JP2005523722A - 改善されたウイルス精製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願が、米国仮出願第60/377,273号(2002年4月30日出願)および同第60/443,176号(2003年1月29日出願)の利益を主張する。これらの先の出願の開示全体は、本明細書中に参考として援用される。
本発明は、ウイルスを細胞培養物から抽出する方法に関する。特に、この方法は、哺乳動物(ヒトを含む)に臨床的に投与するために適切な感染性ウイルスを抽出するために有用である。
ウイルスによって引き起こされる非常に多数の疾患に起因して、ウイルス学は、集中して研究された分野である。ウイルスタンパク質を単離して精製するため、ワクチンを産生するため、または実験室での研究のために感染性ウイルスを提供するために、ウイルスを効率的に産生する必要性が常に存在している。近年、ウイルス治療の新たな開発は、感染性ウイルスの効率的産生についての必要性をさらに必要とさせた。
本発明は、小規模ウイルス産生および大規模ウイルス産生の両方に適用され得る、細胞培養物からウイルスを抽出および精製する改善された方法に関する。この方法は、界面活性剤が細胞培養物に直接的に添加される、単純な抽出工程を含む。その後、細胞の破片は、抽出混合物から、例えば、濾過または遠心分離によって除去され得る。得られるウイルス懸濁物は、クロマトグラフィー方法によりさらに濃縮および/または富化され得る。本発明に従って調製されたウイルスは、任意の目的(ウイルスタンパク質の精製、ワクチン接種、宿主細胞の感染および臨床投与が挙げられる)のために用いられ得る。
(a)このウイルスによって感染された細胞の培養物を提供する工程;
(b)界面活性剤をこの培養物に添加し、そして細胞溶解産物をもたらす時間にわたってインキュベートすることにより、このウイルスを該細胞から抽出する工程;
(c)細胞の破片を除去する工程;および
(d)このウイルスを収集する工程
を包含する。
(1)5μMまたは8μMの孔サイズを有するプレフィルターを通して濾過する工程、および
(2)工程(1)の後に、3μMおよび0.8μMの孔サイズを有する組み合わせフィルターを通して濾過する工程。
(a)レオウイルスによって感染したHEK 293細胞の培養物を提供する工程;
(b)Triton X−100をこの培養物に添加し、そして約25℃〜約37℃でインキュベートすることによりこのウイルスをこの細胞から抽出する工程;
(c)工程(b)からの混合物をベンゾナーゼで処理する工程;
(d)細胞の破片を濾過によって除去する工程;
(e)濾液を限外濾過またはダイアフィルトレーションによって濃縮する工程;
(f)このレオウイルスをイオン交換クロマトグラフィーおよびサイズ排除クロマトグラフィーの組み合わせによって精製する工程;ならびに
(g)このレオウイルスを収集する工程
を包含する。
本発明は、小規模ウイルス産生および大規模ウイルス産生の両方に適用され得る、ウイルスを細胞培養物から抽出および精製する、改善された方法に関する。この方法は、界面活性剤が細胞培養物に直接的に適用される単純な抽出工程を含む。その後、細胞破片は、抽出混合物から、例えば、濾過または遠心分離によって除去され得る。得られるウイルス懸濁物は、クロマトグラフィー方法によってさらに濃縮および/または富化され得る。本発明に従って調製されたウイルスは、任意の目的(ウイルスタンパク質の精製、ワクチン接種、宿主細胞の感染および臨床投与を含む)に使用され得る。
本明細書中で用いられる場合、「ウイルス感染」とは、細胞内へのウイルスの侵入およびその後の、その細胞内でのそのウイルスの複製をいう。
本発明者らは、レオウイルスをHEK 293細胞において増殖させる方法を以前に開発した(米国特許出願公開第20020037576号)。レオウイルスは、HEK 293細胞において複製して、ウイルス感染のすぐ後にこの細胞において高力価のウイルスを生じ、それにより、レオウイルスを産生する単純かつ効率的な方法を提供する。さらに、HEK 293細胞は、懸濁状態で増殖するように適応しており、これは、大量に培養され得、そして本発明者らは、大規模産生方法を開発した。懸濁培養物からレオウイルスを単離するために、本発明者らは、最初、伝統的方法に従って、ウイルス粒子を抽出および精製した。手短に述べると、この細胞を、凍結融解によって破壊し、そしてFreonによって3回抽出した。次いで、このウイルス粒子を、CsCl勾配および超遠心分離を用いて精製した。しかし、このプロトコルは、大規模ウイルス産生には冗長すぎ、かつ時間がかかりすぎた。
