JP2005526109A - ファルネシルトランスフェラーゼを阻害する炭素連結イミダゾールもしくはトリアゾール置換三環状キナゾリン誘導体 - Google Patents
ファルネシルトランスフェラーゼを阻害する炭素連結イミダゾールもしくはトリアゾール置換三環状キナゾリン誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
rおよびsは、各々独立して、0、1、2または3であり、
tは、0、1または2であり、
各R1およびR2は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、−(CR16R17)p−C3−10シクロアルキル、シアノC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、ヒドロキシカルボニルC1−6アルキル、R20SC1−6アルキル、トリハロメチル、アリールC1−6アルキル、Het1C1−6アルキル、−C1−6アルキル−NR18R19、−C1−6アルキルNR18C1−6アルキル−NR18R19、−C1−6アルキルNR18COC1−6アルキル、−C1−6アルキルNR18COAlkAr1、−C1−6アルキルNR18COAr1、C1−6アルキルスルホニルアミノC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ヒドロキシC1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシC1−6アルキルオキシ、−OC1−6アルキル−NR18R19、トリハロメトキシ、アリールC1−6アルキルオキシ、Het1C1−6アルキルオキシ、C2−6アルケニル、シアノC2−6アルケニル、−C2−6アルケニル−NR18R19、ヒドロキシカルボニルC2−6アルケニル、C1−6アルキルオキシカルボニルC2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−CHO、C1−6アルキルカルボニル、ヒドロキシC1−6アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、−CONR18R19、−CONR18−C1−6アルキル−NR18R19、−CONR18−C1−6アルキル−Het1、−CONR18−C1−6アルキル−Ar1、−CONR18−O−C1−6アルキル、−CONR18−C1−6アルケニル、−NR18R19、−OC(O)R20、−CR20=NR21、−CR20=N−OR21、−NR20C(O)NR18R19、−NR20SO2R21、−NR20C(O)R21、−S−R20、−S(O)−R20、−S(O)2R20、−SO2NR20R21、−C(NR22R23)=NR24、または式
−CO−Zまたは−CO−NRy−Z
(式中、Ryは、水素またはC1−4アルキルであり、そしてZは、フェニル、または酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を1個以上含有する5員もしくは6員の複素環式環であり、ここで、前記フェニルまたは複素環式環は場合により各々がハロ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルチオ、ヒドロキシ、−NR18R19、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシまたはフェニルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい)
で表される基であるか、或は
フェニル環上の互いに隣接して位置する2個のR1およびR2置換基は、独立して、一緒になって式
−O−CH2−O− (a−1)
−O−CH2−CH2−O− (a−2)
−O−CH=CH− (a−3)
−O−CH2−CH2− (a−4)、または
−O−CH2−CH2−CH2− (a−5)
で表される二価の基を形成していてもよく、
R16およびR17は、独立して、水素またはC1−6アルキルであり、
R18およびR19は、独立して、水素、C1−6アルキルまたは−(CR16R17)p−C3−10シクロアルキルであるか、或は隣接する窒素原子と一緒になって、場合により酸素、窒素または硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を1、2または3個含有していてもよくかつ場合により各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、OCF3、ヒドロキシカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、オキシムまたはフェニルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい5員もしくは6員の複素環式環を形成しており、
R20およびR21は、独立して、水素、C1−6アルキル、−(CR16R17)p−C3−10シクロアルキルまたはアリールC1−6アルキルであり、
R22、R23およびR24は、独立して、水素、C1−6アルキルまたはC(O)C1−6アルキルであり、
pは、0または1であり、
R3は、水素、ハロ、シアノ、C1−6アルキル、−(CR16R17)p−C3−10シクロアルキル、ハロC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、アリールC1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルチオC1−6アルキル、ヒドロキシカルボニルC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニルC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニルC1−6アルキル、−C1−6アルキル−NR18R19、−C1−6アルキル−CONR18R19、アリールC1−6アルキル、Het1C1−6アルキル、C2−6アルケニル、−C2−6アルケニルNR18R19、C2−6アルキニル、ヒドロキシカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、アリールまたはHet1、または式
−O−R7 (b−1)
−S−R7 (b−2)
−NR8R9 (b−3)、または
−N=CR7R8 (b−4)
で表される基であり、
ここで、R7は、水素、C1−6アルキル、−(CR16R17)p−C3−10シクロアルキル、アリールC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルキルカルボニルまたは−C1−6アルキルC(O)OC1−6アルキルNR18R19、または式−Alk−OR10または−Alk−NR11R12で表される基であり、
R8は、水素、C1−6アルキル、−(CR16R17)p−C3−10シクロアルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルであり、
R9は、水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、−(CR16R17)p−C3−10シクロアルキル、C1−6アルキルカルボニルC1−6アルキル、アリールC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、C1−6アルキルオキシ、式−NR18R19で表される基、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルカルボニル、ハロC1−6アルキルカルボニル、アリールC1−6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、トリハロC1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキルカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル(ここで、アルキル部分は場合によりアリールおよびC1−6アルキルオキシカルボニル置換基から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)、アミノカルボニルカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルカルボニル、または式−Alk−OR10または−Alk−NR11R12で表される基であり、ここで、AlkはC1−6アルカンジイルであり、
R10は、水素、C1−6アルキル、−(CR16R17)p−C3−10シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルキルカルボニルまたはヒドロキシC1−6アルキルであり、
R11は、水素、C1−6アルキル、−(CR16R17)p−C3−10シクロアルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルであり、
R12は、水素、C1−6アルキル、−(CR16R17)p−C3−10シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルまたはC1−6アルキルカルボニルであり、
R4は、式
ここで、
R13は、水素、ハロまたはC1−6アルキルであり、
R14は、水素またはC1−6アルキルであり、
R15は、水素またはC1−6アルキルであり、
R5は、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、−(CR16R17)p−C3−10シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、または式−NR18R19または−CONR18R19で表される基であり、
R6は、水素、C1−6アルキル、−(CR16R17)p−C3−10シクロアルキル、シアノC1−6アルキル、−C1−6アルキルCO2R20、アミノカルボニルC1−6アルキル、−C1−6アルキル−NR18R19、R20SO2、R20SO2C1−6アルキル、−C1−6アルキル−OR20、−C1−6アルキル−SR20、−C1−6アルキルCONR18−C1−6アルキル−NR18R19、−C1−6アルキルCONR18−C1−6アルキル−Het1、−C1−6アルキルCONR18−C1−6アルキル−Ar1、−C1−6アルキルCONR18−Het1、−C1−6アルキルCONR18Ar1、−C1−6アルキルCONR18−O−C1−6アルキル、−C1−6アルキルCONR18−C1−6アルケニル、−Alk−Ar1または−AlkHet1であり、
Ar1は、フェニル、ナフチル、または各々が独立してハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、−アルキルNR18R19、C1−6アルキルオキシ、OCF3、ヒドロキシカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、−CONR18R19、−NR18R19、C1−6アルキルスルホニルアミノ、オキシム、フェニル、または式
−O−CH2−O−、または
−O−CH2−CH2−O−
で表される二価の置換基から選択される1から5個の置換基で置換されているフェニルもしくはナフチルであり、
Het1は、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を1個以上含有しかつ場合により各々が独立してハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、−アルキルNR18R19、C1−6アルキルオキシ、OCF3、ヒドロキシカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、−CONR18R19、−NR18R19、C1−6アルキルスルホニルアミノ、オキシムまたはフェニルから選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい一環状もしくは二環状の複素環式環である]
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩もしくはN−オキサイドもしくは立体化学異性体形態に関する。
a)rおよびsが各々独立して0、1または2であり、
b)tが0または1であり、
c)R1がハロ、C1−6アルキル、−(CR16R17)p−C3−10シクロアルキル、トリハロメチル、シアノ、トリハロメトキシ、C2−6アルケニル、ヒドロキシカルボニルC2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルキルオキシ、ヒドロキシC1−6アルキルオキシ、アミノC1−6アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、−CONR18R19または−CH=NOR21、またはフェニル環上の互いに隣接して位置する2個のR1置換基が独立して一緒になって式
