JP2005501056A - ５−置換イソベンゾフランの製造方法 - Google Patents

Abstract

シタロプラム及びその薬学的に許容可能な塩の製造方法が記載され、該方法は１−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボアルドキシム、好ましくはジフェニルメチル又はトリフェニルメチル基を有するＯ−置換されたものを蟻酸―酢酸無水物で処理することを含む。さらに、５−ホルミルフタリドから出発する、遊離の塩基又はその薬学的に許容可能な塩の形でのシタロプラムの全合成が記載される。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、シタロプラムの製造方法、より詳細には５−ホルムフタリドから出発するシタロプラムの製造方法に関する。
【０００２】
以下の式
【化１】

により表されるシタロプラム、即ち、１−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロー５−イソベンゾフランカルボニトリルは、うつ病治療のために指示される薬学的組成物の製造のために、臭化水素塩として使用される活性物質である。
【背景技術】
【０００３】
シタロプラムはベルギーの特許第８５０，４０１号において初めて記述され、その後、その様々な製法が開示されてきた。
【０００４】
例えば欧州特許第１７１９４３号は、５−シアノフタリドから出発して、２回の連続するグリニヤール反応、１回は４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドとの、そして２回目は、得られたマグネシウム誘導体上で[３−(ジメチルアミノ)プロピル]マグネシウムブロマイドとのグリニヤール反応により得られ得るシタロプラムの前駆体である以下の式のジオール、
【化２】

の製法を記述する。しかし、シアノ基は、ハロマグネシウム反応物に対して不活性ではなく、分離するのが困難である副生物の生成を与える。
【０００５】
国際特許出願公開第０１／０２３８３号は、１−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−１−（４−フルオロフェニル）−５−ブロモ−１，３−ジヒドロイソベンゾフランを５位でマグネシウム誘導体へと転化すること、そのようにして得られたグリニヤール反応物をホルムアミドとの反応に供して１−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボキシアルデヒドを与え、この最後の化合物をヒドロキシルアミンで処理すること、及びこのようにして得られた以下の式の化合物
【化３】

を酢酸無水物での処理によりシタロプラムに転化させることをからなるシタロプラムの製造方法を記述する。この書類に従って、出発の臭化誘導体が英国第1，５２６，３３１号(ベルギー特許第８５０，４０１号に対応する)記載されたように得られ，即ち、５−ブロモフタリドを２重のグリニヤール反応に供し、上記５−ブロモフタリドは上記反応物と無関係ではなく、その結果、反応副生物を与え得る。
【０００６】
文献は、様々なルートのシタロプラムの合成方法を開示し、それらは上に述べられたスキームを実質的に再現するか、又はあるいは最初のグリニヤール反応、中間体ケトンの還元と環化、そして最後にアルキル化による３−ジメチルアミノプロピル鎖の導入を含む（国際特許出願公開第９８／１９５１１号）。
【０００７】
一般的に、公知の合成は、シタロプラムのシアノ基の前駆体として、シアノ（欧州特許第１７１４３号）、ハロゲン（国際特許出願公開第００／１１９２６号）、アミノ(国際特許出願公開第９８／１９５１２号)、アミノカルボニル又はアルコキシカルボニル（国際特許出願公開第９８／１９５１３号）、オキサゾリノ又はチアゾリノ（国際特許出願公開第００／２３４３１号）基により置換された出発物質を用いる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
驚いたことに、グリニヤール反応の条件下で不活性なＯ−置換オキシムの製造による、異なる前駆体、即ち１−オキソ−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボキシアルデヒド、以後５−ホルムフタリドともまた呼ばれる、から、シタロプラムを合成する、簡便で実際的な代替ルートが今見出され、図１に略述されるように、該Ｏ−置換オキシムは、続けて２つのグリニヤール反応と環化反応に供されたとき、Ｏ−置換された１−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボアルドキシムを与え、それは容易にシタロプラムを与える。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
このように本発明は、その実施態様の１つに従って、シタロプラムの製造方法を提供し、該方法は
（ａ）以下の式の５−ホルムフタリド
【化４】

を式
【化５】

のヒドロキシルアミンで処理すること、
ここでＲは、水素原子（ＩＩａ）又はグリニヤール反応の条件下で不活性な置換基Ｒ’（ＩＩｂ）を表す；
（ｂ）このようにして得られた式
【化６】

のオキシム、ここでＲは上で定義された通りである、を、Ｒ＝Ｒ’のときはそのまま（ＩＩＩｂ）、Ｒ＝Ｈ（ＩＩＩａ）のときはＲ’によるＲの置換の後に、４−フルオロフェニルマグネシウムハライドと反応させること；
（ｃ）式
【化７】

の中間体ケトン、ここでＲ’は上で定義された通りであり、Ｒ’’はＭｇＨａｌ（IVａ）を表し、ここでＨａｌはハロゲン又は水素（ＩＶｂ）である、を[３−（ジメチルアミノ）プロピル]マグネシウムハライドと反応させること、
（ｄ）式
【化８】

の中間体を環化させること、ここでＲ’は上で定義された通りである；
(ｅ)式
【化９】

の置換されたオキシム、ここでＲ’は上で定義された通りである、の基Ｒ’を除去すること、及び
(ｆ)式
【化１０】

のオキシムの無置換オキシイミノ基をニトリル基に転化して、シタロプラム（Ａ）又はその薬学上許容可能な塩に転化すること；又は
（ｅ’）あるいは、Ｒ’がトリフェニルメチル又はジフェニルメチルであるとき、式ＶＩの化合物の置換されたオキシイミノ基をそのまま、式
【化１１】

