JP2005516935A6 - アルツハイマー病を造影するための化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、アルツハイマー病の診断的造影の分野に関し、該診断的造影において有用な化合物、およびその製造方法およびその使用を提供する。
アルツハイマー病は、西側の世界で、心臓疾患、癌、および卒中に続いて、4番目に最も一般的な死亡原因である。米国において、アルツハイマー病に罹患しているヒトは、約400万人であり、年間1000億ドルの費用がかかっている。従って、米国における一人当たりの費用は1年当たり25,000ドルである。現在全世界で痴呆に罹患しているヒトは2000万人である。これは、65歳のヒトの数が 現在の3億9000万人から8億人まで倍増するため、2025年までには、4000万人まで倍増することとなる。この4000万人のうち、約56%(2220万人)がアルツハイマー病に罹患するであろう。
現在用いられている in vivo での造影方法は、全ての場合において、アルツハイマー病の診断を痴呆の別の形態と区別するわけではない。患者の区別された診断は、より多くの処置が利用可能となることから、その重要性が増大している。造影剤はまた、より初期段階のアルツハイマー病を造影し 予防処置を可能とすることが求められ、そして疾患の進行をモニターすることが求められる。
現在、アルツハイマー病のための唯一の確定試験は、特有の病態生理所見の確認のための死体解剖での脳の試験である。最も広く知られている これらの病態生理所見の1つは、脳組織中の老年性プラークの存在である。老年性プラークは、β−アミロイド タンパク質と呼ばれる40−43アミノ酸からなるタンパク質の堆積物である。これらは、疾患の初期に必ず現れる現象であり、β−アミロイドの堆積が、臨床的な症候の発現前に起こっている場合もあると考えられている。
アミロイド特異的放射性トレーサーは、アルツハイマー病のための可能性のある造影剤として提案されている。Congo Red は、有効なβ−アミロイド結合剤であることが示されているが、血液脳関門(BBB)をうまく通過しない (Klunk et al 1994 Neurobiology of Aging Vol. 15 pp. 691-698)。アルツハイマー病において、BBB中の異常が確かに存在するという、信じられる機能的証拠はない(Kalaria 1992, Cerebrovascular and Brain Metabolism Reviews, Vol 4, p 226)。従って、アルツハイマー病の in vivo での造影剤の重要な性質は、BBBを通過することである。
米国特許第 3,947,470 号、および米国特許第 4,024,273 号は、冠状動脈血管拡張活性を有する特定のベンゾフラン化合物を記載している。Howlett et al (Biochem J. (1999), 340, 283-9) は、β−アミロイド・ペプチドにおける原繊維形成の阻害剤であるベンゾフラン誘導体のシリーズを記載している。
本発明の目的は、アルツハイマー病を in vivo で造影するための新規の99mTcでラベルされた薬剤の提供である。アルツハイマー病を in vivo でうまく造影することを可能にするために、薬剤は、β−アミロイドに結合し、かつBBBを通過可能でなければならない。
化合物の99mTcでのラベリングは、適切な99mTcキレート剤と結合する化合物を必要とする。適切な99mTcキレート剤は、比較的嵩高い分子であることが当業界で知られており、このことは、アミロイド結合剤の分子量を増大させ、そして該薬剤がBBBを通過する機会を減少させるよう作用する。同様に、適切な99mTcキレート剤のアミロイド結合剤への結合は、アミロイド結合剤の結合性を妨げると予測される。従って、我々が、キレート化された99mTcを含むがBBBを通過し得、かつβ−アミロイドと結合し得る化合物を見出したことは、驚くべきことである。
第1の態様において、本発明は、式(I):
[式中、
(i)Rは、水素であり;そして
R2は、−OCR4R5[B]−[A]
{ここで、R4とR5は、独立に、水素およびC1−6アルキルから選択され、
[A]はキレートであり、そして
[B]は結合基であり、好ましくはC(O)NR6
(ここで、R6は、水素またはC1−6アルキルである)である}であるか;または
(ii)Rは、
の基であり;そして
R1とR2の一方が、上記で定義した通りの−OCR4R5[B]−[A]であり;そして
他方が、−(O)n−C1−6アルキル−NR7R8
{ここで、nは、0または1であり、そして
R7とR8は、独立に、水素およびC1−6アルキルから選択される}であり;そして
R3はハロであり、好ましくはクロロである]
の化合物、またはその塩を提供する。
(i)Rは、水素であり;そして
R2は、−OCR4R5[B]−[A]
{ここで、R4とR5は、独立に、水素およびC1−6アルキルから選択され、
[A]はキレートであり、そして
[B]は結合基であり、好ましくはC(O)NR6
(ここで、R6は、水素またはC1−6アルキルである)である}であるか;または
(ii)Rは、
R1とR2の一方が、上記で定義した通りの−OCR4R5[B]−[A]であり;そして
他方が、−(O)n−C1−6アルキル−NR7R8
{ここで、nは、0または1であり、そして
R7とR8は、独立に、水素およびC1−6アルキルから選択される}であり;そして
R3はハロであり、好ましくはクロロである]
の化合物、またはその塩を提供する。
本発明の1つの態様において、式(I)の化合物におけるRは水素であり、従って、式(Ia):
[式中、
R2は、−OCR4R5[B]−[A]
{ここで、R4とR5は、独立に、水素およびC1−6アルキルから選択され、
[A]はキレートであり、そして
[B]は結合基であり、好ましくはC(O)NR6
(ここで、R6は、水素またはC1−6アルキルである)である}であり;そして
R3はハロであり、好ましくはクロロである]
の化合物、またはその塩が提供される。
R2は、−OCR4R5[B]−[A]
{ここで、R4とR5は、独立に、水素およびC1−6アルキルから選択され、
[A]はキレートであり、そして
[B]は結合基であり、好ましくはC(O)NR6
(ここで、R6は、水素またはC1−6アルキルである)である}であり;そして
R3はハロであり、好ましくはクロロである]
の化合物、またはその塩が提供される。
本発明のさらなる態様において、式(Ib):
[式中、
R1とR2の一方が、式(I)における−OCR4R5[B]−[A]と同じであり;そして
他方が、式(I)における−(O)n−C1−6アルキル−NR7R8と同じであり;そして
R3はハロであり、好ましくはクロロである]
の化合物、またはその塩が提供される。
R1とR2の一方が、式(I)における−OCR4R5[B]−[A]と同じであり;そして
他方が、式(I)における−(O)n−C1−6アルキル−NR7R8と同じであり;そして
R3はハロであり、好ましくはクロロである]
の化合物、またはその塩が提供される。
式(I)の望ましい化合物は、式(Ic):
[式中、
R1とR2の一方が、−OCH2C(O)NH−[A]
{ここで、[A]はキレートである}であり;
他方が、−O−(CH2)2,3−NR7R8
{ここで、R7とR8は、独立に、水素およびC1−6アルキルから選択される}である]
の化合物、またはその塩を含む。
R1とR2の一方が、−OCH2C(O)NH−[A]
{ここで、[A]はキレートである}であり;
他方が、−O−(CH2)2,3−NR7R8
{ここで、R7とR8は、独立に、水素およびC1−6アルキルから選択される}である]
の化合物、またはその塩を含む。
特に興味深い式(I)の化合物は、実施例1(vii)、2(vii)、および8(iii)に記載された化合物であり、特に Pn216 コンジュゲートである。
“キレート”という用語は、4座金属錯体形成剤(tetradentate metal complexing agent)として、本発明中で定義され、好ましくはテクネチウムの錯体形成に適切なものである。テクネチウムのキレートは、section B of “Technetium: chemistry and radiopharmaceutical applications”, Klaus Schwochau, 2000, pp.373-423, published by Wiley-Vch Verlag GmbH において論じられている。
適切な本発明のキレートは、
(i)式(A):
[式中、
RA1−RA6は、それぞれ独立に、水素、C1−6アルキル、アリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、またはアミノアルキルから選択され;
そして−(QA)n−は、架橋基であり、
ここで、nは、3、4、または5であり、そして
それぞれのQAは、独立に、−O−、−NR−、および−CR2−(ここで、Rは、水素、C1−6アルキル、アリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル、またはアミノアルキルである)から選択され、
ただし、−O−または−NR−から選択されるQA基は1個が上限である]
のジアミンジオキシム;
(i)式(A):
RA1−RA6は、それぞれ独立に、水素、C1−6アルキル、アリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、またはアミノアルキルから選択され;
そして−(QA)n−は、架橋基であり、
ここで、nは、3、4、または5であり、そして
それぞれのQAは、独立に、−O−、−NR−、および−CR2−(ここで、Rは、水素、C1−6アルキル、アリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル、またはアミノアルキルである)から選択され、
ただし、−O−または−NR−から選択されるQA基は1個が上限である]
のジアミンジオキシム;
(ii)式(B):
[式中、RB1とRB2は、独立に、水素、C1−6アルキル、所望により アミノアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、またはアミノアルキルによって置換されているアリールアルキルから選択される]
のマクロサイクリック N4配位子;
のマクロサイクリック N4配位子;
(iii)式(C):
[式中、QCは、C(RC2)またはNの何れかであり;
RC1とRC2は、独立に、水素、C1−10アルキル、アリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、またはアミノアルキルから選択され;そして
mは、nと等しく、共に、1、2、3、および4から適切に選択される整数である]
のジアミンジフェノール;
RC1とRC2は、独立に、水素、C1−10アルキル、アリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、またはアミノアルキルから選択され;そして
mは、nと等しく、共に、1、2、3、および4から適切に選択される整数である]
のジアミンジフェノール;
(iv)式(D):
