JP2005281231A - 小腸ターゲットタイプの経口dds製剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】 経口投与後、消化管内に存在する消化酵素により加水分解を受けるとともに、高分子であるため膜透過性が低く、十分な吸収量を得ることができないペプチド・蛋白薬の吸収量を高めた製剤を提供すること。
【解決手段】(a)吸収促進剤、(b)微粒子体、(c)ペプチド・蛋白薬、あるいは場合によっては(d)安定化剤を含む、薬物吸収促進を目的とする固形化製剤システムを考案した。本システムは、吸収促進剤とペプチド・蛋白薬を微粒子体が保持することにより消化酵素による加水分解を抑えつつ小腸の吸収細胞までデリバリーし、高い濃度勾配を形成することによりペプチド・蛋白薬を効率よく吸収させることのできる固形製剤である。消化酵素によるペプチド・蛋白薬の加水分解をより強く抑制したい場合には、安定化剤として食用蛋白や加水分解酵素阻害薬などを添加することが有効である。
【選択図】 なし
【解決手段】(a)吸収促進剤、(b)微粒子体、(c)ペプチド・蛋白薬、あるいは場合によっては(d)安定化剤を含む、薬物吸収促進を目的とする固形化製剤システムを考案した。本システムは、吸収促進剤とペプチド・蛋白薬を微粒子体が保持することにより消化酵素による加水分解を抑えつつ小腸の吸収細胞までデリバリーし、高い濃度勾配を形成することによりペプチド・蛋白薬を効率よく吸収させることのできる固形製剤である。消化酵素によるペプチド・蛋白薬の加水分解をより強く抑制したい場合には、安定化剤として食用蛋白や加水分解酵素阻害薬などを添加することが有効である。
【選択図】 なし
Description
本発明は、界面活性剤などの吸収促進剤とペプチド・蛋白薬を含み、消化酵素からペプチド・蛋白薬を保護するとともに薬物吸収促進を目的とする微粒子体DDS製剤に関するものである。より詳細には、本発明は、ペプチド・蛋白薬のように消化酵素などにより著しい加水分解を受けるとともに、吸収膜透過性が低いために経口投与後の消化管からの吸収が困難な薬物の吸収を改善するために、経口投与後、消化管において加水分解酵素から薬物を保護するとともに吸収細胞とシステムとの間に局所的に高い薬物の濃度勾配を形成することによりペプチド・蛋白薬の吸収率(バイオアベイラビリティ)や薬効を高めるために用いられる、吸収促進剤を含む薬物吸収促進を目的とする微粒子体DDS製剤に関するものである。
ペプチド・蛋白薬の経口吸収促進技術としては、Emisphere社のcapric acid誘導体やエマルジョン技術の他、以下の技術論文に記載・引用されている各種の特許技術をはじめとして数多の経口DDS技術がある(非特許文献1〜6)。しかし、吸収量が不十分なために製品化にまでは至っていない。また、特許文献1〜15には、界面活性剤、多孔性キャリアおよび薬物を含む固形化製剤が記載されているが、ペプチド・蛋白薬の経口吸収については満足すべき効果は得られていない。
エリスロポエチン・顆粒球増殖因子G-CSF・インスリン・カルシトニン・インターフェロン・各種のインタロイキン類・バソプレッシンとその誘導体などのペプチド・蛋白薬は、経口投与後の吸収率が低いために、経口投与が断念されているか、あるいは経口投与が行われても大量の投与量を用いねばならない。また、現在開発中の薬物の中にもこれらのペプチド・蛋白薬物と同様に高い生理活性作用を有するペプチド・蛋白薬が数多くあるが、経口投与後の吸収率が低いために、製品化が行われずに埋もれてしまっている。通常の投与法ではバイオアベイラビリティが低いために経口投与では十分な効果が期待できないペプチド・蛋白薬などのバイオアベイラビリティを高めるために、高田は先に消化管粘膜に接着してペプチド・蛋白薬をはじめとする難・低吸収性薬物の経口吸収性を高めるDDS技術(登録商標GI-MAPS)を発明した(PCT/JP99/06602, An Oral Formulation for Gastrointestinal Drug Delivery、国際公開WO00/32172号)。基本的に、この技術はアシンメトリー(非対称、非球形)の貼付剤である。GI-MAPSの特長は、経口投与後、消化管の吸収膜面に接着して閉鎖空間を形成することにより、システムと吸収細胞との間に高い薬物の濃度勾配を派生して薬物の高い吸収性を得るというシステムである。大半の薬物の吸収は単純拡散(受動輸送)により行われる。単純拡散により薬物分子が吸収される場合、消化管の管腔側と小腸吸収細胞との間における薬物分子の高い濃度勾配が吸収の駆動力となる。従って、消化管吸収細胞とシステム内部との間に薬物の高い濃度勾配を形成すれば、薬物の吸収膜透過性は高まる。GI-MAPSのこの基本設計概念は、最近の研究成果によっても支持されている。
岡田弘晃、日経バイオビジネス、2003年11月号、148−151頁
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Rakhi B. Shah, Fakhrul Ahsan & Mansoor A. Khan, Oral delivery of proteins: Progress and prognostication. Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Systems, 19, 135-169, 2002.
