DE60108105T2

DE60108105T2 - Verfahren zur Herstellung von 5-substituierten Isobenzofuranen

Info

Publication number: DE60108105T2
Application number: DE60108105T
Authority: DE
Inventors: Leone Dall'asta; Giovanni 20063 Cernusco sul Naviglio Cotticelli
Original assignee: Infosint SA
Current assignee: Infosint SA
Priority date: 2001-08-02
Filing date: 2001-08-02
Publication date: 2005-12-08
Anticipated expiration: 2021-08-03
Also published as: ES2234797T3; EP1281707A1; AU2002325385B2; MXPA04001030A; WO2003011846A2; DK1281707T3; US20040230065A1; DE60108105D1; US7166729B2; AU2002325385B8; HUP0401166A2; PL368320A1; CN1298713C; PT1281707E; AR036212A1; CA2456004A1; BR0211858A; ATE286037T1; EP1281707B1; JP2005501056A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Citalopram und insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Citalopram ausgehend von 5-Formylphthalid.
Citalopram oder 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril, dargestellt durch die Formel
ist ein Wirkstoff, der als Hydrobromid verwendet wird, zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die für die Behandlung von Depression indiziert sind.
Citalopram ist zum ersten Mal im Belgischen Patent 850401 beschrieben worden und danach sind verschiedene Verfahren für dessen Herstellung offenbart worden.
Zum Beispiel beschreibt EP 171943 die Herstellung von einem Diol, einer Vorstufe von Citalopram, der Formel
das ausgehend von 5-Cyanophthalid erhältlich ist durch zwei aufeinanderfolgende Grignard-Reaktionen, eine mit 4-Fluorphenylmagnesiumbromid und die zweite an dem erhaltenen Magnesiumderivat mit [3-(Dimethylamino)propyl]mangesiumbromid. Die Cyanogruppe, die gegenüber den Halogenmagnesium-Reaktanten nicht inert ist, ergibt aber Reaktionsnebenprodukte, die schwer zu trennen sind.
In der Patentanmeldung WO 01/02383 wird ein Verfahren zur Herstellung von Citalopram beschrieben, welches aus der Transformation von 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-5-brom-1,3-dihydroisobenzofuran in das Magnesiumderivat in 5-Position, dem Unterwerfen des so erhaltenen Grignard-Reaktanten einer Reaktion mit einem Formamid, um 1-[(3-Dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarboxaldehyd zu ergeben, der Behandlung dieser letzten Verbindung mit Hydroxylamin und der Umwandlung der so erhaltenen Verbindung der Formel
in Citalopram durch Behandlung mit Essigsäureanhydrid besteht. Nach diesem Dokument wird das Brom-Ausgangsderivat wie in GB 1526331 (entspricht dem belgischen Patent 850401) erhalten, d.h. durch eine zweifache Grignard-Reaktion des 5-Bromphthalids, wobei das 5-Bromphthalid gegenüber den genannten Reaktanten nicht indifferent ist und daher Reaktionsnebenprodukte ergeben kann.
In der Literatur sind verschiedene Syntheserouten zur Herstellung von Citalopram offenbart, die entweder im wesentlichen die vorstehend aufgeführten Schemata reproduzieren oder alternativ eine erste Grignard-Reaktion, die Reduktion und Cyclisierung des Zwischenprodukt-Ketons und schließlich der Einführung der 3-Dimethylaminopropylkette durch Alkylierung umfassen (WO 98/19511).
Im allgemeinen werden bei den bekannten Synthesen Ausgangsmaterialien verwendet, die durch Cyano- ( EP 171943 ), Halogen- (WO 00/11926), Amino- (WO 98/19512), Aminocarbonyl- oder Alkoxycarbonyl- (WO 98/19513), Oxazolino- oder Thiazolinogruppen (WO 00/23431) als Vorstufen der Cyanogruppen von Citalopram substituiert sind.
Es ist nun überraschenderweise eine einfache und praktische alternative Route zur Synthetisierung von Citalopram von einer anderen Vorstufe, d.h. von 1-Oxo-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarboxaldehyd, hier im folgenden auch als 5-Formylphthalid bezeichnet, durch die Herstellung eines unter den Bedingungen einer Grignard-Reaktion inerten, O-substituierten Oxims, welches, wenn es den zwei Grignard-Reaktionen in Folge und einer Cyclisierung unterworfen wird, ein O-substituiertes 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbaldoxim liefert, welches wie in 1 aufgeführt leicht Citalopram ergeben kann, gefunden worden.
Daher liefert die vorliegende Erfindung nach einer ihrer Ausführungsformen ein Verfahren zur Herstellung von Citalopram, gekennzeichnet durch

(a) Behandeln von 5-Formylphthalid der Formel
mit einem Hydroxylamin der Formel R – O – NH₂ (II)worin R ein Wasserstoffatom (IIa) oder einen Substituenten R', der unter den Bedingungen einer Grignard-Reaktion inert ist (IIb), darstellt;
(b) Umsetzen des so erhaltenen Oxims der Formel
worin R wie vorstehend definiert ist, mit einem 4-Fluorphenylmagnesiumhalogenid in direkter Weise, wenn R = R' (IIIb), oder nach Substitution von R durch R', wenn R = H (IIIa);
(c) Umsetzen des Zwischenprodukt-Ketons der Formel
worin R' wie vorstehend definiert ist und R" MgHal (IVa), worin Hal Halogen ist, oder Wasserstoff (IVb) ist, mit einem [3-(Dimethylamino)propyl]magnesiumhalogenid;
(d) Cyclisieren des Zwischenprodukt-Diols der Formel
worin R' wie vorstehend definiert ist;
(e) Entfernen der Gruppe R' des substituierten Oxims der Formel
worin R' wie vorstehend definiert ist; und
(f) Umwandeln der unsubstituierten Oxyiminogruppe des Oxims der Formel
in eine Nitrilgruppe, um Citalopram (A) oder eines der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon zu erhalten; oder
(e') alternativ, wenn R' Triphenylmethyl oder Diphenylmethyl ist, in direkter Weise Umwandeln der substituierten Oxyiminogruppe der Verbindung der Formel VI in eine Nitrilgruppe durch Behandlung mit einem Mischanhydrid der Formel H-CO-O-CO-R''' (VIII)worin R''' eine C₁-C₆-Alkylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Arylgruppe ist, um Citalopram (A) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zu ergeben.

Nach der vorliegenden Erfindung wird in Schritt (a) 5-Formylphthalid der Formel I mit einem Hydroxylamin der Formel II umgesetzt.
Das 5-Formylphthalid-Ausgangsprodukt ist eine bekannte Verbindung, z.B. erhältlich wie in J. Chem. Soc., 1925, 2279–2290, beschrieben oder durch Hydrierung von 5-Chlorcarbonylphthalid, wie im Versuchsteil der vorliegenden Anmeldung erläutert.
Das Hydroxylamin II nach der vorliegenden Erfindung kann O-substituiert (IIb, R = R') oder unsubstituiert (IIa, R = H) sein.
Die O-substituierten Hydroxylamine der Formel IIb (R = R') können ohne weiteres nach herkömmlichen Literaturverfahren hergestellt werden. Die üblichsten, insbesondere O-Triphenylmethoxyamin, sind gewöhnliche Handelsprodukte.
Der Substituent R' des O-substituierten Hydroxylamins kann jedweder Substituent sein, vorausgesetzt, dass er unter den Bedingungen einer Grignard-Reaktion inert ist, wie z.B. (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₃)-Alkoxy-(C₂-C₄)-alkyl, oder vorteilhafterweise eine Benzyl-, eine Diphenylmethyl- oder Triphenylmethylgruppe, die an den Benzolringen unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sind, die einzeln ausgewählt sind unter (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₃)-Alkoxy und Nitrogruppen oder mit einer 2,3- oder 3,4-Methylendioxygruppe.
