JP2005526702A - Use of a glucokinase activator for the treatment of type 2 diabetes in combination with a glucagon antagonist - Google Patents

Use of a glucokinase activator for the treatment of type 2 diabetes in combination with a glucagon antagonist Download PDF

Info

Publication number
JP2005526702A
JP2005526702A JP2003548881A JP2003548881A JP2005526702A JP 2005526702 A JP2005526702 A JP 2005526702A JP 2003548881 A JP2003548881 A JP 2003548881A JP 2003548881 A JP2003548881 A JP 2003548881A JP 2005526702 A JP2005526702 A JP 2005526702A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
glucagon
glucokinase
activity
antagonist
condition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2003548881A
Other languages
Japanese (ja)
Inventor
ラウ、ジェスパー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novo Nordisk AS
Original Assignee
Novo Nordisk AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP02388015A external-priority patent/EP1336607A1/en
Priority claimed from US10/151,683 external-priority patent/US20030203946A1/en
Application filed by Novo Nordisk AS filed Critical Novo Nordisk AS
Publication of JP2005526702A publication Critical patent/JP2005526702A/en
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/10—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

本発明は、グルコキナーゼ活性の増加およびグルカゴンの活性の阻害が有益である疾患の管理、治療、制御または補助治療、例えば、１型または２型糖尿病の管理、治療、制御または補助的治療のための、グルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストの組み合わせの使用に関する。The present invention relates to the management, treatment, control or adjunct treatment of diseases in which increased glucokinase activity and inhibition of glucagon activity are beneficial, eg for the management, treatment, control or adjunct treatment of type 1 or type 2 diabetes Of the combination of a glucokinase activator and a glucagon antagonist.

Description

発明の分野Field of Invention

本発明は、グルコキナーゼ活性の増加およびグルカゴン活性の阻害が有益である疾患の管理、治療、制御または補助治療のための、例えば、１型または２型糖尿病の管理、治療、制御または補助的治療のための、グルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストの組み合わせの使用に関する。   The present invention relates to the management, treatment, control or adjunct treatment of diseases for which increased glucokinase activity and inhibition of glucagon activity are beneficial, eg management, treatment, control or adjunct treatment of type 1 or type 2 diabetes. For the use of a combination of a glucokinase activator and a glucagon antagonist.

発明の背景Background of the Invention

糖尿病は、グルコース代謝障害、とりわけ、糖尿病患者における血中グルコース濃度の上昇によって特徴付けられる。内在する基本的な欠陥により、糖尿病は２つの大きな群に分類される：１型糖尿病、またはインスリン依存真性糖尿病(IDDM)、これは患者の膵線でβ細胞の産生するインスリンが不足する場合に生じる：２型糖尿病、またはインスリン非依存真性糖尿病(NIDDM)、これは他の異常の領域に加えてβ細胞機能障害を有する患者において生じる。   Diabetes is characterized by impaired glucose metabolism, especially elevated blood glucose levels in diabetic patients. Due to the underlying flaws, diabetes is divided into two large groups: type 1 diabetes, or insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM), when the patient's pancreatic line is deficient in insulin produced by beta cells. Occurring: Type 2 diabetes, or non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM), which occurs in patients with β-cell dysfunction in addition to other areas of abnormalities.

１型糖尿病患者は、現在は、インスリンで治療されており、それに対して大部分の２型糖尿病患者はβ細胞機能を刺激するスルホニル尿素、または当該患者のインスリンに対する組織感受性を高める薬物、或いはインスリンの何れかで治療されている。適用されることによりインスリンに対する組織感受性を高める薬物の中では、メトホルミンが代表的な例である。   Type 1 diabetics are currently being treated with insulin, whereas most type 2 diabetics are sulfonylureas that stimulate β-cell function, or drugs that increase the tissue sensitivity of the patient to insulin, or insulin It is treated with either. Among the drugs that increase the tissue sensitivity to insulin when applied, metformin is a typical example.

スルホニル尿素が広くNIDDMの治療において使用されていても、この治療は殆どの症例において十分ではない：多くのNIDDM患者においては、スルホニル尿素は十分に血糖濃度を正常化することはなく、そのために、患者が糖尿病の合併症を獲得する危険性は高い。また、多くの患者は徐々にスルホニル尿素での治療に対する反応性を失っていくので、徐々にインスリン療法を強いられることになる。患者の経口血糖降下剤からインスリン療法へのこの移行は、通常はNIDDM患者におけるβ細胞の極度の消耗に帰せられるものである。   Even though sulfonylurea is widely used in the treatment of NIDDM, this treatment is not sufficient in most cases: in many NIDDM patients, sulfonylurea does not adequately normalize blood glucose levels, and therefore Patients are at high risk of acquiring diabetes complications. In addition, many patients gradually lose responsiveness to treatment with sulfonylurea and are gradually forced to take insulin therapy. This transition from the patient's oral hypoglycemic to insulin therapy is usually attributed to the extreme depletion of beta cells in NIDDM patients.

正常な対象、並びに糖尿病の対象においては、肝臓がグルコースを生産し、それによって低血糖症が回避される。このグルコース産生は、グリコーゲン貯蔵から、または新規のグルコース細胞内合成であるグルコネオゲネシスからのグルコース放出の何れかに由来する。しかしながら、２型糖尿病では、肝性グルコース産出の調節は制御性に乏しく、且つ増強されており、夜通しの絶食後では２倍になることもある。更に、これらの患者では、絶食性の血漿グルコース濃度の上昇と肝性グルコース産生の速度との間に強い相関関係が存在する。同様に、肝性グルコース産生は、１型糖尿病においても、当該疾患がインスリン療法により適切に制御されていない場合に増大する。   In normal subjects, as well as diabetic subjects, the liver produces glucose, thereby avoiding hypoglycemia. This glucose production is derived either from glycogen storage or glucose release from gluconeogenesis, a novel glucose intracellular synthesis. However, in type 2 diabetes, the regulation of hepatic glucose output is poorly controlled and enhanced, and may double after an overnight fast. Furthermore, in these patients there is a strong correlation between increased fasting plasma glucose levels and the rate of hepatic glucose production. Similarly, hepatic glucose production is increased in type 1 diabetes if the disease is not properly controlled by insulin therapy.

現存の糖尿病の治療形式では、十分な血糖コントロールを得ることはできないため、要求は満たされておらず、新規の治療学的アプローチが強く求められている。   Existing treatment regimes for diabetes do not meet the requirements because there is insufficient glycemic control, and there is a strong need for new therapeutic approaches.

動脈の疾患であるアテローム性動脈硬化症は、アメリカ合衆国および西ヨーロッパにおける主な死因であることが認められている。アテローム性動脈硬化症および閉塞性心疾患へと導く病理学的な進展順序は、よく知られるところである。この進展順序の最も初期の段階は、頚動脈、冠動脈および大脳動脈並びに大動脈における「脂肪条痕(fatty streaks)」の形成である。これらの病巣は黄色い色をしており、これは主に平滑筋細胞内並びに動脈および大動脈の内膜層のマクロファージにおいて見られる脂質堆積の存在による。更に、脂肪条痕に見られるコレステロールの大部分も同様に、脂質を負った内膜平滑筋細胞の蓄積と細胞外脂質、コラーゲン、エラスチンおよびプロテオグリカンによる包囲からなる「繊維性プラーク」の進展を生じさせるとの仮説もある。マトリックスへの当該細胞の付加が、より深層の細胞デブリスと更なる細胞外脂質の堆積を覆う繊維性キャップを形成する。当該脂質は主に遊離およびエステル化コレステロールである。当該繊維性プラークは徐々に生じ、そのうちに動脈閉塞の主な原因となる石灰化され壊死した「複雑な病巣」へと進展し、進行したアテローム性動脈硬化症の特徴である壁面の血栓症と動脈の筋組織の攣縮を生じる傾向が強くなる。   Atherosclerosis, an arterial disease, has been recognized as the leading cause of death in the United States and Western Europe. The pathological progression order leading to atherosclerosis and occlusive heart disease is well known. The earliest stage of this progression is the formation of “fatty streaks” in the carotid, coronary and cerebral arteries and aorta. These lesions are yellow in color, mainly due to the presence of lipid deposits found in smooth muscle cells and in macrophages of arterial and aortic intimal layers. In addition, the majority of cholesterol found in fatty streaks also results in the development of “fibrous plaques” consisting of accumulation of lipid-bearing intimal smooth muscle cells and envelopment by extracellular lipids, collagen, elastin and proteoglycans. There is also a hypothesis that The addition of the cells to the matrix forms a fibrous cap that covers deeper cell debris and additional extracellular lipid deposition. The lipid is mainly free and esterified cholesterol. The fibrous plaque gradually develops and then progresses to a calcified and necrotic "complex lesion" that is the main cause of arterial occlusion, and thrombosis on the wall that is characteristic of advanced atherosclerosis There is a greater tendency to cause spasm of arterial muscle tissue.

疫学的証拠は、高脂血症がアテローム性動脈硬化症に起因する新血管系疾患(CVD)の発症における主要な危険因子であると十分に証明している。近年、指導的医師らは、血症コレステロール値、特に低密度リポプロテインコレステロール値を低下することが、CVDの予防における極めて重要な処置であると再び強く論じるようになった。「正常値」の上限が、以前の認識よりも有意に低いことは今では知られている。結果として、西洋人の人口の多くの部分は特に危険性が高いということも今や理解されている。独立した危険因子には、糖耐性、左心室肥大、高血圧および男性であることが含まれる。心血管系疾患は、糖尿病患者においては特に一般的であり、これは少なくとも部分的には、この集団において複数の独立危険因子が存在しているためである。従って、人口全体、特に糖尿病患者においては、高脂質血症の治療を成功させることが治療上特に重要なことである。   Epidemiological evidence fully demonstrates that hyperlipidemia is a major risk factor in the development of neovascular disease (CVD) resulting from atherosclerosis. In recent years, leading physicians have again argued that lowering blood cholesterol levels, especially low density lipoprotein cholesterol levels, is a vital treatment in the prevention of CVD. It is now known that the upper limit of “normal value” is significantly lower than previous recognition. As a result, it is now understood that many parts of the Western population are particularly at risk. Independent risk factors include glucose tolerance, left ventricular hypertrophy, hypertension and males. Cardiovascular disease is particularly common in diabetic patients, at least partly because there are multiple independent risk factors in this population. Therefore, successful treatment of hyperlipidemia is of particular therapeutic importance in the entire population, especially in diabetic patients.

高血圧症(または高血圧)は、ヒト全体において、様々な他の異常、例えば、腎動脈狭窄、褐色細胞腫または内分泌系の異常など、の二次的症状として生じる状態である。しかしながら、高血圧はまた、原因となる主体や異常が知られていない多くの患者においての証拠である。そのような「本態性」高血圧は、多くの場合、肥満、糖尿病および高トリグリセリド血症などの異常と関連しているが、これらの異常の間にある関係は未だに明らかにはされていない。加えて、多くの患者が、疾患または異常に関するどのような徴候も他には全くないときにあっても、高血圧の症状は呈するのである。   Hypertension (or hypertension) is a condition that occurs as a secondary symptom in humans as a variety of other abnormalities, such as renal artery stenosis, pheochromocytoma or abnormal endocrine system. However, hypertension is also evidence in many patients whose causative agent or abnormality is unknown. Such “essential” hypertension is often associated with abnormalities such as obesity, diabetes and hypertriglyceridemia, but the relationship between these abnormalities has not yet been clarified. In addition, many patients present with symptoms of hypertension even when there are no other signs of disease or abnormality.

高血圧は、直接的に心不全、腎不全および脳卒中(脳出血)を引き起こすことが知られている。これらの状態は、患者を短期間で死に至らしめることが可能である。高血圧はまた、アテローム性動脈硬化や冠動脈疾患の進展に寄与している。これらの状態は、徐々に患者を弱らせ、長期間に亘って死に至らしめる。   Hypertension is known to directly cause heart failure, renal failure and stroke (cerebral hemorrhage). These conditions can cause the patient to die quickly. Hypertension has also contributed to the development of atherosclerosis and coronary artery disease. These conditions gradually weaken the patient and lead to death over time.

本態性高血圧の厳密な原因は知られていないが、多くの因子がこの疾患の発症に寄与していると考えられている。特筆すべきそのような因子は、ストレス、制御されていない情動、統制のないホルモン放出(レニン、アンジオテンシンアルドステロン系)、腎機能不全のための過度な塩分と水分、血管の収斂を導く血管壁の肥厚と脈管構造の肥大、並びに遺伝的因子である。   Although the exact cause of essential hypertension is not known, many factors are thought to contribute to the development of this disease. Notable such factors are stress, uncontrolled emotions, uncontrolled hormone release (renin, angiotensin aldosterone system), excessive salt and water for renal dysfunction, and vascular wall leading to vascular convergence. Thickening and enlargement of vasculature, as well as genetic factors.

本態性高血圧の治療は、前述の因子に留意することから着手されてきた。従って、広範囲のベータ−遮断薬、血管収縮剤、アンジオテンシン変換酵素阻害薬などが、降圧薬として開発され、市場で取引されている。これらの化合物を使用する高血圧の治療が、心不全、腎不全および脳出血などの短期間での死を防ぐためには有効であることは証明されている。しかしながら、アテローム性動脈硬化や心疾患の進展など、長期に亘る高血圧に起因するものに対しては依然として問題が残っている。これは、高血圧の程度は下がったが、本態性高血圧の根本的な原因がこの治療に対して反応しないことを暗示するものである。   Treatment of essential hypertension has been undertaken with attention to the aforementioned factors. Therefore, a wide range of beta-blockers, vasoconstrictors, angiotensin converting enzyme inhibitors and the like have been developed and marketed as antihypertensive drugs. Treatment of hypertension using these compounds has proven effective in preventing short-term deaths such as heart failure, renal failure and cerebral hemorrhage. However, problems still remain for those caused by long-term hypertension, such as atherosclerosis and the development of heart disease. This implies that although the extent of hypertension has decreased, the underlying cause of essential hypertension does not respond to this treatment.

高血圧症は、血中インスリン濃度の上昇、即ち、過インスリン症として知られる状態に関連している。インスリンは、ペプチドホルモンであり、その主な作用はグルコースの利用、タンパク質合成並びに中性脂質の形成および貯蔵を促進することであり、また更に、特に血管細胞増殖を促進し、腎でのナトリウム保持を高める作用もある。これらの後者の機能は、グルコース濃度に影響を与えずに成し遂げられ、且つ高血圧の原因となることが知られている。例えば、末梢血管系の増殖は、末梢毛細管の狭窄を引き起こし、同時にナトリウムの保持により血液量が増加する。従って、過インスリン症においてインスリン濃度を下げることで、高インスリン濃度によって引き起こされる異常な血管増殖と腎のナトリウム保持を防ぐことができ、それによって高血圧が緩和される。   Hypertension is associated with an increase in blood insulin concentration, a condition known as hyperinsulinism. Insulin is a peptide hormone whose main action is to promote glucose utilization, protein synthesis and the formation and storage of neutral lipids, and more particularly promotes vascular cell proliferation and retains sodium in the kidney There is also an action to increase These latter functions are known to be accomplished without affecting glucose concentration and to cause hypertension. For example, proliferation of the peripheral vasculature causes stenosis of the peripheral capillaries and at the same time increases blood volume due to sodium retention. Therefore, lowering insulin levels in hyperinsulinism can prevent abnormal vascular growth and renal sodium retention caused by high insulin levels, thereby alleviating hypertension.

心肥大は突然死、心筋梗塞および鬱血性心不全の発生における重要な危険因子である。これらの心臓における事象は、少なくとも部分的には、虚血および再灌流後の心筋障害に対する感受性の増大に起因し、これは患者の外において、並びに周辺の手術の環境において生じるものである。心筋の周辺の手術による不都合な結果、特に周辺手術による心筋梗塞を防止または最小限にする医学的な要求は未だに満たされてはいない。心臓以外であっても心臓であっても、何れの外科手術も、心筋梗塞または死に繋がる相当に大きな危険性を伴う。心臓以外の手術を受けたある700万人の患者での周辺手術における死および深刻な心筋合併症は、あるシリーズにおいて20-25%の高さで発生する危険性があると考えられる。加えて、１年間に冠動脈バイパス手術を受ける400,000人の患者のうち、周辺手術による心筋梗塞は5%、死者は1-2%であると見積もられている。現在ではこの領域に対する薬物療法、即ち、周辺手術での心筋虚血による心臓組織への損傷を減らし、虚血性事象に対する心臓の抵抗性を高めるようなものは存在しない。そのような療法は、救命、入院期間の短縮、生活の質の向上、および危険性の高い患者の全般的な健康管理に掛かる費用の削減を達成できるとして期待されている。   Cardiac hypertrophy is an important risk factor in the occurrence of sudden death, myocardial infarction and congestive heart failure. Events in these hearts are due, at least in part, to increased susceptibility to myocardial injury after ischemia and reperfusion, which occurs outside the patient and in the surrounding surgical environment. Medical demands for preventing or minimizing myocardial infarction, particularly from peripheral surgery, as a result of the unfavorable consequences of surgery around the myocardium, have not yet been met. Any surgical procedure, other than the heart or the heart, carries a significant risk of leading to myocardial infarction or death. Peripheral surgery deaths and serious myocardial complications in one million patients undergoing non-heart surgery are considered to be at risk of occurring as high as 20-25% in a series. In addition, of the 400,000 patients undergoing coronary artery bypass surgery per year, it is estimated that 5% of myocardial infarctions from peripheral surgery and 1-2% die. There is currently no drug therapy for this area, ie, reducing the damage to heart tissue due to myocardial ischemia in peripheral surgery and increasing the heart's resistance to ischemic events. Such therapies are expected to be able to achieve life savings, shorter hospital stays, improved quality of life, and reduced overall health care costs for high-risk patients.