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Y. H. Lee, B. A. Perry, J. P. Sutyak, W. Stern and P. J. Sinko, Regional differences in intestinal spreading and pH recovery and the impact on salmon calcitonin in dogs. Pharm. Res., 17, 284-290, 2000.
P. J. Sinko, Y. H. Lee, V. Makhey, G. D. Leesman, J. P. Sutyak, H. Yu, B. Perry, C. L. Smith, P. Hu, E. J. Wagner, L.M. Falzone, L. T. McWhorter, J. P. Gilligan and W. Stern, Biopharmaceutical approaches for developing and assessing oral peptide delivery strategies and systems: in vitro permeability and in vivo oral absorption of salmon calcitonin (sCT). Pharm. Res., 16, 527-533, 1999.
特開平6−16537号公報
特開平10−17495号公報
EP448091 A1号公報
国際公開WO01/10410号公報
国際公開WO01/95912号公報
特開2000−16934号公報
国際公開WO01/41737号公報
国際公開WO01/180号公報
特開2001−316248号公報
国際公開WO00/27393号公報
特開平4−159222号公報
特開昭58−213073号公報
国際公開WO99/53965号公報
GB2114885A号公報
特開平9−216815号公報
国際公開WO00/32172号公報
GI-MAPS は、基底層、薬物保持層、表層の3層から構成されている。このうち、基底層は水不溶性のポリマー膜により形成され、消化管の管腔側からの蛋白分解酵素などの消化酵素の攻撃を完全に遮断する。一方、表層は、十二脂腸、空腸、回腸の各々のpHにおいて溶解するpH感応性ポリマーフィルムなどにより形成され、遺伝子組換えなどの方法にて製造されるペプチド・蛋白薬の吸収にとって最も有利な標的部位を確保するとともに、裏打ちされた接着層が消化管壁へのシステムの接着を促す。また場合によっては、薬物保持層内に接着性ポリマーを薬物、吸収促進剤とともに配合することもある。その結果、システムが消化管膜壁に接着して、粘膜側と細胞内との間における薬物分子の濃度勾配を高く維持することにより良好な吸収性を引き出すことができる。GI-MAPSによって良好な吸収が得られているが、GI-MAPS は従来の医薬品製剤の範疇にはなく、全く新規のDDSであるために、複雑な製造プロセスを必要とし、製造コストが高くつくという欠点があった。
本発明によれば、上記課題は、以下により解決できる。すなわち、GI-MAPSのような閉鎖空間を形成する水不溶性膜や、小腸に接着させる接着膜をもたない場合、吸収促進剤と薬物は拡散して薄まり、高い薬物濃度勾配が得られないばかりか吸収促進剤も希釈され有効に作用しない。そこで、微小サイズ(ナノサイズもしくはミクロンサイズ)の微粒子体を用い、微粒子体に可溶化状、ワックス状、ゲル状あるいは微粒子状の吸収促進剤とペプチド・蛋白薬、及び所望により安定化剤を保持させながら小腸吸収細胞へデリバリーし、ペプチド・蛋白薬分子と吸収促進剤、及び所望により安定化剤を微小空間内に共存させながら吸収細胞との間に高い薬物濃度勾配を形成することにより、ペプチド・蛋白薬物の良好な吸収性を達成する新規のDDSを考案した。
ペプチド・蛋白薬を微粒子体に保持させる場合、例えば、先ず微粒子体の溶解剤や分散剤と、界面活性剤などの吸収促進剤にエタノールなどの溶媒を加えて分散あるいは溶解した後に、微粒子体を加え、超音波処理などを行うことにより微粒子体内に界面活性剤などの吸収促進剤を良く浸透させる。減圧下、エタノールなどの溶媒を留去した後にペプチド・蛋白薬あるいは場合によってはさらに安定化剤を粉末状あるいは溶液状で加え、低温下、良く攪拌することにより均一な製剤を調製することができる。この製造法は本発明の固形製剤を得るための単なる一つの方法であり、この方法に限定されるものではない。本発明者は、得られた固形製剤をラットの小腸内に投与あるいはカプセル剤としてビーグル犬に経口投与し、経時的に得た血清試料中のペプチド・蛋白薬物濃度を測定することにより、ペプチド・蛋白薬が消化管内での加水分解を免れて吸収され、その後、循環血液中へ移行していることを実証した。本発明はこれらの知見に基づいて完成したものである。
即ち、本発明によれば、(a)吸収促進剤、(b)微粒子体、及び(c)ペプチド・蛋白薬を含む、薬物吸収促進を目的とする小腸ターゲットタイプの経口DDS(drug delivery system)製剤が提供される。