[式中、PD1とPD2は、水素、またはラベリング段階の前またはラベリング段階で切断され得る保護基、例えばベンゾイル、アセチル、またはエトキシエチルであり;そして
RD1からRD8は、独立に、水素、C1−10アルキル、アリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、またはアミノアルキルから選択され;
そしてRD1/RD2、RD3/RD4、RD5/RD6、RD7/RD8の1個以上のペアが、それらが結合している炭素原子と共に、C=Oを表し、そして
−(QD)n−は、架橋基であり、
ここで、nは、2、3、4、または5であり;そして
それぞれのQDは、独立に、−O−、−NR−、および−CR2−(ここで、Rは、水素、C1−6アルキル、アリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、またはアミノアルキルである)から選択され、
ただし、−O−または−NR−から選択されるQD基は1個が上限である]
のN2S2配位子;
RD1からRD8は、独立に、水素、C1−10アルキル、アリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、またはアミノアルキルから選択され;
そしてRD1/RD2、RD3/RD4、RD5/RD6、RD7/RD8の1個以上のペアが、それらが結合している炭素原子と共に、C=Oを表し、そして
−(QD)n−は、架橋基であり、
ここで、nは、2、3、4、または5であり;そして
それぞれのQDは、独立に、−O−、−NR−、および−CR2−(ここで、Rは、水素、C1−6アルキル、アリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、またはアミノアルキルである)から選択され、
ただし、−O−または−NR−から選択されるQD基は1個が上限である]
のN2S2配位子;
(v)式(E):
[ここで、テクネチウムは、式(Ei)から(Ev):
{ここで、RE1は、水素、ベンジル、およびC1−6アルキル(適切にはメチル)から選択され;そして
RE2は、水素および−CH2COOHから選択される}から選択される共配位子(co-ligand)と共に、配位されている]
のヒドラジノ ニコチンアミド配位子;
から選択され得る。
RE2は、水素および−CH2COOHから選択される}から選択される共配位子(co-ligand)と共に、配位されている]
のヒドラジノ ニコチンアミド配位子;
から選択され得る。
望ましい式(A)のジアミンジオキシムは、C1−3アルキル、アルキルアリール、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル、またはアミノアルキルから独立に選択される、RA1からRA6を有する。最も望ましいジアミンジオキシムにおいて、RA1からRA6は、全てCH3である。本発明の望ましいキレート剤は、RA1からRA6が全てCH3であり、かつ−(QA)n−が−NH(CH2)2N(CH2CH2NH2)(CH2)2NH−である式(A)のジアミンジオキシムである。本発明の別の望ましいキレート剤は、RA1からRA6が全てCH3であり、かつ−(QA)n−が−CH2C(CH3)(CH2NH2)CH2−である、式(A)のジアミンジオキシムである。本発明のアミロイド結合剤は、何れかの官能基で、キレートと適切に結合し得る。本発明のアミロイド結合剤は、好ましくは、(QA)n中の官能基を介して結合し、最も好ましくは、(QA)n中のアミン基を介して結合し、[B]リンカー基:−C(O)NR6−を形成する。
望ましい式(B)のマクロサイクリックN4配位子は、HとしてRB1を、アミノアルキル アリールアルキル(適切にはアミノメチル ベンジル、最も適切には4−アミノメチル ベンジル)としてRB2を有する。本発明のアミロイド結合剤は、何れかの官能基を介して、好ましくはRB1またはRB2の官能基を介して、キレートに結合し得る。本発明のアミロイド結合剤は、最も好ましくは、RB2の末端のNH2を介してキレートに結合し、[B]リンカー:−C(O)NR6−を形成し得る。
望ましい式(C)のジアミンジフェノールは、C(RC2)としてQCを、そしてRC1およびRC2の一方をアミノアルキルとして、他方を水素またはC1−6アルキルとして有する。最も望ましい具体的態様において、QCがC(RC2)であり、RC1がCH3であり、そしてRC2がCH2NH2である。本発明のアミロイド結合剤は、キレートの何れかの官能基に適切に結合し、好ましくはRC1またはRC2の何れかに結合する。本発明のアミロイド結合剤は、最も好ましくは、RC2の末端のNH2を介して結合し、[B]リンカー:−C(O)NR6−を形成する。
望ましい式(D)のN2S2配位子において、RD1、RD2、およびRD7は水素であり、そしてRD3/RD4およびRD5/RD6のペアは、それらが結合している炭素原子と共にC=Oであり、そしてRD8はアミノアルキルである。本発明の最も望ましいN2S2配位子において、RD1、RD2、RD7、およびRD8はメチルであり、RD3、RD4、RD5、RD6は水素であり、そして−(QD)n−は−CH2CH(CH2NH2)−または−CH2C(CH3)(CH2NH2)CH2−である。本発明のアミロイド結合剤は、キレートの何れかの官能基に適切に結合し、好ましくはQDの何れかの官能基に、最も好ましくはQDの末端のNH2に結合し、[B]リンカー:−C(O)NR6−を形成し得る。
これらのキレート化合物の合成は、当業界で周知である。式(A)のジアミンジオキシム配位子は、Jurisson et al によって記載された方法(Inorg. Chem. 1986, Vol. 25, pp. 543-549) によって製造される。式(B)のマクロサイクリックN4配位子は、Int. J. Nuc. Med. Biol., 1984, Vol. 2(2), pp. 113-119 に記載の方法によって製造される。式(C)のジアミンジフェノール配位子は、Pillai et al によって記載された方法 (Nucl. Med. Biol. 1993, Vol. 20(2), pp. 211-216) に従って合成され得る。式(D)のN2S2配位子は、Sun et al の方法(J. Med. Chem. 1996, Vol. 39, pp. 458-470)によって合成される。式(E)のヒドラジノ ニコチンアミド配位子は、米国特許第 5206370 号に記載された方法に従って合成される。
式(I)の化合物の“塩”は、酸の1個以上の水素イオンを、別の陽イオン、例えばアルカリ金属イオン(適切にはNa+またはK+)で置換することによって形成される、式(I)の化合物のイオン性の形態として定義される。
単独で、または別の基(例えばアリールアルキル、ヒドロキシアルキル)の一部として用いられる“アルキル”は、本明細書中で、何れかの直鎖もしくは分枝のCnH2n+1として定義される。ここで、特記しない限り、nは1から10であり、好ましくはnは1から6である。
“ハロ”という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードから選択される基を意味する。
“ハロ”という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードから選択される基を意味する。
上記のように、in vivo での造影の目的のために、本発明の化合物は、放射性ラベルされる。従って、本発明のさらなる態様において、本発明の化合物の放射性ラベルされた形態が提供される。放射性ラベルされた本発明の化合物は、適切には、単一光子放射型コンピュータ断層撮影法 (SPECT)に有用なγ線放出放射性同位体でラベルされている。最も望ましい造影部分は、γ線放出放射性金属、特に99mTcである。99mTcの場合において、ラベリングは、本発明の化合物のキレート部分による、99mTcとの錯体形成によって達成される。放射性医薬適用における99mTcの使用は、section B of “Technetium: chemistry and radiopharmaceutical applications”, Klaus Schwochau, 2000, pp.373-423, published by Wiley-Vch Verlag GmbH において論じられている。
式(I)の化合物は、アミロイド関連疾患の in vivo での造影もしくは診断のための医薬の製造において使用され得る。該医薬は、好ましくは放射性ラベルされており、最も好ましくは99mTcラベルされている。該医薬が99mTcラベルされている際には、滅菌処理された99mTcの過テクネチウム酸イオン(TcO4 −)は、99mTcラジオアイソトープ・ジェネレーターから、滅菌処理された食塩水で溶出することによって得られる。ジェネレーターから生成される99mTcO4 −は、比較的反応性がなく、放射性医薬として使用する前により低い酸化状態に還元しなければならない。最も一般的に用いられる還元剤は、塩化スズである。放射性ラベリングは、本発明の化合物、TcO4 −、および適切な還元剤を含む混合物中で、当業界で既知の方法によって行われる (section B of “Technetium: chemistry and radiopharmaceutical applications”, Klaus Schwochau, 2000, pp.373-423, published by Wiley-Vch Verlag GmbH を参照のこと)。
それゆえに、本発明のさらなる態様は、治療方法および診断方法における、例えばアミロイド関連疾患の in vivo での造影および診断における、Tc放射性ラベルされた本発明の化合物の使用である。“アミロイド関連疾患”は、アルツハイマー病、家族性アルツハイマー病、タイプ II 糖尿病、ダウン症、アポリポタンパク質 E4 対立遺伝子のホモ接合体、リウマチ性関節炎、全身性アミロイド症(原発性および続発性)、および出血性卒中(haemorrhagic stroke)を含む。好ましくは、本発明の化合物は、アルツハイマー病を造影するために用いられ得る。
あるいは、放射性ラベルされた 本発明の化合物の投与を含む、対象におけるアミロイド関連疾患の in vivo での造影および診断のための方法が提供される。“アミロイド関連疾患”は、アルツハイマー病、家族性アルツハイマー病、タイプ II 糖尿病、ダウン症、アポリポタンパク質 E4 対立遺伝子のホモ接合体、リウマチ性関節炎、全身性アミロイド症(原発性および続発性)、および出血性卒中を含む。本方法は、特に好ましくは、アルツハイマー病の in vivo での造影および診断のための方法である。
放射性ラベルされた 本発明による化合物は、好ましくは、本発明の化合物を含む放射性医薬製剤として投与される。“放射性医薬製剤”は、本発明において、本発明の放射性ラベルされた化合物、好ましくはTcラベルされた化合物を含む、ヒトに投与するのに適切な形態の製剤として定義される。投与は、好ましくは水溶液としての製剤の注射によって行われる。該製剤は、所望により、さらなる成分、例えば、緩衝剤;薬学的に許容される可溶化剤(例えばシクロデキストリン、または 例えば Pluronic、Tween、またはリン脂質などの界面活性剤);薬学的に許容される安定剤、または抗酸化剤(例えばアスコルビン酸、ゲンチジン酸、またはp−アミノ安息香酸)、または凍結乾燥のための増量剤(bulking agent)(例えば塩化ナトリウムまたはマンニトール)などを含み得る。放射性医薬製剤は、信頼性のあるイメージが得られる量で投与され、例えばTcラベルされた化合物においては、0.1から50mCiの量で、投与時で約0.5から5.0mlで投与される。