本発明のもう１つの分野は、肥満または食欲調節である。   Another area of the invention is obesity or appetite regulation.

肥満は、非常にありふれた多くの疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、高血圧および糖尿病などの疾患の進展に関する周知の危険因子である。肥満者の発生率およびそれによるこれらの疾患は、産業化された世界全体の隅々で増加している。運動、食餌療法および食餌制限を除いては、効果的で且つ無難な減量のための確信的な薬理学的治療は、現在のところ存在しない。しかしながら、その影響は間接的ではあるが、致命的且つ一般的な疾患における危険因子として重要であるため、肥満の治療および／または食欲調節の手段を見出すことは重要である。   Obesity is a well-known risk factor for the development of many very common diseases such as atherosclerosis, hypertension and diabetes. The incidence of obesity and thereby these diseases are increasing in every corner of the industrialized world. Except for exercise, diet and dietary restrictions, there is currently no credible pharmacological treatment for effective and safe weight loss. However, although its effects are indirect, it is important as a risk factor in fatal and common diseases, so it is important to find a means of treating obesity and / or controlling appetite.

肥満という用語は、脂肪組織の過剰を意味する。この文脈において、肥満は、健康に危険を課す過剰な脂肪蓄積の程度として最も良く考察されるる。正常な個体と肥満した個体とを分けることは大凡ではあるにしても可能であるのに対して、肥満により課される健康の危険は、おそらくは増大する脂肪蓄積に関して連続している。フレイミンガム研究(Framingham study)の証明によると、望ましい体重よりも２０％超過することは明らかに健康の危険を課すことである(Mann GV N.Engl.J.Med 291:226, 1974)。アメリカ合衆国においては、アメリカ国立衛生研究所の肥満に関するコンセンサスパネルは、相対的体重または体重量インデックス(BMI=キログラム単位での体重割るメートル単位での身長の二乗)の20％の増加は、成人期初期のヒトにおいて第85百分位数を上回る健康危険率を構成する。これらの尺度を使用すると、20から30パーセントの成人男性と、30から40パーセントの成人女性がアメリカ合衆国においては肥満である(NIH, Ann Intern Med 103:147, 1985)。   The term obesity means an excess of adipose tissue. In this context, obesity is best considered as the extent of excessive fat accumulation that poses a health risk. While it is possible to roughly separate normal and obese individuals, the health risks imposed by obesity are probably continuous with respect to increased fat accumulation. As evidenced by the Framingham study, exceeding 20% of the desired weight is clearly a health risk (Mann GV N. Engl. J. Med 291: 226, 1974). In the United States, the National Institutes of Health obesity consensus panel shows that a 20% increase in relative body weight or body weight index (BMI = body weight in kilograms divided by squared height in meters) Constitutes a health risk rate greater than the 85th percentile in Using these scales, 20 to 30 percent of adult men and 30 to 40 percent of adult women are obese in the United States (NIH, Ann Intern Med 103: 147, 1985).

軽い肥満ですら、若死に、糖尿病、高血圧、アテローム性動脈硬化、胆嚢性疾患およびある種の癌の危険性が増加する。産業化された西欧世界においては、肥満の罹患率は過去数十年間で有意に増加した。肥満の高罹患率及びその健康に対する重大性から、その予防および治療が公衆衛生上の最優先事項であるべきである。   Even mild obesity increases the risk of diabetes, hypertension, atherosclerosis, gallbladder disease and certain types of cancer at an early age. In the industrialized Western world, the prevalence of obesity has increased significantly over the past few decades. Due to the high prevalence of obesity and its health consequences, its prevention and treatment should be a top public health priority.

エネルギー摂取量が消費量を上回ったとき、その過剰なカロリーは脂肪組織に蓄積し、この正味の正均衡が遷延する場合には、結果として肥満が生じる。即ち、体重均衡には２つの要素が存在し、その何れか一方（摂取量又は消費量）が異常であるときに肥満が引き起こされる。   When energy intake exceeds consumption, the excess calories accumulate in adipose tissue and obesity results if this net balance is prolonged. That is, there are two factors in weight balance, and obesity is caused when either one (intake or consumption) is abnormal.

摂食行動の調節はまだ完全には理解されていない。ある程度の食欲に関しては、視床下部の明瞭に区別された領域によって制御されている：視床下部の腹側外側核(VLH)における食欲中枢(feeding centre)と腹側内側視床下部(VMH)における満腹中枢(satiety centre)である。大脳皮質は、摂食を刺激する食欲中枢からの正の信号を受け、当該満腹中枢が、当該食欲中枢への抑制性インパルスを送ることによってこの過程を調節する。幾つかの調節過程がこれらの視床下部中枢を支配し得る。当該満腹中枢は、食事に続く血漿グルコースおよび／またはインスリンの増加により活性化される。食事に誘発される胃部の膨張状態は、もう１つの可能な抑制因子である。加えて、視床下部中枢は、カテコールアミンに対して感受性を有し、ベータ−アドレナリン作動性刺激は摂食行動を抑制する。結局、当該大脳皮質が摂食行動を制御し、食欲中枢から大脳皮質へのインパルスが唯一の情報入力(インプット)である。心理学的、社会的および遺伝学的因子もまた、食物摂取に影響を与える。   The regulation of feeding behavior is not yet fully understood. The degree of appetite is controlled by a distinct region in the hypothalamus: the feeding center in the ventral lateral nucleus (VLH) of the hypothalamus and the satiety center in the ventral medial hypothalamus (VMH) ( satiety centre). The cerebral cortex receives a positive signal from the appetite center that stimulates feeding, and the satiety center regulates this process by sending inhibitory impulses to the appetite center. Several regulatory processes can dominate these hypothalamic centers. The satiety center is activated by an increase in plasma glucose and / or insulin following the meal. Diet-induced gastric swelling is another possible inhibitor. In addition, the hypothalamic center is sensitive to catecholamines and beta-adrenergic stimuli inhibit feeding behavior. Eventually, the cerebral cortex controls feeding behavior, and the impulse from the appetite center to the cerebral cortex is the only information input. Psychological, social and genetic factors also influence food intake.

現在では、多様な技術が入手可能であり、それにより初期の減量が達成されている。不幸なことに、初期の減量が最適な治療目的ではない。寧ろ、問題は大部分の肥満患者が結局は彼らの体重を取り戻してしまうことにある。減量を確立し、および／または維持するために有効な手段は、今日、肥満の治療において挑戦されるべき主な対象である。   At present, a variety of techniques are available, thereby achieving initial weight loss. Unfortunately, initial weight loss is not the optimal therapeutic goal. Rather, the problem is that most obese patients eventually regain their weight. Effective means to establish and / or maintain weight loss are today the main subjects to be challenged in the treatment of obesity.

グルコキナーゼ(GK)は血中グルコースの恒常性を保つために重要な働きをしている。GKはグルコースのリン酸化を触媒し、肝細胞および膵β細胞における糖分解の速度を制限する反応である。肝臓において、GKはグルコース取り込みとグリコーゲン合成の両方の速度を決定し、また更に、種々のグルコース応答性遺伝子の調節に対しても重要であると考えられている(Girard, J.et al.,Annu Rev Nutr 17,325-352(1997))。当該β細胞においては、GKがグルコース利用を決定しており、それ故に、グルコース刺激によるインスリン分泌になくてはならない。GKはまた、視床下部におけるニューロン集団において発現し、そこにおいて、摂食行動に関連しており、また腸においても発現し、そこにおいて腸インクレチンの分泌に寄与している。   Glucokinase (GK) plays an important role in maintaining blood glucose homeostasis. GK is a reaction that catalyzes phosphorylation of glucose and limits the rate of glycolysis in hepatocytes and pancreatic β cells. In the liver, GK determines the rate of both glucose uptake and glycogen synthesis and is also thought to be important for the regulation of various glucose responsive genes (Girard, J. et al., Annu Rev Nutr 17,325-352 (1997)). In the β cells, GK determines glucose utilization, and therefore must be glucose-stimulated insulin secretion. GK is also expressed in neuronal populations in the hypothalamus, where it is associated with feeding behavior and also in the intestine, where it contributes to intestinal incretin secretion.

GKは、異なる２つの主な特徴を有する：グルコース反応を必要とする組織(主に肝臓と膵β細胞)に制限されるその発現と、ヘキソキナーゼファミリーの他のものよりも非常に高いグルコースに対するS0.5(8-12mM)である。これらの速動性特徴のために、血清グルコース濃度における変化は、肝臓でのグルコース代謝における変化により平衡を維持され、これと同様に肝グルコース生産とグルコース消費の間の均衡を調節する。 GK has two different main characteristics: its expression restricted to tissues that require a glucose response (mainly liver and pancreatic beta cells), and S for glucose much higher than others in the hexokinase family. 0.5 (8-12 mM). Because of these fast-moving features, changes in serum glucose concentration are balanced by changes in glucose metabolism in the liver, as well as regulating the balance between hepatic glucose production and glucose consumption.

従って、グルコキナーゼの活性化剤はグルコキナーゼ活性の増加が有益である疾患の治療にとって有用であり得る。それ故に、グルコキナーゼを活性化し、グルコキナーゼ酵素活性を増やす薬物が要求されている。そのような薬物は、グルコキナーゼ活性の増加が有益な疾患、例えば１型糖尿病および２型糖尿病など疾患の治療に有用である。   Accordingly, glucokinase activators may be useful for the treatment of diseases where increased glucokinase activity is beneficial. Therefore, there is a need for drugs that activate glucokinase and increase glucokinase enzyme activity. Such drugs are useful for the treatment of diseases that benefit from increased glucokinase activity, such as type 1 diabetes and type 2 diabetes.

グルコキナーゼの活性化剤はまた、低グルコース濃度への反応と、低血糖に対する神経液反応の発生においても役割を担っているので、それ故に、低血糖になる傾向が高い１型糖尿病を罹患する患者の治療に有用である。   Glucokinase activators also play a role in the response to low glucose concentrations and the generation of neural fluid responses to hypoglycemia, and therefore suffer from type 1 diabetes, which tends to be hypoglycemic. Useful for patient treatment.

WO 00/58293、WO 01/44216、WO01/83465、WO01/83478、WO01/85706、WO01/85707およびWO02/08209(ホフマン−ラ・ロッシュ(Hoffman-La Roche)に対する)に、化合物がグルコキナーゼ活性化剤として開示される。   WO 00/58293, WO 01/44216, WO01 / 83465, WO01 / 83478, WO01 / 85706, WO01 / 85707 and WO02 / 08209 (against Hoffman-La Roche), the compound has glucokinase activity Disclosed as an agent.

グルカゴンはインスリンと協同する重要なホルモン作用物質であり、血中でのグルコース量の恒常的な調節に影響している。グルカゴンは主にある種の細胞(一般的には肝細胞)を刺激することにより作用し、血中グルコース濃度が低下した際にグルコースを放出する。当該グルカゴンの作用は、インスリンの作用に反するものであり、インスリンは血中グルコース濃度が上昇する度に、細胞を刺激してグルコースの取り込みと貯蔵を行わせる。グルカゴンとインスリンは共にペプチドホルモンである。   Glucagon is an important hormonal agonist that cooperates with insulin and affects the constant regulation of glucose levels in the blood. Glucagon acts primarily by stimulating certain cells (generally hepatocytes) and releases glucose when the blood glucose level is reduced. The action of glucagon is contrary to the action of insulin, and insulin stimulates cells to take up and store glucose each time the blood glucose level increases. Glucagon and insulin are both peptide hormones.

グルカゴンは膵臓のランゲルハンス島α細胞において産生され、インスリンはランゲルハンス島β細胞において産生される。真性糖尿病は、一般的にグルコース代謝の異常である。当該疾患は、高血糖により特徴付けられ、インスリン依存型の１型糖尿病と、インスリン非依存に特徴付けられる２型糖尿病に分類される。１型糖尿病に罹患する対象は高血糖症と低インスリン血症を呈し、当該疾患のこの型のための慣習的な治療はインスリンを提供することである。しかしながら、１型または２型に罹患する患者のあるものにおいては、絶対的または相対的なグルカゴン濃度の上昇が高血糖状態に寄与していることが示された。健康な対照動物、並びに１型糖尿病および２型糖尿病のモデル動物の何れにおいても、循環性グルカゴンを選択的および特異的抗体によって除去すると、血糖値が減少した。これらの研究は、グルカゴンの抑制またはグルカゴンに拮抗する作用が、糖尿病患者における高血糖症の慣習的な治療に対して有効に付加できることを示唆する。グルカゴンの当該作用は、アンタゴニストまたはインバースアゴニストを提供することによって抑制できるが、それらの物質は、グルカゴンに誘導される応答を阻害または防止する物質である。当該アンタゴニストは事実上ペプチドであっても非ペプチドであってもよい。   Glucagon is produced in the pancreatic islets of Langerhans and insulin is produced in the islets of Langerhans. Diabetes mellitus is generally an abnormality of glucose metabolism. The disease is characterized by hyperglycemia and is divided into insulin-dependent type 1 diabetes and type 2 diabetes characterized by insulin independence. Subjects suffering from type 1 diabetes exhibit hyperglycemia and hypoinsulinemia, and the conventional treatment for this type of disease is to provide insulin. However, in some patients with type 1 or type 2, absolute or relative increases in glucagon levels have been shown to contribute to the hyperglycemic state. In both healthy control animals and model animals with type 1 and type 2 diabetes, removal of circulating glucagon with selective and specific antibodies reduced blood glucose levels. These studies suggest that glucagon inhibition or glucagon antagonism can be effectively added to conventional treatment of hyperglycemia in diabetic patients. Although the action of glucagon can be suppressed by providing an antagonist or inverse agonist, those substances are substances that inhibit or prevent the response induced by glucagon. The antagonist may be peptide or non-peptide in nature.

天然のグルカゴンは２９アミノ酸ペプチドであり、次の配列を有する：His-Ser-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-OH。   Natural glucagon is a 29 amino acid peptide and has the following sequence: His-Ser-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg- Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-OH.

グルカゴンは、そのレセプターに結合し活性化することによってその作用を発現する。当該レセプターは、７つの膜貫通部をもつGタンパク結合型レセプターファミリーのグルカゴン−セクレチン分岐の一部である。当該レセプターは、アデニリルシクラーゼのセカンドメッセンジャー系を活性化することにより機能し、その結果、cAMP濃度を上昇する。   Glucagon exerts its action by binding to and activating its receptor. The receptor is part of the glucagon-secretin branch of the G protein-coupled receptor family with seven transmembrane segments. The receptor functions by activating the second messenger system of adenylyl cyclase, resulting in an increase in cAMP concentration.

幾つかの出版物は、ペプチドを開示しているが、それらはグルカゴンアンタゴニストとして作用することが示されている。恐らく、最も十分な特徴を示すアンタゴニストは、DesHis1[Glu9]-グルカゴンアミドである(Unson et al.,Peptides 10,1171(1989);Post et al.,Proc.Natl.Acad.Sci. USA 90,1662(1993))。他のアンタゴニストはDesHis1,Phe6[Glu9]-グルカゴンアミド(Azizh et al,Bioorganic & Medicinal Chem.Lett.16,1849(1995))およびNLeu9,Ala11,16-グルカゴンアミド(Unson et al.,J.Biol.Chem.269(17),12548(1994))である。 Several publications disclose peptides, but they have been shown to act as glucagon antagonists. Perhaps the most well characterized antagonist is DesHis 1 [Glu 9 ] -glucagon amide (Unson et al., Peptides 10,1171 (1989); Post et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90,1662 (1993)). Other antagonists include DesHis 1 , Phe 6 [Glu 9 ] -glucagon amide (Azizh et al, Bioorganic & Medicinal Chem. Lett. 16 , 1849 (1995)) and NLeu 9 , Ala 11 , 16 -glucagon amide (Unson et al J. Biol. Chem. 269 (17), 12548 (1994)).

