JP2005504322A - 化学療法に対する感受性を予測する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
本発明は、癌治療の領域に関し、より具体的には、化学療法的治療を受けている患者のグルタチオン(GSH)又はGSH関連酵素グルタチオン−S−トランスフェラーゼ(GST)の血中レベルを測定することにより、その患者の化学療法に対する感受性を予測する方法に関する。
【背景技術】
【0002】
高レベルのGSH又はGSTは、例えば、アルキル化剤(例えば、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、マスタード系、BCNU)、白金錯体(例えば、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチン)並びにアントラサイクリン系(例えば、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン及びダウノルビシン)のようないくつかの抗腫瘍薬に対する抵抗性を付与するため、グルタチオン(GSH)又は(GST)のレベルは、細胞障害性抗腫瘍治療に対する応答と相関していることが、当技術分野において既知である[Biochem.Pharmacol 35:3405−3409(1986)]。
【0003】
GSH及びGSTは、いずれも、例えば、血球、血漿、血清、循環血中芽球及び病理学的(腫瘍)組織のようないくつかのヒト組織に遍在している。
【0004】
GSH及びGSTに関する一般的な参照としては、Cancer Res.54:4313−4320(1994);Brit.J Cancer 72(2):324−326(1995);Drug Discovery Today 3:113−121(1998)を参照のこと。
【0005】
GST、特にGST−πは、大半の腫瘍型において高レベルに存在する。正常組織と比較して増加したGSHのレベル及びGSTの活性が、例えば、胃腸腫瘍、子宮癌、卵巣癌、頭頸癌、肺癌、肉腫、肝臓腫瘍及び血液学的腫瘍を含むいくつかの腫瘍型において見出されている[Cancer Res.49:5225−5229(1989);Clinical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology 27(4.5):337−386(1992)]。
【0006】
GSHは、多数の毒性傷害により生じた細胞損傷に対する重大な防御的役割を果たしている。前臨床研究及び臨床研究によって、GSH/GST過剰発現と、癌又は化学療法に対する癌の応答との間の相関が確立されている。
【0007】
(GSH及びGSH関連酵素GSTからなる)GSHに基づく解毒系の改変も、いくつかの抗新生物剤に対する様々な応答性と関連付けられている。
【0008】
これまでのところ、GSH/GSTを過剰発現している腫瘍においては、従来の化学療法に対する応答率が低いため、療法に対する感受性を予測する新たなマーカーの特定が、極めて重要となっている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
化学療法感受性の評価のために容易に分析されることを可能にするため、比較的非侵入性の起源、例えば、血液又は血液成分から、これらの新たな予測マーカーを特定する必要が、さらに重要であった。
【課題を解決するための手段】
【0010】
本発明者らは、腫瘍組織内GST活性が血中GSHレベルと強く相関しており、従って、血中GSHレベルが腫瘍組織内GST活性の代理マーカーとなり得ることを見出した。
【0011】
従って、患者から血液試料を入手すること、及び腫瘍組織内グルタチオン−S−トランスフェラーゼ(GST)活性の代理マーカーとして血中グルタチオン(GSH)の存在を検出すること、を含む、その必要のある患者の化学療法に対する感受性を予測する方法が、本発明の第一の目的である。
【0012】
従って、本発明の方法によれば、所定の腫瘍が、GSH/GST過剰発現を伴っているか否かを特定することが可能であり、従って最も適切な抗腫瘍療法の選択が可能である。
【0013】
従って、まず、患者から血液試料を入手し、腫瘍組織内グルタチオン−S−トランスフェラーゼ(GST)活性の代理マーカーとして血中グルタチオン(GSH)のレベルを検出し、その血中GSHレベルが、その患者が化学療法剤に対する抵抗性への新規の又は後の進行を示す可能性を指示する範囲にあるか否かを決定することにより、その患者の化学療法に対する感受性を予測すること、及び適切かつ有効な化学療法的治療を選択すること、を含む、その必要のある患者のための適切な化学療法的治療を選択する方法が、本発明のさらなる目的である。
【0014】
換言すると、このようにして検出されたGSHの血中レベルが、患者が、従来の化学療法剤、例えば、アルキル化剤、アントラサイクリン系又は白金錯体に対する抵抗性を示す可能性を示す程に高かった場合には、上記のGSHレベルに基づき、適切かつ有効な化学療法的治療は、GSH/GSTを過剰発現している腫瘍の治療において有効な抗腫瘍剤の投与を含み得る。
【0015】
