JP2005521669A - 5-membered heterocycles for use as antiviral agents - Google Patents

Abstract

本発明は、５員ヘテロ環類、それらの製法、および疾患の処置または予防のために使用する医薬、特にサイトメガロウイルスに対する抗ウイルス剤として使用する医薬に関する。The present invention relates to 5-membered heterocycles, their production methods, and medicaments used for the treatment or prevention of diseases, particularly medicaments used as antiviral agents against cytomegalovirus.

Description

発明の詳細な説明Detailed Description of the Invention

本発明は、５員ヘテロ環類およびそれらの製法、並びに疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用、特にサイトメガロウイルスに対する抗ウイルス剤としての使用に関する。   The present invention relates to 5-membered heterocycles and their preparation and their use for the manufacture of medicaments for the treatment and / or prevention of diseases, in particular as antiviral agents against cytomegalovirus.

ＥＰ−Ａ−８３９１は、心血管障害用の抗ウイルス作用を有するベンゾイミダゾール置換ピリダジノン類を記載している。
ジアリール−１,２,４−（４Ｈ）−トリアゾール−５−オン類の合成は、P. Hewawasam et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1117-1120 に記載されている。 EP-A-8391 describes benzimidazole-substituted pyridazinones with antiviral activity for cardiovascular disorders.
The synthesis of diaryl-1,2,4- (4H) -triazol-5-ones is described in P. Hewawasam et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1117-1120.

抗ウイルス作用のある様々な構造の物質が市場で入手可能であるが、耐性が生じる可能性が常にある。従って、より良好かつ有効な治療のための新規物質が望ましい。
従って、本発明の１つの目的は、ヒトおよび動物におけるウイルス疾患の処置に対し、同等かまたは改良された抗ウイルス効果を有する新規化合物を提供することである。
驚くべきことに、本発明の明細書において説明される５員ヘテロ環が高い抗ウイルス活性を有することが判明した。 Although various structures of substances with antiviral activity are available on the market, there is always the possibility of resistance. Therefore, new substances for better and effective treatment are desirable.
Accordingly, one object of the present invention is to provide novel compounds having an equivalent or improved antiviral effect for the treatment of viral diseases in humans and animals.
Surprisingly, it has been found that the 5-membered heterocycles described in the specification of the present invention have high antiviral activity.

本発明は、式

式中、
基−ＮＨＣ（Ｄ）ＮＨＲ^２は、芳香族系に２位、３位、５位または６位の１つで結合しており、
Ｘは、−Ｎ（Ｒ^６）−または、基

であり、
Ｄは、酸素または硫黄であり、
Ｒ^１は、Ｃ_６−Ｃ_１０−アリールまたはＣ_１−Ｃ_６−アルキルであり、ここで、アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニルおよびＣ_１−Ｃ_６−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていることもあり、そして、
ここで、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノカルボニルおよびＣ_１−Ｃ_６−アルキルからなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていることもあり、または、
Ｒ^１およびＲ^４は、それらが結合する炭素原子と共にＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル環を形成し、ここで、シクロアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニルおよびＣ_１−Ｃ_６−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていることもあり、
Ｒ^２は、Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキルまたはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、ここで、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノカルボニルおよびＣ_１−Ｃ_６−アルキルからなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていることもあり、
Ｒ^３は、水素またはＣ_１−Ｃ_６−アルキルであり、ここで、アルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよびＣ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される２個までの置換基により置換されていることもあり、
Ｒ^４は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルであり、ここで、アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ_６−Ｃ_１０−アリール、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニルおよびＣ_１−Ｃ_６−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていることもあり、または、
Ｒ^４は、Ｃ_６−Ｃ_１０−アリールであり、ここで、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノカルボニルおよびＣ_１−Ｃ_６−アルキルからなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていることもあり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノまたはＣ_１−Ｃ_６−アルキルであり、
Ｒ^６は、Ｃ_６−Ｃ_１０−アリール、Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６−アルキルであり、ここで、アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ_６−Ｃ_１０−アリール、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよびＣ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される２個までの置換基により置換されていることもあり、そして、
ここで、シクロアルキルは、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０−アリール、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよびＣ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていることもある、
化合物に関する。
本発明の化合物は、それらの塩、溶媒和物または塩の溶媒和物の形態でもあり得る。 The present invention has the formula

Where
The group -NHC (D) NHR ² is bonded to the aromatic system at one of the 2nd, 3rd, 5th or 6th position,
X is —N (R ⁶ ) — or a group

And
D is oxygen or sulfur;
R ¹ is C ₆ -C ₁₀ -aryl or C ₁ -C ₆ -alkyl, where alkyl is hydroxy, C ₁ -C ₆ -alkoxy, amino, C ₁ -C ₆ -alkylamino, C _{1 1} -C ₆ - substituted by substituents from the group consisting of alkyl aminocarbonyl up to three substituents selected independently of one another - alkylcarbonylamino, _{hydroxycarbonyl,} C 1 -C ₆ - alkoxycarbonyl and _C 1 -C ₆ Has been done, and
Wherein aryl, halogen, _hydroxy, C 1 -C ₆ - alkoxy, _amino, C 1 -C ₆ - _alkylamino, C 1 -C ₆ - alkylcarbonylamino, _{hydroxycarbonyl,} C 1 -C ₆ - alkoxycarbonyl , C 1 _-C 6 _- alkylaminocarbonyl and C ₁ -C 6 _- it might also be substituted by substituents from the group consisting of alkyl up to three substituents selected independently of one another, or,
R ¹ and R ⁴ together with the carbon atom to which they are attached form a C ₃ -C ₆ -cycloalkyl ring, where the cycloalkyl ring is halogen, hydroxy, C ₁ -C ₆ -alkyl, C _1- C ₆ - alkoxy, _amino, C 1 -C ₆ - _alkylamino, C 1 -C ₆ - alkylcarbonylamino, _{hydroxycarbonyl,} C 1 -C ₆ - alkoxycarbonyl and _C 1 -C ₆ - group consisting alkylaminocarbonyl May be substituted with up to three substituents independently selected from each other,
R ² is C ₃ -C ₈ -cycloalkyl or C ₆ -C ₁₀ -aryl, where aryl is halogen, hydroxy, nitro, cyano, C ₁ -C ₆ -alkoxy, hydroxycarbonyl, C ₁ -C ₆ - alkoxycarbonyl, _amino, C 1 -C ₆ - _alkylamino, C 1 -C ₆ - up to three substituents selected independently of one another from the group consisting of alkyl - alkylaminocarbonyl and _C 1 -C ₆ May be substituted with a substituent of
R ³ is hydrogen or C ₁ -C ₆ -alkyl, wherein alkyl is independently from the group consisting of C ₁ -C ₆ -alkoxy, hydroxycarbonyl and C ₁ -C ₆ -alkoxycarbonyl. May be substituted with up to two selected substituents,
R ⁴ is C ₁ -C ₆ -alkyl, where alkyl is hydroxy, C ₆ -C ₁₀ -aryl, C ₁ -C ₆ -alkoxy, amino, C ₁ -C ₆ -alkylamino, C ₁ -C ₆ - substituted by substituents from the group consisting of alkyl aminocarbonyl up to three substituents selected independently of one another - alkylcarbonylamino, _{hydroxycarbonyl,} C 1 -C ₆ - alkoxycarbonyl and _C 1 -C ₆ May have been, or
R ⁴ is C ₆ -C ₁₀ -aryl, where aryl is halogen, hydroxy, C ₁ -C ₆ -alkoxy, amino, C ₁ -C ₆ -alkylamino, C ₁ -C ₆ -alkyl. carbonylamino, _{hydroxycarbonyl,} C 1 -C ₆ - _{alkoxycarbonyl,} C 1 -C ₆ - alkylaminocarbonyl and _C 1 -C ₆ - substituents from the group consisting of alkyl up to three substituents selected independently of one another May have been replaced by
R ⁵ is hydrogen, halogen, hydroxy, C ₁ -C ₆ -alkoxy, amino, C ₁ -C ₆ -alkylamino or C ₁ -C ₆ -alkyl;
R ⁶ is C ₆ -C ₁₀ -aryl, C ₃ -C ₈ -cycloalkyl or C ₁ -C ₆ -alkyl, wherein alkyl is hydroxy, C ₆ -C ₁₀ -aryl, C _1- C 6 _- alkoxy, amino, C 1 _-C 6 _- substituted by alkoxy substituents from the group consisting of carbonyl to 2 substituents selected independently of one another _- alkylamino, hydroxycarbonyl and C ₁ -C 6 And sometimes
Where cycloalkyl is hydroxy, C ₁ -C ₆ -alkyl, C ₆ -C ₁₀ -aryl, C ₁ -C ₆ -alkoxy, amino, C ₁ -C ₆ -alkylamino, hydroxycarbonyl and C _1- May be substituted by up to 3 substituents independently selected from the group consisting of C ₆ -alkoxycarbonyl,
Relates to compounds.
The compounds of the invention may also be in the form of their salts, solvates or solvates of salts.

本発明の化合物は、それらの構造によって、立体異性体形（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物に関する。そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知方法で立体異性的に純粋な成分を単離できる。
本発明はまた、化合物の構造によって、化合物の互変体に関する。 Depending on their structure, the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers). The invention therefore relates to the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From a mixture of such enantiomers and / or diastereomers, a stereomerically pure component can be isolated in a known manner.
The present invention also relates to tautomers of the compounds depending on the structure of the compounds.

本発明のために好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容し得る塩である。
化合物（Ｉ）の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、即ち、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。 Preferred salts for the purposes of the invention are physiologically acceptable salts of the compounds of the invention.
Physiologically acceptable salts of compound (I) include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, ie hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, Examples include toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid, and benzoic acid salts.

化合物（Ｉ）の生理的に許容し得る塩には、通常の塩基の塩も含まれる。例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは炭素数１ないし１６の有機アミン類（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびメチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩などである。   Physiologically acceptable salts of compound (I) include ordinary base salts. For example and preferably, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth metal salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms (for example and preferably ethylamine, Diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, dihydroabiethylamine, arginine, lysine, ethylenediamine and methylpiperidine) Induced ammonium salts and the like.

溶媒和物は、本発明のために、固体または液体状態で配位により溶媒分子と錯体を形成する化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。 Solvates represent, for the purposes of the present invention, a form of compound that forms a complex with solvent molecules by coordination in the solid or liquid state. Hydrates are a special form of solvates where coordination occurs with water.

本発明のために、断りのない限り、置換基は以下の意味を有する：
アルキル自体、並びにアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルにおける「アルコ」および「アルキル」は、通常炭素数１ないし６、好ましくは１ないし４、特に好ましくは１ないし３の、線状または分枝アルキル基である。例えば、そして好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルである。 For the purposes of the present invention, unless otherwise indicated, the substituents have the following meanings:
Alkyl itself, as well as “arco” and “alkyl” in alkoxy, alkylamino, alkylaminocarbonyl and alkoxycarbonyl, are usually linear or branched, having 1 to 6, preferably 1 to 4, particularly preferably 1 to 3, carbon atoms. A branched alkyl group. For example and preferably methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl.

アルコキシは、例えば、そして好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシである。 Alkoxy is, by way of example and preferably, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.

アルキルアミノは、１または２個のアルキル置換基（相互に独立して選択される）を有するアルキルアミノ基であり、例えば、そして好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノである。 Alkylamino is an alkylamino group having 1 or 2 alkyl substituents (selected independently of one another), for example and preferably methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, tert-butylamino, n-pentylamino, n-hexylamino, N, N-dimethylamino, N, N-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N- Isopropyl-Nn-propylamino, N-tert-butyl-N-methylamino, N-ethyl-Nn-pentylamino and Nn-hexyl-N-methylamino.

アルキルアミノカルボニルは、１または２個のアルキル置換基（相互に独立して選択される）を有するアルキルアミノカルボニルであり、例えば、そして好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノカルボニルおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニルである。 Alkylaminocarbonyl is an alkylaminocarbonyl having one or two alkyl substituents (selected independently of one another), for example and preferably methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl , Isopropylaminocarbonyl, tert-butylaminocarbonyl, n-pentylaminocarbonyl, n-hexylaminocarbonyl, N, N-dimethylaminocarbonyl, N, N-diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl, N- Methyl-Nn-propylaminocarbonyl, N-isopropyl-Nn-propylaminocarbonyl, Nt-butyl-N-methylaminocarbonyl, N-ethyl-Nn-pentylaminocarbonyl and Nn- Hexyl Is N- methylaminocarbonyl.

アルコキシカルボニルは、例えば、そして好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルおよびｎ−ヘキソキシカルボニルである。 Alkoxycarbonyl is, by way of example and preferably, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl and n-hexoxycarbonyl.

シクロアルキルは、通常炭素数３ないし８、好ましくは５ないし７のシクロアルキル基であり、例えば、そして好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびアダマンチルである。 Cycloalkyl is usually a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, preferably 5 to 7 carbon atoms, and examples thereof are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and adamantyl.

アリールは、単環式ないし三環式の、通常炭素数６ないし１４の芳香族性炭素環式基であり、例えば、そして好ましくは、フェニル、ナフチルおよびフェナントレニルである。 Aryl is a monocyclic to tricyclic, usually C 6-14 aromatic carbocyclic group, for example and preferably phenyl, naphthyl and phenanthrenyl.

複素環は、通常４ないし１０個、好ましくは５ないし８個の環原子、およびＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２の系列から３個まで、好ましくは２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ基を有する、単環式または多環式、好ましくは単環式または二環式の、非芳香族性ヘテロ環基である。複素環基は、飽和または部分不飽和であり得る。Ｏ、ＮおよびＳの系列から２個までのヘテロ原子を有する５ないし８員の単環式飽和複素環基が好ましく、例えば、そして好ましくは、テトラヒドロフラン−２−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、ペルヒドロアゼピニルである。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくはフッ素および塩素である。 Heterocycles are usually 4 to 10, preferably 5 to 8 ring atoms and up to 3 and preferably 2 heteroatoms and / or heteroatoms from the series N, O, S, SO, SO _2. A monocyclic or polycyclic, preferably monocyclic or bicyclic, non-aromatic heterocyclic group having a group. Heterocyclic groups can be saturated or partially unsaturated. Preferred are 5- to 8-membered monocyclic saturated heterocyclic groups having up to 2 heteroatoms from the series O, N and S, for example and preferably tetrahydrofuran-2-yl, pyrrolidin-2-yl, pyrrolidine -3-yl, pyrrolinyl, piperidinyl, morpholinyl, perhydroazepinyl.
Halogen is fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine and chlorine.