ペプチドホルモンのペプチドアンタゴニストは、多くの場合非常に効果的である。しかしながら、一般的には、経口利用のできないことが知られており、それは生理学的な酵素による分解や、インビボでの分布に乏しいことによる。従って、経口利用の可能なペプチドホルモンの非ペプチドアンタゴニストが一般的には好ましい。非ペプチドグルカゴンアンタゴニストの中でも、キノキサリン誘導体、(2-スチリル-3-[3-(ジメチルアミノ)プロピルメチルアミノ]-6,7-ジクロロキノキサリン)が、ラット肝レセプターでグルカゴンに取って代わることが明らかにされた(Collins, J.L. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2(9):915-918(1992))。WO 94/14426(The Wellcome Foundation Limited)は、9,10-アントラセンンジオン基と結合する対を具備する天然産物であるスカイリンの使用と、その合成類似体をグルカゴンアンタゴニストとして開示している。US 4,359,474(Sandoz)は、1-フェニルピラゾール誘導体のグルカゴン阻害能力を開示する。US 4,374,130(Sandoz)は置換されたジシルアシクロヘキサン類(disilacyclohexanes)をグルカゴン阻害剤として開示する。WO 98/04528(Bayer Corporation)は置換されたピリジン類とビフェニル類をグルカゴンアンタゴニストとして開示する。US 5,776,954(Merck & Co., Inc.)は、置換されたピリジルピロール類をグルカゴンアンタゴニストとして開示し、WO 98/21957、WO 98/22108、WO 98/22109およびUS 5,880,139(Merck & Co., Inc.)は2,4-ジアリル-5-ピリジルイミダゾール類をグルカゴンアンタゴニストとして開示する。更に、WO 97/16442およびUS 5,837,719(Merck & Co.,Inc.)は2,5-置換アリルピロール類をグルカゴンアンタゴニストとして開示する。WO 98/24782、WO 98/24782、WO 99/24404およびWO 99/32448(Amgen Inc.)は置換されたピリミジノンおよびピリドン化合物、並びに置換されたピリミジン化合物を、夫々、グルカゴンアンタゴニスト活性を有するとして開示する。マッドセンら(Madsen et al., J.Med.Chem.1998(41)5151-7)は、一連の2-(ベンズイミダゾール-2-イルチオ)-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-1-エタノン類を競合的ヒトグルカゴンレセプターアンタゴニストとして開示する。WO 99/01423およびWO 00/39088(Novo Nordisk A/S)は、異なる一連のアルキリデンヒドラジド類(alkylidene hydrazides)をグルカゴンアンタゴニスト／インバースアゴニストとして開示する。WO 00/69810、WO 02/00612、WO 02/40444、WO 02/40445およびWO 02/40446(Novo Nordisk A/S)は更なる種類のグルカゴンアンタゴニストを開示する。   Peptide antagonists of peptide hormones are often very effective. However, it is generally known that it cannot be used orally, due to its degradation by physiological enzymes and poor distribution in vivo. Therefore, non-peptide antagonists of peptide hormones that can be used orally are generally preferred. Among non-peptide glucagon antagonists, a quinoxaline derivative, (2-styryl-3- [3- (dimethylamino) propylmethylamino] -6,7-dichloroquinoxaline), clearly replaces glucagon at the rat liver receptor (Collins, JL et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2 (9): 915-918 (1992)). WO 94/14426 (The Wellcome Foundation Limited) discloses the use of skyline, a natural product comprising a pair that binds to a 9,10-anthracenedione group, and synthetic analogues thereof as glucagon antagonists. US 4,359,474 (Sandoz) discloses the ability of 1-phenylpyrazole derivatives to inhibit glucagon. US 4,374,130 (Sandoz) discloses substituted disilacyclohexanes as glucagon inhibitors. WO 98/04528 (Bayer Corporation) discloses substituted pyridines and biphenyls as glucagon antagonists. US 5,776,954 (Merck & Co., Inc.) discloses substituted pyridylpyrroles as glucagon antagonists, WO 98/21957, WO 98/22108, WO 98/22109 and US 5,880,139 (Merck & Co., Inc. .) Discloses 2,4-diallyl-5-pyridylimidazoles as glucagon antagonists. Furthermore, WO 97/16442 and US 5,837,719 (Merck & Co., Inc.) disclose 2,5-substituted allylpyrroles as glucagon antagonists. WO 98/24782, WO 98/24782, WO 99/24404 and WO 99/32448 (Amgen Inc.) disclose substituted pyrimidinone and pyridone compounds and substituted pyrimidine compounds, respectively, as having glucagon antagonist activity To do. Madsen et al., J. Med. Chem. 1998 (41) 5151-7) is a series of 2- (benzimidazol-2-ylthio) -1- (3,4-dihydroxyphenyl) -1- Etanones are disclosed as competitive human glucagon receptor antagonists. WO 99/01423 and WO 00/39088 (Novo Nordisk A / S) disclose different series of alkylidene hydrazides as glucagon antagonists / inverse agonists. WO 00/69810, WO 02/00612, WO 02/40444, WO 02/40445 and WO 02/40446 (Novo Nordisk A / S) disclose further types of glucagon antagonists.

発明の概要Summary of the Invention

本発明は、グルコキナーゼ活性の増加およびグルカゴン活性の阻害が有益である疾患の管理、治療、制御または補助治療のための、グルカゴンアンタゴニストとの組み合わせにおけるグルコキナーゼ活性化剤の使用に関する。そのような疾患は、１型糖尿病および２型糖尿病、並びに高血糖症、IGT(耐糖能異常)、インスリン抵抗性症候群、X症候群、異常脂質血症、糖尿病性異常脂質血症を含む異常リポタンパク血症（血中リポタンパクの異常）、高脂血症、IおよびII-a(高コレステロール血症)、II-b、III、IV(高トリグリセリド血症)およびV(高トリグリセリド血症)型高リポタンパク血症を含む高リポタンパク血症(過度な血中ポタンパク)および肥満などの疾患および状態を含む。   The present invention relates to the use of a glucokinase activator in combination with a glucagon antagonist for the management, treatment, control or adjunct treatment of diseases where increased glucokinase activity and inhibition of glucagon activity are beneficial. Such diseases include type 1 diabetes and type 2 diabetes, as well as abnormal lipoproteins including hyperglycemia, IGT (insufficient glucose tolerance), insulin resistance syndrome, syndrome X, dyslipidemia, diabetic dyslipidemia. (Blood lipoprotein abnormalities), hyperlipidemia, I and II-a (hypercholesterolemia), II-b, III, IV (hypertriglyceridemia) and V (hypertriglyceridemia) types Includes diseases and conditions such as hyperlipoproteinemia, including hyperlipoproteinemia (excessive blood poproteins) and obesity.

本発明は、グルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストを含む薬学的組成物、グルコキナーゼの活性を増加しグルカゴンの活性を阻害するためにグルコキナーゼ活性化剤とグルカゴンアンタゴニストとを組み合わせた使用、前記疾患および状態を治療するための医薬品の製造におけるグルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストの組み合わせ使用、並びに前記疾患および状態の治療におけるグルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストの組み合わせ使用、および前記疾患および状態を治療するための方法であって、前記方法が、それを必要とする対象に対してグルコキナーゼ活性化剤とグルカゴンアンタゴニストの有効量を投与することを具備する方法を提供する。他の態様および側面は以下の記載および添付の請求項によって説明される。   The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a glucokinase activator and a glucagon antagonist, the use of a combination of a glucokinase activator and a glucagon antagonist to increase the activity of glucokinase and inhibit the activity of glucagon, And the use of a combination of a glucokinase activator and a glucagon antagonist in the manufacture of a medicament to treat the condition, and a combination use of a glucokinase activator and a glucagon antagonist in the treatment of the disease and condition, and the treatment of the disease and condition A method is provided comprising administering an effective amount of a glucokinase activator and a glucagon antagonist to a subject in need thereof. Other embodiments and aspects are explained by the following description and the appended claims.

定義Definition

「薬理学的有効量」の用語は、組織、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を誘引する、研究者または臨床家により探索されている薬物または薬学的作用物の量を意味することとする。この量は治療学的有効量であってもよい。「治療学的有効量」の用語は、動物またはヒトの治療学的反応を誘引する、探索されている薬物または薬学的作用物の量を意味することとする。   The term “pharmacologically effective amount” means the amount of a drug or pharmaceutical agent being sought by a researcher or clinician that elicits a biological or medical response in a tissue, animal or human. And This amount may be a therapeutically effective amount. The term “therapeutically effective amount” shall mean the amount of drug or pharmaceutical agent being sought that elicits an animal or human therapeutic response.

ここで使用される当該用語「治療」および「治療すること」は、例えば疾患または異常のような状態と闘う目的のために患者を管理およびケアすることを意味する。当該用語は、患者が罹患している問題の状態を治療するための全範囲、例えば、活性化合物を投与することによって、当該症状または合併症を緩和すること、当該疾患、異常または状態の進行を妨げること、当該症状および合併症を軽減若しくは緩和すること、および／または当該疾患、異常若しくは状態を治療または排除すること、並びに当該状態を予防することなどを含むものである。ここで予防とは、疾患、状態または異常と闘うことを目的とする患者の管理またはケアと理解されるべきものであり、当該活性化合物を投与して当該症状または合併症の発症を防止することを含む。治療されるべき患者は、好ましくは哺乳類、特に好ましくはヒトである。   The terms “treatment” and “treating” as used herein refer to managing and caring for a patient for the purpose of combating a condition such as a disease or abnormality. The term covers the full range of treatment for the condition in question that a patient is suffering from, eg, alleviating the symptom or complication by administering an active compound, and the progression of the disease, disorder or condition. Including preventing, alleviating or alleviating the symptoms and complications, and / or treating or eliminating the disease, abnormality or condition, and preventing the condition. Prevention here is to be understood as the management or care of a patient aimed at combating a disease, condition or abnormality, and the administration of the active compound prevents the onset of the symptoms or complications. including. The patient to be treated is preferably a mammal, particularly preferably a human.

発明の説明Description of the invention

本発明は、増加およびグルカゴン活性の阻害が有益な疾患の処置、治療、管理または補助的治療のための、グルカゴンアンタゴニストとの組み合わせにおけるグルコキナーゼ活性化剤の使用に関する。前記疾患は、１型糖尿病および２型糖尿病、並びに、例えば、高血糖症、IGT(耐糖能異常)、インスリン抵抗性症候群、X症候群、異常脂質血症、糖尿病性異常脂質血症を含む異常リポタンパク血症(血中リポタンパクの異常)、高脂血症、I-およびII-a(高コレステロール血症)、II-ｂ、III、IV(高トリグリセリド血症)およびV(高トリグリセリド血症)型の高リポタンパク血症を含む高リポタンパク血症(過度な血中リポタンパク)、および肥満などのような疾患および状態を含む。本発明に従うと、グルカゴンアンタゴニストとの組み合わせにおけるグルコキナーゼ活性化剤はまた、IGTから２型糖尿病への進行を遅延または防止するために、並びにインスリン非依存型２型糖尿病からインスリン依存型２型糖尿病への進行を遅延または防止するために使用されてもよい。   The present invention relates to the use of a glucokinase activator in combination with a glucagon antagonist for the treatment, therapy, management or adjunct therapy of diseases where an increase and inhibition of glucagon activity are beneficial. The diseases include type 1 diabetes and type 2 diabetes, and abnormal liposomes including, for example, hyperglycemia, IGT (abnormal glucose tolerance), insulin resistance syndrome, syndrome X, dyslipidemia, dyslipidemia. Proteinemia (abnormalities in blood lipoproteins), hyperlipidemia, I- and II-a (hypercholesterolemia), II-b, III, IV (hypertriglyceridemia) and V (hypertriglyceridemia) ) Types of hyperlipoproteinemia, including hyperlipoproteinemia (excessive blood lipoproteins), and diseases and conditions such as obesity. In accordance with the present invention, a glucokinase activator in combination with a glucagon antagonist is also used to delay or prevent progression from IGT to type 2 diabetes, as well as from non-insulin dependent type 2 diabetes to insulin dependent type 2 diabetes. May be used to delay or prevent progression to.

本発明はまた、グルコキナーゼ活性化剤とグルカゴンアンタゴニストの組み合わせの使用であって、前記疾患および状態を治療するための医薬品の製造における使用に関する。   The present invention also relates to the use of a combination of a glucokinase activator and a glucagon antagonist in the manufacture of a medicament for treating said diseases and conditions.

本発明はまた、前記疾患および状態の治療においてグルカゴンアンタゴニストと組み合わせて使用されるべき医薬品の製造におけるグルコキナーゼ活性化剤の使用に関する。   The invention also relates to the use of a glucokinase activator in the manufacture of a medicament to be used in combination with a glucagon antagonist in the treatment of the diseases and conditions.

本発明はまた、前記疾患および状態の治療においてグルコキナーゼ活性化剤と組み合わせて使用されるべき医薬品の製造における、グルカゴンアンタゴニストの使用に関する。   The invention also relates to the use of a glucagon antagonist in the manufacture of a medicament to be used in combination with a glucokinase activator in the treatment of the diseases and conditions.

本発明はまた、前記疾患および状態を治療する方法であって、それを必要とする対象に対してグルコキナーゼ活性化剤の治療学的有効量とグルカゴンアンタゴニストの治療学的有効量を投与することを具備する方法に関する。   The present invention is also a method of treating the diseases and conditions, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a glucokinase activator and a therapeutically effective amount of a glucagon antagonist. It is related with the method which comprises.

本発明はまた、それを必要とする患者においてグルコキナーゼを活性化し且つグルカゴンの活性化を阻害するための方法であって、それを必要とする対象に対して薬理学的有効量のグルコキナーゼ活性化剤および薬理学的有効量のグルカゴンアンタゴニストを投与することを具備する方法に関する。「それを必要とする対象」の用語は、哺乳類の対象、好ましくはヒトであって、グルコキナーゼを活性化し、且つグルカゴン活性を阻害することが有益な対象を含む。   The invention also provides a method for activating glucokinase and inhibiting glucagon activation in a patient in need thereof, comprising a pharmacologically effective amount of glucokinase activity for a subject in need thereof. Administering a pharmacological agent and a pharmacologically effective amount of a glucagon antagonist. The term “subject in need thereof” includes a mammalian subject, preferably a human, that is beneficial to activate glucokinase and inhibit glucagon activity.

本発明はまた、それを必要とする患者において血中グルコースを低下する方法であって、それを必要とする対象に対して薬理学的有効量のグルコキナーゼ活性化剤および薬理学的有効量のグルカゴンアンタゴニストを投与することを具備する方法に関する。「それを必要とする対象」の用語は、哺乳類対象、好ましくはヒトであって、血中グルコースが高いか、または血中グルコースが高い危険性のある、何れかの対象を含む。   The present invention is also a method for lowering blood glucose in a patient in need thereof, comprising a pharmacologically effective amount of a glucokinase activator and a pharmacologically effective amount of a subject in need thereof. It relates to a method comprising administering a glucagon antagonist. The term “subject in need thereof” includes any mammalian subject, preferably a human, who is high in blood glucose or at high risk for blood glucose.

本発明はまた、グルコキナーゼ活性の増加とグルカゴンン活性の阻害が有益な疾患を治療するための方法に関する。前記疾患は、１型糖尿病および２型糖尿病、並びに例えば、高血糖症、IGT(耐糖能異常)、インスリン抵抗性症候群、X症候群、異常脂質血症、糖尿病性異常脂質血症を含む異常リポタンパク血症(血中リポタンパクの異常)、高脂血症、I-およびII-a(高コレステロール血症)、II-ｂ、III、IV(高トリグリセリド血症)およびV(高トリグリセリド血症)型の高リポタンパク血症を含む高リポタンパク血症(過度な血中リポタンパク)、および肥満などの疾患および状態を含む。   The present invention also relates to methods for treating diseases in which increased glucokinase activity and inhibition of glucagon activity are beneficial. The diseases include type 1 diabetes and type 2 diabetes, and abnormal lipoproteins including, for example, hyperglycemia, IGT (abnormal glucose tolerance), insulin resistance syndrome, syndrome X, dyslipidemia, diabetic dyslipidemia (Abnormality of blood lipoprotein), hyperlipidemia, I- and II-a (hypercholesterolemia), II-b, III, IV (hypertriglyceridemia) and V (hypertriglyceridemia) Includes diseases and conditions such as hyperlipoproteinemia (excessive blood lipoproteins), including types of hyperlipoproteinemia, and obesity.

ここで使用される場合、当該表現「それを必要とする対象」は、哺乳類の対象、好ましくはヒトであって、１以上の前述の疾患または疾患状態に罹患しているか、またはそのような危険性のある、何れかの対象を含む。従って、本発明の治療学的方法の状況において、この方法はまた、哺乳類の対象を予防的に処置する、またはそのような疾患または疾患状態の発症に先立って処置する方法であってもよい。   As used herein, the expression “subject in need thereof” is a mammalian subject, preferably a human, suffering from one or more of the aforementioned diseases or disease states, or such a risk. Includes any sex subject. Thus, in the context of the therapeutic method of the present invention, the method may also be a method of treating a mammalian subject prophylactically or prior to the onset of such a disease or disease state.

１態様において、当該薬学的有効量は、治療学的有効量である。前記方法の他の態様は、以下の記述から明確になるだろう。   In one embodiment, the pharmaceutically effective amount is a therapeutically effective amount. Other aspects of the method will become clear from the description below.

グルコキナーゼ活性化剤は、ここにおいて開示されるグルコキナーゼ活性アッセイ(I)の使用により同定してよい。化合物の選択、例えば、化合物の収集(ライブラリィ)などは、例えば、高スループットのスクリーニングでのグルコキナーゼ活性アッセイ(I)に従って選別してもよく、およびグルコキナーゼ活性化剤がそれによって同定されてもよい。本発明に従うグルコキナーゼ活性化剤は、30μM以下の濃度で、化合物なしでのアッセイで得られた結果よりも1.5倍高いグルコキナーゼ活性を示してよく、例えば、2.0倍高い、例えば、2.5倍高い、例えば、3.0倍高い、例えば、5.0倍高くてもよい。   A glucokinase activator may be identified by use of the glucokinase activity assay (I) disclosed herein. Compound selection, for example, compound collection (library), etc., may be screened according to, for example, glucokinase activity assay (I) in high-throughput screening, and glucokinase activators are identified thereby Also good. A glucokinase activator according to the present invention may exhibit 1.5 times higher glucokinase activity than a result obtained in an assay without compound at a concentration of 30 μM or less, for example 2.0 times higher, for example 2.5 times higher. For example, it may be 3.0 times higher, for example, 5.0 times higher.