−O−CH2−O− (a−1)、または
−O−CH2−CH2−O− (a−2)
で表される二価の基を形成していてもよく、
d)R2がハロ、シアノ、ニトロ、シアノC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、−C1−6アルキル−NR18R19、Het1C1−6アルキル、シアノC2−6アルケニル、−NR18R19、CHO、ヒドロキシカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、−CONR18R19、またはフェニル環上の互いに隣接して位置する2個のR2置換基が独立して一緒になって式
−O−CH2−O− (a−1)、または
−O−CH2−CH2−O− (a−2)
で表される二価の基を形成していてもよく、
e)R3が水素、ハロ、C1−6アルキル、−(CR16R17)p−C3−10シクロアルキル、ハロC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、−C1−6アルキル−NR18R19、Het1C1−6アルキル、−C2−6アルケニルNR18R19またはHet1、または式
−O−R7 (b−1)、または
−NR8R9 (b−3)
で表される基であり、
ここで、R7が水素、C1−6アルキルまたは−(CR16R17)p−C3−10シクロアルキル、または式−Alk−OR10または−Alk−NR11R12で表される基であり、
R8が水素またはC1−6アルキルであり、
R9が水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、−(CR16R17)p−C3−10シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルカルボニル、アミノカルボニル、または式−Alk−OR10または−Alk−NR11R12で表される基であり、
ここで、AlkがC1−6アルカンジイルであり、
R10が水素、C1−6アルキルまたは−(CR16R17)p−C3−10シクロアルキルであり、
R11が水素、C1−6アルキルまたは−(CR16R17)p−C3−10シクロアルキルであり、
R12が水素またはC1−6アルキルであり、
f)R4が式(c−1)または(c−2)で表される基であり、ここで、
R13が水素であり、
R14がC1−6アルキルであり、
R15がC1−6アルキルであり、
g)R6が水素、C1−6アルキル、−C1−6アルキルCO2R20、−C1−6アルキル−C(O)NR18R19、−Alk−Ar1、−AlkHet1または−(CR16R17)p−C3−10シクロアルキルであり、
h)Het1が酸素、硫黄または窒素から選択されるヘテロ原子を1、2または3個含有する5員もしくは6員の一環状複素環式環、例えばピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、チオフェニル、チアゾリルまたはオキサゾリルなど、または9員もしくは10員の二環状複素環式環、特にベンゼン環が酸素、硫黄または窒素から選択されるヘテロ原子を1、2または3個含有する複素環式環と縮合している複素環式環、例えばインドリル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾジオキソラニルなどである、
の中の1つ以上が当てはまる式(I)で表される化合物で構成される群である。
a)rが0、1または2であり、
b)sが0または1であり、
c)tが0であり、
d)R1がハロ、シアノ、C1−6アルキルであるか、或はフェニル環上の互いにオルソの2個のR1置換基が独立して一緒になって式(a−1)で表される二価の基を形成していてもよく、
e)R2がハロ、シアノ、シアノC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、−C1−6アルキル−NR18R19、Het1C1−6アルキル、CHO、オキシム、ヒドロキシカルボニルであるか、或はフェニル環上の互いにオルソの2個のR2置換基が独立して一緒になって式(a−1)で表される二価の基を形成していてもよく、
f)R3が水素、Het1、または式(b−1)または(b−3)で表される基であり、ここで、
R7が水素または式−Alk−OR10で表される基であり、
R8が水素であり、
R9が水素、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシまたはモノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルカルボニルであり、
AlkがC1−6アルカンジイルであり、そして
R10が水素であり、
g)R4が式(c−1)または(c−2)で表される基であり、ここで、
R13が水素であり、
R14がC1−6アルキルであり、
R15がC1−6アルキルであり、
h)R6がC1−6アルキル、−(CR16R17)p−C3−10シクロアルキル、−C1−6アルキルCO2R20、アミノカルボニルC1−6アルキル、−Alk−Ar1または−AlkHet1であり、
i)アリールがフェニルである、
の中の1つ以上が当てはまる式(I)で表される化合物で構成される群である。
a)R1が3−クロロまたは3−メチルであり、
b)R2が4−クロロ、4−フルオロまたは4−シアノであり、
c)R6がメチルまたは−CH2−C3−10シクロアルキル、最も好適には−CH2−シクロプロピルであり、
d)R14がメチルである、
の中の1つ以上が当てはまる式(I)で表される興味の持たれる化合物で構成される群である。
a)rが1であり、sが1でありそしてtが0であり、
b)R1がハロであり、
c)R2がハロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシまたはC1−6アルキルオキシカルボニルであり、
d)R3が水素または式(b−1)または(b−3)で表される基であり、ここで、R7が水素またはC1−6アルキルであり、R8が水素でありそしてR9が水素であり、
e)R4が式(c−1)または(c−2)で表される基であり、ここで、R13が水素であり、R14がC1−6アルキルでありそしてR15がC1−6アルキルであり、
f)R6が水素、C1−6アルキル、−(CH2)p−C3−10シクロアルキル、−C1−6アルキルCO2C1−6アルキルまたは−Alk−Ar1である、
の中の1つ以上が当てはまる式(I)で表される化合物で構成される群である。
a)rが1であり、sが1でありそしてtが0であり、
b)R1がハロであり、
c)R2がハロ、C1−6アルキルまたはC1−6アルキルオキシであり、
d)R3が水素、ヒドロキシまたはアミノであり、
e)R4が式(c−1)で表される基であり、ここで、R13が水素でありそしてR14がC1−6アルキルであり、
f)R6が水素またはC1−6アルキルである、
の中の1つ以上が当てはまる式(I)で表される化合物で構成される群である。
a)R4が式(c−1)で表される基を表し、R3がヒドロキシでありそしてR14がC1−6アルキルである式(I)で表される化合物[この化合物を式(I−a−1)で表される化合物と呼ぶ]の調製は、式(II)で表される中間体であるケトンとR14がC1−6アルキルである式(III−a−1)で表される中間体を反応させることで実施可能である。前記反応には適切な強塩基、例えばブチルリチウムなどを適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどに入れて存在させる必要がありかつ適切なシラン誘導体、例えばトリエチルクロロシランなどを存在させる必要がある。処理手順中、中間体であるシラン誘導体に加水分解を受けさせる。また、シラン誘導体に類似した保護基を用いる他の手順も適用可能である。
(i)式(I)で表される化合物を式(I)で表される異なる化合物に変換;
(ii)式(I)で表される化合物をこれの薬学的に受け入れられる相当する塩もしくはN−オキサイドに変換;
(iii)式(I)で表される化合物の薬学的に受け入れられる塩もしくはN−オキサイドを式(I)で表される親化合物に変換;
(iv)式(I)で表される化合物の立体化学異性体形態またはこれの薬学的に受け入れられる塩もしくはN−オキサイドの生成。
a)R3がヒドロキシである式(I−c)で表される化合物に適切な還元条件、例えばそれをホルムアミド存在下の酢酸中で撹拌するか或はホウ水素化ナトリウム/トリフルオロ酢酸を用いた処理などを受けさせることで、前記式(I−c)で表される化合物をR3が水素である式(I)で表される化合物として定義する式(I−d)で表される化合物に変化させることができる。
d)また、本技術分野で公知の反応または官能基変換を用いて式(I)で表される化合物を互いに変化させることも可能である。そのような変換の多くを本明細書の上に既に記述した。他の例はカルボン酸エステルに加水分解を受けさせて相当するカルボン酸またはアルコールを生じさせる例、アミドに加水分解を受けさせて相当するカルボン酸またはアミンを生じさせる例、ニトリルに加水分解を受けさせて相当するアミドを生じさせる例、イミダゾールが有するアミノ基またはフェニルを本技術分野で公知のジアゾ化反応で水素に置き換えた後にジアゾ基を水素に置き換えることができる例、アルコールをエステルまたはエーテルに変えることができる例、第一級アミンを第二級もしくは第三級アミンに変えることができる例、二重結合に水添を受けさせて相当する単結合を生じさせることができる例、フェニル基が有するヨード基に一酸化炭素による挿入を適切なパラジウム触媒の存在下で受けさせることでそれをエステル基に変化させることができる例である。
a)例えばWO 00/01411に記述されているように、癌を治療する目的で腫瘍に照射を受けさせる前、受けさせている間または受けさせた後に本発明に従う化合物を投与することで腫瘍を放射線療法に対して増感させる、
b)例えばWO 00/01386に記述されているように、関節症、例えば慢性関節リューマチ、変形性関節症、若年性関節炎、通風、多発性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および全身性エリトマトーデスなどの治療、
c)例えばWO 98/55124に記述されているように、平滑筋細胞増殖(血管増殖性疾患、アテローム性動脈硬化症および再狭窄を包含)の抑制、
d)炎症状態、例えば潰瘍性大腸炎、クローン病、アレルギー性鼻炎、移植片対宿主病、結膜炎、喘息、ARDS、ベーチェット病、移植拒絶、ウチカリア(uticaria)、アレルギー性皮膚炎、円形脱毛症、強皮症、発疹、湿疹、皮膚筋炎、アクネ、糖尿病、全身性エリトマトーデス、川崎病、多発性硬化症、気腫、のう胞性線維症および慢性気管支炎などの治療、
e)子宮内膜症、子宮類線維症、機能障害子宮出血および子宮内膜過形成の治療、
f)眼の血管新生[レチナールおよび絨毛膜様管に影響を与える血管病(vasculopathy)を包含]の治療、
g)ヘテロトリメリック(heterotrimeric)G蛋白質膜固着の結果として起こる病理[下記の生物学的機能または障害に関連した病気を包含:臭い、味、光、知覚、神経伝達、神経変性、内分泌および外分泌腺の機能、自己分泌(autocrine)およびパラクリン調節、血圧、胚形成、ウイルス感染、免疫学的機能、糖尿病、肥満症]の治療、
h)ウイルス形態発生の抑制、例えばウイルス蛋白質、例えばD型肝炎ウイルスの大型デルタ抗原などのプレニル化(prenylation)またはポストプレニル化(post−prenylation)反応の抑制など、およびHIV感染の治療、
i)多のう胞の腎臓病の治療、
j)誘発性酸化窒素の誘発[酸化窒素もしくはサイトカイン介在障害、敗血性ショックを包含]の抑制、アポトーシスの抑制および酸化窒素細胞毒性の抑制、
k)マラリアの治療。
− 本発明に従うファルネシル蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤を放射線増感効果量で投与するが、これを、
− 前記宿主に放射線を前記腫瘍の近くに当てる前、当てている間または当てた後に行う、
段階を含んで成る。
以下の実施例は説明の目的で示すものである。
A. 中間体の調製
実施例A1
a)5−ブロモ−3−(3−クロロフェニル)−2,1−ベンズイソキサゾール(0.097モル)をTHF(300ml)に入れることで生じさせた−70℃の混合物にN2流下でヘキサン中1.6MのnBuLi(0.112モル)を滴下した。この混合物を−70℃で15分間撹拌した。4−フルオロ−ベンズアルデヒド(0.112モル)をTHF(100ml)に入れることで生じさせた混合物を滴下した。この混合物を−70℃で30分間撹拌した後、それに加水分解を受けさせ、そしてEtOAcによる抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物をジエチルエーテルとDIPEで取り上げた。その沈澱物を濾別し、洗浄した後、乾燥させることで、融点が171℃の3−(3−クロロフェニル)−α−(4−フルオロフェニル)−2,1−ベンズイソキサゾール−5−メタノール(中間体1)を9.2g(26.8%)得た。
