3 alkyl) amino 1 to 2 optionally substituted phenyl, C 1-6 alkyl-S (O) m , or the phenyl ring is halogen, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, hydroxy, halogen, or mono- Or a secondary or tertiary amine covalently bonded to phenyl-S (O) m optionally substituted with 1-2 of di- (C 1-3 alkyl) amino; or
C 1-6 alkyl-S (O) m and the phenyl ring is substituted with 1-2 of halogen, alkoxy of 1 to 6 carbons, hydroxy or mono- or di- (C 1-3 alkyl) amino Represents optionally substituted phenyl-S (O) m ;
Each R 1 is independently alkyl having 1 to 10 carbon atoms which may be partially or wholly halogenated, and having 3 to 10 carbon atoms, cycloalkanyl, hydroxy, phenyl, naphthyl, pyridinyl, May be substituted with 1 to 3 of pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, furyl, isoxazolyl or isothiazolyl, each of which is halogenated, partially or fully halogenated May be alkyl having 1 to 6 carbon atoms, cycloalkanyl having 3 to 8 carbon atoms, cycloalkenyl having 5 to 8 carbon atoms, hydroxy, nitrile, partially or fully halogenated carbon number 1 to 3 alkoxy, NH 2 C (O), mono- - or di (C 1-3 alkyl) amino and mono - also Kuwaji (C 1-3 alkyl) optionally one may be substituted with 1-5 groups selected from aminocarbonyl; or
Cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy or cycloheptyloxy, each of which may be partially or fully halogenated, and partially or fully halogenated The ring may be substituted with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, cycloalkyl optionally substituted with 1 to 3 of CN, hydroxy C 1-3 alkyl or aryl, or an analog of such a cycloalkyl group. One to three methylene groups constituting each independently substituted with O, S (O) m , CHOH,>C═O,> C═S or NH; or
A phenyloxy or benzyloxy, each of which may be partially or fully halogenated, and optionally partially or fully halogenated, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, CN , Hydroxy C 1-3 alkyl or aryl which may be substituted by 1 to 3 or an analog of such a cycloaryl group, wherein 1 to 2 methylene groups constituting the ring are independently Substituted with N; or
Cyclopropanyl, cyclobutanyl, cyclopentanyl, cyclohexanyl, cycloheptanyl, bicyclopentanyl, bicyclohexanyl or bicycloheptanyl, each of which may be partially or wholly halogenated, and May be substituted with 1 to 3 alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms, which may be halogenated in general or in total, CN, hydroxy C 1-3 alkyl or aryl, or such cyclo A similar compound of an alkyl group in which 1 to 3 methylene groups constituting the ring are each independently substituted with O, S (O) m , CHOH,> C = O,> C = S or NH Or
A branched or unbranched alkenyl having 3 to 10 carbon atoms, each of which may be partially or wholly halogenated, and a branched or unbranched alkyl having 1 to 5 carbon atoms or phenyl , Naphthyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, furyl, isoxazolyl or isothiazolyl, each of which may be halogen, partially or wholly C1-C6 alkyl which may be halogenated, cyclopropanyl, cyclobutanyl, cyclopentanyl, cyclohexanyl, cycloheptanyl, bicyclopentanyl, bicyclohexanyl, bicycloheptanyl, hydroxy, nitrile, partial or Overall halogen Which may be an alkyloxy having 1 to 3 carbon atoms, NH 2 C (O), mono- - or di - (C 1-3 alkyl) which is substituted with 0-5 aminocarbonyl, or O, A branched or unbranched alkenyl having 3 to 10 carbon atoms optionally intervening with one or more heteroatoms selected from N and S (O) m ; or
Cyclopentenyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptenyl, cycloheptadienyl, bicyclohexenyl, or bicycloheptenyl, which is a cycloalkenyl group optionally substituted by 1 to 3 carbon atoms of an alkyl group Or
Nitrile, halogen; or
Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and propoxycarbonyl; or
A silyl having 3 alkyl groups of 1 to 4 carbon atoms which may be partially or wholly halogenated; or
A branched or unbranched alkynyl carbon chain which may be partially or wholly halogenated, in which one or more methylene groups are O, NH or Carbon number which may be substituted with S (O) m , and the alkynyl group may be independently substituted with 1 to 2 oxo groups, pyrrolidinyl, pyrrolyl, 1 or more halogen atoms One or more alkyls of 1-4, nitrile, morpholino, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, phenyl, pyridinyl, tetrazolyl, or mono- or di- (C 1-3 alkyl) optionally substituted by one or more halogen atoms ) Optionally substituted with amino;
R 2 , R 4, and R 5 are each partially or completely halogenated alkyl having 1 to 6 carbon atoms or unbranched alkyl, acetyl, aroyl, each partially or completely. C1-C4 branched or unbranched alkoxy, halogen, nitrile, methoxycarbonyl which may be halogenated, C1-3 alkyl-S (O which may be partially or fully halogenated ) M or phenylsulfonyl; or
C 1-6 alkoxy, hydroxy, amino, mono- or di- (C 1-4 alkyl) amino, nitrile, halogen;
OR 6 ; or
Nitro; or
Represents mono- or di- (C 1-4 alkyl) amino-S (O) 2 , or H 2 NSO 2, which may be partially or fully halogenated;
Each R 3 is independently phenyl, naphthyl, morpholinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thienyl, furyl, tetrahydrofuryl, isoxazolyl, isothiazolyl, quinolinyl , Isoquinolinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzoxazolyl, benzoisoxazolyl, benzopyrazolyl, benzothiofuranyl, cinnolinyl, pterindinyl, phthalazinyl, naphthipyridinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, plinyl or indazolyl, Each of the above is phenyl, naphthyl, heterocycle or heterocycle as listed above in this paragraph. Aryl, partially or wholly halogenated C 1-6 branched or unbranched alkyl, cyclopropanyl, cyclobutanyl, cyclopentanyl, cyclohexanyl, cycloheptanyl, bicyclopentanyl, bicyclo Hexanyl, bicycloheptanyl, phenyl C 1-5 alkyl, naphthyl C 1-5 alkyl, halogen, hydroxy, oxo, nitrile, partially or wholly halogenated alkyloxy having 1 to 3 carbon atoms , Phenyloxy, naphthyloxy, heterocyclic or heteroaryl moieties as defined above in this paragraph, heteroaryloxy or heterocyclic oxy, nitro, amino, mono- or di- (C 1-3 alkyl) Amino, phenylamino, naphthylamino, Heteroarylamino or heterocyclic amino Roariru site or heterocyclic ring moiety is such as mentioned in this paragraph the, NH 2 C (O), mono- - or di - (C 1-3 alkyl) aminocarbonyl, C 1 -5 alkyl-C (O) -C 1-4 alkyl, amino-C 1-5 alkyl, mono- or di- (C 1-3 alkyl) amino-C 1-5 alkyl, amino-S (O) 2 Di- (C 1-3 alkyl) amino-S (O) 2 , R 7 -C 1-5 alkyl, R 8 -C 1-5 alkoxy, R 9 -C (O) -C 1-5 alkyl, Optionally substituted by 1 to 3 of R 10 -C 1-5 alkyl (R 11 ) N, carboxy-mono- or di- (C 1-5 alkyl) -amino;