グルカゴンアンタゴニストは、ここで開示されるグルカゴンバインディングアッセイ(I)またはグルカゴンバインディングアッセイ(II)を使用することにより同定されてもよい。化合物の選択、例えば、化合物の収集(ライブラリィ)などは、グルカゴンバインディングアッセイ(I)またはグルカゴンバインディングアッセイ(II)での分析に従って、例えば、ハイスループットスクリーニングによって、選別してもよく、グルカゴンアンタゴニストがそれによって同定されてもよい。本発明のグルカゴンアンタゴニストは、IC50値が5μM以下、例えば、1μM未満、例えば、500nM未満、例えば、100nM未満であってもよく、これらの値はここに開示されるグルカゴンバインディングアッセイ(I)またはグルカゴンバインディングアッセイ(II)によって測定された場合に示されてもよい。 Glucagon antagonists may be identified by using the glucagon binding assay (I) or glucagon binding assay (II) disclosed herein. Selection of compounds, e.g., compound collection (library), etc., may be selected according to analysis in glucagon binding assay (I) or glucagon binding assay (II), e.g., by high-throughput screening, where glucagon antagonists are selected. It may be identified thereby. The glucagon antagonists of the present invention may have an IC 50 value of 5 μM or less, such as less than 1 μM, such as less than 500 nM, such as less than 100 nM, and these values are the glucagon binding assay (I) disclosed herein or It may be indicated when measured by glucagon binding assay (II).

１態様において、当該グルコキナーゼ活性化剤は、ホフマン−ラ・ロッシュ(Hoffman-La Roch)の WO 00/58293、WO 01/44216、WO01/83465、WO01/83478、WO01/85706 またはWO 01/85707 に記載されるグルコキナーゼ活性化剤である。   In one embodiment, the glucokinase activator is Hoffman-La Roch WO 00/58293, WO 01/44216, WO01 / 83465, WO01 / 83478, WO01 / 85706 or WO 01/85707. Is a glucokinase activator.

１態様において、当該グルカゴンアンタゴニストは 2-スチリル-3-[3-(ジメチルアミノ)-プロピルメチルアミノ]-6,7-ジクロロキノキサリンである。   In one embodiment, the glucagon antagonist is 2-styryl-3- [3- (dimethylamino) -propylmethylamino] -6,7-dichloroquinoxaline.

１態様において、当該グルカゴンアンタゴニストは、WO94/14426(ザ・ウェルカム・ファンデーション・リミテッド(The Wellcome foundation Limited))に記載のグルカゴンアンタゴニストである。   In one embodiment, the glucagon antagonist is a glucagon antagonist as described in WO94 / 14426 (The Wellcome foundation Limited).

１態様において、当該グルカゴンアンタゴニストは、US 4,359,474またはUS 4,374,130(サンドズ(Sandoz))に記載のグルカゴンアンタゴニストである。   In one embodiment, the glucagon antagonist is a glucagon antagonist as described in US 4,359,474 or US 4,374,130 (Sandoz).

１態様において、当該グルカゴンアンタゴニストは、WO 98/04528(バイエル・コーポレーション(Bayer Corporation))に記載のグルカゴンアンタゴニストである。   In one embodiment, the glucagon antagonist is a glucagon antagonist described in WO 98/04528 (Bayer Corporation).

一態様において、当該グルカゴンアンタゴニストは、US 5,776,954、WO 98/21957、WO 98/22108、WO 98/22109、WO 97/16442、US 5,837,719 または US 5,880,139(メルク & Co.,Inc.)に記載のグルカゴンアンタゴニストである。   In one embodiment, the glucagon antagonist is glucagon described in US 5,776,954, WO 98/21957, WO 98/22108, WO 98/22109, WO 97/16442, US 5,837,719 or US 5,880,139 (Merck & Co., Inc.). An antagonist.

１態様において、当該グルカゴンアンタゴニストは、WO 98/24780、WO98/24782、WO99/24404 および WO99/32448(アムジェン Inc.(Amgen Inc.))に記載のグルカゴンアンタゴニストである。   In one embodiment, the glucagon antagonist is the glucagon antagonist described in WO 98/24780, WO98 / 24782, WO99 / 24404 and WO99 / 32448 (Amgen Inc.).

１態様において、当該グルカゴンアンタゴニストは、マッドセンら(Madsen et al.(J.Med.Chem.1998(41)5151-7))に記載のグルカゴンアンタゴニストである。   In one embodiment, the glucagon antagonist is a glucagon antagonist as described in Madsen et al. (J. Med. Chem. 1998 (41) 5151-7).

１態様において、当該グルカゴンアンタゴニストは WO 99/01423 および WO 00/39088、WO 00/69810、WO 02/00612、WO 02/40444、 WO 02/40445 または WO 02/40446(ノボ・ノルディスク・A/S(Novo Nordisk A/S))に記載のグルカゴンアンタゴニストである。   In one embodiment, the glucagon antagonist is WO 99/01423 and WO 00/39088, WO 00/69810, WO 02/00612, WO 02/40444, WO 02/40445 or WO 02/40446 (Novo Nordisk A / S (Novo Nordisk A / S)).

本発明に従う使用のための当該グルコキナーゼ活性化剤と当該グルカゴンアンタゴニストは、独立した薬学的組成物として投与されてもよく、または同一の薬学的組成物のある部分として投与されてもよい。   The glucokinase activator and the glucagon antagonist for use according to the present invention may be administered as separate pharmaceutical compositions or may be administered as a part of the same pharmaceutical composition.

当該治療はまた、グルコキナーゼ活性化剤を含有する(が、グルカゴンアンタゴニストは含有していない)薬学的組成物、並びにグルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストを含有する薬学的組成物の投与の組み合わせであってもよい。当該治療はまた、グルカゴンアンタゴニストを含有する(が、グルカゴンアンタゴニストは含有しない)薬学的組成物、並びにグルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストを含有する薬学的組成物の投与の組み合わせであってよい。当該治療はまた、グルコキナーゼ活性化剤を含有する(が、グルカゴンアンタゴニストは含有しない)薬学的組成物、グルカゴンアンタゴニストを含有する(が、グルカゴンアンタゴニストは含有しない)薬学的組成物、並びにグルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストを含有する薬学的組成物の投与の組み合わせであってよい。   The treatment also includes a combination of administration of a pharmaceutical composition containing a glucokinase activator (but no glucagon antagonist) and a pharmaceutical composition containing a glucokinase activator and a glucagon antagonist. There may be. The treatment may also be a combination of administration of a pharmaceutical composition containing a glucagon antagonist (but no glucagon antagonist) and a pharmaceutical composition containing a glucokinase activator and a glucagon antagonist. The treatment also includes a pharmaceutical composition containing a glucokinase activator (but no glucagon antagonist), a pharmaceutical composition containing a glucagon antagonist (but no glucagon antagonist), and glucokinase activity. It may be a combination of administration of a pharmaceutical composition containing an agent and a glucagon antagonist.

選択された処方計画に従うと、当該グルコキナーゼ活性化およびグルカゴンアンタゴニストは同時に、または異なる時期に(１回以上が同時であってもよい)投与されてもよい。グルコキナーゼ活性化剤とグルカゴンアンタゴニストの投薬計画は、投与方法、所望の治療、当該グルコキナーゼ活性化剤とグルカゴンアンタゴニストが投与される形態、治療されるべき対象および治療されるべき対象の体重、並びに責任のある医師または獣医師の好みおよび経験に依存してよい。   According to the selected regimen, the glucokinase activation and glucagon antagonist may be administered simultaneously or at different times (one or more may be simultaneous). The dosage regimen for the glucokinase activator and glucagon antagonist includes the method of administration, the desired treatment, the form in which the glucokinase activator and glucagon antagonist are administered, the subject to be treated and the weight of the subject to be treated, and It may depend on the preference and experience of the responsible physician or veterinarian.

本発明の１側面において、当該グルコキナーゼ活性化剤および当該グルカゴンアンタゴニストは、１以上の更なる活性物質と何れかの適切な比率で組み合わせて投与される。そのような更なる活性化剤は抗糖尿病薬、抗高脂血症薬、抗肥満薬、降圧薬および糖尿病の結果または糖尿病に関連する合併症の治療のための作用物質から選択されてもよい。   In one aspect of the invention, the glucokinase activator and the glucagon antagonist are administered in combination with one or more further active agents in any suitable ratio. Such further activators may be selected from antidiabetic drugs, antihyperlipidemic drugs, antiobesity drugs, antihypertensive drugs and agents for the treatment of diabetes outcomes or complications related to diabetes .

適切な抗糖尿病薬はインスリン、GLP−1(グルカゴン様ペプチド−１)誘導体、例えば、WO 98/08871(ノボ・ノルディスク・A/S)に開示されるものなど、これは引用により本明細書に援用されるものであり、並びに経***性のある血糖降下薬などを含む。   Suitable anti-diabetic agents are insulin, GLP-1 (glucagon-like peptide-1) derivatives such as those disclosed in WO 98/08871 (Novo Nordisk A / S), which is hereby incorporated by reference. As well as orally active hypoglycemic agents and the like.

適切な経***性血糖降下薬は、イミダゾリン類、スルホニル尿素類、ビグアニド類、メグリチニド類、オキサジアゾリジンジオン類、チアゾリジンジオン類、インスリン抵抗性改善薬、α−グルコシダーゼ阻害剤、膵β細胞ＡＴＰ依存性カリウムチャネル作用薬、例えば、カリウムチャネルオープナーであり、例えば、WO 97/26265、WO 99/03861 および WO 00/37474(ノボ・ノルディスク A/S)に開示される薬剤（これらは引用により本明細書に組み込まれる）、カリウムチャネルオープナー、例えば、オルミチグリニド、カリウムチャネルブロッカー、例えば、ナテグリニドまたは BTS-67582（これらは全て引用により本明細書に援用される）、GLP-1 アゴニスト、例えば、WO 00/42026(ノボ・ノルディスク A/S およびアゴーロン・ファーマシューティカルズ,Inc.)に開示される薬剤（これらは引用により本明細書に援用される）、DPP-IV(ジペプチジルペプチダーゼ-IV)阻害剤類、PTPase(プロテインチロシンホスファターゼ)阻害剤、グルコネオゲネシスおよび／またはグリコゲノライシスの刺激に関与する肝酵素の阻害剤、グルコース取り込み調節剤、GSK-3(グリコーゲンシンターゼキナーゼ-3)阻害剤、脂質代謝を変更する化合物、例えば、抗高脂血症薬および抗脂血症薬など、食物摂取を低下する化合物、並びにPPAR(ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(peroxisome proliferator-activated receptor))およびRXR(レチノイドＸレセプター)アゴニスト、例えば、ALRT-268、LG-1268またはLG-1069などを含む。   Suitable orally active hypoglycemic agents are imidazolines, sulfonylureas, biguanides, meglitinides, oxadiazolidinediones, thiazolidinediones, insulin resistance improvers, α-glucosidase inhibitors, pancreatic β cell ATP dependent Potassium channel agonists such as potassium channel openers, for example agents disclosed in WO 97/26265, WO 99/03861 and WO 00/37474 (Novo Nordisk A / S), which are hereby incorporated by reference. Potassium channel openers such as ormitiglinide, potassium channel blockers such as nateglinide or BTS-67582 (all of which are incorporated herein by reference), GLP-1 agonists such as WO 00 / 42026 (Novo Nordisk A / S and Agoron Pharmaceuticals, Inc.) Drugs (which are incorporated herein by reference), DPP-IV (dipeptidyl peptidase-IV) inhibitors, PTPase (protein tyrosine phosphatase) inhibitors, gluconeogenesis and / or glycogenolysis Inhibitors of liver enzymes involved in stimulation, glucose uptake regulators, GSK-3 (glycogen synthase kinase-3) inhibitors, compounds that alter lipid metabolism, such as antihyperlipidemic and antilipidemic agents Compounds that reduce food intake, and PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor) and RXR (retinoid X receptor) agonists such as ALRT-268, LG-1268 or LG-1069 Including.

本発明の１態様において、当該グルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストは、インスリンまたはインスリン類似体と組み合わせて投与される。   In one embodiment of the invention, the glucokinase activator and glucagon antagonist are administered in combination with insulin or an insulin analog.

本発明の１態様において、当該グルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストは、スルホニル尿素、例えば、トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド、グリカジドまたはグリブリドと組み合わせて投与される。   In one embodiment of the invention, the glucokinase activator and glucagon antagonist are administered in combination with a sulfonylurea such as tolbutamide, chlorpropamide, tolazamide, glibenclamide, glipizide, glimepiride, glicazide or glyburide.

本発明の１態様において、当該グルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストは、ビグアニド、例えば、メトホルミンと組み合わせて投与される。   In one embodiment of the invention, the glucokinase activator and glucagon antagonist are administered in combination with a biguanide, eg, metformin.

本発明の１態様において、当該グルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストは、メグリチニド、例えば、レパグリニドまたはセナグリニド／ナテグリニドと組み合わせて投与される。   In one embodiment of the invention, the glucokinase activator and glucagon antagonist are administered in combination with a meglitinide, such as repaglinide or senagrinide / nateglinide.

本発明の１態様において、当該グルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストは、チアゾリジンジオンインスリン耐性改善剤、例えば、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、イサグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、CS-011/CI-1037若しくはT174、またはWO 97/41097(DRF-2344)、WO 97/41119、WO 97/41120、WO 00/41121およびWO 98/45292(ドクター・レディーズ・リサーチ・ファウンデーション(Dr.Reddy's Research Foundation))に開示される化合物と組み合わせて投与される。これらは引用により本明細書に援用される。   In one embodiment of the present invention, the glucokinase activator and glucagon antagonist are thiazolidinedione insulin resistance improving agents such as troglitazone, siglitazone, pioglitazone, rosiglitazone, isaglitazone, darglitazone, englitazone, CS-011 / CI- 1037 or T174, or WO 97/41097 (DRF-2344), WO 97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121 and WO 98/45292 (Dr. Reddy's Research Foundation) Administered in combination with a compound disclosed in. These are incorporated herein by reference.

本発明の１態様において、当該グルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストは、インスリン耐性改善剤、例えば、GI262570、YM-440、MCC-555、JTT-501、AR-H039242、KRP-297、GW-409544、CRE-16336、AR-H049020、LY510929、MBX-102、CLX-0940、GW-501516など、またはWO 99/19313(NN622/DRF-2725)、WO 00/50414、WO 00/63191、WO 00/63192、WO 00/63193(ドクター・レディーズ・リサーチ・ファウンデーション)およびWO 00/23425、WO 00/23415、WO 00/23451、WO 00/23445、WO 00/23417、WO 00/23416、WO 00/63153、WO 00/63196、WO 00/63209、WO 00/63190およびWO 00/63189(ノボ・ノルディスク・A/S)と組み合わせて投与されてもよく、これらは参照により本明細書に組み込まれる。   In one embodiment of the present invention, the glucokinase activator and glucagon antagonist are insulin resistance improving agents such as GI262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544. , CRE-16336, AR-H049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516 etc., or WO 99/19313 (NN622 / DRF-2725), WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00 / 63192, WO 00/63193 (Doctor Lady's Research Foundation) and WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153 , WO 00/63196, WO 00/63209, WO 00/63190 and WO 00/63189 (Novo Nordisk A / S), which are incorporated herein by reference.

本発明の１態様において、当該グルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストは、α−グルコシダーゼ阻害剤、例えば、ボグリボーズ、エミグリテート、ミグリトールまたはアカルボースと組み合わせて投与される。   In one embodiment of the invention, the glucokinase activator and glucagon antagonist are administered in combination with an α-glucosidase inhibitor such as voglibose, emiglitate, miglitol or acarbose.

本発明の１態様において、当該グルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストは、グリコーゲンホスフォリラーゼ阻害剤、例えば、WO 97/09040(ノボ・ノルディスク・A/S)に記載の化合物と組み合わせて投与される。   In one embodiment of the invention, the glucokinase activator and glucagon antagonist are administered in combination with a glycogen phosphorylase inhibitor, eg, a compound described in WO 97/09040 (Novo Nordisk A / S). The

本発明の１態様において、当該グルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストは、膵β細胞ATP依存性カリウムチャネル作用薬、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリカジド、BTS-67582またはレパグリニドなど組み合わせて投与される。   In one embodiment of the invention, the glucokinase activator and glucagon antagonist are administered in combination with pancreatic beta cell ATP-dependent potassium channel agonists such as tolbutamide, glibenclamide, glipizide, glicazide, BTS-67582 or repaglinide. .

本発明の１態様において、当該グルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストは、ナテグリニドと組み合わせて投与される。   In one embodiment of the invention, the glucokinase activator and glucagon antagonist are administered in combination with nateglinide.

本発明の１態様において、当該グリコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストは、抗高脂血症薬または抗脂血症薬、例えば、コレスチラミン、コレスチポール、クロフィブレート、ゲンフィブロージル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコールまたはデキストロチロキシンと組み合わせて投与される。   In one embodiment of the invention, the glycokinase activator and glucagon antagonist are antihyperlipidemic or antilipidemic agents such as cholestyramine, colestipol, clofibrate, genfibrozil, lovastatin, pravastatin Administered in combination with simvastatin, probucol or dextrothyroxine.