好ましい式（Ｉ）の化合物は、
式中、
基−ＮＨＣ（Ｄ）ＮＨＲ^２が、芳香族系に２位、３位、５位または６位の１つで結合しており、
Ｘが、−Ｎ（Ｒ^６）−または、基

であり、
Ｄが酸素であり、
Ｒ^１がＣ_１−Ｃ_６−アルキルであり、ここで、アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニルおよびＣ_１−Ｃ_６−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていることもあり、または、
Ｒ^１およびＲ^４が、それらが結合する炭素原子と共にＣ_５−Ｃ_６−シクロアルキル環を形成し、シクロアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニルおよびＣ_１−Ｃ_６−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていることもあり、
Ｒ^２がＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、ここで、アリールは、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_６−アルキルからなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていることもあり、
Ｒ^３が、水素またはＣ_１−Ｃ_６−アルキルであり、ここで、アルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよびＣ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される２個までの置換基により置換されていることもあり、
Ｒ^４がＣ_１−Ｃ_６−アルキルであり、アルキルは、ヒドロキシ、フェニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニルおよびＣ_１−Ｃ_６−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていることもあり、
Ｒ^５が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノまたはＣ_１−Ｃ_６−アルキルであり、
Ｒ^６が、Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６−アルキルであり、ここで、アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ_６−Ｃ_１０−アリール、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよびＣ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される２個までの置換基により置換されていることもあり、そして、
ここで、シクロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルおよびＣ_１−Ｃ_６−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていることもある、
ものである。 Preferred compounds of formula (I) are
Where
The group -NHC (D) NHR ² is attached to the aromatic system at one of the 2-, 3-, 5- or 6-positions;
X is —N (R ⁶ ) — or a group

And
D is oxygen,
R ¹ is C ₁ -C ₆ -alkyl, wherein alkyl is hydroxy, C ₁ -C ₆ -alkoxy, amino, C ₁ -C ₆ -alkylamino, C ₁ -C ₆ -alkylcarbonylamino, May be substituted by up to three substituents independently selected from the group consisting of hydroxycarbonyl, C ₁ -C ₆ -alkoxycarbonyl and C ₁ -C ₆ -alkylaminocarbonyl, or
R ¹ and R ⁴ together with the carbon atom to which they are attached form a C ₅ -C ₆ -cycloalkyl ring, which is halogen, hydroxy, C ₁ -C ₆ -alkyl, C ₁ -C _6- alkoxy, _amino, C 1 -C ₆ - _alkylamino, C 1 -C ₆ - alkylcarbonylamino, _{hydroxycarbonyl,} C 1 -C ₆ - alkoxycarbonyl and _C 1 -C ₆ - mutually from the group consisting of alkyl aminocarbonyl May be substituted with up to three independently selected substituents;
R ² is C ₆ -C ₁₀ -aryl, wherein aryl is substituted by up to 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen or C ₁ -C ₆ -alkyl Sometimes
R ³ is hydrogen or C ₁ -C ₆ -alkyl, wherein alkyl is independently from the group consisting of C ₁ -C ₆ -alkoxy, hydroxycarbonyl and C ₁ -C ₆ -alkoxycarbonyl. May be substituted with up to two selected substituents,
R ⁴ is C ₁ -C ₆ -alkyl, alkyl is hydroxy, phenyl, C ₁ -C ₆ -alkoxy, amino, C ₁ -C ₆ -alkylamino, C ₁ -C ₆ -alkylcarbonylamino, hydroxy May be substituted by up to three substituents independently selected from the group consisting of carbonyl, C ₁ -C ₆ -alkoxycarbonyl and C ₁ -C ₆ -alkylaminocarbonyl,
R ⁵ is hydrogen, halogen, hydroxy, C ₁ -C ₆ -alkoxy, amino, C ₁ -C ₆ -alkylamino or C ₁ -C ₆ -alkyl;
R ⁶ is C ₃ -C ₈ -cycloalkyl or C ₁ -C ₆ -alkyl, wherein alkyl is hydroxy, C ₆ -C ₁₀ -aryl, C ₁ -C ₆ -alkoxy, amino, C ₁ -C 6 _- alkylamino, hydroxycarbonyl and C ₁ -C 6 _- might also be substituted by substituents from the group consisting of alkoxycarbonyl up to 2 substituents selected independently of one another, and,
Here, cycloalkyl, C 1 _-C 6 _- it may have been substituted by substituents from the group consisting of alkoxy up to three substituents selected independently of one another, _- alkyl and C ₁ -C 6
Is.

好ましい式（Ｉ）の化合物は、また、
式中、
基−ＮＨＣ（Ｄ）ＮＨＲ^２が、芳香族系に３位で結合しており、
Ｘが、−Ｎ（Ｒ^６）−または、基

であり、
Ｄが酸素であり、
Ｒ^１がＣ_１−Ｃ_６−アルキルであり、または、
Ｒ^１およびＲ^４が、それらが結合している炭素原子と共にＣ_５−Ｃ_６−シクロアルキル環を形成し、
Ｒ^２がＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、ここで、アリールは、フッ素、塩素またはＣ_１−Ｃ_６−アルキルからなる群から相互に独立して選択される２個までの置換基により置換されていることもあり、
Ｒ^３が水素であり、
Ｒ^４がＣ_１−Ｃ_６−アルキルであり、
Ｒ^５が、水素またはフッ素であり、
Ｒ^６が、Ｃ_５−Ｃ_７−シクロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６−アルキルであり、ここで、アルキルは、２個までの置換基フェニルにより置換されていることもある、
ものである。 Preferred compounds of formula (I) are also
Where
The group -NHC (D) NHR ² is attached to the aromatic system in the 3-position;
X is —N (R ⁶ ) — or a group

And
D is oxygen,
R ¹ is C ₁ -C ₆ -alkyl, or
R ¹ and R ⁴ together with the carbon atom to which they are attached form a C ₅ -C ₆ -cycloalkyl ring;
R ² is C ₆ -C ₁₀ -aryl, wherein aryl is substituted by up to two substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine or C ₁ -C ₆ -alkyl Has been,
R ³ is hydrogen;
R ⁴ is C ₁ -C ₆ -alkyl;
R ⁵ is hydrogen or fluorine;
R ⁶ is C ₅ -C ₇ -cycloalkyl or C ₁ -C ₆ -alkyl, wherein the alkyl may be substituted by up to 2 substituents phenyl,
Is.

さらなる好ましい実施態様では、式（Ｉ）の化合物中の基−ＮＨＣ（Ｄ）ＮＨＲ^２は、芳香族系に３位で結合している。
さらなる好ましい実施態様では、式（Ｉ）の化合物中のＸは、基

である。
さらなる好ましい実施態様では、式（Ｉ）の化合物中のＸは、−Ｎ（Ｒ^６）−である。
さらなる好ましい実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、Ｄに酸素を有する。 In a further preferred embodiment, the group —NHC (D) NHR ^{2 in} the compound of formula (I) is attached to the aromatic system at the 3-position.
In a further preferred embodiment, X in the compound of formula (I) is a group

It is.
In a further preferred embodiment, X in the compounds of formula (I) is —N (R ⁶ ) —.
In a further preferred embodiment, the compound of formula (I) has oxygen at D.

さらなる好ましい実施態様では、Ｒ^１はメチルであるか、または、Ｒ^１およびＲ^４は、それらが結合している炭素原子と共にシクロヘキシル環を形成する。Ｒ^１は、好ましくはメチルである。
さらなる好ましい実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ^２にフェニルを有し、ここで、フェニルは、フッ素、塩素またはメチルからなる群から相互に独立して選択される２個までの置換基により置換されていることもある。 In a further preferred embodiment, R ¹ is methyl or R ¹ and R ⁴ together with the carbon atom to which they are attached form a cyclohexyl ring. R ¹ is preferably methyl.
In a further preferred embodiment, the compound of formula (I) has phenyl at R ² , wherein phenyl is independently substituted from the group consisting of fluorine, chlorine or methyl It may be substituted by a group.

さらなる好ましい実施態様では、Ｒ^３は水素である。
さらなる好ましい実施態様では、Ｒ^４はメチルである。
さらなる好ましい実施態様では、Ｒ^５は水素である。
さらなる好ましい実施態様では、Ｒ^６はイソプロピル、シクロヘキシルまたは１−フェニルエチルである。 In a further preferred embodiment, R ³ is hydrogen.
In a further preferred embodiment, R ⁴ is methyl.
In a further preferred embodiment, R ⁵ is hydrogen.
In a further preferred embodiment, R ⁶ is isopropyl, cyclohexyl or 1-phenylethyl.

各々の組合せまたは好ましい基の組合せにおいて特に示した基の定義は、基について示した特定の組合せに関わらず、要望通りに他の組合せの定義によっても置き換えられる。
２またはそれ以上の上述の好ましい範囲の組合せがことさら特に好ましい。 The group definitions specifically indicated in each combination or preferred group combination may be replaced by other combination definitions as desired, regardless of the particular combination indicated for the group.
Particularly preferred is a combination of two or more of the above preferred ranges.

本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。その方法は、式（ＩＩ）

式中、ＮＨ_２は、芳香族系に２位、３位、５位または６位の１つで結合しており、そして、
Ｘ、Ｒ^３およびＲ^５は、上記の意味を有する、
の化合物を、式（ＩＩＩ）
ＤＣＮ−Ｒ^２ （ＩＩＩ）
式中、Ｒ^２およびＤは、上記の意味を有する、
の化合物と反応させることを特徴とする。 The invention further relates to a process for the preparation of compounds of formula (I). The method comprises formula (II)

Where NH ₂ is bonded to the aromatic system at one of the 2, 3, 5, or 6 positions, and
X, R ³ and R ⁵ have the above meanings,
A compound of formula (III)
DCN-R ² (III)
Wherein R ² and D have the above meanings,
It is made to react with the compound of this.

反応は、不活性溶媒中、適するならば塩基の存在下、好ましくは室温から溶媒の還流までの温度範囲で、大気圧下で行う。   The reaction is carried out in an inert solvent, if appropriate in the presence of a base, preferably in the temperature range from room temperature to the reflux of the solvent at atmospheric pressure.

不活性溶媒の例は、塩化メチレン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレンなどのハロ炭化水素類、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油分画などの炭化水素類、または酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、２−ブタノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたはピリジンなどのその他の溶媒であり、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンが好ましい。   Examples of inert solvents are methylene chloride, trichloromethane, tetrachloromethane, trichloroethane, tetrachloroethane, halohydrocarbons such as 1,2-dichloroethane or trichloroethylene, diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane. , Ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fraction, or ethyl acetate, acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, 2-butanone, Other solvents such as dimethyl sulfoxide, acetonitrile or pyridine, preferably tetrahydrofuran or methylene chloride.

塩基の例は、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくはカリウム、またはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属炭酸塩、または水素化ナトリウム、ＤＢＵ、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの他の塩基であり、ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンが好ましい。
式（ＩＩＩ）の化合物は、既知であるか、または既知の方法により適切な前駆体から合成できる。 Examples of bases are alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or potassium tert-butoxide, or other bases such as sodium hydride, DBU, triethylamine or diisopropylethylamine, with diisopropylethylamine and triethylamine being preferred .
The compounds of formula (III) are known or can be synthesized from suitable precursors by known methods.

Ｘが

である式（ＩＩ）の化合物を表す式（ＩＩａ）の化合物は、
式（ＩＶ）

式中、ＮＯ_２は、芳香族系に２位、３位、５位または６位の１つで結合しており、そして、
Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、上記の意味を有する、
の化合物を、例えば塩化スズ（ＩＩ）で、または炭上パラジウムを用いて水素で、還元することにより製造できる。 X is

A compound of formula (IIa) representing a compound of formula (II) is
Formula (IV)

Where NO ₂ is bound to the aromatic system at one of the 2, 3, 5, or 6 positions, and
R ¹ , R ³ , R ⁴ and R ⁵ have the above meanings,
Can be prepared, for example, by reduction with tin (II) chloride or with hydrogen using palladium on charcoal.

反応は、不活性溶媒中、好ましくは室温から溶媒の還流までの温度範囲で、大気圧から３バールまでで行う。   The reaction is carried out in an inert solvent, preferably in the temperature range from room temperature to reflux of the solvent, from atmospheric pressure to 3 bar.

不活性溶媒の例は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油分画などの炭化水素類、またはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルまたはピリジンなどのその他の溶媒であり、エタノール、イソプロパノールが好ましく、または二塩化スズの場合、ジメチルホルムアミド中が好ましい。   Examples of inert solvents are diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, ethers such as glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or Alcohols such as tert-butanol, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fraction, or other solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, acetonitrile or pyridine, preferably ethanol or isopropanol Or, in the case of tin dichloride, in dimethylformamide is preferred.

式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）

式中、ＮＯ_２は、芳香族系に２位、３位、５位または６位の１つで結合しており、そして、
Ｒ^１、Ｒ^４およびＲ^５は、上記の意味を有する、
の化合物を、ヒドラジンまたは一般式（ＶＩ）

式中、Ｒ^３は上記の意味を有する、
の化合物と反応させることにより製造できる。 The compound of formula (IV) has the formula (V)

Where NO ₂ is attached to the aromatic system at one of the 2, 3, 5, or 6 positions, and
R ¹ , R ⁴ and R ⁵ have the above meanings,
A compound of formula hydrazine or general formula (VI)

In which R ³ has the above meaning,
It can manufacture by making it react with the compound of.

反応は、不活性溶媒中、好ましくは室温から溶媒の還流までの温度範囲で、大気圧下で行う。
不活性溶媒の例は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油分画などの炭化水素類、またはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルまたはピリジンなどのその他の溶媒であり、エタノールまたはイソプロパノールが好ましい。
式（ＶＩ）の化合物は、既知であるか、または既知の方法により適切な前駆体から合成できる。 The reaction is carried out in an inert solvent, preferably in the temperature range from room temperature to the reflux of the solvent at atmospheric pressure.
Examples of inert solvents are diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, ethers such as glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or Alcohols such as tert-butanol, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fraction, or other solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, acetonitrile or pyridine, preferably ethanol or isopropanol .
The compounds of formula (VI) are known or can be synthesized from suitable precursors by known methods.

式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩＩ）

式中、ＮＯ_２は、芳香族系に２位、３位、５位または６位の１つで結合しており、そして、
Ｒ^５は、上記の意味を有する、
の化合物を、式（ＶＩＩＩ）

式中、Ｒ^１およびＲ^４は、上記の意味を有する、
の化合物と、三フッ化ホウ素エーテルの存在下で反応させることにより製造できる。 The compound of formula (V) is of formula (VII)

Where NO ₂ is attached to the aromatic system at one of the 2, 3, 5, or 6 positions, and
R ⁵ have the abovementioned meaning,
A compound of formula (VIII)

Wherein R ¹ and R ⁴ have the above meanings,
And the compound in the presence of boron trifluoride ether.

反応は、不活性溶媒中、好ましくは室温から溶媒の還流までの温度範囲で、大気圧下で行う。
不活性溶媒の例は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油分画などの炭化水素類、またはジメチルアセトアミド、アセトニトリルまたはピリジンなどのその他の溶媒であり、ジエチルエーテルが好ましい。 The reaction is carried out in an inert solvent, preferably in the temperature range from room temperature to the reflux of the solvent at atmospheric pressure.
Examples of inert solvents include diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, ethers such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, etc. Or other solvents such as dimethylacetamide, acetonitrile or pyridine, with diethyl ether being preferred.