本発明の小腸ターゲットタイプの経口DDS製剤は、好ましくは、さらに(d)安定化剤を含む。
好ましくは、吸収促進剤は、液状の自己微少乳化型界面活性剤である。
好ましくは、吸収促進剤は、C6−18脂肪酸のグリセロールエステルとC6−18脂肪酸のマクロゴールエステルとのエステル混合物(ラブラゾール)、ポリソルベート80、モノオレイン酸、モノオレイン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、中鎖脂肪酸トリグリセライド、又はレシチンである。
好ましくは、吸収促進剤は、C6−18脂肪酸のグリセロールエステルとC6−18脂肪酸のマクロゴールエステルとのエステル混合物(ラブラゾール)、ポリソルベート80、モノオレイン酸、モノオレイン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、中鎖脂肪酸トリグリセライド、又はレシチンである。
好ましくは、微粒子体は、単層・多層カーボンナノチューブ(例えば(株)カーボン・ナノテク・リサーチ・インスティチュートCNRI社製のCNT20など)、カーボンナノホーン(エイアールブイ株式会社)、アモルファスカーボンナノチューブ(大阪ガス株式会社)、フラーレンFullerene, Carbon 60(SES Research製, Houston, TX, USA)、チャーコール微粒子(活性炭、薬用炭、粉砕活性炭、粉砕ヤシガラ活性炭など)、多孔性ケイ酸カルシウム(Florite-RE、エーザイ株式会社)、多孔性無水ケイ酸(SYLYSIA,富士シリシア化学)、多孔性メタケイ酸アルミン酸マグネシウム(ノイシリン,富士化学工業)、多孔性無水リン酸水素カルシウム(フジカリン、富士化学工業)、多孔性リン酸カルシウム、カオリン、カルメロースカルシウム、ケイ酸マグネシウム、無水ケイ酸、ケイソウ土、結晶セルロース、ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、沈降炭酸カルシウム、デキストリン、二酸化ケイ素、ケイ酸アルミニウム、又はベントナイトである。
好ましくは、安定化剤は、カゼイン又はラクトフェリンなどの食用蛋白質、大豆トリプシンインヒビターなどの天然物由来の蛋白分解酵素阻害剤、又はアプロチニンなどの蛋白分解酵素阻害薬である。
本発明の別の側面によれば、(a)吸収促進剤、(b)微粒子体、および(c)ペプチド・蛋白薬、及び所望により(d)安定化剤を混合することを含む、上記した本発明による薬物吸収促進を目的とする小腸ターゲットタイプの経口DDS製剤の製造方法が提供される。
消化酵素による加水分解を抑えながら吸収促進剤とペプチド・蛋白薬などの難・低吸収性薬物を吸収細胞までデリバリーして高い濃度勾配を形成する微粒子体システムを考案することにより、ペプチド・蛋白薬などの難・低吸収性薬物の吸収性を高めるシステムが提供される。本システムは、LFNPS(Liquid formulation holding nano-, micro-particulate system)と称されるものである。本発明のLFNPSを利用することにより、従来は注射剤として臨床上の使用が限定されていたペプチド・蛋白薬を経口製剤として開発することが可能になる。
以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。
本発明のDDS製剤は、(a)吸収促進剤、(b)微粒子体、及び(c)ペプチド・蛋白薬を含むものであり、さらに場合によっては(d)安定化剤を含むことを特徴とし、経口投与されるものである。以下、これらの各成分について説明する。
本発明のDDS製剤は、(a)吸収促進剤、(b)微粒子体、及び(c)ペプチド・蛋白薬を含むものであり、さらに場合によっては(d)安定化剤を含むことを特徴とし、経口投与されるものである。以下、これらの各成分について説明する。
(1)吸収促進剤(溶解補助剤もしくは界面活性剤など)
本発明で用いることができる吸収促進剤としては、界面活性剤、胆汁酸類、EDTAなどのキレーター、有機酸、脂肪酸(カプリン酸など)などが挙げられる。
本発明で用いることができる吸収促進剤としては、界面活性剤、胆汁酸類、EDTAなどのキレーター、有機酸、脂肪酸(カプリン酸など)などが挙げられる。
本発明で用いることができる界面活性剤は、経口投与後の消化管からの吸収が低い薬物の吸収を改善してバイオアベイラビリティや薬効を高めるために使用されるものであり、所望の作用を発揮する限り、その種類は特に限定されないが、好ましくは自己微少乳化型界面活性剤である。本発明で用いることができる界面活性剤の具体例としては、C6−18脂肪酸のグリセロールエステルとC6−18脂肪酸のマクロゴールエステルとのエステル混合物(ラブラゾールなど)、ポリソルベート80、モノオレイン酸、モノオレイン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、中鎖脂肪酸トリグリセライド、又はレシチンなどが挙げられる。