本発明の他の側面において、当該グルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストは、１以上の上述した化合物と組み合わせて、例えば、メトホルミンとスルホニル尿素、例えば、グリブリドなど；スルホニル尿素とアカルボース；ナテグリニドとメトホルミン；アカルボースとメトホルミン；スルホニル尿素、メトホルミンおよびトログリタゾン；インスリンとスルホニル尿素；インスリンとメトホルミン；インスリン、メトホルミンおよびスルホニル尿素；インスリンとトログリタゾン；インスリンとロバスタチン；などの組み合わせで投与される。   In another aspect of the invention, the glucokinase activator and glucagon antagonist are combined with one or more of the above-described compounds, for example, metformin and sulfonylureas such as glyburide; sulfonylureas and acarbose; nateglinide and metformin; Acarbose and metformin; sulfonylurea, metformin and troglitazone; insulin and sulfonylurea; insulin and metformin; insulin, metformin and sulfonylurea; insulin and troglitazone; insulin and lovastatin;

更に、当該グルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストは、１以上の抗肥満薬または食欲調節薬と組み合わせて投与されてもよい。   Further, the glucokinase activator and glucagon antagonist may be administered in combination with one or more anti-obesity agents or appetite regulating agents.

そのような薬物は以下の群より選択されてもよい；CART(コカイン・アンフェタミン・調節・トランスクリプト)アゴニスト、NPY(ニューロペプチドY)アンタゴニスト、MC3(メラノコルチン3)アゴニスト、MC4(メラノコルチン4)アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、TNF(腫瘍壊死因子)アゴニスト、CRF(コルチコトロピン放出因子)アゴニスト、CRF BP(コルチコトロピン放出因子結合タンパク)アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β3アドレナリン作動性アゴニスト、例えば、CL-316243、AJ-9677、GW-0604、LY362884、LY377267またはAZ-40140、MSH(メラノサイト刺激ホルモン)アゴニスト、MCH(メラノサイト−コンセントレーティングホルモン)アンタゴニスト、CCK(コレシストキニン)アゴニスト、セロトニン再取り込み阻害剤(フルオキセチン、セトキサットまたはシタロプラム)、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、5HT(セロトニン)アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長因子、例えば、プロラクチンまたはプラセンタルラクトゲン、成長ホルモン放出化合物、TRH(チレオトロピン放出ホルモン)アゴニスト、UCP2または3(非結合型タンパク2または3)モジュレーター、レプチンアゴニスト、DA(ドパミン)アゴニスト(ブロモクリプチン、ドプレキシン)、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、PPARモジュレーター、RXRモジュレーター、TRβアゴニスト、アドレナリン作動性CNS刺激剤、AGRP(アグーチ関連タンパク)阻害剤、H3ヒスタミンアンタゴニスト、例えば、WO 00/42023、WO 00/63208およびWO 00/64884に開示されるものなどであり、これらは引用により本明細書に援用されるものであり、エキセンジン-4、GLP-1アゴニストおよび毛様体神経因子。更なる抗肥満薬は、ブプロピオン(抗鬱薬)、トピラメート(抗痙攣薬)、エコピパム(ドパミンD1/D5アンタゴニスト)およびナルトレクソン(オピオイドアンタゴニスト)である。   Such drugs may be selected from the following groups: CART (***e, amphetamine, regulatory, transcript) agonists, NPY (neuropeptide Y) antagonists, MC3 (melanocortin 3) agonists, MC4 (melanocortin 4) agonists, Orexin antagonist, TNF (tumor necrosis factor) agonist, CRF (corticotropin releasing factor) agonist, CRF BP (corticotropin releasing factor binding protein) antagonist, urocortin agonist, β3 adrenergic agonist such as CL-316243, AJ-9677, GW-0604, LY362884, LY377267 or AZ-40140, MSH (melanocyte stimulating hormone) agonist, MCH (melanocyte-concentrating hormone) antagonist, CCK (cholecystokinin) agonist, serotonin reuptake inhibitor (fluoxetine, setoxat or sita Plum), serotonin / norepinephrine reuptake inhibitor, 5HT (serotonin) agonist, bombesin agonist, galanin antagonist, growth hormone, growth factor such as prolactin or placental lactogen, growth hormone releasing compound, TRH (thyrotropin releasing hormone) agonist, UCP2 or 3 (unbound protein 2 or 3) modulator, leptin agonist, DA (dopamine) agonist (bromocriptine, doplexin), lipase / amylase inhibitor, PPAR modulator, RXR modulator, TRβ agonist, adrenergic CNS stimulator, AGRP (agouti-related protein) inhibitors, H3 histamine antagonists, such as those disclosed in WO 00/42023, WO 00/63208 and WO 00/64884, which are incorporated herein by reference. Yes, exendin -4, GLP-1 agonists and ciliary nerve factor. Further anti-obesity drugs are bupropion (antidepressant), topiramate (anticonvulsant), ecopipam (dopamine D1 / D5 antagonist) and naltrexone (opioid antagonist).

本発明の１態様において、当該抗肥満薬はレプチンである。   In one embodiment of the invention, the antiobesity agent is leptin.

本発明の１態様において、当該抗肥満薬はセロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、例えば、シブトラミンである。   In one embodiment of the invention, the antiobesity agent is a serotonin norepinephrine reuptake inhibitor, such as sibutramine.

本発明の１態様において、当該抗肥満薬はリパーゼ阻害剤、例えば、オルリスタットである。   In one embodiment of the invention, the antiobesity agent is a lipase inhibitor, such as orlistat.

本発明の１態様において、抗肥満薬はアドレナリン作動性CNS刺激薬、例えば、デキサアンヘタミン、アンフェタミン、フェンテルミン、マジンドールフェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フェンフルラミンまたはデキサフェンフルラミンである。   In one embodiment of the invention, the antiobesity agent is an adrenergic CNS stimulant, such as dexamphetamine, amphetamine, phentermine, mazindolphendimetrazine, diethylpropion, fenfluramine or dexfenfluramine.

更に、当該グルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストは、１以上の降圧薬と組み合わせて投与されてもよい。降圧薬の例は、β遮断薬、例えば、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロールおよびメトプロロール、ACE(アンジオテンシン変換酵素)阻害剤、例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、キナプリルおよびラミプリル、カルシウムチャネル阻害剤、例えば、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イソラジピン、ニモジピン、ジルチアゼムおよびベラパミル、並びにα遮断薬、例えば、ドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシンおよびテラゾシンである。更に、レミングトン：ザ・サイエンス・アンド・プラクティス・オブ・ファーマシィ(Remington:The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995)を参照することもできる。   Further, the glucokinase activator and glucagon antagonist may be administered in combination with one or more antihypertensive drugs. Examples of antihypertensive agents are beta-blockers such as alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, propranolol and metoprolol, ACE (angiotensin converting enzyme) inhibitors such as benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, quinapril and ramipril Calcium channel inhibitors such as nifedipine, felodipine, nicardipine, isoladipine, nimodipine, diltiazem and verapamil, and alpha blockers such as doxazosin, urapidil, prazosin and terazosin. You can also refer to Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995). .

これらの付加的な化合物は、独立した薬学的組成物として、当該グルコキナーゼ活性化剤を含有する薬学的組成物の一部として、当該グルカゴンアンタゴニストを含有する薬学的組成物の一部として、または当該グルコキナーゼ活性化剤とグルカゴンアンタゴニストを含有する薬学的組成物の一部として投与されてもよい。   These additional compounds can be used as independent pharmaceutical compositions, as part of a pharmaceutical composition containing the glucokinase activator, as part of a pharmaceutical composition containing the glucagon antagonist, or It may be administered as part of a pharmaceutical composition containing the glucokinase activator and a glucagon antagonist.

当該グルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストと、ダイエットおよび／または運動、１以上の上述の化合物および任意の１以上の他の活性物質、例えば、１以上の更なるグルコキナーゼ活性化剤および／またはグルカゴンアンタゴニストなど、との何れの適切な組み合わせも、本発明の範囲であるとみなされることが理解されるべきである。   The glucokinase activator and glucagon antagonist and diet and / or exercise, one or more of the above-mentioned compounds and any one or more other active substances, for example one or more further glucokinase activators and / or glucagons It should be understood that any suitable combination, such as an antagonist, is considered to be within the scope of the present invention.

グルコキナーゼ活性化剤とグルカゴンアンタゴニストを組み合わせての使用は、どちらか一方の薬剤単独で治療した場合と比べて、相乗的な結果、即ち、相加的な結果よりも多くの結果を前記疾患の治療において与えることが可能である。   The use of a combination of a glucokinase activator and a glucagon antagonist produces synergistic results, i.e. more results than additive results, compared to treatment with either drug alone. It can be given in treatment.

薬学的組成物
一つの側面において、本発明は、その範囲内に、活性成分としてグルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニスト、または薬学的に許容されるそれらの塩を、薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含有する薬学的組成物を含む。 Pharmaceutical Composition In one aspect, the present invention includes within its scope a glucokinase activator and a glucagon antagonist, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a pharmaceutically acceptable carrier or A pharmaceutical composition containing with a diluent is included.

任意に、本発明の薬学的組成物は、グルコキナーゼ活性化剤とグルカゴンアンタゴニストを１以上の他の化合物と組み合わせて含有してもよい。   Optionally, the pharmaceutical composition of the invention may contain a glucokinase activator and a glucagon antagonist in combination with one or more other compounds.

グルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストを含有する薬学的組成物は、慣習的な方法、例えば、レミントン：ザ・サイエンス・アンドプラクティス・オフ・ファーマシィ、第１９版(Remington: The Science and Practise of Pharmacy, 19TH Ed., 1995)に記載されるような方法によって製造されてもよい。当該組成物は、慣習的な形態、例えば、カプセル、錠剤、噴霧剤、溶液、懸濁液または局所的な適用剤などに見えてもよい。 A pharmaceutical composition containing a glucokinase activator and a glucagon antagonist can be prepared in a conventional manner, for example, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition (Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 TH Ed., 1995). The composition may appear in conventional forms such as capsules, tablets, sprays, solutions, suspensions or topical applications.

典型的な組成物は、グルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニスト、またはそれらの薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される賦形剤と共に含み、賦形剤は担体若しくは希釈剤であってもよく、または担体により希釈されてもよく、または担体の中に封入されてもよく、それはカプセル、サシェット、紙または他のコンテナの形態中にあってもよい。当該組成物の製造において、薬学的組成物を製造するための慣習的な技術が使用されてもよい。例えば、当該活性化合物を一般的に担体と混合、若しくは担体により希釈、またはアンプル、カプセル、サシェット、紙若しくは他のコンテナの形態をとれる担体に封入される。当該担体が希釈剤として使用される場合、固体、準固体または液体材料であってもよく、当該活性化合物のためのビヒクル、賦形剤若しくは媒体として作用してもよい。当該活性化合物は、例えば、サシェット中で粒状固体コンテナに吸収されてもよい。適切な担体の幾つかの例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油、ピーナッツ油、オリーブ油、ゼラチン、乳糖、石膏、ショ糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペプチン、アカシア、セルロールのステアリン酸または低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンである。同様に、当該担体または希釈剤は、当業者に公知の何れかの持続性放出物質、例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどを単独または蝋と混合して含んでもよい。当該製剤はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、保存剤、甘味料または香味料を含んでいてもよい。本発明の製剤は、当該患者に投与された後に当該活性成分が、迅速に、持続または延長して放出されるように、当業者に周知の手順を使用することにより製造されてもよい。   A typical composition comprises a glucokinase activator and a glucagon antagonist, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, together with a pharmaceutically acceptable excipient, wherein the excipient is a carrier or diluent. Or it may be diluted with a carrier or encapsulated in a carrier, which may be in the form of a capsule, sachet, paper or other container. In manufacturing the composition, conventional techniques for manufacturing pharmaceutical compositions may be used. For example, the active compound is generally mixed with or diluted with a carrier or enclosed in a carrier which can take the form of an ampoule, capsule, sachet, paper or other container. When the carrier is used as a diluent, it may be a solid, quasi-solid or liquid material and may act as a vehicle, excipient or vehicle for the active compound. The active compound may be absorbed, for example, in a granular solid container in a sachet. Some examples of suitable carriers are water, salt solution, alcohol, polyethylene glycol, polyhydroxyethoxylated castor oil, peanut oil, olive oil, gelatin, lactose, gypsum, sucrose, cyclodextrin, amylose, magnesium stearate, Talc, gelatin, agar, peptin, acacia, cellulose stearic acid or lower alkyl ether, silicic acid, fatty acid, fatty acid amine, fatty acid monoglyceride and diglyceride, pentaerythritol fatty acid ester, polyoxyethylene, hydroxymethylcellulose and polyvinylpyrrolidone. Similarly, the carrier or diluent may include any sustained release material known to those skilled in the art, such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate, alone or mixed with a wax. The formulations may also contain wetting agents, emulsifying and suspending agents, preserving agents, sweetening or flavoring agents. The formulations of the present invention may be manufactured by using procedures well known to those skilled in the art so that the active ingredient is released rapidly, sustained or extended after administration to the patient.

当該薬学的組成物は、所望に応じて、滅菌することも、または補助剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝剤および／または着色物などと混合することもできるが、当該活性化合物と有害に反応しない。   The pharmaceutical composition can be sterilized or mixed with adjuvants, emulsifiers, salts that affect osmotic pressure, buffers and / or colorants, etc., if desired, Does not react harmfully.

投与経路は、何れの経路であってもよいが、当該活性化合物を適切または所望の作用部位に有効に輸送するものであり、例えば、経口、鼻、肺、口腔、皮下、皮内、経皮または非経口、例えば、直腸、デポット(depot)、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、鼻腔内、眼科用溶液または軟膏であってよく、経口経路が好ましい。   The route of administration may be any route, but can effectively transport the active compound to an appropriate or desired site of action, for example, oral, nasal, pulmonary, buccal, subcutaneous, intradermal, transdermal. Or parenterally, for example rectal, depot, subcutaneous, intravenous, intraurethral, intramuscular, intranasal, ophthalmic solution or ointment, the oral route being preferred.

固体担体が経口投与に使用される場合、当該製剤は錠剤化されてもよく、硬ゼラチンカプセル中に粉末若しくはペレット形態で配置されてもよく、またはトローチ若しくは薬用ドロップの形態としてもよい。液体担体が使用される場合、当該製剤は、シロップ、乳剤、軟ゼラチンカプセルまたは滅菌注入用液、例えば、水性または非水性液体懸濁液若しくは溶液であってもよい。   When a solid carrier is used for oral administration, the formulation may be tableted, placed in a hard gelatin capsule in powder or pellet form, or in the form of a troche or medicated drop. Where a liquid carrier is used, the preparation may be a syrup, emulsion, soft gelatin capsule or sterile injectable solution, such as an aqueous or non-aqueous liquid suspension or solution.

鼻からの投与のためには、当該製剤は、噴霧適用のための液体担体、特に水性担体に溶解または懸濁されたグルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストを含んでよい。当該担体は、添加剤、例えば、可溶化剤、例えば、プロピレングリコール、界面活性剤、吸収増強剤、例えば、レクチン(ホスファチジルコリン)またはシクロデキストリン、または保存剤、例えば、パラベンなどを含んでもよい。   For nasal administration, the formulation may include a glucokinase activator and a glucagon antagonist dissolved or suspended in a liquid carrier for spray application, particularly an aqueous carrier. The carrier may contain additives such as solubilizers such as propylene glycol, surfactants, absorption enhancers such as lectins (phosphatidylcholine) or cyclodextrins, or preservatives such as parabens.

非経口適用のために特に適切なのは、注入可能な溶液または懸濁液、好ましくは、ポリヒドロキシル化ヒマシ油に溶解された活性化合物を含む水性溶液である。   Particularly suitable for parenteral application are injectable solutions or suspensions, preferably aqueous solutions containing the active compound dissolved in polyhydroxylated castor oil.

タルクおよび／または炭水化物担体または結合剤などを含む錠剤、糖衣錠またはカプセルは、特に経口適用に適切である。錠剤、糖衣錠またはカプセルに好ましい担体は乳糖、トウモロコシデンプン、および／またはジャガイモデンプンを含む。シロップまたはエリキシル剤は甘味を付けられたビヒクルが使用できる場合に用いられる。   Tablets, dragees or capsules containing talc and / or carbohydrate carriers or binders etc are particularly suitable for oral application. Preferred carriers for tablets, dragees or capsules include lactose, corn starch, and / or potato starch. Syrups or elixirs are used when a sweetened vehicle can be used.

慣習的な錠剤化技術により製造され得る典型的な錠剤は以下を含む：
コア：
活性化合物(遊離化合物またはその塩として) 250mg
コロイド性二酸化ケイ素(アエロシル、Aerosil(登録商標)) 1.5mg
セルロース、微細結晶(アビセル、Avicel(登録商標)) 70mg
修飾セルロースガム(Ac-Di-Sol(登録商標)) 7.5mg
ステアリン酸マグネシウム Ad.
コーティング：
HPMC approx. 9mg
＊Mywacett 9-40 T approx. 0.9mg
＊フィルムコーティングのための可塑剤として使用されたアシル化モノグリセリド。 Typical tablets that can be manufactured by conventional tableting techniques include:
core:
Active compound (as free compound or its salt) 250mg
Colloidal silicon dioxide (Aerosil, Aerosil®) 1.5mg
Cellulose, fine crystals (Avicel, Avicel®) 70mg
Modified cellulose gum (Ac-Di-Sol (registered trademark)) 7.5mg
Magnesium stearate Ad.
coating:
HPMC approx. 9mg
* Mywacett 9-40 T approx. 0.9mg
* Acylated monoglyceride used as plasticizer for film coating.