式（ＶＩＩ）の化合物は、既知であるか、または既知の方法と同様に製造できる。
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、既知であるか、または C. Ainsworth, F. Chen, Y.-N. Kuo, J. Organomet. Chem. 1972, 46, 59-71 と同様に製造できる。 Compounds of formula (VII) are known or can be prepared analogously to known methods.
Compounds of formula (VIII) are known or can be prepared analogously to C. Ainsworth, F. Chen, Y.-N. Kuo, J. Organomet. Chem. 1972, 46, 59-71.

ＸがＮＲ^６である式（ＩＩ）の化合物を表す式（ＩＩｂ）の化合物は、式（ＩＸ）

式中、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３は、芳香族系に２位、３位、５位または６位の１つで結合しており、そして、
Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^６は、上記の意味を有する、
の化合物を、水中で、塩基の存在下、好ましくは６０℃ないし水の還流温度で、大気圧下で反応させることにより製造できる。 A compound of formula (IIb) representing a compound of formula (II) wherein X is NR ⁶ is a compound of formula (IX)

Where NHC (O) CH ₃ is attached to the aromatic system at one of the 2-, 3-, 5- or 6-positions; and
R ³ , R ⁵ and R ⁶ have the above meanings,
Can be prepared by reacting in water in the presence of a base, preferably at 60 ° C. to the reflux temperature of water under atmospheric pressure.

塩基の例は、水酸化ナトリウム、リチウムまたはカリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属炭酸塩であり、水酸化ナトリウムが好ましい。   Examples of bases are alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, lithium or potassium, alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium carbonate or potassium, with sodium hydroxide being preferred.

式（ＩＸ）の化合物は、式（Ｘ）

式中、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３は、芳香族系に２位、３位、５位または６位の１つで結合しており、そして、
Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^６は、上記の意味を有する、
の化合物を、式（ＸＩ）
ＯＣＮ−Ｒ^６ （ＸＩ）
式中、Ｒ^６は、上記の意味を有する、
の化合物と、式（Ｉ）の化合物の製造について記載した方法により反応させることにより製造できる。
式（ＸＩ）の化合物は、既知であるか、または既知の方法と同様に製造できる。 The compound of formula (IX) has the formula (X)

Where NHC (O) CH ₃ is attached to the aromatic system at one of the 2-, 3-, 5- or 6-positions; and
R ³ , R ⁵ and R ⁶ have the above meanings,
A compound of formula (XI)
OCN-R ⁶ (XI)
In which R ⁶ has the above meaning,
And the compound of the formula (I) can be produced by the reaction described in the method described above.
Compounds of formula (XI) are known or can be prepared analogously to known methods.

式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＩＩ）

式中、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３は、芳香族系に２位、３位、５位または６位の１つで結合しており、そして、
Ｒ^５は、上記の意味を有する、
の化合物を、式（ＸＩＩＩ）
ＯＨＣ−Ｒ^３ （ＸＩＩＩ）
の化合物と、還元的アミノ化について当業者に知られている方法により還元的アミノ化で反応させて製造できる。
式（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の化合物は、既知方法と同様に製造できる。 The compound of formula (X) is of formula (XII)

Where NHC (O) CH ₃ is attached to the aromatic system at one of the 2-, 3-, 5- or 6-positions; and
R ⁵ has the above meaning,
A compound of formula (XIII)
OHC-R ³ (XIII)
Can be prepared by the reductive amination reaction by a method known to those skilled in the art for reductive amination.
Compounds of formula (XII) and (XIII) can be prepared analogously to known methods.

式（ＩＩ）

式中、ＮＨ_２は、芳香族系に２位、３位、５位または６位の１つで結合しており、そして、
Ｘ、Ｒ^３およびＲ^５は、上記の意味を有する、
の化合物は、このように、価値ある中間体であり、従って、本発明は同様にこれらに関するものである。 Formula (II)

Where NH ₂ is bonded to the aromatic system at one of the 2, 3, 5, or 6 positions, and
X, R ³ and R ⁵ have the above meanings,
Are thus valuable intermediates, and the invention accordingly relates to these as well.

本発明の化合物の製造は、以下の合成スキーム１−８により例示説明できる。
合成スキーム：

スキーム１ The production of the compounds of the present invention can be illustrated by the following synthetic schemes 1-8.
Synthesis scheme:

Scheme 1

スキーム２Scheme 2

スキーム３：ピラゾロンのアルキル化Scheme 3: Pyrazolone alkylation

スキーム４：アニリンを生じる反応Scheme 4: Reaction to produce aniline

スキーム５：尿素合成Scheme 5: Urea synthesis

スキーム６：ヒドラジンカルボキサミド類の合成Scheme 6: Synthesis of hydrazine carboxamides

スキーム７：３−アミノトリアゾロン類の合成Scheme 7: Synthesis of 3-aminotriazolones

スキーム８：尿素合成Scheme 8: Urea synthesis

本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、予想されもしなかった驚くべき効果の範囲を示す。それらは、ヘルペスウイルス科（herpes viridae）の群の代表的なもの、特にヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）に対して抗ウイルス効果を示す。それ故に、それらは、ヘルペスウイルス科に起因する疾患、特にヒトサイトメガロウイルスに起因する疾患の、処置および予防に適する。
一般式（Ｉ）の化合物は、それらの特別な特性のために、疾患、特にウイルス性疾患の予防または処置に適する医薬の製造に使用できる。 The compounds of the general formula (I) according to the invention exhibit a surprising range of effects that were not expected. They show an antiviral effect against a representative of the group of herpes viridae, in particular against human cytomegalovirus (HCMV). They are therefore suitable for the treatment and prevention of diseases caused by the herpesviridae, in particular diseases caused by human cytomegalovirus.
Due to their special properties, the compounds of the general formula (I) can be used for the manufacture of a medicament suitable for the prevention or treatment of diseases, in particular viral diseases.

本発明の化合物は、それらの特性のために、ヒトサイトメガロウイルス感染およびそれに起因する疾患の処置および予防に価値ある有効成分である。例として言及し得る適応症の領域は以下のものである：
１）ＡＩＤＳ患者におけるＨＣＭＶ感染（網膜炎、肺炎、胃腸の感染）の処置および予防。
２）しばしば生命を脅かすＨＣＭＶ肺炎または脳炎、および胃腸および全身ＨＣＭＶ感染を発症する、骨髄および臓器移植患者におけるサイトメガロウイルス感染の処置および予防。
３）新生児および幼児のＨＣＭＶ感染の処置および予防。
４）妊婦の急性ＨＣＭＶ感染の処置。
５）癌および癌治療に伴う免疫抑制患者におけるＨＣＭＶ感染の処置。 Due to their properties, the compounds of the invention are valuable active ingredients for the treatment and prevention of human cytomegalovirus infection and the diseases resulting therefrom. Examples of indication areas that may be mentioned as examples are:
1) Treatment and prevention of HCMV infection (retinitis, pneumonia, gastrointestinal infection) in AIDS patients.
2) Treatment and prevention of cytomegalovirus infection in bone marrow and organ transplant patients who often develop life-threatening HCMV pneumonia or encephalitis, and gastrointestinal and systemic HCMV infections.
3) Treatment and prevention of HCMV infection in newborns and infants.
4) Treatment of acute HCMV infection in pregnant women.
5) Treatment of HCMV infection in immunosuppressed patients with cancer and cancer therapy.

新規有効成分は、単独で、そして所望により、例えばガンシクロビルまたはアシクロビルなどの他の抗ウイルス性有効成分と組み合わせて、用いることができる。   The new active ingredient can be used alone and optionally in combination with other antiviral active ingredients such as, for example, ganciclovir or acyclovir.

本発明はさらに、少なくとも１つの本発明の化合物を、好ましくは１またはそれ以上の薬理的に許容し得る賦形剤または担体と共に含む医薬、および上述の目的のためのそれらの使用に関する。   The present invention further relates to medicaments comprising at least one compound of the invention, preferably together with one or more pharmaceutically acceptable excipients or carriers, and their use for the purposes mentioned above.

有効成分は、全身的および／または局所的効果を有し得る。この目的のために、例えば、経口、非経腸、肺、鼻腔、舌下、経舌（lingual）、頬内、経直腸、経皮、結膜または耳内（otic）経路またはインプラントとしてなど、適するやり方で投与できる。
これらの投与経路用に、有効成分を適する投与形で投与することが可能である。 The active ingredient can have a systemic and / or local effect. Suitable for this purpose, for example, as oral, parenteral, lung, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival or otic route or as implant Can be administered in any way.
For these routes of administration, the active ingredient can be administered in a suitable dosage form.

経口投与に適するのは、迅速におよび／または変更されたやり方で有効成分を送達する既知の投与形である。例えば、錠剤（非被覆および被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆を有する錠剤、またはフィルム被覆された錠剤)、カプセル剤、糖衣錠剤、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、液剤およびエアゾル剤である。   Suitable for oral administration are known dosage forms that deliver active ingredients rapidly and / or in a modified manner. For example, tablets (uncoated and coated tablets, such as tablets with enteric coatings, or film-coated tablets), capsules, sugar-coated tablets, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, liquids and Aerosol agent.

非経腸投与は、吸収段階を避けて（静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内または腰椎内）、または吸収を含めて（筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、なかんずく、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤および滅菌粉末形態の、注射または点滴用製剤である。   Parenteral administration avoids the absorption phase (intravenous, intraarterial, intracardiac, intrathecal, or lumbar), or includes absorption (intramuscular, subcutaneous, intradermal, transdermal, or intraperitoneal) be able to. Suitable dosage forms for parenteral administration are, inter alia, solutions for injection or infusion in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilizates and sterile powders.

他の投与経路に適する例は、吸入用医薬形態（なかんずく、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬／液剤、スプレー剤；経舌、舌下または頬内投与される錠剤またはカプセル剤、坐剤、耳または眼用の製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、震盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、ミルク、ペースト、散布剤またはインプラントである。   Examples suitable for other routes of administration are pharmaceutical forms for inhalation (among others, powder inhalers, nebulizers), nasal drops / solutions, sprays; tablets or capsules administered translingually, sublingually or buccally, suppositories, Ear or eye preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shaking mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, milks, pastes, sprays or implants.

有効成分は、本質的に既知の方法で、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する賦形剤を使用して行う。これらには、なかんずく、担体（例えば、微結晶性セルロース）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）、分散剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然バイオポリマー（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、アスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色剤（例えば、酸化鉄などの無機色素）、または風味および／または臭気マスキング剤（masking agent）。   The active ingredient can be converted into the above-mentioned dosage forms in a manner known per se. This is done using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients. These include, inter alia, carriers (eg, microcrystalline cellulose), solvents (eg, liquid polyethylene glycols), emulsifiers (eg, sodium dodecyl sulfate), dispersants (eg, polyvinyl pyrrolidone), synthetic and natural biopolymers ( For example, albumin), stabilizers (eg, antioxidants such as ascorbic acid), colorants (eg, inorganic pigments such as iron oxide), or flavor and / or odor masking agents.

静脈投与では、体重の約０.００１ないし１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし５ｍｇ／ｋｇを投与するのが効果的な結果を達成するのに有利であると判明した。経口投与の用量は、体重の約０.０１ないし２５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.１ないし１０ｍｇ／ｋｇである。   For intravenous administration, it has been found to be advantageous to achieve effective results by administering about 0.001 to 10 mg / kg of body weight, preferably about 0.01 to 5 mg / kg. The dose for oral administration is about 0.01 to 25 mg / kg of body weight, preferably about 0.1 to 10 mg / kg.

これにも関わらず、適するならば、特に体重、投与経路、有効成分に対する個体の挙動、製剤の様式および投与時間または間隔の関数として、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり、上述の上限を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、これらを１日にわたる複数の個別用量に分けるのが望ましい。   Nevertheless, if appropriate, it may be necessary to deviate from the above-mentioned amounts, as a function of the body weight, the route of administration, the behavior of the individual relative to the active ingredient, the formulation mode and the time or interval of administration. Thus, in some cases it may be sufficient to make it less than the aforementioned minimum amount, and in other cases the upper limit mentioned must be exceeded. When administered in large quantities, it is desirable to divide these into multiple individual doses over the day.

以下の試験および実施例における百分率のデータは、断りのない限り、重量パーセントである；部は、重量による部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積に基づく。   The percentage data in the following tests and examples are percentages by weight unless otherwise indicated; parts are parts by weight. Liquid / liquid solution solvent ratio, dilution ratio and concentration data are in each case based on volume.

Ａ．実施例A. Example
略号:Abbreviation:

一般的ＬＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣ方法：
ＨＰＬＣパラメーター：
方法１：カラム：Kromasil C18、Ｌ−Ｒ温度：３０℃、流速＝０.７５ｍｌ分^−１、溶離液：Ａ＝０.０１Ｍ ＨＣｌＯ_４、Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ、勾配：→０.５分９８％Ａ→４.５分１０％Ａ→６.５分１０％Ａ
方法３：カラム：Kromasil C18 60*2、Ｌ−Ｒ温度：３０℃、流速＝０.７５ｍｌ分^−１、溶離液：Ａ＝０.００５Ｍ ＨＣｌＯ_４、Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ、勾配：→０.５分９８％Ａ→４.５分１０％Ａ→６.５分１０％Ａ
方法１０：ＬＣＭＳ＝カラム：symmetry C18 ２.１ｘ１５０ｍｍ、カラムオーブン：７０℃、流速＝０.０ｍｌ分^−１、溶離液：Ａ＝ＣＨ_３ＣＮ、Ｂ＝３０％強度のＨＣｌ０.２３ｇ／水１ｌ、勾配：０.０分２％Ａ→２.５分９５％Ａ→５.０分９５％Ａ General LC-MS and HPLC methods:
HPLC parameters:
Method 1: Column: Kromasil C18, LR temperature: 30 ° C., flow rate = 0.75 ml min− ¹ , eluent: A = 0.01 M HClO ₄ , B = CH ₃ CN, gradient: → 0.5 min 98 % A → 4.5 minutes 10% A → 6.5 minutes 10% A
Method 3: Column: Kromasil C18 60 * 2, LR temperature: 30 ° C., flow rate = 0.75 ml min− ¹ , eluent: A = 0.005M HClO ₄ , B = CH ₃ CN, gradient: → 0.0. 5 minutes 98% A → 4.5 minutes 10% A → 6.5 minutes 10% A
Method 10: LCMS = column: symmetry C18 2.1 × 150 mm, column oven: 70 ° C., flow rate = 0.0 ml min− ¹ , eluent: A = CH ₃ CN, B = 0.23 g of 30% strength HCl / l of water, Gradient: 0.0 min 2% A → 2.5 min 95% A → 5.0 min 95% A

出発化合物
一般方法１：
β−ケトエステル類の合成（M.H. Stefaniak, F. Tinardon, J.D. Wallis, Synlett 1997, 677-678 の方法と類似）。
１当量の適切に置換された３−ニトロベンゾイルクロリドを無水ジエチルエーテル（０.２５Ｍ溶液）に、熱乾燥させた５００ｍｌの３口フラスコ中で、アルゴン大気下で溶解し、１当量の１−メトキシ−２−メチル−１−トリメチルシロキシプロパン（C. Ainsworth, F. Chen, Y.-N. Kuo, J. Organomet. Chem. 1972, 46, 59-71) を添加する。１当量（適するならば３当量）の三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体を添加し、続いて２４時間還流に加熱する。反応混合物が冷えた後、それを１Ｎ水酸化ナトリウム溶液、水および飽和塩水で１回ずつ洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。濾過し、溶媒を除去し、続いて粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）により精製した。 Starting compound
General method 1:
Synthesis of β-ketoesters (similar to the method of MH Stefaniak, F. Tinardon, JD Wallis, Synlett 1997, 677-678).
1 equivalent of the appropriately substituted 3-nitrobenzoyl chloride was dissolved in anhydrous diethyl ether (0.25 M solution) in a heat-dried 500 ml 3-neck flask under argon atmosphere and 1 equivalent of 1-methoxy. 2-Methyl-1-trimethylsiloxypropane (C. Ainsworth, F. Chen, Y.-N. Kuo, J. Organomet. Chem. 1972, 46, 59-71) is added. 1 equivalent (3 equivalents if appropriate) of boron trifluoride-diethyl ether complex is added followed by heating to reflux for 24 hours. After the reaction mixture has cooled, it is washed once with 1N sodium hydroxide solution, water and saturated brine. The organic phase is dried with magnesium sulfate. Filtration and removal of the solvent followed by purification of the crude product by column chromatography (silica gel: cyclohexane / ethyl acetate 9: 1).