R' ist bevorzugt eine gegebenenfalls substituierte Triphenylmethyl- oder Diphenylmethylgruppe.
In Schritt (a) wird die Reaktion von 5-Formylphthalid I mit dem O-substituierten Hydroxylamin IIb, als solchem oder als Salz davon, wie z.B. das Hydrochlorid oder Hydrobromid, in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, z.B. einem Kohlenwasserstoff, wie z.B. Cyclohexan, Toluol, Xylol, Dichlormethan, oder einem Ether, wie z.B. Methyl-tert.-butylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylacetamid. Das Hydroxylamin der Formel II wird im allgemeinen in einem Molverhältnis zwischen 1:1 und 2:1, bevorzugt 1,1:1, bezüglich 5-Formylphthalid, verwendet.
Wenn. das Hydroxylamin (IIb) in Form eines Salzes vorliegt, ist es zweckmäßig, in Anwesenheit einer organischen Base, wie z.B. Trimethylamin oder Triethylamin, bevorzugt in einem 5 bis 10% molaren Überschuss bezüglich des verwendeten Hydroxylaminsalzes zu arbeiten.
Wenn R = R', wird im allgemeinen nach Rühren der Reaktionsmischung bei einer Temperatur von 20°C bis Rückflusstemperatur das O-substituierte 1-Oxo-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbaldoxim (IIIb) nach herkömmlichen Techniken isoliert, z.B. durch Verdampfen eines Teils des Lösungsmittels, Verdünnen der Reaktionsmischung mit Wasser und Isolieren des gefällten Produkts, das in ein Salz umgewandelt werden kann, z.B. das Hydrochlorid oder das Hydrobromid.
Wenn im Gegensatz dazu in Schritt (a) 5-Formylphthalid mit einem unsubstituierten Hydroxylamin (IIa, R = H) in Form eines Salzes umgesetzt wird, wird das unsubstituierte Oxim IIIa (R = H) erhalten. In diesem Fall ist es vor Durchführung der Grignard-Reaktionen bevorzugt, das freie Hydroxyl mit einer Gruppe R' in geeigneter Weise zu schützen, wodurch das geschützte Oxim IIIb (R = R') erhalten wird.
Im allgemeinen werden das Hydroxylamin als Salz und 5-Formylphthalid gewöhnlich bei Raumtemperatur in einem Molverhältnis zwischen 2:1 und 1:1, bevorzugt 1,1:1, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, und in Anwesenheit einer Base wie Triethylamin umgesetzt. Dann wird fortgesetzt mit der Isolierung der Verbindung IIIa (R = H), im allgemeinen durch Fälllung mit Wasser, und mit der anschließenden Substitution am Oxim, um IIIb (R = R') zu ergeben. Im allgemeinen werden das Oxim IIIb und der Reaktant R'-X, worin X eine Abgangsgruppe ist, z.B. ein Halogenid, bevorzugt ein Chlorid oder ein Sulfonat, in einem Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, in Anwesenheit einer Base, wie z.B. Kalium-tert.-butylat, Kaliumcarbonat oder Pyridin, im allgemeinen bei Raumtemperatur umgesetzt.
Die Oxime der Formel III, die nach dem vorstehend beschriebenen Schritt (a) hergestellt werden, und im allgemeinen die Oxime, die davon nach dem vorliegenden Verfahren abgeleitet werden, der Formeln IV, V, VI und VII, können in Form eines ihrer Regioisomere E und Z oder von Mischungen davon erhalten werden.
In den Schritten (b) und (c) wird die so erhaltene Verbindung der Formel (IIIb) (R = R') der Reihe nach zwei Grignard-Reaktionen unterworfen. Insbesondere wird die Verbindung der Formel IIIb mit einem 4-Fluorphenylmagnesiumhalogenid, bevorzugt dem Bromid, unter den üblichen Bedingungen einer Grignard-Reaktion unter Verwendung von Ethern, bevorzugt Tetrahydrofuran, oder deren Mischungen mit aromatischen Lösungsmitteln, wie Toluol, als Lösungsmittel durch Zugabe des Reaktanten bei einer Temperatur von –20°C bis etwa 20°C, bevorzugt bei etwa 15°C, umgesetzt. Das 4-Fluorphenylmagnesiumhalogenid wird im allgemeinen in einem Molverhältnis zwischen 1,3:1 und 1:1, bevorzugt 1,2:1, bezüglich des Oxims der Formel IIIb, verwendet.
Wenn das Ausgangsmaterial IIIb reagiert hat, ungefähr nach etwa 10 bis 15 h unter Rühren, wird die Reaktionsmischung, die das Magnesiumderivat der Formel IVa, worin R' wie vorstehend definiert ist und Hal ein Halogen, bevorzugt Brom, darstellt, im allgemeinen in direkter Weise mit einem [3-(Dimethylamino)propyl]magnesiumhalogenid, bevorzugt dem Chlorid, gelöst in dem gleichen Lösungsmittel, das für die vorstehende Grignard-Reaktion verwendet worden ist, bevorzugt Tetrahydrofuran, wiederum unter den üblichen Bedingungen einer Grignard-Reaktion behandelt (Schritt (c)). Das [3-(Dimethylamino)propyl]magnesiumhalogenid wird im allgemeinen in einem Molverhältnis von 1,5:1 bis 1:1, bevorzugt zwischen 1,3:1 und 1,1:1, bezüglich des Oxims der Formel IIIb, verwendet.
Auf diese Weise erhält man ein Magnesiumderivat der Formel
worin R' wie vorstehend definiert ist und Hal ein Halogenatom darstellt, das sich gewöhnlich in situ in leicht saurem Medium, bevorzugt durch Essigsäure, oder durch Behandlung mit wässrigem Ammoniumchlorid zersetzt.
Auf diese Weise wird eine Lösung erhalten, die das Diol der Formel V, worin R' wie vorstehend definiert ist, enthält, das als solches oder als ein Salz davon nach den herkömmlichen Techniken gewonnen werden kann oder durch Entfernung der Gruppe R' nach den klassischen Verfahren in das entsprechende freie Oxim überführt werden kann, in Abhängigkeit von der Art der genannten Gruppe (R' = H, Vb).
Alternativ kann die Lösung, welche die Verbindung der Formel V enthält, direkt dem anschließenden Schritt (Schritt d) unterworfen werden.
In Schritt (d) wird die Cyclisierung der so erhaltenen Verbindung V im allgemeinen durch eine Eliminierungsreaktion durchgeführt, z.B. durch Bildung eines aktiven Monoesters des Diols, vorteilhafterweise durch Behandlung des Diols mit einem Alkyl- oder Arylsulfonylchlorid, um ein Sulfonat, wie das p-Toluolsulfonat oder bevorzugt das Methansulfonat, zu ergeben, welches sich als Abgangsgruppe verhält, die in einem alkalischen Medium entfernt werden kann, z.B. durch Behandlung mit einem Alkalihydroxid oder mit einer tertiären Base, wie z.B. Trimethylamin, Triethylamin, N-Methylpiperidin oder N-Methylmorpholin, um das O-substituierte 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbaldoxim der Formel VI zu ergeben, worin R' wie vorstehend definiert ist, das im allgemeinen in Ausbeuten von mehr als 90% gewonnen wird.
Das Sulfonierungsmittel wird im allgemeinen in einem Molverhältnis zwischen 4:1 und 1:1, bevorzugt zwischen 2,5:1 und 1,5:1, bezüglich des Diols der Formel V, verwendet. Die Base wird im allgemeinen in einem Überschuss bezüglich des Sulfonierungsmittels verwendet, bevorzugt in einem Molverhältnis von etwa 2:1.
In Schritt (e) wird die Schutzgruppe R' nach herkömmlichen Verfahren entfernt, um 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbaldoxim der Formel VII zu ergeben, das ohne weiteres in Citalopram umgewandelt werden kann (Schritt (f)), z.B. durch Behandlung mit Essigsäureanhydrid, wie in der Patentanmeldung WO 01/02383 beschrieben.