の混合酸無水物、ここでＲ’’’はＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基、アラルキル基、又はアリール基を表す、での処理によりニトリル基へと転化して、シタロプラム(Ａ)又はその薬学上許容可能な塩を与えることを特徴とする。
【００１０】
本発明に従って、工程（ａ）において、式Ｉの５−ホルミルフタリドは、式ＩＩのヒドロキシルアミンと反応される。
【００１１】
出発の５−ホルミルフタリドは公知の化合物であり、例えばＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９２５年，２２７９〜２２９０頁において記述されるように得られ得るか又は、本発出願の実験の部において説明されるように、５−クロロカルボニルフタリドの水素化によって得られ得る。
【００１２】
本発明に従うヒドロキシルアミンＩＩは、Ｏ−置換（ＩＩｂ、Ｒ＝Ｒ’）又は無置換（ＩＩａ、Ｒ＝Ｈ）であり得る。
【００１３】
式ＩＩｂ（Ｒ＝Ｒ’）のＯ−置換ヒドロキシルアミンは、従来の文献の方法に従って容易に製造され得る。最も一般的なもの、特にＯ−トリフェニルメトキシアミンは通常、市販品である。
【００１４】
Ｏ−置換ヒドロキシルアミンの置換基Ｒ’は、グリニヤール反応の条件下で不活性であればどのような置換基でもよく、例えば、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ₃）アルコキシ（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルキル、又は有利には、無置換の、又はベンゼン環上で（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルコキシ及びニトロ基から独立して選択された１以上の基、又は２，３−又は３，４−メチレンジオキシ基で置換されたベンジル、ジフェニルメチル、又はトリフェニルメチル基である。
【００１５】
好ましくは、Ｒ’は、任意的に置換されていてもよいトリフェニルメチル又はジフェニルメチル基である。
【００１６】
工程(a)において、５−ホルミルフタリドIとO-置換ヒドロキシルアミンIIｂ、そのまま又はその塩、例えば塩酸塩又は臭酸塩との反応は、有機溶媒、例えば炭化水素、例えばシクロヘキサン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、又はエーテル例えばメチル−t−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン又は極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルアセトアミド中において行われる。式IIのヒドロキシルアミンは一般的に５−ホルミルフタリドに関して１：１〜２：１、好ましくは１．１：１に含まれるモル比で使用される。
【００１７】
ヒドロキシルアミン（IIｂ）がその塩の形にあるとき、有機塩基、例えばトリメチルアミン、又はトリエチルアミン，好ましくは使用されるヒドロキシルアミン塩について５〜１０％モル過剰において操作することが適する。
【００１８】
一般的に、Ｒ＝Ｒ’のとき、反応混合物を２０℃から還流温度において攪拌した後、Ｏ−置換された１−オキソ−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボアルドキシム(ＩＩＩｂ)が従来のテクニック、例えば溶媒の一部を気化させること、反応混合物を水で希釈して沈殿した生成物を単離して、該沈殿した生成物はその塩、例えば塩酸塩又は臭酸塩へと転化され得る、に従って単離される。
【００１９】
反対に、工程（ａ）において、５−ホルミルフタリドが塩の形における無置換のヒドロキシルアミン（ＩＩａ、Ｒ＝Ｈ）と反応されるとき、無置換のオキシムＩＩＩａ（Ｒ＝Ｈ）が得られる。そのような場合、グリニヤール反応を行う前に、遊離の水酸基を基Ｒ’で適切に保護し、そのようにして保護されたオキシムＩＩＩｂ（Ｒ＝Ｒ’）を得ることが好ましい。
【００２０】
一般的に、塩としてのヒドロキシルアミンと５−ホルミルフタリドは、通常室温において、２：１〜１：１に含まれるモル比、好ましくは１．１：１のモル比で、非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で、塩基例えばトリエチルアミンの存在下において反応させられる。次に、化合物ＩＩＩａ（Ｒ＝Ｈ）の単離、一般的には水による沈殿へ進み、オキシム上での次に置換へ進み、ＩＩＩｂ（Ｒ＝Ｒ’）を与える。一般的にオキシムＩＩＩｂ及び反応物Ｒ’−Ｘ、ここでＸは脱離基、即ち、ハライド、好ましくはクロライド、又はスルホネートである、は溶媒、例えばテトラヒドロフラン中に塩基、例えばｔ−ブチル酸カリウム、炭酸カリウム、又はピリジンの存在下、一般的には室温において溶解される。
【００２１】
式ＩＶ，Ｖ，ＶＩ，及びＶＩＩの上に記載された工程（ａ）に従って製造された式ＩＩＩのオキシム、及び一般に本発明に従ってそれらから誘導されたオキシムは、それらの幾何異性体Ｅ及びＺの１つの形、又はそれらの混合物として偏らずに得られ得る。
【００２２】
工程（ｂ）及び（ｃ）において、このようにして得られた式ＩＩＩｂ（Ｒ＝Ｒ’）の化合物は、連続する２回のグリニヤール反応に供される。特に、式ＩＩＩｂの化合物は、４―フルオロフェニルマグネシウムハライド、好ましくはブロマイドと、エーテル、好ましくはテトラヒドロフラン、あるいは芳香族溶媒，例えばトルエンとのそれらの混合物を溶媒として用いるグリニヤール反応の通常の条件下において、−２０〜約２０℃の温度において、好ましくは約１５℃において反応物を添加することにより反応される。４−フルオロフェニルマグネシウムハライドは、式ＩＩＩｂのオキシムに関して、一般的に１．３：１〜１：１好ましくは１．２：１に含まれるモル比で使用される。
【００２３】
出発物質ＩＩＩｂが反応されるとき、攪拌下、およそ約１０〜１５時間後、式ＩＶａ、ここでＲ’は上で定義された通りであり、Ｈａｌはハロゲン、好ましくは臭素を表す、のマグネシウム誘導体を含む反応混合物は、一般的にはそのまま、前のグリニヤール反応のために使用された同じ溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中に溶解された[３−(ジメチルアミノ)プロピル]マグネシウムハロゲン化物、好ましくは塩化物と再びグリニヤール反応の通常の条件下において処理される（工程（ｃ）)。[３−(ジメチルアミノ)プロピル]マグネシウムハロゲン化物は、式ＩＩＩｂのオキシムに関して、１．５：１〜１：１、好ましくは１．３：１〜１．１：１に含まれるモル比で一般的に使用される。
【００２４】
このように、式
【化１２】