C6−18脂肪酸のグリセロールエステルはC6−18脂肪酸のモノ、ジおよびトリグリセロールエステルの少なくとも1種を含むものであれば通常はそれらの混合物の形で使用する。C6−18脂肪酸は飽和または不飽和の炭素数6〜18の脂肪酸であればよいが、飽和脂肪酸、特に炭素数6−12の飽和脂肪酸、すなわちカプロン酸、カプリル酸、カプリン酸およびラウリル酸が好ましい。
C6−18脂肪酸のマクロゴールエステルにおけるマクロゴールとしては、通常分子量100〜800、好ましくは200〜600のポリエチレングリコールがあげられ、そのエステルとしてはモノまたはジエステル、またはモノ・ジ混合エステルのいずれであってもよい。マクロゴールエステルを構成するC6−18脂肪酸は前述のグリセロールエステルにおけるものと同様である。グリセロールエステルとマクロゴールエステルの混合物の重量混合比は、グリセロールエステル対マクロゴールエステルが通常1対0.1〜10、好ましくは1対0.2〜5である。このグリセロールエステルとマクロゴールエステルの混合エステルは自己微小乳化型基剤(Self-microemulsifying agent)として既知の製剤添加物である。
本発明においては、自己微小乳化型界面活性剤として、例えば、ヨーロッパ薬局方においてはカプリロカプロイルマクロゴールグリセリドcaprylocaproylmacrogolglyceridesとして記載され、ガッテフォッセ社(Gattefosse S. A.)より液状のラブラゾールLabrasol(商品名)として市販されているものを使用できる。
本発明では、上記以外の液状、半固形又は固形の界面活性剤を使用することもできる。本発明で使用できる界面活性の具体例を以下に列挙する。
本発明では、上記以外の液状、半固形又は固形の界面活性剤を使用することもできる。本発明で使用できる界面活性の具体例を以下に列挙する。
(a)非イオン性界面活性剤
アルキルグルコシド、アルキルマルトシド、アルキルチオグルコシド、ラウリルマクロゴルグリセリド、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェノール、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリグリセロール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリド、ポリオキシエチレンステロール、ポリオキシエチレン植物油、ポリオキシエチレン水素化植物油、多価アルコールと脂肪酸、グリセリド、植物油、水素化植物油およびステロールから群の少なくとも1種との反応混合物、ショ糖エステル、ショ糖エーテル、スクログリセリド、又はそれらの混合物。
アルキルグルコシド、アルキルマルトシド、アルキルチオグルコシド、ラウリルマクロゴルグリセリド、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェノール、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリグリセロール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリド、ポリオキシエチレンステロール、ポリオキシエチレン植物油、ポリオキシエチレン水素化植物油、多価アルコールと脂肪酸、グリセリド、植物油、水素化植物油およびステロールから群の少なくとも1種との反応混合物、ショ糖エステル、ショ糖エーテル、スクログリセリド、又はそれらの混合物。
(b)親水性界面活性剤
PEG- 10 ラウリン酸エステル、PEG- 12ラウリン酸エステル、PEG-20ラウリン酸エステル、PEG-32ラウリン酸エステル、PEG-32ジラウリン酸エステル、PEG-12 オレイン酸エステル、PEG-15オレイン酸エステル、PEG-20オレイン酸エステル、PEG-20ジオレイン酸エステル、PEG-32オレイン酸エステル、PEG-200オレイン酸エステル、PEG-400オレイン酸エステル、PEG- 15ステアリン酸エステル、PEG-32ジステアリン酸エステル、PEG-40ステアリン酸エステル、PEG- 100ステアリン酸エステル、PEG-20ジラウリン酸エステル、PEG-25グリセリルトリオレイン酸 エステル、PEG-32ジオレイン酸エステル、PEG-20グリセリルラウリン酸エステル、PEG-30グリセリルラウリン酸エステル、PEG-20グリセリルステアリン酸エステル、PEG-20グリセリルオレイン酸エステル、PEG-30グリセリルオレイン酸エステル、PEG-30グリセリルラウリン酸エステル、PEG-40グリセリルラウリン酸エステル、PEG-40 パーム核油、PEG-50水素化ヒマシ油、PEG-40ヒマシ油、PEG-35ヒマシ油、PEG-60ヒマシ油、PEG-40水素化ヒマシ油、PEG-60水素化ヒマシ油、PEG-60コーン油、PEG-6カプレート/カプリレートグリセリド、PEG-8カプレート/カプリレートグリセリド、ポリグリセリル−10ラウリン酸エステル、PEG-30コレステロール、PEG-25フィトステロール、PEG-30大豆ステロール、PEG-20 トリオレイン酸エステル、PEG-40 ソルビタンオレイン酸エステル、PEG-80ソルビタンラウリン酸エステル、ポリソルベート20、ポリソルベート80、POE-9 ラウリルエーテル、POE-23ラウリルエーテル、POE-10オレイルエーテル、POE-20オレイルエーテル、POE-20ステアリルエーテル、トコフェリルPEG-100コハク酸エステル、PEG-24コレステロール、ポリグリセリル- 10オレイン酸エステル、Tween 40、 Tween 60、スクロースモノステアリン酸エステル、スクロースモノラウリン酸エステル、スクロースモノパルミチン酸エステル、PEG 10-100ノニルフェノール類、PEG 15-100オクチルフェノール類、ポロキサマー、及びそれらの混合物。