Das Verfahren zur Entfernung des verwendeten Substituenten R' ist ein allgemein herkömmliches Verfahren, wie solche, die in T. Green, P. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3. Aufl., Wiley Interscience, beschrieben sind.
Wenn R' z.B. eine Alkyl- oder eine Alkoxyalkylgruppe, insbesondere eine Methylgruppe, ist, wird im allgemeinen unter stark sauren Bedingungen gearbeitet. Wenn R' Diphenylmethyl oder Triphenylmethyl ist, ergibt sich die Abspaltung bevorzugt mit Ameisensäure. Wenn R' Benzyl darstellt, ist im Gegensatz dazu die Abspaltung durch katalytische Hydrierung bevorzugt.
Die bevorzugten Schutzgruppen, d.h. die Triphenylmethyl- und Diphenylmethylgruppen, ermöglichen aber überraschenderweise und vorteilhafterweise eine direkte Umwandlung des Zwischenprodukts der Formel VI in Citalopram (Schritt (e')).
Insbesondere wenn der Substituent R' die Triphenylmethyl- oder Diphenylmethylgruppe ist, kann die Herstellung von Citalopram ausgehend von 5-Formylphthalid in nur vier oder höchstens fünf Schritten erfolgen, was die Isolierung von Citalopram in sehr zufriedenstellenden Reinheitsgraden und in sehr guten Ausbeuten ermöglicht.
Daher ist ein bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von Citalopram und dessen pharmazeutisch annehmbaren Salzen, gekennzeichnet durch

(i) Behandeln von 5-Formylphthalid I mit dem O-Triphenylmethyloxyamin der Formel IIb (R' = Triphenylmethyl) oder alternativ zuerst mit Hydroxylamin (IIa) und anschließend mit einem Alkylierungsmittel R'-X, worin R' Triphenylmethyl ist;
(ii) Unterwerfen des so erhaltenen O-Triphenylmethyl-1-oxo-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarboxaldoxim der Formel IIIb (R' = Triphenylmethyl) zwei aufeinander folgenden Grignard-Reaktionen, zuerst mit einem 4-Fluorphenylmagnesiumhalogenid und dann mit einem [3-(Dimethylamino)propyl]magnesiumhalogenid;
(iii) daran anschließendes Behandeln des so erhaltenen O-Triphenylmethyl3-hydroxymethyl-4-[α-hydroxy-α-[3-(dimethylamino)propyl]-4-fluorbenzyl]benzaldoxims der Formel V (R' = Triphenylmethyl) mit einem Alkyl- oder Arylsulfonylchlorid, um einen aktiven Monoester des Diols zu ergeben, der in einem alkalischen Medium behandelt wird;
(iv) Umsetzen des so erhaltenen O-Triphenylmethyl-1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarboxaldoxims der Formel VI (R' = Triphenylmethyl) mit einem Mischanhydrid der Formel VIII, worin R''' eine (C₁-C₆)-Alkylgruppe, eine Arylalkylgruppe oder eine Arylgruppe darstellt, um Citalopram (A) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zu ergeben.

Die Schritte (i) und (ii) werden wie vorstehend für die Schritte (a) und (b) beschrieben ausgehend von 5-Formylphthalid und O-Triphenylmethyloxyamin IIb (R' = Triphenylmethyl) oder alternativ von 5-Formylphthalid, Hydroxylamin und anschließend einem Alkylierungsmittel R'-X (R' = Triphenylmethyl) durchgeführt und das Produkt der Formel IIIb (R' = Triphenylmethyl) wird in sehr guten Ausbeuten gewonnen.
In Schritt (iii) erfolgt die Cyclisierung des Diols der Formel V (R' = Triphenylmethyl) bevorzugt durch Behandlung mit Methansulfonylchlorid und Transformation in einen Monoester davon und anschließend durch Reaktion mit Basen durch Eliminierung von Methansulfonsäure und Ringschluss, in einer Weise, die analog ist zu dem, was für Schritt (d) erläutert wurde.
Für den speziellen Fall, bei dem die Abgangsgruppe Methansulfonyloxy ist, ist festgestellt worden, dass das cyclisierte Produkt der Formel VI (R' = Triphenylmethyl) im allgemeinen in einer Menge von nicht weniger als 80% bereits am Ende der Zugabe von Methansulfonylchlorid vorhanden ist.
An diesem Punkt wird entsprechend Schritt (iv) im allgemeinen das Lösungsmittel verdampft, das Mischanhydrid VIII zum Rest gegeben und die Mischung erwärmt, bis die Reaktion vorbei ist.
Im allgemeinen wird das Anhydrid der Formel VIII in großem Überschuss verwendet, bevorzugt als Reaktionslösungsmittel.
Die Mischanhydride der Formel VIII können nach gewöhnlichen Verfahren hergestellt werden, z.B. durch Behandlung eines Ameisensäuresalzes, wie Alkaliformiat, bevorzugt Natriumformiat, mit einem Halogenid, bevorzugt dem Chlorid, der anderen Carbonsäure R'''-COCl und Isolieren des so erhaltenen Mischanhydrids.
Alternativ können die Mischanhydride VIII hergestellt werden durch Mischen einer äquimolaren Menge von Ameisensäure und dem Anhydrid der anderen Carbonsäure (R'''-CO)₂O, wodurch eine Mischung des Mischanhydrids VIII und der entsprechenden Carbonsäure R'''-COOH erhalten wird. Wenn die Säure R'''-COOH, dessen Anhydrid oder dessen Chlorid feste Produkte sind, kann die Herstellung der Mischanhydride VIII in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie z.B. einem Kohlenwasserstoff, wie Cyclohexan, Toluol, Xylol, Dichlormethan, oder einem Ether, wie z.B. Methyl-tert.-butylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, durchgeführt werden.
Bevorzugte Mischanhydride der Formel VIII sind solche, in denen R''' eine (C₁-C₄-)Alkyl-, eine Benzyl- oder eine Phenylgruppe ist, wobei R''' bevorzugter Methyl ist. Tatsächlich wird nach einer besonders vorteilhaften Ausführungsform als Mischanhydrid Ameisenessigsäureanhydrid, allein oder in Mischung mit Essigsäure oder in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, verwendet. Die Umwandlung in ein Nitril mit Ameisenessigsäureanhydrid ermöglicht die direkte Gewinnung eines leicht isolierbaren Citaloprams in einer besonders reinen Form. In diesem letzten Schritt werden Triphenylmethanolacetat und Ameisensäure gebildet, welche die Bildung von ungewünschten Nebenprodukten, wie z.B, dem Aldehyd oder dem entsprechenden freien Oxim, verhindern.
Bei der Durchführung ist es möglich, Ameisenessigsäureanhydrid zu verwenden, das vorher durch Behandlung von Natriumformiat mit Acetylchlorid und Destillieren des so erhaltenen Ameisenessigsäureanhydrids oder durch Erhitzen einer Mischung von 1 Mol Ameisensäure und bevorzugt 1,25 Mol Essigsäureanhydrid unter Rückfluss für etwa 1 h, um eine Mischung von Ameisenessigsäureanhydrid und Essigsäure zu erhalten, hergestellt worden ist. Es kann vorteilhaft sein, die so erhaltene Mischung auf etwa 60°C abzukühlen und sie zum Rückstand zu geben, der das cyclisierte Zwischenprodukt VI (R' = Triphenylmethyl) enthält, der nach der Verdampfung verbleibt. Im allgemeinen wird die Reaktionsmischung auf eine Temperatur zwischen 80°C und der Rückflusstemperatur erwärmt, bevorzugt bei etwa 120°C.