b)中間体1(0.0514モル)とMnO2(18g)を1,4−ジオキサン(200ml)に入れることで生じさせた混合物を80℃で3時間撹拌した後、室温に冷却して、セライトで濾過した。溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。生成物である融点が165℃の[3−(3−クロロフェニル)−2,1−ベンズイソキサゾール−5−イル](4−フルオロフェニル)−メタノン(中間体2)を得て(定量的)、これをさらなる精製なしに用いた。
c)中間体2(0.0514モル)をTHF(180ml)に入れることで生じさせた混合物を氷浴で冷却した。水中15%のTiCl3(180ml)をゆっくり滴下した。この混合物を室温で一晩撹拌した後、氷水の中に注ぎ出して、DCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させることで、[2−アミノ−5−(4−フルオロベンゾイル)フェニル](3−クロロフェニル)−メタノン(中間体3)を18.2g(100%)得た。
d)中間体3(0.0707モル)をDCM(250ml)に入れることで生じさせた5℃の混合物にN2流下でトリクロロ−アセチルクロライド(0.0848モル)を滴下した。この混合物を5℃で30分間撹拌した。トリエチルアミン(0.0848モル)を5℃で滴下した。この混合物を5℃で1時間に続いて室温で2時間撹拌した後、氷水の中に注ぎ出した。DCMを加えた。この混合物をDCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をジエチルエーテル/DIPEから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、2,2,2−トリクロロ−N−[2−(3−クロロベンゾイル)−4−(4−フルオロベンゾイル)フェニル]−アセトアミド(中間体4)を33.7g(95%)得た。
e)中間体4(0.0675モル)をDMSO(300ml)に入れることで生じさせた室温の混合物に酢酸アンモニウム塩(0.135モル)を加えた。この混合物を60℃で4時間撹拌した後、室温にもって行って、水の中に注ぎ出した。その沈澱物を濾過し、水で洗浄し、温CH3CNで取り上げ、濾過し、再びCH3CNに続いてジエチルエーテルで洗浄した後、真空下で乾燥させることで、中間体5を18.5g(72%)得た。その母層をシリカゲル(15−40μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/NH4OHが95/5/0.1)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を2−プロパノン/ジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が226℃の4−(3−クロロフェニル)−6−(4−フルオロベンゾイル)−2(1H)−キナゾリノン(中間体5)を1.8g(7%)得た。
f)室温のホスホリルクロライド(200ml)に中間体5(0.0528モル)を加えた。この混合物を100℃で3時間撹拌した後、室温に冷却した。溶媒を蒸発させた。その残留物をDCMで取り上げた。溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物をDCMで取り上げ、氷水の中に注ぎ出し、K2CO3固体で中和した後、DCMで抽出した。その有機層を水で洗浄し、分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を2−プロパノンから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで中間体6を8.5g(40%)得た。その母層に蒸発を受けさせた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:トルエン/EtOAcが95/5;15−35μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(8.9g、42%)の一部(0.5g)を2−プロパノンから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が138℃の[2−クロロ−4−(3−クロロフェニル)−6−キナゾリニル](4−フルオロフェニル)−メタノン(中間体6)を0.3g得た。
g)1−メチル−1H−イミダゾール(0.0744モル)をTHF(70ml)に入れることで生じさせた−70℃の混合物にN2流下でヘキサン中1.6MのnBuLi(46.5ml、0.0744モル)を滴下した。クロロトリエチル−シラン(0.0765モル)を−70℃で滴下した。この混合物を−70℃で15分間撹拌した。ヘキサン中1.6MのBuLi(41ml、0.0659モル)を−70℃で滴下した。この混合物を−70℃で15分間撹拌した。中間体6(0.0425モル)をTHF(150ml)に入れることで生じさせた溶液を−70℃で滴下した。この混合物を−70℃で1時間撹拌した後、水の中に注ぎ出した。EtOAcを加えた。この混合物にEtOAcを用いた抽出を受けさせた。その有機層を水で2回洗浄し、分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル(15−35μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/NH4OHが97/3/0.5)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(14.6g、72%)の一部(0.5g)を2−プロパノン/CH3CNから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、真空下で乾燥させることで、融点が212℃の2−クロロ−4−(3−クロロフェニル)−α−(4−フルオロフェニル)−α−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−6−キナゾリンメタノール(中間体7)を0.17g得た。
h)中間体7(0.0125モル)とアジ化ナトリウム(0.038モル)をDMF(60ml)に入れることで生じさせた混合物を90℃で2時間撹拌した後、室温にもって行って、氷水の中に注ぎ出して撹拌した。その沈澱物を濾過し、水で洗浄し、DCMで取り上げ、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、真空下で乾燥させることで、中間体8を3.5g(58%)得た。その濾液にDCMによる抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル(15−40μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/NH4OHが95/5/0.1)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.9g、15%)を2−プロパノンから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が200℃の5−(3−クロロフェニル)−α−(4−フルオロフェニル)−α−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−テトラゾロ[1,5−a]キナゾリン−7−メタノール(中間体8)を0.7g(12%)得た。
i)中間体8(0.001モル)をメタノール(5ml)に入れることで生じさせた室温の混合物にヒドロホウ酸ナトリウム(0.001モル)を分割して加えた。この混合物を室温で2時間撹拌した後、氷水の中に注ぎ出した。DCMを加えた。その有機層を水で洗浄し、分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を2−プロパノンから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、真空下で乾燥させた。その残留物(0.35g、70%)をエタノールから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、真空下で乾燥させることで、融点が230℃の5−(3−クロロフェニル)−α−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−α−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−テトラゾロ[1,5−a]キナゾリン−7−メタノール(中間体9)を0.105g(21%)得た。
実施例A2
a)−70℃のTHF(300ml)にN2流下で5−ブロモ−3−(3−クロロフェニル)−2,1−ベンズイソキサゾール(0.13m)を加えた。BuLi(0.143モル)の溶液を滴下した。この混合物を−70℃で10分間撹拌した。N,4−ジメトキシ−N−メチル−ベンズアミド(0.117モル)をTHF(100ml)に入れることで生じさせた溶液を−70℃で滴下した。この混合物を−70℃で1時間撹拌し、氷/EtOAcの上に注ぎ出した後、EtOAcで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別し、真空下で乾燥させることで、[3−(3−クロロフェニル)−2,1−ベンズイソキサゾール−5−イル](4−メトキシフェニル)−メタノン(中間体10)を19.5g(41%)得た。
b)中間体10(0.0536モル)を室温のTHF(200ml)に加えた。水中15%のTiCl3(120ml)を室温で滴下した。この混合物を室温で3時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、DCMで抽出した。その有機層を分離し、10%のK2CO3に続いて水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで、[2−アミノ−5−(4−メトキシベンゾイル)フェニル](3−クロロフェニル)−メタノン(中間体11)を20.5g(定量的)得た。
c)中間体11(0.0536モル)をDCM(200ml)に入れることで生じさせた混合物をN2流下で5℃に冷却した。トリクロロ−アセチルクロライド(0.0643モル)の溶液を5℃で滴下した。この混合物を5℃で30分間撹拌した。トリエチルアミン(0.0643モル)の溶液を5℃で滴下した。この混合物を5℃で1時間に続いて室温で2時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、DCMで抽出した。その有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで、2,2,2−トリクロロ−N−[2−(3−クロロベンゾイル)−4−(4−メトキシベンゾイル)フェニル]−アセトアミド(中間体12)を27.4g(定量的)得た。
d)中間体12(0.0536モル)をDMSO(250ml)に入れることで生じさせた室温の混合物に酢酸アンモニウム塩(0.107モル)を加えた。この混合物を60℃で4時間撹拌した後、室温にもって行って、氷水の中に注ぎ出して撹拌した。その沈澱物を濾過し、水で洗浄した後、温CH3CNで取り上げた。その沈澱物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、真空下で乾燥させることで、中間体13を16.2g(77%)得た。その母層に蒸発を受けさせた。その残留物をシリカゲル(15−40μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/NH4OHが95/5/0.1)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(1.2g、6%)を2−プロパノンから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が248℃の4−(3−クロロフェニル)−6−(4−メトキシベンゾイル)−2(1H)−キナゾリノン(中間体13)を0.9g(4%)得た。