便宜的には、本発明のさらなる具体的態様において、アミロイド関連疾患の造影および診断のための99mTcラベルされた化合物を製造するためのキットを提供する。本発明によって定義される“キット”は、例えば血流への注射を介した ヒトへの投与に適切な、滅菌処理された、パイロジェンを含まない放射性医薬製品を与えるよう設計された本発明の具体的態様である。放射性金属が99mTcである場合、キットは、薬学的に許容される還元剤、例えばナトリウム ジチオナイト、亜硫酸水素ナトリウム、アスコルビン酸、ホルムアミジン スルフィン酸、スズ・イオン、Fe(II)、またはCu(I)、好ましくは塩化スズまたは酒石酸スズなどのスズ塩と共に、本発明の化合物−キレート・コンジュゲートを含むバイアルを含む。使用において、99mTcのソースをバイアルに加えて、放射性ラベルされた化合物を得る。
Rが
である、式(I)の化合物は、対応する式(II):
[式中、
R9およびR10の一方が−OCR4R5C(O)OH
{ここで、R4とR5は、式(I)の化合物において定義した通りである}であり;
他方は、−(O)n−C1−6アルキル−NR7R8
{ここで、n、R7、およびR8は、式(I)の化合物において定義した通りである}であり;そして
R3は、式(I)の化合物において定義した通りである]の化合物、またはその保護された誘導体から、式:
H2N−[A]
{ここで、[A]は、式(I)の化合物において定義した通りである}
のキレートとカップリングすることによって、製造され得る。
R9およびR10の一方が−OCR4R5C(O)OH
{ここで、R4とR5は、式(I)の化合物において定義した通りである}であり;
他方は、−(O)n−C1−6アルキル−NR7R8
{ここで、n、R7、およびR8は、式(I)の化合物において定義した通りである}であり;そして
R3は、式(I)の化合物において定義した通りである]の化合物、またはその保護された誘導体から、式:
H2N−[A]
{ここで、[A]は、式(I)の化合物において定義した通りである}
のキレートとカップリングすることによって、製造され得る。
R6がC1−6アルキルである式(I)の化合物は、R6が水素である 対応する式(I)の化合物をアルキル化することによって製造され得る。
このカップリング反応は、アミド結合形成の標準的な方法を用いて行われ得る。例えば、該反応は、非プロトン性溶媒中、例えばN,N−ジメチルホルムアミド中で、有機塩基、例えばN−メチルモルホリン(NMM)および2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート(TBTU)の存在下、非極限温度で、例えば10から40℃で、好ましくは環境温度で行われ得る。
このカップリング反応は、アミド結合形成の標準的な方法を用いて行われ得る。例えば、該反応は、非プロトン性溶媒中、例えばN,N−ジメチルホルムアミド中で、有機塩基、例えばN−メチルモルホリン(NMM)および2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート(TBTU)の存在下、非極限温度で、例えば10から40℃で、好ましくは環境温度で行われ得る。
式(II)の化合物は、式(I)の化合物の製造における、有用な中間体であり、従って、本発明のさらなる態様を表す。
式(II)の化合物は、便宜的には、対応するエステル、適切にはC1−6アルキル エステル、好ましくはメチル エステルの加水分解によって製造され得る。加水分解は、慣用の方法を用いて、適切にはアルカリ加水分解もしくは酸加水分解を用いて、例えば水性の水酸化ナトリウムを用いて行われ得る。
式(II)のエステル化された化合物は、対応する式(III):
[式中、
R11およびR12の一方がヒドロキシであり;そして
他方が、−(O)n−C1−6アルキル−NR7R8
{ここで、n、R7、およびR8は、式(II)の望ましい化合物において定義した通りであり;そして
R3は、式(II)の化合物において定義した通りである}である]
の化合物から、
式:BrCR4R5C(O)OCH3
[ここで、R4とR5は、式(II)の化合物において定義した通りであり、好ましくは共に水素である]
のブロモ アセテートとの反応によって製造され得る。
R11およびR12の一方がヒドロキシであり;そして
他方が、−(O)n−C1−6アルキル−NR7R8
{ここで、n、R7、およびR8は、式(II)の望ましい化合物において定義した通りであり;そして
R3は、式(II)の化合物において定義した通りである}である]
の化合物から、
式:BrCR4R5C(O)OCH3
[ここで、R4とR5は、式(II)の化合物において定義した通りであり、好ましくは共に水素である]
のブロモ アセテートとの反応によって製造され得る。
式(III)の化合物は、文献(例えば Howlett et al, 上記参照のこと)に記載された方法と類似の方法によって、または下記の実施例で記載された方法を用いて製造され得る。
Rが水素である式(I)の化合物は、対応する式(IV):
[式中、R10は、式(II)で定義した通りの−OCR4R5C(O)OHであり;そして
R3は、式(I)の化合物において定義した通りである]
の化合物 またはその保護された誘導体から、式:
H2N−[A]
[ここで、[A]は、式(I)において定義した通りである]
のキレートとカップリングすることによって製造され得る。
R3は、式(I)の化合物において定義した通りである]
の化合物 またはその保護された誘導体から、式:
H2N−[A]
[ここで、[A]は、式(I)において定義した通りである]
のキレートとカップリングすることによって製造され得る。
式(IV)の化合物とキレートとのカップリングは、式(II)の化合物とキレートとのカップリングにおいて上記のように達成され得る。
式(IV)の化合物は、式(II)の化合物において上で記載された方法、および下記に例示されている方法と類似の方法によって、製造され得る。
本発明は、以下の非限定的な実施例によって説明され得る。
式(IV)の化合物は、式(II)の化合物において上で記載された方法、および下記に例示されている方法と類似の方法によって、製造され得る。
本発明は、以下の非限定的な実施例によって説明され得る。
段階(i)
アセトン(50ml)中の、4−クロロフェノール(Aldrich)(2.134g, 16.6mmol, 1当量)と、4−メトキシブロモアセトフェノン(Aldrich)(4.183g, 18.26mmol, 1.1当量)の溶液に、炭酸カリウム(3.516g, 1.53当量, 25.48mmol)を加えた。混合物を撹拌し、5時間還流温度で加熱した。次に反応物を室温まで冷却し、濾過した。ろ液を蒸発乾固し、次に酢酸エチル(50ml)に溶解した。次に有機層を2M(NaOH)で2回、そして水で、そして飽和NaCl溶液で、連続して洗浄した。次に有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発乾固し、黄色の固体を得た。これを酢酸エチル(EtOAc)/石油を用いて結晶化し、灰白色の結晶として望ましい生成物を得た。
1H NMR (CDCl3) δH ppm 3.86 (s, 3H, OCH3), 5.18 (s, 2H, CH2), 6.82 (d, 2H, aromatic), 6.96 (d, 2H, aromatic), 7.21 (d, 2H, aromatic), 7.96 (d, 2H, aromatic).
1H NMR (CDCl3) δH ppm 3.86 (s, 3H, OCH3), 5.18 (s, 2H, CH2), 6.82 (d, 2H, aromatic), 6.96 (d, 2H, aromatic), 7.21 (d, 2H, aromatic), 7.96 (d, 2H, aromatic).
段階(ii)
段階(i)の化合物(3.244g, 11.72mmol)(30)を、ポリリン酸(50g)とキシレン(50ml)の混合物に加え、オーバーヘッド・スターラーを用いて撹拌した。得られた混合物を、140℃で、完了するまで(薄層クロマトグラフィー(TLC)によってモニターする)加熱した。反応混合物を室温(RT)まで冷却し、酢酸エチル(100ml)を加えた。上層の有機層をデカンテーションして取った。ポリリン酸を水(100ml)で処理し、フラスコから除いた。さらに200mlの水を加え、水相を3×100mlのEtOAcで抽出した。次に合わせた有機層を塩水(100ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させ、粗製の固体を得た。これを、酢酸エチルを用いて再結晶することによって精製した。
1H NMR (CDCl3) δH ppm 3.84 (s, 3H, OCH3), 6.80 (s,1H, aromatic), 6.95 (d, 2H, aromatic), 7.18 (d, 1H, aromatic), 7.39 (d, 2H, aromatic), 7.49 (d, 1H, aromatic), 7.77 (d, 2H, aromatic).
1H NMR (CDCl3) δH ppm 3.84 (s, 3H, OCH3), 6.80 (s,1H, aromatic), 6.95 (d, 2H, aromatic), 7.18 (d, 1H, aromatic), 7.39 (d, 2H, aromatic), 7.49 (d, 1H, aromatic), 7.77 (d, 2H, aromatic).
中間体1
窒素下で、ジクロロメタン(DCM)(7ml)中の中間体1A(100mg, 0.38mmol)(21)の溶液を、氷浴中で冷却した。三臭化ホウ素溶液(DCM中1M, 3.8ml, 3.8mmol, 10当量)をゆっくりと加えた。暗褐色の反応混合物をN2下で撹拌し、室温までゆっくりと温めた。4時間後、TLCが、反応が完了したことを示した(溶出剤 5:1 石油エーテル:酢酸エチル)。反応を、20mlの10% HCl溶液を添加することによってクエンチし、DCMで希釈した。有機層を分離して取り、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発乾固し、くすんだ褐色/黒色の固体を得た。これをフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(溶出剤 5:1 石油:酢酸エチル)によって精製し、明褐色の固体を得た。
1H NMR (CDCl3) δH ppm 6.79 (s,1H, aromatic), 6.87 (d, 2H, aromatic), 7.18 (d, 1H, aromatic), 7.37 (d, 1H, aromatic), 7.49 (d, 1H, aromatic), 7.73 (d, 2H, aromatic).