また提供されるのは、本発明の方法に従って調製されたウイルスを含む組成物である。これらの組成物は、ウイルスタンパク質の単離および特徴付け、ワクチンの産生、またはこの組成物が感染性ウイルスを含む場合、ウイルスストックとして、または臨床投与において用いられ得る。
TCID50=組織培養感染用量50;
μM=マイクロモル濃度;
mM=ミリモル濃度;
M=モル濃度;
ml=ミリリットル;
μl=マイクロリットル;
mg=ミリグラム;
μg=マイクログラム;
g/L=1リットルあたりのグラム;
rpm=1分間あたりの回転;
FBS=ウシ胎仔血清;
DTT=ジチオトレイトール;
NP−40=Nonidet P−40(オクチルフェノキシポリエトキシエタノール);
SDS=ドデシル硫酸ナトリウム;
PBS=リン酸緩衝化生理食塩水;
β−ME=β−メルカプトエタノール;
MOIまたはm.o.i.=感染多重度;
PFU=プラーク形成単位;
hr=時間;
℃=摂氏度。
(細胞およびウイルス)
ヒト胚性腎臓293(HEK 293)細胞およびマウス線維芽細胞L−929細胞は、製造業者BioReliance Corporation(Rockville,Maryland)によって提供された。HEK 293細胞を、10%熱不活化ウマ血清および90%の以下の混合物を含む培養培地中で増殖させた:2mM L−グルタミン、ならびに1.5g/L重炭酸ナトリウム、0.1mM非必須アミノ酸、および1.0mMピルビン酸ナトリウムを含むように調整されたEarle平衡塩溶液を有するEagle最小必須培地。マウスL−929細胞を、10% FBSおよび90%の以下の混合物を含む培養培地中で増殖させた:2mM L−グルタミン、ならびに1.5g/L重炭酸ナトリウム、0.1mM非必須アミノ酸、および1.0mMピルビン酸ナトリウムを含むように調整されたEarle平衡塩溶液を有するEagle最小必須培地。
293/SF細胞を、106/mlになるまで増殖させ、そしてこのレオウイルスで感染させた。この培養物を、培地の色が赤色からオレンジ色になるまで、または生存細胞数によって証明された場合の細胞の生存率が所望のレベルまで低下するまで、増殖させた。生存細胞数計数は、細胞変性効果を示さない細胞の顕微鏡下で行われ得る。これは、細胞が膨潤し、そして外観が顆粒状になり、そして細胞塊が破壊されることによって示される。生存細胞計数はまた、当該分野において通常用いられるような生体染色によって実施され得る。
所望の細胞生存率レベルに到達したら、この細胞を遠心分離機においてペレット化し、そして10mM Tris(pH7.4)、250mM NaClおよび0.1% Triton X−100中に再懸濁した。次いで、この細胞を凍結−融解により溶解し、そして定期的にボルテックスにかけて細胞を混合および溶解しながら、20〜40分間氷上で保持した。この懸濁物を、10分間ボルテックスにかけることにより、等しい体積の予め冷却したFreon(登録商標)(1,1,2−トリクロロ−1,1,2−トリフルオロ−エタン)で抽出し、続いて2500rpmにて10分間、4℃にて遠心分離して、異なる相を分離した。水(上)相を取り出し、そして上記の通りに2回再抽出し、そしてこのウイルスを、25,000rpmにて1時間、4℃にて超遠心分離によってペレット化した。
細胞を界面活性剤で溶解した後、50mM MgCl2の溶液を、1mM MgCl2の最終濃度になるように粗製溶解産物に添加した。次いで、ベンゾナーゼ(250,000単位/ml、EM Industriesカタログ番号1016979M)を約10単位/mlになるように添加した。この溶解産物を、インキュベーター中で36℃にて1時間攪拌した。
この実施例の目的は、細胞を溶解するための界面活性剤を用いるプロトコルに適合性でかつ詳細の規模拡大および製造が可能である、適切な清澄化手順を開発することであった。この実施例では、溶解産物を、3μm/0.8μm莢膜フィルターを通して、またはプレフィルター(5μmまたは8μm)、次いで3μm/0.8μm莢膜フィルターの組み合わせを通過させるかのいずれかを通した濾過した。本研究において用いた全てのフィルターは、0.015ft2の表面積を有した。0.015ft2膜を通して濾過した体積に基づいて、膜の容量を、大規模濾過について決定した。また、濾過効率を、3μm/0.8μm莢膜フィルターについて2つの異なる膜物質(酢酸セルロースおよびガラス繊維膜)について比較した。
2)一連で接続した、5μmサイズのプレフィルター→3μm/0.8μmの莢膜フィルター;および