実施例１Ａ
メチル２,２−ジメチル−３−（３−ニトロフェニル）−３−オキソプロパン酸塩

３−ニトロベンゾイルクロリド１０ｇ（５３.９ｍｍｏｌ）から出発して、１−メトキシ−２−メチル−１−トリメチルシロキシプロペン９.４０ｇ（５３.９ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体７.６５ｇ（５３.９ｍｍｏｌ）により生成物４.９３ｇ（理論値の２５％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒ_ｔ＝４.４９分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２６９（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋ Example 1A
Methyl 2,2-dimethyl-3- (3-nitrophenyl) -3-oxopropanoate

Starting from 10 g (53.9 mmol) of 3-nitrobenzoyl chloride, 9.40 g (53.9 mmol) of 1-methoxy-2-methyl-1-trimethylsiloxypropene and 7.65 g of boron trifluoride-diethyl ether complex ( 53.9 mmol) gives 4.93 g (25% of theory) of product.
HPLC (Method 3): R _t = 4.49 min MS (DCI): m / z = 269 (M + NH ₄ ) ⁺

実施例２Ａ
メチル３−（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）−２,２−ジメチル−３−オキソプロパン酸塩

３−ブロモ−５−ニトロベンゾイルクロリド５ｇ（１８.９ｍｍｏｌ）から出発して、１−メトキシ−２−メチル−１−トリメチルシロキシプロペン３.３０ｇ（１８.９ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体２.６８ｇ（１８.９ｍｍｏｌ）により生成物３.６２ｇ（理論値の５８％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒ_ｔ＝４.８６分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３４７（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋ Example 2A
Methyl 3- (3-bromo-5-nitrophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxopropanoate

Starting from 5 g (18.9 mmol) of 3-bromo-5-nitrobenzoyl chloride, 3.30 g (18.9 mmol) of 1-methoxy-2-methyl-1-trimethylsiloxypropene and boron trifluoride-diethyl ether complex 2.68 g (18.9 mmol) gives 3.62 g (58% of theory) of product.
HPLC (Method 3): R _t = 4.86 min MS (DCI): m / z = 347 (M + NH ₄ ) ⁺

実施例３Ａ
メチル１−（３−ニトロベンゾイル）シクロヘキサンカルボン酸塩

３−ブロモ−５−ニトロベンゾイルクロリド１.８４ｇ（９.９２ｍｍｏｌ）から出発して、［シクロヘキシリデン（メトキシ）メトキシ］トリメチルシラン２.１３ｇ（９.９２ｍｍｏｌ）（C. Ainsworth, F. Chen, Y.-N. Kuo, J. Organomet. Chem. 1972, 46, 59-71）および三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体４.２２ｇ（２９.８ｍｍｏｌ）により、生成物０.８１ｇ（理論値の２８％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒ_ｔ＝４.９０分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３０９（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋ Example 3A
Methyl 1- (3-nitrobenzoyl) cyclohexanecarboxylate

Starting from 1.84 g (9.92 mmol) of 3-bromo-5-nitrobenzoyl chloride, 2.13 g (9.92 mmol) of [cyclohexylidene (methoxy) methoxy] trimethylsilane (C. Ainsworth, F. Chen, Y.-N. Kuo, J. Organomet. Chem. 1972, 46, 59-71) and boron trifluoride-diethyl ether complex 4.22 g (29.8 mmol) gave 0.81 g of product (theoretical 28 %).
HPLC (Method 3): R _t = 4.90 min MS (DCI): m / z = 309 (M + NH ₄ ) ⁺

一般方法２：
ピラゾロン合成
１当量のβ−ケトエステルを、エタノール中の５当量のヒドラジン水和物（０.２３Ｍ溶液）と共に４時間還流に加熱する。反応生成物は、反応混合物から分離するか、または、溶媒部分を除去した後、水およびシクロヘキサンで沈殿させる。沈殿を吸引濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させる。 General method 2:
Pyrazolone synthesis 1 equivalent of β-ketoester is heated to reflux with 5 equivalents of hydrazine hydrate in ethanol (0.23 M solution) for 4 hours. The reaction product is separated from the reaction mixture or precipitated with water and cyclohexane after removal of the solvent portion. The precipitate is filtered off with suction, washed with diethyl ether and dried in vacuo.

実施例４Ａ
４,４−ジメチル−５−（３−ニトロフェニル）−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン

メチル２,２−ジメチル−３−（３−ニトロフェニル）−３−オキソプロパン酸塩８.５３ｇ（３４ｍｍｏｌ）から出発して、ヒドラジン水和物８.５０ｇ（１７０ｍｍｏｌ）により、生成物６.６３ｇ（理論値の８３％）を得る。
ｍ.ｐ.：１６４.６℃
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒ_ｔ＝３.９９分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５１（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋ Example 4A
4,4-Dimethyl-5- (3-nitrophenyl) -2,4-dihydro-3H-pyrazol-3-one

Starting from 8.53 g (34 mmol) of methyl 2,2-dimethyl-3- (3-nitrophenyl) -3-oxopropanoate, 8.50 g (170 mmol) of hydrazine hydrate yielded 6.63 g of product. (83% of theory) is obtained.
m.p .: 164.6 ° C
HPLC (Method 3): R _t = 3.99 min MS (DCI): m / z = 251 (M + NH ₄ ) ⁺

実施例５Ａ
５−（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）−４,４−ジメチル−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン

メチル３−（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）−２,２−ジメチル−３−オキソプロパン酸塩３.８０ｇ（１１.５ｍｍｏｌ）から出発して、ヒドラジン水和物２.８８ｇ（５７.６ｍｍｏｌ）により、生成物３.１２ｇ（理論値の８７％）を得る。
ｍ.ｐ.：２１４.９℃
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒ_ｔ＝４.２６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１２（Ｍ＋Ｈ）^＋ Example 5A
5- (3-Bromo-5-nitrophenyl) -4,4-dimethyl-2,4-dihydro-3H-pyrazol-3-one

Starting from 3.80 g (11.5 mmol) of methyl 3- (3-bromo-5-nitrophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxopropanoate, 2.88 g (57.6 mmol) of hydrazine hydrate ) To give 3.12 g (87% of theory) of product.
m.p .: 214.9 ° C
HPLC (Method 3): R _t = 4.26 min MS (ESIpos): m / z = 312 (M + H) ⁺

一般方法３：
ピラゾロン窒素のアルキル化
１当量の適切なピラゾロンを、熱乾燥させたフラスコ中、アルゴン雰囲気下で無水ＴＨＦ（０.１−０.２５Ｍ溶液）に溶解する。０℃に冷却後、１.２−１.５当量の水素化ナトリウムを数回に分けて添加する。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで１.２−２.５当量のアルキル化剤を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌し、注意深く水を添加した後、ジエチルエーテルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製する。 General method 3:
Alkylation of pyrazolone nitrogen One equivalent of the appropriate pyrazolone is dissolved in anhydrous THF (0.1-0.25 M solution) in a heat-dried flask under an argon atmosphere. After cooling to 0 ° C., 1.2-1.5 equivalents of sodium hydride are added in several portions. The mixture is stirred at room temperature for 30 minutes and then 1.2-2.5 equivalents of alkylating agent is added. The reaction mixture is stirred at room temperature overnight, carefully added with water and extracted three times with diethyl ether. The combined organic phases are dried over magnesium sulphate and then filtered and concentrated. The residue is purified by column chromatography.

実施例６Ａ
エチル［４,４−ジメチル−３−（３−ニトロフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸塩

４,４−ジメチル−５−（３−ニトロフェニル）−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン１.８５ｇ（７.９ｍｍｏｌ）から出発して、水素化ナトリウム（鉱物油中、６０％分散）０.４６ｇ（１１.９ｍｍｏｌ）で脱プロトン化した後、ブロモ酢酸エチル１.５９ｇ（９.５ｍｍｏｌ）により、生成物０.８２ｇ（理論値の３２％）を得る。
ｍ.ｐ.：１２０.２℃
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒ_ｔ＝４.４６分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３２０（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋ Example 6A
Ethyl [4,4-dimethyl-3- (3-nitrophenyl) -5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl] acetate

Starting from 1.85 g (7.9 mmol) of 4,4-dimethyl-5- (3-nitrophenyl) -2,4-dihydro-3H-pyrazol-3-one, sodium hydride (in mineral oil, 60 % Dispersion) After deprotonation with 0.46 g (11.9 mmol), 1.59 g (9.5 mmol) of ethyl bromoacetate gives 0.82 g (32% of theory) of product.
m.p .: 120.2 ° C
HPLC (Method 3): R _t = 4.46 min MS (DCI): m / z = 320 (M + NH ₄ ) ⁺

実施例７Ａ
４−（３−アミノフェニル）−２,３−ジアザスピロ［４.５］デカ−３−エン−１−オン

メチル１−（３−ニトロベンゾイル）シクロヘキサンカルボン酸塩８０３ｍｇ（２.７６ｍｍｏｌ）をエタノール１５ｍｌに溶解し、ヒドラジン水和物１.３８ｇ（２７.６ｍｍｏｌ）および炭上パラジウム（１０％）１４０ｍｇを添加する。混合物を還流下で終夜撹拌する。シクロヘキサンの添加により、所望の生成物を沈殿させることができる。これは生成物２７８ｍｇ（理論値の４１％）をもたらす。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒ_ｔ＝３.３１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４４（Ｍ＋Ｈ）^＋ Example 7A
4- (3-Aminophenyl) -2,3-diazaspiro [4.5] dec-3-en-1-one

803 mg (2.76 mmol) of methyl 1- (3-nitrobenzoyl) cyclohexanecarboxylate is dissolved in 15 ml of ethanol, and 1.38 g (27.6 mmol) of hydrazine hydrate and 140 mg of palladium on charcoal (10%) are added. . The mixture is stirred at reflux overnight. The desired product can be precipitated by the addition of cyclohexane. This gives 278 mg (41% of theory) of product.
HPLC (Method 3): R _t = 3.31 min MS (ESIpos): m / z = 244 (M + H) ⁺

一般方法４：
芳香族性ニトロ基の触媒的水素化
水素化する物質２０ｍｍｏｌを脱気メタノール１００ｍｌに溶解し、アルゴン下、活性炭上パラジウム２５０ｍｇを添加する。ＴＬＣ検査が変換の完了を示すまで、水素雰囲気（大気圧）下で水素化を継続する。混合物を物質と共に珪藻土を通して濾過し、濾液を濃縮し、残渣を真空で乾燥させ、さらに精製せずにさらに加工する。 General method 4:
Catalytic hydrogenation of aromatic nitro groups 20 mmol of the substance to be hydrogenated are dissolved in 100 ml of degassed methanol and 250 mg of palladium on activated carbon are added under argon. Continue hydrogenation under a hydrogen atmosphere (atmospheric pressure) until TLC inspection indicates complete conversion. The mixture is filtered through diatomaceous earth with the material, the filtrate is concentrated, the residue is dried in vacuo and further processed without further purification.

実施例８Ａ
４,４−ジメチル−５−（３−アミノフェニル）−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン

４,４−ジメチル−５−（３−ニトロフェニル）−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン４.６０ｇ（１９.２ｍｍｏｌ）から出発して、３６６ｇ（理論値の９１％）の生成物を得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒ_ｔ＝３.０４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０４（Ｍ＋Ｈ）^＋ Example 8A
4,4-Dimethyl-5- (3-aminophenyl) -2,4-dihydro-3H-pyrazol-3-one

Starting from 4.60 g (19.2 mmol) of 4,4-dimethyl-5- (3-nitrophenyl) -2,4-dihydro-3H-pyrazol-3-one, 366 g (91% of theory) of The product is obtained.
HPLC (Method 3): R _t = 3.04 min MS (ESIpos): m / z = 204 (M + H) ⁺

４,４−ジメチル−５−（３−アミノフェニル）−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オンの代替的合成法：
メチル２,２−ジメチル−３−（３−ニトロフェニル）−３−オキソプロパン酸塩７７２ｍｇ（２.４９ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物１.８７ｇ（３７.４ｍｍｏｌ）をエタノール８０ｍｌに溶解し、活性炭上パラジウム１００ｍｇを添加し、混合物を還流下で２０時間加熱する。珪藻土を通してそれを高温で濾過し、エタノールで洗浄する。エタノールの殆どを除去した後、シクロヘキサンおよび少量の水を添加し、混合物を冷蔵庫に入れる。結晶化が完了した後、生成物を吸引濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させる。４１３ｍｇ（理論値の８２％）の生成物を得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒ_ｔ＝３.０３分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２０４（Ｍ＋Ｈ）^＋ Alternative synthesis of 4,4-dimethyl-5- (3-aminophenyl) -2,4-dihydro-3H-pyrazol-3-one:
772 mg (2.49 mmol) of methyl 2,2-dimethyl-3- (3-nitrophenyl) -3-oxopropanoate and 1.87 g (37.4 mmol) of hydrazine hydrate were dissolved in 80 ml of ethanol, 100 mg of palladium are added and the mixture is heated under reflux for 20 hours. It is filtered hot through diatomaceous earth and washed with ethanol. After most of the ethanol is removed, cyclohexane and a small amount of water are added and the mixture is placed in the refrigerator. After crystallization is complete, the product is filtered off with suction, washed with diethyl ether and dried in vacuo. 413 mg (82% of theory) of product are obtained.
HPLC (Method 3): R _t = 3.03 min MS (DCI): m / z = 204 (M + H) ⁺

実施例９Ａ
エチル［３−（３−アミノフェニル）−４,４−ジメチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸塩

エチル［４,４−ジメチル−３−（３−ニトロフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸塩５００ｍｇ（１.５７ｍｍｏｌ）から出発して、４４９ｍｇ（理論値の８５％）の生成物を得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒ_ｔ＝３.３７分
ＭＳ（ＥＰＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９０（Ｍ＋Ｈ）^＋ Example 9A
Ethyl [3- (3-aminophenyl) -4,4-dimethyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl] acetate

Starting from 500 mg (1.57 mmol) of ethyl [4,4-dimethyl-3- (3-nitrophenyl) -5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl] acetate, 449 mg ( 85% of theory) of product is obtained.
HPLC (Method 3): R _t = 3.37 min MS (EPIpos): m / z = 290 (M + H) ⁺

一般方法５：
臭素含有芳香族性化合物中のニトロ基の還元
臭素含有芳香族性ニトロ化合物０.８ｍｍｏｌをジオキサン１０ｍｌに溶解し、塩化スズ二水和物４ｍｍｏｌおよび塩酸数滴を添加した後、７０℃で２時間加熱する。室温に冷却し、続いて酢酸エチルで希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で３回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過後、濃縮する。これに続き、適切ならばカラムクロマトグラフィーにより精製する。しかしながら、純度が適切であれば、さらに精製していない粗生成物をさらに加工することも可能である。 General method 5:
Reduction of nitro group in bromine-containing aromatic compound 0.8 mmol of bromine-containing aromatic nitro compound was dissolved in 10 ml of dioxane, 4 mmol of tin chloride dihydrate and a few drops of hydrochloric acid were added, and then at 70 ° C. for 2 hours. Heat. Cool to room temperature, then dilute with ethyl acetate and wash three times with 1N sodium hydroxide solution. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. This is followed by purification by column chromatography if appropriate. However, if the purity is appropriate, the crude product that has not been further purified can be further processed.

