JP2005515986A - 異常な細胞増殖を処置するための置換された二環式誘導体の製造方法 - Google Patents
異常な細胞増殖を処置するための置換された二環式誘導体の製造方法 Download PDFInfo
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- C07F5/02—Boron compounds
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Abstract
【化1】
Description
本出願は、米国仮特許出願No.60/334,647(2001年11月30日出願)に基づく優先権を主張し、その内容全体を本明細書に援用する。
本発明は、式1の化合物:
式1の化合物は、哺乳動物における異常な細胞増殖、たとえば癌の処置に有用であり、米国特許出願No.09/883,752(2001年6月18日出願)に記載されている;その内容全体を本明細書に援用する。
本発明は、式1の化合物、その医薬的に許容できる塩類、溶媒和物およびプロドラッグ:
mは、0〜3の整数であり;
pは、0〜4の整数であり;
R1およびR2は、それぞれ独立してHおよびC1−C6アルキルから選択され;
R3は、−(CR1R2)t(4〜10員複素環)であり、ここでtは0〜5の整数であり、この複素環式基はベンゼン環またはC5−C8シクロアルキル基に縮合していてもよく、前記R3基の−(CR1R2)t−部分は炭素−炭素二重結合または三重結合を含むこともでき、その場合、tは2〜5の整数であり、前記の縮合していてもよい環を含めてR3基は1〜5個のR8基で置換されていてもよく;
R4は、−C≡C−(CR16R17)tR9、−C=C−(CR16R17)t−R9、−C≡C−(CR16R17)kR13、または−C=C−(CR16R17)kR13であり、これらにおいてR9への結合点はR9基の炭素原子を介したものであり、kはそれぞれ1〜3の整数であり、tはそれぞれ0〜5の整数であり、mはそれぞれ0〜3の整数であり;
R5は、それぞれ独立してハロ、ヒドロキシ、−NR1R2、C1−C6アルキル、トリフルオロメチル、C1−C6アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−NR6C(O)R1、−C(O)NR6R7、−SO2NR6R7、−NR6C(O)R7R1、および−NR6C(O)OR7から選択され;
R6、R6aおよびR7は、それぞれ独立してH、C1−C6アルキル、−(CR1R2)t(C6−C10アリール)、および−(CR1R2)t(4〜10員複素環)から選択され、これらにおいてtは0〜5の整数であり、複素環式基の1または2個の環炭素原子はオキソ(=O)部分で置換されていてもよく、これらR6およびR7基のアルキル、アリールおよび複素環式部分は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、−NR1R2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ヒドロキシおよびC1−C6アルコキシから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、R6とR7、またはR6aとR7は、窒素原子(同一窒素原子、またはたとえば−C(O)もしくは−SO2−による結合によって互いに近接した2個の別個の窒素原子を含む)に結合した場合、一緒になって4〜10員複素環式環を形成してもよく、これはR6、R6aおよびR7が結合している窒素のほか、N、N(R1)、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ部分をさらに含むことができ、ただし2個のO原子、2個のS原子、またはO原子とS原子が互いに直接結合することはなく;
R8は、それぞれ独立してオキソ(=O)、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C10アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、
R9は、非芳香族単環式環、縮合もしくは架橋した二環式環、またはスピロ環式環であり、この環は3〜12個の炭素原子を含み、それらのうち0〜3個の炭素原子は独立してN、O、S(O)j(ここでjは0〜2の整数である)、および−NR1−から選択されるヘテロ部分と交換されていてもよく、ただし2個のO原子、2個のS(O)j部分、O原子とS(O)j部分、N原子とS原子、またはN原子とO原子が環内で互いに直接結合することはなく、その環の炭素原子は1または2個のR8基で置換されていてもよく;
R11は、それぞれ独立してR8の定義に示した置換基から選択され、ただしR11はオキソ(=O)ではなく;
R12は、
R13は、−NR1R14または−OR14であり;
R14は、H、R15、−C(O)R15、−SO2R15、−C(O)NR15R7、−SO2NR15R7、または−CO2R15であり;
R15は、R18、−(CR1R2)t(C6−C10アリール)、−(CR1R2)t(4〜10員複素環)であり、tは0〜5の整数であり、複素環式基の1または2個の環炭素原子はオキソ(=O)部分で置換されていてもよく、前記R15基のアリールおよび複素環式部分は、1〜3個のR8置換基で置換されていてもよく;
R16およびR17は、それぞれ独立してH、C1−C6アルキル、および−CH2OHから選択され、あるいはR16とR17は−CH2CH2−または−CH2CH2CH2−として一緒になっていてもよく;
R18は、C1−C6アルキルであり、NもしくはO原子に、またはS(O)j(ここでjは0〜2の整数である)に結合していない各炭素はR12で置換されていてもよく;
ハロゲノ、SOもしくはSO2基に、またはN、OもしくはS原子に結合していないCH3(メチル)、CH2(メチレン)、またはCH(メチン)基を含む前記の置換基はいずれも、ヒドロキシ、ハロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシおよび−NR1R2から選択される基で置換されていてもよい]の製造方法であって、式2の化合物:
mは、0〜3の整数であり;
pは、0〜4の整数であり;
R1およびR2は、それぞれ独立してHおよびC1−C6アルキルから選択され;
R3は、−(CR1R2)t(4〜10員複素環)であり、ここでtは0〜5の整数であり、この複素環式基はベンゼン環またはC5−C8シクロアルキル基に縮合していてもよく、前記R3基の−(CR1R2)t−部分は炭素−炭素二重結合または三重結合を含むこともでき、その場合、tは2〜5の整数であり、前記の縮合していてもよい環を含めてR3基は1〜5個のR8基で置換されていてもよく;
R4は、−C≡C−(CR16R17)tR9、−C=C−(CR16R17)t−R9、−C≡C−(CR16R17)kR13、または−C=C−(CR16R17)kR13であり、これらにおいてR9への結合点はR9基の炭素原子を介したものであり、kはそれぞれ1〜3の整数であり、tはそれぞれ0〜5の整数であり、mはそれぞれ0〜3の整数であり;
R5は、それぞれ独立してハロ、ヒドロキシ、−NR1R2、C1−C6アルキル、トリフルオロメチル、C1−C6アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−NR6C(O)R1、−C(O)NR6R7、−SO2NR6R7、−NR6C(O)R7R1、および−NR6C(O)OR7から選択され;
R6、R6aおよびR7は、それぞれ独立してH、C1−C6アルキル、−(CR1R2)t(C6−C10アリール)、および−(CR1R2)t(4〜10員複素環)から選択され、これらにおいてtは0〜5の整数であり、複素環式基の1または2個の環炭素原子はオキソ(=O)部分で置換されていてもよく、これらR6およびR7基のアルキル、アリールおよび複素環式部分は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、−NR1R2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ヒドロキシおよびC1−C6アルコキシから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、R6とR7、またはR6aとR7は、窒素原子(同一窒素原子、またはたとえば−C(O)もしくは−SO2−による結合によって互いに近接した2個の別個の窒素原子を含む)に結合した場合、一緒になって4〜10員複素環式環を形成してもよく、これはR6、R6aおよびR7が結合している窒素のほか、N、N(R1)、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ部分をさらに含むことができ、ただし2個のO原子、2個のS原子、またはO原子とS原子が互いに直接結合することはなく;