PEG- 10 ラウリン酸エステル、PEG- 12ラウリン酸エステル、PEG-20ラウリン酸エステル、PEG-32ラウリン酸エステル、PEG-32ジラウリン酸エステル、PEG-12 オレイン酸エステル、PEG-15オレイン酸エステル、PEG-20オレイン酸エステル、PEG-20ジオレイン酸エステル、PEG-32オレイン酸エステル、PEG-200オレイン酸エステル、PEG-400オレイン酸エステル、PEG- 15ステアリン酸エステル、PEG-32ジステアリン酸エステル、PEG-40ステアリン酸エステル、PEG- 100ステアリン酸エステル、PEG-20ジラウリン酸エステル、PEG-25グリセリルトリオレイン酸 エステル、PEG-32ジオレイン酸エステル、PEG-20グリセリルラウリン酸エステル、PEG-30グリセリルラウリン酸エステル、PEG-20グリセリルステアリン酸エステル、PEG-20グリセリルオレイン酸エステル、PEG-30グリセリルオレイン酸エステル、PEG-30グリセリルラウリン酸エステル、PEG-40グリセリルラウリン酸エステル、PEG-40 パーム核油、PEG-50水素化ヒマシ油、PEG-40ヒマシ油、PEG-35ヒマシ油、PEG-60ヒマシ油、PEG-40水素化ヒマシ油、PEG-60水素化ヒマシ油、PEG-60コーン油、PEG-6カプレート/カプリレートグリセリド、PEG-8カプレート/カプリレートグリセリド、ポリグリセリル−10ラウリン酸エステル、PEG-30コレステロール、PEG-25フィトステロール、PEG-30大豆ステロール、PEG-20 トリオレイン酸エステル、PEG-40 ソルビタンオレイン酸エステル、PEG-80ソルビタンラウリン酸エステル、ポリソルベート20、ポリソルベート80、POE-9 ラウリルエーテル、POE-23ラウリルエーテル、POE-10オレイルエーテル、POE-20オレイルエーテル、POE-20ステアリルエーテル、トコフェリルPEG-100コハク酸エステル、PEG-24コレステロール、ポリグリセリル- 10オレイン酸エステル、Tween 40、 Tween 60、スクロースモノステアリン酸エステル、スクロースモノラウリン酸エステル、スクロースモノパルミチン酸エステル、PEG 10-100ノニルフェノール類、PEG 15-100オクチルフェノール類、ポロキサマー、及びそれらの混合物。
(c)イオン性界面活性剤
アルキルアンモニウム塩;胆汁塩;フシジン酸;アミノ酸、オリゴペプチド及びポリペプチドの脂肪酸結合物;アミノ酸、オリゴペプチド及びポリペプチドのグリセリドエステル;アシルラクチレート;モノ及びジグリセリドのモノ及びジアセチル化酒石酸エステル;スクシニル化モノグリセリド;モノ及びジグリセリドのクエン酸エステル;アルギン酸塩;プロピレングリコールアルギン酸エステル;レシチン及び水素化レシチン;リゾレシチン及び水素化リゾレシチン;リゾリン脂質;カミチン脂肪酸エステル塩;リン脂質;アルキルサルフェートの塩;脂肪酸の塩;ドキュセートナトリウム;及びそれらの塩。
イオン性界面活性剤の具体例としては、以下のものが挙げられる。
アルキルアンモニウム塩;胆汁塩;フシジン酸;アミノ酸、オリゴペプチド及びポリペプチドの脂肪酸結合物;アミノ酸、オリゴペプチド及びポリペプチドのグリセリドエステル;アシルラクチレート;モノ及びジグリセリドのモノ及びジアセチル化酒石酸エステル;スクシニル化モノグリセリド;モノ及びジグリセリドのクエン酸エステル;アルギン酸塩;プロピレングリコールアルギン酸エステル;レシチン及び水素化レシチン;リゾレシチン及び水素化リゾレシチン;リゾリン脂質;カミチン脂肪酸エステル塩;リン脂質;アルキルサルフェートの塩;脂肪酸の塩;ドキュセートナトリウム;及びそれらの塩。
イオン性界面活性剤の具体例としては、以下のものが挙げられる。
レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、PEGホスファチジルエタノールアミン、PVPホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸のラクチル酸エステル、ステアロイル-2-ラクチレート、スクシニル化モノグリセリド、モノ/ジグリセリドのモノ/ジアセチル化酒石酸エステル、モノ/ジグリセリドのクエン酸エステル、コール酸エステル、タウロコール酸エステル、グリココール酸エステル、デオキシコール酸エステル、タウロデオキシコール酸エステル、ケノデオキシコール酸エステル、グリコデオキシコール酸エステル、グリコケノデオキシコール酸エステル、タウロケノデオキシコール酸エステル、ウルソデオキシコール酸エステル、リトコール酸エステル、タウロウルソデオキシコール酸エステル、グリコウルソデオキシコール酸エステル、コリサルコシン、N-メチルタウロコール酸エステル、カプロエート、カプリレート、カプレート、ラウレート、ミリステート、パルミテート、オレエート、リシノレート、リノレート、リノレエート、ステアレート、ラウリルサルフェート、テトラアセチルサルフェート、ドキュセート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、及びそれらの塩およびそれらの混合物。