実施例１０Ａ
４,４−ジメチル−５−（５−アミノ−３−ブロモフェニル）−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン

５−（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）−４,４−ジメチル−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン１ｇ（３.２ｍｍｏｌ）から出発して、二塩化スズ二水和物３.６１ｇ（１６ｍｍｏｌ）により生成物７５８ｍｇ（理論値の８４％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒ_ｔ＝３.３１分
ＭＳ（ＥＰＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８２（Ｍ＋Ｈ）^＋ Example 10A
4,4-Dimethyl-5- (5-amino-3-bromophenyl) -2,4-dihydro-3H-pyrazol-3-one

Starting from 1 g (3.2 mmol) of 5- (3-bromo-5-nitrophenyl) -4,4-dimethyl-2,4-dihydro-3H-pyrazol-3-one, tin dichloride dihydrate 3.61 g (16 mmol) gives 758 mg (84% of theory) of product.
HPLC (Method 3): R _t = 3.31 min MS (EPIpos): m / z = 282 (M + H) ⁺

実施例１１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−［３−（アセチルアミノ）ベンゾイル］ヒドラジンカルボン酸塩

３−アミノアセチル安息香酸２５.００ｇ（１３９.５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０.４７Ｍ溶液）３００ｍｌに溶解する。１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物２０.７４ｇ（１５３.４８ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１８.０３ｇ（１３９.５３ｍｍｏｌ）およびＮ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミドｘＨＣｌ２６.７５ｇ（１３９.５３ｍｍｏｌ）を溶液に添加する。続いて、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン蟻酸塩１８.４４ｇ（１３９.５３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌する。 Example 11A
tert-Butyl 2- [3- (acetylamino) benzoyl] hydrazine carboxylate

Dissolve 25.00 g (139.53 mmol) of 3-aminoacetylbenzoic acid in 300 ml of THF (0.47 M solution). 1-hydroxy-1H-benzotriazole hydrate 20.74 g (153.48 mmol), N, N-diisopropylethylamine 18.03 g (139.53 mmol) and N ′-(3-dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimide 26.75 g (139.53 mmol) of xHCl is added to the solution. Subsequently, 18.44 g (139.53 mmol) of tert-butylhydrazine formate are added and the mixture is stirred at room temperature for 16 hours.

溶媒を除去し、残渣を等しい部の酢酸エチルと１Ｎ塩酸との間で分配する。有機相を１Ｎ塩酸で２回、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、その間に、生成物の部分が固体として沈殿する。それを吸引濾取し、酢酸エチルで洗浄し、真空で乾燥させる。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶かし、生じる懸濁液を同体積のジエチルエーテルと混合し、混合物を室温で撹拌する。結晶化が完了した後、生成物を吸引濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させる。２つの生成物分画を合わせ、生成物３１.４７ｇ（理論値の７７％）を得る。
1H NMR (200 MHz, DMSO): δ = 1.43 (s, 9H), 2.06 (s, 3H), 7.28-7.58 (m, 2H), 7.69-7.85 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.98-10.27 (m, 2H). The solvent is removed and the residue is partitioned between an equal portion of ethyl acetate and 1N hydrochloric acid. The organic phase is washed twice with 1N hydrochloric acid and twice with saturated sodium bicarbonate solution, during which time the product portion precipitates as a solid. It is filtered off with suction, washed with ethyl acetate and dried in vacuo. The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue is dissolved in ethyl acetate, the resulting suspension is mixed with an equal volume of diethyl ether and the mixture is stirred at room temperature. After crystallization is complete, the product is filtered off with suction, washed with diethyl ether and dried in vacuo. The two product fractions are combined to give 31.47 g (77% of theory) of product.
1H NMR (200 MHz, DMSO): δ = 1.43 (s, 9H), 2.06 (s, 3H), 7.28-7.58 (m, 2H), 7.69-7.85 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.98-10.27 (m, 2H).

実施例１２Ａ
２−［３−（アセチルアミノ）ベンゾイル］ヒドラジニウムクロリド

ｔｅｒｔ−ブチル２−［３−（アセチルアミノ）ベンゾイル］ヒドラジンカルボン酸塩３０.９７ｇ（１０５.５８ｍｍｏｌ）をジオキサン（０.５３Ｍ溶液）２００ｍｌに溶解し、ジオキサン（８００ｍｍｏｌ）中の４Ｍ塩酸２００ｍｌを添加する。混合物を室温で４日間撹拌する。析出する結晶を吸引濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させる。生成物２８.８０ｇ（理論値の１１９％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１.９２分 Example 12A
2- [3- (acetylamino) benzoyl] hydrazinium chloride

Dissolve 30.97 g (105.58 mmol) of tert-butyl 2- [3- (acetylamino) benzoyl] hydrazinecarboxylate in 200 ml of dioxane (0.53 M solution) and add 200 ml of 4M hydrochloric acid in dioxane (800 mmol). To do. The mixture is stirred at room temperature for 4 days. The precipitated crystals are filtered off with suction, washed with diethyl ether and dried in vacuo. 28.80 g (119% of theory) of product are obtained.
HPLC (Method _{10): R} t = 1.92 min

一般方法６：
ヒドラジンカルボキサミド類の合成
１当量の２−［３−（アセチルアミノ）ベンゾイル］ヒドラジニウムクロリドをジクロロメタン（０.１５Ｍ溶液）に導入し、２当量のジイソプロピルエチルアミンおよび１当量の適切なイソシアネートと共に、室温で１６時間撹拌する。生じる沈殿を吸引濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させる。粗生成物を直ちにさらに反応させる。 General method 6:
Synthesis of hydrazine carboxamides 1 equivalent of 2- [3- (acetylamino) benzoyl] hydrazinium chloride is introduced into dichloromethane (0.15 M solution), together with 2 equivalents of diisopropylethylamine and 1 equivalent of the appropriate isocyanate at room temperature. For 16 hours. The resulting precipitate is filtered off with suction, washed with diethyl ether and dried in vacuo. The crude product is immediately further reacted.

実施例１３Ａ
２−［３−（アセチルアミノ）ベンゾイル］−Ｎ−イソプロピルヒドラジンカルボキサミド

２−［３−（アセチルアミノ）ベンゾイル］ヒドラジニウムクロリド７.００ｇ（３０.４８ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエチルアミン７.８８ｇ（６０.９６ｍｍｏｌ）およびイソプロピルイソシアネート２.５９ｇ（３０.４８ｍｍｏｌ）と反応させる。粗生成物を直ちにさらに反応させる。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒ_ｔ＝２.９５分 Example 13A
2- [3- (Acetylamino) benzoyl] -N-isopropylhydrazinecarboxamide

7.00 g (30.48 mmol) of 2- [3- (acetylamino) benzoyl] hydrazinium chloride is reacted with 7.88 g (60.96 mmol) of diisopropylethylamine and 2.59 g (30.48 mmol) of isopropyl isocyanate. The crude product is immediately further reacted.
HPLC (Method _{3): R} t = 2.95 min

実施例１４Ａ
２−［３−（アセチルアミノ）ベンゾイル］−Ｎ−シクロヘキシルヒドラジンカルボキサミド

２−［３−（アセチルアミノ）ベンゾイル］ヒドラジニウムクロリド７.００ｇ（３０.４８ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエチルアミン７.８８ｇ（６０.９６ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルイソシアネート３.８２ｇ（３０.４８ｍｍｏｌ）と反応させる。粗生成物を直ちにさらに反応させる。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒ_ｔ＝３.４６分 Example 14A
2- [3- (acetylamino) benzoyl] -N-cyclohexylhydrazinecarboxamide

7.00 g (30.48 mmol) of 2- [3- (acetylamino) benzoyl] hydrazinium chloride is reacted with 7.88 g (60.96 mmol) of diisopropylethylamine and 3.82 g (30.48 mmol) of cyclohexyl isocyanate. The crude product is immediately further reacted.
HPLC (Method 3): R _t = 3.46 min

実施例１５Ａ
２−［３−（アセチルアミノ）ベンゾイル］−Ｎ−（１−フェニルエチル）ヒドラジンカルボキサミド

２−［３−（アセチルアミノ）ベンゾイル］ヒドラジニウムクロリド７.００ｇ（３０.４８ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエチルアミン７.８８ｇ（６０.９６ｍｍｏｌ）および１−フェニルエチルイソシアネート４.４９ｇ（３０.４８ｍｍｏｌ）と反応させる。粗生成物を直ちにさらに反応させる。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒ_ｔ＝３.５３分 Example 15A
2- [3- (acetylamino) benzoyl] -N- (1-phenylethyl) hydrazinecarboxamide

Reaction of 7.00 g (30.48 mmol) of 2- [3- (acetylamino) benzoyl] hydrazinium chloride with 7.88 g (60.96 mmol) of diisopropylethylamine and 4.49 g (30.48 mmol) of 1-phenylethyl isocyanate Let The crude product is immediately further reacted.
HPLC (Method 3): R _t = 3.53 min

一般方法７：
３−アミノトリアゾロン類の合成
１当量の適切なヒドラジンカルボキサミドを１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０.１６Ｍ溶液）に溶解し、６.１５当量の水酸化ナトリウムを添加する。混合物を１００℃で４８時間撹拌する。反応溶液を塩酸でｐＨ７に合わせ、生じる沈殿を吸引濾取し、水で洗浄し、真空で乾燥させる。 General method 7:
Synthesis of 3-aminotriazolones 1 equivalent of the appropriate hydrazine carboxamide is dissolved in 1N sodium hydroxide solution (0.16 M solution) and 6.15 equivalents of sodium hydroxide are added. The mixture is stirred at 100 ° C. for 48 hours. The reaction solution is adjusted to pH 7 with hydrochloric acid and the resulting precipitate is filtered off with suction, washed with water and dried in vacuo.

実施例１６Ａ
５−（３−アミノフェニル）−４−イソプロピル−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン

２−［３−（アセチルアミノ）ベンゾイル］−Ｎ−イソプロピルヒドラジンカルボキサミド（粗製）６.０６ｇ（３２.５５ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム溶液２００ｍｌ中の水酸化ナトリウム８.００ｇ（２００.０２ｍｍｏｌ）から出発して、２.８１ｇ（理論値の４０％）の生成物を得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒ_ｔ＝２.７６分 Example 16A
5- (3-Aminophenyl) -4-isopropyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one

Starting from 6.06 g (32.55 mmol) of 2- [3- (acetylamino) benzoyl] -N-isopropylhydrazinecarboxamide (crude) and 8.00 g (200.02 mmol) of sodium hydroxide in 200 ml of 1N sodium hydroxide solution 2.81 g (40% of theory) of product are obtained.
HPLC (Method _{3): R} t = 2.76 min

実施例１７Ａ
５−（３−アミノフェニル）−４−シクロヘキシル−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン

２−［３−（アセチルアミノ）ベンゾイル］−Ｎ−シクロヘキシルヒドラジンカルボキサミド（粗製）７.４３ｇ（３２.５５ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム溶液２００ｍｌ中の水酸化ナトリウム８.００ｇ（２００.０２ｍｍｏｌ）から出発して、生成物５.５９ｇ（理論値の６６％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒ_ｔ＝３.３１分 Example 17A
5- (3-Aminophenyl) -4-cyclohexyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one

Starting from 7.43 g (32.55 mmol) of 2- [3- (acetylamino) benzoyl] -N-cyclohexylhydrazinecarboxamide (crude) and 8.00 g (200.02 mmol) of sodium hydroxide in 200 ml of 1N sodium hydroxide solution This gives 5.59 g (66% of theory) of product.
HPLC (Method 3): R _t = 3.31 min

実施例１８Ａ
５−（３−アミノフェニル）−４−（１−フェニルエチル）−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン

２−［３−（アセチルアミノ）ベンゾイル］−Ｎ−（１−フェニルエチル）ヒドラジンカルボキサミド（粗製）８.８３ｇ（３２.５５ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム溶液２００ｍｌ中の水酸化ナトリウム８.００ｇ（２００.０２ｍｍｏｌ）から出発して、生成物４.５２ｇ（理論値の５０％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒ_ｔ＝３.３５分 Example 18A
5- (3-Aminophenyl) -4- (1-phenylethyl) -2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one

2- [3- (acetylamino) benzoyl] -N- (1-phenylethyl) hydrazinecarboxamide (crude) 8.83 g (32.55 mmol) and 8.00 g of sodium hydroxide in 200 ml of 1N sodium hydroxide solution (200 Starting from 0.02 mmol), 4.52 g (50% of theory) of product are obtained.
HPLC (Method 3): R _t = 3.35 min

製造実施例
一般方法８：
尿素類の合成
適切なイソシアネート０.２４ｍｍｏｌを酢酸エチル１ｍｌに溶解し（適切ならばＴＨＦ０.２ｍｌも添加する）、特定のアニリン０.２ｍｍｏｌを添加する。混合物を室温で終夜撹拌する。溶媒を除去し、残渣をＤＭＳＯまたはＤＭＦに溶かし、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。 Manufacturing example
General method 8:
Synthesis of ureas 0.24 mmol of the appropriate isocyanate is dissolved in 1 ml of ethyl acetate (and 0.2 ml of THF is also added if appropriate) and 0.2 mmol of the specific aniline is added. The mixture is stirred overnight at room temperature. The solvent is removed and the residue is dissolved in DMSO or DMF and purified by RP-HPLC.