R8は、それぞれ独立してオキソ(=O)、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C10アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、
R9は、非芳香族単環式環、縮合もしくは架橋した二環式環、またはスピロ環式環であり、この環は3〜12個の炭素原子を含み、それらのうち0〜3個の炭素原子は独立してN、O、S(O)j(ここでjは0〜2の整数である)、および−NR1−から選択されるヘテロ部分と交換されていてもよく、ただし2個のO原子、2個のS(O)j部分、O原子とS(O)j部分、N原子とS原子、またはN原子とO原子が環内で互いに直接結合することはなく、その環の炭素原子は1または2個のR8基で置換されていてもよく;
R11は、それぞれ独立してR8の定義に示した置換基から選択され、ただしR11はオキソ(=O)ではなく;
R12は、
R13は、−NR1R14または−OR14であり;
R14は、H、R15、−C(O)R15、−SO2R15、−C(O)NR15R7、−SO2NR15R7、または−CO2R15であり;
R15は、R18、−(CR1R2)t(C6−C10アリール)、−(CR1R2)t(4〜10員複素環)であり、tは0〜5の整数であり、複素環式基の1または2個の環炭素原子はオキソ(=O)部分で置換されていてもよく、前記R15基のアリールおよび複素環式部分は、1〜3個のR8置換基で置換されていてもよく;
R16およびR17は、それぞれ独立してH、C1−C6アルキル、および−CH2OHから選択され、あるいはR16とR17は−CH2CH2−または−CH2CH2CH2−として一緒になっていてもよく;
R18は、C1−C6アルキルであり、NもしくはO原子に、またはS(O)j(ここでjは0〜2の整数である)に結合していない各炭素はR12で置換されていてもよく;
ハロゲノ、SOもしくはSO2基に、またはN、OもしくはS原子に結合していないCH3(メチル)、CH2(メチレン)、またはCH(メチン)基を含む前記の置換基はいずれも、ヒドロキシ、ハロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシおよび−NR1R2から選択される基で置換されていてもよい]を製造するための第2方法であって、式3の化合物:
本発明の具体的態様においては、本発明方法を用いて、R3は−(CR1R2)t(4〜10員複素環)であり、tは0〜5の整数であり、前記R3基は1〜3個のR8基で置換されていてもよく;この複素環式基はベンゼン環またはC5−C8シクロアルキル基に縮合していてもよく、前記の縮合していてもよい環を含めて前記R3基は1〜3個のR8基で置換されていてもよい、式1の化合物を製造する。
他の具体的態様においては、本発明方法を用いて、R3は1〜3個のR8基で置換されていてもよいピリジン−3−イルである、式1の化合物を製造する。
(+)−[3−メチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−(6−ピペリジン−3−イルエチニル−キナゾリン−4−イル)−アミン;
2−メトキシ−N−(3−{4−[3−メチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロプ−2−イニル)−アセトアミド;
(+)−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−(6−ピペリジン−3−イルエチニル−キナゾリン−4−イル)−アミン;
[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−(6−ピペリジン−4−イルエチニル−キナゾリン−4−イル)−アミン;
2−メトキシ−N−(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロプ−2−イニル)−アセトアミド;
2−フルオロ−N−(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロプ−2−イニル)−アセトアミド;
E−2−メトキシ−N−(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−アセトアミド;
[3−メチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−(6−ピペリジン−4−イルエチニル−キナゾリン−4−イル)−アミン;
2−メトキシ−N−(1−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イルエチニル}−シクロプロピル)−アセトアミド;
E−N−(3−{4−[3−クロロ−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−2−メトキシ−アセトアミド;
N−(3−{4−[3−クロロ−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロプ−2−イニル)−アセトアミド;
N−(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロプ−2−イニル)−アセトアミド;
E−N−(3−{4−[3−クロロ−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−アセトアミド;
E−2−エトキシ−N−(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−アセトアミド;
1−エチル−3−(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロプ−2−イニル)−尿素;
ピペラジン−1−カルボン酸(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロプ−2−イニル)−アミド;
(+)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロプ−2−イニル)−アミド;
2−ジメチルアミノ−N−(3−{4−[3−メチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロプ−2−イニル)−アセトアミド;
E−N−(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−メタンスルホンアミド;
イソオキサゾール−5−カルボン酸(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロプ−2−イニル)−アミド;
1−(1,1−ジメチル−3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロプ−2−イニル)−3−エチル−尿素;
ならびに前記化合物の医薬的に許容できる塩類、プロドラッグおよび溶媒和物。
好ましい1態様においては、本発明方法を用いて式1の化合物を製造し、その際XはBrまたはIであり、R4は−C=C−(CR16R17)t−R9または−C=C−(CR16R17)kR13であり、この反応は下記よりなる群から選択されるパラジウムまたはニッケル触媒の存在下で実施される:
本発明方法のより好ましい態様において、パラジウム触媒はPd(OAc)2およびPd(PPh3)4よりなる群から選択される。