当該グルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストは、本発明に従って、哺乳類、特にそのような治療、予防、排除、緩和または肥満の改善が必要なヒトに対して投与されてもよい。そのような哺乳類はまた、動物、家畜、例えば、家庭用ペットおよび非家畜動物、例えば、野生動物などのどれもを含むものである。   The glucokinase activator and glucagon antagonist may be administered according to the present invention to mammals, particularly humans in need of such treatment, prevention, elimination, alleviation or improvement of obesity. Such mammals also include any animals, farm animals, such as domestic pets and non-domestic animals, such as wild animals.

当該グルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストは、広い投与量範囲に亘り有効であってよい。   The glucokinase activator and glucagon antagonist may be effective over a wide dosage range.

例えば、成人の治療では、投与量、約0.01mg〜約1000mg、例えば約0.05mg〜約1000mgなど、例えば約0.05mg〜約500mg、例えば約0.1mg〜約500mgなど、例えば約0.1mg〜約250mg、例えば約0.5mg〜約250mgなど、例えば、約0.5mg〜100mg、例えば約1mg〜100mgなど、例えば、約1mg〜50mg、例えば、1mg〜25mgなどを夫々の活性化合物として体重１ｋｇ当たりにつき１日量として使用してもよい。当該グルコキナーゼ活性化剤および当該グルカゴンアンタゴニストの夫々の厳密な投与量は、所望される治療における投与の頻度および様式、投与される当該グルコキナーゼ活性化剤および当該グルカゴンアンタゴニストの形態、当該グルコキナーゼ活性化剤および当該グルカゴンアンタゴニストの効力、治療されるべき対象の性別、年齢、体重および全般的な状態、治療される状態および治療されるべき何れの合併疾患の本質および深刻度、並びに当業者に明白な他の要素、並びに責任のある医師または獣医師の選択および経験に依存するだろう。   For example, in the treatment of adults, the dosage is from about 0.01 mg to about 1000 mg, such as from about 0.05 mg to about 1000 mg, such as from about 0.05 mg to about 500 mg, such as from about 0.1 mg to about 500 mg, such as from about 0.1 mg to about 250 mg. E.g. about 0.5 mg to about 250 mg, e.g. about 0.5 mg to 100 mg, e.g. about 1 mg to 100 mg, e.g. about 1 mg to 50 mg, e.g. 1 mg to 25 mg as the respective active compound per day per kg body weight May be used as a quantity. The exact dosage of each of the glucokinase activator and the glucagon antagonist depends on the frequency and mode of administration in the desired treatment, the form of the glucokinase activator and the glucagon antagonist administered, the glucokinase activity The efficacy of the agent and the glucagon antagonist, the gender, age, weight and general condition of the subject to be treated, the nature and severity of the condition to be treated and any comorbidities to be treated, as well as to those skilled in the art Other factors, as well as the choice and experience of the responsible physician or veterinarian.

典型的な経口投与量はまた、約0.001mg〜約100mg、例えば、約0.01mg〜約50mg、例えば、約0.05mg〜約10mgなどの範囲で、体重１ｋｇ当たりにつき１日当たり、１以上の投与、例えば、１〜３回の投与で投与されてもよい。患者への処方計画を選択する場合、より高用量で開始することが必要な場合や、状態が管理下にある際には用量を減らすことが必要になる場合も頻繁にあるかもしれない。   Typical oral dosages also range from about 0.001 mg to about 100 mg, such as from about 0.01 mg to about 50 mg, such as from about 0.05 mg to about 10 mg, and more than one dose per day per kg body weight, For example, it may be administered 1 to 3 times. When choosing a regimen for a patient, it may often be necessary to start with a higher dose or to reduce the dose when the condition is under control.

当該製剤は、当業者に公知の方法によって都合よく、単位投与量形態としてもよい。１日当たり１回以上、例えば１日当たり１〜３回での経口投与に典型的な単位投与量形態は、約0.01mg〜約1000mg、例えば、0.05mg〜約1000mgなど、例えば、約0.05mg〜約500mg、例えば、約0.1mg〜約500mgなど、例えば、約0.1mg〜約250mg、例えば、約0.5mg〜約250mgなど、例えば、約0.5mg〜100mg、例えば、約1mg〜100mgなど、例えば、約1mg〜50mg、例えば、約1mg〜25mgなどの夫々の活性化合物を、上述した通りの独立した製剤または組み合わせての製剤の何れかの中に含んでもよい。   The preparation is conveniently in unit dosage form by methods known to those skilled in the art. A typical unit dosage form for oral administration of one or more times per day, such as 1 to 3 times per day, is about 0.01 mg to about 1000 mg, such as 0.05 mg to about 1000 mg, such as about 0.05 mg to about 1000 mg. 500 mg, e.g. about 0.1 mg to about 500 mg, e.g. about 0.1 mg to about 250 mg, e.g. about 0.5 mg to about 250 mg, e.g. about 0.5 mg to 100 mg, e.g. about 1 mg to 100 mg, e.g. about Each active compound, such as 1 mg to 50 mg, for example about 1 mg to 25 mg, may be included in either an independent formulation as described above or in a combined formulation.

一般的には、当該グルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストは、単独で単位投与量形態に分配されて、約0.01mg〜約1000mg、例えば、約0.05mg〜約1000mgなど、例えば、約0.05mg〜約500mg、例えば、約0.1mg〜約500mgなど、例えば、約0.1mg〜約250mg、例えば、約0.5mg〜約250mgなど、例えば、約0.5mg〜100mg、例えば、約1mg〜100mgなど、例えば、約1mg〜50mg、例えば、約1mg〜25mgなどの夫々の活性成分を薬学的に許容される担体若しくは希釈剤と共に、単位投与量当たりに含有されてもよく、または一緒に組み合わされた単位投与量形態の中に、約0.01mg〜約1000mg、例えば、約0.05mg〜約1000mgなど、約0.05mg〜約500mg、例えば、約0.1mg〜約500mgなど、例えば、約0.1mg〜約250mg、例えば、約0.5mg〜250mgなど、例えば、約0.5mg〜100mg、例えば、約1mg〜100mgなど、例えば、約1mg〜50mg、例えば、約１mg〜25mgなどの夫々の活性成分を薬学的に許容される担体と共に単位投与量当たりに含有されてもよい。   Generally, the glucokinase activator and glucagon antagonist are dispensed alone into unit dosage forms, from about 0.01 mg to about 1000 mg, such as from about 0.05 mg to about 1000 mg, such as from about 0.05 mg to about About 500 mg, e.g. about 0.1 mg to about 500 mg, e.g. about 0.1 mg to about 250 mg, e.g. about 0.5 mg to about 250 mg, e.g. about 0.5 mg to 100 mg, e.g. about 1 mg to 100 mg, e.g. e.g. A unit dosage of about 1 mg to 50 mg, for example about 1 mg to 25 mg of each active ingredient, together with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent, may be included per unit dosage or combined together In forms, from about 0.01 mg to about 1000 mg, such as from about 0.05 mg to about 1000 mg, such as from about 0.05 mg to about 500 mg, such as from about 0.1 mg to about 500 mg, such as from about 0.1 mg to about 250 mg, such as from About 0.5 mg to 250 mg, such as about 0.5 mg to 100 mg, such as about 1 mg to 100 mg, such as about 1 Each active ingredient, such as mg to 50 mg, for example about 1 mg to 25 mg, may be included per unit dose with a pharmaceutically acceptable carrier.

ここに記載された特徴のうちの何れの新規な特徴または組み合わせも、本発明の範囲内にあると考える。   Any novel feature or combination of features described herein is considered within the scope of the present invention.

＜グルコキナーゼ活性アッセイ(I)＞
グルコキナーゼ活性は、分光法によってグルコース 6−リン酸脱水素酵素と組み合わせ、化合物のグルコキナーゼ活性を測定することにより評価する。最終分析物は、50mMのHepes、pH7.1、50mMのKCL、5mMのMgCL2、2mMのジチオスレイトール、0.6mMのNADP、1mMのATP、0.195μMのG-6-P脱水素酵素(ロッシュ社より、127 671)、15nMのリコンビナントヒトグルコキナーゼを含む。当該グルコキナーゼは、N末Hisタグ((His)8−VEQILA……Q466)をもってＮ末を切断されたヒト肝臓グルコキナーゼであり、E.coliで発現され、肝臓抽出GKに類似する酵素活性を有する可溶性タンパク質である。 <Glucokinase activity assay (I)>
Glucokinase activity is assessed by spectroscopic methods in combination with glucose 6-phosphate dehydrogenase and measuring the glucokinase activity of the compound. Final analytes were 50 mM Hepes, pH 7.1, 50 mM KCL, 5 mM MgCL 2 , 2 mM dithiothreitol, 0.6 mM NADP, 1 mM ATP, 0.195 μM G-6-P dehydrogenase (Roche 127 671), 15 nM recombinant human glucokinase. The glucokinase is a human liver glucokinase whose N-terminal is cleaved with an N-terminal His tag ((His) 8 -VEQILA ... Q466), which is expressed in E. coli and has an enzyme activity similar to that of GK extracted from liver. It is a soluble protein.

Hisタグ化したヒトグルコキナーゼ(hGK)の精製は、以下の通りに行った:50mLのE.coli培養物からの細胞ペレットを、0.25mg/mLのリゾチームおよび50μg/mLのアジ化ナトリウムが添加された5mL抽出緩衝液A(25mMのHEPES、pH8.0、1mMのMgCL2、150mMのNaCL、2mMのメルカプトエタノール)中に再懸濁した。室温での5分の後、5mLの抽出緩衝液B(1.5MのNaCL、100mMのCaCL2、100ｍMのMgCL2、0.02mg/mLのDNase 1、プロテアーゼ阻害剤タブレット(コンプリート(登録商標) 1697498(CompleteR 1697498)):20mLの緩衝液当たり１錠)を添加した。その抽出物を次に、15.000gで30分間で遠心分離した。得られた上澄をNi2+で荷電した金属キレートアフィニティクロマトグラフィー(MCAC)カラムの1mLに添加した。このカラムを20mMのイミダゾールを含有する２体積の緩衝液Aで洗浄し、結合したHisタグ付hGKを次に20分間、緩衝液A中での20から500mMへのイミジダゾールの20分グラジエントを用いて溶離した。フラクションはSDSゲル電気泳動を用いて検査し、hGK(MW:52KDa)を含むフラクションをプールする。最後に、ゲル濾過工程を使用し、最終的な仕上げと緩衝液の交換を行った。hGKを含むフラクションは、スーパーデックス75(Superdex 75)(16/60)ゲル濾過カラムに添加し、緩衝液B(25mMのHEPES、pH8.0、1mMのMgCL2、150mMのNaCL、1mMのジチオスレイトール)で溶離した。この精製されたhGKをSDSゲル電気泳動とMALDI質量分析法で検査し、最後に20％のグリセロールを加えてから凍結した。50mLのE.coli培養物からの収量は、一般的には約2-3mg hGKであり純度は>90%である。 Purification of His-tagged human glucokinase (hGK) was performed as follows: cell pellet from 50 mL E. coli culture was supplemented with 0.25 mg / mL lysozyme and 50 μg / mL sodium azide Resuspended in 5 mL extraction buffer A (25 mM HEPES, pH 8.0, 1 mM MgCL 2 , 150 mM NaCL, 2 mM mercaptoethanol). After 5 minutes at room temperature, 5 mL of extraction buffer B (1.5 M NaCL, 100 mM CaCL 2 , 100 mM MgCL 2 , 0.02 mg / mL DNase 1, protease inhibitor tablet (Complete® 1697498 ( Complete R 1697498)): 1 tablet per 20 mL buffer) was added. The extract was then centrifuged at 15.000 g for 30 minutes. The resulting supernatant was added to 1 mL of a Ni 2+ charged metal chelate affinity chromatography (MCAC) column. The column is washed with 2 volumes of buffer A containing 20 mM imidazole, and the bound His-tagged hGK is then used for 20 minutes using a 20 minute gradient of 20 to 500 mM imidazole in buffer A. Eluted. Fractions are examined using SDS gel electrophoresis and fractions containing hGK (MW: 52 KDa) are pooled. Finally, a final filtration and buffer exchange was performed using a gel filtration process. Fractions containing hGK are added to a Superdex 75 (16/60) gel filtration column and buffer B (25 mM HEPES, pH 8.0, 1 mM MgCL 2 , 150 mM NaCL, 1 mM dithiosley). Elution). The purified hGK was examined by SDS gel electrophoresis and MALDI mass spectrometry, and finally 20% glycerol was added before freezing. The yield from a 50 mL E. coli culture is typically about 2-3 mg hGK and the purity is> 90%.

試験されるべき化合物を、ウェル中の最終濃度2.5％DMSOに対して、十分な量で添加し、所望の濃度の化合物、例えば、50μMなどを得る。反応を始める前に、グルコースを添加して最終濃度2、5、10または15mMとする。当該アッセイには、96ウェルUVプレートを用い、使用した最終アッセイ量は200μL/ウェルである。当該プレートを25℃で5分間インキュベートし、反応速度を340nmにおけるスペクトルマックス(SpectraMax)により30秒毎に5分間測定した。各化合物の結果は、試験化合物の存在なしのアッセイにおけるグルコキナーゼ酵素の活性化に対して、何倍までグルコキナーゼを活性化できるかということで示す。それらの活性化の結果からは先ず「ブランク」を差し引く。「ブランク」とはグルコキナーゼ酵素なし、且つ化合物なしの場合の結果である。化合物は、30μM以下の濃度で、化合物なしのアッセイで得られた結果よりも１．５倍高いグルコキナーゼ活性を示す場合に、グルコキナーゼの活性化剤であるとみなす。   The compound to be tested is added in a sufficient amount to a final concentration of 2.5% DMSO in the well to obtain the desired concentration of compound, eg 50 μM. Before starting the reaction, glucose is added to a final concentration of 2, 5, 10 or 15 mM. The assay uses a 96 well UV plate and the final assay volume used is 200 μL / well. The plate was incubated at 25 ° C. for 5 minutes and the reaction rate was measured every 30 seconds for 5 minutes by SpectraMax at 340 nm. The results for each compound are shown as how many times glucokinase can be activated relative to the activation of the glucokinase enzyme in the assay in the absence of the test compound. First, “blanks” are subtracted from the results of their activation. “Blank” is the result without glucokinase enzyme and without compound. A compound is considered to be an activator of glucokinase if it exhibits glucokinase activity 1.5 times higher than the results obtained in the compound-free assay at a concentration of 30 μM or less.

＜グルカゴンバインディングアッセイ(I)＞
レセプターバインディングは、クローンヒトレセプターを用いてアッセイした(Lok ら、Gene 140,203-209(1994))。当該レセプターはpLJ6'発現ベクターにEcoRI/SSt1制限部位を用いて挿入されたものであり(Lok ら)、これを未成熟ハムスター腎細胞株(A3 BHK 570-25)に発現させる。クローンを0.5mg/mLのG-418の存在下で選択し、40代よりも長く継代しても安定していることを示す。Kdは0.1nMであるべきと示される。 <Glucagon binding assay (I)>
Receptor binding was assayed using the cloned human receptor (Lok et al., Gene 140, 203-209 (1994)). The receptor is inserted into the pLJ6 ′ expression vector using EcoRI / SSt1 restriction sites (Lok et al.) And is expressed in an immature hamster kidney cell line (A3 BHK 570-25). Clones are selected in the presence of 0.5 mg / mL G-418, indicating that they are stable even after passage beyond the 40s. K d is shown to be 0.1 nM.

細胞膜は、コンフルエントまで細胞を成長させ、それらを表面から剥離し、コールド緩衝液(10mMのTris/HCLでpH7.4であり、30mMのNaCL、1mMのジチオスレイトール、5mg/Lのロイペプチン(シグマ)、5mg/Lのペプスタチン(シグマ)、100mg/Lのバシトラシン(シグマ)および15mg/Lのリコンビナントアプロチニン(ノボ・ノルディスク A/S)を含有する)に当該細胞を再懸濁し、ポリトロン PT 10-35 ホモジナイザー(キネマティカ)を用いて2回10秒間破砕してホモジナイズし、41W/V％のショ糖に重層し95.000xgで75分間遠心することによって調製した。二つの層の間に位置する白色のバンドを緩衝液で希釈し、40.000xgで45分間遠心した。細胞膜を含む沈殿物を緩衝液に懸濁し、-80℃で使用するまで保存した。   The cell membrane grows cells to confluence, detaches them from the surface, cold buffer (pH 7.4 with 10 mM Tris / HCL, 30 mM NaCL, 1 mM dithiothreitol, 5 mg / L leupeptin (Sigma) ), 5 mg / L pepstatin (Sigma), 100 mg / L bacitracin (Sigma) and 15 mg / L recombinant aprotinin (Novo Nordisk A / S)). -35 It homogenized by crushing twice for 10 seconds using a homogenizer (Kinematica), overlaid with 41 W / V% sucrose, and centrifuged at 95.000 xg for 75 minutes. The white band located between the two layers was diluted with buffer and centrifuged at 40.000 × g for 45 minutes. The precipitate containing the cell membrane was suspended in buffer and stored at −80 ° C. until use.