1H NMR (CDCl3) δH ppm 6.79 (s,1H, aromatic), 6.87 (d, 2H, aromatic), 7.18 (d, 1H, aromatic), 7.37 (d, 1H, aromatic), 7.49 (d, 1H, aromatic), 7.73 (d, 2H, aromatic).
中間体2:ジエチル(3−クロロプロピル)アミン
DCM中の3−ジエチルアミノ−1−プロパノール(Aldrich)(10g, 76mmol)の溶液を、0℃で撹拌した。次に塩化チオニルの溶液(DCM 30ml)を、反応温度を0℃に保ったまま滴下した。添加完了後、反応物を1時間還流した。反応物を冷却し、過剰のDCMと塩化チオニルを真空下で除去した。残渣を、2N NaOHを用いて塩基性(pH8〜9)にし、水性の混合物をDCM(3×100ml)で抽出した。有機抽出物を合わせて乾燥し(MgSO4)、蒸発させ、褐色の油状物を得た。油状物を蒸留し(160〜165℃)、生成物を透明な油状物として得た(4.2g, 36.9%)。
1H NMR (CDCl3) δH ppm 1.02 (6H, 2xCH3), 1.89 (2H, CH2), 2.53 (6H, 3xCH2), 3.59 (2H, CH2).
m/z 150/151 M+H.
1H NMR (CDCl3) δH ppm 1.02 (6H, 2xCH3), 1.89 (2H, CH2), 2.53 (6H, 3xCH2), 3.59 (2H, CH2).
m/z 150/151 M+H.
中間体3:ジエチル−クロロエチルアミン
DCM中の2−ジエチルアミノエタノール(Lancaster)(10g, 85mmol)の溶液を、0℃で撹拌した。塩化チオニルの溶液(30ml, DCM)を、反応物の温度を0℃に保ったまま加えた。添加完了後、反応物を1時間還流した。反応物を冷却し、過剰のDCMと塩化チオニルを真空下で除去した。残渣を2N NaOHを用いて塩基性(pH8〜9)にし、水性の混合物をDCM(3×100ml)で抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥し(MgSO4)、蒸発させ、褐色の油状物を得た。油状物を蒸留し(165〜169℃)、透明な油状物として、生成物を得た(6.7g, 58%)。
1H NMR (CDCl3) δH ppm 1.02 (6H, 2xCH3), 2.58 (4H, 2xCH2), 2.78 (2H, CH2) 3.52 (2H, CH2).
m/z 136/137 M+H.
1H NMR (CDCl3) δH ppm 1.02 (6H, 2xCH3), 2.58 (4H, 2xCH2), 2.78 (2H, CH2) 3.52 (2H, CH2).
m/z 136/137 M+H.
実施例1
実施例1(i):4−(ジエチルアミノエチルオキシ)安息香酸エチル
表題化合物を、4−ヒドロキシ安息香酸エチルをジエチルクロロエチルアミンでアルキル化することによって、実施例2(i)に記載された方法と類似の方法を用いて製造した。
1H NMR (CDCl3) δH ppm 1.07 (6H, 2xCH3), 1.38 (3H, CH3), 2.63 (4H), 2.89 (2H, CH2), 4.1 (2H, OCH2) 4.35 (2H, OCH2), 6.91 (2H), 7.97 (2H).
実施例1(i):4−(ジエチルアミノエチルオキシ)安息香酸エチル
1H NMR (CDCl3) δH ppm 1.07 (6H, 2xCH3), 1.38 (3H, CH3), 2.63 (4H), 2.89 (2H, CH2), 4.1 (2H, OCH2) 4.35 (2H, OCH2), 6.91 (2H), 7.97 (2H).
実施例1(ii):4−(3−ジエチルアミノエチルオキシ)安息香酸
表題化合物を、実施例1(i)の化合物から、実施例2(ii)に記載された方法と類似の方法を用いて製造し、予測された生成物5.2gを得た。収率:91%.
1H NMR (d6-DMSO) δH ppm 1.22 (6H, 2xCH3), 3.18 (4H), 3.49 (2H, CH2), 4.46 (2H, OCH2), 7.05 (2H), 7.89 (2H).
1H NMR (d6-DMSO) δH ppm 1.22 (6H, 2xCH3), 3.18 (4H), 3.49 (2H, CH2), 4.46 (2H, OCH2), 7.05 (2H), 7.89 (2H).
実施例1(iii):塩化 4−(2−ジエチルアミノエチルオキシ)ベンゾイル
表題化合物を、実施例1(ii)の化合物から、実施例2(iii)の方法と類似の方法を用いて製造し、5.4gを得た。収率:100%.
1H NMR (d6-DMSO) δH ppm 1.27 (6H, 2xCH3), 3.17 (4H), 3.49 (2H) 4.47 (2H, OCH2), 7.07 (2H), 7.9 (2H).
1H NMR (d6-DMSO) δH ppm 1.27 (6H, 2xCH3), 3.17 (4H), 3.49 (2H) 4.47 (2H, OCH2), 7.07 (2H), 7.9 (2H).
実施例1(iv):5−クロロ−2−(4−メトキシフェニル)−3−[4−(2−ジエチルアミノエチルオキシ)ベンゾイル]ベンゾフラン
実施例2(iv)の方法を用いて中間体1Aを実施例1(iii)の化合物にカップリングさせ、予測された生成物を得た(1.21g, 68%)。
1H NMR (CDCl3) δH ppm 1.28 (6H, 2xCH3), 2.99 (4H), 3.22 (2H), 3.81 (3H, CH3), 4.38 (2H, OCH2), 6.84 (4H), 7.27 (1H), 7.46 (2H), 7.63 (2H), 7.83 (2H).
1H NMR (CDCl3) δH ppm 1.28 (6H, 2xCH3), 2.99 (4H), 3.22 (2H), 3.81 (3H, CH3), 4.38 (2H, OCH2), 6.84 (4H), 7.27 (1H), 7.46 (2H), 7.63 (2H), 7.83 (2H).
実施例1(v):5−クロロ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−3−[4−(3−ジエチルアミノエチルオキシ)ベンゾイル]ベンゾフラン
表題化合物を、実施例1(iv)の化合物から、実施例2(v)に記載された方法と類似の方法を用いて製造した。
1H NMR (DMSO) δH ppm 0.91 (6H, 2xCH3), 2.5 (4H), 2.27 (2H), 4.03 (2H, OCH2), 6.96 (2H), 6.87 (2H), 7.35 (4H), 7.68 (3H).
1H NMR (DMSO) δH ppm 0.91 (6H, 2xCH3), 2.5 (4H), 2.27 (2H), 4.03 (2H, OCH2), 6.96 (2H), 6.87 (2H), 7.35 (4H), 7.68 (3H).
実施例1(vi)
表題化合物を、実施例1(v)の化合物から、実施例4(iv)に記載された方法と類似の方法を用いて製造した。
1H NMR (DMSO) δH ppm 0.91 (6H, 2xCH3), 2.6 (4H), 2.88 (2H), 3.8 (3H), 4.03 (2H, OCH2), 4.67 (2H), 6.84 (4H), 7.4 (1H), 7.49 (2H), 7.61 (2H), 7.84 (2H).
1H NMR (DMSO) δH ppm 0.91 (6H, 2xCH3), 2.6 (4H), 2.88 (2H), 3.8 (3H), 4.03 (2H, OCH2), 4.67 (2H), 6.84 (4H), 7.4 (1H), 7.49 (2H), 7.61 (2H), 7.84 (2H).
実施例1(vii)
表題生成物を、メチルエステルから、下記の経路を用いて製造した。
メタノール中の実施例1(vi)の化合物の溶液を、室温で撹拌した。2N NaOH(等体積)を加え、反応物を室温で2時間撹拌した。反応物をH2Oで希釈し、pH4まで酸性にした。水相をDCM(3x)で抽出し、有機抽出物を合わせて乾燥し、蒸発させ、表題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3) δH ppm 1.36 (6H, 2xCH3), 3.25 (6H), 4.4 (2H, OCH2), 4.5 (2H), 6.62 (2H), 6.68 (2H), 7.14 (2H), 7.34 (1H), 7.46 (1H), 7.53 (2H), 8.1 (1H).
m/z 522.26/524.49。
メタノール中の実施例1(vi)の化合物の溶液を、室温で撹拌した。2N NaOH(等体積)を加え、反応物を室温で2時間撹拌した。反応物をH2Oで希釈し、pH4まで酸性にした。水相をDCM(3x)で抽出し、有機抽出物を合わせて乾燥し、蒸発させ、表題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3) δH ppm 1.36 (6H, 2xCH3), 3.25 (6H), 4.4 (2H, OCH2), 4.5 (2H), 6.62 (2H), 6.68 (2H), 7.14 (2H), 7.34 (1H), 7.46 (1H), 7.53 (2H), 8.1 (1H).
m/z 522.26/524.49。
実施例1(viii):キレートへのカップリング
実施例1(vii)のベンゾフラン(1当量)と、キレート(遊離の第1級アミン)(1当量)を、ジメチルホルムアミドに溶解する。次に、TBTU(2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチル ウロニウム テトラフルオロボレート)(1.2当量)と、N−メチルモルホリン(1.2当量)を加える。反応物を室温で12時間撹拌する。最終生成物を、さらに処理することなく分取HPLC(PRPカラム)によって精製する。
実施例1(vii)のベンゾフラン(1当量)と、キレート(遊離の第1級アミン)(1当量)を、ジメチルホルムアミドに溶解する。次に、TBTU(2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチル ウロニウム テトラフルオロボレート)(1.2当量)と、N−メチルモルホリン(1.2当量)を加える。反応物を室温で12時間撹拌する。最終生成物を、さらに処理することなく分取HPLC(PRPカラム)によって精製する。
実施例2
実施例2(i):4−(ジエチルアミノプロピルオキシ)安息香酸エチル
DMF中の4−ヒドロキシ安息香酸エチル(10g, 6mmol)と、中間体2(10g, 6.7mmol)と、炭酸カリウム(16.6g, 12mmol)の溶液を、100℃で48時間加熱した。完了した際に、反応物を200mlの氷水に注ぎ、混合物を酢酸エチル(3×100ml)を用いて抽出した。有機抽出物を合わせて乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(7.6g, 61%)を、薄橙色の油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δH ppm 1.07 (6H, 2xCH3), 1.35 (3H, CH3), 1.92 (2H, CH2), 2.56 (6H), 4.06 (2H, OCH2) 4.35 (2H, OCH2), 6.91 (2H), 7.97 (2H).