本発明方法の好ましい態様において、MはH、Al(R20)2、Sn(R21)3、MgW、およびZnWよりなる群から選択され、塩基は(R)3N、(R)2NH、RNH2、QX、Q2CO3、Q3PO4、QO2CRよりなる群から選択され、これらにおいてQは(R)4N、Na、K、Cs、Cu、Cd、およびCaよりなる群から選択され、Rはそれぞれ独立してH、C1−C6アルキル、−(CR1R2)t(C6−C10アリール)、および−(CR1R2)t(4〜10員複素環)よりなる群から選択され、tは0〜5の整数であり、複素環式基の1または2個の環炭素原子はオキソ(=O)部分で置換されていてもよく、前記R基のアルキル、アリールおよび複素環式部分は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、−NR1R2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、およびC1−C6アルコキシから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、R1およびR2は式1について定義したものである。
本発明方法の好ましい態様において、反応はトルエン、ベンゼン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ジメトキシエタン、CH2Cl2、CHCl3、ClCH2CH2Cl、N(C1−C6アルキル)3、N(ベンジル)3、およびその混合物よりなる群から選択される溶媒中で実施される。
本発明方法の好ましい態様において、反応は約25〜約175℃の温度で実施される。
(i)触媒はPd2(dba)3またはPd(OAc)2であり、配位子は2−メチル−2’−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル、2−ジメチルアミノ−2’−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル、およびP(R22)3であり、R22はC1−C6アルキル、2−メチル−2’−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニルおよび2−ジメチルアミノ−2’−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニルよりなる群から選択され、塩基は(R)4N、M2CO3、M3PO4、およびMXよりなる群から選択され、Rはそれぞれ独立してH、C1−C6アルキル、−(CR1R2)t(C6−C10アリール)、および−(CR1R2)t(4〜10員複素環)よりなる群から選択され、tは0〜5の整数であり、複素環式基の1または2個の環炭素原子はオキソ(=O)部分で置換されていてもよく、前記R基のアルキル、アリールおよび複素環式部分は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、−NR1R2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、およびC1−C6アルコキシから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、R1およびR2は式1について定義したものであり、MはNa、K、Csよりなる群から選択され、Xはハライドであり、溶媒はトルエン、ベンゼン、キシレン、DME、アセトン、ジオキサン、DMF、DMAC、NMP、およびACNよりなる群から選択される;あるいは
(ii)触媒はPd(OAc)2、PdCl2、Pd(MeCN)2Cl2、Pd(PhCN)2Cl2、およびPd(PPh3)2よりなる群から選択され、配位子はPh4PXであり、XはCl、BrおよびIよりなる群から選択され、塩基はNaOAcまたはNNジメチルグリシンであり、溶媒はDMF、DMAC、水、ジオキサン、THF、ACNおよびNMPよりなる群から選択される;あるいは
(iii)触媒はPd(OAc)2、PdCl2、Pd(MeCN)2Cl2、およびPd(PhCN)2Cl2よりなる群から選択され、配位子はP(OR)3であり、ここでRはEt、iPr、Ph、2,4−ジt−BuPhおよびArよりなる群から選択され、塩基は(R)4N、M2CO3、およびMO2CRよりなる群から選択され、これらにおいてMはNa、K、Csよりなる群から選択され、Rはそれぞれ独立してH、C1−C6アルキル、−(CR1R2)t(C6−C10アリール)、および−(CR1R2)t(4〜10員複素環)よりなる群から選択され、tは0〜5の整数であり、複素環式基の1または2個の環炭素原子はオキソ(=O)部分で置換されていてもよく、前記R基のアルキル、アリールおよび複素環式部分は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、−NR1R2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、およびC1−C6アルコキシから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、R1およびR2は式1について定義したものであり、溶媒はDMF、DMAC、水、ジオキサン、THF、ACNおよびNMPよりなる群から選択される;あるいは
(iv)触媒は下記よりなる群から選択され:
(v)触媒はPd2(dba)3であり、配位子は配位子4または5であり、塩基は(R)4NまたはM2CO3であり、MはNa、K、Csよりなる群から選択され、Rはそれぞれ独立してH、C1−C6アルキル、−(CR1R2)t(C6−C10アリール)、および−(CR1R2)t(4〜10員複素環)よりなる群から選択され、tは0〜5の整数であり、複素環式基の1または2個の環炭素原子はオキソ(=O)部分で置換されていてもよく、前記R基のアルキル、アリールおよび複素環式部分は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、−NR1R2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、およびC1−C6アルコキシから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、R1およびR2は式1について定義したものであり、溶媒はトルエン、ベンゼン、キシレン、DME、アセトン、ジオキサン、DMF、DMACおよびNMPよりなる群から選択される。
(i)触媒はPd2(dba)3またはPd(OAc)2であり、配位子は2−メチル−2’−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル、2−ジメチルアミノ−2’−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル、およびP(R22)3であり、R22はC1−C6アルキル、2−メチル−2’−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニルおよび2−ジメチルアミノ−2’−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニルよりなる群から選択され、塩基はM2CO3、M3PO4、およびMXよりなる群から選択され、MはNa、K、Cs、および(R)4Nよりなる群から選択され、Rはそれぞれ独立してH、C1−C6アルキル、−(CR1R2)t(C6−C10アリール)、および−(CR1R2)t(4〜10員複素環)よりなる群から選択され、tは0〜5の整数であり、複素環式基の1または2個の環炭素原子はオキソ(=O)部分で置換されていてもよく、前記R基のアルキル、アリールおよび複素環式部分は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、−NR1R2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、およびC1−C6アルコキシから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、R1およびR2は式1について定義したものであり、溶媒はトルエン、ベンゼン、キシレン、DME、アセトン、ジオキサン、DMF、DMAC、NMP、およびACNよりなる群から選択される;あるいは
(ii)触媒はPd(OAc)2、PdCl2、Pd(MeCN)2Cl2、Pd(PhCN)2Cl2、およびPd(PPh3)2よりなる群から選択され、配位子はPh4PXであり、XはCl、BrおよびIよりなる群から選択され、塩基はNaOAcまたはNNジメチルグリシンであり、溶媒はDMF、DMAC、水、ジオキサン、THF、ACNおよびNMPよりなる群から選択される;あるいは