を有するマグネシウム誘導体が得られ、ここでＲ’は上で定義された通りであり、Ｈａｌはハロゲンを表す、該誘導体は通常、少し酸性、好ましくは酢酸の媒体中においてインシチューで水性塩化アンモニウムによる処理により分解される。
【００２５】
このように、式Ｖ、ここでＲ’は上で定義された通りである、のジオールを含む溶液が得られ、それは、従来の技術に従って、そのままあるいはその塩として単離され得るか、又は上記基（Ｒ’＝Ｈ，Ｖｂ）の性質に応じて古典的な方法に従って基Ｒ’の除去により、対応する遊離のオキシムに転化され得る。
【００２６】
あるいは、式Ｖの化合物を含む溶液は、次の工程(工程ｄ)にそのまま供され得る。
【００２７】
工程（ｄ）において、このようにして得られた化合物Ｖの環化は、脱離反応、例えばジオールの活性エステルの生成により、有利には上記ジオールのアルキル又はアリールスルホニルクロライドによる処理により、スルホネート例えばｐ―トルエンスルホネート又は好ましくはメタンスルホネートを与え、これは、アルカリ性媒体中で例えばアルカリ水酸化物又は３級塩基、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン又はＮ−メチルモルホリンによる処理により除去可能な脱離基として振舞い、式ＶＩのＯ−置換された１−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボアルドキシム、ここでＲ’は上で定義された通りである、を与え，該オキシムは一般的に９０％より高い収率において単離される。
【００２８】
スルホン化試薬は、式Ｖのジオールに関して、一般的には４：１〜１：１、好ましくは２．５：１〜１．５：１に含まれるモル比で使用される。塩基は一般的には、スルホン化試薬に関して過剰に、好ましくは約２：１のモル比で用いられる。
【００２９】
工程(ｅ)において、保護基Ｒ’は、従来の方法に従って除去され、式ＶＩＩの１−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボアルドキシムを与え，それは例えば国際特許出願公開第０１／０２３８３号の特許願書に記載されたように、酢酸無水物による処理でシタロプラムに容易に転化されることができる(工程（ｆ）)。
【００３０】
使用された置換基Ｒ’を除去する方法は一般的に慣用の方法であり、例えばT.Green、P, Wuts,著“有機合成における保護基”，第３版 Wiley Interscienceにおいて記載される方法である。
【００３１】
例えば、Ｒ’がアルキル又はアルコキシアルキル基、特にメチル基であるとき、特に強い酸性条件下で処理をするのが一般的である。
【００３２】
Ｒ’がジフェニルメチル又はトリフェニルメチルであるとき、除去は好ましくは蟻酸で起きる。反対にＲ’がベンジルであるとき、触媒的な水素化による除去が好ましい。
【００３３】
しかし、好まれる保護基、即ちトリフェニルメチル及びジフェニルメチル基は、驚いたことに、そして有利に、式ＶＩの中間体のシタロプラムへの直接転化を許す（工程（ｅ’））。
【００３４】
特に、置換基Ｒ’がトリフェニルメチル又はジフェニルメチル基であるとき、５−ホルミルフタリドから出発するシタロプラムの製造は４工程のみの、あるいは多くて５工程において起こり、非常に満足できる純度の条件において、かつ非常に良好な収率におけるシタロプラムの単離を許す。
【００３５】
このように、シタロプラム及びその薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供することは本発明の好ましい目的であり、該方法は、
(ｉ)５−ホルミルフタリドＩを式ＩＩｂのＯ−トリフェニルメチロキシアミン（Ｒ’＝トリフェニルメチル）で処理すること、あるいは、最初にヒドロキシルアミン(ＩＩａ)で、そして次にアルキル化剤Ｒ’−Ｘ、ここでＲ’はトリフェニルメチルを表す、で処理すること；
(ｉｉ)このようにして得られた式ＩＩＩｂのＯ−トリフェニルメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボクサルドキシム（Ｒ’＝トリフェニルメチル）を２回の次のグリニヤール反応、最初のグリニヤール反応は４−フルオロフェニルマグネシウムハライドとであり、第２のグリニヤール反応は[３−（ジメチルアミノ）プロピル]マグネシウムハライドとである、に供すること；
(ｉｉｉ)このようにして得られた式ＶのＯ−トリフェニルメチル−３−ヒドロキシメチル−４−[α―ヒドロキシ−α−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−４−フルオロベンジル]ベンズアルドキシム（Ｒ’＝トリフェニルメチル）をアルキル、又はアリールスルホニルクロライドにより連続的に処理して、ジオール活性エステルを与え、それがアルカリ性媒体中で処理されること；
（ｉｖ）このようにして得られた式ＶＩのＯ−トリフェニルメチル−１−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−１−（４−フルオロフェニル）―１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボクサルドキシム（Ｒ’＝トリフェニルメチル）を式ＶＩＩＩの混合酸無水物と反応させて、ここでＲ’’’は（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、アリールアルキル基又はアリール基を表す、シタロプラム（Ａ）又はその薬学的に許容可能な塩を与えることを特徴とする。
【００３６】
工程(ｉ)及び(ｉｉ)は、５−ホルミルフタリド及びＯ−トリフェニルメチロキシアミンＩＩｂ（Ｒ’＝トリフェニルメチル）から、あるいは５−ホルミルフタリド、ヒドロキシルアミン及び次にアルキル化試薬Ｒ’−Ｘ（Ｒ’＝トリフェニルメチル）から出発する工程(ａ)及び（ｂ）について上に記載されたように行われ，式ＩＩＩｂ（Ｒ’＝トリフェニルメチル）の生成物が非常に良好な収率において単離される。
【００３７】
工程(ｉｉｉ)において、式Ｖ（Ｒ’＝トリフェニルメチル）のジオールの環化は、工程（ｄ）のために説明された方法に類似の方法において、好ましくは、メタンスルホニルクロライドによる処理及びそのモノエステルへの転化、続いて塩基との反応、メタンスルホン酸の脱離、及び環の閉鎖により起きる。
【００３８】
脱離基がメタンスルホニロキシであるという特異的な場合において、式ＶＩの環化された生成物（Ｒ’＝トリフェニルメチル）は一般的に、上記メタンスルホニルクロライドの添加の終了においてすでに、８０％より低くはない量において存在する。
【００３９】
工程（ｉｖ）に従って、この点において、溶媒は一般的に気化され、混合酸無水物ＶＩＩＩが残渣に添加され、混合物は反応が終了するまで加熱される。
【００４０】
一般的に、式ＶＩＩＩの無水物は、大過剰において、好ましくは反応溶媒として使用される。
【００４１】
式ＶＩＩＩの混合酸無水物は、通常の方法に従って、例えば蟻酸塩、例えば蟻酸アルカリ塩、好ましくは蟻酸ナトリウムを他のカルボン酸のハライド、好ましくは塩化物、Ｒ’’’―ＣＯＣｌと処理すること、及びそのようにして得られた混合酸無水物を単離することによって製造され得る。
【００４２】
あるいは、混合酸無水物ＶＩＩＩは等モル量の蟻酸及び他のカルボン酸の無水物（Ｒ’’’−ＣＯ）₂Ｏを混合し、そのようにして混合酸無水物ＶＩＩＩと対応するカルボン酸Ｒ’’’−ＣＯＯＨとの混合物を得ることにより製造され得る。カルボン酸酸Ｒ’’’−ＣＯＯＨ、その無水物、又はその塩化物が固体生成物であるとき、混合酸無水物ＶＩＩＩの製造は無水の有機溶媒、例えば炭化水素、例えばシクロヘキサン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、又はエーテル、例えばメチル−ｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン中で行われ得る。
【００４３】
好ましい、式ＶＩＩＩの混合酸無水物は、Ｒ’’’が（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、ベンジル、又はフェニル基であるところのものであり、より好ましくはＲ’’’はメチルである。
【００４４】
実際、特に有利な実施態様に従って、混合無水物として、蟻酸―酢酸無水物が、単独で又は酢酸との混合物としてあるいは適する溶媒の存在下、使用される。蟻酸―酢酸無水物によるニトリルへの転化は、特に純粋な形における、容易に単離可能なシタロプラムの直接的な獲得を可能にする。この最後の工程において、トリフェニルメタノール酢酸エステル及び蟻酸が生成され、そのことは、望まれない副生物、例えばアルデヒド又は対応する遊離のオキシムの生成を妨げる。
【００４５】
実際には、蟻酸ナトリウムを塩化アセチルで処理し、そのようにして得られた蟻酸酢酸無水物を蒸留することにより、又は１モルの蟻酸、そして好ましくは１．２５モルの酢酸無水物の混合物を約１時間還流して、蟻酸―酢酸無水物と酢酸との混合物を得ることにより予め生成された蟻酸―酢酸無水物を使用することが可能である。そのようにして得られた混合物を約６０℃まで冷却し、それを、気化の後に残った環化された中間体ＶＩ（Ｒ’＝トリフェニルメチル）に添加することは有利であり得る。一般的に、反応混合物は、８０℃〜還流温度に含まれる温度において、好ましくは約１２０℃において加熱される。
【００４６】
好ましくは、上で述べられた工程(ｉｉｉ)及び（ｉｖ）は、中間体化合物を単離することなく、連続して行われる。
【００４７】
