JP2005314374A

JP2005314374A - ３−ヒドロキシチオランの新規製法

Info

Publication number: JP2005314374A
Application number: JP2005086213A
Authority: JP
Inventors: Kazumasa Higami; 和正樋上; Masafumi Mikami; 雅史三上
Original assignee: Daiso Co Ltd
Current assignee: Osaka Soda Co Ltd
Priority date: 2004-03-31
Filing date: 2005-03-24
Publication date: 2005-11-10

Abstract

【課題】各種の医薬、農薬および生理活性物質等を合成するために用いられる、有用な合成中間体である、３−ヒドロキシチオランの効率的な製法を提供する。
【解決手段】一般式（１）
【化１】

（式中、Ｘはハロゲン原子を意味し、Ｒ^２は置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換のアリール基を意味する。）
で表される化合物に金属硫化物を反応させることを特徴とする式（２）
【化２】

で表される３−ヒドロキシチオランの製造法。
【選択図】なし

Description

本発明は３−ヒドロキシチオランの新規製法に関する。

３−ヒドロキシチオランの製法としては次のようなものがある。
すなわち、（i）Ｌ−アスパラギン酸のアミノ基をハロゲン変換し、カルボン酸を還元してジオールとし、閉環して３，４−エポキシ−１−ブタノールとし、水酸基をスルホナート化して、硫化ナトリウムで環化する方法、（非特許文献１）、（ii）２，３−ジヒドロチオフェンを光学活性なジイソピノカンフェニルボランでヒドロホウ素化する方法（非特許文献２）、（iii）テトラヒドロチオフェン−３−オンのケトンを光学活性な触媒を用いて還元する方法（非特許文献３、４、特許文献１）等が知られている。
ＥＰ４７９５４１Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５７，４３５２（１９９２）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０８，２０４９（１９８６）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１５，３３１８（１９９３）ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．３４，７８５（１９９３）

しかしながら、これらの合成法には次のような問題点がある。すなわち、（i）アスパラギン酸のアミノ基をハロゲンに変換し、そのカルボン酸基を還元してジオールとし、閉環して３，４−エポキシ−１−ブタノールとし、その水酸基をスルホナート化する方法は、工程数が長く、ジボランや炭酸セシウム等高価な試薬を使用するため大量合成には不向きであり、閉環およびスルホナート化の際に溶媒を多量に使用するため、釜効率が悪い。（ii）２，３−ジヒドロチオフェンを光学活性なジイソピノカンフェニルボランでヒドロホウ素化する方法は高価な試薬を使用するため、工業的に不向きである。（iii）テトラヒドロチオフェン−３−オンのケトンを光学活性な触媒を用いて還元する方法は、高価な試薬を使用するため、工業的に不向きであり、また光学純度が低い。

本発明者らはこれらの問題点を解決するために種々検討した結果、４−ハロ−３−ヒドロキシ−１−スルホニルオキシブタン（１）を原料にし、３−ヒドロキシチオラン（２）が高収率にて得られることを見出した。

すなわち、本発明は、
一般式（１）

（式中、Ｘはハロゲン原子を意味し、Ｒ^２は置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換のアリール基を意味する。）
で表される化合物に金属硫化物を反応させることを特徴とする式（２）

で表される３−ヒドロキシチオランの製造法に関する。

本反応を図に示すと次の通りである。

（式中、ＸおよびＲ^２は前掲と同じものを意味する。）

一般式（１）で表される化合物を金属硫化物と反応させることにより式（２）で表される３−ヒドロキシチオランが得られる。この場合、適宜溶媒を使用することができる。

一般式（１）で表される４−ハロ−３−ヒドロキシ−１−スルホニルオキシブタンはどのような方法によって製造してもよいが、例えば参考例１に記載の方法で容易に製造することができる。
Ｘで示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられるが、塩素原子、臭素原子が好ましい。
置換基Ｒ^２としては、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル等の置換もしくは無置換の炭素数１〜６のアルキル基；ベンジル、２−ニトロベンジル等の置換もしくは無置換のアラルキル（Ｃ_６−１０アリールＣ_１−６アルキル）基；フェニル、４−tert−ブチルフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、トリル（４−トリルなど）、４−メトキシフェニル、ニトロフェニル（２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、２，４−ジニトロフェニル、２，５−ジニトロフェニルなど）、ハロフェニル（２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ヨードフェニルなど）、２，４，６−トリメチルフェニル等の置換もしくは無置換の炭素数６〜１０のアリール基が挙げられる。好ましくは置換もしくは無置換の炭素数６〜１０のアリール基、特に好ましくはフェニル、ニトロフェニルおよびトリルである。