(iii)触媒は下記よりなる群から選択され:
(iv)触媒はPd2(dba)3であり、配位子は下記のものであり:
R16およびR17は、それぞれ独立してH、C1−C6アルキル、および−CH2OHから選択され、あるいはR16とR17は−CH2CH2−または−CH2CH2CH2−として一緒になっていてもよく;
R9は、非芳香族単環式環、縮合もしくは架橋した二環式環、またはスピロ環式環であり、この環は3〜12個の炭素原子を含み、それらのうち0〜3個の炭素原子は独立してN、O、S(O)j(ここでjは0〜2の整数である)、および−NR1−から選択されるヘテロ部分と交換されていてもよく、ただし2個のO原子、2個のS(O)j部分、O原子とS(O)j部分、N原子とS原子、またはN原子とO原子が環内で互いに直接結合することはなく、その環の炭素原子は1または2個のR8基で置換されていてもよく、R1およびR2は、それぞれ独立してHおよびC1−C6アルキルから選択され、R8は、それぞれ独立してオキソ(=O)、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C10アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、
MはH、B(R19)2、Al(R20)2、Sn(R21)3、MgW、またはZnWよりなる群から選択され、R19は9−BBN、C1−C10アルキル、C1−C10アルコキシ、C3−C10シクロアルキルおよびハロよりなる群から選択され、R20はC1−C10アルキル、C1−C10アルコキシ、C3−C10シクロアルキルおよびハロよりなる群から選択され、R21はC1−C10アルキルであり、WはCl、BrまたはIであり;
R16およびR17は、それぞれ独立してH、C1−C6アルキル、および−CH2OHから選択され、あるいはR16とR17は−CH2CH2−または−CH2CH2CH2−として一緒になっていてもよく;
R9は、非芳香族単環式環、縮合もしくは架橋した二環式環、またはスピロ環式環であり、この環は3〜12個の炭素原子を含み、それらのうち0〜3個の炭素原子は独立してN、O、S(O)j(ここでjは0〜2の整数である)、および−NR1−から選択されるヘテロ部分と交換されていてもよく、ただし2個のO原子、2個のS(O)j部分、O原子とS(O)j部分、N原子とS原子、またはN原子とO原子が環内で互いに直接結合することはなく、その環の炭素原子は1または2個のR8基で置換されていてもよく、R1およびR2は、それぞれ独立してHおよびC1−C6アルキルから選択され、R8は、それぞれ独立してオキソ(=O)、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C10アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、
R16およびR17は、それぞれ独立してH、C1−C6アルキル、および−CH2OHから選択され、あるいはR16とR17は−CH2CH2−または−CH2CH2CH2−として一緒になっていてもよく;
R13は、−NR1R14または−OR14であり;R14は、H、R15、−C(O)R15、−SO2R15、−C(O)NR15R7、−SO2NR15R7、または−CO2R15であり;R15は、R18、−(CR1R2)t(C6−C10アリール)、−(CR1R2)t(4〜10員複素環)であり、R1およびR2は、それぞれ独立してHおよびC1−C6アルキルから選択され、tは0〜5の整数であり、複素環式基の1または2個の環炭素原子はオキソ(=O)部分で置換されていてもよく、前記R15基のアリールおよび複素環式部分は、1〜3個のR8置換基で置換されていてもよく;R18はC1−C6アルキルであり、NもしくはO原子に、またはS(O)j(ここでjは0〜2の整数である)に結合していない各炭素はR12置換基で置換されていてもよく;R12は、
あるいは、R6とR7、またはR6aとR7は、窒素原子(同一窒素原子、またはたとえば−C(O)もしくは−SO2−による結合によって互いに近接した2個の別個の窒素原子を含む)に結合した場合、一緒になって4〜10員複素環式環を形成してもよく、これはR6、R6aおよびR7が結合している窒素のほか、N、N(R1)、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ部分をさらに含むことができ、ただし2個のO原子、2個のS原子、またはO原子とS原子が互いに直接結合することはなく;
R8は、それぞれ独立してオキソ(=O)、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C10アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、
MはH、B(R19)2、Al(R20)2、Sn(R21)3、MgW、またはZnWよりなる群から選択され、R19は9−BBN、C1−C10アルキル、C1−C10アルコキシ、C3−C10シクロアルキルおよびハロよりなる群から選択され、R20はC1−C10アルキル、C1−C10アルコキシ、C3−C10シクロアルキルおよびハロよりなる群から選択され、R21はC1−C10アルキルであり、WはCl、BrまたはIであり;
R16およびR17は、それぞれ独立してH、C1−C6アルキル、および−CH2OHから選択され、あるいはR16とR17は−CH2CH2−または−CH2CH2CH2−として一緒になっていてもよく;
R13は、−NR1R14または−OR14であり、R14は、H、R15、−C(O)R15、−SO2R15、−C(O)NR15R7、−SO2NR15R7、または−CO2R15であり、R15は、R18、−(CR1R2)t(C6−C10アリール)、−(CR1R2)t(4〜10員複素環)であり、R1およびR2は、それぞれ独立してHおよびC1−C6アルキルから選択され、tは0〜5の整数であり、複素環式基の1または2個の環炭素原子はオキソ(=O)部分で置換されていてもよく、前記R15基のアリールおよび複素環式部分は、1〜3個のR8置換基で置換されていてもよく、R18は、C1−C6アルキルであり、NもしくはO原子に、またはS(O)j(ここでjは0〜2の整数である)に結合していない各炭素はR12置換基で置換されていてもよく;R12は、
あるいは、R6とR7、またはR6aとR7は、窒素原子(同一窒素原子、またはたとえば−C(O)もしくは−SO2−による結合によって互いに近接した2個の別個の窒素原子を含む)に結合した場合、一緒になって4〜10員複素環式環を形成してもよく、これはR6、R6aおよびR7が結合している窒素のほか、N、N(R1)、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ部分をさらに含むことができ、ただし2個のO原子、2個のS原子、またはO原子とS原子が互いに直接結合することはなく;
R8は、それぞれ独立してオキソ(=O)、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C10アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、
本明細書中で用いる用語”アルキル”は、別途指示しない限り、直鎖、環式(単環式または多環式部分を含む)または分枝鎖部分をもつ飽和一価炭化水素基を含む。環式部分を含むアルキル基が少なくとも3個の炭素原子を含有しなければならないことは理解される。
本明細書中で用いる用語”アルケニル”は、別途指示しない限り、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合をもつ前記アルキル基を含む。
本明細書中で用いる用語”アリール”または”Ar”は、別途指示しない限り、芳香族炭化水素から1個の水素の除去により誘導される有機基、たとえばフェニルまたはナフチルを含む。”アリール”または”Ar”は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR6、−C(O)R6、−C(O)OR6、−OC(O)R6、−NR6C(O)R7、−C(O)NR6R7、−NR6R7、−NR6OR7、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−(CR1R2)t(C6−C10アリール)、および−(CR1R2)t(4〜10員複素環)から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく、tは0〜5の整数であり、t、R1、R2、R6、およびR7は式1について定義したものである。