e)室温のホスホリルクロライド(150ml)に中間体13(0.0432モル)を加えた。この混合物を100℃で3時間撹拌した後、室温にもって行った。溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物をDCMで取り上げた。溶媒を蒸発させた。その残留物をDCMで取り上げた。この混合物を氷水の中に注ぎ出し、K2CO3固体で中和した後、DCMで抽出した。その有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をCH3CNから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、真空下で乾燥させることで中間体14を15.5g(87%)得た。その母層をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:トルエン/EtOAcが93/7;15−40μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.7g、4%)を2−プロパノンから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、真空下で乾燥させることで、融点が175℃の[2−クロロ−4−(3−クロロフェニル)−6−キナゾリニル](4−メトキシフェニル)−メタノン(中間体14)を0.5g(3%)得た。
f)1−メチル−1H−イミダゾール(0.0665モル)をTHF(60ml)に入れることで生じさせた−70℃の溶液にN2流下でnBuLi(0.0665モル)を滴下した。この混合物を15分間撹拌した。クロロトリエチル−シラン(0.0684モル)を滴下した。この混合物を15分間撹拌した。nBuLi(0.059モル)を滴下した。この混合物を15分間撹拌した。中間体14(0.038モル)をTHF(150ml)に入れることで生じさせた溶液を−70℃で加えた。この混合物を−70℃で1時間撹拌した後、氷水の中に注ぎ出した。EtOAcを加えた。この混合物をEtOAcで抽出した。その有機層を水で洗浄し、分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル(15−35μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/NH4OHが96/4/0.2)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、2−クロロ−4−(3−クロロフェニル)−α−(4−メトキシフェニル)−α−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−6−キナゾリンメタノール(中間体15)を11g(59)得た。
g)中間体15(0.0224モル)とアジ化ナトリウム(0.067モル)をDMF(120ml)に入れることで生じさせた混合物を90℃で2時間撹拌し、室温にもって行き、氷水の中に注ぎ出した後、撹拌を行った。その沈澱物を濾過し、水で洗浄した後、DCMで取り上げた。その有機層を水で洗浄し、分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル(15−40μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:トルエン/iPrOH/NH4OHが90/10/1)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、融点が200℃の5−(3−クロロフェニル)−α−(4−メトキシフェニル)−α−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−テトラゾロ[1,5−a]キナゾリン−7−メタノール(中間体16)を9g(880%)得た。
h)中間体16(0.003モル)をメタノール(15ml)に入れることで生じさせた室温の混合物にNaBH4(0.003モル)を分割して加えた。この混合物を室温で2時間撹拌した後、氷水の中に注ぎ出した。DCMを加えた。この混合物にDCMによる抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(1.3g、86%)を2−プロパノン/ジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が220℃の5−(3−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−α−(4−メトキシフェニル)−α−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−テトラゾロ[1,5−a]キナゾリン−7−メタノール(中間体17)を1g(67%)得た。
実施例A3
a)5−ブロモ−3−(3−クロロフェニル)−2,1−ベンズイソキサゾール(0.097モル)をTHF(300ml)に入れることで生じさせた−70℃の混合物にN2流下でヘキサン中1.6MのnBuLi(0.112モル)を滴下した。この混合物を−70℃で15分間撹拌した。4−メチル−ベンズアルデヒド(0.112モル)をTHF(100ml)に入れることで生じさせた混合物を滴下した。この混合物を−70℃で30分間撹拌した後、それに加水分解を受けさせ、そしてEtOAcによる抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物をシリカゲル(20−45μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/EtOAcが96/4)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、3−(3−クロロフェニル)−α−(4−メチルフェニル)−2,1−ベンズイソキサゾール−5−メタノール(中間体18)を13g(38.3%)得た。
b)中間体18(0.071モル)とMnO2(0.287モル)を1,4−ジオキサン(250ml)に入れることで生じさせた混合物を80℃で2時間撹拌した後、室温に冷却し、セライトで濾過した後、DCMで洗浄した。溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させることで[3−(3−クロロフェニル)−2,1−ベンズイソキサゾール−5−イル](4−メチルフェニル)−メタノン(中間体19)を24.7g(100%)得た。
c)中間体19(0.071モル)をTHF(250ml)に入れることで生じさせた混合物を氷浴で冷却した。水中15%のTiCl3(250ml)を滴下した。この混合物を室温で一晩撹拌した後、氷水の中に注ぎ出して、DCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させることで、[2−アミノ−5(4−メチルベンゾイル)フェニル](3−クロロフェニル)−メタノン(中間体20)を20.5g(82.6%)得た。
d)5℃のDCM(30ml)にN2流下で中間体20(0.0085モル)を加え、トリクロロ−アセチルクロライド(0.01モル)に続いてトリエチルアミン(0.01モル)を滴下した。この混合物を室温にもって行き、室温で3時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、DCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで、2,2,2−トリクロロ−N−[2−(3−クロロベンゾイル)−4−(4−メチルベンゾイル)フェニル]−アセトアミド(中間体21)を4.2g(定量的)得た。
e)中間体21(0.0085モル)と酢酸アンモニウム塩(0.0169モル)をDMSO(42ml)に入れることで生じさせた混合物を60℃で4時間撹拌した後、冷却して、氷水の中に注ぎ出した。その沈澱物を濾過し、水で洗浄し、温CH3CNで取り上げ、濾別した後、真空下で乾燥させることで、融点が>260℃の4−(3−クロロフェニル)−6−(4−メチルベンゾイル)−2(1H)−キナゾリノン(中間体22)を2.02g(63%)得た。
f)中間体22(0.041モル)をホスホリルクロライド(105ml)に入れることで生じさせた混合物を100℃で4時間撹拌した後、冷却した。溶媒を蒸発させた。その残留物をDCMで取り上げた。溶媒を蒸発させた。その残留物をDCMで取り上げた。この混合物を氷水の中に注ぎ出し、10%のK2CO3で塩基性にした後、抽出した。その有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をCH3CNから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで中間体23を11.4g(70%)得た。その母層に蒸発を受けさせた後、シリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン/EtOAcが90/10;15−40μm)による精製を受けさせた。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、融点が156℃の[2−クロロ−4−(3−クロロフェニル)−6−キナゾリニル](4−メチルフェニル)−メタノン(中間体23)を1.7g(10.5%)得た。
g)−70℃のTHF(90ml)にN2流下で1−メチル−1H−イミダゾール(0.0507モル)を加え、nBuLi(31.5ml)を滴下した。この混合物を−70℃で15分間撹拌した。クロロトリエチル−シラン(0.0522モル)を滴下した。この混合物を−70℃で15分間撹拌した。nBuLi(28ml)を加えた。この混合物を−70℃で15分間撹拌した。中間体23(0.029モル)をTHF(115ml)に入れることで生じさせた混合物を滴下した。この混合物を−70℃で1時間撹拌し、水の中に注ぎ出した後、DCMで抽出した。その有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル(15−35μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/NH4OHが96/4/0.1)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで9g(65%)得た。サンプル(0.3g)を2−プロパノンから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が220℃の2−クロロ−4−(3−クロロフェニル)−α−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−α−(4−メチルフェニル)−6−キナゾリンメタノール(中間体24)を得た。
h)中間体24(0.0105モル)とアジ化ナトリウム(0.031モル)をDMF(70ml)に入れることで生じさせた混合物を90℃で2時間撹拌した後、冷却して、氷水の中に注ぎ出した。その沈澱物を濾過した後、DCMで取り上げた。その有機層を水で洗浄し、分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル(15−40μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/NH4OHが95/5/0.1)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、融点が200℃の5−(3−クロロフェニル)−α−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−α−(4−メチルフェニル)−テトラゾロ[1,5−a]キナゾリン−7−メタノール(中間体25)を3.68g(定量的)得た。
i)中間体25(0.0083モル)を塩化チオニル(80ml)に入れることで生じさせた混合物を60℃で3時間撹拌した後、冷却して、溶媒を蒸発させた。その残留物をDCMで取り上げた。溶媒を蒸発させることで、7−[クロロ(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(4−メチルフェニル)メチル]−5−(3−クロロフェニル)−テトラゾロ[1,5−a]キナゾリン・塩酸塩(1:1)(中間体26)を得た。この生成物を次の反応段階で直接用いた。
j)中間体26(0.0083モル)をTHF(80ml)に入れることで生じさせた混合物をN2流下で5℃に冷却した。NH3/iPrOH(80ml)を滴下した。この混合物を5℃で1時間撹拌した後、室温にもって行った。この混合物を室温で一晩撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、DCMで抽出した。その有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル(15−40μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/NH4OHが96/4/0.2)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をCH3CNから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が150℃の5−(3−クロロフェニル)−α−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−α−(4−メチルフェニル)−テトラゾロ[1,5−a]キナゾリン−7−メタノール・水化物(1:1)(中間体27)を1.37g(33%)得た。