(d)疎水性界面活性剤
アルコール;ポリオキシエチレンアルキルエーテル;脂肪酸;胆汁酸塩;グリセロール脂肪酸エステル;アセチル化グリセロール脂肪酸エステル;低級アルコール脂肪酸エステル;ポリエチレングリコール脂肪酸エステル;ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル;ポリプロピレングリコール脂肪酸エステル;ポリオキシエチレングリセリド;モノ/ジグリセリドの乳酸エステル;プロピレングリコールジグリセリド;ソルビタン脂肪酸エステル;ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル;ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー;エステル交換された植物油;ステロール;砂糖エステル;砂糖エーテル;スクログリセリド;ポリオキシエチレン植物油;ポリオキシエチレン水素化植物油;ポリオールと脂肪酸、グリセリド、植物油、水素化植物油およびステロールから成る群の少なくとも1種との反応混合物;及びそれらの混合物。
アルコール;ポリオキシエチレンアルキルエーテル;脂肪酸;胆汁酸塩;グリセロール脂肪酸エステル;アセチル化グリセロール脂肪酸エステル;低級アルコール脂肪酸エステル;ポリエチレングリコール脂肪酸エステル;ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル;ポリプロピレングリコール脂肪酸エステル;ポリオキシエチレングリセリド;モノ/ジグリセリドの乳酸エステル;プロピレングリコールジグリセリド;ソルビタン脂肪酸エステル;ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル;ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー;エステル交換された植物油;ステロール;砂糖エステル;砂糖エーテル;スクログリセリド;ポリオキシエチレン植物油;ポリオキシエチレン水素化植物油;ポリオールと脂肪酸、グリセリド、植物油、水素化植物油およびステロールから成る群の少なくとも1種との反応混合物;及びそれらの混合物。
疎水性界面活性剤の具体例としては、以下のものが挙げられる。
ミリスチン酸;オレイン酸;ラウリン酸;ステアリン酸;パルミチン酸;PEG 1-4 ステアリン酸エステル; PEG 2-4 オレイン酸エステル; PEG-4 ジラウリン酸エステル; PEG-4 ジオレイン酸エステル; PEG-4 ジステアリン酸エステル; PEG-6ジオレイン酸エステル; PEG-6 ジステアリン酸エステル; PEG-8 ジオレイン酸エステル; PEG 3-16 ヒマシ油; PEG 5-10 水素化ヒマシ油; PEG 6-20コーン油; PEG 6-20 アーモンド油; PEG-6オリーブ油; PEG-6ピーナッツ油; PEG-6 パーム核油; PEG-6 水素化パーム核油; 植物油及びソルビトールのPEG-4 カプリック/カプリリックグリセリドモノ,ジ,トリ,テトラエステル;ペンタエリスリチルジ,テトラステアリン酸エステル、イソステアリン酸エステル;オレイン酸エステル;カプリレン酸エステル又はカプリン酸エステル;ポリグリセリル2-4 オレイン酸エステル, ステアリン酸エステル又はイソステアリン酸エステル; ポリグリセリル4-10 ペンタオレイン酸エステル; ポリグリセリル-3 ジオレイン酸エステル; ポリグリセリル-6ジオレイン酸エステル; ポリグリセリル-10トリオレイン酸エステル; ポリグリセリル-3 ジステアリン酸エステル; C.sub.6 からC.sub.22 脂肪酸のプロピレングリコールモノ又はジエステル;C.sub.6からC.sub.22脂肪酸のモノグリセリド; C.sub.6 からC.sub.22脂肪酸のアセチル化モノグリセリド; C.sub.6からC.sub.22脂肪酸のジグリセリド;モノグリセリドの乳酸エステル;ジグリセリドの乳酸エステル;コレステロール;フィトステロール; PEG 5-20 醤油ステロール;PEG-6 ソルビタンテトラ,ヘキサステアリン酸エステル; PEG-6ソルビタンテトラオレイン酸エステル; ソルビタンモノラウリン酸エステル;ソルビタンモノパルミチン酸エステル;ソルビタンモノ,トリオレイン酸エステル;ソルビタンモノ,トリステアリン酸エステル; ソルビタンモノイソステアリン酸エステル; ソルビタンセスクオレイン酸エステル;ソルビタンセスクステアリン酸エステル; PEG 2-5オレイルエーテル; POE 2-4 ラウリルエーテル; PEG-2セチルエーテル; PEG-2ステアリルエーテル;スクロースジステアリン酸エステル;スクロースジパルミチン酸エステル;オレイン酸エチル;ミリスチン酸イソプロピル;パルミチン酸イソプロピル;リノレイン酸エチル;リノレイン酸イソプロピル;ポロキサマー; コール酸;ウルソデオキシコール酸;グリココール酸;タウロコール酸; リゾコール酸;デオキシコール酸;ケノデオキシコール酸;およびそれらの混合物。