本明細書中で用いる用語”4〜10員複素環式”は、別途指示しない限り、それぞれO、SおよびNから選択される1個以上の異種原子を含有する芳香族および非芳香族複素環式基であって、各複素環式基がその環系中に4〜10個の原子をもつものを含む。非芳香族複素環式基にはそれらの環系中に4個の原子のみを含む基が含まれるが、芳香族複素環式基はそれらの環系中に少なくとも5個の原子をもたなければならない。複素環式基には、ベンゾ縮合環系および1個以上のオキソ部分で置換された環系が含まれる。4員複素環式基の例は、アゼチジニル(アゼチジンから誘導)である。5員複素環式基の例はチアゾリルであり、10員複素環式基の例はキノリニルである。非芳香族複素環式基の例は下記のものである:ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、インドリニル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ジオキサニル、1,3−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3H−インドリルおよびキノリジニル。芳香族複素環式基の例は下記のものである:ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニル。前記化合物から誘導される以上の基は、可能ならばC−結合またはN−結合できる。たとえばピロールから誘導される基はピロール−1−イル(N−結合)またはピロール−3−イル(C−結合)であってよい。
本明細書中で用いる用語”DME”は、別途指示しない限り、ジメトキシエタンを意味する。
本明細書中で用いる用語”DMAC”は、別途指示しない限り、ジメチルアセトアミドを意味する。
本明細書中で用いる用語”NMP”は、別途指示しない限り、N−メチルピロリジノンを意味する。
本明細書中で用いる用語”BINAP”は、別途指示しない限り、次式により表わされる:
本明細書中で用いる用語”DBA”は、別途指示しない限り、ジベンゾアントラセンを意味する。
本明細書中で用いる用語”dppp”は、別途指示しない限り、Ph2P(CH2)3PPh2を意味する。
本明細書中で用いる用語”dippb”は、別途指示しない限り、iPr2P(CH2)4PiPr2を意味する。
本明細書中で用いる用語”触媒1”は、別途指示しない限り、次式により表わされる:
本明細書中で用いる用語”R”は、別途指示しない限り、それが独立してH、C1−C6アルキル、−(CR1R2)t(C6−C10アリール)、および−(CR1R2)t(4〜10員複素環)よりなる群から選択されことを意味し、これらにおいてtは0〜5の整数であり、複素環式基の1または2個の環炭素原子はオキソ(=O)部分で置換されていてもよく、前記R基のアルキル、アリールおよび複素環式部分は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、−NR1R2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、およびC1−C6アルコキシから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、R1およびR2は式1について定義したものである。
本発明化合物の製造について挙げることができる一般的な合成法は、下記に示されている:USP5,747,498(1998年5月5日交付)、米国特許出願No.08/953078(1997年10月17日出願)、WO98/02434(1998年1月22日公開)、WO98/02438(1998年1月22日公開)、WO96/40142(1996年12月19日公開)、WO96/09294(1996年3月6日公開)、WO97/03069(1997年1月30日公開)、WO95/19774(1995年7月27日公開)、およびWO97/13771(1997年4月17日公開)。他の方法が米国特許出願No.09/488,350(2000年1月20日出願)および09/488,378(2000年1月20日出願)に述べられている。以上の特許および特許出願の全体を本明細書に援用する。ある出発物質は当業者に慣用される方法に従って製造でき、当業者に慣用される方法に従ってある合成修飾を行うことができる。6−ヨードキナゾリノン類を製造するための標準法は、Stevenson,T.M.,Kazmierczak,F.,Leonard,N.J.,J.Org.Chem.,1986,51,5,p.616に示されている。パラジウム触媒によるボロン酸結合は、Miyaura,N.,Yanagi,T.,Suzuki,A.Syn.Comm.1981,11,7,p.513に記載されている。パラジウム触媒によるヘック結合は、Heck et al.,Organic Reactions,1982,27,345、またはCabri et al.,Acc.Chem.Res.,1995,28,2に記載されている。パラジウム触媒によるハロゲン化アリールへの末端アルキンの結合の例としてはCastro et al.,J.Org.Chem.,1963,28,3136またはSonogashira et al.,Sunthesis,1977,777を参照されたい。末端アルキン合成は、適宜置換/保護されたアルデヒド類を用い、下記の記載に従って実施できる:Colvin,E.W.J.et al.,Chem.Soc.Perkin Trans.I,1977,869;Gilbert,J.C.et al.,J.Org.Chem.,47,10,1982;Hauske,J.R.et al.,Tel.Lett.,33,26,1992,3715;Ohira,S.et al.,J.Chem.Soc.Chem.Commun.,9,1992,721;Trost,B.M.J.Amer.Chem.Soc.,119,4,1997,698;またはMarshall,J.A.et al.,J.Org.Chem.,62,13,1997,4313。
前記の反応経路で考察または説明した各反応において、圧力は別途指示しない限り決定的ではない。約0.5〜約5気圧の圧力が一般に許容され、周囲圧力、すなわち約1気圧が便宜上好ましい。
実施例1
6−ヨード−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン
2−メトキシ−酢酸プロパルギルアミド
スズキ結合反応による6−(N−メトキシアセチル−3−アミノ−プロペン−1−イル)−4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリンの製造
2−メトキシ−酢酸プロパルギルアミド−9−BBNの製造
スズキ結合反応による6−(N−メトキシアセチル−3−アミノ−プロペン−1−イル)−4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリンの製造
ヘック結合反応による6−(N−メトキシアセチル−3−アミノ−プロペン−1−イル)−4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリンの製造
窒素雰囲気、還流冷却器、油浴およびオーバーヘッド撹拌機を備えた丸底フラスコに、5容量の無水DMFを装入し、溶媒を窒素でパージした。フラスコに0.04当量の酢酸パラジウムを添加し、混合物を窒素でパージし、次いで0.08当量のトリフェニルホスフィンを添加し、混合物を再び窒素でパージした。混合物を撹拌すると赤色溶液が得られた(約30〜60分)。撹拌期間後、溶液を窒素でパージし、2当量の酢酸ナトリウム、1当量の(6−ヨード−キナゾリン−4−イル)−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−アミン、および1.1当量のN−アリル−2−メトキシ−アセトアミドをフラスコに装入した。混合物を再び窒素でパージし、100℃に4〜6時間加熱した。反応の完了(HPLCにより判定)後、10容量の1N HClで反応停止した。水層を分離し、20容量のEtOAcで1回、再抽出した。水層を6N NaOHでpH9の塩基性にした。生成物を水層からEtOAc(20容量で1回、次いで10容量で1回)により抽出した。有機層を分離し、濃縮して低容量にし、残留する酢酸エチルをアセトニトリルで置換した。溶液を一夜撹拌すると、生成物6−(N−メトキシアセチル−3−アミノ−プロペン−1−イル)−4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリンが沈殿した。次いで固体を粗砕し、濾過した。