Vorzugsweise werden die vorstehend beschriebenen Schritte (iii) und (iv) der Reihe nach durchgeführt, ohne die Zwischenproduktverbindungen zu isolieren. Typischerweise wird das Diol der Formel V (R' = Triphenylmethyl) mit Methansulfonylchlorid in einem organischen Lösungsmittel, z.B. einem Kohlenwasserstoff, wie Cyclohexan, Toluol, Xylol oder Dichlormethan, oder einem Ether, z.B. Methyl-tert.-butylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, in Anwesenheit von Triethylamin behandelt, indem man eine Lösung (bevorzugt in dem gleichen Lösungsmittel) von Methansulfonylchlorid in eine vorher auf 0 bis 5°C gekühlte, das Diol V und Triethylamin enthaltende Lösung tropfen lässt, die Mischung etwa 10 bis 30 min stehen lässt, das Lösungsmittel abdampft, die wie oben erläutert vorher hergestellte Ameisenessigsäureanhydrid-Mischung zugibt, die Reaktionsmischung unter Rückfluss für 2 bis 4 h erwärmt, dann auf Raumtemperatur abkühlt und die Mischung für einen Zeitraum von bezeichnenderweise 2 bis 72 h stehen lässt.
Das Citalopram, das am Ende von Schritt (iv) erhalten wird, wird nach herkömmlichen Verfahren durch Verdampfen des Lösungsmittels und Reinigen des Rückstands, z.B. durch Behandlung mit Wasser und Extraktion von Verunreinigungen mit einem organischen Lösungsmittel, gewonnen. Citalopram kann als freie Base durch Neutralisieren der wässrigen Phase, Extrahieren der freien Base mit einem organischen Lösungsmittel, Gewinnen nach Verdampfen des Lösungsmittels und Reinigen gewonnen werden. Die freie Base wird bevorzugt in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes von Citalopram, bevorzugt dem Hydrobromid, transformiert und isoliert, indem die freie Base, die nach Verdampfung des Lösungsmittels bereits ausreichend rein erhalten wird, mit Aceton aufgenommen wird, indem zur erhaltenen Lösung eine wässrige Lösung der gewünschten Säure, bevorzugt 48% Bromwasserstoffsäure, zugegeben, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand kristallisiert wird.
Nach einer anderen Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarboxaldoxim der Formel VII und gegebenenfalls von den entsprechenden 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbaldehyd, die beide in WO 01/02383 beschrieben sind.
Ein derartiges Verfahren umfasst das Unterwerfen von 5-Formylphthalid I den vorigen Schritten (a) – (e) und Gewinnen des so erhaltenen Produkts als solches oder in Form eines Salzes davon.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer Herstellung von Citalopram als ein Enantiomer davon. Tatsächlich ist es möglich, die einzelnen Enantiomere von Citalopram ausgehend von den entsprechenden isolierten Enantiomeren der Verbindungen der Formel V oder VI zu erhalten, die vorzugsweise durch Racematspaltung mit optisch aktiven Säuren, wie z.B. Weinsäure oder Kamphosulfonsäure, der entsprechenden racemischen Mischungen der Formeln V und VI hergestellt werden.
Nach einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung neue Zwischenprodukte der Formel VI bereit, die bei der Synthese von Citalopram besonders brauchbar sind.
Ein letztes Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung der neuen Oxime der Formel VI, worin R' eine Gruppe ist, die unter den Bedingungen einer Grignard-Reaktion wie vorstehend definiert inert und von Methyl verschieden ist. Die Verbindungen der Formel VI, worin R' Triphenylmethyl oder Diphenylmethyl ist, sind bevorzugt. Die neuen Oxime der Formel VI können leicht in Citalopram umgewandelt werden, vorzugsweise durch einen Schritt, wenn R' Triphenylmethyl oder Diphenylmethyl ist.
Außerdem sind die Oxime der Formel VI brauchbare Zwischenprodukte bei der Synthese von 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarboxaldoxim (VII) und gegebenenfalls von 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarboxaldehyd, die beide in WO 01/02383 beschrieben sind.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung wird Schritt (a) ausgehend von 5-Formylphthalid und einem O-substituierten Hydroxylamin der Formel IIb, gegebenenfalls als Salz davon, in einem Molverhältnis von etwa 1,1 : 1 bei Raumtemperatur in einem Lösungsmittel ausge wählt aus Dichlormethan und Dimethylacetamid und gegebenenfalls in Anwesenheit einer organischen Base wie Triethylamin durchgeführt.
Alternativ wird das Oxim IIIb durch Umsetzen des unsubstituierten Hydroxylamins als Salz davon, Triethylamin und 5-Formylphthalid in einem Molverhältnis von 1,1 : 1 in Dimethylformamid bei Raumtemperatur, Gewinnen des unsubstituierten Oxims IIIa (R = H) durch Ausfällen mit Wasser und anschließendes Alkylieren des Oxims mit Triphenylmethylchlorid in einem Molverhältnis von etwa 1,15 : 1 bezüglich der Verbindung IIIa in Pyridin bei einer Temperatur von etwa 80°C, um IIIb (R = R' = Triphenylmethyl) zu ergeben, hergestellt.
Schritt (b), d.h. die erste Grignard-Reaktion, wird bevorzugt durch langsame Zugabe von 4-Fluorphenylmagnesiumbromid zur Lösung der O-substituierten Verbindung der Formel IIIb in Tetrahydrofuran in einem Molverhältnis von 1,2 : 1 bezüglich der Verbindung IIIb bei einer Temperatur von etwa 15°C, bevorzugt unter inerter Atmosphäre, durchgeführt.
Schritt (c), d.h. die zweite Grignard-Reaktion, wird bevorzugt direkt ausgehend von dem Magnesium-Zwischenprodukt, das dem Keton der Formel IV entspricht und in Schritt (b) erhalten wird, durch Zugabe von [3-(Dimethylamino)propyl]magnesiumchlorid, gelöst in Tetrahydrofuran, in einem Molverhältnis bezüglich der Verbindung IIIb zwischen 1,3 : 1 und 1,1 : 1 bei einer Temperatur von etwa 5 bis 10°C, bevorzugt unter inerter Atmosphäre, durchgeführt.
Schritt (d), d.h. die Cyclisierungsreaktion, wird bevorzugt ausgehend von dem Diol der Formel V, das nach Behandlung mit wässrigem Ammoniumchlorid gewonnen wird, durch Reaktion mit Methansulfonylchlorid in einem Molverhältnis von etwa 2 : 1 bezüglich des Diols V in Anwesenheit von Triethylamin in einem Molverhältnis von 4 : 1 bei einer Temperatur von etwa 5 bis 7°C in Dichlormethan durchgeführt.
Schritt (e'), d.h. die direkte Umwandlung des Zwischenprodukts der Formel VI, worin R' Triphenylmethyl oder Diphenylmethyl darstellt, in Citalopram wird bevorzugt am restlichen Rohmaterial, das nach Verdampfung in Schritt (d) erhalten wird, durch Umsetzung mit einem Überschuss von Ameisenessigsäureanhydrid und Erwärmen auf eine Temperatur von etwa 120°C über einen Zeitraum, der zur Vervollständigung der Reaktion notwendig ist, durchgeführt.
Um die Erfindung besser zu erläutern, jedoch ohne sie zu beschränken, werden die folgenden Beispiele vorgelegt.
Die NMR-Spektren wurden mit einem Spektralphotometer Varian 300 MHz (Mercury) in einer Lösung von (DMSO)-d₆ oder CDCl₃ aufgenommen.