実施例１
Ｎ−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ'−［３−（４,４−ジメチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル尿素

４−クロロ−２−メチルフェニルイソシアネート４６.２ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル１ｍｌおよびテトラヒドロフラン０.２ｍｌ中の５−（３−アミノフェニル）−４,４−ジメチル−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン４０ｍｇの溶液と混合し、室温で終夜撹拌する。この間に、白色沈殿の形成が観察される。
後処理：反応混合物を濃縮し、生じる残渣をＤＭＳＯに溶かし、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。生成物４２ｍｇ（理論値の５８％）をこうして白色固体として得る。
ｍ.ｐ.：２２６.８℃
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒ_ｔ＝４.３３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７１（Ｍ＋Ｈ）^＋
1H NMR (200 MHz, DMSO): δ = 1.37 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 7.21 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.35-7.46 (m, 3H), 7.88 (d, 1H), 8.02 (s br, 1H), 8.11 (s br, 1H), 9.23 (s br, 1H), 11.54 (s br, 1H) Example 1
N- (4-Chloro-2-methylphenyl) -N ′-[3- (4,4-dimethyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) phenylurea

46.2 mg (0.28 mmol) of 4-chloro-2-methylphenylisocyanate are added to 5- (3-aminophenyl) -4,4-dimethyl-2,4-dihydro- in 1 ml of ethyl acetate and 0.2 ml of tetrahydrofuran. Mix with a solution of 3H-pyrazol-3-one 40 mg and stir at room temperature overnight. During this time, the formation of a white precipitate is observed.
Work-up: The reaction mixture is concentrated and the resulting residue is dissolved in DMSO and purified by RP-HPLC. 42 mg (58% of theory) of product are thus obtained as a white solid.
m.p .: 226.8 ° C
HPLC (Method 3): R _t = 4.33 min MS (ESIpos): m / z = 371 (M + H) ⁺
1H NMR (200 MHz, DMSO): δ = 1.37 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 7.21 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.35-7.46 (m, 3H), 7.88 ( d, 1H), 8.02 (s br, 1H), 8.11 (s br, 1H), 9.23 (s br, 1H), 11.54 (s br, 1H)

実施例２
Ｎ−（３,４−ジフルオロフェニル）−Ｎ'−［３−（４,４−ジメチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］尿素

３,４−ジフルオロフェニルイソシアネート４２.７ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル１ｍｌおよびテトラヒドロフラン０.２ｍｌ中の５−（３−アミノフェニル）−４,４−ジメチル−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン４０ｍｇの溶液と混合し、室温で終夜撹拌する。この間に、白色沈殿の形成が観察される。
後処理：反応混合物を濃縮し、生じる残渣をＤＭＳＯに溶かし、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。生成物４１.４ｍｇ（理論値の５９％）をこうして白色固体として得る。
ｍ.ｐ.：２２６.７℃
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒ_ｔ＝４.２３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５９（Ｍ＋Ｈ）^＋
1H NMR (200 MHz, DMSO): δ = 1.38 (s, 6H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.28-7.46 (m, 4H), 7.66 (ddd, 1H), 8.06 (s br, 1H), 8.96 (s br, 2H), 11.54 (s br, 1H) Example 2
N- (3,4-difluorophenyl) -N ′-[3- (4,4-dimethyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) -phenyl] urea

42.7 mg (0.28 mmol) of 3,4-difluorophenyl isocyanate are added to 5- (3-aminophenyl) -4,4-dimethyl-2,4-dihydro-3H- in 1 ml of ethyl acetate and 0.2 ml of tetrahydrofuran. Mix with a solution of pyrazol-3-one 40 mg and stir at room temperature overnight. During this time, the formation of a white precipitate is observed.
Work-up: The reaction mixture is concentrated and the resulting residue is dissolved in DMSO and purified by RP-HPLC. 41.4 mg (59% of theory) of the product are thus obtained as a white solid.
m.p .: 226.7 ° C
HPLC (Method 3): R _t = 4.23 min MS (ESIpos): m / z = 359 (M + H) ⁺
1H NMR (200 MHz, DMSO): δ = 1.38 (s, 6H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.28-7.46 (m, 4H), 7.66 (ddd, 1H), 8.06 (s br, 1H) , 8.96 (s br, 2H), 11.54 (s br, 1H)

実施例３
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ'−［３−（４,４−ジメチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］尿素

３−ブロモフェニルイソシアネート５４.６ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル１ｍｌおよびテトラヒドロフラン０.２ｍｌ中の５−（３−アミノフェニル）−４,４−ジメチル−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン４０ｍｇの溶液と混合し、室温で終夜撹拌する。この間に、白色沈殿の形成が観察される。
後処理：反応混合物を濃縮し、生じる残渣をＤＭＳＯに溶かし、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。生成物６５ｍｇ（理論値の８２％）をこうして白色固体として得る。
ｍ.ｐ.：２３６.９℃
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒ_ｔ＝４.３４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０１（Ｍ＋Ｈ）^＋
1H NMR (200 MHz, DMSO): δ = 1.38 (s, 6H), 7.15 (m, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.32-7.46 (m, 4 H), 7.84 (s br, 1H), 8.06 (s br, 1H), 8.96 (s br, 2H), 11.55 (s, br 1H) Example 3
N- (3-bromophenyl) -N ′-[3- (4,4-dimethyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) phenyl] urea

54.6 mg (0.28 mmol) of 3-bromophenylisocyanate was added to 5- (3-aminophenyl) -4,4-dimethyl-2,4-dihydro-3H-pyrazole- in 1 ml of ethyl acetate and 0.2 ml of tetrahydrofuran. Mix with a solution of 3-one 40 mg and stir at room temperature overnight. During this time, the formation of a white precipitate is observed.
Work-up: The reaction mixture is concentrated and the resulting residue is dissolved in DMSO and purified by RP-HPLC. 65 mg (82% of theory) of product are thus obtained as a white solid.
m.p .: 236.9 ° C
HPLC (Method 3): R _t = 4.34 min MS (ESIpos): m / z = 401 (M + H) ⁺
1H NMR (200 MHz, DMSO): δ = 1.38 (s, 6H), 7.15 (m, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.32-7.46 (m, 4 H), 7.84 (s br, 1H), 8.06 (s br, 1H), 8.96 (s br, 2H), 11.55 (s, br 1H)

実施例４
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ'−［３−（４,４−ジメチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］尿素

４−クロロ−３−フルオロフェニルイソシアネート４７.３ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル１ｍｌおよびテトラヒドロフラン０.２ｍｌ中の５−（３−アミノフェニル）−４,４−ジメチル−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン４０ｍｇの溶液と混合し、室温で終夜撹拌する。この間に、白色沈殿の形成が観察される。
後処理：反応混合物を濃縮し、生じる残渣をＤＭＳＯに溶かし、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。生成物６６.１ｍｇ（理論値の９０％）をこうして白色固体として得る。
ｍ.ｐ.：２５７.５℃
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒ_ｔ＝４.３８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７５（Ｍ＋Ｈ）^＋
1H NMR (200 MHz, DMSO): δ = 1.38 (s, 6H), 7.31-7.47 (m, 5H), 7.79 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.94 (s br, 1H), 8.97 (s br, 1H), 10.99 (s br, 1H) Example 4
N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -N '-[3- (4,4-dimethyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) phenyl] urea

47.3 mg (0.28 mmol) of 4-chloro-3-fluorophenyl isocyanate are added to 5- (3-aminophenyl) -4,4-dimethyl-2,4-dihydro- in 1 ml of ethyl acetate and 0.2 ml of tetrahydrofuran. Mix with a solution of 3H-pyrazol-3-one 40 mg and stir at room temperature overnight. During this time, the formation of a white precipitate is observed.
Work-up: The reaction mixture is concentrated and the resulting residue is dissolved in DMSO and purified by RP-HPLC. 66.1 mg (90% of theory) of product are thus obtained as a white solid.
m.p .: 257.5 ° C
HPLC (Method 3): R _t = 4.38 min MS (ESIpos): m / z = 375 (M + H) ⁺
1H NMR (200 MHz, DMSO): δ = 1.38 (s, 6H), 7.31-7.47 (m, 5H), 7.79 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.94 (sbr, 1H), 8.97 (s br, 1H), 10.99 (s br, 1H)

実施例５
Ｎ−（２,４−ジクロロフェニル）−Ｎ'−［３−（４,４−ジメチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］尿素

２,４−ジクロロフェニルイソシアネート５１.８ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル１ｍｌおよびテトラヒドロフラン０.２ｍｌ中の５−（３−アミノフェニル）−４,４−ジメチル−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン４０ｍｇの溶液と混合し、室温で終夜撹拌する。この間に、白色沈殿の形成が観察される。
後処理：反応混合物を濃縮し、生じる残渣をＤＭＳＯに溶かし、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。生成物２８.５ｍｇ（理論値の３８％）をこうして白色固体として得る。
ｍ.ｐ.：２４２℃
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒ_ｔ＝４.５６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９０（Ｍ）^＋
1H NMR (200 MHz, DMSO): δ = 1.48 (s, 6H), 7.22 (dd, 1H), 7.28-7.48 (m, 4H), 8.09 (m, 1H), 8.14 (s br, 1H), 8.27 (d, 1H), 9.32 (s br, 1H), 11.10 (s br, 1H) Example 5
N- (2,4-dichlorophenyl) -N ′-[3- (4,4-dimethyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) phenyl] urea

51.8 mg (0.28 mmol) of 2,4-dichlorophenyl isocyanate was added to 5- (3-aminophenyl) -4,4-dimethyl-2,4-dihydro-3H-pyrazole in 1 ml of ethyl acetate and 0.2 ml of tetrahydrofuran. Mix with -3-one 40 mg solution and stir at room temperature overnight. During this time, the formation of a white precipitate is observed.
Work-up: The reaction mixture is concentrated and the resulting residue is dissolved in DMSO and purified by RP-HPLC. 28.5 mg (38% of theory) of product are thus obtained as a white solid.
m.p .: 242 ° C
HPLC (Method 3): R _t = 4.56 min MS (ESIpos): m / z = 390 (M) ⁺
1H NMR (200 MHz, DMSO): δ = 1.48 (s, 6H), 7.22 (dd, 1H), 7.28-7.48 (m, 4H), 8.09 (m, 1H), 8.14 (sbr, 1H), 8.27 (d, 1H), 9.32 (s br, 1H), 11.10 (s br, 1H)

実施例６
｛３−［３−（｛［（４−クロロ−２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−４,４−ジメチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酢酸

エチル｛３−［３−（｛［（４−クロロ−２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−４,４−ジメチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酢酸塩１００ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）をメタノール２ｍｌおよびＴＨＦ１ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１.７ｍｌを添加した後、５０℃で１時間撹拌する。次いで水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。水相を塩酸で酸性化し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させる。粗生成物を、濾過および溶媒の除去の後、真空で乾燥させる。さらなる精製の必要はない。９７ｍｇ（定量的）の生成物を得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒ_ｔ＝４.３５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２９（Ｍ＋Ｈ）^＋ Example 6
{3- [3-({[(4-Chloro-2-methylphenyl) amino] carbonyl} amino) phenyl] -4,4-dimethyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1- Ile} acetic acid

Ethyl {3- [3-({[(4-chloro-2-methylphenyl) amino] carbonyl} amino) phenyl] -4,4-dimethyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1 -Il} acetate 100 mg (0.22 mmol) is dissolved in 2 ml of methanol and 1 ml of THF, 1.7 ml of 1N sodium hydroxide solution is added and then stirred at 50 ° C. for 1 hour. Water is then added and the mixture is extracted with ethyl acetate. The aqueous phase is acidified with hydrochloric acid and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic extracts are dried with magnesium sulfate. The crude product is dried in vacuo after filtration and removal of the solvent. There is no need for further purification. 97 mg (quantitative) of product are obtained.
HPLC (Method 3): R _t = 4.35 min MS (ESIpos): m / z = 329 (M + H) ⁺

一般方法９：
尿素類
１当量のアニリンをＴＨＦ（０.１４Ｍ溶液）に導入し、１当量の適切なイソシアネートと混合する。溶液を室温で１時間震盪する。溶媒を真空で除去し、生成物を分取ＨＰＬＣ（CromSil C 18、２５０ｘ３０、流速：５０ｍｌ／分、実施時間（running time）：３８分、２１０ｎｍで検出、勾配：１０％アセトニトリル（３分）→９０％アセトニトリル（３１分）→９０％アセトニトリル（３４分）→１０％アセトニトリル（３４.０１分））により精製する。 General method 9 :
Ureas 1 equivalent of aniline is introduced into THF (0.14 M solution) and mixed with 1 equivalent of the appropriate isocyanate. The solution is shaken for 1 hour at room temperature. The solvent is removed in vacuo and the product is preparative HPLC (CromSil C 18, 250 × 30, flow rate: 50 ml / min, running time: 38 min, detected at 210 nm, gradient: 10% acetonitrile (3 min) → 90% acetonitrile (31 minutes) → 90% acetonitrile (34 minutes) → 10% acetonitrile (34.01 minutes)).

実施例１７
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ'−［３−（４−イソプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）フェニル］尿素

５−（３−アミノフェニル）−４−イソプロピル−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン６０.００ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）から出発して、３−クロロフェニルイソシアネート４２.２２ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）により、生成物６７.６０ｍｇ（理論値の６６％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒ_ｔ＝４.２２分
1H NMR (200 MHz, d₆-DMSO): δ = 11.80 (s, 1H); 9.00 (d, 2H); 7.70 (s, 2H); 7.57-7.36 (m, 2H); 7.32-7.29 (m, 2H); 7.14-7.00 (m, 2H) 4.17-4.10 (m, 1H); 1.41 (d, 6H). Example 17
N- (3-chlorophenyl) -N ′-[3- (4-isopropyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl) phenyl] urea

Starting from 60.00 mg (0.27 mmol) of 5- (3-aminophenyl) -4-isopropyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one, 3-chlorophenyl isocyanate 42 0.22 mg (0.27 mmol) gives 67.60 mg (66% of theory) of product.
HPLC (Method 3): R _t = 4.22 min
1H NMR (200 MHz, d ₆ -DMSO): δ = 11.80 (s, 1H); 9.00 (d, 2H); 7.70 (s, 2H); 7.57-7.36 (m, 2H); 7.32-7.29 (m, 2H); 7.14-7.00 (m, 2H) 4.17-4.10 (m, 1H); 1.41 (d, 6H).

実施例１８
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ'−［３−（４−イソプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）フェニル］尿素

５−（３−アミノフェニル）−４−イソプロピル−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン１５０.０ｍｇ（０.６９ｍｍｏｌ）から出発して、３−クロロ−４−フルオロフェニルイソシアネート９４.２ｍｇ（０.６９ｍｍｏｌ）により、生成物５７ｍｇ（理論値の３３％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒ_ｔ＝４.１２分
1H NMR (200 MHz, d₆-DMSO): δ = 11.80 (s, 1H); 9.31 (d, 2H); 7.86-7.09 (m, 8H); 4.17-4.10 (m, 1H); 1.41 (d, 6H). Example 18
N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -N ′-[3- (4-isopropyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl) phenyl] urea

Starting from 150.0 mg (0.69 mmol) of 5- (3-aminophenyl) -4-isopropyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one, 3-chloro-4 94.2 mg (0.69 mmol) of fluorophenyl isocyanate give 57 mg (33% of theory) of product.
HPLC (Method 3): R _t = 4.12 min
1H NMR (200 MHz, d ₆ -DMSO): δ = 11.80 (s, 1H); 9.31 (d, 2H); 7.86-7.09 (m, 8H); 4.17-4.10 (m, 1H); 1.41 (d, 6H).