これに関して、化合物N−(5−{[(5−{[(5−{[(2−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}エチル)アミノ]カルボニル}−1−メチル−lH−ピロール−3−イル)アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)−4−[(2−ブロモアクリロイル)アミノ]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド(内部コードPNU166196)及びその医薬適合性の塩は、従来の抗腫瘍療法に対して不充分に応答性であるか又は抵抗性であることが既知の、GSH/GSTを過剰発現している可能性があると文献に記載されている腫瘍の治療において有効であることが最近明らかとなった。
【0016】
【化1】
の上記化合物、及びGSH/GST系を過剰発現している腫瘍に対するその有効性に関する一般的な参照としては、国際特許出願WO98/04524及びWO01/85144(2001年4月19日出願、2000年5月8日出願の英国特許出願第0011059.3号に基づく優先権を主張)(いずれも、本出願人の出願であり、参照してここに組み込まれる)を参照のこと。
【0017】
従って、好ましくは、適当な療法は、例えば、国際特許出願WO02/28389(2001年10月2日出願の米国特許第09/676770号に基づく優先権を主張)(本出願人の出願であり、参照してここに組み込まれる)に報告された投与スケジュールによる、適切な量の化合物PNU166196の、その必要のある患者への投与を含み得る。
【0018】
本発明の好ましい実施形態によると、化学療法に対する感受性を予測する上記の方法は、例えば、胃腸腫瘍、子宮癌、卵巣癌、頭頸癌、肺癌、肉腫、肝臓腫瘍、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、黒色腫及び血液学的腫瘍を含む、いくつかの腫瘍型において有利に使用され得る。
【0019】
さらに好ましくは、該腫瘍は、肺、頭部及び頸部の癌より選択される。
【0020】
さらに、上記の方法は、例えば、従来の化学療法剤、例えば、アルキル化剤、白金誘導体又はアントラサイクリン系による一次化学療法治療が、とりわけ前述の抵抗性効果の発生のため、期待された結果を与えることができなかった場合に、二次療法として適切な抗腫瘍療法を選択するためにも適用され得る。
【0021】
GSHのアッセイのためのいくつかの方法が技術分野において既知であり、関連するキットは商業的に入手可能である。
【0022】
従って、本発明によれば、血液試料中のGSHレベルを検出するための任意の商業的に入手可能なキットが、便利に利用され得る。
【0023】
この点で、腫瘍組織内GST活性の代理マーカーとして血中GSHレベルを決定するためのキットの使用が、本発明のさらなる目的である。
【0024】
本発明を制限するのではなく例示するため、以下に実施例を与える。
【0025】
(実施例)
以下の実施例は、血液中のGSH検出が、腫瘍組織内GSTレベルの代理マーカーとなることを示すため、血液中のGSHレベルと腫瘍組織内GST活性との間に存在する強い相関を証明するために使用された。
【0026】
前述の通り、図1及び2は、肺癌患者及び頭頸癌患者の血液中のGSHレベルと、該患者の腫瘍組織内GST活性との間の上記の相関を明白に示している。
【0027】
以下の表Iに関しては、肺癌(NSCLC)を有する患者29人及び頭頸癌(SCC)を有する患者23人に由来する組織試料及び血液試料を対象とした。
【0028】
【表1】
【0029】
サンプリング形式
原発腫瘍又は再発腫瘍に由来する組織。組織学的検査に供された試料に隣接している腫瘍組織の試料(≦200mg)が、各患者から収集された。組織試料は、直ちに砕かれた氷に入れられた。試料は、切除から30分(最大1時間)以内に液体窒素中で凍結させられた。
【0030】
血液(原発腫瘍の治療前又は失敗の時点)。血液(15ml)が、予め冷却されたシリンジに収集され、以下のように処理された。
【0031】
3mlが、K3EDTA(又は、ACD−A液)チューブに分配され、−20℃で保管された(全血)。
【0032】
分析法
GSH量。細胞質ゾル中及び全血試料中のGSHレベルが、商業的に入手可能なGSHアッセイキット(Cayman,Ann Arbor,MI,USA)により測定された。このキットは、黄色の化合物(TNB)を生成させるGSHとDTNBとの間の反応に基づく酵素リサイクリング法を利用する。TNB生成の速度は、試料中のGSHの濃度に直接比例する。405nmにおけるTNBの吸光度の測定は、試料中のGSHの正確な推定を提供する。
【0033】
アッセイ中のタンパク質上のスルフヒドリル基による干渉を回避するため、アッセイする前に、試料は10%メタリン酸(MPA)による除タンパクに供された。脱タンパク試料50μl(そのまま、又はキットの洗浄バッファー(Wash Buffer)による1:3希釈)が、製造業者の指示に従い、デュプリケートでアッセイされた。GSH濃度は、25分目の吸光度をGSH濃度(nmol/ml)に対してプロットすることにより入手された標準曲線との比較により測定された。細胞質ゾルGSHレベルは、タンパク質含有量に対して標準化された(nmol/mg)。
【0034】