k)中間体27(0.0005モル)をメタノール(2.5ml)に入れることで生じさせた室温の混合物にヒドロホウ酸ナトリウム(0.0005モル)を分割して加えた。この混合物を室温で2時間撹拌した後、氷水の中に注ぎ出した。DCMを加えた。この混合物をDCMで抽出した。その有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をクロマシル[kromasil(商標)](5μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/Et3Nが97/3/0.3)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.1g、40%)をジエチルエーテルで取り上げた後、真空下で乾燥させることで、融点が140℃の5−(3−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−α−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−α−(4−メチルフェニル)−テトラゾロ[1,5−a]キナゾリン−7−メタンアミン(中間体28)を0.07g(28%)得た。
実施例4A
(+)−5−(3−クロロフェニル)−α−(4−クロロフェニル)−α−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−テトラゾロ[1,5−a]キナゾリン−7−メタンアミン(国際出願WO 01/98302に記述)(0.001モル)をTHF(5ml)に入れることで生じさせた5℃の混合物にN2流下でテトラヒドロホウ酸ナトリウム(0.0011モル)を加えた。この混合物を2時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、DCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル(35−70μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/NH4OH;95/5/0.1)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が180℃の中間体29(S)を0.13g(26%)得た。
実施例5A
a)
−70℃のTHF(14ml)にN2流下で1−メチル−1H−イミダゾール(0.0142モル)を加えた。BuLi(0.0142モル)を滴下した。この混合物を15分間保持した。クロロトリエチル−シラン(0.0146モル)をゆっくり加えた。この混合物を15分間保持した。BuLi(0.0126モル)を滴下した。この混合物を15分間保持した。[2−クロロ−4−(3−クロロフェニル)−6−キナゾリニル](4−ヨードフェニル)−メタノン(国際特許出願WO 02/24683に記述)(0.0081モル)をTHF(16ml)に入れることで生じさせた溶液を加えた。この混合物を1時間保持し、水の中に注ぎ出した後、DCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物(7.4g)をシリカゲル(15−40μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/NH4OH;97/3/0.1)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体30を2.3g(48%)得た。
b)
中間体30(0.0039モル)とアジ化ナトリウム(0.0117モル)をDMF(20ml)に入れることで生じさせた混合物を140℃で1時間撹拌した後、冷却して、氷水の中に注ぎ出した。その沈澱物を濾過し、水で数回洗浄した後、DCMで取り上げた。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物をアセトニトリルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が>260℃の中間体31を1.8g(78%)得た。
c)
中間体31(0.002モル)をMeOH(12ml)に入れることで生じさせた室温の溶液にヒドロホウ酸ナトリウム(0.002モル)を分割して加えた。この混合物を室温で2時間撹拌した。氷と水を加えた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。その濾液にEtOAcを加えた。この混合物をDCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで、中間体32を0.116g(79%)得た。
実施例6A
a)
4−(3−クロロフェニル)−6−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−ジオキソラン−2−イル]−2(1H)−キナゾリノン(国際出願WO 98/49157に記述)(0.056モル)をホスホリルクロライド(120ml)に入れることで生じさせた混合物を110℃で1時間撹拌した後、冷却して、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物をDCMで取り上げた。その有機層を氷で冷却しておいた希NH4OHの中に注ぎ出した後、DCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(27.9g)をシリカゲル(15−35μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/シクロヘキサンが80/20)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(14g)をシリカゲル(15−35μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン/EtOAcが80/20)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、融点が112℃の中間体33を11g(42%)得た。
b)
中間体33(0.01モル)をDMA(50ml)に入れることで生じさせた室温の混合物にアジ化ナトリウム(0.0108モル)を加えた。この混合物を室温で48時間撹拌した。水を加えた。その沈澱物を濾過し、水で洗浄した後、乾燥させることで、中間体34を5.9g(>100%)得た。この生成物を次の反応段階で直接用いた。
c)
中間体34(0.01モル)をMeOH(75ml)に入れることで生じさせた5℃の混合物にN2流下でヒドロホウ酸ナトリウム(0.01モル)を分割して加えた。この混合物を室温で2時間撹拌した。水を加えた。その沈澱物を濾過し、DIPEで洗浄した後、乾燥させた。その残留物(5.8g)の一部(0.58g)をDCM/MeOHから結晶化させた。その沈澱物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで、融点が190℃の中間体35を0.272g(58%)得た。
d)
中間体35(0.009モル)をトルエン(20ml)とジオキサン(25ml)に入れることで生じさせた混合物を120℃で2時間撹拌した。溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させることで、中間体36を4.4g(105%)得た。
e)
中間体36(0.0005モル)をTHF(3ml)に入れることで生じさせた室温の混合物にN2流下で油中60%の水素化ナトリウム(0.0005モル)を加えた。この混合物を室温で15分間撹拌した。ヨードメタン(0.0005モル)を加えた。この混合物を2時間撹拌した。水を加えた。この混合物をDCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その画分(0.15g)をDCM/MeOH/DIPEから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が200℃の中間体37を0.137g(57%)得た。
f)
中間体37(0.008モル)を3NのHCl(35ml)とMeOH(45ml)に入れることで生じさせた混合物を60℃で5時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、NH4OHで中和した。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。その残留物(3.144g)をDCM/DIPEから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が234℃の中間体38を2.57g(74%)得た。
実施例7A
中間体である(−)−5−(3−クロロフェニル)−α−(4−クロロフェニル)−α−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)テトラゾロ[1,5−a]キナゾリン−7−メタンアミン(国際出願WO 01/98302に記述)(0.001モル)をTHF(5ml)に入れることで生じさせた室温の混合物にN2流下でヒドロホウ酸ナトリウム(0.001モル)を加えた。この混合物を室温で5時間撹拌した。水を加えた。この混合物をDCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで、中間体39(R)を0.5g得た。
B. 最終化合物の調製
実施例B1
(±)−5−(3−クロロフェニル)−α−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−α−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)テトラゾロ[1,5−a]キナゾリン−7−メタノール(国際出願WO 00/39082に記述)(0.0013モル)をトルエン(15ml)に入れることで生じさせた混合物を120℃で6時間撹拌した後、室温に冷却して、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物をDCM/MeOH/DIPEから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が>260℃の9−(3−クロロフェニル)−α−(4−クロロフェニル)−4,9−ジヒドロ−α−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−テトラゾロ[5,1−b]キナゾリン−7−メタノール(化合物1)を0.19g(27%)得た。
実施例B2
中間体9(0.0014モル)をトルエン(10ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら48時間還流させた後、室温にもって行って、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物をDCMで取り上げた。溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物をクロマシル(商標)(10μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/Et3Nが95/5/0.1)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.4g、57%)をジエチルエーテルで洗浄した。その沈澱物を濾別した後、真空下で乾燥させることで、融点が180℃の9−(3−クロロフェニル)−α−(4−フルオロフェニル)−4,9−ジヒドロ−α−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−テトラゾロ[5,1−b]キナゾリン−7−メタノール(化合物2)を0.35g(50%)得た。
実施例B3
中間体17(0.0006モル)をトルエン(10ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら5時間還流させた後、室温にもって行って、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物をDCMで取り上げた。溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物をクロマシル(商標)(10μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/Et3Nが95/5/0.5)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.12g、40%)をDCMで取り上げた。溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させることで、9−(3−クロロフェニル)−4,9−ジヒドロ−α−(4−メトキシフェニル)−α−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−テトラゾロ[5,1−b]キナゾリン−7−メタノール(化合物3)を0.08g(27%)得た。