実施例2(i):4−(ジエチルアミノプロピルオキシ)安息香酸エチル
1H NMR (CDCl3) δH ppm 1.07 (6H, 2xCH3), 1.35 (3H, CH3), 1.92 (2H, CH2), 2.56 (6H), 4.06 (2H, OCH2) 4.35 (2H, OCH2), 6.91 (2H), 7.97 (2H).
実施例2(ii):4−(3−ジエチルアミノプロピルオキシ)安息香酸
H2O(50ml)中の実施例2(i)(8g, 29mmol)の化合物の溶液を、室温で撹拌した。濃HCl(50ml)を加え、反応物を18時間還流した。反応物を冷却し、蒸発乾固させた。固体を熱エタノールに溶解し、石油エーテルを加え、予測された生成物を白色の小板として得た(72g, 88%)。
1H NMR (d6-DMSO) δH ppm 1.19 (6H, 2xCH3), 2.17 (2H), 3.12 (6H, CH2), 4.14 (2H, OCH2), 7.02 (2H), 7.88 (2H).
1H NMR (d6-DMSO) δH ppm 1.19 (6H, 2xCH3), 2.17 (2H), 3.12 (6H, CH2), 4.14 (2H, OCH2), 7.02 (2H), 7.88 (2H).
実施例2(iii):塩化 4−(ジエチルアミノプロピルオキシ)ベンゾイル
DCM中の実施例2(ii)の化合物(6g, 24mmol)の溶液を、0℃で撹拌した。塩化チオニルを滴下し、反応物を24時間還流した。反応物を冷却し、溶媒を真空下で除去し、刺激性の粗製の固体として予測された化合物を得た(5.9g, 100%)。固体をさらに精製することなく用いた。
1H NMR (d6-DMSO) δH ppm 1.19 (6H, 2xCH3), 2.16 (2H), 3.12 (6H) 4.12 (2H, OCH2), 7.03 (2H), 7.89 (2H).
1H NMR (d6-DMSO) δH ppm 1.19 (6H, 2xCH3), 2.16 (2H), 3.12 (6H) 4.12 (2H, OCH2), 7.03 (2H), 7.89 (2H).
実施例2(iv):5−クロロ−2−(4−メトキシフェニル)−3−[4−(3−ジエチルアミノプロピルオキシ)ベンゾイル]ベンゾフラン
DCM(100ml)中の5−クロロ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾフラン(1g, 3.9mmol)の溶液を、0℃で窒素下で撹拌した。実施例2(iii)の化合物(1.68g, 6.9mmol)を加え、塩化スズ(IV)の溶液(1M DCM, 11.6mmol)を滴下した。その色が深赤色になり、反応物を室温で3時間撹拌した。得られた懸濁液を氷水(250ml)に注ぎ、有機部分を分離した。水層をDCMで抽出し、有機部分を合わせて乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を黄色のタール状物質として得た(1.34g, 72%)。
1H NMR (CDCl3) δH ppm 1.38 (6H, 2xCH3), 2.36 (2H), 3.12 (4H), 3.81 (3H, CH3), 4.12 (2H, OCH2), 6.83, (4H), 7.29 (1H), 7.46 (2H), 7.65 (2H), 7.82 (2H).
1H NMR (CDCl3) δH ppm 1.38 (6H, 2xCH3), 2.36 (2H), 3.12 (4H), 3.81 (3H, CH3), 4.12 (2H, OCH2), 6.83, (4H), 7.29 (1H), 7.46 (2H), 7.65 (2H), 7.82 (2H).
実施例2(v):5−クロロ−3−[4−(3−ジエチルアミノプロピルオキシ)ベンゾイル]−2−(4−ヒドロキシフェニル)ベンゾフラン
ジクロロエタン(100ml)中の実施例2(iv)の化合物(4.3g, 8.7mmol)の溶液を、10℃に冷却した。塩化アルミニウム(50mmol)を加え、次に2−メチル−5−tert−ブチル チオフェノール(17.4mmol)を加え、反応物を40℃で4時間加熱した。メタノール(20ml)を加え、次にH2O(150ml)を加えた。有機相を分離し、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、予測された化合物を明黄色の油状物として得た(1.9g, 収率 46%)。
1H NMR (CDCl3) δH ppm 1.34 (6H, 2xCH3), 2.18 (2H), 3.08 (6H), 4.05 (2H, OCH2), 6.66 (2H), 6.79 (2H), 7.25 (3H), 7.43 (1H), 7.60 (2H), 7.75 (1H).
1H NMR (CDCl3) δH ppm 1.34 (6H, 2xCH3), 2.18 (2H), 3.08 (6H), 4.05 (2H, OCH2), 6.66 (2H), 6.79 (2H), 7.25 (3H), 7.43 (1H), 7.60 (2H), 7.75 (1H).
実施例2(vi)
表題化合物を、実施例2(v)の化合物から、実施例4(iv)に記載された方法と類似の方法を用いて製造した。
1H NMR (CDCl3) δH ppm 0.18 (6H, 2xCH3), 2.1 (2H), 2.8 (6H), 3.8 (3H) 4.07 (2H), 4.63 (2H, OCH2), 6.84 (4H), 7.26 (2H), 7.45 (1H), 7.64 (2H), 7.83 (2H).
1H NMR (CDCl3) δH ppm 0.18 (6H, 2xCH3), 2.1 (2H), 2.8 (6H), 3.8 (3H) 4.07 (2H), 4.63 (2H, OCH2), 6.84 (4H), 7.26 (2H), 7.45 (1H), 7.64 (2H), 7.83 (2H).
実施例2(vii)
表題化合物を、実施例1(vii)に記載された方法と類似の方法を用いて製造した。
δH ppm 1.12 (6H, 2xCH3), 2.07 (2H), 6.76 (6H), 4.22 (2H, OCH2), 4.5 (2H), 6.85 (2H), 6.94 (2H), 7.5 (3H), 7.65 (1H), 7.76 (2H), 7.82 (1H).
m/z 536.34/538.37。
δH ppm 1.12 (6H, 2xCH3), 2.07 (2H), 6.76 (6H), 4.22 (2H, OCH2), 4.5 (2H), 6.85 (2H), 6.94 (2H), 7.5 (3H), 7.65 (1H), 7.76 (2H), 7.82 (1H).
m/z 536.34/538.37。
実施例2(viii)
実施例2(vii)のベンゾフランを、実施例1(viii)に記載された方法と類似の方法を用いて、様々なキレートとカップリングした。
Pn44 コンジュゲート (実施例2(vii)より)
M/S : ES+ : m/z 833.3, 417.5, M+H, (M+2)/2.
実施例2(vii)のベンゾフランを、実施例1(viii)に記載された方法と類似の方法を用いて、様々なキレートとカップリングした。
Pn44 コンジュゲート (実施例2(vii)より)
実施例3
実施例3(i):5−クロロ−2−[4−(2−ジエチルアミノエチルオキシ)フェニル]ベンゾフラン
DMF中の中間体1(5g, 20mmol)の溶液を、室温で撹拌した。中間体3(22mmol)を加え、次に炭酸カリウムを加えた。反応物を90℃で2時間加熱した。反応物を冷却し、次に氷水に注いだ。得られた固体を濾過によって集め、乾燥し、表題化合物を、白色の固体として得た(4.5g, 65.5%)。
1H NMR (CDCl3) δH ppm 1.08 (6H, 2xCH3), 2.65 (2H, 2xCH2), 2.91 (4H, 2xCH2), 4.09 (2H, OCH2) 6.8 (1H), 6.97 (2H), 7.18 (1H), 7.38 (1H), 7.49 (1H), 7.76 (2H).
m/z 342/344 M+H.
実施例3(i):5−クロロ−2−[4−(2−ジエチルアミノエチルオキシ)フェニル]ベンゾフラン
1H NMR (CDCl3) δH ppm 1.08 (6H, 2xCH3), 2.65 (2H, 2xCH2), 2.91 (4H, 2xCH2), 4.09 (2H, OCH2) 6.8 (1H), 6.97 (2H), 7.18 (1H), 7.38 (1H), 7.49 (1H), 7.76 (2H).
m/z 342/344 M+H.
実施例3(ii)
乾燥DCM中の実施例3(i)の化合物(3.5g, 10mmol)と、塩化 p−アニソイル(18mmol)の溶液を、0℃で窒素下で撹拌した。SnCl4(1M DCM, 30mmol)の溶液を滴下し、撹拌を、室温で、窒素下で、2時間続けた。反応混合物を100mlの氷水に注意深く加え、水相を酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。有機抽出物を合わせて乾燥し(Na2SO4)、蒸発させ、明黄色の油状物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ フラッシュ)によって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(2.1g, 45%)。
1H NMR (CDCl3) δH ppm 1.45 (6H, 2xCH3), 3.24 (4H, 2xCH2), 3.43 (2H, CH2), 3.87 (3H, CH3), 4.55 (2H, OCH2) 6.85 (4H), 7.3 (1H), 7.44 (2H), 7.67 (2H), 7.86 (2H).
m/z 477/479 M+H.