Fused aryl selected from benzocyclobutanyl, indanyl, indenyl, dihydronaphthyl, tetrahydronaphthyl, benzocycloheptanyl and benzocycloheptenyl, or cyclopentenopyridinyl, cyclohexanopyridinyl, cyclopentanopyrimidinyl , Cyclohexanopyrimidinyl, cyclopentanopyrazinyl, cyclohexanopyrazinyl, cyclopentanopyridazinyl, cyclohexanopyridazinyl, cyclopentanoquinolinyl, cyclohexanoquinolinyl, cyclopentanoisoquinolin Nyl, cyclohexanoisoquinolinyl, cyclopentanoindolyl, cyclohexanoindolyl, cyclopentanobenzoimidazolyl, cyclohexanobenzoimidazolyl, cyclopentanobenzoxazolyl, cyclohexanobe A fused heteroaryl selected from zooxazolyl, cyclopentanoimidazolyl, cyclohexanoimidazolyl, cyclopentanothienyl and cyclohexanothienyl, wherein said fused aryl or fused heteroaryl ring is independently phenyl, naphthyl, pyridinyl, pyrimidinyl , Pyrazinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, furyl, isoxazolyl, isothiazolyl, partially or fully halogenated alkyl having 1 to 6 carbon atoms, halogen, nitrile, partially or completely A heteroaryloxy group in which the optionally substituted halogenated alkyloxy, phenyloxy, naphthyloxy, heteroaryl moiety or heterocyclic moiety is as described above in this paragraph; Or heterocyclic-oxy, nitro, amino, mono- - or di - (C 1-3 alkyl) amino, phenylamino, naphthylamino, heteroaryl heteroaryl site or heterocyclic ring moiety are those as listed in this paragraph above Amino or heterocyclic amino, NH 2 C (O), mono- or di- (C 1-3 alkyl) aminocarbonyl, C 1-4 alkyl-OC (O), C 1-5 alkyl-C (O) — C 1-4 alkyl, amino-C 1-5 alkyl, mono- or di- (C 1-3 ) alkylamino-C 1-5 alkyl, R 12 -C 1-5 alkyl, R 13 -C 1-5 Substituted with 0 to 3 of alkoxy, R 14 —C (O) —C 1-5 alkyl or R 15 —C 1-5 alkyl (R 16 ) N; or
Cyclopropanyl, cyclobutanyl, cyclopentanyl, cyclohexanyl, cycloheptanyl, bicyclopentanyl, bicyclohexanyl or bicycloheptanyl, each of which may be partially or wholly halogenated, and 1-3 1 to 3 methylene groups which may be substituted with 1 to 3 alkyl groups or a similar compound of such a cycloalkyl group, wherein O, S, Substituted with CHOH,> C = O,> C = S or NH; or
Cyclopentenyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptenyl, cycloheptadienyl, bicyclohexenyl or bicycloheptenyl, each of which may be substituted with 1 to 3 carbon atoms alkyl group; or
C 1-4 alkyl-phenyl-C (O) -C 1-4 alkyl-, C 1-4 alkyl-C (O) -C 1-4 alkyl- or C 1-4 alkyl-phenyl-S (O) m -C 1-4 alkyl-; or
Each may be partially or fully halogenated or optionally may be substituted with R 17, alkoxy unbranched or branched 1-6 alkyl carbon atoms or 1 to 6 carbon atoms Or
C 1-6 alkyl optionally substituted with OR 18 or OR 18 ; or
Amino or mono- or di- (C 1-5 alkyl) amino optionally substituted by R 19 ; or
R 20 C (O) N (R 21 )-, R 22 O- or R 23 R 24 NC (O)-, or R 26 (CH 2 ) m C (O) N (R 21 )-or R 26 C (O) (CH 2 ) m N (R 21 )-; or
C 2-6 alkenyl substituted with R 23 R 24 NC (O) —;
C2-C6 branched or unbranched alkynyl which may be partially or fully halogenated, wherein one or more methylene groups are O, NH, S (O) m And the alkynyl group is 1 to 2 oxo groups, pyrroldinyl, pyrrolyl, morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, phenyl, pyridinyl, tetrazolyl, or one or more halogens Substituted with an atom, nitrile, morpholino, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, phenyl, pyridinyl, tetrazolyl, or mono- or di- (C 1-4 alkyl) amino optionally substituted with one or more halogen atoms May be substituted with one or more alkyls having 1 to 4 carbon atoms; ,
Represents aroyl;
R 6 represents alkyl having 1 to 4 carbon atoms which may be partially or wholly halogenated and which may be substituted with R 26 ;
R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 17 , R 19 , R 25 and R 26 are each independently nitrile, phenyl, morpholino, piperidinyl, piperazinyl , Imidazolyl, pyridinyl, tetrazolyl, amino or mono- or di- (C 1-4 alkyl) amino which may be partially or fully halogenated;
R 11 and R 16 each independently represent hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms which may be partially or wholly halogenated;
R 18 independently represents hydrogen, or oxo or alkyl having 1 to 4 carbon atoms which may be independently substituted with R 25 ;
R 20 independently represents alkyl having 1 to 10 carbon atoms, phenyl or pyridinyl which may be partially or wholly halogenated;
R 21 independently represents hydrogen or alkyl having 1 to 3 carbon atoms which may be partially or wholly halogenated;
R 22 , R 23 and R 24 each independently represent hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms which may be partially or wholly halogenated, Or more O, N or S may be present, and the alkyl having 1 to 6 carbon atoms may be mono- or di- (C 1-3 alkyl) aminocarbonyl, phenyl, pyridinyl, amino Or each independently substituted with mono- or di- (C 1-4 alkyl) amino, each of which may be partially or fully halogenated, and mono- or Optionally substituted with di- (C 1-3 alkyl) amino; or
R 23 and R 24 may together form a heterocycle or heteroaryl ring;
m is 0, 1 or 2;
W is oxygen or sulfur. ) 前記ｐ３８キナーゼ阻害剤が、式７で表される化合物又はその製薬学的に許容される誘導体であることを特徴とする請求項４に記載の使用。
Figure 2005528374
 （式中、
Ｅは炭素又は-O-、-NH-及び-S-から選択されるヘテロ原子基を表し；
Ｇは、炭素数６〜１０の芳香族炭素環又は飽和もしくは不飽和の炭素数３〜１０の非芳香族炭素環；あるいは、
O、N及びSから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を含む６〜１４員環の単環式、ニ環式又は三環式ヘテロアリール；あるいは、
O、N及びSから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を含む６〜８員環の単環式複素環；あるいは、
O、N及びSから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を含む８〜１１員環の二環式複素環であり、Ｇは、１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3で置換され；