GST活性。細胞質ゾル10μlが、商業的に入手可能なアッセイキット(Novagen,Darmstadt,Germany)により、製造業者の指示に従い分析された。そのキットは、グルタチオン−S−トランスフェラーゼ(GST)の比色定量酵素アッセイを実施するために設計されている。試料が、供給された反応緩衝液中の1−クロロ−2,4−ジニトロベンゼン(CDNB)基質と合わせられ、反応物の吸光度が、λ=340nmにおいてモニタリングされる。A340の変化の速度は、試料中のGST活性の量に比例する。細胞質ゾル試料について、340nmにおける吸光度が、5分間、30秒毎にモニタリングされた。
【0035】
細胞質ゾル試料について、全ての試料のGST活性が、標準(ヒト胎盤の細胞質ゾル)と比較され、タンパク質1mg当たりのU*として測定された。
【0036】
*U=胎盤のタンパク質1mg当たりの(胎盤10μlのdA/分)
アッセイバリデーション
方法のバリデーションは、感受性、特異性、精密度(アッセイ内、アッセイ間、バッチ間)、較正範囲、異なる貯蔵条件における試薬の安定性及び分析物の安定性を考慮して計画された。
【0037】
GSH
(ゼロ標準のレプリケート8個の平均+3SDとして評価された)分析感度は、0.33nmol/mlであった。
【0038】
機能的感度は、方法の非精密プロファイルをプロットすることにより評価された。10%未満の変動係数(C.V.)を有する最小濃度は、0.4nmol/mlであった。
【0039】
アッセイキットは、GST−レダクターゼと、試料中に含まれる全ての基−SHと反応するDTNBとの間の反応に基づく。全てのチオールタンパク質基が除タンパクにより除去されているため、GST−レダクターゼはGSH基質の特異的な酵素であるため、反応はGSHに特異的なλ=405においてモニタリングされるため、高い特異性が予想される。従って、それ以上の確認実験は実施されなかった。
【0040】
精密度は、5回の連続的なランについて、全血のデュプリケートを分析することより評価された。
【0041】
12%未満のアッセイ間C.V.が入手されたが、アッセイ内C.V.は5%未満のばらつきであった(表5及び6)。
【0042】
校正曲線は、0.6nmol/mlから40nmol/mlの範囲である。
【0043】
全ての試薬は、製造業者により示された期限まで、+4℃で保管されなければならない。
【0044】
開封後、試薬は+4℃で2週間、安定である。
【0045】
試料及び脱タンパク試料は、それぞれ−80℃及び−20℃で保管された場合、最長6ヶ月間安定である。
【0046】
GST活性
分析感度は、ゼロ標準のレプリケート8個により評価され、0.0055U/mlであった。
【0047】
機能的感度は、低活性試料のレプリケート8個で評価された。レプリケートのC.V.が10%未満(9.2%)であったため、対応する平均活性レベル(0.008Uの活性)が、機能的感度と見なされた。
【0048】
活性アッセイキットは、GSTと酵素の特異的基質であるCDNBとの間の酵素反応に基づいている。従って、使用された方法の特異性は、文献(Habig W.H.,1974;Smith D.B.,1988)において充分に証明されている。従って、さらなる確認実験は実施されなかった。
【0049】
正確度は、細胞質ゾル試料の希釈試験により評価された。回収率は、112%から133%であった。
【0050】
精密度は、2つの異なる活性レベルを有する2個の細胞質ゾル試料で評価された。試料のレプリケート4個が、5回の異なるランにおいてアッセイされた。アッセイ間及びアッセイ内のC.V.は、それぞれ、高活性レベル試料においては9%未満、低活性レベル試料においては14%未満のばらつきであった。
【0051】
校正曲線は、0.01dA/分から0.4dA/分の範囲である。
【0052】
全ての試薬が、製造業者により示された期限まで、−20℃で保管されなければならない。
【0053】
試料は、−80℃で保管された場合、最長6ヶ月間安定である。
【0054】
結果
肺癌を有する患者29人及び頭頸癌を有する患者23人に由来する全血において、GSHレベルが測定された。血液中の平均レベルは、肺癌で516nmol/ml(S.D.=117)、頭頸癌で428nmol/ml(S.D.=97)である。
【0055】
【表2】
【0056】
GST活性
血漿中のGST酵素のレベルは低かったため、総GST活性は、細胞質ゾルにおいては測定したが、血漿試料では測定しなかった。実際、本発明者らは、利用可能であった肺癌患者29人のうち21人の血漿試料、及び利用可能であった頭頸癌患者23人のうち15人の血漿試料を試験した。GST活性は、方法の感度閾値に近く、肺試料21個中11個及び頭頸試料15個中3個において検出可能でなかった。
【0057】
GST活性は、肺癌の組織試料29個及び頭頸癌22個において測定された。平均活性は、肺癌組織においては1.72U/Mg(S.D.=0.89)である。頭頸において、平均活性は2.61U/mg(S.D.=1.74)である。
【0058】
【表3】
【0059】
結論
評価された方法は、組織抽出物(GST活性)及び全血(GSHレベル)におけるルーチンな使用のための信頼性及び頑健性を有している。
【0060】