典型的には、式Ｖのジオール（Ｒ’＝トリフェニルメチル）は、有機溶媒，例えば炭化水素、例えばシクロヘキサン、トルエン、キシレン、又は塩化メチレン、又はエーテル、例えばメチル−ｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、又はジオキサン中でトリエチルアミンの存在下、メタンスルホニルクロライドの溶液（好ましくは同じ溶媒中）を、予め０〜５℃に冷却されたジオールＶとトリエチルアミンとを含む溶液中に滴加し、混合物を約１０〜３０分静置させ、溶媒を気化させ、上で説明されたように予め製造された蟻酸―酢酸混合無水物を添加し、反応混合物を還流において２〜４時間加熱し、次に、室温まで冷却し、そして混合物を２〜７２時間の指示された期間の間、静置させることにより、メタンスルホニルクロライドで処理される。
【００４８】
工程（ｉｖ）の終わりにおいて得られたシタロプラムは慣用の方法に従って、溶媒を気化すること及び残渣を精製，例えば水による処理及び有機溶媒による不純物の抽出により単離される。シタロプラムは、水性相を中和し、遊離の塩基を有機溶媒で抽出し、溶媒の気化後それを回収し、それを精製することにより遊離の塩基として単離され得る。該遊離の塩基は、好ましくは、溶媒の気化の後得られた、既に十分に純粋である、遊離の塩基をアセトンで溶解し、得られた溶液に所望される酸の水性溶液、好ましくは４８％の臭化水素酸を添加すること、溶媒を気化させ、そして残渣を結晶させることにより、転化されてシタロプラムの薬学的に許容可能な塩、好ましくは臭酸塩の形において単離される。
【００４９】
もう１つの実施態様に従って、本発明は式ＶＩＩの１−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボアルドキシム及び、任意的に、対応する１−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボアルデヒドの製造方法を提供することであり、両方とも国際特許出願公開第０１／０２３８３号に記載されている。
【００５０】
そのような方法は、５−ホルミルフタリドＩを上の工程（ａ）〜（ｅ）に供し、そのようにして得られた生成物をそのまま又はその塩の形において単離することを含む。
【００５１】
単一の鏡像体としてのシタロプラムの製造を提供することは、本発明のさらなる目的である。実際、好ましくは、式Ｖ及びＶＩの対応するラセミ混合物の、光学活性な酸、例えば酒石酸又はカンファ−スルホン酸による分割により製造された、式Ｖ又はＶＩの化合物の対応する単離された鏡像体から出発してシタロプラムの単一の鏡像体を得ることが可能である。
【００５２】
もう１つの面に従って、本発明は、シタロプラムの合成において特に有用な、式ＩＩＩ、ＩＶ，Ｖ及びそれぞれＶＩの新しい中間体を提供する。
【００５３】
より特には、本発明は式ＩＩＩの新しいオキシムを提供し、ここでＲは水素又は上で定義された置換基Ｒ’及びそれらの塩を表す。式ＩＩＩの化合物、ここでＲはトリフェニルメチル及びジフェニルメチルから選択された置換基Ｒ’を表す、が特に好まれる。
【００５４】
式ＩＩＩｂのオキシムは、本発明の方法に従うシタロプラムの直接合成においてばかりでなく、国際特許出願公開第０１／０２３８３号に記載された式ＶＩＩの１−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボアルドキシムの合成にとってもまた有用である。本発明に従うそのような合成は公知の合成に関して有利である；実際、国際特許出願公開第０１／０２３８３号に従って、シタロプラムの前駆体として使用される、１−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボアルドキシムが、除去するのが困難である副生物を生成するところの反応に従って得られ得る臭素誘導体から出発して製造される。
【００５５】
本発明のもう１つの面は、式ＩＶのケトンにより表され、ここでＲ’はすでに定義されたグリニヤール反応の条件下で不活性な基又は水素を表し、Ｒ’’は水素又はＭｇＨａｌを表し、ここでＨａｌはハロゲンである。
【００５６】
式ＩＶの化合物、ここでＲ’’は水素である、は、たとえ、好ましくはそれらが次のグリニヤール反応に直接共されるとしても、反応混合物から工程（ｂ）の後、例えばマグネシウム中間体の水性酸による簡単な処理により、単離され得る。
【００５７】
式ＩＶの化合物、ここでＲ’は水素を表す、は、上に述べられた、古典的な脱保護方法に従って、基Ｒ’、ここでＲ’はグリニヤール反応の条件下で不活性な置換基である、の除去により容易に得られる。式ＩＶの化合物、ここでＲ’はトリフェニルメチル又はジフェニルメチルを表す、が好まれる。
【００５８】
式Ｖ及びその塩の中間体ジオールを提供することは本発明の更なる目的であり、ここでＲ’は前で定義されたようにグリニヤール反応の条件下で不活性な基又は水素を表す。式ＩＶの化合物のように、式Ｖのジオール、ここでＲ’は水素である、もまた、従来の脱保護方法に従ってＲ’の簡単な除去により製造され得る。
【００５９】
式Ｖの好まれる中間体ジオールは、Ｒ’がジフェニルメチル又はトリフェニルメチルであるものである。
【００６０】
式ＶＩの新しいオキシムを提供することは本発明の最後の目的であり、ここでＲ’は、メチル以外の、上で定義されたグリニヤール反応の条件下で不活性な基である。式ＶＩの化合物、ここでＲ’はトリフェニルメチル又はジフェニルメチルを表す、が好まれる。式ＶＩの新しいオキシムは、Ｒ’がトリフェニルメチル又はジフェニルメチルを表すとき、好ましくは、単一の工程により容易にシタロプラムに転化される。
【００６１】
さらに、式ＶＩのオキシムは１−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボクサルドキシム（ＶＩＩ）及び、任意的に１−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボキシアルデヒドの合成における有用な中間体であり、共に国際特許出願公開第０１／０２３８３号において記述される。
【００６２】
本発明の方法の好ましい実施態様に従って、工程（ａ）は５−ホルミルフタリド及び式ＩＩｂのＯ−置換されたヒドロキシルアミン、任意的にそれらの塩から出発して、約１．１：１のモル比で、室温において、塩化メチレン及びジメチルアセトアミドから選択される溶媒中で、任意的に有機塩基例えばトリエチルアミンの存在下、行われる。
【００６３】
あるいは、オキシムＩＩＩｂは無置換のヒドロキシルアミンを、その塩として、トリエチルアミン、及び５−ホルミルフタリドをモル比１．１；１において、ジメチルホルムアミド中で室温において反応させ、無置換のオキシムＩＩＩａ（Ｒ＝Ｈ）を水で沈殿させ、続いて該オキシムを、化合物ＩＩＩａに関して約１．１５：１のモル比でピリジン中、約８０℃の温度においてトリフェニルメチルクロリドでアルキル化し、ＩＩＩｂ（Ｒ＝Ｒ’＝トリフェニルメチル）を与える。
【００６４】
工程（ｂ）、即ち、最初のグリニヤール反応は、好ましくは、４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドを式ＩＩＩｂのＯ−置換された化合物のテトラヒドロフラン溶液に、化合物ＩＩＩｂについて１．２：１のモル比で、約１５℃の温度において、好ましくは不活性雰囲気下、ゆっくり添加することにより行われる。
【００６５】
工程（ｃ）、即ち第２のグリニヤール反応は、好ましくは、工程（ｂ）において得られた式ＩＶのケトンに対応するマグネシウム中間体から直接出発して、不活性雰囲気下、約５〜１０℃の温度において、化合物ＩＩＩｂに関して１．３：１〜１．１：１に含まれるモル比で、テトラヒドロフラン中に溶解された［３−（ジメチルアミノ）プロピル］マグネシウムクロライドを添加することにより行われる。
【００６６】
工程（ｄ）、即ち、環化反応は、水性塩化アンモニウムによる処理の後単離された式Ｖのジオールから出発して、塩化メチレン中において、約５〜７℃の温度において、約４：１のモル比におけるトリエチルアミンの存在下、ジオールＶについて約２：１のモル比でメタンスルホニルクロライドとの反応により行われることが好ましい。
【００６７】
工程（ｅ’）、即ち、式ＶＩ、ここでＲ’はトリフェニルメチル又はジフェニルメチルを表す、の中間体のシタロプラムへの直接転化は、工程（ｄ）における気化の後に得られた残渣の原料物質に対して、過剰の蟻酸無水物による反応、約１２０℃の温度において反応を完結するために必要な時間の期間の間加熱することにより行われることが好ましい。
【００６８】
本発明をよりよく説明するためにしかし、本発明を制限することなく、以下の実施例が示される。
【００６９】
ＮＭＲスペクトルは、（ＤＭＳＯ）−ｄ₆又はＣＤＣｌ₃溶液中においてＶａｒｉａｎ３００ＭＨｚ（Ｍｅｒｃｕｒｙ）の分光光度計を用いて記録された。
【実施例】
【００７０】
５−ホルミルフタリドの製造
水素化装置中に、２３ｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１．６５Ｋｇ（８．３９モル）の５−クロロカルボニルフタリド（例えばＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９３１年、８６７〜８７１ページにおいて記載されるように製造される）及び２００ｇの５％Ｐｄ／ＢａＳＯ₄が充填される。水素が次に３ｂａｒにおいてそこへ充填され、混合物は６０±３℃において、合計４８時間加熱される。混合物は冷却され、ろ過による触媒の除去の後、濾液は真空下、７５℃において固体の残渣まで濃縮される。生成物は、攪拌下５〜１０℃において８ｌの脱イオン水で分散され、混合物のｐＨは、２．３ｌの１０％水酸化アンモニウム溶液の添加により７．０〜７・５に調節される。３０分の攪拌後、生成物はろ過され、脱イオン水で洗浄され、真空下、５０℃において乾燥されて、ｍ．ｐ．＝１６３〜１６５℃を有する、８８５ｇ（６５％）の所望される生成物を与える（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９２５年、２２９０ページにおいてｍ．ｐ．＝１５９〜１６０℃が与えられる）