HERSTELLUNG VON 5-FORMYLPHTHALID
In einen Hydrierapparat wurden 23 l N,N-Dimethylacetamid, 1,65 kg (8,39 Mol) 5-Chlorcarbonylphthalid (hergestellt z.B. wie in J. Chem. Soc., 1931, 867–871 beschrieben) und 200 g 5% Pd/BaSO₄ gegeben. Wasserstoff wird dann mit 3 bar eingefüllt und die Mischung auf 60 ± 3°C für insgesamt 48 h erwärmt. Die Mischung wird gekühlt und nach Entfernung des Katalysators durch Filtration wird das Filtrat im Vakuum bei 75°C bis zu einem festen Rückstand konzentriert. Das Produkt wird mit 8 l entionisiertem Wasser bei 5 bis 10°C unter Rühren dispergiert und der pH-Wert der Mischung auf 7,0 bis 7,5 durch Zugabe von 2, 3 l 10% Ammoniumhydroxid-Lösung eingestellt. Nach 30-minütigem Rühren wird das Produkt filtriert, mit entionisiertem Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet, was 885 g (65%) des gewünschten Produkts mit einem Smp. = 163 – 165°C ergibt (in J. Chem. Soc. 1925, Seite 2290 wird ein Smp. = 159 – 160°C angegeben).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 5,51 (s, 2H, CH₂O), 8,00 – 8,12 (m, 2H, arom.), 8,18 (s, 1H, arom.), 10,17 (s, 1H, CHO).
BEISPIEL 1
O-Benzyl-1-oxo-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbaldoxim (IIIb, R' = Benzyl)
Zu 81,07 g (0,5 Mol) 5-Formylphthalid, das wie vorstehend beschrieben hergestellt wird, in 250 ml 80% Ethanol werden 95,78 g (0,6 Mol) Benzyloxyaminhydrochlorid und 61,5 g (0,7 Mol) Natriumacetat zugegeben. Die Mischung wird 30 min gerührt und dann werden 100 ml Ethanol abdestillilert. Nach Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit 100 ml Wasser verdünnt, filtriert und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Auf diese Weise werden 125 g O-Benzyl-1-oxo-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbaldoxim erhalten (Ausbeute 93,5%).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 5,15 (s, 2H, PhCH₂-O), 5,34 (s, 2H, CH₂-O Lacton), 7,23 – 7,25 (m, 5H, arom.), 7,71 – 7,81 (m, 3H, Phthalid), 8,41 (s, 1H, CH=N).
BEISPIEL 2
O-Benzyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorbenzyl)benzaldoxim (IV, R' = Benzyl)
Eine Lösung von 70,8 g (0,265 Mol) O-Benzyl-1-oxo-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbaldoxim in 450 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird auf –10°C in einer Stickstoffatmosphäre abgekühlt, 81 g einer 14,5% Lösung von 4-Fluorphenylmagnesiumbromid (0,46 Mol) werden langsam dazugegeben, wobei die Temperatur bei –5 bis –10°C gehalten wird, dann wird die Temperatur der Lösung auf 5°C angehoben und die Mischung 1 h bei dieser Temperatur gehalten. Die Mischung wird auf 20°C erwärmt und bei dieser Temperatur für 15 h gerührt. Nach einer Kontrolle durch HPLC bezüglich des Verschwindens von O-Benzyl-1-oxo-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbaldoxim wird die Mischung direkt dem nächsten Schritt unterworfen.
BEISPIEL 3
O-Benzyl-3-hydroxymethyl-4-[α-hydroxy-α-[3-(dimethylamino)propyl]-4-fluorbenzyl]benzaldoxim (V, R' = Benzyl)
Die Lösung, die das Magnesiumderivat des Zwischenprodukt-Ketons (Formel IV, R' = Benzyl) enthält, wird auf –5°C abgekühlt und langsam mit 210 g einer 30% Lösung von [3-(Dimethylamino)propyl]magnesiumchlorid (1,44 Mol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt. Man lässt die Temperatur der Lösung auf 5°C ansteigen und nach 1 h Rühren wird das Verschwinden des Zwischenprodukt-Ketons durch HPLC verifiziert. Zu der so erhaltenen Lösung, die das Magnesiumderivat (Formel V, R' = Benzyl) enthält und auf eine Temperatur von 10 bis 15°C gebracht wird, werden 1.500 g einer 15% wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid zugegeben und nach 30 min Rühren lässt man die beiden Phasen sich trennen. Die wässrige Phase wird zweimal mit 500 ml Toluol extrahiert und die obere Schicht, die aus einer Tetrahydrofuran-Lösung besteht, wird mit 500 ml entionisiertem Wasser verdünnt, dann wird der pH-Wert der Mischung durch Zugabe von Essigsäure auf 6 eingestellt und Tetrahydrofuran abgedampft. Der vorige Toluolextrakt wird zur restlichen wässrigen Phase gegeben, die Mischung wird weiter gerührt und der pH-Wert durch Zugabe von 28% Ammoniumhydroxid-Lösung auf pH 9 eingestellt. Man lässt die Phasen sich trennen, die wässrige wird zweimal mit 150 ml Toluol extrahiert, die organischen Phasen werden gesammelt und die so erhaltene Lösung wird mit einer sauren, wässrigen, verdünnten Lösung von Essigsäure und dann mit Wasser gewaschen. Ein kleiner Teil der organischen Phase wird verdampft und einer NMR unterworfen, die Lösung wird direkt für den anschließenden Schritt verwendet.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,45 – 1,60 und 1,60 – 1,75 (2m, 2H, CH₂-C-N); 2,20 (s, 6H, N(CH₃)₂); 2,25 – 2,55 (m, 4H, CH₂-C-CH₂-N); 4,15 und 4,40 (2d, 2H, CH₂OH), 5,20 (s, 2H, CH₂Ph); 6,93 (pseudo t, 2H, H in ortho zu F); 7,25 – 7, 60 (m, 10H, arom.); 8,11 (s, 1H, CH=N).
BEISPIEL 4
O-Benzyl-1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbaldoxim (VI, R' = Benzyl)
Die so erhaltene Toluollösung von O-Benzyl-3-hydroxymethyl-4-[α-hydroxy-α-[3-(dimethylamino)propyl]-4-fluorbenzyl]benzaldoxim (Formel V, R' = Benzyl) wird im Vakuum konzentriert, bis ein Rückstand erhalten wird, der mit 1.300 ml Dichlormethan aufgenommen wird. Zu der so erhaltenen Lösung werden 110 ml Triethylamin zugegeben, die Mischung wird auf 5°C gekühlt und mit einer Lösung von 21,9 ml Methansulfonylchlorid in 220 ml Dichlormethan behandelt. Man lässt die Temperatur der Reaktionsmischung auf etwa 25°C ansteigen, dann wird die Mischung unter Rühren bei der gleichen Temperatur für 2 h gehalten, auf 5°C abgekühlt und der pH-Wert durch Zugabe einer 0,1 N Lösung von Natriumhydroxid auf 8 bis 9 gebracht. Die Phasen werden getrennt, die organische wird mit entionisiertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Es werden 75,37 g O-Benzyl-1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbaldoxim in Form eines Öls erhalten (Ausbeute 78,2%).
BEISPIEL 5
O-Triphenylmethyl-1-oxo-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbaldoxim (IIIb, R' = Triphenylmethyl)
Zu einer Suspension von 35 g 5-Formylphthalid (0,216 Mol) in 800 ml Dichlormethan wird eine Lösung von 65,4 g Triphenylmethyloxyamin (0,25 Mol) in 350 ml Dichlormethan innerhalb von 45 min zugegeben. Nach etwa 2 h bei einer Temperatur von 25 bis 27°C wird die Lösung im Vakuum bei 50°C auf ein Volumen von etwa 100 ml konzentriert, wodurch die Kristallisation beginnt. Zur Mischung werden 200 ml Methanol zugegeben und die Mischung wird wiederum konzentriert, dann wird ein weiteres Volumen von 300 ml Methanol zugegeben und man lässt die Lösung bis zur Vervollständigung bei 20 bis 25°C kristallisieren. Nach 2 h wird ein weiteres Volumen von 400 ml Methanol zugegeben, die dichte Masse mit 300 ml Methanol verdünnt und 1 h bei 20 bis 25°C gerührt. Der Niederschlag wird filtriert, mit 100 ml Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es werden 98 g eines weißen Produkts aus O-Triphenylmethyl-1-oxo-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbaldoxim in 90%iger Reinheit erhalten. Dieses Produkt wird in 1 l Toluol suspendiert und die Suspension wird 1 h unter Rückfluss erwärmt, dann werden möglicherweise vorhandene unlösliche Teile durch Filtration in der Wärme entfernt, die Lösung wird zuerst auf Raumtemperatur und anschließend auf 0 bis 5°C abgekühlt und für etwa 1 h bei dieser Temperatur gehalten. Ein weiteres Volumen von 200 ml Toluol wird zur Lösung gegeben und dann wird der Niederschlag filtriert und mit 100 ml Toluol gewaschen. Auf diese Weise werden 72,5 g O-Triphenylmethyl-1-oxo-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbaldoxim mit einer Reinheit von 95,1% (HPLC) erhalten. Durch Konzentrierung der Mutterlösungen auf ein kleines Volumen wird eine weitere Menge von 10,9 g Produkt mit einer Reinheit von 98,2% erhalten. Gesamtgewicht 86,1 g (Ausbeute 90%).