グルカゴンは、クロラミンＴ法に従ってヨードで処理し(ハンターとグリーンウッド(Hunter and Greenwood)、Nature 194, 495(1962))、陰イオン交換クロマトグラフィーを用いて精製した(Jorgensen ら、Hormone and Metab. Res.4,223-224(1974))。当該特異的活性は、ヨード処理の日の460μCi/μgである。トレーサーは-18℃でアリコートで貯蔵し、解凍後直ちに使用する。   Glucagon was treated with iodine according to the Chloramine T method (Hunter and Greenwood, Nature 194, 495 (1962)) and purified using anion exchange chromatography (Jorgensen et al., Hormone and Metab. Res. .4,223-224 (1974)). The specific activity is 460 μCi / μg on the day of iodine treatment. Tracers are stored in aliquots at -18 ° C and used immediately after thawing.

バインディングアッセイは、トリプリケートでフィルターマイクロタイタープレート(MADV N65、ミリポア)で実施する。緩衝液は、50mMのHEPES、5mMのEGTA、5mMのMgCL2、0.005％のTween20、pH7.4である。グルカゴンは、等量(w/w)のヒト血清アルブミンを添加した0.05MのHCLに溶解し、凍結乾燥した。使用日に、水に溶解し、緩衝液で希釈して所望の濃度にする。 Binding assays are performed in triplicate on filter microtiter plates (MADV N65, Millipore). The buffer is 50 mM HEPES, 5 mM EGTA, 5 mM MgCL 2 , 0.005% Tween 20, pH 7.4. Glucagon was dissolved in 0.05M HCL supplemented with an equal volume (w / w) of human serum albumin and lyophilized. On the day of use, dissolve in water and dilute with buffer to the desired concentration.

試験化合物はDMSOに溶解し希釈する。140μLの緩衝液、25μLのグルカゴンまたは緩衝液、および10μLのDMSOまたは試験化合物を各ウェルに添加する。トレーサー(50.000cpm)を緩衝液で希釈し、25μLを各ウェルに添加する。1-4μgの新たに解凍し、緩衝液で希釈した細胞膜タンパク質を次にアリコートで25μLを各ウェルに添加する。プレートを30℃で２時間インキュベートする。非特異的結合は10-6Mのグルカゴンで測定する。結合トレーサーと非結合トレーサーを次に真空フィルター(ミリポア・バキューム・マニホールド)により分離する。当該プレートを2X100μLの緩衝液／ウェルで洗浄する。当該プレートは空気乾燥を2時間行い、そのフィルターを当該プレートからミリポアパンチャーを用いて分離する。当該フィルターをガンマカウンターでカウントする。 Test compounds are dissolved and diluted in DMSO. 140 μL buffer, 25 μL glucagon or buffer, and 10 μL DMSO or test compound are added to each well. The tracer (50.000 cpm) is diluted with buffer and 25 μL is added to each well. 1-4 μg of freshly thawed and diluted cell membrane protein in buffer then add 25 μL in aliquots to each well. Incubate the plate at 30 ° C. for 2 hours. Non-specific binding is measured with 10-6 M glucagon. The bound and unbound tracers are then separated by a vacuum filter (Millipore vacuum manifold). Wash the plate with 2X100 μL of buffer / well. The plate is air dried for 2 hours and the filter is separated from the plate using a Millipore puncher. The filter is counted with a gamma counter.

＜機能的グルカゴンアッセイ(I)＞
機能的アッセイは、96ウェルマイクロタイタープレート(ティッシュカルチャープレート、Nunc)で実施する。当該アッセイにおいて得られた緩衝濃縮物は、50mMのTris/HCL、1mMのEGTA、1.5mMのMgSO4、1.7mMのATP、20μMのGTP、2mMのIBMX、0.02%のTween-20および0.1%のヒト血清アルブミンである。pHは7.4であった。グルカゴンおよび計画されたアンタゴニストを、50mMのTris/HCL、1mMのEGTA、1.85mMのMgSO4、0.0222%のTween-20および0.111%のヒト血清アルブミンで希釈された、pH7.4の35μLのアリコートに添加する。20μLの50mMのTris/HCL、1mMのEGTA、1.5mMのMgSO4、11.8mMのATP、0.14mMのGTP、14mMのIBMXおよび0.1%のヒト血清アルブミン、pH7.4を添加した。GTPはアッセイの直前に溶解した。 <Functional glucagon assay (I)>
Functional assays are performed in 96 well microtiter plates (tissue culture plates, Nunc). The buffer concentrate obtained in the assay was 50 mM Tris / HCL, 1 mM EGTA, 1.5 mM MgSO 4 , 1.7 mM ATP, 20 μM GTP, 2 mM IBMX, 0.02% Tween-20 and 0.1% Human serum albumin. The pH was 7.4. Glucagon and planned antagonists in 35 μL aliquots at pH 7.4 diluted with 50 mM Tris / HCL, 1 mM EGTA, 1.85 mM MgSO 4 , 0.0222% Tween-20 and 0.111% human serum albumin. Added. 20 μL of 50 mM Tris / HCL, 1 mM EGTA, 1.5 mM MgSO 4 , 11.8 mM ATP, 0.14 mM GTP, 14 mM IBMX and 0.1% human serum albumin, pH 7.4 were added. GTP was dissolved immediately before the assay.

5μgの細胞膜タンパク質を含む50μLをTris/HCL、EGTA、MgSO4、ヒト血清アルブミン緩衝液に添加した(実際の濃度は貯蓄された細胞膜中のタンパク質濃度に依存する)。 50 μL containing 5 μg of cell membrane protein was added to Tris / HCL, EGTA, MgSO 4 , human serum albumin buffer (the actual concentration depends on the protein concentration in the stored cell membrane).

総アッセイ量は140μLである。当該プレートを2時間37℃で、連続して振盪しながらインキュベートする。反応は25μLの0.5NのHCLの添加により停止する。cAMPはシンチレーションプロキマイティキット(scintillation proximity kit(Amersham))を使用して測定する。   The total assay volume is 140 μL. The plate is incubated for 2 hours at 37 ° C. with continuous shaking. The reaction is stopped by the addition of 25 μL of 0.5N HCL. cAMP is measured using a scintillation proximity kit (Amersham).

＜グルカゴンバインディングアッセイ(II)＞
BHK(未成熟ハムスター腎細胞株(baby hamster kidney cell line))細胞をヒトグルカゴンレセプターでトランスフェクションし、その細胞の膜調製物を調製する。コムギ麦芽凝集素に由来し、シンチラントを含むSPAビーズ(WGAビーズ)(アマシャム)が当該膜に結合した。125I-グルカゴンは、当該膜におけるヒトグルカゴンレセプターに対して結合し、WGAビーズ中の当該シンチラントを励起し、光が放出された。グルカゴンまたは試料の当該レセプターへの結合は125I-グルカゴンと競合した。 <Glucagon binding assay (II)>
BHK (baby hamster kidney cell line) cells are transfected with human glucagon receptor to prepare a membrane preparation of the cells. SPA beads (WGA beads) (Amersham) derived from wheat malt agglutinin and containing scintillant were bound to the membrane. 125 I-glucagon bound to the human glucagon receptor in the membrane, excited the scintillant in the WGA beads and emitted light. The binding of glucagon or sample to the receptor competed with 125 I-glucagon.

当該膜調製における全ての工程は、氷上に保つことにより４℃で行った。BHK細胞を採取し、遠心分離する。当該ペレットをホモジナイズ緩衝液(25mMのHEPES、pH=7.4、2.5mMのCaCl2、1.0mMのMgCl2、250mg/Lのバシトラシン、0.1mMのペファブロック(Pefabloc))に再懸濁し、2ｘ10秒でポリトロン10-35ホモジナイザー(キネマティカ)を用いてホモジナイズし、再懸濁のために使用された通りのホモジナイズ緩衝液の同じ量を添加した。遠心分離(2000xgで15分)の後、その上澄を冷たい遠沈管に移し、45分間40.000xgで遠心分離した。そのペレットをホモジナイズ緩衝液に再懸濁し、2ｘ10秒(ポリトロン)でホモジナイズし、更なるホモジナイズ緩衝液を加える。当該懸濁液を45分間40.000xgで遠心分離し、そのペレットを再懸濁緩衝液(25mMのHEPES、pH=7.4、2.5mMのCaCl2、1.0mMのMgCl2)に再懸濁し、2ｘ10秒(ポリトロン)でホモジナイズする。タンパク質濃度は、一般的に約1.75mg/mLである。安定化緩衝液(25mMのHEPES、pH=7.4、2.5mMのCaCl2、1.0mMのMgCl2、1%のウシ血清アルブミン、500mg/Lのバシトラシン、2.5Mのショ糖)を添加し、当該膜調製物は-80℃で保存する。 All steps in the membrane preparation were performed at 4 ° C. by keeping on ice. BHK cells are collected and centrifuged. The pellet is resuspended in homogenization buffer (25 mM HEPES, pH = 7.4, 2.5 mM CaCl 2 , 1.0 mM MgCl 2 , 250 mg / L bacitracin, 0.1 mM Pefabloc), 2 × 10 seconds Was homogenized with a Polytron 10-35 homogenizer (Kinematica) and the same amount of homogenization buffer as used for resuspension was added. After centrifugation (2000 × g for 15 minutes), the supernatant was transferred to a cold centrifuge tube and centrifuged at 40.000 × g for 45 minutes. The pellet is resuspended in homogenization buffer, homogenized at 2 x 10 seconds (Polytron), and additional homogenization buffer is added. The suspension is centrifuged at 40.000 × g for 45 minutes and the pellet is resuspended in resuspension buffer (25 mM HEPES, pH = 7.4, 2.5 mM CaCl 2 , 1.0 mM MgCl 2 ), 2 × 10 seconds Homogenize with (Polytron). The protein concentration is generally about 1.75 mg / mL. Stabilization buffer (25 mM HEPES, pH = 7.4, 2.5 mM CaCl 2 , 1.0 mM MgCl 2 , 1% bovine serum albumin, 500 mg / L bacitracin, 2.5 M sucrose) was added to the membrane The preparation is stored at -80 ° C.

当該グルカゴンバインディングアッセイは光学用プレート(ポリスチレンマイクロプレート、パッカード)において実施する。50μLのアッセイ緩衝液(25mMのHEPES、pH=7.5、2.5mMのCaCl2、1.0mMのMgCl2、0.003%のTween-20、0.005%のバシトラシン、0.05%のアジ化ナトリウム)および5μLのグルカゴンまたは試験化合物(DMSO中)を各ウェルに添加する。50μLのトレーサー(125I-ブタグルカゴン、50.000cpm)と、ヒトグルカゴン受容体を含む膜(7.5μg)を、次にウェルに添加する。最後に、1mgのビーズを含む50μLのWGAビーズを当該ウェルに添加する。当該光学用プレートを４時間、攪拌器上でインキュベートし、次に8-48時間放置する。当該光学用プレートをトップカウンターでカウントする。非特異的結合は500nMのグルカゴンで測定する。 The glucagon binding assay is performed on an optical plate (polystyrene microplate, Packard). 50 μL assay buffer (25 mM HEPES, pH = 7.5, 2.5 mM CaCl 2 , 1.0 mM MgCl 2 , 0.003% Tween-20, 0.005% bacitracin, 0.05% sodium azide) and 5 μL glucagon or Test compound (in DMSO) is added to each well. 50 μL of tracer ( 125 I-porcine glucagon, 50.000 cpm) and membrane containing human glucagon receptor (7.5 μg) are then added to the wells. Finally, 50 μL of WGA beads containing 1 mg of beads are added to the wells. The optical plate is incubated on a stirrer for 4 hours and then left for 8-48 hours. The optical plate is counted with a top counter. Non-specific binding is measured with 500 nM glucagon.

本発明を幾つかの態様に関して記載し説明してきたが、当業者には、種々の変更、修正および代替が本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく行い得ることが理解されるだろう。例えば、ここで説明された投与量とは異なる有効投与量を、上述の疾患または状態を治療される哺乳類の反応性における変化の程度の結果から適用してもよい。加えて、観察される特定の薬理学反応が、選択された特定の活性化合物、または担体が存在するか否か、並びに使用される製剤の種類および投与法に従って、或いは依存して変化してもよく、結果において予期されるそのような変化の程度または相違が、本発明の目的および実施に従って意図されてもよい。   While the invention has been described and described with reference to several embodiments, those skilled in the art will recognize that various changes, modifications, and alternatives can be made without departing from the spirit and scope of the invention. For example, an effective dosage different from the dosages described herein may be applied as a result of the degree of change in the responsiveness of the mammal being treated for the disease or condition described above. In addition, the specific pharmacological response observed may vary according to or depending on whether the particular active compound or carrier selected is present and the type and mode of administration used. Often, the degree or difference of such changes expected in the results may be contemplated according to the purpose and practice of the invention.

Claims (44)