【００７１】
実施例１
Ｏ−ベンジル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボアルドキシム（ＩＩＩｂ、Ｒ’＝ベンジル）
２５０ｍｌの８０％エタノール中の、上で述べられたように製造された８１．０７ｇ（０．５モル）の５−ホルミルフタリドに、９５．７８ｇ（０．６）モルのベンジルオキシアミン塩酸塩及び６１．５ｇ（０．７モル）の酢酸ナトリウムが添加される。混合物は３０分間攪拌下保たれ、次に、１００ｍｌのエタノールが留去される。冷却後、反応混合物は１００ｍｌの水で希釈され、ろ過され、５０℃において真空下乾燥される。このようにして１２５ｇのＯ−ベンジル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボアルドキシムが得られる（収率９３．５％）。

【００７２】
実施例２
Ｏ−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロベンゾイル）−ベンズアルドキシム（ＩＶ、Ｒ’＝ベンジル）
７０．８ｇ（０．２６５モル）のＯ−ベンジル １−オキソ−１，３−ジヒドロー５−イソベンゾフランカルボアルドキシムの４５０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の溶液が窒素雰囲気下−１０℃まで冷却され、８１ｇの４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドの１４．５％溶液（０．４６モル）が、温度を−５〜−１０℃に保つことにより、そこへゆっくり添加され、次に溶液の温度は５℃まで上昇させられ、混合物は１時間この温度において保たれる。混合物は２０℃まで加熱され、攪拌下、この温度において１５間保たれる。ＨＰＬＣによるＯ―ベンジル １−オキソ−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボアルドキシムの消失のチェックの後、混合物はそのまま次の工程に供される。
【００７３】
実施例３
Ｏ−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−４−[α―ヒドロキシ−α−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−４−フルオロベンジル]ベンズアルドキシム（Ｖ，Ｒ’＝ベンジル）
中間体ケトン(式ＩＶ、Ｒ’＝ベンジル)のマグネシウム誘導体を含む溶液が−５℃まで冷却され、２１０ｇの[３−（ジメチルアミノ）プロピル]マグネシウムクロライド（１．４４モル）の３０％無水テトラヒドロフラン溶液でゆっくり処理される。溶液の温度は５℃まで上昇させられ、１時間の攪拌後、中間体ケトンの消失がＨＰＬＣにより確認される。このようにして得られた、マグネシウム誘導体(式Ｖ、Ｒ’＝ベンジル)を含む、１０〜１５℃の温度に至らせられた溶液に、１５００ｇの１５％水性塩化アンモニウム溶液が添加され、３０分の攪拌後、２つの層は分離させられる。水性相は５００ｍｌのトルエンで２回抽出され、テトラヒドロフラン溶液からなる上の層は、５００ｍｌの脱イオン水で希釈され、次に混合物のｐＨが、酢酸の添加により６に調節され、テトラヒドロフランが蒸発除去される。以前のトルエンの抽出物が残った水性相に添加され、混合物は攪拌下保たれ、２８％の水酸化アンモニウム溶液の添加によりｐＨが９に調節される。相は分離させられ，水性相は１５０ｍｌのトルエンで２回抽出され、有機相は集められ、このようにして得られた溶液は酸性の水性の酢酸の希釈された溶液により、次に水により洗浄される。有機相のほんの一部が蒸発され、ＮＭＲに供され、溶液は直接次の工程のために使用される。