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 5,23 (s, 2H, CH₂O), 7,22 – 7,40 (m, 15H, arom. Triphenylmethyl), 7,58 (m, 1H, arom., Phthalid), 7,83 (d, 1H, arom. Phthalid), 8,38 (s, 1H, CH=N).
Mit der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise wird durch Verwendung von Diphenylmethyloxyamin anstelle von Triphenylmethyloxyamin das O-Diphenylmethyl-1-oxo-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbaldoxim erhalten.
BEISPIEL 6
1-Oxo-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarboxaldoxim (IIIa, R = H)
Zu einer Suspension von 20 g (0,123 Mol) 5-Formylphthalid und 9,4 g (0,135 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid in 100 ml N,N-Dimethylformamid werden 17 ml (0,126 Mol) Triethylamin 20 min bei 20 bis 22°C zugegeben. Die Mischung wird 1 h gerührt, dann wird die erhaltene Suspension in 700 ml entionisiertes Wasser gegossen. Nach 15-minütigem Rühren wird filtriert, das Produkt mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 60°C getrocknet, um 18,85 g (Ausbeute 86%) des gewünschten Produkts mit einem Smp. = 208 – 212°C zu erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 5,40 (s, 2H, CH₂-O), 7,70 – 7,90 (m, 3H, arom.), 8,30 (s, 1H, CH=N), 11,70 (s, 1H, OH).
BEISPIEL 7
O-Triphenylmethyl-1-oxo-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarboxaldoxim (IIIb, R' = Triphenylmethyl)
Eine Mischung von 2 g (0,011 Mol) 1-Oxo-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarboxaldoxim und 4,72 g (0,017 Mol) Triphenylchlormethan in 40 ml Pyridin wird 5 h bei 80°C erwärmt und dann im Vakuum bei 60°C konzentriert. Der Rückstand wird mit 100 ml entionisiertem Wasser behandelt, dann wird die Mischung erneut konzentriert und 200 ml Methanol werden zum Rückstand gegeben. Nach 15-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Produkt filtriert, mit Methanol gewaschen und im Vakuum bei 60°C getrocknet, um 4,42 g (Ausbeute 89%) O-Triphenylmethyl-1-oxo-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarboxaldoxim zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 5,23 (s, 2H, CH₂O), 7,22 – 7,30 (m, 15H, arom. Triphenylmethyl), 7,58 (m, 1H, arom. Phthalid), 7,83 (d, 1H, arom. Phthalid), 8,38 (s, 1H, CH=N).
BEISPIEL 8
O-Triphenylmethyl-1-oxo-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarboxaldoxim (IIIb, R' = Triphenylmethyl)
Eine Mischung von 2 g (0,011 Mol) 1-Oxo-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarboxaldoxim, 4,72 g (0,017 Mol) Triphenylchlormethan, 3,90 g (0,028 Mol) mikronisiertes Kaliumcarbonat und Tetrabutylammoniumbromid (katalytische Menge) in 40 ml Acetonitril wird für 5 h unter Rückfluss erwärmt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und mit 100 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser behandelt. Die Phasen werden getrennt und die organische wird wiederum mit 100 ml Wasser gewaschen. Die gesammelten organischen Phasen werden bei 60°C zu einem Rückstand konzentriert, der mit Methanol aufgenommen wird, indem das Lösungsmittel mehrere Male verdampft wird und schließlich das Produkt in Methanol 2 h unter Rühren bei Raumtemperatur stehen gelassen wird. Das Produkt wird filtriert, mit Methanol gewaschen und in einem Ofen bei 60°C getrocknet. Auf diese Weise werden 3,07 g O-Triphenylmethyl-1-oxo-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarboxaldoxim als weißer Feststoff mit einer Reinheit von 95% (HPLC) erhalten (Ausbeute 61 %).
BEISPIEL 9
O-Triphenylmethyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorbenzoyl)-benzaldoxim (IVb, R' = Triphenylmethyl)
Zu einer Lösung von 25 g (0,06 Mol) O-Triphenylmethyl-1-oxo-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarboxaldoxim in 125 ml Tetrahydrofuran werden 92,8 ml einer 14,5% Lösung von 4-Fluorphenylmagnesiumbromid (0,067 Mol) in Tetrahydrofuran in einer Stickstoffatomsphäre über 3,5 h bei 15°C langsam zugegeben. Nach einer HPLC-Kontrolle zur Bestätigung, dass die Menge an restlichem Ausgangsmaterial weniger als 2% ist (Fläche), wird eine 15% wässrige Lösung von Ammoniumchlorid zur Mischung gegeben, die organische Phase wird abgetrennt und mit entionisiertem Wasser gewaschen, wobei der pH auf 5,5 eingestellt wird. Die Mischung wird im Vakuum destilliert, um Tetrahydrofuran zu entfernen, und Toluol wird zum Rückstand gegeben, wobei der pH durch Zugabe von 15% wässrigem Ammoniumhydroxid auf 9,5 eingestellt wird. Die Phasen werden getrennt, die wässrige zweimal mit Toluol extrahiert und die gesammelten Toluolphasen im Vakuum konzentriert. Der Rückstand mit einem Gewicht von 51 g enthält das O-Triphenylmethyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorbenzoyl)benzaldoxim (in einer Menge von 33 g, Ausbeute 65%).
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 4,56 und 4,66 (2 brs, 2H, CH₂OH); 3,54 (brs, 1H, OH).
BEISPIEL 10
Citalopram (A)
Zu einer Lösung von 2 g (0,0033 Mol) O-Triphenylmethyl-3-hydroxymethyl-4-[α-hydroxy-α-[(dimethylamino)proppyl]-4-fluorbenzyl]benzaldoxim in 22 ml Dichlormethan werden 2,2 ml Triethylamin (0,016 Mol) zugegeben. Die erhaltene Lösung wird auf 0 bis 5°C gekühlt und innerhalb von 20 min wird eine Lösung von 0,6 ml Methansulfonylchlorid (0,007 Mol) in 40 ml Dichlormethan dazugegeben. Nach Rühren bei 20°C für 1 h wird das Ende der Reaktion durch HPLC geprüft, dann wird das Lösungsmittel im Vakuum bei 40°C verdampft, bis ein öliger Rückstand erhalten wird, der O-Triphenylmethyl-1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarboxaldoxim entspricht.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,15 – 1,55 (2m, 2H, CH₂-C-N), 2,15 (s, 6H, N(CH₃)₂), 2,15 – 2,35 (m, 4H, CH₂-C-CH₂-N), 5,08 (2d, 2H, CH₂-O), 6,93 (pseudo t, 2H, H in ortho zu F), 7,20 – 7,50 (m, 20H, arom.), 8,23 (s, 1H, CH = N).