ミリスチン酸;オレイン酸;ラウリン酸;ステアリン酸;パルミチン酸;PEG 1-4 ステアリン酸エステル; PEG 2-4 オレイン酸エステル; PEG-4 ジラウリン酸エステル; PEG-4 ジオレイン酸エステル; PEG-4 ジステアリン酸エステル; PEG-6ジオレイン酸エステル; PEG-6 ジステアリン酸エステル; PEG-8 ジオレイン酸エステル; PEG 3-16 ヒマシ油; PEG 5-10 水素化ヒマシ油; PEG 6-20コーン油; PEG 6-20 アーモンド油; PEG-6オリーブ油; PEG-6ピーナッツ油; PEG-6 パーム核油; PEG-6 水素化パーム核油; 植物油及びソルビトールのPEG-4 カプリック/カプリリックグリセリドモノ,ジ,トリ,テトラエステル;ペンタエリスリチルジ,テトラステアリン酸エステル、イソステアリン酸エステル;オレイン酸エステル;カプリレン酸エステル又はカプリン酸エステル;ポリグリセリル2-4 オレイン酸エステル, ステアリン酸エステル又はイソステアリン酸エステル; ポリグリセリル4-10 ペンタオレイン酸エステル; ポリグリセリル-3 ジオレイン酸エステル; ポリグリセリル-6ジオレイン酸エステル; ポリグリセリル-10トリオレイン酸エステル; ポリグリセリル-3 ジステアリン酸エステル; C.sub.6 からC.sub.22 脂肪酸のプロピレングリコールモノ又はジエステル;C.sub.6からC.sub.22脂肪酸のモノグリセリド; C.sub.6 からC.sub.22脂肪酸のアセチル化モノグリセリド; C.sub.6からC.sub.22脂肪酸のジグリセリド;モノグリセリドの乳酸エステル;ジグリセリドの乳酸エステル;コレステロール;フィトステロール; PEG 5-20 醤油ステロール;PEG-6 ソルビタンテトラ,ヘキサステアリン酸エステル; PEG-6ソルビタンテトラオレイン酸エステル; ソルビタンモノラウリン酸エステル;ソルビタンモノパルミチン酸エステル;ソルビタンモノ,トリオレイン酸エステル;ソルビタンモノ,トリステアリン酸エステル; ソルビタンモノイソステアリン酸エステル; ソルビタンセスクオレイン酸エステル;ソルビタンセスクステアリン酸エステル; PEG 2-5オレイルエーテル; POE 2-4 ラウリルエーテル; PEG-2セチルエーテル; PEG-2ステアリルエーテル;スクロースジステアリン酸エステル;スクロースジパルミチン酸エステル;オレイン酸エチル;ミリスチン酸イソプロピル;パルミチン酸イソプロピル;リノレイン酸エチル;リノレイン酸イソプロピル;ポロキサマー; コール酸;ウルソデオキシコール酸;グリココール酸;タウロコール酸; リゾコール酸;デオキシコール酸;ケノデオキシコール酸;およびそれらの混合物。
本発明で用いることができる吸収促進剤のさらなる具体例としては以下のものが挙げられる。
水不混和性トリグリセリド植物油(ベニバナ油、ゴマ油、コーン油、ひまし油、ココナッツ油、綿実油、大豆油、オリーブ油など;水不混和性精製及び合成及び半合成油(例えば、鉱油)、MIGLYOL.RTMとして既知のトリグリセリド(カプリル酸/カプリン酸のトリグリセリド、カプリル酸/カプリン酸/リノール酸のトリグリセリド、トリオレイン等の長鎖トリグリセリド、室温で液体である他の混合鎖トリグリセリド、モノグリセリド、ジグリセリド、及びモノ、ジ、及びトリグリセリドの混合物を含む);脂肪酸およびエステル;水溶性アルコール、グリセリン及びプロピレングリコール;PEG-400などの常温で液体である水混和性ポリエチレングリコール。
水不混和性トリグリセリド植物油(ベニバナ油、ゴマ油、コーン油、ひまし油、ココナッツ油、綿実油、大豆油、オリーブ油など;水不混和性精製及び合成及び半合成油(例えば、鉱油)、MIGLYOL.RTMとして既知のトリグリセリド(カプリル酸/カプリン酸のトリグリセリド、カプリル酸/カプリン酸/リノール酸のトリグリセリド、トリオレイン等の長鎖トリグリセリド、室温で液体である他の混合鎖トリグリセリド、モノグリセリド、ジグリセリド、及びモノ、ジ、及びトリグリセリドの混合物を含む);脂肪酸およびエステル;水溶性アルコール、グリセリン及びプロピレングリコール;PEG-400などの常温で液体である水混和性ポリエチレングリコール。