【００７４】
実施例４
Ｏ−ベンジル−１−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボアルドキシム（ＶＩ、Ｒ’＝ベンジル）
このようにして得られたＯ−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−４−[α―ヒドロキシ−α−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−４−フルオロベンジル]ベンズアルドキシム（式Ｖ、Ｒ’＝ベンジル）のトルエン溶液は真空下濃縮されて、残渣を得、それは１３００ｍｌの塩化メチレンで溶解される。このようにして得られた該溶液に、１１０ｍｌのトリエチルアミンが添加され、混合物は５℃まで冷却され、２１．９ｍｌのメタンスルホニルクロライドの２２０ｍｌの塩化メチレン中の溶液で処理される。反応混合物の温度は約２５℃まで上昇させられ，次に混合物は攪拌下同じ温度において２時間保たれ、５℃まで冷却され、０．１Ｎの水酸化ナトリウム溶液の添加によりｐＨが８〜９に至らせられる。相は分離される；有機相は脱イオン水で洗浄され、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥され、真空下濃縮される。７５．３７ｇのＯ−ベンジル−１−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボアルドキシムがオイルの形において得られる（収率７８．２％）。
【００７５】
実施例５
Ｏ−トリフェニルメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボアルドキシム（ＩＩＩｂ、Ｒ’＝トリフェニルメチル）
３５ｇの５−ホルミルフタリド（０．２１６モル）の８００ｍｌの塩化メチレン分散物に、３５０ｍｌの塩化メチレン中の６５．４ｇのトリフェニルメチロキシアミン（０．２５モル）の溶液が４５分間に添加される。約２時間の後、２５〜２７℃において溶液は真空下、５０℃において約１００ｍｌの体積まで濃縮され、そうすることにより結晶化が始まる。該混合物に２００ｍｌのメタノールが添加され、混合物は再び濃縮され、次にさらに３００ｍｌのメタノールが添加され、溶液は２０〜２５℃において完了するまで放置されて結晶化する。２時間後，更なる４００ｍｌの体積のメタノールが添加され、濃い塊が３００ｍｌのメタノールで希釈され、攪拌下２０〜２５℃において１時間放置される。沈殿はろ過され、１００ｍｌのメタノールで洗浄され、真空下乾燥される。純度９０％におけるＯ−トリフェニルメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボアルドキシムからなる９８ｇの白色生成物が得られる。この生成物は１ｌのトルエン中に分散され、該分散物は１時間還流において加熱され、次におそらく存在する不溶部分が温めながらのろ過により除去され、溶液は最初室温まで、次に０〜５℃まで冷却され、この温度において約１時間保たれる。更なる２００ｍｌの体積のトルエンが溶液に添加され、次に沈殿がろ過され、１００ｍｌのトルエンで洗浄される。このようにして７２．５ｇのＯ−トリフェニルメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロー５−イソベンゾフランカルボアルドキシムが９５．１％の純度（ＨＰＬＣ）で得られる。母液の少しの体積までの濃縮により、さらに１０．９ｇの量の生成物が９８．２％の純度で得られる。合計重量８６．１ｇ（収率９０％）。

【００７６】
上に記述されたように操作することにより、ジフェニルメチロキシアミンをトリフェニルメチロキシアミンの代わりに使用することにより、Ｏ―ジフェニルメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロー５−イソベンゾフランカルボアルドキシムが得られる。
【００７７】
実施例６
１−オキソ−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボアルドキシム（ＩＩＩａ、Ｒ＝Ｈ）
２０ｇ（０．１２３モル）の５−ホルミルフタリド及び９．４ｇ（０．１３５モル）のヒドロキシルアミン塩酸塩の１００ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の分散物に、１７ｍｌ（０．１２６モル）のトリエチルアミンが２０〜２２℃において２０分間に添加される。混合物は１時間攪拌され、次に得られる分散物は７００ｍｌの脱イオン水に注がれる。１５分の攪拌の後、それはろ過され、生成物は水で洗浄され、真空下、６０℃において乾燥されて、１８．８５ｇ（収率８６％）の所望される生成物が得られ、ｍ．ｐ．＝２０８〜２１２℃である。

【００７８】
実施例７
Ｏ−トリフェニルメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボアルドキシム（ＩＩＩｂ、Ｒ’＝トリフェニルメチル）
４０ｍｌのピリジン中の２ｇ（０．０１１モル）の１−オキソ−１，３−ジヒドロ―５−イソベンゾフランカルボアルドキシム及び４．７２ｇ（０．０１７モル）のトリフェニルクロロメタンの混合物が８０℃において５時間加熱され、次に６０℃において真空下濃縮される。残渣は４００ｍｌの脱イオン水で処理され、次に、混合物は再び濃縮され、２００ｍｌのメタノールが残渣に添加される。室温における１５時間の攪拌の後、生成物はろ過され、メタノールで洗浄され、６０℃において真空下乾燥されて、４．４２ｇ（収率８９％）のＯ−トリフェニルメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボアルドキシムを与える。

【００７９】
実施例８
Ｏ−トリフェニルメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボアルドキシム（ＩＩＩｂ、Ｒ’＝トリフェニルメチル）
４０ｍｌのアセトニトリル中の２ｇ（０．０１１モル）の１−オキソ−１，３―ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボアルドキシム、４．７２ｇ（０．０１７モル）のトリフェニルクロロメタン、３．９０ｇのミクロ化された炭酸カルシウム及び臭化テトラブチルアンモニウム（触媒量）の混合物が還流において５時間加熱され、次に室温まで冷却され、１００ｍｌの酢酸エチル及び１００ｍｌの水で処理される。相は分離され、有機相は再び１００ｍｌの水で洗浄される。合わせられた有機相は６０℃において残渣まで濃縮され、該残渣は、溶媒を数回気化させることにより、そして最終的にはメタノール中の生成物を２時間攪拌下室温においてそのままにさせることにより、メタノールで溶解される。生成物はろ過され、メタノールで洗浄され、乾燥機中で６０℃において乾燥される。このようにして、３．０７ｇのＯ−トリフェニルメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボアルドキシムが白色の固体として９５％の純度で（ＨＰＬＣ）得られる（収率６１％）。
【００８０】
実施例９
Ｏ−トリフェニルメチル−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロベンゾイル）−ベンズアルドキシム（ＩＶｂ、Ｒ’＝トリフェニルメチル）
２５ｇ（０．０６モル）のＯ−トリフェニルメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボアルドキシムの１２５ｍｌテトラヒドロフラン溶液に、９２．８ｍｌの４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイド(０．０６７モル)の１４．５％溶液が３．５時間内に１５℃においてゆっくり窒素雰囲気下添加される。残っている出発物質の量が２％未満(面積)であることを確認するためのＨＰＬＣコントロール後、塩化アンモニウムの１５％の水性溶液が混合物に添加される；有機相は分離され、脱イオン水で洗浄され、ｐＨを５．５に調節する。混合物は、テトラヒドロフランを除くために真空下蒸留され、トルエンが残渣に添加され、１５％の水性水酸化アンモニウムでｐＨを９．５に調節する。相は分離され、水性相はトルエンで２回抽出され、集められたトルエン層は真空下濃縮される。５１ｇの重さの残渣はＯ―トリフェニルメチル−３−ヒドロキシメチル−４−(４−フルオロベンゾイル)−ベンズアルドキシムを含む（３３ｇの量において、収率６５％）。

【００８１】
実施例１０
シタロプラム(Ａ)
２ｇ(０．００３３モル)のＯ−トリフェニルメチル−３−ヒドロキシメチル−４−[α―ヒドロキシ−α−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−４−フルオロベンジル]ベンズアルドキシムの２２ｍｌの塩化メチレンの溶液に、２．２ｍｌのトリエチルアミン（０．０１６モル）が添加される。得られた溶液は０〜５℃において冷却され、２０分間に、０．６ｍｌのメタンスルホニルクロライド（０．００７モル）の４０ｍｌの塩化メチレン溶液がそこに添加される。１時間の２０℃における攪拌後，反応の終点がＨＰＬＣによりチェックされ、そして溶媒が４０℃において真空下気化されて、Ｏ−トリフェニルメチル−１−[３−（ジメチルアミノ）プロピル−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボアルドキシムに対応する油状残渣を得る。