本願発明に使用される金属硫化物とは、硫黄と、アルカリ金属、アルカリ土類金属、その他金属原子との化合物である。アルカリ金属またはアルカリ土類金属の硫化物が好ましく、中でも硫化ナトリウム、硫化リチウム等のアルカリ金属硫化物がさらに好ましく、最も好ましくは硫化ナトリウムが用いられる。
金属硫化物の好ましい使用量は基質に対して１〜１０当量であるが、さらに好ましくは１〜３当量である。

本願発明で使用することができる溶媒としては、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライム、ジエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、水溶媒並びにこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくはアセトニトリル等のニトリル系溶媒と水溶媒の混合溶媒である。

反応温度は０℃から溶媒の還流温度までの範囲で適宜選択され、好ましくは室温から溶媒の還流温度まで、特に好ましくは４０℃から１００℃である。反応圧力は通常は常圧であるが、加圧下で反応を行うことも可能である。反応時間は温度、圧力等との関係で適宜決められる。

本願発明において、出発原料に光学活性な４−ハロ−３−ヒドロキシ−１−スルホニルオキシブタンを用いることにより、光学活性な３−ヒドロキシチオランを製造することができる。
すなわち、Ｒ体の４−ハロ−３−ヒドロキシ−１−スルホニルオキシブタンを用いることにより、顕著なラセミ化反応は起こらずＲ体の３−ヒドロキシチオランを製造することができ、また、Ｓ体の４−ハロ−３−ヒドロキシ−１−スルホニルオキシブタンを用いることにより、顕著なラセミ化反応は起こらずＳ体の３−ヒドロキシチオランを製造することができる。

以下に実施例を示すが、本発明はこれに限定されるものではない。
[実施例１]
（Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ−１−ｐ−トルエンスルホニルオキシブタン（８０．２ｇ，０．２９ｍｏｌ）をアセトニトリル−水（６：１）１．２Ｌに溶解し、硫化ナトリウム９水和物（１０３．３ｇ，０．４３ｍｏｌ）を添加した。４０℃で８時間加熱した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物を減圧蒸留することにより、（Ｒ）−３−ヒドロキシチオラン（１８．４６ｇ，収率６１％）を得た。
旋光度［α］_D ²³＝-14.61(C 1.46, CHCl₃)
（文献値：［α］_D ²³＝-14.5）

[参考例１]
ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＡｓｙｍｍｅｔｒｙ，７，３１０９（１９９６）に記載の方法で得られる（Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エチル（５０．０ｇ、０．３００ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下、４０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１１．４ｇ、０．３００ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液中に滴下した。そのまま1時間加熱、さらに室温で１５時間反応させ、メタノール（２００ｍＬ）を滴下し、０℃で冷却して４Ｎ塩酸（１００ｍＬ）を滴下した。同温で３０分攪拌した後、不溶物をろ過して、ろ液を減圧濃縮した。濃縮液を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、ろ過して、減圧濃縮することにより、（Ｒ）−４−クロロ−１，３−ブタンジオール（３５．８ｇ，収率９５％）を得た。
上記で得られた（Ｒ）−４−クロロ−１，３−ブタンジオール（３５．８ｇ、０．２８７ｍｏｌ）を２，６−ルチジン（１８０ｍＬ）に溶解し、氷冷下でｐ−トルエンスルホニルクロリド（５４．８ｇ、２８７ｍｏｌ）を加えた後、室温に昇温して１５時間攪拌した。反応終了後、２，６−ルチジンを減圧留去し、残渣に酢酸エチル（１５０ｍＬ）と水（７５ｍＬ）を加えて分液抽出した。有機層を２Ｎ塩酸（１００ｍＬ）、飽和食塩水（７０ｍＬ）で洗浄後、減圧留去することにより、（Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ−１−ｐ−トルエンスルホニルオキシブタン（５６．７ｇ，収率７０．８％）を得た。

本発明は、カルバペネムなどの各種の医薬、農薬および生理活性物質等を合成するために用いられる有用な合成中間体である３−ヒドロキシチオランの製造に利用することができる。

Claims

一般式（１）

（式中、Ｘはハロゲン原子を意味し、Ｒ^２は置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換のアリール基を意味する。）
で表される化合物に金属硫化物を反応させることを特徴とする式（２）

で表される３−ヒドロキシチオランの製造法。
式（１）の化合物のＲ^２が置換または無置換のアリール基である請求項１に記載の３−ヒドロキシチオランの製造法。
金属硫化物がアルカリ金属またはアルカリ土類金属の硫化物である請求項１に記載の３−ヒドロキシチオランの製造法。
金属硫化物が硫化ナトリウムである請求項１に記載の３−ヒドロキシチオランの製造法。
一般式（１）で表される化合物が光学活性であり、得られる式（２）で表される化合物が光学活性であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の３−ヒドロキシチオランの製造法。