実施例B4
中間体28(0.0001モル)をトルエン(1ml)に入れることで生じさせた混合物を120℃で6時間撹拌した後、室温にもって行って、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物をDCMで取り上げた。溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物をクロマシル(商標)(10μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOHが96/4)で精製した。2画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、9−(3−クロロフェニル)−4,9−ジヒドロ−α−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−α−(4−メチルフェニル)−テトラゾロ[5,1−b]キナゾリン−7−メタンアミン(ジアステレオマー(A))(化合物4)を0.012g(24%)と9−(3−クロロフェニル)−4,9−ジヒドロ−α−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−α−(4−メチルフェニル)−テトラゾロ[5,1−b]キナゾリン−7−メタンアミン(ジアステレオマー(B))(化合物5)を0.01g(20%)得た。
実施例B5
化合物3(0.0005モル)をTHF(3ml)に入れることで生じさせた室温の混合物にN2流下で水素化ナトリウム(0.0005モル)を加えた。この混合物を室温で30分間撹拌した。ヨードメタン(0.0005モル)を加えた。この混合物を室温で20時間撹拌した。水を加えた。この混合物をDCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.33g)をクロマシル(商標)(10μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/NH4OHが92/8/0.2)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.083g)をジエチルエーテルで取り上げた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が149℃の化合物6[ジアステレオマー(A/B)(80/20)の混合物]を0.06g(23%)得た。
実施例B6
中間体17(0.0043モル)をトルエン(12.5ml)とジオキサン(12.5ml)に入れることで生じさせた混合物を120℃で2時間撹拌した。溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物をDCM/MeOHで取り上げた。その溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物(2.05g、94%)をDCM/MeOH/CH3CNから結晶化させた。その沈澱物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで融点が>260℃の化合物7[ジアステレオマー(A)]を0.8g(36%)得た。その母層に蒸発を受けさせた。その残留物(1.3g)の一部(0.3g)をシリカゲル(35−40μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/iPrOH/NH4OH;90/10/0.1)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.06g)をDCM/ジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が176℃の化合物8[ジアステレオマー(B)]を0.037g(7%)得た。
実施例B7
化合物7[ジアステレオマー(A)](0.0005モル)をTHF(3ml)に入れることで生じさせた室温の混合物にN2流下で水素化ナトリウム(0.0012モル)を加えた。この混合物を室温で15分間撹拌した。(ブロモメチル)−シクロプロパン(0.0012モル)を加えた。この混合物を室温で2時間に続いて40℃で1時間、次に60℃で2時間撹拌した。DMF(1ml)を加えた。この混合物を60℃で1時間撹拌した。水を加えた。この混合物をEtOAcで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.38g)をクロマシル(商標)(10μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOHが97/3)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.075g、27%)をDIPEから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が121℃の化合物9を0.065g得た。
実施例B8
化合物1(0.0002モル)をEtOH(2ml)に入れることで生じさせた室温の混合物に塩化チオニル(0.1ml)を加えた。この混合物を室温で2時間撹拌した。水を加えた。この混合物をDCMで取り上げた。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.15g)をクロマシル(商標)(10μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOHが98/2)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.03g)をDCMで取り上げた後、乾燥状態になるまで蒸発させることで、化合物10を0.023g(17%)得た。
実施例B9
中間体29(S)(0.002モル)をトルエン(5ml)とジオキサン(7.5ml)に入れることで生じさせた混合物を110℃で2時間撹拌した後、室温に冷却した。溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物(1g)をシリカゲル(15−40μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/NH4OH;93/7/0.1から93/7/0.5)で精製した。2画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、F1[ジアステレオマー(S)(B)]を0.24g(24%)とF2[ジアステレオマー(S)(A)]を0.26g(26%)得た。F2をDCM/CH3CNから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が162℃の化合物12[ジアステレオマー(S)(A)]を0.159g(16%)得た。F1をDCM/MeOH/CH3CNから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が242℃の化合物11[ジアステレオマー(S)(B)]を0.157g(16%)得た。
実施例B10
化合物7[ジアステレオマー(A)](0.0005モル)をDMF(3ml)に入れることで生じさせた室温の混合物にN2流下で水素化ナトリウム(0.0006モル)を加えた。この混合物を室温で30分間撹拌した。クロロ酢酸エチルエステル(0.0006モル)を加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した。水(10ml)を加えた。この混合物を室温で15分間撹拌した。その沈澱物を濾過し、DIPEで洗浄した後、乾燥させた。その残留物をDCMに溶解させた。その有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.22g)をクロマシル(商標)(10μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOHが97/3)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.2g、68%)をDCM/CH3CN/DIPEから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が126℃の化合物13[ジアステレオマー(A/B)(75/25)の混合物]を0.105g得た。
実施例B11
化合物7[ジアステレオマー(A)](0.0005モル)をDMF(3ml)に入れることで生じさせた室温の混合物にN2流下で水素化ナトリウム(0.0006モル)を加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した。水を加えた。その沈澱物を濾過し、DIPEで数回洗浄した後、乾燥させた。その残留物(0.3g)をクロマシル(商標)(10μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOHが97/3)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.2g)をCH3CN/DIPEから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が164℃の化合物14[ジアステレオマー(A/B)(65/35)の混合物]を0.12g得た。
実施例B12
化合物3(0.0021モル)をDMF(10ml)に入れることで生じさせた室温の混合物にN2流下で水素化ナトリウム(0.0024モル)を分割して加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した。ヨードメタン(0.0024モル)を加えた。この混合物を室温で2時間30分撹拌した。水(20ml)を加えた。その沈澱物を濾過した後、DCMで取り上げた。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(1g)をシリカゲル(15−40μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/NH4OHが95/5/0.1)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.74g、71%)をDCM/CH3CN/DIPEから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が144℃の化合物15[ジアステレオマー(A/B)(50/50)の混合物]を0.166g得た。
実施例B13
5−(3−クロロフェニル)−1,5−ジヒドロ−α−(4−ヨードフェニル)−α−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−テトラゾロ[1,5−a]キナゾリン−7−メタノール(国際出願WO 02/24683に記述)(0.0012モル)をトルエン(3.5ml)とジオキサン(5.25ml)に入れることで生じさせた混合物を110℃で2時間撹拌した後、室温に冷却して、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物(0.731g)をDCM/MeOH/DIPEから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が226℃の化合物16[ジアステレオマーが77/23の混合物]を0.367g得た。その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物(0.34g)をシリカゲル(40μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:トルエン/iPrOH/NH4OHが85/15/1から80/20/1)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.07g)をDCM/MeOH/DIPEから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が195℃の化合物17[ジアステレオマー(B)]を0.05g(7%)得た。
実施例B14
中間体32(0.0015モル)をトルエン(4.6ml)とジオキサン(6.9ml)に入れることで生じさせた混合物を110℃で2時間撹拌した後、室温に冷却して、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物(1.32g)をDCM/MeOH/DIPEから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が225℃の化合物18[ジアステレオマー(A/B)が80/20の混合物]を0.85g(90%)得た。