6−クロロ−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン
ヘック結合反応による6−(N−メトキシアセチル−3−アミノ−プロペン−1−イル)−4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリンの製造
反応フラスコに、DMF(5容量)、トリ−t−ブチルホスフィン(0.06当量)および酢酸パラジウム(0.04当量)を装入することにより、ヘック反応を実施した。反応物に窒素を装入し、30分間撹拌した。撹拌後、反応物に10.0gの(6−クロロ−キナゾリン−4−イル)−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−アミン、および1.1当量のN−アリル−2−メトキシ−アセトアミド、および酢酸ナトリウム(2当量)を装入した。反応物を分離し、100℃に24時間加熱した。冷却後、HPLCによれば反応は完了したとみなされた。続いて1N HCl(10容量)および酢酸エチル(20容量)の装入により仕上げ処理した。分離後、水層を20容量の酢酸エチルで1回洗浄した。次いで水層に0.05重量当量のCelite、0.05重量当量のDarco、10容量の酢酸エチル、0.76容量のTHF、および15容量の3N NaOHを装入した。混合物を30分間撹拌し、Celiteで濾過した。層を分離し、生成物層(有機層)を20容量のブラインで1回洗浄した。次いで生成物層を濃縮して低容量にし、残留する水を過剰の酢酸エチルとの共沸蒸留により除去した。最終溶液を濃縮して低容量にした。溶液を一夜撹拌すると、生成物6−(N−メトキシアセチル−3−アミノ−プロペン−1−イル)−4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリンが沈殿した。次いで固体を粗砕し、濾過した。
Claims (15)
- 式1の化合物
pは、0〜4の整数であり;
R1およびR2は、それぞれ独立してHおよびC1−C6アルキルから選択され;
R3は、−(CR1R2)t(4〜10員複素環)であり、ここでtは0〜5の整数であり、この複素環式基はベンゼン環またはC5−C8シクロアルキル基に縮合していてもよく、前記R3基の−(CR1R2)t−部分は炭素−炭素二重結合または三重結合を含むこともでき、その場合、tは2〜5の整数であり、前記の縮合していてもよい環を含めてR3基は1〜5個のR8基で置換されていてもよく;
R4は、−C≡C−(CR16R17)tR9、−C=C−(CR16R17)t−R9、−C≡C−(CR16R17)kR13、または−C=C−(CR16R17)kR13であり、これらにおいてR9への結合点はR9基の炭素原子を介したものであり、kはそれぞれ1〜3の整数であり、tはそれぞれ0〜5の整数であり、mはそれぞれ0〜3の整数であり;
R5は、それぞれ独立してハロ、ヒドロキシ、−NR1R2、C1−C6アルキル、トリフルオロメチル、C1−C6アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−NR6C(O)R1、−C(O)NR6R7、−SO2NR6R7、−NR6C(O)R7R1、および−NR6C(O)OR7から選択され;
R6、R6aおよびR7は、それぞれ独立してH、C1−C6アルキル、−(CR1R2)t(C6−C10アリール)、および−(CR1R2)t(4〜10員複素環)から選択され、これらにおいてtは0〜5の整数であり、複素環式基の1または2個の環炭素原子はオキソ(=O)部分で置換されていてもよく、これらR6およびR7基のアルキル、アリールおよび複素環式部分は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、−NR1R2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ヒドロキシおよびC1−C6アルコキシから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、R6とR7、またはR6aとR7は、窒素原子(同一窒素原子、またはたとえば−C(O)もしくは−SO2−による結合によって互いに近接した2個の別個の窒素原子を含む)に結合した場合、一緒になって4〜10員複素環式環を形成してもよく、これはR6、R6aおよびR7が結合している窒素のほか、N、N(R1)、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ部分をさらに含むことができ、ただし2個のO原子、2個のS原子、またはO原子とS原子が互いに直接結合することはなく;
R8は、それぞれ独立してオキソ(=O)、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C10アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、
R9は、非芳香族単環式環、縮合もしくは架橋した二環式環、またはスピロ環式環であり、この環は3〜12個の炭素原子を含み、それらのうち0〜3個の炭素原子は独立してN、O、S(O)j(ここでjは0〜2の整数である)、および−NR1−から選択されるヘテロ部分と交換されていてもよく、ただし2個のO原子、2個のS(O)j部分、O原子とS(O)j部分、N原子とS原子、またはN原子とO原子が環内で互いに直接結合することはなく、その環の炭素原子は1または2個のR8基で置換されていてもよく;
R11は、それぞれ独立してR8の定義に示した置換基から選択され、ただしR11はオキソ(=O)ではなく;
R12は、
R13は、−NR1R14または−OR14であり;
R14は、H、R15、−C(O)R15、−SO2R15、−C(O)NR15R7、−SO2NR15R7、または−CO2R15であり;
R15は、R18、−(CR1R2)t(C6−C10アリール)、−(CR1R2)t(4〜10員複素環)であり、tは0〜5の整数であり、複素環式基の1または2個の環炭素原子はオキソ(=O)部分で置換されていてもよく、前記R15基のアリールおよび複素環式部分は、1〜3個のR8置換基で置換されていてもよく;
R16およびR17は、それぞれ独立してH、C1−C6アルキル、および−CH2OHから選択され、あるいはR16とR17は−CH2CH2−または−CH2CH2CH2−として一緒になっていてもよく;
R18は、C1−C6アルキルであり、NもしくはO原子に、またはS(O)j(ここでjは0〜2の整数である)に結合していない各炭素はR12で置換されていてもよく;
ハロゲノ、SOもしくはSO2基に、またはN、OもしくはS原子に結合していないCH3(メチル)、CH2(メチレン)、またはCH(メチン)基を含む前記の置換基はいずれも、ヒドロキシ、ハロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシおよび−NR1R2から選択される基で置換されていてもよい]、
その医薬的に許容できる塩類、溶媒和物およびプロドラッグの製造方法であって、式2の化合物:
- 式1の化合物
pは、0〜4の整数であり;
R1およびR2は、それぞれ独立してHおよびC1−C6アルキルから選択され;
R3は、−(CR1R2)t(4〜10員複素環)であり、ここでtは0〜5の整数であり、この複素環式基はベンゼン環またはC5−C8シクロアルキル基に縮合していてもよく、前記R3基の−(CR1R2)t−部分は炭素−炭素二重結合または三重結合を含むこともでき、その場合、tは2〜5の整数であり、前記の縮合していてもよい環を含めてR3基は1〜5個のR8基で置換されていてもよく;