Ａｒは、フェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インダニル、インデニル又はインドリルを表し、それぞれが１個又はそれより多くのＲ4又はＲ5で任意に置換されていてもよく；
Ｘは、１〜２個のオキソ基又は１〜３個の炭素数１〜４の分岐もしくは分岐していないアルキル、炭素数１〜４の分岐もしくは分岐していないアルコキシ又は炭素数１〜４の分岐もしくは分岐していないアルキルアミノ鎖で置換されていてもよい、炭素数５〜８のシクロアルキル又はシクロアルケニル；あるいは、
アリール、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ジヒドロピリジノニル、マレイミジル、ジヒドロマレイミジル、ピペリジニル、ベンゾイミダゾール、３Ｈ−イミダゾ[4,5-b]ピリジン、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルを表し、それぞれ独立して、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキルアミノ）カルボニル、NH2C(O)、Ｃ1-6アルキル−S(O)m又はハロゲンの１〜３個で置換されていてもよく；
Ｙは結合、又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の飽和、不飽和の分岐もしくは分岐していない炭素鎖であって、１個又はそれより多くの炭素原子がO、N又はS(O)mで置換されていてもよく、またＹは、１〜２個のオキソ基、ニトリル、フェニル、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい１個又はそれより多くの炭素数１〜４のアルキルによって独立して置換されていてもよく；
Ｚは、アリール；ピリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル及びピラニルから選択されるヘテロアリール；テトラヒドロピリミドニル、シクロヘキサノニル、シクロヘキサノリル、２−オキサ−もしくは２−チア−５−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラメチレンスルフィジル、テトラメチレンスルホキシジル又はテトラメチレンスルホニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラノニル、１，３−ジオキサノニル、１，４−ジオキサニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノスルホキシジル、チオモルホリノスルホニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピロリジニル及びジオキソラニルから選択される複素環であり、これらのＺはそれぞれ、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、アロイル、炭素数１〜３のアシル、オキソ、ヒドロキシ、ピリジニル−Ｃ1-3アルキル、イミダゾリル−Ｃ1-3アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル、カルボキシ、フェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル、Ｃ1-6アルキル−S(O)m、又はフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル−S(O)mの１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｚは、窒素原子がアミノＣ1-6アルキル、炭素数１〜３のアルキル、アリールＣ0-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-3アルキル、炭素数１〜５のアルコキシ、アロイル、炭素数１〜３のアシル、Ｃ1-3アルキル-S(O)m‐又はアリールＣ0-3アルキル-S(O)m‐で独立して一置換又は二置換されていてもよい、アミノ又はアミノ−Ｃ1-3アルキルの１〜３個で置換されていてもよく、アミノ基に結合する前記アルキル及びアリールはそれぞれ、ハロゲン、炭素原子１〜６のアルキル又は炭素原子１〜６のアルコキシからなる群から選択される１〜２個で置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｚは、アリール又はこのパラグラフ上記で説明したような複素環もしくはヘテロアリール１〜３個で置換されていてもよく、さらにこれらの置換基がそれぞれハロゲン、炭素原子１〜６のアルキル又は炭素原子１〜６のアルコキシで置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｚは、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、窒素原子が炭素数１〜３のアシル、炭素数１〜６のアルキル又はＣ1-3アルコキシＣ1-3アルキルで独立して一置換又は二置換されていてもよいアミノ、炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、Ｃ1-3アシルアミノ、ニトリルＣ1-4アルキル、Ｃ1-6アルキル-S(O)m、及びフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル-S(O)mを表し；
Ｒ1はそれぞれ独立して、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜１０の分岐もしくは分岐していないアルキルであって、１個又はそれより多くの炭素原子がO、N又はS(O)mで独立して置換されていてもよく、また、前記炭素数１〜１０のアルキルは、炭素数３〜１０のシクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、ジオキソラニル、イソキサゾリル又はイソチアゾリルの１〜３個で置換されていてもよく、前記置換基がそれぞれ、ハロゲン、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルカニル、炭素数５〜８のシクロアルケニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ及びモノ−もしくはジ（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニルから選択される１〜５個の基で置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｒ1は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ又はシクロヘプチルオキシであって、これらはそれぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基、ニトリル、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はアリールの１〜３個で置換されていてもよいもの、又はそのようなシクロアルキルの類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基が独立してO、S(O)m、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで置換されているもの；あるいは、
フェニルオキシ又はベンジルオキシであって、それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基、ニトリル、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はアリールの１〜３個で置換されていてもよいもの、又はそのようなシクロアリール基の類似化合物で、環を構成する１〜２個のメチレン基が独立してNで置換されているもの；あるいは、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニルであって、これらはそれぞれ部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基、ニトリル、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はアリールの１〜３個で置換されていてもよいもの、又はそのようなシクロアルキル基の類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基が独立してO、S(O)m、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで置換されているもの；あるいは、
炭素数３〜１０の分岐もしくは分岐していないアルケニルであって、これらはそれぞれ部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、炭素数１〜５の分岐もしくは分岐していないアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル又はイソチアゾリルの１〜３個で置換されていてもよく、前記置換基はそれぞれハロゲン、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキル、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニルの１〜５個で置換されているもの、又は炭素数３〜１０の分岐もしくは分岐していないアルケニルであって、O、N及びS(O)mから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子が介在していてもよいもの；あるいは、
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニルであって、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいシクロアルケニル基；あるいは、
オキソ、ニトリル、ハロゲン；あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を３個有するシリル；あるいは、
部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい、分岐もしくは分岐していない炭素数３〜６のアルキニル炭素鎖で、炭素鎖中の１個又はそれより多くのメチレン基がO、NH又はS(O)mで置換されていてもよく、かつ、前記アルキニル基が独立して、１〜２個のオキソ基、ヒドロキシ、ピロルジニル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル１個以上、ニトリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノで置換されていてもよい前記アルキニル炭素鎖を表し；
Ｒ2、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルキル、炭素数１〜６のアシル、アロイル、それぞれが部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐もしくは分岐していないアルコキシ、ハロゲン、メトキシカルボニル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル−S(O)m、又はフェニル−S(O)m；あるいは、
ＯＲ6、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、ニトロ、ハロゲン；あるいは、
窒素原子が炭素数１〜６のアルキル又はアリールＣ0-3アルキルで独立して一置換もしくはニ置換されていてもよいアミノ−S(O)m−、又は窒素原子が炭素数１〜３のアルキル、アリールＣ0-3アルキル、炭素数１〜６のアシル、Ｃ1-6アルキル−S(O)m−又はアリールＣ0-3アルキル−S(O)m−で独立して一置換もしくはニ置換されていてもよいアミノであり、このサブパラグラフ中に記載の前記アルキル及びアリールがそれぞれ部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、炭素数１〜６のアルキル又は炭素数１〜６のアルコキシからなる群から選択される１〜２個で置換されていてもよいものを表し；
Ｒ3はそれぞれ独立して、フェニル、ナフチル、モルホリノ、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾイル、[1,3,4]オキサジアゾール、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル（pterindinyl）、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル又はインダゾリルであって、これらはそれぞれ、フェニル、ナフチル、このパラグラフ前記に挙げたような複素環又はヘテロアリール、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルキル、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルＣ1-5アルキル、ナフチルＣ1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトリル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、複素環部位もしくはヘテロアリール部位がこのパラグラフ前記に挙げたようなヘテロアリールオキシもしくは複素環オキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこのパラグラフ前記に挙げたようなヘテロアリールアミノもしくは複素環アミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-5アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−Ｃ1-5アルキル、アミノ−S(O)2、ジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−S(O)2、Ｒ7−Ｃ1-5アルキル、Ｒ8−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ9−C(O)−Ｃ1-5アルキル、Ｒ10−Ｃ1-5アルキル（Ｒ11）Ｎ、カルボキシ−モノ−もしくはジ−（Ｃ1-5アルキル）−アミノの１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、
ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルから選択される縮合アリール、又は、シクロペンテノピリジニル、シクロヘキサノピリジニル、シクロペンタノピリミジニル、シクロヘキサノピリミジニル、シクロペンタノピラジニル、シクロヘキサノピラジニル、シクロペンタノピリダジニル、シクロヘキサノピリダジニル、シクロペンタノキノリニル、シクロヘキサノキノリニル、シクロペンタノイソキノリニル、シクロヘキサノイソキノリニル、シクロペンタノインドリル、シクロヘキサノインドリル、シクロペンタノベンゾイミダゾリル、シクロヘキサノベンゾイミダゾリル、シクロペンタノベンゾオキサゾリル、シクロヘキサノベンゾオキサゾリル、シクロペンタノイミダゾリル、シクロヘキサノイミダゾリル、シクロペンタノチエニル及びシクロヘキサノチエニルから選択される縮合ヘテロアリールであって、前記縮合アリール又は縮合ヘテロアリール環が、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキル、ハロゲン、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこのパラグラフ前記に挙げたようなヘテロアリールオキシもしくは複素環オキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこのパラグラフ前記に挙げたようなヘテロアリールアミノもしくは複素環アミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-4アルキル-OC(O)、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル、Ｒ12−Ｃ1-5アルキル、Ｒ13−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ14−C(O)−Ｃ1-5アルキル又はＲ15−Ｃ1-5アルキル（Ｒ16）Ｎの０〜３個で独立して置換されているもの；あるいは、
シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニルで、これらそれぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいもの、又は、このようなシクロアルキル基の類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がそれぞれ独立してO、S、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで置換されているもの；あるいは、
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニルで、それぞれ１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｃ1-4アルキル−フェニル−C(O)−Ｃ1-4アルキル−、Ｃ1-4アルキル−C(O)−Ｃ1-4アルキル−又はＣ1-4アルキル−フェニル−S(O)m−Ｃ1-4アルキル−；あるいは、
それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、またはＲ17で置換されていてもよい、炭素数１〜６のアルキル又は炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルコキシ；あるいは、
ＯＲ18又はＯＲ18で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル；あるいは、
Ｒ19で置換されていてもよい、アミノ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-5アルキル）アミノ；あるいは、
R20C(O)N(R21)-、R22O-、R23R24NC(O)-、R26(CH2)mC(O)N(R21)-、R23R24NC(O)-Ｃ1-3アルコキシ又はR26C(O)(CH2)mN(R21)-；あるいは、
R23R24NC(O)-で置換されている炭素数２〜６のアルケニル；あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数２〜６の分岐もしくは分岐していないアルキニル炭素鎖で、炭素鎖において１個又はそれより多くのメチレン基がO、NH、S(O)mで置換されていてもよく、また前記アルキニル基が、１〜２個のオキソ基、ピロルジニル、ピロリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、又は１個以上のハロゲン原子、ニトリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、もしくは１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノで置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル１個以上で任意に置換されていてもよいアルキニル炭素鎖；あるいは、
炭素数１〜６のアシル又はアロイルを表し；
Ｒ6は、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、Ｒ26で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキルを表し；
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ17、Ｒ19、Ｒ25及びＲ26はそれぞれ独立して、ニトリル、フェニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピリジニル、テトラゾリル、アミノ又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノを表し；
Ｒ11及びＲ16はそれぞれ独立して水素又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキルを表し；
Ｒ18は独立して水素又はオキソもしくはＲ25によって独立して置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキルを表し；
Ｒ20は独立して部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル、フェニル又はピリジニルを表し；
Ｒ21は独立して水素又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルを表し；
Ｒ22、Ｒ23及びＲ24はそれぞれ独立して水素又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキルを表し、前記炭素数１〜６のアルキルには１個またはそれより多くのO、N又はSが介在していてもよく、また前記炭素数１〜６のアルキルは、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、フェニル、ピリジニル、アミノ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノでそれぞれ独立して置換されていてもよく、これらの置換基それぞれは部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノで置換されていてもよいもの；
あるいは、
Ｒ23及びＲ24は一緒になって複素環又はヘテロアリール環を形成してもよく；
ｍは０、１又は２；
Ｗは酸素又は硫黄である。） The use according to claim 4, wherein the p38 kinase inhibitor is a compound represented by formula 7 or a pharmaceutically acceptable derivative thereof.
Figure 2005528374
 (Where
E represents carbon or a heteroatom group selected from —O—, —NH— and —S—;
G is an aromatic carbocyclic ring having 6 to 10 carbon atoms or a saturated or unsaturated non-aromatic carbocyclic ring having 3 to 10 carbon atoms;
A 6-14 membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heteroaryl containing one or more heteroatoms selected from O, N and S; or
A 6-8 membered monocyclic heterocycle containing one or more heteroatoms selected from O, N and S; or
An 8-11 membered bicyclic heterocycle containing one or more heteroatoms selected from O, N and S, wherein G is one or more R 1 , R 2 or Substituted with R 3 ;
Ar represents phenyl, naphthyl, quinolinyl, isoquinolinyl, tetrahydronaphthyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, benzoimidazolyl, benzofuranyl, dihydrobenzofuranyl, indolinyl, benzothienyl, dihydrobenzothienyl, indanyl, indenyl or indolyl Each optionally substituted with one or more R 4 or R 5 ;
X is 1 to 2 oxo groups or 1 to 3 C1-4 branched or unbranched alkyl, C1 to C4 branched or unbranched alkoxy, or C1 to C4 A C5-C8 cycloalkyl or cycloalkenyl optionally substituted with a branched or unbranched alkylamino chain; or
Aryl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridinonyl, dihydropyridinonyl, maleimidyl, dihydromalemidyl, piperidinyl, benzimidazole, 3H-imidazo [4,5-b] pyridine, piperazinyl, pyridazinyl Or pyrazinyl and each independently represents alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, hydroxy, nitrile, amino, mono- or di- (C 1-3 alkyl) amino, mono- or di Optionally substituted with 1-3 of (C 1-3 alkylamino) carbonyl, NH 2 C (O), C 1-6 alkyl-S (O) m or halogen;
Y is a bond or a C1-C4 saturated, unsaturated branched or unbranched carbon chain which may be partially or wholly halogenated, having one or more carbon atoms May be substituted with O, N or S (O) m and Y may be substituted with 1 to 2 oxo groups, nitrile, phenyl, or one or more halogen atoms Or may be independently substituted with more alkyl of 1 to 4 carbon atoms;