【００８２】
５８ｍｌの酢酸無水物と２０ｍｌの９５％蟻酸の混合物は、別々に１時間還流において加熱し、次に約６０℃まで冷却することにより製造される。蟻酸―酢酸無水物を含むこの溶液は、上の残渣オイルで処理される。混合物は３時間還流により加熱され、ＨＰＬＣコントロールにより、指示された時間の期間の後、反応は実質的に終了していることが観察される。混合物は約６０℃まで冷却され、溶媒が真空下気化されて油状の残渣を得、それは１５０ｍｌの脱イオン水で溶解される。混合物は３×１００ｍｌの酢酸エチルで抽出され、次に相は分離され、有機相は捨てられ、３．４５のｐＨを有する、集められた水性相は、ＮａＨＣＯ₃の飽和水性溶液で中和され、ｐＨ＝７・５に到達する。混合物は３×２００ｍｌの酢酸エチルで抽出され、集められた有機相は真空下、６０℃において濃縮されて、０．９５ｇのシタロプラム塩基を純度（ＨＰＬＣ）＝９５．６％で得る（収率８６％）。
【００８３】
実施例１１
シタロプラム（Ａ）
(ａ)８００ｍｌの塩化メチレン中の３５ｇ（０．２１６モル）の５−ホルミルフタリドの分散物に、６５．４ｇのトリフェニルメチロキシアミン（０．２５モル）の３５０ｍｌの塩化メチレン中の溶液の８００ｍｌが４５分内に添加される。２時間後、２５〜２７℃において得られた溶液は約５０℃において真空下約１００ｍｌの体積まで濃縮され、そうすることにより、生成物の結晶化が始まる。２００ｍｌの体積のメタノールが混合物に添加され、それは再び少量の体積まで濃縮され、次にさらに３００ｍｌのメタノールで希釈され、２０〜２５℃において２時間結晶化を完結させるために静置させる。さらなる７００ｍｌの体積のメタノールが濃い分散物に添加され、混合物は２０〜２５℃において１時間攪拌され、生成物はろ過され、１００ｍｌのメタノールで洗浄され、４０℃において真空下、乾燥され、ｍ．ｐ．＝２０３〜２０６℃及び純度（ＨＰＬＣ）＝９５．１％を有する、７５．２ｇのＯ−トリフェニルメチル−１−オキソ−１，３―ジヒドロイソベンゾフランカルボアルドキシムを与える。母液から、少量の体積までの濃縮により、９８．２％（ＨＰＬＣ）の純度を有する１０．９ｇの生成物がさらに回収される。総収率：８６．１ｇ（９０％）

【００８４】
（ｂ）１２５ｍｌのテトラヒドロフラン中の２５ｇ（０．０６モル）のＯ−トリフェニルメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボアルドキシムの溶液に、９２．８ｍｌの４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドの１４．５％テトラヒドロフラン溶液(０．０６７モル)が、１５℃において窒素雰囲気下３．５時間内にゆっくり添加される。未反応の出発物質が２％未満（面積）であることを確認するためのＨＰＬＣによるコントロールの後、混合物はゆっくり１０℃まで冷却され、次に６５ｍｌの[３−（ジメチルアミノ）プロピル]マグネシウムクロライド（０．１３５モル）の３０％テトラヒドロフラン溶液がゆっくりそれに５〜１０℃において添加される。ジオールの含有量が２３．１ｇであることを示すＨＰＬＣコントロールの後、１４００ｇの塩化アンモニウムの１５％水性溶液が混合物に攪拌下、５〜１０℃において添加される。上記混合物は３０分間攪拌され、次に相は分離される。水性相は１５０＋１３０ｍｌのトルエンで抽出され、有機相は濃縮され、残渣は最終的に２００ｍｌのトルエンで溶解される。トルエン層は集められ、２００ｍｌの脱イオン水で処理され、ｐＨは酢酸の添加により３．０に調節される。相は分離され、有機相は１２０ｍｌの酢酸及び１９０ｍｌの脱イオン水で洗浄される。ジオールをその塩の形で含む水性相は集められ、攪拌下、３００ｍｌのトルエンがそこへ添加され、次に混合物のｐＨが約１０に３０％の水性水酸化アンモニウムの添加により至らせられる。相は分離され、有機相は集められ、水性相は２×６０ｍｌのトルエンで抽出される。集められたトルエン相は、３×６０ｍｌの脱イオン水で洗浄される。有機相は、真空下約５０℃において濃縮され、２７．２ｇ（７５％）のＯ−トリフェニルメチル−３−ヒドロキシメチル−４−[α―ヒドロキシ−α−３−（ジメチルアミノ）プロピル−４−フルオロベンジル]ベンズアルドキシムが白色生成物として、純度（ＨＰＬＣ）９４．５％で得られる。

【００８５】
（ｃ）２６０ｍｌの塩化メチレン中の２３．３ｇ（０．０３９モル）のＯ−トリフェニルメチル−３−ヒドロキシメチル−４−[α―ヒドロキシ−α−３−（ジメチルアミノ）プロピル−４−フルオロベンジル]ベンズアルドキシムの溶液に、２５．５ｍｌ（０．１８モル）のトリエチルアミンが添加される。混合物は５℃まで冷却され、そこへ、温度を５〜７℃に保つことにより、３００ｍｌの塩化メチレン中の６ｍｌのメタンスルホニルクロライドの溶液がゆっくり（３時間内に）添加される。２％未満のジオールにおける含有量を示すＨＰＬＣによるコントロールの後、２３０ｍｌの０．１ＮＮａＯＨが、温度を０〜５℃に維持することにより添加される。相は分離され、有機相は２００ｍｌの脱イオン水と２５ｍｌの２０％塩化ナトリウム溶液との混合物で３回洗浄される。水性相は捨てられ，有機相は集められ，真空下、固体残渣まで濃縮される。このようにして２２．３ｇ（９７％）のＯ−トリフェニルメチル−１−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボアルドキシムが淡黄色の生成物として純度（ＨＰＬＣ）＝９０．８％で得られる。