Ｂ．生理的活性の評価
本発明の化合物のインビトロでの効果を、以下のアッセイで示すことができる：
抗ＨＣＭＶ（抗ヒトサイトメガロウイルス）細胞変性試験
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の５０ミリモーラー（ｍＭ）溶液として、試験化合物を用いる。ガンシクロビル、フォスカーネットおよびシドフォビルを参照化合物として使用する。２重（duplicate）測定用に、各場合で２μｌの５０、５、０.５および０.０５ｍＭＤＭＳＯ原液を、列２のＡ−Ｈに入った９８μｌ分の細胞培養培地に添加した後、５０μｌ分の培地で、９６ウェルプレートの列１１まで、１：２希釈を実行する。列１および１２の各々は、５０μｌの培地を有する。１ｘ１０^４個の細胞（ヒト***線維芽細胞［ＮＨＤＦ］）の懸濁液１５０μｌを各ウェルにピペットで添加し（列１＝細胞対照）、列２−１２には、ＨＣＭＶ感染および非感染ＮＨＤＦ細胞の混合物（Ｍ.Ｏ.Ｉ.＝０.００１−０.００２）、即ち、１０００個の非感染細胞につき１−２個の感染細胞、を添加した。列１２（物質なし）は、ウイルス対照として役立つ。最終試験濃度は、２５０−０.０００５μＭである。プレートを３７℃／５％ＣＯ_２で６日間、即ち、ウイルス対照の全細胞が感染するまで（１００％細胞変性効果［ＣＰＥ］）、培養する。次いで、ホルマリンとギムザ染料の混合物を添加することによりウェルを固定および染色し（３０分間）、２重蒸留水で洗浄し、乾燥オーブン中、５０℃で乾燥させる。次いで、オーバーヘッド顕微鏡（Technomara 社のプラーク増幅器（plaque multiplier））を使用して、プレートを視覚的に評価する。 B. Assessment of physiological activity The in vitro effects of the compounds of the invention can be demonstrated in the following assays:
Anti-HCMV (anti-human cytomegalovirus) cytopathic test The test compound is used as a 50 millimolar (mM) solution in dimethyl sulfoxide (DMSO). Ganciclovir, foscarnet and cidofovir are used as reference compounds. For duplicate measurements, in each case 2 μl of 50, 5, 0.5 and 0.05 mM DMSO stock solutions were added to 98 μl of cell culture medium in rows 2A-H, followed by 50 μl A 1: 2 dilution is performed up to row 11 of a 96 well plate with Each of rows 1 and 12 has 50 μl of medium. Pipette 150 μl of a suspension of 1 × 10 ⁴ cells (human foreskin fibroblasts [NHDF]) into each well (row 1 = cell control), rows 2-12 contain HCMV infected and uninfected NHDF cells (MOI = 0.001-0.002), ie 1-2 infected cells per 1000 uninfected cells. Column 12 (no substance) serves as a virus control. The final test concentration is 250-0.0005 μM. Plates are incubated at 37 ° C./5% CO ₂ for 6 days, ie until all cells of the virus control are infected (100% cytopathic effect [CPE]). The wells are then fixed and stained by adding a mixture of formalin and Giemsa dye (30 minutes), washed with double distilled water and dried at 50 ° C. in a drying oven. The plate is then visually evaluated using an overhead microscope (Technomara plaque multiplier).

試験プレートから以下のデータが得られる：
ＣＣ_５０（ＮＨＤＦ）＝非処理細胞対照と対比して、細胞に対する目視可能な細胞***停止効果が明らかでない、μＭの物質濃度；
ＥＣ_５０（ＨＣＭＶ）＝ＣＰＥ（細胞変性効果）を、非処理ウイルス対照と対比して５０％まで阻害する、μＭの物質濃度；
ＳＩ（選択性指数）＝ＣＣ_５０（ＮＨＤＦ）／ＥＣ_５０（ＨＣＭＶ） The following data is obtained from the test plate:
CC ₅₀ (NHDF) = concentration of substance in μM, where no visible mitogenic effect on the cells is evident compared to the untreated cell control;
EC ₅₀ (HCMV) = concentration of substance in μM that inhibits CPE (cytopathic effect) by 50% compared to untreated virus control;
SI (selectivity index) = CC ₅₀ (NHDF) / EC ₅₀ (HCMV)

本発明の化合物の効果について、代表的なインビトロのデータを表Ａに示す：

Representative in vitro data for the effects of the compounds of the invention are shown in Table A:

ＨＣＭＣ感染の処置に対する本発明の化合物の適合性を、以下の動物モデルで示すことができる：
ＨＣＭＶ異種移植片 Gelfoam（登録商標）モデル
動物：
３−４週齢の雌の免疫不全マウス（１６−１８ｇ）、Fox Chase SCID またはFox Chase SCID-NOD または SCID ベージュは、育種業者 (Bomholtgaard, Jackson) から購入する。動物を滅菌条件（寝床および飼料を含む）で、隔離飼育器中で飼育する。 The suitability of the compounds of the invention for the treatment of HCMC infection can be shown in the following animal models:
HCMV Xenograft Gelfoam® Model
animal:
3-4 week old female immunodeficient mice (16-18 g), Fox Chase SCID or Fox Chase SCID-NOD or SCID beige are purchased from breeders (Bomholtgaard, Jackson). Animals are housed in isolated incubators under sterile conditions (including bedding and feed).

ウイルスの増殖：
ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、DavisSmith 株を、ヒト胚性***線維芽細胞（ＮＨＤＦ細胞）上で増殖させる。ＮＨＤＦ細胞を感染効率（Ｍ.Ｏ.Ｉ.）０.０１で感染させた後、ウイルス感染細胞を５−７日後に回収し、最小必須培地（ＭＥＭ）、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、１０％ＤＭＳＯの存在下、−４０℃で保存する。ウイルス感染細胞を連続的に１０倍希釈し、コンフルエントＮＨＤＦ細胞の２４ウェルプレートで、ニュートラルレッドで生体染色した後に、力価を測定する。 Virus propagation:
Human cytomegalovirus (HCMV), DavisSmith strain, is grown on human embryonic foreskin fibroblasts (NHDF cells). After infecting NHDF cells with an infection efficiency (M.O.I.) of 0.01, virus-infected cells were harvested after 5-7 days, minimal essential medium (MEM), 10% fetal calf serum (FCS), Store at −40 ° C. in the presence of 10% DMSO. Virus-infected cells are serially diluted 10-fold and titered after vital staining with neutral red in a 24-well plate of confluent NHDF cells.

スポンジの調製、移植、処置および評価：
１ｘ１ｘ１ｃｍサイズのコラーゲンスポンジ (Gelfoam（登録商標）; Peasel & Lorey より、発注番号 407534; K.T. Chong et al., Abstracts of 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1999, p. 439）を、最初にリン酸緩衝塩水（ＰＢＳ）で湿らせ、閉じこめられた気泡を脱気により除去し、ＭＥＭ＋１０％ＦＣＳ中で保存する。１ｘ１０^６ウイルス感染ＮＨＤＦ細胞（ＨＣＭＶＤａｖｉｓによる感染、Ｍ.Ｏ.Ｉ.＝０.０１）を感染の３時間後にはがし、一滴２０μｌのＭＥＭ、１０％ＦＣＳ中で、湿ったスポンジに添加する。１２−１３時間後５ｎｇ／μｌ塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）を含むＰＢＳ２５μｌ／０.１％ＢＳＡ／１ｍＭ ＤＴＴで、感染スポンジをインキュベートする。移植のために、免疫不全マウスを Avertin で麻酔し、背中の毛を電気カミソリで除去し、表皮を１−２ｃｍ切開し、緊張を解き（unstressed）、背側の皮下に湿ったスポンジを移植する。外科創傷を組織接着剤（tissue glue）で閉じる。移植の２４時間後、マウスを物質により１日３回（７.００時および１４.００時および１９.００時）、経口で、８日間処置する。用量は、７または１５または３０または６０ｍｇ／ｋｇ体重であり、投与体積は１０ｍｌ／ｋｇ体重である。２％ＤＭＳＯを含む０.５％強度の Tylose 懸濁剤の形態に物質を処方する。移植９日後、および最後の物質投与の１６時間後、動物を無痛で犠牲にし、スポンジを取り出す。コラゲナーゼ切断（３３０Ｕ／１.５ｍｌ）によりウイルス感染細胞をスポンジから解放し、ＭＥＭ、１０％ウシ胎児血清、１０％ＤＭＳＯの存在下で、−１４０℃で保存する。ウイルス感染細胞を連続的に１０倍希釈し、コンフルエントＮＨＤＦ細胞の２４ウェルプレートで、ニュートラルレッドで生体染色した後に、力価を測定することにより、評価を行う。物質処置後の感染性ウイルス粒子の数を、プラセボ処理対照と対比して測定する。 Preparation, transplantation, treatment and evaluation of sponges:
A 1 × 1 × 1 cm size collagen sponge (Gelfoam®; from Peasel & Lorey, order number 407534; KT Chong et al., Abstracts of 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1999, p. 439) Wet with buffered saline (PBS), remove trapped air bubbles by degassing and store in MEM + 10% FCS. 1 × 10 ⁶ virus-infected NHDF cells (infection with HCMV Davis, M.O.I. = 0.01) are peeled 3 hours after infection and added to a damp sponge in a drop of 20 μl of MEM, 10% FCS. Infected sponges are incubated with PBS 25 μl / 0.1% BSA / 1 mM DTT containing 5 ng / μl basic fibroblast growth factor (bFGF) after 12-13 hours. For transplantation, immunodeficient mice are anesthetized with Avertin, the hair on the back is removed with an electric razor, the epidermis is incised 1-2 cm, unstressed, and a moist sponge is implanted under the dorsal skin. . The surgical wound is closed with tissue glue. Twenty-four hours after transplantation, mice are treated with the substance three times daily (7.00 and 14.00 and 19.00) orally for 8 days. The dose is 7 or 15 or 30 or 60 mg / kg body weight and the administration volume is 10 ml / kg body weight. The substance is formulated in the form of a 0.5% strength Tylose suspension containing 2% DMSO. Nine days after transplantation and 16 hours after the last substance administration, the animals are sacrificed painlessly and the sponges are removed. Virus infected cells are released from the sponge by collagenase cleavage (330 U / 1.5 ml) and stored at −140 ° C. in the presence of MEM, 10% fetal calf serum, 10% DMSO. Evaluation is performed by serially diluting the virus-infected cells 10-fold, staining the body with neutral red in a 24-well plate of confluent NHDF cells, and then measuring the titer. The number of infectious virus particles after substance treatment is measured relative to placebo-treated controls.

Ｃ．医薬組成物の例示的実施例
本発明の化合物を、以下のやり方で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
実施例１の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、コーンスターチ（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF, Ludwigshafen, Germany より）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。 C. Exemplary Examples of Pharmaceutical Compositions Compounds of the present invention can be converted into pharmaceutical formulations in the following manner:
tablet:
composition:
100 mg of the compound of Example 1, 50 mg lactose (monohydrate), 50 mg corn starch (natural), 10 mg polyvinylpyrrolidone (PVP25) (from BASF, Ludwigshafen, Germany) and 2 mg magnesium stearate.
Tablet weight 212 mg. Diameter 8mm, curvature radius 12mm.

製造：
有効成分、ラクトースおよびスターチの混合物を、５％強度のＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を従来の打錠機を使用して打錠する（錠剤の形状については上記参照）。打錠に使用する圧縮力のガイドラインは、１５ｋＮである。 Manufacturing:
The active ingredient, lactose and starch mixture is granulated with 5% strength aqueous PVP solution (m / m). Dry the granules and mix with magnesium stearate for 5 minutes. This mixture is tableted using a conventional tableting machine (see above for tablet shape). The guideline for compressive force used for tableting is 15 kN.

経口投与できる懸濁剤：
組成：
実施例１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel (FMC, Pennsylvania, USA のキサンタンゴム) ４００ｍｇおよび水９９ｇ。
１０ｍｌの経口懸濁剤は、本発明の化合物の単回用量１００ｍｇに相応する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、有効成分を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。混合物を約６時間、Rhodigel の膨張が完了するまで撹拌する。
Suspensions that can be administered orally:
composition:
1000 mg of the compound of Example 1, 1000 mg of ethanol (96%), 400 mg of Rhodigel (Xanthan gum from FMC, Pennsylvania, USA) and 99 g of water.
10 ml of oral suspension corresponds to a single dose of 100 mg of the compound of the invention.
Manufacturing:
Suspend Rhodigel in ethanol and add the active ingredient to the suspension. Add water with stirring. The mixture is stirred for about 6 hours until Rhodigel expansion is complete.