治療されるべき対象にとってグルコキナーゼ活性の増加およびグルカゴン活性の阻害が有益である疾患または状態を治療するための、グルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストの使用。 Use of a glucokinase activator and a glucagon antagonist to treat a disease or condition where increased glucokinase activity and inhibition of glucagon activity are beneficial to the subject to be treated. 治療されるべき対象にとってグルコキナーゼ活性の増加およびグルカゴン活性の阻害が有益である疾患または状態を治療するために、グルカゴンアンタゴニストとの組み合わせにおいて使用するための医薬品の製造におけるグルコキナーゼ活性化剤の使用。 Use of a glucokinase activator in the manufacture of a medicament for use in combination with a glucagon antagonist to treat a disease or condition in which increased glucokinase activity and inhibition of glucagon activity are beneficial for the subject to be treated . 治療されるべき対象にとってグルコキナーゼ活性の増加およびグルカゴン活性の阻害が有益である疾患または状態を治療するために、グルコキナーゼ活性化剤との組み合わせにおいて使用するための医薬品の製造におけるグルカゴンアンタゴニストの使用。 Use of a glucagon antagonist in the manufacture of a medicament for use in combination with a glucokinase activator to treat a disease or condition in which increased glucokinase activity and inhibition of glucagon activity are beneficial for the subject to be treated . 治療されるべき対象にとってグルコキナーゼ活性の増加およびグルカゴン活性の阻害が有益である疾患または状態を治療するための医薬品製造における、グルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストの使用。 Use of a glucokinase activator and a glucagon antagonist in the manufacture of a medicament for treating a disease or condition in which increased glucokinase activity and inhibition of glucagon activity are beneficial to the subject to be treated. 請求項１から４の何れか一項に記載の使用であって、前記疾患または状態が１型糖尿病および２型糖尿病、並びに、例えば、高血糖症、IGT(耐糖能異常)、インスリン抵抗症候群、Ｘ症候群、異常脂質血症、糖尿病性異常脂質血症を含む異常リポタンパク血症(血中リポタンパクの異常)、過類脂質症、IおよびII-a(高コレステロール血症)、II-b、III、IV(高トリグリセリド血症)およびV(高トリグリセリド血症)型高リポタンパク血症を含む高リポタンパク血症(過度な血中リポタンパク)または肥満などの疾患および状態である使用。 The use according to any one of claims 1 to 4, wherein the disease or condition is type 1 diabetes and type 2 diabetes and, for example, hyperglycemia, IGT (abnormal glucose tolerance), insulin resistance syndrome, X syndrome, dyslipidemia, abnormal lipoproteinemia including diabetic dyslipidemia (abnormalities in blood lipoproteins), hyperlipidemia, I and II-a (hypercholesterolemia), II-b Uses that are diseases and conditions such as hyperlipoproteinemia (excessive blood lipoproteins) or obesity, including type III, IV (hypertriglyceridemia) and V (hypertriglyceridemia) type hyperlipoproteinemia. 請求項５に記載の使用であって、前記疾患または状態が高血糖症である使用。 6. Use according to claim 5, wherein the disease or condition is hyperglycemia. 請求項５に記載の使用であって、前記疾患または状態がIGTである使用。 6. Use according to claim 5, wherein the disease or condition is IGT. 請求項５に記載の使用であって、前記疾患または状態が異常脂質血症である使用。 6. Use according to claim 5, wherein the disease or condition is dyslipidemia. 請求項５に記載の使用であって、前記疾患または状態が肥満である使用。 6. Use according to claim 5, wherein the disease or condition is obesity. 請求項５に記載の使用であって、前記疾患または状態が１型糖尿病である使用。 6. Use according to claim 5, wherein the disease or condition is type 1 diabetes. 請求項５に記載の使用であって、前記疾患または状態が２型糖尿病である使用。 6. Use according to claim 5, wherein the disease or condition is type 2 diabetes. それを必要とする対象において血糖値を下げるための、グルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストの使用。 Use of a glucokinase activator and a glucagon antagonist to lower blood glucose levels in a subject in need thereof. それを必要とする対象において血糖値を下げるために、グルカゴンアンタゴニストとの組み合わせにおいて使用する医薬品の製造のためのグルコキナーゼ活性化剤の使用。 Use of a glucokinase activator for the manufacture of a medicament for use in combination with a glucagon antagonist to lower blood glucose levels in a subject in need thereof. それを必要とする対象において血糖値を下げるために、グルコキナーゼ活性化剤との組み合わせにおいて使用する医薬品の製造のためのグルカゴンアンタゴニストの使用。 Use of a glucagon antagonist for the manufacture of a medicament for use in combination with a glucokinase activator to lower blood glucose levels in a subject in need thereof. それを必要とする対象において血糖値を下げるための医薬品の製造における、グルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストの使用。 Use of a glucokinase activator and a glucagon antagonist in the manufacture of a medicament for lowering blood glucose levels in a subject in need thereof. 請求項１から１５の何れか一項に記載の使用であって、前記グルカゴンアンタゴニストがペプチドグルカゴンアンタゴニストである使用。 16. Use according to any one of claims 1 to 15, wherein the glucagon antagonist is a peptide glucagon antagonist. 請求項１から１５の何れか一項に記載の使用であって、前記グルカゴンアンタゴニストが非ペプチドグルカゴンアンタゴニストである使用。 16. Use according to any one of claims 1 to 15, wherein the glucagon antagonist is a non-peptide glucagon antagonist. 請求項１から１７の何れか一項に記載の使用であって、30μM以下の濃度の前記グルコキナーゼ活性化剤が、グルコキナーゼ活性アッセイ(I)において、試験化合物なしで測定された値に比して1.5倍高いグルコキナーゼ活性を示す使用。 18. The use according to any one of claims 1 to 17, wherein the glucokinase activator at a concentration of 30 μM or less is compared to the value measured without the test compound in the glucokinase activity assay (I). Use 1.5 times higher glucokinase activity. 請求項１８に記載の使用であって、30μM以下の濃度の前記グルコキナーゼ活性化剤が、グルコキナーゼ活性アッセイ(I)において、試験化合物なしで測定された値に比して2.5倍高いグルコキナーゼ活性を示す使用。 19. The use according to claim 18, wherein the glucokinase activator at a concentration of 30 μM or less is 2.5 times higher than the value measured in the glucokinase activity assay (I) without the test compound. Use showing activity. 請求項１９に記載の使用であって、30μM以下の濃度の前記グルコキナーゼ活性化剤が、グルコキナーゼ活性アッセイ(I)において、試験化合物なしで測定された値に比して3.0倍高いグルコキナーゼ活性を示す使用。 20. The use according to claim 19, wherein the glucokinase activator at a concentration of 30 μM or less is 3.0 times higher than the value measured in the glucokinase activity assay (I) without the test compound. Use showing activity. 請求項２０に記載の使用であって、30μM以下の濃度の前記グルコキナーゼ活性化剤が、グルコキナーゼ活性アッセイ(I)において、試験化合物なしで測定された値に比して5.0倍高いグルコキナーゼ活性を示す使用。 21. Use according to claim 20, wherein the glucokinase activator at a concentration of 30 μM or less is 5.0 times higher than the value measured in the glucokinase activity assay (I) without the test compound. Use showing activity. 請求項１から２１の何れか一項に記載の使用であって、前記グルカゴンアンタゴニストのIC50値が、グルカゴンバインディングアッセイ(I)またはグルカゴンバインディングアッセイ(II)において5μM以下である使用。 Use according to any one of claims 1 21, IC 50 values of the glucagon antagonist is 5μM or less in the glucagon binding assay (I) or glucagon binding assay (II) used. 請求項２２に記載の使用であって、前記グルカゴンアンタゴニストのIC50値が、グルカゴンバインディングアッセイ(I)またはグルカゴンバインディングアッセイ(II)において1μM以下である使用。 Use according to claim 22, IC 50 values of the glucagon antagonist is 1μM or less in the glucagon binding assay (I) or glucagon binding assay (II) used. 請求項２３に記載の使用であって、前記グルカゴンアンタゴニストのIC50値が、グルカゴンバインディングアッセイ(I)またはグルカゴンバインディングアッセイ(II)において500nm以下である使用。 Use according to claim 23, IC 50 values of the glucagon antagonist is 500nm or less in the glucagon binding assay (I) or glucagon binding assay (II) used. 請求項２４に記載の使用であって、前記グルカゴンアンタゴニストのIC50値が、グルカゴンバインディングアッセイ(I)またはグルカゴンバインディングアッセイ(II)において100nm以下である使用。 Use according to claim 24, IC 50 values of the glucagon antagonist is 100nm or less in the glucagon binding assay (I) or glucagon binding assay (II) used. グルコキナーゼ活性の増加およびグルカゴン活性の阻害が有益である疾患または状態を治療する方法であって、前記方法が、それを必要とする対象に対して、(i)第一の量のグルコキナーゼおよび(ii)第二の量のグルカゴンレセプターアンタゴニストを投与することを具備し、前記第一および第二の量が、それらの組み合わせにおいて前記疾患または状態の治療に有効な量である方法。 A method of treating a disease or condition in which an increase in glucokinase activity and inhibition of glucagon activity are beneficial, said method comprising, for a subject in need thereof, (i) a first amount of glucokinase and (ii) administering a second amount of a glucagon receptor antagonist, wherein the first and second amounts are effective in treating the disease or condition in a combination thereof. 糖尿病または糖尿病関連状態を治療するための方法であって、前記方法が、それを必要とする対象に対して、(i)第一の量のグルコキナーゼおよび(ii)第二の量のグルカゴンレセプターアンタゴニストを投与することを具備し、前記第一および第二の量が、それらの組み合わせにおいて前記糖尿病または糖尿病関連状態の治療に有効な量である方法。 A method for treating diabetes or a diabetes-related condition, said method comprising, for a subject in need thereof, (i) a first amount of glucokinase and (ii) a second amount of glucagon receptor. Administering an antagonist, wherein the first and second amounts are effective in their combination in treating the diabetes or diabetes-related condition. 請求項２７に記載の方法であって、前記糖尿病が１型糖尿病および２型糖尿病からなる群から選択され、且つ前記糖尿病関連状態が高血糖症、IGT(耐糖能異常)、インスリン抵抗症候群、Ｘ症候群、異常脂質血症、糖尿病性異常脂質血症を含む異常リポタンパク血症(血中リポタンパクの異常)、高脂血症、IおよびII-a(高コレステロール血症)、II-b、III、IV(高トリグリセリド血症)およびV(高トリグリセリド血症)型高リポタンパク血症を含む高リポタンパク血症(過度な血中リポタンパク)または肥満からなる群より選択される使用。 28. The method of claim 27, wherein the diabetes is selected from the group consisting of type 1 diabetes and type 2 diabetes, and the diabetes-related condition is hyperglycemia, IGT (abnormal glucose tolerance), insulin resistance syndrome, X Syndrome, dyslipidemia, dyslipidemia including diabetic dyslipidemia (abnormalities in blood lipoproteins), hyperlipidemia, I and II-a (hypercholesterolemia), II-b, Use selected from the group consisting of hyperlipoproteinemia (excessive blood lipoproteins) or obesity, including III, IV (hypertriglyceridemia) and V (hypertriglyceridemia) type hyperlipoproteinemia. 請求項２８に記載の方法であって、前記疾患または状態が高血糖症である方法。 30. The method of claim 28, wherein the disease or condition is hyperglycemia. 請求項２８に記載の方法であって、前記疾患または状態がIGTである方法。 30. The method of claim 28, wherein the disease or condition is IGT. 請求項２８に記載の方法であって、前記疾患または状態が異常脂質血症である方法。 30. The method of claim 28, wherein the disease or condition is dyslipidemia. 請求項２８に記載の方法であって、前記疾患または状態が肥満である方法。 30. The method of claim 28, wherein the disease or condition is obesity. 請求項２８に記載の方法であって、前記疾患または状態が１型糖尿病である方法。 30. The method of claim 28, wherein the disease or condition is type 1 diabetes. 請求項２８に記載の方法であって、前記疾患または状態が２型糖尿病である方法。 30. The method of claim 28, wherein the disease or condition is type 2 diabetes. 請求項２６から３４の何れか一項に記載の方法であって、前記グルカゴンアンタゴニストがペプチドグルカゴンアンタゴニストである方法。 35. The method according to any one of claims 26 to 34, wherein the glucagon antagonist is a peptide glucagon antagonist. 請求項２６から３４の何れか一項に記載の方法であって、前記グルカゴンアンタゴニストが非ペプチドグルカゴンアンタゴニストである方法。 35. The method of any one of claims 26 to 34, wherein the glucagon antagonist is a non-peptide glucagon antagonist. 請求項２６から３６の何れか一項に記載の方法であって、30μM以下の濃度の前記グルコキナーゼ活性化剤が、グルコキナーゼ活性アッセイ(I)において、試験化合物なしで測定された値に比して1.5倍高いグルコキナーゼ活性を示す方法。 37. The method according to any one of claims 26 to 36, wherein the glucokinase activator at a concentration of 30 μM or less is compared to the value measured in the glucokinase activity assay (I) without the test compound. And 1.5 times higher glucokinase activity. 請求項３７に記載の方法であって、30μM以下の濃度の前記グルコキナーゼ活性化剤が、グルコキナーゼ活性アッセイ(I)において、試験化合物なしで測定された値に比して2.5倍高いグルコキナーゼ活性を示す方法。 38. The method of claim 37, wherein the glucokinase activator at a concentration of 30 μM or less is 2.5 times higher in the glucokinase activity assay (I) than the value measured without the test compound. A method of showing activity. 請求項３８に記載の方法であって、30μM以下の濃度の前記グルコキナーゼ活性化剤が、グルコキナーゼ活性アッセイ(I)において、試験化合物なしで測定された値に比して3.0倍高いグルコキナーゼ活性を示す方法。 40. The method of claim 38, wherein the glucokinase activator at a concentration of 30 μM or less is 3.0 times higher than the value measured in the glucokinase activity assay (I) without the test compound. A method of showing activity. 請求項３９に記載の方法であって、30μM以下の濃度の前記グルコキナーゼ活性化剤が、グルコキナーゼ活性アッセイ(I)において、試験化合物なしで測定された値に比して5.0倍高いグルコキナーゼ活性を示す方法。 40. The method of claim 39, wherein the glucokinase activator at a concentration of 30 μM or less is 5.0 times higher in the glucokinase activity assay (I) than the value measured without the test compound. A method of showing activity. 請求項２６から４０の何れか一項に記載の方法であって、前記グルカゴンアンタゴニストのIC50値が、グルカゴンバインディングアッセイ(I)またはグルカゴンバインディングアッセイ(II)において5μM以下である方法。 A method according to claims 26 to any one of 40, IC 50 values of the glucagon antagonist is 5μM or less in the glucagon binding assay (I) or glucagon binding assay (II) Method. 請求項４１に記載の方法であって、前記グルカゴンアンタゴニストのIC50値が、グルカゴンバインディングアッセイ(I)またはグルカゴンバインディングアッセイ(II)において1μM以下である方法。 The method of claim 41, IC 50 values of the glucagon antagonist is 1μM or less in the glucagon binding assay (I) or glucagon binding assay (II) Method. 請求項４２に記載の方法であって、前記グルカゴンアンタゴニストのIC50値が、グルカゴンバインディングアッセイ(I)またはグルカゴンバインディングアッセイ(II)において500nm以下である方法。 The method of claim 42, IC 50 values of the glucagon antagonist is 500nm or less in the glucagon binding assay (I) or glucagon binding assay (II) Method. 請求項４３に記載の方法であって、前記グルカゴンアンタゴニストのIC50値が、グルカゴンバインディングアッセイ(I)またはグルカゴンバインディングアッセイ(II)において100nm以下である方法。 The method of claim 43, IC 50 values of the glucagon antagonist is 100nm or less in the glucagon binding assay (I) or glucagon binding assay (II) Method.
JP2003548881A 2001-12-03 2002-12-03 Use of a glucokinase activator for the treatment of type 2 diabetes in combination with a glucagon antagonist Pending JP2005526702A (en)

Applications Claiming Priority (16)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200101789 2001-12-03
US33687601P 2001-12-05 2001-12-05
DKPA200101917 2001-12-19
US34235501P 2001-12-20 2001-12-20
US34242801P 2001-12-20 2001-12-20
DKPA200101925 2001-12-20
US38618501P 2001-12-21 2001-12-21
EP02388015A EP1336607A1 (en) 2002-02-19 2002-02-19 Amide derivatives as glucokinase activators
US10/151,683 US20030203946A1 (en) 2000-11-17 2002-05-17 Glucagon antagonists/inverse agonists
DKPA200201006 2002-06-27
DKPA200200999 2002-06-27
US39414402P 2002-07-03 2002-07-03
US39414502P 2002-07-03 2002-07-03
US39780902P 2002-07-18 2002-07-18
DKPA200201117 2002-07-18
PCT/DK2002/000814 WO2003047626A1 (en) 2001-12-03 2002-12-03 Use of a glucokinase activator in combination with a glucagon antagonist for treating type 2 diabetes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2005526702A true JP2005526702A (en) 2005-09-08

Family

ID=56290364

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2003548881A Pending JP2005526702A (en) 2001-12-03 2002-12-03 Use of a glucokinase activator for the treatment of type 2 diabetes in combination with a glucagon antagonist

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP1453541A1 (en)
JP (1) JP2005526702A (en)
AU (1) AU2002349299A1 (en)
WO (1) WO2003047626A1 (en)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0102299D0 (en) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
SE0102764D0 (en) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
NZ539013A (en) 2002-10-03 2007-05-31 Novartis Ag Substituted (thiazol-2-yl) -amide or sulfonamide as glycokinase activators useful in the treatment of type 2 diabetes
GB0226931D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
PL378117A1 (en) 2003-02-11 2006-03-06 Prosidion Limited Tri(cyclo) substituted amide compounds
JP2007063225A (en) 2005-09-01 2007-03-15 Takeda Chem Ind Ltd Imidazopyridine compound
JP5302012B2 (en) 2006-03-08 2013-10-02 タケダ カリフォルニア インコーポレイテッド Glucokinase activator
PE20080251A1 (en) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int USES OF DPP IV INHIBITORS
WO2007143434A2 (en) 2006-05-31 2007-12-13 Takeda San Diego, Inc. Indazole and isoindole derivatives as glucokinase activating agents
WO2008079787A2 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
WO2008116107A2 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Takeda San Diego, Inc. Piperazine derivatives as glucokinase activators
UY31830A (en) 2008-05-16 2010-01-05 Takeda Pharmaceutical GLUCOQUINASE ACTIVATORS
JP5909482B2 (en) 2010-03-31 2016-04-26 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート Cell reprogramming
NZ611529A (en) 2010-12-23 2015-06-26 Pfizer Glucagon receptor modulators
HUE030364T2 (en) 2011-02-08 2017-04-28 Pfizer Glucagon receptor modulator
KR20140023441A (en) 2011-07-22 2014-02-26 화이자 인코포레이티드 Quinolinyl glucagon receptor modulators

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL350669A1 (en) * 1999-03-29 2003-01-27 Hoffmann La Roche Glucokinase activators
EP1183229B1 (en) * 1999-05-17 2005-10-26 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists

Also Published As

Publication number Publication date
EP1453541A1 (en) 2004-09-08
WO2003047626A1 (en) 2003-06-12
AU2002349299A1 (en) 2003-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2005526702A (en) Use of a glucokinase activator for the treatment of type 2 diabetes in combination with a glucagon antagonist
Han et al. SGLT inhibitors attenuate NO-dependent vascular relaxation in the pulmonary artery but not in the coronary artery
US5908830A (en) Combination therapy for the treatment of diabetes and obesity
EP2135603B1 (en) Compositions and methods for increasing insulin sensitivity
EP2099777B1 (en) Urea glucokinase activators
EP1532980A1 (en) N-heteroaryl indole carboxamides and analogues thereof, for use as glucokinase activators in the treatment of diabetes
US20060194720A1 (en) Glp-1 derivatives and transmicosal absorption preparations thereof
US20030138416A1 (en) Use of glucokinase activator in combination with a glucagon antagonist for treating type 2 diabetes
AU2012257850A1 (en) Lixisenatide as add-on therapy to basal insulin in type 2 diabetes
JP2016522831A (en) Cryopilin inhibitors for preventing and treating inflammation
ES2382815T3 (en) Dicycloalkylcarbamoyl ureas as glucokinase activators
DK200600313A (en) Treating type 2 diabetes or metabolic syndrome with an interleukin 1beta inhibitor or an interleukin 1beta synthesis or release inhibitor
JP2005523877A (en) Method for reducing mortality and morbidity associated with serious illness
US20130243770A1 (en) Treating diabetes using inhibitors of il-1
TW202015696A (en) Methods of treating subjects having diabetes with chronic kidney disease
WO2003051357A1 (en) Glucagon receptor antagonists/inverse agonists
US7081473B2 (en) Agent for preventing/ameliorating obesity comprising methylidene hydrizide compound as active ingredient
Wełnicki et al. The use of GLP-1 analogues in the treatment of diabetes in patients with cardiovascular diseases. The expert opinion of the Working Group of Cardiovascular Pharmacotherapy of the Polish Cardiac Society
Wróbel et al. Flozins—In the light of the latest recommendations
KR100804622B1 (en) Use of a cyclic ether for the preparation of medicaments affecting glucose tolerance
CN101668530A (en) The method of activating irs-1 and AKT
US20100035860A1 (en) Inhibitors of protein tyrosine phosphatase for the promotion of physiological cardiac hypertrophy
Antonio Amezcua-Gutierrez et al. Clinical implications of recent insights into the structural biology of beta2 adrenoceptors
Munteanu et al. SGLT2 Inhibitor: an Emerging Pillar in Heart Failure Therapeutics?
K Papazafiropoulou et al. Challenges for the treatment of diabetes mellitus