Eine Mischung von 58 ml Essigsäureanhydrid und 20 ml 95% Ameisensäure wird gesondert durch Erwärmen unter Rückfluss für 1 h hergestellt und dann auf etwa 60°C abgekühlt. Die Lösung, die Ameisenessigsäureanhydrid enthält, wird mit dem obigen Rückstandsöl behandelt. Die Mischung wird 3 h unter Rückfluss erwärmt und durch eine HPLC-Kontrolle wird festgestellt, dass nach dem angegebenen Zeitraum die Reaktion praktisch vorbei ist. Die Mischung wird auf etwa 60°C abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, um einen öligen Rückstand zu erhalten, der in 150 ml entionisiertem Wasser aufgenommen wird. Die Mischung wird mit 3 × 100 ml Ethylacetat extrahiert, dann werden die Phasen getrennt, die organische Phase wird verworfen und die gesammelte wässrige Phase mit einem pH von 3,45 wird mit gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung neutralisiert, um einen pH = 7,5 zu erreichen. Die Mischung wird mit 3 × 200 ml Ethylacetat extrahiert und die gesammelten organischen Phasen werden im Vakuum bei etwa 60°C konzentriert, um 0,95 g Citaloprambase mit einer Reinheit (HPLC) = 95,6% (Ausbeute 86%) zu erhalten.
BEISPIEL 11
Citalopram (A)

(a) Zu einer Suspension von 35 g (0,216 Mol) 5-Formylphthalid in 800 ml Dichlormethan werden 800 ml einer Lösung von 65,4 g Triphenylmethyloxyamin (0,25 Mol) in 350 ml Dichlormethan innerhalb von 45 min zugegeben. Nach etwa 2 h bei 25 – 27°C wird die erhaltene Lösung bei etwa 50°C im Vakuum auf ein Volumen von etwa 100 ml konzentriert, wodurch die Kristallisation des Produkts beginnt. Ein Volumen von 200 ml Methanol wird zur Mischung gegeben, die wiederum auf ein kleines Volumen konzentriert wird, dann wird sie mit weiteren 300 ml Methanol verdünnt und bei 20 – 25°C 2 h stehen gelassen, um die Kristallisation zu vervollständigen. Ein weiteres Volumen von 700 ml Methanol wird zu der dicken Suspension gegeben, die Mischung wird bei 20 – 25°C für 1 h gerührt, das Produkt wird filtriert, mit 100 ml Methanol gewaschen und im Vakuum bei 40°C getrocknet, um 75,2 g O-Triphenylmethyl-1-oxo-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarboxaldoxim mit Smp. = 203 – 206°C und einer Reinheit (HPLC) = 95,1% zu erhalten. Von den anderen Mutterlösungen werden durch Konzentrierung auf ein kleines Volumen weitere 10,9 g Produkt mit einer Reinheit von 98,2% (HPLC) gewonnen. Gesamtausbeute: 86,1 g (90%). ¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 5,23 (s, 2H, CH₂O), 7,22 – 7,40 (m, 15H, arom., Triphenylmethyl), 7,58 (m, 1H, arom., Phthalid), 7,83 (d, 1H, arom., Phthalid), 8,38 (s, 1H, CH=N).
(b) Zu einer Lösung von 25 g (0,06 Mol) O-Triphenylmethyl-1-oxo-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbaldoxim in 125 ml Tetrahydrofuran werden 92,8 ml einer 14,5% Lösung 4-Fluorphenylmagnesiumbromid (0,067 Mol) in Tetrahydrofuran innerhalb von 3,5 h bei 15°C unter Stickstoffatmosphäre langsam zugegeben. Nach einer Kontrolle durch HPLC zur Bestätigung, dass das nicht umgesetzte Ausgangsmaterial weniger als 2% beträgt (Fläche), wird die Mischung langsam auf 10°C gekühlt, dann werden 65 ml einer 30% Lösung von [3-(Dimethylamino)propyl]magnesiumchlorid (0,135 Mol) in Tetrahydrofuran bei 5 – 10°C langsam dazugegeben. Nach einer HPLC-Kontrolle, die zeigt, dass der Gehalt an Diol 23,1 g beträgt, werden 1.400 g einer 15% wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid bei 5 – 10°C zur Mischung unter Rühren zugegeben. Die Mischung wird 30 min gerührt und dann werden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird mit 150 + 130 ml Toluol extrahiert, die organische Phase wird konzentriert und der Rückstand schließlich mit 200 ml Toluol aufgenommen. Die Toluolphasen werden gesammelt, mit 200 ml entionisiertem Wasser behandelt und der pH wird durch Zugabe von Essigsäure auf 3,0 eingestellt. Die Phasen werden getrennt und die organische wird mit einer Mischung von 120 ml Essigsäure und 190 ml entionisiertem Wasser extrahiert. Die wässrige Phase, die das Diol in Form eines Salzes enthält, wird gesammelt und unter Rühren werden 300 ml Toluol dazugegeben, dann wird der pH der Mischung durch Zugabe von 30% wässrigem Ammoniumhydroxid auf etwa 10 gebracht. Die Phasen werden getrennt, die organische wird gesammelt und die wässrige Phase mit 2 × 60 ml Toluol extrahiert. Die gesammelten Toluolphasen werden mit 3 × 60 ml entionisiertem Wasser gewaschen. Die organische Phase wird im Vakuum bei etwa 50°C konzentriert und 27,2 g (75%) O-Triphenylmethyl-3-hydroxymethyl-4-[α-hydroxy-α-3- (dimethylamino)propyl-4-fluorbenzyl]benzaldoxim werden als weißliches Produkt mit einer Reinheit (HPLC) = 94,5% erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,45 – 1,75 (2m, 2H, CH₂-CN), 4,07 und 4,31 (2d, 2H, CH₂O), 6,92 (pseudo t, 2H, H in ortho zu F), 7,20 – 7,40 (m, 20H, arom.), 8,22 (s, 1H, CH=CN).
(c) Zu einer Lösung von 23,3 g (0,039 Mol) O-Triphenylmethyl-3-hydroxymethyl-4-[α-hydroxy-α-3-(dimethylamino)propyl-4-fluorbenzyl]benzaldoxim in 260 ml Dichlormethan werden 25,5 ml (0,18 Mol) Triethylamin zugegeben. Die Mischung wird auf 5°C gekühlt und eine Lösung von 6 ml Methansulfonylchlorid in 300 ml Dichlormethan wird langsam (innerhalb von 3 h) dazugegeben, wobei die Temperatur bei 5 – 7°C gehalten wird. Nach einer Kontrolle durch HPLC, die einen Gehalt an Diol von weniger als 2% zeigt, werden 230 ml 0,1 N NaOH zur Reaktionsmischung gegeben, wobei die Temperatur bei 0 – 5°C gehalten wird. Die Phasen werden getrennt, die organische Phase wird dreimal mit einer Mischung von 200 ml entionisiertem Wasser und 25 ml einer 20% Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Die wässrige Phase wird verworfen und die organische wird gesammelt und im Vakuum zu einem festen Rückstand konzentriert. Auf diese Weise werden 22,3 g (97%) O-Triphenylmethyl-1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarboxaldoxim als hellgelbes Produkt mit einer Reinheit (HPLC) = 90,8% erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,15 – 1,55 (2m, 2H, CH₂-C-N), 2,15 (s, 6H, N(CH₃)₂), 2,15 – 2,45 (m, 4H, CH₂-C-CH₂-N), 5,08 (2d, 2H, CH₂-O), 6,93 (pseudo t, 2H, H in ortho zu F), 7,20 – 7,50 (m, 20H, arom.), 8,23 (s, 1H, CH=N).