1H NMR (CDCl3) δH ppm 1.45 (6H, 2xCH3), 3.24 (4H, 2xCH2), 3.43 (2H, CH2), 3.87 (3H, CH3), 4.55 (2H, OCH2) 6.85 (4H), 7.3 (1H), 7.44 (2H), 7.67 (2H), 7.86 (2H).
m/z 477/479 M+H.
実施例3(iii)
ピリジン塩酸塩(10g)を170℃に加熱した。実施例3(ii)の固体の生成物を加え、反応物を170℃でさらに2時間加熱した。反応物を冷却し、氷水(100ml)を加え、水性の混合物をDCM(3×100ml)を用いて抽出した。有機抽出物を合わせて乾燥し(Na2SO4)、蒸発させ、油性残渣を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2)によって精製し、表題化合物を薄黄色の泡沫として得た(0.8g, 63%)。
1H NMR (CDCl3) δH ppm 0.91 (6H, 2xCH3), 2.5 (4H, 2xCH2), 2.75 (2H, CH2), 4.03 (2H, OCH2) 6.71 (2H), 6.88 (2H), 7.37 (4H), 7.69 (2H).
m/z 451/453 M+H.
1H NMR (CDCl3) δH ppm 0.91 (6H, 2xCH3), 2.5 (4H, 2xCH2), 2.75 (2H, CH2), 4.03 (2H, OCH2) 6.71 (2H), 6.88 (2H), 7.37 (4H), 7.69 (2H).
m/z 451/453 M+H.
実施例3(iv)
表題化合物を、実施例3(iii)の化合物から、実施例4(iv)に記載された方法と類似の方法を用いて製造した。生成物(0.21g, 37%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δH ppm 1.06 (6H, 2xCH3), 2.62 (4H, 2xCH2), 2.84 (2H, CH2), 3.8 (3H, CH3), 4.04 (2H, OCH2) 4.6 (2H, OCH2), 6.83 (4H), 7.29 (1H), 7.47 (2H), 7.61 (2H), 7.83 (2H).
1H NMR (CDCl3) δH ppm 1.06 (6H, 2xCH3), 2.62 (4H, 2xCH2), 2.84 (2H, CH2), 3.8 (3H, CH3), 4.04 (2H, OCH2) 4.6 (2H, OCH2), 6.83 (4H), 7.29 (1H), 7.47 (2H), 7.61 (2H), 7.83 (2H).
実施例3(v)
表題化合物を、実施例1(vii)に記載された方法と類似の方法を用いて製造した。
1H NMR (DMSO) δH ppm 1.14 (6H, 2xCH3), 3.04 (4H), 3.3 (2H), 4.3 (2H, OCH2), 4.6 (2H), 6.76 (2H), 6.90 (2H), 7.4 (3H), 7.6 (3H), 7.7 (1H).
m/z 522.28/524.47。
1H NMR (DMSO) δH ppm 1.14 (6H, 2xCH3), 3.04 (4H), 3.3 (2H), 4.3 (2H, OCH2), 4.6 (2H), 6.76 (2H), 6.90 (2H), 7.4 (3H), 7.6 (3H), 7.7 (1H).
m/z 522.28/524.47。
実施例3(vi)
実施例3(v)の化合物を、実施例(viii)に記載された方法と類似の方法を用いて、様々なキレートにコンジュゲートした。
実施例3(v)の化合物を、実施例(viii)に記載された方法と類似の方法を用いて、様々なキレートにコンジュゲートした。
実施例4
実施例4(i):5−クロロ−2−[4−(3−ジエチルアミノプロピルオキシ)フェニル]ベンゾフラン
DMF中の中間体1(4g, 16mmol)の溶液を、室温で撹拌した。中間体2(18mmol)を加え、次に炭酸カリウムを加えた。反応物を90℃で2時間加熱した。反応物を冷却し、次に氷水に注いだ。得られた固体を濾過によって集め、乾燥し、表題化合物を白色の固体として得た(4.2g, 76.4%)。
1H NMR (CDCl3) δH ppm 1.04 (6H, 2xCH3), 1.94 (2H, CH2), 2.58 (6H, 3xCH2), 4.07 (2H, OCH2) 6.79 (1H), 6.95 (2H), 7.17 (1H), 7.38 (1H), 7.49 (1H), 7.74 (2H).
m/z 357/359 M+H.
実施例4(i):5−クロロ−2−[4−(3−ジエチルアミノプロピルオキシ)フェニル]ベンゾフラン
1H NMR (CDCl3) δH ppm 1.04 (6H, 2xCH3), 1.94 (2H, CH2), 2.58 (6H, 3xCH2), 4.07 (2H, OCH2) 6.79 (1H), 6.95 (2H), 7.17 (1H), 7.38 (1H), 7.49 (1H), 7.74 (2H).
m/z 357/359 M+H.
実施例4(ii):5−クロロ−2−[4−(3−ジエチルアミノプロピルオキシ)フェニル]−3−(4−メトキシベンゾイル)ベンゾフラン
乾燥DCM中の実施例4(i)の生成物(1g, 2.8mmol)の溶液を、0℃で窒素下で撹拌した。塩化アニソイル(4.9mmol)を加え、次にSnCl4の溶液(1M DCM, 4.9mmol)を加えた。直ちに赤色となり、撹拌を2時間続けた。反応混合物を100mlの氷水に注意深く加え、水相を酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。有機抽出物を合わせて乾燥し(Na2SO4)、蒸発させ、明黄色の油状物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ フラッシュ)によって精製し、表題化合物を薄黄色の固体として得た(0.8g, 58%)。
1H NMR (CDCl3) δH ppm 1.42 (6H, 2xCH3), 2.37 (2H, CH2), 3.17 (6H, 3xCH2), 3.89 (3H, CH3), 4.08 (2H, OCH2), 6.82 (4H), 7.26 (1H), 7.45 (2H), 7.63 (2H), 7.84 (2H).
m/z 491/493 M+H.
1H NMR (CDCl3) δH ppm 1.42 (6H, 2xCH3), 2.37 (2H, CH2), 3.17 (6H, 3xCH2), 3.89 (3H, CH3), 4.08 (2H, OCH2), 6.82 (4H), 7.26 (1H), 7.45 (2H), 7.63 (2H), 7.84 (2H).
m/z 491/493 M+H.
実施例4(iii):5−クロロ−2−[4−(3−ジエチルアミノプロピルオキシ)フェニル]−3−(4−ヒドロキシベンゾイル)ベンゾフラン
ピリジン塩酸塩(10g)を170℃に加熱した。実施例4(ii)の固体の生成物を加え、反応物を170℃でさらに2時間加熱した。反応物を冷却し、氷水(100ml)を加え、水性の混合物をDCM(3×100ml)を用いて抽出した。有機抽出物を合わせて乾燥し(Na2SO4)、蒸発させ、油性残渣を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2)によって精製し、表題化合物を薄黄色の固体として得た(1.2g, 61.4%)。
1H NMR (CDCl3) δH ppm 1.11 (6H, 2xCH3), 2.01 (2H, CH2), 2.94 (4H, 2xCH2), 3.31 (2H, CH2), 4.08 (2H, OCH2), 6.76 (2H), 6.96 (2H), 7.4 (2H), 7.56 (2H), 7.68 (2H), 7.75 (1H).
m/z 477/479 M+H.
1H NMR (CDCl3) δH ppm 1.11 (6H, 2xCH3), 2.01 (2H, CH2), 2.94 (4H, 2xCH2), 3.31 (2H, CH2), 4.08 (2H, OCH2), 6.76 (2H), 6.96 (2H), 7.4 (2H), 7.56 (2H), 7.68 (2H), 7.75 (1H).
m/z 477/479 M+H.
実施例4(iv)
乾燥DMF中の実施例4(iii)の生成物(0.8g, 1.8mmol)の溶液を、室温で撹拌した。炭酸カリウムを加え、反応物を90℃で2時間加熱した。反応混合物を氷水に注いで、水相をDCM(3×100ml)を用いて抽出した。有機抽出物を合わせて乾燥し(Na2SO4)、蒸発させ、黄色の残渣を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、表題化合物を橙色のタール状物質として得た(0.13g, 21%)。
1H NMR (CDCl3) δH ppm 1.18 (6H, 2xCH3), 2.22 (2H, CH2), 2.79 (6H, 3xCH2), 3.8 (3H, CH3), 4.08 (2H, OCH2), 4.67 (2H, CH2), 6.83 (4H), 7.27 (1H), 7.45 (2H), 7.65 (2H), 7.83 (2H).
m/z 549/551 M+H.
1H NMR (CDCl3) δH ppm 1.18 (6H, 2xCH3), 2.22 (2H, CH2), 2.79 (6H, 3xCH2), 3.8 (3H, CH3), 4.08 (2H, OCH2), 4.67 (2H, CH2), 6.83 (4H), 7.27 (1H), 7.45 (2H), 7.65 (2H), 7.83 (2H).
m/z 549/551 M+H.