Z is aryl; heteroaryl selected from pyridinyl, piperazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, thienyl and pyranyl; tetrahydropyrimidonyl, cyclohexanonyl, cyclohexanolyl, 2- Oxa- or 2-thia-5-aza-bicyclo [2.2.1] heptanyl, pentamethylene sulfidyl, pentamethylene sulfoxydyl, pentamethylene sulfonyl, tetramethylene sulfidyl, tetramethylene sulfoxydyl or tetramethylene sulfonyl , Tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, 1,3-dioxolanonyl, 1,3-dioxanonyl, 1,4-dioxanyl, morpholino, thiomorpholino, thiomorpholinosulfoxydi , Thiomorpholinosulfonyl, piperidinyl, piperidinonyl, pyrrolidinyl and dioxolanyl, wherein Z is halogen, alkyl having 1 to 6 carbons, alkoxy having 1 to 6 carbons, C 1-3 Alkoxy-C 1-3 alkyl, C 1-6 alkoxycarbonyl, aroyl, C 1-3 acyl, oxo, hydroxy, pyridinyl-C 1-3 alkyl, imidazolyl-C 1-3 alkyl, tetrahydrofuranyl-C 1 -3 alkyl, nitrile-C 1-3 alkyl, nitrile, carboxy, phenyl ring is 1-2 of halogen, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, hydroxy or mono- or di- (C 1-3 alkyl) amino Optionally substituted phenyl, C 1-6 alkyl-S (O) m , or the phenyl ring is halogen, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, Optionally substituted with 1-3 of phenyl-S (O) m optionally substituted with 1-2 of hydroxy, halogen or mono- or di- ( C1-3alkyl ) amino; Or
Z is a nitrogen atom of amino C 1-6 alkyl, C 1-3 alkyl, aryl C 0-3 alkyl, C 1-5 alkoxy C 1-3 alkyl, C 1-5 alkoxy, aroyl, carbon An acyl of the number 1-3, C 1-3 alkyl-S (O) m — or aryl C 0-3 alkyl-S (O) m —, which may be independently mono- or di-substituted, amino or 1 to 3 of amino-C 1-3 alkyl may be substituted, and the alkyl and aryl bonded to the amino group are each selected from halogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, or alkoxy having 1 to 6 carbon atoms. Optionally substituted by 1 to 2 selected from the group consisting of;
Z may be substituted with 1 to 3 aryls or heterocycles or heteroaryls as described above in this paragraph, and these substituents are each halogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, or carbon atom 1 Optionally substituted with 6 to 6 alkoxy; or
Z is hydroxy, halogen, nitrile, nitrogen atom is independently mono- or di-substituted by acyl having 1 to 3 carbon atoms, alkyl having 1 to 6 carbon atoms or C 1-3 alkoxy C 1-3 alkyl. Amino, branched or unbranched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, C 1-3 acylamino, nitrile C 1-4 alkyl, C 1-6 alkyl-S (O) m And phenyl-S (O) m in which the phenyl ring may be substituted with 1 to 2 of halogen, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, hydroxy or mono- or di- (C 1-3 alkyl) amino Representation;
Each R 1 is independently a branched or unbranched alkyl having 1 to 10 carbon atoms which may be partially or wholly halogenated, wherein one or more carbon atoms are O, N or S (O) m may be independently substituted, and the alkyl having 1 to 10 carbon atoms is cycloalkyl having 3 to 10 carbon atoms, hydroxy, oxo, phenyl, naphthyl, pyridinyl, pyrimidinyl , Pyrazinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, furyl, dioxolanyl, isoxazolyl or isothiazolyl, each of which may be halogenated, partially or wholly halogenated C1-C6 alkyl which may be converted, C3-C8 cycloalkanyl, C5-C8 Cycloalkenyl, hydroxy, nitrile, partially or wholly halogenated alkoxy having 1 to 3 carbon atoms, NH 2 C (O), mono- or di (C 1-3 alkyl) amino and mono -Or optionally substituted with 1 to 5 groups selected from di (C 1-3 alkyl) aminocarbonyl; or
R 1 is cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy or cycloheptyloxy, each of which may be partially or fully halogenated, and partially or fully Or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may be halogenated, a nitrile, a hydroxy C 1-3 alkyl or aryl which may be substituted by 1 to 3, or an analog of such cycloalkyl Wherein 1 to 3 methylene groups constituting the ring are independently substituted with O, S (O) m , CHOH,>C═O,> C═S or NH; or
A phenyloxy or benzyloxy, each of which may be partially or fully halogenated and optionally partially or fully halogenated, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a nitrile , Hydroxy C 1-3 alkyl or aryl which may be substituted by 1 to 3 or an analog of such a cycloaryl group, wherein 1 to 2 methylene groups constituting the ring are independently Substituted by N; or
Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, bicyclopentanyl, bicyclohexanyl or bicycloheptanyl, each of which may be partially or fully halogenated, and partially or fully Optionally substituted with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may be halogenated, 1 to 3 of nitrile, hydroxy C 1-3 alkyl or aryl, or such cycloalkyl group Similar compounds in which 1 to 3 methylene groups constituting the ring are independently substituted with O, S (O) m , CHOH,>C═O,> C═S or NH; or
Branched or unbranched alkenyl having 3 to 10 carbon atoms, each of which may be partially or wholly halogenated, and each having 1 to 5 carbon atoms branched or unbranched, May be substituted with 1 to 3 of phenyl, naphthyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, furyl, isoxazolyl or isothiazolyl, each of the substituents being halogen, partial or total May be halogenated alkyl having 1 to 6 carbon atoms, cyclopropanyl, cyclobutanyl, cyclopentanyl, cyclohexanyl, cycloheptanyl, bicyclopentanyl, bicyclohexanyl, bicycloheptanyl, hydroxy, nitrile, partial Or overall Halogenated which may be an alkyloxy having 1 to 3 carbon atoms, NH 2 C (O), mono- - or di - (C 1-3 alkyl) which is substituted with 1-5 aminocarbonyl, or Branched or unbranched alkenyl having 3 to 10 carbon atoms, optionally intervening with one or more heteroatoms selected from O, N and S (O) m ; or
Cyclopentenyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptenyl, cycloheptadienyl, bicyclohexenyl, or bicycloheptenyl, which is a cycloalkenyl group optionally substituted by 1 to 3 carbon atoms of an alkyl group Or
Oxo, nitrile, halogen; or
A silyl having 3 alkyl groups of 1 to 4 carbon atoms which may be partially or wholly halogenated; or