(d) Eine Mischung von 640 ml Essigsäureanhydrid und 220 ml 98% Ameisensäure wird 1 h bei 110°C erwärmt, dann auf 60°C abgekühlt und 17,6 g (0,03 Mol) O-Triphenylmethyl-1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarboxaldoxim werden dazugegeben. Die erhaltene Mischung wird 5 h bei 120°C erwärmt. Nach einer HPLC-Kontrolle, die eine Umwandlung in Citalopram von 88,2% (Fläche) zeigt, wird die Mischung im Vakuum bei 60°C zu einem Öl konzentriert, das mit 170 ml Ethylacetat und 350 ml entionisiertem Wasser (pH von etwa 4) aufgenommen wird. Der pH wird durch Zugabe von etwa 10 ml 10% HCl auf 2,1 eingestellt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige wird mit 170 ml Ethylacetat extrahiert. Der pH der wässrigen Phase wird durch Zugabe von etwa 45 ml 10% wässrigem Ammoniumhydroxid auf 8,5 gebracht, 90 ml Toluol werden dazugegeben und die Mischung wird 2 h gerührt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige wird mit 3 × 100 ml Toluol extrahiert. Die Toluolphasen werden gesammelt und im Vakuum bei 50°C zu einem festen Rückstand konzentriert, der mit 35 ml Dichlormethan aufgenommen und auf eine SiO₂-Säule unter Eluieren mit einer Mischung Dichlormethan/Methanol = 9/1 gegeben wird. Durch Konzentrierung des Eluats werden 7,1 g (73%) Citaloprambase mit einer Reinheit (HPLC) = 98,2% erhalten.
(e) Zu einer Lösung von 7,1 g Citaloprambase in 35 ml Dichlormethan wird eine Lösung von 7 g Natriummetabisulfit in 25 ml entionisiertem Wasser gegeben. Der pH-Wert der Mischung wird durch Zugabe von 5% wässrigem Ammoniumhydroxid auf 6,0 gebracht, dann wird die organische Phase verworfen und die wässrige durch Zugabe von Natriumbicarbonat auf pH = 7,0 gebracht und mit 2 × 10 ml Toluol extrahiert. Die organischen Phasen werden im Vakuum bei 50°C konzentriert, um 6,9 g Citaloprambase mit einer Reinheit (HPLC) = 99,8% (Fläche) zu ergeben. Diese 6,9 g Citaloprambase werden in 30 ml Aceton gelöst und 48% HBr wird zur Lösung gegeben, um einen pH von 4 bis 5 zu ergeben. Die erhaltene Lösung wird im Vakuum verdampft und der Rückstand wird mit Aceton kristallisiert, um 5,6 g Citalopramhydrobromid mit einer Reinheit (HPLC) = 99,4% (Fläche) und einem Smp. von 185 – 187°C zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 1,30 – 1,60 (m, 2H, C-CH₂-C-N); 2,21 (t, 2H, CH₂-C-C-N); 2,66 (s, 6H, N(CH₃)₂); 3,01 (t, 2H, CH₂-N); 5,20 (2d, 2H, CH₂O); 7,18 (pseudo t, 2H, H in ortho zu F); 7,55 – 7,62 (dd, 2H, H in meta zu F); 7,27 – 7,83 (m, 3H, H arom., Phthalid); 9,22 (br s, 1H, NH).

Claims

Verfahren zur Herstellung von Citalopram, welches umfasst: (a) Behandeln von 5-Formylphthalid der Formel
mit einem Hydroxylamin der Formel R – O – NH₂ (II)worin R ein Wasserstoffatom (IIa) oder ein Substituent R', der unter den Bedingungen einer Grignard-Reaktion inert ist (IIb), ist; (b) Umsetzen des so erhaltenen Oxims der Formel
worin R wie vorstehend definiert ist, mit einem 4-Fluorphenylmagnesiumhalogenid in direkter Weise, wenn R = R' (IIIb), oder nach Substitution von R durch R', wenn R = H (IIIa); (c) Umsetzen des Zwischenprodukt-Ketons der Formel
worin R' wie vorstehend definiert ist und R" MgHal (IVa), worin Hal Halogen ist, oder Wasserstoff (IVb) ist, mit einem [3-(Dimethylamino)propyl]magnesiumhalogenid; (d) Cyclisieren des Zwischenprodukt-Diols der Formel
worin R' wie vorstehend definiert ist; (e) Entfernen der Gruppe R' des substituierten Oxims der Formel
worin R' wie vorstehend definiert ist; und (f) Umwandeln der unsubstituierten Oxyiminogruppe des Oxims der Formel
in Nitril, um Citalopram (A) oder eines der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon zu erhalten; oder (e') gegebenenfalls, wenn R' Triphenylmethyl oder Diphenylmethyl ist, in direkter Weise Umwandeln der substituierten Oxyiminogruppe des Oxims der Formel VI in Nitril durch Behandlung mit einem Mischanhydrid der Formel H-CO-O-CO-R''' (VIII)worin R''' eine C₁-C₆-Alkylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Arylgruppe ist, um Citalopram (A) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zu ergeben.
Verfahren nach Anspruch 1, worin R' (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₃)-Alkoxy(C₂-C₄)alkyl, eine Benzyl-, Diphenylmethyl- oder Triphenylmethylgruppe, unsubstituiert oder substituiert an den Benzolringen mit einer oder mehreren Gruppen unabhängig ausgewählt unter (C₁-C₆)-Alkyl-, (C₁-C₃)-Alkoxy- und Nitrogruppen oder mit einer 2,3- oder 3,4-Methylendioxygruppe, ist.
Verfahren nach Anspruch 2, worin R' Triphenylmethyl oder Diphenylmethyl ist.
Verfahren nach Anspruch 1, worin das 4-Fluorphenylmagnesiumhalogenid das Bromid ist.
Verfahren nach Anspruch 1, worin das [3-(Dimethylamino)propyl]magnesiumhalogenid das Chlorid ist.
Verfahren nach Anspruch 1, worin Schritt (d) in Anwesenheit eines Halogenids von einer Alkyl- oder Arylsulfonsäure durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 6, worin das Halogenid von einer Alkyl- oder Arylsulfonsäure Methansulfonylchlorid ist.
Verfahren nach Anspruch 1, worin R' Triphenylmethyl oder Diphenylmethyl ist und das Zwischenprodukt von Formel VI in direkter Weise in Citalopram nach Schritt (e') umgewandelt wird.
Verfahren nach Anspruch 8, worin in dem Anhydrid der Formel VIII R''' (C₁-C₄)-Alkyl, Benzyl oder Phenyl ist.
Verfahren nach Anspruch 9, worin R''' Methyl ist.
Verfahren nach Anspruch 10, worin das Anhydrid der Formel VIII in Mischung mit Essigsäure verwendet wird.
Verfahren nach Anspruch 11, worin die Mischung hergestellt wird aus Ameisensäure und Essigsäureanhydrid in einem Molverhältnis von 1:1,25.
Verfahren nach Anspruch 1, worin die Verbindung der Formel VIII mit 1,25 Mol pro Mol der Verbindung der Formel VI verwendet wird.
Verfahren nach Anspruch 1, worin Citalopram in Form des Hydrobromids gewonnen wird.
Verbindung der Formel VI, worin R' ein Substituent ist, der unter den Bedingungen einer Grignard-Reaktion inert ist und von Methyl verschieden ist.
Verbindung nach Anspruch 15, worin R' Triphenylmethyl oder Diphenylmethyl ist.
Verwendung der Verbindungen der Formel VI als Zwischenprodukte für die Herstellung von Citalopram.
Verfahren zur Herstellung von Citalopram nach Anspruch 1 als einzelnes Enantiomer, dadurch gekennzeichnet, dass die entsprechenden isolierten Enantiomere der Verbindungen der Formel V oder VI als Zwischenprodukte verwendet werden.
Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass die isolierten Enantiomere der Verbindungen der Formel V oder VI durch Racematspaltung der entsprechenden racemischen Mischungen mit optisch aktiven Säuren, bevorzugt mit Wein- oder Camphosulfonsäure, hergestellt werden.
Verbindung nach den Ansprüchen 15 bis 16 als ein einzelnes Enantiomer.