実施例4(v)
表題化合物を、実施例1(vii)に記載された方法と類似の方法を用いて製造した。
1H NMR (DMSO) δH ppm 1.26 (6H, 2xCH3), 2.15 (2H), 3.22 (6H), 3.38 (2H), 4.16 (2H, OCH2), 4.79 (2H), 6.9 (2H), 7.0 (2H), 7.5 (2H), 7.66 (2H), 7.84 (3H).
m/z 536.32/538.43。
1H NMR (DMSO) δH ppm 1.26 (6H, 2xCH3), 2.15 (2H), 3.22 (6H), 3.38 (2H), 4.16 (2H, OCH2), 4.79 (2H), 6.9 (2H), 7.0 (2H), 7.5 (2H), 7.66 (2H), 7.84 (3H).
m/z 536.32/538.43。
実施例4(vi)
実施例4(v)のベンゾフランを、実施例1(viii)に記載された方法と類似の方法を用いて、様々なキレートにコンジュゲートした。
実施例4(v)のベンゾフランを、実施例1(viii)に記載された方法と類似の方法を用いて、様々なキレートにコンジュゲートした。
実施例5:本発明の式(I)の化合物の 99m Tcラベリング
メタノールまたはH2Oに溶解した本発明の化合物の1mg/ml溶液の0.1mlのアリコートを、脱酸素した食塩水(0.9%(w/v), 1ml)と、0.035mlの水性のNaOH(0.1M)と共に、窒素充填した10mlガラスバイアルへ移した。この溶液に、テクネチウム・ジェネレーター溶出液(1ml, 約0.4GBq)を加え、次に塩化スズ水溶液(0.1ml, 約10μg)を加えた。ラベリングのpHは、9.0〜10.0である。バイアルは、環境温度(15〜25℃)で30分間インキュベートし、ラベリングを行う。HPLC精製を行い、試験前にラベルされていない出発物質と放射活性不純物をを除去する。精製後、有機溶媒を真空下で除去し、試料を約5mlの0.1M リン酸緩衝液 pH7.4に再度溶解し、使用濃度(working concentration)を 6〜9MBq/mlとする。放射化学純度は、使用前に、以下に記載した薄層クロマトグラフィー(TLC)によって評価する。
i)ITLC SG 2cm×20cm, 0.9%(w/v)食塩水で溶出;
ii)Whatman No.1 2cm×20cm, 50:50(v/v) アセトニトリル:H2Oで溶出.
メタノールまたはH2Oに溶解した本発明の化合物の1mg/ml溶液の0.1mlのアリコートを、脱酸素した食塩水(0.9%(w/v), 1ml)と、0.035mlの水性のNaOH(0.1M)と共に、窒素充填した10mlガラスバイアルへ移した。この溶液に、テクネチウム・ジェネレーター溶出液(1ml, 約0.4GBq)を加え、次に塩化スズ水溶液(0.1ml, 約10μg)を加えた。ラベリングのpHは、9.0〜10.0である。バイアルは、環境温度(15〜25℃)で30分間インキュベートし、ラベリングを行う。HPLC精製を行い、試験前にラベルされていない出発物質と放射活性不純物をを除去する。精製後、有機溶媒を真空下で除去し、試料を約5mlの0.1M リン酸緩衝液 pH7.4に再度溶解し、使用濃度(working concentration)を 6〜9MBq/mlとする。放射化学純度は、使用前に、以下に記載した薄層クロマトグラフィー(TLC)によって評価する。
i)ITLC SG 2cm×20cm, 0.9%(w/v)食塩水で溶出;
ii)Whatman No.1 2cm×20cm, 50:50(v/v) アセトニトリル:H2Oで溶出.
ラベルされた支持体を、TLC溶媒系(i)もしくはそれに近い溶媒系で保ち、そして溶媒混合比を系(ii)に近づけた。適切な検出装置によって分析された場合、放射化学的純度は、典型的には85%以上のラベルされた化合物である。
実施例6:本発明の化合物(II)の化合物の 99m Tcラベリング
グルコン酸ナトリウム(1mg)と、重炭酸ナトリウム(2mg)と、塩化スズ(15μg)を含むグルコン酸キットを、テクネチウム・ジェネレーター溶出液(5ml, 2GBq)で再構成し、室温で15分間インキュベートし、ラベリングを行う。新しくメタノールに溶解させた本発明の化合物(5mg/ml)のアリコート(0.1ml)を、0.025mlの水性のNaOH(0.1M)と2mlの99mTc−グルコネート溶液と共に、窒素充填した 10ml ガラスバイアルに移す。ラベリングのpHは9.0である。バイアルは、室温で30分間インキュベートし、ラベリングを行う。精製と放射化学的純度の評価は、実施例5のように行う。
グルコン酸ナトリウム(1mg)と、重炭酸ナトリウム(2mg)と、塩化スズ(15μg)を含むグルコン酸キットを、テクネチウム・ジェネレーター溶出液(5ml, 2GBq)で再構成し、室温で15分間インキュベートし、ラベリングを行う。新しくメタノールに溶解させた本発明の化合物(5mg/ml)のアリコート(0.1ml)を、0.025mlの水性のNaOH(0.1M)と2mlの99mTc−グルコネート溶液と共に、窒素充填した 10ml ガラスバイアルに移す。ラベリングのpHは9.0である。バイアルは、室温で30分間インキュベートし、ラベリングを行う。精製と放射化学的純度の評価は、実施例5のように行う。
実施例7:本発明の化合物(III)の 99m Tcラベリング
0.1mlのメタノールに溶解させた本発明の化合物(1mg/ml)のアリコートを、水に溶解させたトリシン(0.5ml, 37.5mg)と、水に溶解させたホスフィンジン トリス(ベンゼン スルホン酸)三ナトリウム塩(0.1ml, 1mg)と共に、窒素充填した 10ml ガラスバイアルに移す。この溶液に、テクネチウム・ジェネレーター溶出液(1ml, 約0.4GBq)を加え、0.1MのHCl中の塩化スズの溶液(0.02ml, 約2μg)を加える。ラベリングのpHは4.5〜5.5である。バイアルを60℃で30分間インキュベートし、ラベリングを行う。精製および放射化学的純度の評価を、実施例5のように行う。
0.1mlのメタノールに溶解させた本発明の化合物(1mg/ml)のアリコートを、水に溶解させたトリシン(0.5ml, 37.5mg)と、水に溶解させたホスフィンジン トリス(ベンゼン スルホン酸)三ナトリウム塩(0.1ml, 1mg)と共に、窒素充填した 10ml ガラスバイアルに移す。この溶液に、テクネチウム・ジェネレーター溶出液(1ml, 約0.4GBq)を加え、0.1MのHCl中の塩化スズの溶液(0.02ml, 約2μg)を加える。ラベリングのpHは4.5〜5.5である。バイアルを60℃で30分間インキュベートし、ラベリングを行う。精製および放射化学的純度の評価を、実施例5のように行う。
実施例8:3−H化合物の製造
実施例8(i)
中間体1(200mg, 8.17×10−4mol)と、ブロモ酢酸メチル(0.38ml, 4.09×10−3mol, 5当量)と、炭酸カリウム(1.129g, 8.17×10−3mol, 10当量)を、アセトン(30ml)中で撹拌し、還流温度まで加熱した。混合物を5時間還流した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣を水と酢酸エチルの層間に分配した。層を分離し、有機相を水でさらに2回洗浄した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルから再結晶することによって精製し、白色の結晶として生成物を得た(36)(125mg, 48%)。
1H NMR (CDCl3) δH ppm 3.83 (3H, OCH3), 4.7 (2H, OCH2) 6.84 (1H), 7.0 (d, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.80 (d, 2H).
実施例8(i)
1H NMR (CDCl3) δH ppm 3.83 (3H, OCH3), 4.7 (2H, OCH2) 6.84 (1H), 7.0 (d, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.80 (d, 2H).
実施例8(iii)
下記のキレート化合物は、実施例8(ii)の化合物から、実施例1(viii)で記載された方法と類似の方法を用いて製造した。実施例5から7に記載された方法を用いて99mTcでラベルされた場合、これらの化合物はまた、アルツハイマー病を造影するのに有用であり得る、従って、これらは本発明のさらなる態様を表す。
下記のキレート化合物は、実施例8(ii)の化合物から、実施例1(viii)で記載された方法と類似の方法を用いて製造した。実施例5から7に記載された方法を用いて99mTcでラベルされた場合、これらの化合物はまた、アルツハイマー病を造影するのに有用であり得る、従って、これらは本発明のさらなる態様を表す。
Pn44 コンジュゲート
M/S : ES+ : m/z: 600.2;
1H NMR (DMSO) : δ 0.718 (s, 3H); 1.09 (s, 12H), 1.67 (s, 6H), 2.0 (m, 4H); 3.09 (m, 2H); 4.59 (s, 2H); 7.08 (d, 2H); 7.27 (s, 1H); 7.31 (m, 1H); 7.63 (d, 1H); 7.69 (m, 1H); 7.87 (d, 2H); 8.21 (bt, 1H); 10.36 (bs, 1H).
1H NMR (DMSO) : δ 0.718 (s, 3H); 1.09 (s, 12H), 1.67 (s, 6H), 2.0 (m, 4H); 3.09 (m, 2H); 4.59 (s, 2H); 7.08 (d, 2H); 7.27 (s, 1H); 7.31 (m, 1H); 7.63 (d, 1H); 7.69 (m, 1H); 7.87 (d, 2H); 8.21 (bt, 1H); 10.36 (bs, 1H).
Pn216 コンジュゲート
M/S : ES+ : m/z: 629.2;
1H NMR (DMSO) : 1.010 (s, 12H), 1.69 (s, 6H), 2.26 (m, 4H); 2.42 (m, 2H); 3.18 (m, 2H) ; 4.85 (s, 2H); 7.08 (d, 2H); 7.26 (s, 1H); 7.30 (m, 1H); 7.63 (d, 1H); 7.67 (m, 1H); 7.87 (d, 2H); 8.01 (bt, 1H); 10.38 (bs, 1H).