3)一連で接続した、8μm膜孔サイズのプレフィルター→3μm/0.8μmの莢膜フィルター。
清澄化された溶解産物を濃縮してダイアフィルトレーションするための適切な系を選択するために、Pall FiltronからのPlate and Frameカセット(www.pall.com)と、A/G TechnologyからのHollow Fiberカートリッジ(www.agtech.com)とを比較した。同じポリエーテルスルホン膜材料を両方の系において用いた。選択基準は、使用の容易さ、達成された濃縮程度および生成物のウイルス力価であった。
ウイルスは、それらの表面分子に起因して、異なる表面電荷を有する。それゆえ、イオン交換クロマトグラフィーを用いてウイルスを精製することが可能であり、そしてこの条件は、ウイルスの性質に依存して変化する。従って、本発明者らは、レオウイルスについて種々のpHのイオン交換クロマトグラフィー条件を試験した。レオウイルスを、異なるpHにてクロマトグラフィーにかけた。各工程の後での力価を決定し、そして以下に列挙した。
Claims (23)
- 細胞の培養物からウイルスを産生するための方法であって、以下の工程:
(a)該ウイルスによって感染された細胞の培養物を提供する工程;
(b)界面活性剤を該培養物に添加し、そして細胞溶解産物をもたらす時間にわたってインキュベートすることにより、該ウイルスを該細胞から抽出する工程;
(c)細胞の破片を除去する工程;および
(d)該ウイルスを収集する工程
を包含する、方法。 - 前記細胞の破片が、濾過によって除去される、請求項1に記載の方法。
- 前記細胞の破片が、以下:
(1)5μMまたは8μMの孔サイズを有するプレフィルターを通して濾過する工程、および
(2)工程(1)の後に、3μMおよび0.8μMの孔サイズを有する組み合わせフィルターを通して濾過する工程
を含む段階的濾過によって除去される、請求項1に記載の方法。 - 前記細胞溶解産物を、ベンゾナーゼで処理する工程をさらに包含する、請求項1に記載の方法。
- 濾液を濃縮する工程をさらに包含する、請求項2に記載の方法。
- 前記濾液が、ダイアフィルトレーションによって濃縮される、請求項5に記載の方法。
- 前記ウイルスが、エンベロープに包まれていないウイルスである、請求項1に記載の方法。
- 前記ウイルスが、レオウイルスである、請求項1に記載の方法。
- 前記レオウイルスが、哺乳動物レオウイルスである、請求項8に記載の方法。
- 前記哺乳動物レオウイルスが、ヒトレオウイルスである、請求項9に記載の方法。
- 前記ヒトレオウイルスが、血清型3ウイルスである、請求項10に記載の方法。
- 前記血清型3レオウイルスが、Dearing株である、請求項11に記載の方法。
- 前記レオウイルスが、組換えレオウイルスである、請求項1に記載の方法。
- 前記細胞が、ヒト胚性腎臓293(HEK 293)細胞である、請求項1に記載の方法。
- 前記HEK 293細胞を、懸濁状態で増殖させる、請求項14に記載の方法。
- 前記ウイルスを陰イオン交換クロマトグラフィーによって精製する工程をさらに包含する、請求項1に記載の方法。
- 前記ウイルスをイオン交換クロマトグラフィーおよびサイズ排除クロマトグラフィーの組み合わせによって精製する工程をさらに包含する、請求項1に記載の方法。
- 請求項1に記載の収集されたウイルスを含む、組成物。
- 臨床投与に適切な、請求項18に記載の組成物。
- 薬学的に受容可能な賦形剤および/またはキャリアをさらに含む、請求項19に記載の組成物。
- 感染性レオウイルスを産生する方法であって、以下:
(a)レオウイルスによって感染したHEK 293細胞の培養物を提供する工程;
(b)Triton X−100を該培養物に添加し、そして約25℃〜約37℃でインキュベートすることにより該ウイルスを該細胞から抽出する工程;
(c)工程(b)からの混合物をベンゾナーゼで処理する工程;
(d)細胞の破片を濾過によって除去する工程;
(e)濾液を限外濾過またはダイアフィルトレーションによって濃縮する工程;
(f)該レオウイルスをイオン交換クロマトグラフィーおよびサイズ排除クロマトグラフィーの組み合わせによって精製する工程;ならびに
(g)該レオウイルスを収集する工程
を包含する、方法。 - 請求項21に記載の方法に従って調製されたレオウイルスを含む、組成物。
- 薬学的に受容可能な賦形剤および/またはキャリアをさらに含む、請求項22に記載の組成物。
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