Claims (20)

式

式中、
基−ＮＨＣ（Ｄ）ＮＨＲ^２は、芳香族系に２位、３位、５位または６位の１つで結合しており、
Ｘは、−Ｎ（Ｒ^６）−または、基

であり、
Ｄは、酸素または硫黄であり、
Ｒ^１は、Ｃ_６−Ｃ_１０−アリールまたはＣ_１−Ｃ_６−アルキルであり、ここで、アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニルおよびＣ_１−Ｃ_６−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていることもあり、そして、
ここで、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノカルボニルおよびＣ_１−Ｃ_６−アルキルからなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていることもあり、または、
Ｒ^１およびＲ^４は、それらが結合する炭素原子と共にＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル環を形成し、ここで、シクロアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニルおよびＣ_１−Ｃ_６−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていることもあり、
Ｒ^２は、Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキルまたはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、ここで、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノカルボニルおよびＣ_１−Ｃ_６−アルキルからなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていることもあり、
Ｒ^３は、水素またはＣ_１−Ｃ_６−アルキルであり、ここで、アルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよびＣ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される２個までの置換基により置換されていることもあり、
Ｒ^４は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルであり、ここで、アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ_６−Ｃ_１０−アリール、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニルおよびＣ_１−Ｃ_６−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていることもあり、または、
Ｒ^４は、Ｃ_６−Ｃ_１０−アリールであり、ここで、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノカルボニルおよびＣ_１−Ｃ_６−アルキルからなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていることもあり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノまたはＣ_１−Ｃ_６−アルキルであり、
Ｒ^６は、Ｃ_６−Ｃ_１０−アリール、Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６−アルキルであり、ここで、アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ_６−Ｃ_１０−アリール、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよびＣ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される２個までの置換基により置換されていることもあり、そして、
ここで、シクロアルキルは、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０−アリール、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよびＣ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていることもある、
化合物。 formula

Where
The group -NHC (D) NHR ² is attached to the aromatic system at one of the 2-, 3-, 5- or 6-positions;
X is —N (R ⁶ ) — or a group

And
D is oxygen or sulfur;
R ¹ is C ₆ -C ₁₀ -aryl or C ₁ -C ₆ -alkyl, where alkyl is hydroxy, C ₁ -C ₆ -alkoxy, amino, C ₁ -C ₆ -alkylamino, C _{1 1} -C ₆ - substituted by substituents from the group consisting of alkyl aminocarbonyl up to three substituents selected independently of one another - alkylcarbonylamino, _{hydroxycarbonyl,} C 1 -C ₆ - alkoxycarbonyl and _C 1 -C ₆ Has been done, and
Wherein aryl, halogen, _hydroxy, C 1 -C ₆ - alkoxy, _amino, C 1 -C ₆ - _alkylamino, C 1 -C ₆ - alkylcarbonylamino, _{hydroxycarbonyl,} C 1 -C ₆ - alkoxycarbonyl , C 1 _-C 6 _- alkylaminocarbonyl and C ₁ -C 6 _- it might also be substituted by substituents from the group consisting of alkyl up to three substituents selected independently of one another, or,
R ¹ and R ⁴ together with the carbon atom to which they are attached form a C ₃ -C ₆ -cycloalkyl ring, where the cycloalkyl ring is halogen, hydroxy, C ₁ -C ₆ -alkyl, C _1- C ₆ - alkoxy, _amino, C 1 -C ₆ - _alkylamino, C 1 -C ₆ - alkylcarbonylamino, _{hydroxycarbonyl,} C 1 -C ₆ - alkoxycarbonyl and _C 1 -C ₆ - group consisting alkylaminocarbonyl May be substituted with up to 3 substituents independently selected from each other,
R ² is C ₃ -C ₈ -cycloalkyl or C ₆ -C ₁₀ -aryl, where aryl is halogen, hydroxy, nitro, cyano, C ₁ -C ₆ -alkoxy, hydroxycarbonyl, C ₁ -C ₆ - alkoxycarbonyl, _amino, C 1 -C ₆ - _alkylamino, C 1 -C ₆ - up to three substituents selected independently of one another from the group consisting of alkyl - alkylaminocarbonyl and _C 1 -C ₆ May be substituted with a substituent of
R ³ is hydrogen or C ₁ -C ₆ -alkyl, wherein alkyl is independently from the group consisting of C ₁ -C ₆ -alkoxy, hydroxycarbonyl and C ₁ -C ₆ -alkoxycarbonyl. May be substituted with up to two selected substituents,
R ⁴ is C ₁ -C ₆ -alkyl, where alkyl is hydroxy, C ₆ -C ₁₀ -aryl, C ₁ -C ₆ -alkoxy, amino, C ₁ -C ₆ -alkylamino, C ₁ -C ₆ - substituted by substituents from the group consisting of alkyl aminocarbonyl up to three substituents selected independently of one another - alkylcarbonylamino, _{hydroxycarbonyl,} C 1 -C ₆ - alkoxycarbonyl and _C 1 -C ₆ May have been, or
R ⁴ is C ₆ -C ₁₀ -aryl, where aryl is halogen, hydroxy, C ₁ -C ₆ -alkoxy, amino, C ₁ -C ₆ -alkylamino, C ₁ -C ₆ -alkyl. carbonylamino, _{hydroxycarbonyl,} C 1 -C ₆ - _{alkoxycarbonyl,} C 1 -C ₆ - alkylaminocarbonyl and _C 1 -C ₆ - substituents from the group consisting of alkyl up to three substituents selected independently of one another May have been replaced by
R ⁵ is hydrogen, halogen, hydroxy, C ₁ -C ₆ -alkoxy, amino, C ₁ -C ₆ -alkylamino or C ₁ -C ₆ -alkyl;
R ⁶ is C ₆ -C ₁₀ -aryl, C ₃ -C ₈ -cycloalkyl or C ₁ -C ₆ -alkyl, wherein alkyl is hydroxy, C ₆ -C ₁₀ -aryl, C _1- C 6 _- alkoxy, amino, C 1 _-C 6 _- substituted by alkoxy substituents from the group consisting of carbonyl to 2 substituents selected independently of one another _- alkylamino, hydroxycarbonyl and C ₁ -C 6 And sometimes
Where cycloalkyl is hydroxy, C ₁ -C ₆ -alkyl, C ₆ -C ₁₀ -aryl, C ₁ -C ₆ -alkoxy, amino, C ₁ -C ₆ -alkylamino, hydroxycarbonyl and C _1- May be substituted by up to 3 substituents independently selected from the group consisting of C ₆ -alkoxycarbonyl,
Compound. 式中、
基−ＮＨＣ（Ｄ）ＮＨＲ^２が、芳香族系に２位、３位、５位または６位の１つで結合しており、
Ｘが、−Ｎ（Ｒ^６）−または基

であり、
Ｄが酸素であり、
Ｒ^１がＣ_１−Ｃ_６−アルキルであり、ここで、アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニルおよびＣ_１−Ｃ_６−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていることもあり、または、
Ｒ^１およびＲ^４が、それらが結合する炭素原子と共にＣ_５−Ｃ_６−シクロアルキル環を形成し、ここで、シクロアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニルおよびＣ_１−Ｃ_６−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていることもあり、
Ｒ^２がＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、ここで、アリールは、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_６−アルキルからなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていることもあり、
Ｒ^３が、水素またはＣ_１−Ｃ_６−アルキルであり、ここで、アルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよびＣ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される２個までの置換基により置換されていることもあり、
Ｒ^４がＣ_１−Ｃ_６−アルキルであり、アルキルは、ヒドロキシ、フェニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニルおよびＣ_１−Ｃ_６−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていることもあり、
Ｒ^５が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノまたはＣ_１−Ｃ_６−アルキルであり、
Ｒ^６が、Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６−アルキルであり、ここで、アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ_６−Ｃ_１０−アリール、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよびＣ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される２個までの置換基により置換されていることもあり、そして、
ここで、シクロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルおよびＣ_１−Ｃ_６−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていることもある、
請求項１に記載の化合物。 Where
The group -NHC (D) NHR ² is attached to the aromatic system at one of the 2-, 3-, 5- or 6-positions;
X is —N (R ⁶ ) — or a group

And
D is oxygen,
R ¹ is C ₁ -C ₆ -alkyl, wherein alkyl is hydroxy, C ₁ -C ₆ -alkoxy, amino, C ₁ -C ₆ -alkylamino, C ₁ -C ₆ -alkylcarbonylamino, May be substituted by up to three substituents independently selected from the group consisting of hydroxycarbonyl, C ₁ -C ₆ -alkoxycarbonyl and C ₁ -C ₆ -alkylaminocarbonyl, or
R ¹ and R ⁴ together with the carbon atom to which they are attached form a C ₅ -C ₆ -cycloalkyl ring, where the cycloalkyl ring is halogen, hydroxy, C ₁ -C ₆ -alkyl, C _1- C ₆ - alkoxy, _amino, C 1 -C ₆ - _alkylamino, C 1 -C ₆ - alkylcarbonylamino, _{hydroxycarbonyl,} C 1 -C ₆ - alkoxycarbonyl and _C 1 -C ₆ - group consisting alkylaminocarbonyl May be substituted with up to 3 substituents independently selected from each other,
R ² is C ₆ -C ₁₀ -aryl, wherein aryl is substituted by up to 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen or C ₁ -C ₆ -alkyl Sometimes
R ³ is hydrogen or C ₁ -C ₆ -alkyl, wherein alkyl is independently from the group consisting of C ₁ -C ₆ -alkoxy, hydroxycarbonyl and C ₁ -C ₆ -alkoxycarbonyl. May be substituted with up to two selected substituents,
R ⁴ is C ₁ -C ₆ -alkyl, alkyl is hydroxy, phenyl, C ₁ -C ₆ -alkoxy, amino, C ₁ -C ₆ -alkylamino, C ₁ -C ₆ -alkylcarbonylamino, hydroxy May be substituted by up to three substituents independently selected from the group consisting of carbonyl, C ₁ -C ₆ -alkoxycarbonyl and C ₁ -C ₆ -alkylaminocarbonyl,
R ⁵ is hydrogen, halogen, hydroxy, C ₁ -C ₆ -alkoxy, amino, C ₁ -C ₆ -alkylamino or C ₁ -C ₆ -alkyl;
R ⁶ is C ₃ -C ₈ -cycloalkyl or C ₁ -C ₆ -alkyl, where alkyl is hydroxy, C ₆ -C ₁₀ -aryl, C ₁ -C ₆ -alkoxy, amino, C ₁ -C 6 _- alkylamino, hydroxycarbonyl and C ₁ -C 6 _- might also be substituted by substituents from the group consisting of alkoxycarbonyl up to 2 substituents selected independently of one another, and,
Here, cycloalkyl, C 1 _-C 6 _- it may have been substituted by substituents from the group consisting of alkoxy up to three substituents selected independently of one another, _- alkyl and C ₁ -C 6
The compound of claim 1. 式中、
基−ＮＨＣ（Ｄ）ＮＨＲ^２が、芳香族系に３位で結合しており、
Ｘが、−Ｎ（Ｒ^６）−または基

であり、
Ｄが酸素であり、
Ｒ^１がＣ_１−Ｃ_６−アルキルであり、または、
Ｒ^１およびＲ^４が、それらが結合している炭素原子と共にＣ_５−Ｃ_６−シクロアルキル環を形成し、
Ｒ^２がＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、ここで、アリールは、フッ素、塩素またはＣ_１−Ｃ_６−アルキルからなる群から相互に独立して選択される２個までの置換基により置換されていることもあり、
Ｒ^３が水素であり、
Ｒ^４がＣ_１−Ｃ_６−アルキルであり、
Ｒ^５が、水素またはフッ素であり、
Ｒ^６が、Ｃ_５−Ｃ_７−シクロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６−アルキルであり、ここで、アルキルは、２個までの置換基フェニルにより置換されていることもある、
請求項１に記載の化合物。 Where
The group -NHC (D) NHR ² is attached to the aromatic system in the 3-position;
X is —N (R ⁶ ) — or a group

And
D is oxygen,
R ¹ is C ₁ -C ₆ -alkyl, or
R ¹ and R ⁴ together with the carbon atom to which they are attached form a C ₅ -C ₆ -cycloalkyl ring;
R ² is C ₆ -C ₁₀ -aryl, wherein aryl is substituted by up to two substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine or C ₁ -C ₆ -alkyl Has been,
R ³ is hydrogen;
R ⁴ is C ₁ -C ₆ -alkyl;
R ⁵ is hydrogen or fluorine;
R ⁶ is C ₅ -C ₇ -cycloalkyl or C ₁ -C ₆ -alkyl, wherein the alkyl may be substituted by up to 2 substituents phenyl,
The compound of claim 1. 基−ＮＨＣ（Ｄ）ＮＨＲ^２が、芳香族系に３位で結合している、請求項１、請求項２または請求項３に記載の化合物。 Group -NHC (D) NHR ² is bonded at the 3-position to the aromatic system, according to claim 1 A compound according to claim 2 or claim 3. Ｘが、基

である、請求項１、請求項２または請求項３に記載の化合物。 X is a group

The compound according to claim 1, claim 2 or claim 3, wherein Ｘが−Ｎ（Ｒ^６）−である、請求項１、請求項２または請求項３に記載の化合物。 The compound according to claim 1, wherein X is —N (R ⁶ ) —. Ｄが酸素である、請求項１、請求項２または請求項３に記載の化合物。   4. A compound according to claim 1, 2 or 3, wherein D is oxygen. Ｒ^１がメチルである、請求項１、請求項２または請求項３に記載の化合物。 R ¹ is methyl, according to claim 1 A compound according to claim 2 or claim 3. Ｒ^２がフェニルであり、ここで、フェニルは、フッ素、塩素またはメチルからなる群から相互に独立して選択される２個までの置換基により置換されていることもある、請求項１、請求項２または請求項３に記載の化合物。 R ¹ is phenyl, wherein phenyl may be substituted by up to two substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine or methyl. The compound of Claim 2 or Claim 3. Ｒ^３が水素である、請求項１、請求項２または請求項３に記載の化合物。 4. A compound according to claim 1, 2 or ³ , wherein R3 is hydrogen. Ｒ^４がメチルである、請求項１、請求項２または請求項３に記載の化合物。 ^4. A compound according to claim 1, 2 or 3, wherein R4 is methyl. Ｒ^５が水素である、請求項１、請求項２または請求項３に記載の化合物。 R ⁵ is hydrogen, according to claim 1 A compound according to claim 2 or claim 3. Ｒ^６がイソプロピル、シクロヘキシルまたは１−フェニルエチルである、請求項１、請求項２または請求項３に記載の化合物。 R ⁶ is isopropyl, cyclohexyl or 1-phenylethyl, claim 1 A compound according to claim 2 or claim 3. 請求項１に記載の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）

式中、ＮＨ_２は、芳香族系に２位、３位、５位または６位の１つで結合しており、そして、
Ｘ、Ｒ^３およびＲ^５は、上記の意味を有する、
の化合物を、式（ＩＩＩ）
ＤＣＮ−Ｒ^２ （ＩＩＩ）
式中、Ｒ^２およびＤは、上記の意味を有する、
の化合物と反応させることを特徴とする、方法。 A process for producing the compound according to claim 1, comprising the formula (II)

Where NH ₂ is bonded to the aromatic system at one of the 2, 3, 5, or 6 positions, and
X, R ³ and R ⁵ have the above meanings,
A compound of formula (III)
DCN-R ² (III)
Wherein R ² and D have the above meanings,
A process comprising reacting with a compound of: ウイルス性疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物。   A compound according to any one of claims 1 to 3 for the treatment and / or prevention of viral diseases. 少なくとも１つの請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物を、少なくとも１つの医薬的に許容し得る、医薬的に適する賦形剤または担体と組み合わせて含む、医薬。   A medicament comprising at least one compound according to any of claims 1 to 3 in combination with at least one pharmaceutically acceptable pharmaceutically suitable excipient or carrier. ウイルス性疾患の処置および／または予防のための医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の使用。   Use of a compound according to any of claims 1 to 3 for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of viral diseases. ウイルス性疾患の処置および／または予防のための、請求項１６に記載の医薬。   The medicament according to claim 16, for the treatment and / or prevention of viral diseases. 抗ウイルス的有効量の少なくとも１つの請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物を投与することによる、ヒトおよび動物におけるウイルス性疾患の制御方法。   A method for controlling viral diseases in humans and animals by administering an antivirally effective amount of at least one compound according to any one of claims 1 to 3. 式（ＩＩ）

式中、ＮＨ_２は、芳香族系に２位、３位、５位または６位の１つで結合しており、そして、
Ｘ、Ｒ^３およびＲ^５は、請求項１に記載の意味を有する、
の化合物。

Formula (II)

Where NH ₂ is bonded to the aromatic system at one of the 2, 3, 5, or 6 positions, and
X, R ³ and R ⁵ have the meaning according to claim 1,
Compound.