1H NMR (DMSO) : 1.010 (s, 12H), 1.69 (s, 6H), 2.26 (m, 4H); 2.42 (m, 2H); 3.18 (m, 2H) ; 4.85 (s, 2H); 7.08 (d, 2H); 7.26 (s, 1H); 7.30 (m, 1H); 7.63 (d, 1H); 7.67 (m, 1H); 7.87 (d, 2H); 8.01 (bt, 1H); 10.38 (bs, 1H).
cPn216 コンジュゲート
M/S : ES+ : m/z 628.2;
1H NMR (DMSO) : 1.07 (s, 12H), 1.315 (m, 7H) ; 1.90 (s, 6H), 2.14 (m, 4H); 3.09 (m, 2H) ; 4.48 (s, 2H); 7.03 (d, 2H); 7.20 (s, 1H); 7.26 (dd, 1H); 7.54 (d, 1H); 7.61 (d, 1H); 7.80 (d, 2H); 8.12 (bt, 1H); 10.38 (bs, 1H).
1H NMR (DMSO) : 1.07 (s, 12H), 1.315 (m, 7H) ; 1.90 (s, 6H), 2.14 (m, 4H); 3.09 (m, 2H) ; 4.48 (s, 2H); 7.03 (d, 2H); 7.20 (s, 1H); 7.26 (dd, 1H); 7.54 (d, 1H); 7.61 (d, 1H); 7.80 (d, 2H); 8.12 (bt, 1H); 10.38 (bs, 1H).
DADP コンジュゲート
M/S : ES+ : m/z 614.1;
1H NMR : (DMSO) : 0.79 (s, 3H), 2.33 (m, 4H); 3.11 (m, 2H) ; 3.70 (s, 4H); 4.61 (s, 2H); 4.86 (s, 1H); 6.70 (m, 4H); 7.05 (m, 6H); 7.27 (m, 2H); 7.62 (d, 1H); 7.68 (d, 1H); 7.90 (d, 2H); 8.20 (bt, 1H), 7.94 (s, 1H).
1H NMR : (DMSO) : 0.79 (s, 3H), 2.33 (m, 4H); 3.11 (m, 2H) ; 3.70 (s, 4H); 4.61 (s, 2H); 4.86 (s, 1H); 6.70 (m, 4H); 7.05 (m, 6H); 7.27 (m, 2H); 7.62 (d, 1H); 7.68 (d, 1H); 7.90 (d, 2H); 8.20 (bt, 1H), 7.94 (s, 1H).
生物学的データ
アミロイド結合の測定
化合物の結合を、125I−β−アミロイドタンパク質1−40(125I-BAP 1-40, Amersham Biosciences IM294)がアミロイド1−40原繊維(filbrils)に結合する能力と比較して測定した。アミロイド結合は基本的に以下のように行った。
3つの新しい緩衝液ストックを試験のために調製した:
緩衝液1:50mM HEPES/0.1% ウシ血清アルブミン(BSA), pH7.5;
緩衝液2:50mM HEPES/0.1% BSA/400μM ZnCl2, pH7.5;
緩衝液3:50mM HEPES/0.1% BSA/100μM ZnCl2, pH7.5.
アミロイド結合の測定
化合物の結合を、125I−β−アミロイドタンパク質1−40(125I-BAP 1-40, Amersham Biosciences IM294)がアミロイド1−40原繊維(filbrils)に結合する能力と比較して測定した。アミロイド結合は基本的に以下のように行った。
3つの新しい緩衝液ストックを試験のために調製した:
緩衝液1:50mM HEPES/0.1% ウシ血清アルブミン(BSA), pH7.5;
緩衝液2:50mM HEPES/0.1% BSA/400μM ZnCl2, pH7.5;
緩衝液3:50mM HEPES/0.1% BSA/100μM ZnCl2, pH7.5.
ストレプトアビジンでコートされた シンチレーション・プロキシミティー・アッセイ・ビーズ(scintillation proximity assay beads) (SA-SPA beads, Amersham Biosciences)を用いて、原繊維状β−アミロイドタンパク質 (BAP 1−40)を固定化した。アミロイドでコートされたビーズ(SPA−BAP)を、250μlの SA-SPA beads (100mg/ml)を、250μlの緩衝液2、425μlの緩衝液1、50μlのビオチン化されたBAP 1−40(0.5mg/ml, Biosource 03-243)、25μlのBAP 1−40(10mg/ml, Biosource 03-138)と共にインキュベートすることによって製造した。非特異的結合SPAビーズ(SPA−NSB)を製造し、BAP 1−40 原繊維を伴わないSPAビーズへの化合物の結合を下記のインキュベーションにおいて評価した [250μl SA−SPAビーズ(100mg/ml), 250μl 緩衝液2, 500μl 緩衝液1]。
SPA−BAPとSPA−NSBのインキュベーションは、24時間室温で行い、次に1.5mlのチューブ(eppendorf, Merk, 306/0421/12)で、2分間1000×Gで回転させた。上清を除去し、ビーズを1mlの緩衝液3中で再度懸濁し、その後2分間1000×Gで遠心分離した。最後に、洗浄したSPA−BAPとSPA−NSBビーズを1mlの緩衝液3で再度懸濁した。
125I−BAP 1−40と試験化合物のアミロイド結合は、0.5mlのチューブ(eppendorf, Merk, 306/0421/02)中で、50μlのSPA−BAPビーズを、25μlの緩衝液2と、25μlのラベルされた化合物(125I−BAP 1−40もしくは試験化合物)に加えることによって、3回行った。次にチューブを180分間室温で振盪しながらインキュベートし、その後2分間1000×Gで遠心分離した。上清を除去し、SPA−BAPペレットを、1%の TWEEN-20 (Sigma, P7949)を含む300μlの緩衝液3で、2回洗浄した。ラベルされた化合物のSPAビーズへの非特異的な結合は、SPA−BAPビーズをSPA−NSBビーズに置き換える以外は上記の通りのインキュベーションを用いて測定した。次に、洗浄されたSPAビーズのペレットの放射活性を測定した。
ラベルされた化合物の原繊維BAP 1−40に対する親和性は、SPA−BAPに関係するカウントから、SPA−NSBに関係するカウントを引くことによって見積もられる。次に、ラベルされた化合物の結合を125I−BAP結合(100%とみなす)と比較した。
これらの試験において、125I−BAPまたは試験化合物は等モル量で加えられた。
これらの試験において、125I−BAPまたは試験化合物は等モル量で加えられた。
結果と考察
BAP 1−40は、容易に自己凝集する。このアッセイにおいて、125I−BAP 1−40の、SPAビーズ上に固定された 固定量のアミロイド原繊維への結合は、他の化合物に対する対照として用いられた。表1は、他のアミロイド結合剤と非結合剤を、125I−BAP 1−40の結合と比較して示している。試験化合物は、アミロイド原繊維に、125I−BAP 1−40の40%、15%、および23%の親和性で結合しており、これは、125I−ラベルされたBAP 15−21(Amersham Biosciences)(21%)および99mTc−ラベルされたBAP 15−21(9%)と比較して、望ましい化合物である。BAP 15−21は、アミロイド原繊維の形成時における、BAPのそれ自身への結合に関与している。
BAP 1−40は、容易に自己凝集する。このアッセイにおいて、125I−BAP 1−40の、SPAビーズ上に固定された 固定量のアミロイド原繊維への結合は、他の化合物に対する対照として用いられた。表1は、他のアミロイド結合剤と非結合剤を、125I−BAP 1−40の結合と比較して示している。試験化合物は、アミロイド原繊維に、125I−BAP 1−40の40%、15%、および23%の親和性で結合しており、これは、125I−ラベルされたBAP 15−21(Amersham Biosciences)(21%)および99mTc−ラベルされたBAP 15−21(9%)と比較して、望ましい化合物である。BAP 15−21は、アミロイド原繊維の形成時における、BAPのそれ自身への結合に関与している。
Claims (12)
- 式(I):
(iii)Rは水素であり;そして
R2は−OCR4R5[B]−[A]
{ここで、R4とR5は、独立に、水素およびC1−6アルキルから選択され、
[A]はキレートであり、そして
[B]は結合基であり、好ましくは−C(O)NR6−
(ここで、R6は、水素またはC1−6アルキルである)である}であるか;または
(iv)Rは、
R1とR2の一方が、上記で定義した通りの−OCR4R5[B]−[A]であり;そして
他方が、−(O)n−C1−6アルキル−NR7R8
{ここで、nは、0または1であり、そして
R7とR8は、独立に、水素およびC1−6アルキルから選択される}であるかの何れかであり;そして
R3はハロであり、好ましくはクロロである]
の化合物、またはその塩。 - 99mTcでラベルされた、請求項1から4の何れか1項に記載の式(I)、(Ia)、(Ib)、または(Ic)の化合物を含む、放射性ラベルされた化合物。
- 請求項5に記載の化合物と、1個以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、放射性医薬製剤。
- 請求項1から4の何れか1項に記載の式(I)、(Ia)、(Ib)、または(Ic)の化合物を含む放射性医薬を製造するためのキット。
- 治療方法または診断方法に使用するための請求項1から5の何れか1項に記載の化合物。
- アルツハイマー病、家族性アルツハイマー病、タイプ II 糖尿病、ダウン症、アポリポタンパク質 E4 対立遺伝子のホモ接合体、リウマチ性関節炎、全身性アミロイド症(原発性および続発性)、および出血性卒中の、in vivo での造影または診断に使用するための、請求項1から5の何れか1項に記載の化合物。
- アルツハイマー病、家族性アルツハイマー病、タイプ II 糖尿病、ダウン症、アポリポタンパク質 E4 対立遺伝子のホモ接合体、リウマチ性関節炎、全身性アミロイド症(原発性および続発性)、および出血性卒中の in vivo での造影または診断のための医薬の製造における、請求項1から5の何れか1項に記載の化合物の使用。
- アルツハイマー病、家族性アルツハイマー病、タイプ II 糖尿病、ダウン症、アポリポタンパク質 E4 対立遺伝子のホモ接合体、リウマチ性関節炎、全身性アミロイド症(原発性および続発性)、および出血性卒中の、in vivo での造影方法または診断方法であって、請求項5に記載の化合物の投与を含む方法。
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