R4は、−C≡C−(CR16R17)tR9、−C=C−(CR16R17)t−R9、−C≡C−(CR16R17)kR13、または−C=C−(CR16R17)kR13であり、これらにおいてR9への結合点はR9基の炭素原子を介したものであり、kはそれぞれ1〜3の整数であり、tはそれぞれ0〜5の整数であり、mはそれぞれ0〜3の整数であり;
R5は、それぞれ独立してハロ、ヒドロキシ、−NR1R2、C1−C6アルキル、トリフルオロメチル、C1−C6アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−NR6C(O)R1、−C(O)NR6R7、−SO2NR6R7、−NR6C(O)R7R1、および−NR6C(O)OR7から選択され;
R6、R6aおよびR7は、それぞれ独立してH、C1−C6アルキル、−(CR1R2)t(C6−C10アリール)、および−(CR1R2)t(4〜10員複素環)から選択され、これらにおいてtは0〜5の整数であり、複素環式基の1または2個の環炭素原子はオキソ(=O)部分で置換されていてもよく、これらR6およびR7基のアルキル、アリールおよび複素環式部分は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、−NR1R2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ヒドロキシおよびC1−C6アルコキシから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、R6とR7、またはR6aとR7は、窒素原子(同一窒素原子、またはたとえば−C(O)もしくは−SO2−による結合によって互いに近接した2個の別個の窒素原子を含む)に結合した場合、一緒になって4〜10員複素環式環を形成してもよく、これはR6、R6aおよびR7が結合している窒素のほか、N、N(R1)、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ部分をさらに含むことができ、ただし2個のO原子、2個のS原子、またはO原子とS原子が互いに直接結合することはなく;
R8は、それぞれ独立してオキソ(=O)、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C10アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、
R9は、非芳香族単環式環、縮合もしくは架橋した二環式環、またはスピロ環式環であり、この環は3〜12個の炭素原子を含み、それらのうち0〜3個の炭素原子は独立してN、O、S(O)j(ここでjは0〜2の整数である)、および−NR1−から選択されるヘテロ部分と交換されていてもよく、ただし2個のO原子、2個のS(O)j部分、O原子とS(O)j部分、N原子とS原子、またはN原子とO原子が環内で互いに直接結合することはなく、その環の炭素原子は1または2個のR8基で置換されていてもよく;
R11は、それぞれ独立してR8の定義に示した置換基から選択され、ただしR11はオキソ(=O)ではなく;
R12は、
R13は、−NR1R14または−OR14であり;
R14は、H、R15、−C(O)R15、−SO2R15、−C(O)NR15R7、−SO2NR15R7、または−CO2R15であり;
R15は、R18、−(CR1R2)t(C6−C10アリール)、−(CR1R2)t(4〜10員複素環)であり、tは0〜5の整数であり、複素環式基の1または2個の環炭素原子はオキソ(=O)部分で置換されていてもよく、前記R15基のアリールおよび複素環式部分は、1〜3個のR8置換基で置換されていてもよく;
R16およびR17は、それぞれ独立してH、C1−C6アルキル、および−CH2OHから選択され、あるいはR16とR17は−CH2CH2−または−CH2CH2CH2−として一緒になっていてもよく;
R18は、C1−C6アルキルであり、NもしくはO原子に、またはS(O)j(ここでjは0〜2の整数である)に結合していない各炭素はR12で置換されていてもよく;
ハロゲノ、SOもしくはSO2基に、またはN、OもしくはS原子に結合していないCH3(メチル)、CH2(メチレン)、またはCH(メチン)基を含む前記の置換基はいずれも、ヒドロキシ、ハロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシおよび−NR1R2から選択される基で置換されていてもよい]、
その医薬的に許容できる塩類、溶媒和物およびプロドラッグの製造方法であって、
式3の化合物:
- 請求項1または2記載の方法であって、R3は−(CR1R2)t(4〜10員複素環)であり、tは0〜5の整数であり、前記R3基は1〜3個のR8基で置換されていてもよい、前記方法。
- 請求項3記載の方法であって、複素環式基はベンゼン環またはC5−C8シクロアルキル基に縮合していてもよく、前記の縮合していてもよい環を含めて前記R3基は1〜3個のR8基で置換されていてもよい、前記方法。
- 請求項1または2記載の方法であって、R3は1〜3個のR8基で置換されていてもよいピリジン−3−イルである、前記方法。
- 請求項1または2記載の方法であって、R4は−C≡C−(CR16R17)tR9であり、mは0〜3の整数であり、tは0〜5の整数である、前記方法。
- 請求項1または2記載の方法であって、R4は−C≡C−(CR16R17)tR9であり、mは0〜3の整数であり、tは0〜5の整数であり、R9は3−ピペリジニルおよび4−ピペリジニルから選択され、これらはそれぞれ1または2個のR8基で置換されていてもよい、前記方法。
- 請求項1または2記載の方法であって、R4は−C=C−(CR16R17)t−R9であり、mは0〜3の整数であり、tは0〜5の整数である、前記方法。
- 請求項1または2記載の方法であって、R4は−C=C−(CR16R17)t−R9であり、mは0〜3の整数であり、tは0〜5の整数であり、R9は3−ピペリジニルおよび4−ピペリジニル(1または2個のR8基で置換されていてもよい)から選択される、前記方法。
- 請求項1または2記載の方法であって、R4は−C≡C−(CR16R17)kR13であり、kは1〜3の整数であり、mは0〜3の整数である、前記方法。
- 請求項1または2記載の方法であって、製造される化合物が下記よりなる群から選択される、前記方法:
(+)−[3−メチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−(6−ピペリジン−3−イルエチニル−キナゾリン−4−イル)−アミン;
2−メトキシ−N−(3−{4−[3−メチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロプ−2−イニル)−アセトアミド;
(+)−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−(6−ピペリジン−3−イルエチニル−キナゾリン−4−イル)−アミン;
[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−(6−ピペリジン−4−イルエチニル−キナゾリン−4−イル)−アミン;
2−メトキシ−N−(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロプ−2−イニル)−アセトアミド;
2−フルオロ−N−(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロプ−2−イニル)−アセトアミド;
E−2−メトキシ−N−(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−アセトアミド;
[3−メチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−(6−ピペリジン−4−イルエチニル−キナゾリン−4−イル)−アミン;
2−メトキシ−N−(1−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イルエチニル}−シクロプロピル)−アセトアミド;
E−N−(3−{4−[3−クロロ−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−2−メトキシ−アセトアミド;