実施例B15
1−メチル−1H−イミダゾール(0.0095モル)をTHF(8ml)に入れることで生じさせた−78℃の溶液にN2流下でヘキサン中1.6MのBuLi(0.0095モル、5.95ml)を加えた。この混合物を−78℃で15分間撹拌した。クロロトリエチル−シラン(0.0097モル)をゆっくり加えた。この混合物を−78℃で15分間撹拌した。ヘキサン中1.6MのBuLi(0.0084モル、5.27ml)を加えた。この混合物を−78℃で15分間撹拌した。中間体38(0.0054モル)をTHF(9ml)に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この混合物を−78℃で3時間撹拌した後、0℃にもって行った。氷と水を加えた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。その濾液にDCMを加えた。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(2.48g)をシリカゲル(15−40μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/NH4OHが98/2/0.1から94/6/0.5)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.1g)をDCM/DIPEから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、中間体19[ジアステレオマー(A/B)が50/50の混合物]を0.031g(3%)得た。
実施例B16
化合物15[ジアステレオマー(A/B)が50/50の混合物](0.0007モル)をホルムアミド(2ml)と酢酸(4ml)に入れることで生じさせた混合物を160℃で3時間撹拌し、氷/NH4OHの中に注ぎ出した後、DCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.55g)をシリカゲル(40μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOHが97/3)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、融点が108℃の化合物20[ジアステレオマー(A/B)が60/40の混合物]を0.085g(23%)得た。
実施例B17
化合物18[ジアステレオマー(A/B)(80/20)の混合物](0.0013モル)をDMF(8ml)に入れることで生じさせた室温の混合物にN2流下で油中60%の水素化ナトリウム(0.0015モル)を分割して加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した。ヨードメタン(0.0015モル)を加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した。水を加えた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。その残留物(0.874g)をシリカゲル(40μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/NH4OHが97/3/0.1)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、化合物(R318150)を0.479g(60%)得た。サンプルに結晶化をDCM/DIPEを用いて受けさせた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が228℃の化合物21[ジアステレオマー(A/B)(50/50)の混合物]を0.07g得た。
実施例B18
化合物16[ジアステレオマー(A/B)(77/23)の混合物](0.0002モル)をDMF(1.5ml)に入れることで生じさせた室温の混合物にN2流下で油中60%の水素化ナトリウム(0.0003モル)を分割して加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した。ヨードメタン(0.0002モル)を加えた。この混合物を室温で1時間30分撹拌した。水を加えた。その沈澱物を濾過した。その濾液にEtOAcを加えた。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.08g)をシリカゲル(40μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/NH4OHが95/5/0.1)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.071g)をCH3CN/DCMから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が181℃の化合物22[ジアステレオマー(A/B)(87/13)の混合物]を0.054g得た。
実施例B19
中間体39(R)(0.001モル)をトルエン(3ml)とジオキサン(3ml)に入れることで生じさせた混合物を110℃で3時間撹拌した後、室温に冷却して、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物(0.6g)をクロマシル(商標)(10μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/NH4OHが93/7/0.5)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その画分(0.29g)をDCM/DIPEから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が>250℃の化合物23[ジアステレオマー(R)(B)]を0.1g(20%)得た。その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物(0.18g)をジエチルエーテルで取り上げた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が183℃の化合物24[ジアステレオマー(R)(A/B)が80/20の混合物]を0.158g(31%)得た。
実施例B20
化合物21[ジアステレオマー(A/B)(50/50)の混合物](0.0006モル)と酢酸パラジウム(2+)塩(0.00007モル)とトリフェニル−ホスフィン(0.001モル)と炭酸カリウム(0.0013モル)をDMF(4ml)と2−プロパノール(4ml)に入れることで生じさせた混合物を5バールのCO圧下90℃で18時間撹拌した後、室温に冷却して、セライトで濾過した。セライトをEtOAcに続いて水で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.94g)をシリカゲル(15−40μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/NH4OHが93/7/0.1)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.17g、43%)をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が165℃の化合物25[ジアステレオマー(A/B)(50/50)の混合物]を0.089g(22%)得た。
実施例C.1:「ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼの阻害に関するインビトロ検定」
ファルネシルトランスフェラーゼの阻害に関するインビトロ検定を本質的にWO 98/40383の33−34頁に記述されている如く実施した。本明細書では、試験化合物が示した効果をpIC50(IC50値の負log値)として表しかつ10−7Mの時の阻害%として表す(表F−2を参照)。
実施例C.2:「ラス形質転換した細胞表現型復帰検定」
ラス形質転換した細胞表現型復帰検定は本質的にWO 98/40383の34−36頁に記述されている如く実施可能である。
錠剤中心部の調製
式(I)で表される化合物が100gでラクトースが570gで澱粉が200gの混合物を充分に混合した後、5gのドデシル硫酸ナトリウムと10gのポリビニルピロリドンを約200mlの水に入れることで生じさせた溶液で湿らせる。この湿らせた粉末混合物をふるいにかけ、乾燥させた後、再びふるいにかける。次に、微結晶性セルロースを100gおよび水添植物油を15g加える。その全体を充分に混合した後、圧縮して錠剤にすることで、各々が式(I)で表される化合物を10mg含有する錠剤を10,000個得る。
被覆
10gのメチルセルロースを75mlの変性エタノールに入れることで生じさせた溶液に、5gのエチルセルロースを150mlのジクロロメタンに入れることで生じさせた溶液を加える。次に、75mlのジクロロメタンおよび2.5mlの1,2,3−プロパントリオールを加える。10gのポリエチレングリコールを溶融させて75mlのジクロロメタンに溶解させる。後者の溶液を前者に加えた後、オクタデカン酸マグネシウムを2.5g、ポリビニルピロリドンを5gおよび濃カラー懸濁液(concentrated colour suspension)を30ml加えた後、その全体を均一にする。被覆装置を用いて、そのようにして得た混合物で前記錠剤中心部を覆った。
Claims (10)
- 式(I):
rおよびsは、各々独立して、0、1、2または3であり、
tは、0、1または2であり、
各R1およびR2は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、−(CR16R17)p−C3−10シクロアルキル、シアノC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、ヒドロキシカルボニルC1−6アルキル、R20SC1−6アルキル、トリハロメチル、アリールC1−6アルキル、Het1C1−6アルキル、−C1−6アルキル−NR18R19、−C1−6アルキルNR18C1−6アルキル−NR18R19、−C1−6アルキルNR18COC1−6アルキル、−C1−6アルキルNR18COAlkAr1、−C1−6アルキルNR18COAr1、C1−6アルキルスルホニルアミノC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ヒドロキシC1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシC1−6アルキルオキシ、−OC1−6アルキル−NR18R19、トリハロメトキシ、アリールC1−6アルキルオキシ、Het1C1−6アルキルオキシ、C2−6アルケニル、シアノC2−6アルケニル、−C2−6アルケニル−NR18R19、ヒドロキシカルボニルC2−6アルケニル、C1−6アルキルオキシカルボニルC2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−CHO、C1−6アルキルカルボニル、ヒドロキシC1−6アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、−CONR18R19、−CONR18−C1−6アルキル−NR18R19、−CONR18−C1−6アルキル−Het1、−CONR18−C1−6アルキル−Ar1、−CONR18−O−C1−6アルキル、−CONR18−C1−6アルケニル、−NR18R19、−OC(O)R20、−CR20=NR21、−CR20=N−OR21、−NR20C(O)NR18R19、−NR20SO2R21、−NR20C(O)R21、−S−R20、−S(O)−R20、−S(O)2R20、−SO2NR20R21、−C(NR22R23)=NR24、または式
−CO−Zまたは−CO−NRy−Z
(式中、Ryは、水素またはC1−4アルキルであり、そしてZは、フェニル、または酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を1個以上含有する5員もしくは6員の複素環式環であり、ここで、前記フェニルまたは複素環式環は場合により各々がハロ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルチオ、ヒドロキシ、−NR18R19、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシまたはフェニルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい)
で表される基であるか、或は
フェニル環上の互いに隣接して位置する2個のR1およびR2置換基は、独立して、一緒になって式
−O−CH2−O− (a−1)
−O−CH2−CH2−O− (a−2)
−O−CH=CH− (a−3)