【００８６】
（ｄ）６４０ｍｌの無水酢酸及び２２０ｍｌの９８％蟻酸の混合物が、１時間１１０℃において加熱され、それから６０℃まで冷却され、１７．６ｇ（０．０３モル）のＯ−トリフェニルメチル−１−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボアルドキシムがそこへ添加される。得られた混合物は１２０℃において５時間加熱される。８８．２％（面積）のシタロプラムへの転化を示すＨＰＬＣコントロールの後、混合物は真空下６０℃においてオイルまで濃縮され、該オイルは１７０ｍｌの酢酸エチル及び３５０ｍｌの脱イオン水（約４のｐＨ）で溶解される。約１０ｍｌの１０％ＨＣｌの添加によりｐＨは、２．１に調節される。相は分離され、水性相は１７０ｍｌの酢酸エチルで抽出される。水性相のｐＨは、４５ｍｌの１０％水性水酸化アンモニウムの添加により８．５に至らせられる；９０ｍｌのトルエンがそこへ添加され、混合物は攪拌下２時間保たれる。相は分離され、水清掃は３×１００ｍｌのトルエンで抽出される。トルエン層は集められ、真空下５０℃において固体残渣まで濃縮され、該残渣は３５ｍｌの塩化メチレンで溶解され、塩化メチレン／メタノール＝９／１混合物で溶出することによりＳｉＯ₂カラム上にかけられる。溶出物を濃縮することにより、７．１ｇ（７３％）のシタロプラム塩基が純度(ＨＰＬＣ)＝９８．２％で得られる。
【００８７】
(ｅ)７．１ｇのシタロプラム塩基の３５ｍｌ塩化メチレン溶液に、７ｇのピロ亜硫酸ナトリウムの２５ｍｌの脱イオン水溶液が添加される。混合物のｐＨは、５％の水性水酸化アンモニウムの添加により６．０に至らせられ、有機相は捨てられ、水性相はｐＨ＝７．０に重炭酸ナトリウムの添加により至らせられ，２×１０ｍｌのトルエンで抽出される。有機相は真空下５０℃において濃縮され、６．９ｇのシタロプラム塩基を純度(ＨＰＬＣ)＝９９．８％で与える。これらの６．９ｇのシタロプラム塩基は３０ｍｌのアセトンに溶解され、４〜５のｐＨまで４８％のＨＢｒが該溶液に添加される。得られる溶液は真空下気化され、残渣はアセトンで結晶化され、臭化水素酸シタロプラムを純度(ＨＰＬＣ)＝９９．４％（面積）及びｍ．ｐ．１８５〜１８７℃で与える。

【図面の簡単な説明】
【００８８】
【図１】５−ホルムフタリドからのシタロプラムの合成ルート

Claims (26)

1. シタロプラムの製造方法において、
   （ａ）式、
   

   

   の５−ホルミルフタリドを、式、
   

   

   のヒドロキシルアミン、ここでＲは水素原子（ＩＩａ）、又はグリニヤール反応の条件下で不活性である置換基Ｒ’（ＩＩｂ）である、で処理すること、
   （ｂ）このようにして得られた式、
   

   

   のオキシム、ここでＲは上で定義された通りである、をＲ＝Ｒ’（ＩＩＩｂ）のときはそのまま、又はＲ＝Ｈ（ＩＩＩａ）のときはＲ’によるＲの置換後に、４−フルオロフェニルマグネシウムハライドと反応させること、
   （ｃ）式、
   

   

   の中間体ケトン、ここでＲ’は上で定義された通りであり、Ｒ’’はＭｇＨａｌ（ＩＶａ）を表し、ここでＨａｌはハロゲン、又は水素（Ｖｂ）である、を[３−（ジメチルアミノ）プロピル]マグネシウムハライドと反応させること、
   (ｄ)式、
   

   

   ここでＲ’は上で定義されたとおりである、の中間体ジオールを環化させること、
   （ｅ）式、
   

   

   の置換されたオキシムのＲ’基、ここでＲ’は上で定義された通りである、を除去すること、 及び
   （ｆ）式、
   

   

   のオキシムの無置換のオキシイミノ基をニトリルへと転化して、シタロプラム（Ａ）又はその薬学的に許容可能な塩を与えること、あるいは
   （ｅ’）任意的に、Ｒ’がトリフェニルメチル又はジフェニルメチルであるとき、式ＶＩのオキシムの置換されたオキシイミノ基 をそのまま式、
   

   

   ここでＲ’’’はＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基、アラルキル基、又はアリール基を表す、の混合酸無水物で処理することによりニトリルへと転化して、シタロプラム（Ａ）又はその薬学的に許容可能な塩を与えること
   を含む方法。
2. Ｒ’が（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルコキシ（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルキル、ベンジル、無置換の、又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルコキシ及びニトロ基から独立して選択された１以上の基により、又は２，３−若しくは３，４−メチレンジオキシ基によりベンゼン環上で置換されたジフェニルメチル又はトリフェニルメチル基であるところの、請求項１に記載の方法。
3. Ｒ’がトリフェニルメチル又はジフェニルメチルであるところの、請求項２に記載の方法。
4. 上記４−フルオロフェニルマグネシウムハライドが臭化物であるところの、請求項１に記載の方法。
5. 上記[３−（ジメチルアミノ）プロピル]マグネシウムハライドが塩化物であるところの、請求項１に記載の方法。
6. アルキル−又はアリールスルホン酸のハロゲン化物の存在下、工程（ｄ）が行われるところの、請求項１に記載の方法。
7. 上記アルキル−又はアリールスルホン酸のハロゲン化物がメタンスルホニルクロライドであるところの請求項６に記載の方法。
8. Ｒ’がトリフェニルメチル又はジフェニルメチルを表し、式ＶＩの中間体がそのまま、工程（ｅ’）に従ってシタロプラムに転化されるところの、請求項１に記載の方法。
9. 上記式ＶＩＩＩの無水物において、Ｒ’’’が（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、ベンジル又はフェニルを表すところの，請求項８に記載の方法。
10. Ｒ’’’がメチルを表すところの、請求項９に記載の方法。
11. 上記式ＶＩＩＩの無水物が、酢酸との混合物として使用されるところの、請求項１０に記載の方法。
12. 上記混合物が、蟻酸及び酢酸無水物から１：１．２５のモル比で製造されるところの、請求項１１に記載の方法。
13. 式ＶＩの化合物のモルあたり、上記式ＶＩＩＩの化合物が１．２５モルで使用されるところの、請求項１に記載の方法。
14. シタロプラムが臭酸塩の形で単離されるところの、請求項１に記載の方法。
15. Ｒが水素又はグリニヤール反応の条件下で不活性である置換基Ｒ’を表すところの、式ＩＩＩの化合物。
16. Ｒがトリフェニルメチル又はジフェニルメチルから選択された置換基Ｒ’を表すところの、請求項１５に記載の方法。
17. Ｒ’が水素又はグリニヤール反応の条件下で不活性である置換基を表し、Ｒ’’がＭｇＨａｌ（ＩＶａ）、ここでＨａｌはハロゲンである、または水素（ＩＶｂ）を表すところの、式ＩＶの化合物。
18. Ｒ’がトリフェニルメチル又はジフェニルメチルであるところの、請求項１７に記載の化合物。
19. Ｒ’が水素又はグリニヤール反応の条件下で不活性な置換基を表すところの、式Ｖの化合物。
20. Ｒ’がトリフェニルメチル又はジフェニルメチルであるところの、請求項１９に記載の化合物。
21. Ｒ’がメチル以外の、グリニヤール反応の条件下で不活性な置換基を表すところの、式ＶＩの化合物。
22. Ｒ’がトリフェニルメチル又はジフェニルメチルであるところの、請求項２１に記載の化合物。
23. シタロプラムの製造のために式ＩＩＩ，ＩＶ，Ｖ及びＶＩの化合物を中間体として使用する方法。
24. 式Ｖ又はＶＩの化合物の対応する単離された鏡像体が中間体として使用されることを特徴とする、請求項１に従ってシタロプラムを単一の鏡像体として製造する方法。
25. 式Ｖ又はＶＩの化合物の単離された鏡像体が、光学的に活性な酸を用いる、好ましくは酒石酸又はカンファ−スルホン酸を用いる、対応するラセミ混合物の分割により製造されることを特徴とする、請求項２４に記載の方法。
26. 単一の鏡像体としての、請求項１９〜２２のいずれか１項に記載の化合物。

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