全血GSHと組織GST活性との間には、高度に有意な正の相関が見出された。
【0061】
特に、癌組織内GST活性と全血中GSHレベルとは、肺癌(r=0.53、p=0.003、図1)及び頭頸癌(r=0.89、p<0.0001;図2)において相関していた。
【0062】
【表4】
【0063】
上記の結果は、癌患者の血液試料中のGSHレベルが、腫瘍組織内GST活性の代理マーカーとして使用され得、従って、化学療法に対する患者の応答性がGSH/GST系過剰発現に関連しているか否かを予測することを可能にする、という証拠を明白に提供している。
【図面の簡単な説明】
【0064】
【図1】肺癌患者の、腫瘍組織内GST活性と、対応する全血標本中のGSHレベルとの間の相関。
【図2】頭頸癌患者の、腫瘍組織内GST活性と、対応する全血標本中のGSHレベルとの間の相関。
Claims (13)
- 患者から血液試料を入手すること、及び腫瘍組織内グルタチオン−S−トランスフェラーゼ(GST)活性の代理マーカーとして血中グルタチオン(GSH)の存在を検出することを含む、その必要のある患者の化学療法に対する感受性を予測する方法。
- 所定の腫瘍がGST過剰発現を伴っているか否かを予測することを可能にする、請求項1に記載の方法。
- 腫瘍が、胃腸腫瘍、子宮癌、卵巣癌、頭頸癌、肺癌、肉腫、肝臓腫瘍、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、黒色腫及び血液学的腫瘍からなる群より選択される、請求項2に記載の方法。
- 腫瘍が、頭部、頸部及び肺の癌より選択される、請求項3に記載の方法。
- 患者から血液試料を入手し、腫瘍組織内グルタチオン−S−トランスフェラーゼ(GST)活性の代理マーカーとして血中グルタチオン(GSH)のレベルを検出し、その血中GSHレベルが、その患者が抗癌化学療法剤に対する抵抗性への新規の又は後の進行を示す可能性を指示する範囲にあるか否かを決定することにより、その患者の化学療法に対する感受性を予測すること、及び上記GSHレベルに基づき適切かつ有効な化学療法的治療を選択することを含む、その必要のある患者のための適切な化学療法的治療を選択する方法。
- 胃腸腫瘍、子宮癌、卵巣癌、頭頸癌、肺癌、肉腫、肝臓腫瘍、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、黒色腫及び血液学的腫瘍からなる群より選択される腫瘍に罹患している患者のための適切な化学療法的治療を選択するための、請求項5に記載の方法。
- 腫瘍が、頭部、頸部及び肺の癌より選択される、請求項6に記載の方法。
- 血中GSHレベルに基づき、化合物N−(5−{[(5−{[(5−{[(2−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}エチル)アミノ]カルボニル}−1−メチル−lH−ピロール−3−イル)アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)−4−[(2−ブロモアクリロイル)アミノ]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド(内部コードPNU166196)もしくはその医薬適合性の塩又は従来の抗腫瘍剤のその必要のある患者への投与を含み得る適切な化学療法的治療を選択することを可能にする、請求項5に記載の方法。
- 従来の抗腫瘍剤が、アルキル化剤、アントラサイクリン系及び白金誘導体からなる群より選択される、請求項8に記載の方法。
- GSH/GST系を過剰発現している腫瘍に罹患している患者を治療する方法であって、まず、患者から血液試料を入手し、腫瘍組織内GST活性の代理マーカーとして血中GSHのレベルを検出し、そのGSHレベルが、その患者が化学療法剤に対する抵抗性への新規の又は後の進行を示す可能性を指示する範囲にあるか否かを決定することにより、その患者の化学療法に対する感受性を予測すること、及び上記GSH/GSTレベルに基づき、有効量のN−(5−{[(5−{[(5−{[(2−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}エチル)アミノ]カルボニル}−1−メチル−lH−ピロール−3−イル)アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)−4−[(2−ブロモアクリロイル)アミノ]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド(内部コードPNU166196)又はその医薬適合性の塩の投与を含み得る適切かつ有効な化学療法的治療を選択すること、を含む前記方法。
- 腫瘍が、胃腸腫瘍、子宮癌、卵巣癌、頭頸癌、肺癌、肉腫、肝臓腫瘍、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、黒色腫及び血液学的腫瘍からなる群より選択される、請求項10に記載の方法。
- 腫瘍が、頭部、頸部及び肺の癌より選択される、請求項11に記載の方法。
- 腫瘍組織内GST活性の代理マーカーとして血中GSHレベルを決定するためのキットの使用。
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