−O−CH2−CH2− (a−4)、または
−O−CH2−CH2−CH2− (a−5)
で表される二価の基を形成していてもよく、
R16およびR17は、独立して、水素またはC1−6アルキルであり、
R18およびR19は、独立して、水素、C1−6アルキルまたは−(CR16R17)p−C3−10シクロアルキルであるか、或は隣接する窒素原子と一緒になって、場合により酸素、窒素または硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を1、2または3個含有していてもよくかつ場合により各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、OCF3、ヒドロキシカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、オキシムまたはフェニルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい5員もしくは6員の複素環式環を形成しており、
R20およびR21は、独立して、水素、C1−6アルキル、−(CR16R17)p−C3−10シクロアルキルまたはアリールC1−6アルキルであり、
R22、R23およびR24は、独立して、水素、C1−6アルキルまたはC(O)−C1−6アルキルであり、
pは、0または1であり、
R3は、水素、ハロ、シアノ、C1−6アルキル、−(CR16R17)p−C3−10シクロアルキル、ハロC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、アリールC1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルチオC1−6アルキル、ヒドロキシカルボニルC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニルC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニルC1−6アルキル、−C1−6アルキル−NR18R19、−C1−6アルキル−CONR18R19、アリールC1−6アルキル、Het1C1−6アルキル、C2−6アルケニル、−C2−6アルケニルNR18R19、C2−6アルキニル、ヒドロキシカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、アリールまたはHet1、または式
−O−R7 (b−1)
−S−R7 (b−2)
−NR8R9 (b−3)、または
−N=CR7R8 (b−4)
で表される基であり、
ここで、R7は、水素、C1−6アルキル、−(CR16R17)p−C3−10シクロアルキル、アリールC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルキルカルボニルまたは−C1−6アルキルC(O)OC1−6アルキルNR18R19、または式−Alk−OR10または−Alk−NR11R12で表される基であり、
R8は、水素、C1−6アルキル、−(CR16R17)p−C3−10シクロアルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルであり、
R9は、水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、−(CR16R17)p−C3−10シクロアルキル、C1−6アルキルカルボニルC1−6アルキル、アリールC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、C1−6アルキルオキシ、式−NR18R19で表される基、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルカルボニル、ハロC1−6アルキルカルボニル、アリールC1−6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、トリハロC1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキルカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル(ここで、アルキル部分は場合によりアリールおよびC1−6アルキルオキシカルボニル置換基から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)、アミノカルボニルカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルカルボニル、または式−Alk−OR10または−Alk−NR11R12で表される基であり、ここで、AlkはC1−6アルカンジイルであり、
R10は、水素、C1−6アルキル、−(CR16R17)p−C3−10シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルキルカルボニルまたはヒドロキシC1−6アルキルであり、
R11は、水素、C1−6アルキル、−(CR16R17)p−C3−10シクロアルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルであり、
R12は、水素、C1−6アルキル、−(CR16R17)p−C3−10シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルまたはC1−6アルキルカルボニルであり、
R4は、式
ここで、
R13は、水素、ハロまたはC1−6アルキルであり、
R14は、水素またはC1−6アルキルであり、
R15は、水素またはC1−6アルキルであり、
R5は、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、−(CR16R17)p−C3−10シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、または式−NR18R19または−CONR18R19で表される基であり、
R6は、水素、C1−6アルキル、−(CR16R17)p−C3−10シクロアルキル、シアノC1−6アルキル、−C1−6アルキルCO2R20、アミノカルボニルC1−6アルキル、−C1−6アルキル−NR18R19、R20SO2、R20SO2C1−6アルキル、−C1−6アルキル−OR20、−C1−6アルキル−SR20、−C1−6アルキルCONR18−C1−6アルキル−NR18R19、−C1−6アルキルCONR18−C1−6アルキル−Het1、−C1−6アルキルCONR18−C1−6アルキル−Ar1、−C1−6アルキルCONR18−Het1、−C1−6アルキルCONR18Ar1、−C1−6アルキルCONR18−O−C1−6アルキル、−C1−6アルキルCONR18−C1−6アルケニル、−Alk−Ar1または−AlkHet1であり、
Ar1は、フェニル、ナフチル、または各々が独立してハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、−アルキルNR18R19、C1−6アルキルオキシ、OCF3、ヒドロキシカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、−CONR18R19、−NR18R19、C1−6アルキルスルホニルアミノ、オキシム、フェニル、または式
−O−CH2−O−、または
−O−CH2−CH2−O−
で表される二価の置換基から選択される1から5個の置換基で置換されているフェニルもしくはナフチルであり、
Het1は、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を1個以上含有しかつ場合により各々が独立してハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、−アルキルNR18R19、C1−6アルキルオキシ、OCF3、ヒドロキシカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、−CONR18R19、−NR18R19、C1−6アルキルスルホニルアミノ、オキシムまたはフェニルから選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい一環状もしくは二環状の複素環式環である]
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩もしくはN−オキサイドもしくは立体化学異性体形態。 - rが1であり、sが1でありそしてtが0であり、R1がハロであり、R2がハロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシまたはC1−6アルキルオキシカルボニルであり、R3が水素または式(b−1)または(b−3)で表される基であり、ここで、R7が水素またはC1−6アルキルであり、R8が水素でありそしてR9が水素であり、R4が式(c−1)または(c−2)で表される基であり、ここで、R13が水素であり、R14がC1−6アルキルでありそしてR15がC1−6アルキルであり、そしてR6が水素、C1−6アルキル、−(CH2)p−C3−10シクロアルキル、−C1−6アルキルCO2C1−6アルキルまたは−Alk−Ar1である請求項1記載の化合物。
- rが1であり、sが1でありそしてtが0であり、R1がハロであり、R2がハロ、C1−6アルキルまたはC1−6アルキルオキシであり、R3が水素、ヒドロキシまたはアミノであり、R4が式(c−1)で表される基であり、ここで、R13が水素でありそしてR14がC1−6アルキルであり、そしてR6が水素またはC1−6アルキルである請求項1および2記載の化合物。
- 薬学的に受け入れられる担体および請求項1から4のいずれか1項記載の化合物を活性材料として治療有効量で含んで成る薬剤組成物。
- 請求項5記載の薬剤組成物を製造する方法であって、請求項1から4のいずれか1項記載の化合物を治療有効量で薬学的に受け入れられる担体と一緒に密に混合する方法。
- 薬剤として使用するための請求項1から4のいずれか記載の化合物。
- 腫瘍の増殖を抑制する薬剤の製造における請求項1から4記載化合物の使用。
- 増殖性疾患を治療する薬剤の製造における請求項1から4記載化合物の使用。
- 請求項1記載の化合物を製造する方法であって、
a)式(V)で表される中間体を適切な溶媒中で120℃に加熱することで式(I)[式中、R6は水素である]で表される化合物[この化合物を式(I−g)で表される化合物と呼ぶ]に変化させ、
b)式(II)で表されるケトンである中間体と式(III−a−1)[式中、R14はC1−6アルキルである]で表されるイミダゾールである中間体を反応させることで式(I)[式中、R4は式(c−1)で表される基を表し、R3は水素でありそしてR14はC1−6アルキルである]で表される化合物[この化合物を式(I−a−1)で表される化合物と呼ぶ]を生じさせ、
c)式(II)で表されるケトンである中間体と式(III−b−1)[式中、Pは任意の保護基であり、そしてR14は水素である]で表されるイミダゾール反応体である中間体を反応させた後、Pを除去することで、式(I)[式中、R4は式(c−1)で表される基であり、R3はヒドロキシであり、そしてR14は水素である]で表される化合物[この化合物を式(I−b−1)で表される化合物と呼ぶ]を生じさせ、
d)式(IVa−2)[式中、R4は式(c−2)で表される基であり、R15はC1−6アルキルであり、そしてR3は水素である]で表される中間体から−S−R25基[ここで、R25は水素またはC1−6アルキルである]を除去することで、式(I)[式中、R4は式(c−2)で表される基であり、R15はC1−6アルキルであり、そしてR3はヒドロキシである]で表される化合物[この化合物を式(I−a−2)で表される化合物と呼ぶ]を生じさせ、
e)式(II)で表されるケトンである中間体と式(III−b−2)[式中、Pは任意の保護基である]で表されるトリアゾール反応体である中間体を反応させた後、Pを除去することで、式(I)[式中、R4は式(c−2)で表される基であり、R3はヒドロキシであり、そしてR14は水素である]で表される化合物[この化合物を式(I−b−2)で表される化合物と呼ぶ]を生じさせ、
f)場合により、下記の変換:
(i)式(I)で表される化合物を式(I)で表される異なる化合物に変換;
(ii)式(I)で表される化合物をこれの薬学的に受け入れられる塩もしくはN−オキサイドに変換;
(iii)式(I)で表される化合物の薬学的に受け入れられる塩もしくはN−オキサイドを式(I)で表される親化合物に変換;
(iv)式(I)で表される化合物の立体化学異性体形態またはこれの薬学的に受け入れられる塩もしくはN−オキサイドの生成;
の1つ以上を所望の任意順で行ってもよい;
ことを含んで成る方法。
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