N−(3−{4−[3−クロロ−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロプ−2−イニル)−アセトアミド;
N−(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロプ−2−イニル)−アセトアミド;
E−N−(3−{4−[3−クロロ−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−アセトアミド;
E−2−エトキシ−N−(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−アセトアミド;
1−エチル−3−(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロプ−2−イニル)−尿素;
ピペラジン−1−カルボン酸(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロプ−2−イニル)−アミド;
(+)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロプ−2−イニル)−アミド;
2−ジメチルアミノ−N−(3−{4−[3−メチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロプ−2−イニル)−アセトアミド;
E−N−(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−メタンスルホンアミド;
イソオキサゾール−5−カルボン酸(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロプ−2−イニル)−アミド;
1−(1,1−ジメチル−3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロプ−2−イニル)−3−エチル−尿素;
ならびに前記化合物の医薬的に許容できる塩類、プロドラッグおよび溶媒和物。 - 式M−C=C−(CR16R17)t−R9の化合物であって、
式中:MはH、B(R19)2、Al(R20)2、Sn(R21)3、MgW、またはZnWよりなる群から選択され、R19は9−BBN、C1−C10アルキル、C1−C10アルコキシ、C3−C10シクロアルキルおよびハロよりなる群から選択され、R20はC1−C10アルキル、C1−C10アルコキシ、C3−C10シクロアルキルおよびハロよりなる群から選択され、R21はC1−C10アルキルであり、WはCl、BrまたはIであり;
R16およびR17は、それぞれ独立してH、C1−C6アルキル、および−CH2OHから選択され、あるいはR16とR17は−CH2CH2−または−CH2CH2CH2−として一緒になっていてもよく;
R9は、非芳香族単環式環、縮合もしくは架橋した二環式環、またはスピロ環式環であり、この環は3〜12個の炭素原子を含み、それらのうち0〜3個の炭素原子は独立してN、O、S(O)j(ここでjは0〜2の整数である)、および−NR1−から選択されるヘテロ部分と交換されていてもよく、ただし2個のO原子、2個のS(O)j部分、O原子とS(O)j部分、N原子とS原子、またはN原子とO原子が環内で互いに直接結合することはなく、その環の炭素原子は1または2個のR8基で置換されていてもよく、R1およびR2は、それぞれ独立してHおよびC1−C6アルキルから選択され、R8は、それぞれ独立してオキソ(=O)、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C10アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、
前記化合物。 - 式H−C≡C−(CR16R17)kR13の化合物であって、
式中:R16およびR17は、それぞれ独立してH、C1−C6アルキル、および−CH2OHから選択され、あるいはR16とR17は−CH2CH2−または−CH2CH2CH2−として一緒になっていてもよく;
R13は、−NR1R14または−OR14であり;R14は、H、R15、−C(O)R15、−SO2R15、−C(O)NR15R7、−SO2NR15R7、または−CO2R15であり;R15は、R18、−(CR1R2)t(C6−C10アリール)、−(CR1R2)t(4〜10員複素環)であり、R1およびR2は、それぞれ独立してHおよびC1−C6アルキルから選択され、tは0〜5の整数であり、複素環式基の1または2個の環炭素原子はオキソ(=O)部分で置換されていてもよく、前記R15基のアリールおよび複素環式部分は、1〜3個のR8置換基で置換されていてもよく;R18はC1−C6アルキルであり、NもしくはO原子に、またはS(O)j(ここでjは0〜2の整数である)に結合していない各炭素はR12置換基で置換されていてもよく;R12は、
あるいは、R6とR7、またはR6aとR7は、窒素原子(同一窒素原子、またはたとえば−C(O)もしくは−SO2−による結合によって互いに近接した2個の別個の窒素原子を含む)に結合した場合、一緒になって4〜10員複素環式環を形成してもよく、これはR6、R6aおよびR7が結合している窒素のほか、N、N(R1)、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ部分をさらに含むことができ、ただし2個のO原子、2個のS原子、またはO原子とS原子が互いに直接結合することはなく;
R8は、それぞれ独立してオキソ(=O)、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C10アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、
前記化合物。 - 式M−C=C−(CR16R17)kR13の化合物であって、
式中:MはH、B(R19)2、Al(R20)2、Sn(R21)3、MgW、またはZnWよりなる群から選択され、R19は9−BBN、C1−C10アルキル、C1−C10アルコキシ、C3−C10シクロアルキルおよびハロよりなる群から選択され、R20はC1−C10アルキル、C1−C10アルコキシ、C3−C10シクロアルキルおよびハロよりなる群から選択され、R21はC1−C10アルキルであり、WはCl、BrまたはIであり;
R16およびR17は、それぞれ独立してH、C1−C6アルキル、および−CH2OHから選択され、あるいはR16とR17は−CH2CH2−または−CH2CH2CH2−として一緒になっていてもよく;
R13は、−NR1R14または−OR14であり、R14は、H、R15、−C(O)R15、−SO2R15、−C(O)NR15R7、−SO2NR15R7、または−CO2R15であり、R15は、R18、−(CR1R2)t(C6−C10アリール)、−(CR1R2)t(4〜10員複素環)であり、R1およびR2は、それぞれ独立してHおよびC1−C6アルキルから選択され、tは0〜5の整数であり、複素環式基の1または2個の環炭素原子はオキソ(=O)部分で置換されていてもよく、前記R15基のアリールおよび複素環式部分は、1〜3個のR8置換基で置換されていてもよく、R18は、C1−C6アルキルであり、NもしくはO原子に、またはS(O)j(ここでjは0〜2の整数である)に結合していない各炭素はR12置換基で置換されていてもよく;R12は、
あるいは、R6とR7、またはR6aとR7は、窒素原子(同一窒素原子、またはたとえば−C(O)もしくは−SO2−による結合によって互いに近接した2個の別個の窒素原子を含む)に結合した場合、一緒になって4〜10員複素環式環を形成してもよく、これはR6、R6aおよびR7が結合している窒素のほか、N、N(R1)、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ部分をさらに含むことができ、ただし2個のO原子、2個のS原子、またはO原子とS原子が互いに直接結合することはなく;
R8は、それぞれ独立してオキソ(=O)、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C10アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、
前記化合物。
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