A branched or unbranched C3-C6 alkynyl carbon chain which may be partially or fully halogenated, wherein one or more methylene groups in the carbon chain are O, NH or S (O) optionally substituted with m and the alkynyl group is independently substituted with 1 to 2 oxo groups, hydroxy, pyrrolidinyl, pyrrolyl, tetrahydropyranyl, one or more halogen atoms One or more alkyls of 1 to 4 carbon atoms, nitrile, morpholino, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, phenyl, pyridinyl, tetrazolyl, or mono- or di- (optionally substituted with one or more halogen atoms) C 1-3 alkyl) represents the alkynyl carbon chain optionally substituted with amino;
R 2 , R 4 and R 5 are each a branched or unbranched alkyl having 1 to 6 carbon atoms which may be partially or wholly halogenated, acyl having 1 to 6 carbon atoms, aroyl, C1-C4 branched or unbranched alkoxy, halogen, methoxycarbonyl, optionally partially or fully halogenated, C 1-3 alkyl optionally partially or fully halogenated -S (O) m , or phenyl-S (O) m ;
OR 6 , C 1-6 alkoxy, hydroxy, nitrile, nitro, halogen; or
The nitrogen atom is an amino-S (O) m -which may be independently mono- or di-substituted with alkyl having 1 to 6 carbon atoms or aryl C 0-3 alkyl, or the nitrogen atom having 1 to 3 carbon atoms; Alkyl, aryl C 0-3 alkyl, C 1-6 acyl, C 1-6 alkyl-S (O) m — or aryl C 0-3 alkyl-S (O) m — independently monosubstituted or An optionally substituted amino, wherein the alkyl and aryl described in this subparagraph may be partially or wholly halogenated, and each having 1 to 6 carbon atoms or carbon atoms; Represents an optionally substituted one or two selected from the group consisting of 1 to 6 alkoxy;
Each R 3 is independently phenyl, naphthyl, morpholino, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazoyl, [1,3,4] oxadiazole, triazolyl, tetrazolyl, thienyl , Furyl, tetrahydrofuryl, isoxazolyl, isothiazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzoxazolyl, benzoisoxazolyl, benzopyrazolyl, benzothiofuranyl, cinnolinyl, pterindinyl, phthalazinyl, naphthapyridinyl, Quinoxalinyl, quinazolinyl, purinyl or indazolyl, each of which is phenyl, naphthyl, as listed above in this paragraph Heterocycle or heteroaryl, C 1-6 branched or unbranched alkyl, which may be partially or wholly halogenated, cyclopropanyl, cyclobutanyl, cyclopentanyl, cyclohexanyl, cycloheptanyl, bicyclo Pentanyl, bicyclohexanyl, bicycloheptanyl, phenyl C 1-5 alkyl, naphthyl C 1-5 alkyl, halogen, hydroxy, oxo, nitrile, partially or fully halogenated carbon number 1 The alkoxy, phenyloxy, naphthyloxy, heterocyclic or heteroaryl moiety of 3 is heteroaryloxy or heterocyclic oxy, nitro, amino, mono- or di- (C 1-3 alkyl) as previously mentioned in this paragraph Amino, phenylamino, naphthylamino, A heteroaryl moiety or a heterocyclic moiety is a heteroarylamino or heterocyclic amino such as listed above in this paragraph, NH 2 C (O), mono- or di- (C 1-3 alkyl) aminocarbonyl, C 1-5 Alkyl-C (O) -C 1-4 alkyl, amino-C 1-5 alkyl, mono- or di- (C 1-5 alkyl) amino, mono- or di- (C 1-3 alkyl) amino-C 1-5 alkyl, amino-S (O) 2 , di- (C 1-3 alkyl) amino-S (O) 2 , R 7 -C 1-5 alkyl, R 8 -C 1-5 alkoxy, R 9 Substituted with 1 to 3 of -C (O) -C 1-5 alkyl, R 10 -C 1-5 alkyl (R 11 ) N, carboxy-mono- or di- (C 1-5 alkyl) -amino You may have; or
Fused aryl selected from benzocyclobutanyl, indanyl, indenyl, dihydronaphthyl, tetrahydronaphthyl, benzocycloheptanyl and benzocycloheptenyl, or cyclopentenopyridinyl, cyclohexanopyridinyl, cyclopentanopyrimidinyl , Cyclohexanopyrimidinyl, cyclopentanopyrazinyl, cyclohexanopyrazinyl, cyclopentanopyridazinyl, cyclohexanopyridazinyl, cyclopentanoquinolinyl, cyclohexanoquinolinyl, cyclopentanoisoquinolin Nyl, cyclohexanoisoquinolinyl, cyclopentanoindolyl, cyclohexanoindolyl, cyclopentanobenzoimidazolyl, cyclohexanobenzoimidazolyl, cyclopentanobenzoxazolyl, cyclohexanobe Fused heteroaryl selected from zooxazolyl, cyclopentanoimidazolyl, cyclohexanoimidazolyl, cyclopentanothienyl and cyclohexanothienyl, wherein the fused aryl or fused heteroaryl ring is phenyl, naphthyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, Pyridazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, furyl, isoxazolyl, isothiazolyl, partially or fully halogenated alkyl having 1 to 6 carbon atoms, halogen, nitrile, partially or fully halogenated The alkyloxy, phenyloxy, naphthyloxy, heteroaryl moiety or heterocyclic moiety having 1 to 3 carbon atoms may be a heteroaryloxy or heterocyclic group as described above in this paragraph. Shi, nitro, amino, mono- - or di - (C 1-3 alkyl) amino, phenylamino, naphthylamino, heteroarylamino or heterocyclic amino such as heteroaryl aryl moiety or heterocyclic ring moiety is listed in this paragraph above, NH 2 C (O), mono- or di- (C 1-3 alkyl) aminocarbonyl, C 1-4 alkyl-OC (O), C 1-5 alkyl-C (O) -C 1-4 alkyl, Amino-C 1-5 alkyl, mono- or di- (C 1-3 ) alkylamino-C 1-5 alkyl, R 12 -C 1-5 alkyl, R 13 -C 1-5 alkoxy, R 14 -C (O) -C 1-5 alkyl or R 15 -C 1-5 alkyl (R 16 ) N independently substituted with 0-3; or
Cyclopropanyl, cyclobutanyl, cyclopentanyl, cyclohexanyl, cycloheptanyl, bicyclopentanyl, bicyclohexanyl or bicycloheptanyl, each of which may be partially or fully halogenated, and 1 to A group which may be substituted with three alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms, or a similar compound of such a cycloalkyl group, wherein 1 to 3 methylene groups constituting the ring are each independently O , S, CHOH,> C = O,> C = S or NH, or
Cyclopentenyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptenyl, cycloheptadienyl, bicyclohexenyl or bicycloheptenyl, each of which may be substituted with 1 to 3 carbon atoms alkyl group; or
C 1-4 alkyl-phenyl-C (O) -C 1-4 alkyl-, C 1-4 alkyl-C (O) -C 1-4 alkyl- or C 1-4 alkyl-phenyl-S (O) m -C 1-4 alkyl-; or
1 to 6 carbon alkyl or 1 to 6 branched or unbranched alkoxy, each of which may be partially or wholly halogenated or optionally substituted with R 17 ; or ,
C 1-6 alkyl optionally substituted with OR 18 or OR 18 ; or
Amino or mono- or di- (C 1-5 alkyl) amino optionally substituted by R 19 ; or
R 20 C (O) N (R 21 )-, R 22 O-, R 23 R 24 NC (O)-, R 26 (CH 2 ) m C (O) N (R 21 )-, R 23 R 24 NC (O) -C 1-3 alkoxy or R 26 C (O) (CH 2 ) m N (R 21 )-;
C 2-6 alkenyl substituted with R 23 R 24 NC (O) —;
A C2-C6 branched or unbranched alkynyl carbon chain which may be partially or fully halogenated, wherein one or more methylene groups in the carbon chain are O, NH, S (O ) may be substituted with m, also the alkynyl group, one to two oxo groups, Pirorujiniru, pyrrolyl, morpholino, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, phenyl, pyridinyl, tetrazolyl, or one or more halogen atoms, May be substituted with nitrile, morpholino, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, phenyl, pyridinyl, tetrazolyl, or mono- or di- (C 1-4 alkyl) amino optionally substituted with one or more halogen atoms An alkynyl carbon chain optionally substituted with one or more alkyls of 1 to 4 carbon atoms; Yes,
Represents acyl or aroyl having 1 to 6 carbon atoms;
R 6 represents alkyl having 1 to 4 carbon atoms which may be partially or wholly halogenated and which may be substituted with R 26 ;
R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 17 , R 19 , R 25 and R 26 are each independently nitrile, phenyl, morpholino, piperidinyl, piperazinyl , Imidazolyl, pyridinyl, tetrazolyl, amino or mono- or di- (C 1-4 alkyl) amino which may be partially or fully halogenated;
R 11 and R 16 each independently represent hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms which may be partially or wholly halogenated;
R 18 independently represents hydrogen or oxo or alkyl having 1 to 4 carbon atoms which may be independently substituted with R 25 ;
R 20 independently represents alkyl having 1 to 10 carbon atoms, phenyl or pyridinyl which may be partially or wholly halogenated;
R 21 independently represents hydrogen or alkyl having 1 to 3 carbon atoms which may be partially or wholly halogenated;
R 22 , R 23 and R 24 each independently represent hydrogen or alkyl having 1 to 6 carbon atoms which may be partially or wholly halogenated, and one alkyl is included in the alkyl having 1 to 6 carbon atoms. Or more O, N or S may be present, and the alkyl having 1 to 6 carbon atoms may be mono- or di- (C 1-3 alkyl) aminocarbonyl, phenyl, pyridinyl, amino or Each may be independently substituted with mono- or di- (C 1-4 alkyl) amino, each of these substituents may be partially or fully halogenated, and mono- or Optionally substituted with di- (C 1-3 alkyl) amino;
Or
R 23 and R 24 may together form a heterocycle or heteroaryl ring;
m is 0, 1 or 2;
W is oxygen or sulfur. ) 粘液分泌過多の治療のための治療上有効量のｐ３８キナーゼ阻害剤を少なくとも１種含有する、吸入に適した医薬処方物。   A pharmaceutical formulation suitable for inhalation comprising a therapeutically effective amount of a p38 kinase inhibitor for the treatment of mucus hypersecretion. 単回投与が前記ｐ３８キナーゼ阻害剤の投与量の１００〜１００００μｇであることを特徴とする請求項１３に記載の医薬組成物。   14. The pharmaceutical composition according to claim 13, wherein a single dose is 100 to 10,000 [mu] g of the dose of the p38 kinase inhibitor. 前記組成物が、吸入性粉末、噴射剤含有定量エアロゾル及び噴射剤を含まない吸入性溶液又は懸濁液の中から選択される製剤であることを特徴とする請求項１３又は１４に記載の医薬組成物。   The pharmaceutical composition according to claim 13 or 14, wherein the composition is a preparation selected from an inhalable powder, a propellant-containing quantitative aerosol, and an inhalable solution or suspension containing no propellant. Composition. 前記組成物が、前記ｐ３８キナーゼ阻害剤を生理的に許容される好適な賦形剤との混合物として含有する吸入性粉末であり、前記賦形剤が単糖類、二糖類、オリゴ糖類及び多糖類、多価アルコール類、塩類又はこれら賦形剤相互の混合物の中から選択されることを特徴とする請求項１３、１４又は１５に記載の医薬組成物。   The composition is an inhalable powder containing the p38 kinase inhibitor as a mixture with suitable physiologically acceptable excipients, the excipients being monosaccharides, disaccharides, oligosaccharides and polysaccharides The pharmaceutical composition according to claim 13, 14 or 15, selected from polyhydric alcohols, salts, and a mixture of these excipients. 前記賦形剤の最大平均粒径が２５０μｍまで、好ましくは１０〜１５０μｍの範囲である請求項１６に記載の吸入性粉末。   17. Inhalable powder according to claim 16, wherein the excipient has a maximum average particle size of up to 250 [mu] m, preferably in the range of 10 to 150 [mu] m. 請求項１６又は１７記載の吸入性粉末を含有するカプセル。   A capsule containing the inhalable powder according to claim 16 or 17. 前記組成物が、その成分として前記ｐ３８キナーゼ阻害剤のみを含有する吸入性粉末である請求項１５に記載の医薬組成物。   The pharmaceutical composition according to claim 15, wherein the composition is an inhalable powder containing only the p38 kinase inhibitor as its component. 前記組成物が、水、エタノール又は水とエタノールとの混合物を溶媒として含有する噴射剤を含まない吸入性溶液又は懸濁液である請求項１５に記載の医薬組成物。   The pharmaceutical composition according to claim 15, wherein the composition is an inhalable solution or suspension containing no propellant containing water, ethanol or a mixture of water and ethanol as a solvent. 前記ｐ３８キナーゼ阻害剤が、米国特許第5,716,972号明細書、同5,686,455号明細書、同5,656,644号明細書、同5,593,992号明細書、同5,593,991号明細書、同5,663,334号明細書、同5,670,527号明細書、同5,559,137号明細書、同5,658,903号明細書、同5,739,143号明細書、同5,756,499号明細書、同6,277,989号明細書、同6,340,685号明細書及び同 5,716,955号明細書、ＰＣＴ出願WO 92/12154、WO 94/19350、WO 95/09853、WO 95/09851、WO 95/09847、WO 95/09852、WO 97/25048、WO 97/25047、WO 97/33883、WO 97/35856、WO 97/35855、WO 97/36587、WO 97/47618、WO 97/16442、WO 97/16441、WO 97/12876、WO 98/25619、WO 98/06715、WO 98/07425、WO 98/28292、WO 98/56377、WO 98/07966、WO 98/56377、WO 98/22109、WO 98/24782、WO 98/24780、WO 98/22457、WO 98/52558、WO 98/52559、WO 98/52941、WO 98/52937、WO 98/52940、WO 98/56788、WO 98/27098、WO 98/47892、WO 98/47899、WO 98/50356、WO 98/32733、WO 99/58523、WO 99/01452、WO 99/01131、WO 99/01130、WO 99/01136、WO 99/17776、WO 99/32121、WO 99/58502、WO 99/58523、WO 99/57101、WO 99/61426、WO 99/59960、WO 99/59959、WO 99/00357、WO 99/03837、WO 99/01441、WO 99/01449、WO 99/03484、WO 99/15164、WO 99/32110、WO 99/32111、WO 99/32463、WO 99/64400、WO 99/43680、WO 99/17204、WO 99/25717、WO 99/50238、WO 99/61437、WO 99/61440、WO 00/26209、WO 00/18738、WO 00/17175、WO 00/20402、WO 00/01688、WO 00/07980、WO 00/07991、WO 00/06563、WO 00/12074、WO 00/12497、WO 00/31072、WO 00/31063、WO 00/23072、WO 00/31065、WO 00/35911、WO 00/39116、WO 00/43384、WO 00/41698、WO 00/69848、WO 00/26209、WO 00/63204、WO 00/07985、WO 00/59904、WO 00/71535、WO 00/10563、WO 00/25791、WO 00/55152、WO 00/55139、WO 00/17204、WO 00/36096、WO 00/55120、WO 00/55153、WO 00/56738、WO 01/21591、WO 01/29041、WO 01/29042、WO 01/62731、WO 01/05744、WO 01/05745、WO 01/05746、WO 01/05749、WO 01/05751、WO 01/27315、WO 01/42189、WO 01/00208、WO 01/42241、WO 01/34605、WO 01/47897、WO 01/64676、WO 01/37837、WO 01/38312、WO 01/38313、WO 01/36403、WO 01/38314、WO 01/47921及びWO 01/27089、DE19842833ならびにJP2000‐86657に開示されている化合物の群から選択される、請求項１３乃至２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。   The p38 kinase inhibitor is disclosed in U.S. Patent Nos. 5,716,972, 5,686,455, 5,656,644, 5,593,992, 5,593,991, 5,663,334, 5,670,527. No. 5,559,137, No. 5,658,903, No. 5,739,143, No. 5,756,499, No. 6,277,989, No. 6,340,685 and No. 5,716,955, PCT application WO 92/12154, WO 94/19350, WO 95/09853, WO 95/09851, WO 95/09847, WO 95/09852, WO 97/25048, WO 97/25047, WO 97/33883, WO 97/35856, WO 97/35855, WO 97/36587, WO 97/47618, WO 97/16442, WO 97/16441, WO 97/12876, WO 98/25619, WO 98/06715, WO 98/07425, WO 98/28292, WO 98/56377, WO 98/07966, WO 98/56377, WO 98/22109, WO 98/24782, WO 98/24780, WO 98/22457, WO 98/52558, WO 98/52559, WO 98/52941, WO 98/52937, WO 98/52940, WO 98/56788, WO 98/27098, WO 98/47892, WO 98/47899, WO 98/50356, WO 98/32733, WO 99/58523, WO 99/01452, WO 99/01131, WO 99/01130, WO 99/01136, WO 99/17776, WO 99/32121, WO 99/58502, WO 99/58523, WO 99/57101, WO 99/61426, WO 99/59960, WO 99/59959, WO 99/00357, WO 99/03837, WO 99/01441, WO 99/01449, WO 99/03484, WO 99/15164, WO 99/32110, WO 99/32111, WO 99/32463, WO 99/64400, WO 99/43680, WO 99/17204, WO 99/25717, WO 99/50238, WO 99/61437, WO 99/61440, WO 00/26209, WO 00/18738, WO 00/17175, WO 00/20402, WO 00/01688, WO 00/07980, WO 00/07991, WO 00/06563, WO 00/12074, WO 00/12497, WO 00/31072, WO 00/31063, WO 00/23072, WO 00/31065, WO 00/35911, WO 00/39116, WO 00/43384, WO 00/41698, WO 00/69848, WO 00/26209, WO 00/63204, WO 00/07985, WO 00/59904, WO 00/71535, WO 00/10563, WO 00/25791, WO 00/55152, WO 00/55139, WO 00/17204, WO 00/36096, WO 00/55120, WO 00/55153, WO 00/56738, WO 01/21591, WO 01/29041, WO 01/29042, WO 01/62731, WO 01/05744, WO 01/05745, WO 01/05746, WO 01/05749, WO 01/05751, WO 01/27315, WO 01/421 89, WO 01/00208, WO 01/42241, WO 01/34605, WO 01/47897, WO 01/64676, WO 01/37837, WO 01/38312, WO 01/38313, WO 01/36403, WO 01 / 21. A pharmaceutical composition according to any one of claims 13 to 20, selected from the group of compounds disclosed in 38314, WO 01/47921 and WO 01/27089, DE19842833 and JP2000-86657. 前記ｐ３８キナーゼ阻害剤が、米国特許第6,277,989号明細書、同6,340,685号明細書、WO 00/12074、WO 00/12497、WO 00/59904、WO 00/71535、WO 01/64676、WO 99/61426、WO 00/10563、WO 00/25791、WO 01/37837、WO 01/38312、WO 01/38313、WO 01/38314、WO 01/47921、WO 99/61437、WO 99/61440、WO 00/17175、WO 00/17204、WO 00/36096、WO 98/27098、WO 99/00357、WO 99/58502、WO 99/64400、WO 99/01131、WO 00/43384、WO 00/55152、WO 00/55139及びWO 01/36403に開示されている化合物の群から選択される、請求項２１に記載の医薬組成物。   The p38 kinase inhibitor is disclosed in U.S. Pat. , WO 00/10563, WO 00/25791, WO 01/37837, WO 01/38312, WO 01/38313, WO 01/38314, WO 01/47921, WO 99/61437, WO 99/61440, WO 00/17175 , WO 00/17204, WO 00/36096, WO 98/27098, WO 99/00357, WO 99/58502, WO 99/64400, WO 99/01131, WO 00/43384, WO 00/55152, WO 00/55139 And a pharmaceutical composition according to claim 21, selected from the group of compounds disclosed in WO 01/36403. 前記ｐ３８キナーゼ阻害剤が式１で表される化合物である請求項２２に記載の医薬組成物。
Figure 2005528374
 （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4は請求項５に記載の定義と同様である。） The pharmaceutical composition according to claim 22, wherein the p38 kinase inhibitor is a compound represented by Formula 1.
Figure 2005528374
 (Wherein R 1 , R 2 and R 4 are the same as defined in claim 5). 前記ｐ３８キナーゼ阻害剤が式２で表される化合物である請求項２２に記載の医薬組成物。
Figure 2005528374
 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ、ｍ、ｎ及びｌは請求項６に記載の定義と同様である。） The pharmaceutical composition according to claim 22, wherein the p38 kinase inhibitor is a compound represented by Formula 2.
Figure 2005528374
 (Wherein R 1 , R 2 , Ar, m, n and l are as defined in claim 6). 前記ｐ３８キナーゼ阻害剤が式３ａ、３ｂ、３ｃ又は３ｄで表される化合物である請求項２２に記載の医薬組成物。
Figure 2005528374
 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1及びＺ2は請求項７に記載の定義と同様である。） The pharmaceutical composition according to claim 22, wherein the p38 kinase inhibitor is a compound represented by the formula 3a, 3b, 3c or 3d.
Figure 2005528374
 (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , Z 1 and Z 2 are the same as defined in claim 7). 前記ｐ３８キナーゼ阻害剤が式４で表される化合物である請求項２２に記載の医薬組成物。
Figure 2005528374
 （式中、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｘ、Ｌ及びＱは請求項８に記載の定義と同様である。） The pharmaceutical composition according to claim 22, wherein the p38 kinase inhibitor is a compound represented by formula 4.
Figure 2005528374
 (In the formula, Ar 1 , Ar 2 , X, L and Q are as defined in claim 8). 前記ｐ３８キナーゼ阻害剤が式５で表される化合物である請求項２２に記載の医薬組成物。
Figure 2005528374
 （式中、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは請求項９に記載の定義と同様である。） The pharmaceutical composition according to claim 22, wherein the p38 kinase inhibitor is a compound represented by formula 5.
Figure 2005528374
 (In the formula, Ar 1 , Ar 2 , W, X, Y and Z are as defined in claim 9). 前記ｐ３８キナーゼ阻害剤が式５ａで表される化合物である請求項２２に記載の医薬組成物。
Figure 2005528374
 （式中、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは請求項１０に記載の定義と同様。） The pharmaceutical composition according to claim 22, wherein the p38 kinase inhibitor is a compound represented by formula 5a.
Figure 2005528374
 (In the formula, Ar 1 , Ar 2 , W, X, Y and Z are the same as defined in claim 10). 前記ｐ３８キナーゼ阻害剤が式６で表される化合物である請求項２２に記載の医薬組成物。
Figure 2005528374
 （式中、Ａｒ、Ｗ、Ｇ、Ｘ、Ｙ及びＺは請求項１１に記載の定義と同様である。） The pharmaceutical composition according to claim 22, wherein the p38 kinase inhibitor is a compound represented by formula 6.
Figure 2005528374
 (In the formula, Ar, W, G, X, Y and Z are as defined in claim 11). 前記ｐ３８キナーゼ阻害剤が式７で表される化合物である請求項２２に記載の医薬組成物。
Figure 2005528374
 （式中、Ａｒ、Ｗ、Ｇ、Ｅ、Ｘ、Ｙ及びＺは請求項１２に記載の定義と同様である。） The pharmaceutical composition according to claim 22, wherein the p38 kinase inhibitor is a compound represented by formula 7.
Figure 2005528374
 (In the formula, Ar, W, G, E, X, Y and Z are the same as defined in claim 12.)
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