市販品としては、コーン油、プロピレングリコール、CREMOPHOR RH-40 (ポリオキシ-40水素化ひまし油)、LABRAFIL M 2125 (リノレオイルポリオキシ-6グリセリド)及び1944 (オレオイルポリオキシ-6 グリセリド)、エタノール、PEG 400、Polysorbate 80、グリセリン、 ペパーミント油、大豆油(長鎖トリグリセリド)、ゴマ油 (長鎖トリグリセリド)、プロピレンカーボネート、及びトコフェロイルTPGS、MIGLYOL 812 (カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド)、オレイン酸、オリーブ油(長鎖トリグリセリド)、CAPMUL MCM (中鎖モノグリセリド)、CAPMUL PG-8 (プロピレングリコールカプリリルモノ及びジグリセリド)、CREMOPHOR EL (ポリオキシ 35 ひまし油)、LABRASOL (カプリロカプロイルポリオキシ-8 グリセリド)、トリアセチン(アセチルトリグリセリド), MAISINE 35-1 (グリセリルモノリノレイン酸), OLICINE (グリセリルモノオレイン酸エステル/リノール酸エステル), PECEOL (グリセリルモノオレイン酸エステル), TRANSCUTOL P (ジエチレングリコールモノエチルエーテル), PLUROL Oleique CC (ポリグリセリル-6ジオレイン酸エステル), LAUROGLYCOL 90 (プロピレングリコールモノラウリン酸エステル), CAPRYOL 90 (プロピレングリコールモノカプリル酸), MYVACETS (アセチル化モノグリセリド), ARLACELS (ソルビタン脂肪酸エステル), PLURONICS (プロピレン及びエチレンオキシドのコポリマー), BRIJ 30 (ポリオキシエチレン4ラウリルエーテル), GELUCIRE 44/14 (ラウロイルポリオキシル-32グリセリド)、及びGELUCIRE 33/01 (脂肪酸のグリセロールエステル)などが挙げられる。
市販の界面活性剤の他の具体例としては、塩化ベンゼタニウム(HYAMINE.RTM. 1622, Lonza, Inc., Fairlawn, N.J.); DOCUSATE SODIUM (Mallinckrodt Spec. Chem., St. Louis, Mo.); ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(TWEEN.RTM., ICI Americas Inc., Wilmington, Del.); LIPOSORB.RTM. P-20 (Lipochem Inc., Patterson N.J.); CAPMUL.RTM. POE-0 (Abitec Corp., Janesville, Wis.)などがあげられる。
本発明で用いることができる吸収促進剤のさらなる例としては脂肪酸、例えばカプリン酸およびその誘導体、例えば N-[8-(2-hydroxybenzoyl)amino]caprylic acid (SNAC) および Sodium N-[8-(2-hydroxybenzoyl)amino]decanate (SNAD)、アミノ酸エナミン誘導体(フェニルグリシンのアセト酢酸エチルエナミン誘導体など)、サリチル酸ナトリウム又はその誘導体、混合ミセル(モノオレインとグリココール酸ナトリウム又はタウロコール酸ナトリウムの混合ミセルなど)、N−アシルコラーゲンペプチド、N−アシルアミノ酸ナトリウム、延命皮サポニンなどが挙げられる。
(2)微粒子体
本発明で用いることができる微粒子体としては、単層・多層カーボンナノチューブ(例えば(株)カーボン・ナノテク・リサーチ・インスティチュートCNRI社製のCNT20など)、カーボンナノホーン(エイアールブイ株式会社)、フラーレンFullerene, Carbon 60(SES Research製, Houston, TX, USA)、アモルファスカーボンナノチューブ(大阪ガス株式会社)、チャーコール微粒子(薬用炭、ヤシガラ活性炭、粉砕ヤシガラ活性炭など)をはじめとする各種の炭素化合物、多孔性ケイ酸カルシウム(Florite-RE、エーザイ株式会社)、多孔性無水ケイ酸(SYLYSIA,富士シリシア化学)、多孔性メタケイ酸アルミン酸マグネシウム(ノイシリン,富士化学工業)、多孔性無水リン酸水素カルシウム(フジカリン、富士化学工業)、多孔性リン酸カルシウム、カオリン、カルメロースカルシウム、ケイ酸マグネシウム、無水ケイ酸、ケイソウ土、結晶セルロース、ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、沈降炭酸カルシウム、デキストリン、二酸化ケイ素、ケイ酸アルミニウム、ベントナイト、およびその他の多孔性物質が挙げられる。
本発明で用いることができる微粒子体としては、単層・多層カーボンナノチューブ(例えば(株)カーボン・ナノテク・リサーチ・インスティチュートCNRI社製のCNT20など)、カーボンナノホーン(エイアールブイ株式会社)、フラーレンFullerene, Carbon 60(SES Research製, Houston, TX, USA)、アモルファスカーボンナノチューブ(大阪ガス株式会社)、チャーコール微粒子(薬用炭、ヤシガラ活性炭、粉砕ヤシガラ活性炭など)をはじめとする各種の炭素化合物、多孔性ケイ酸カルシウム(Florite-RE、エーザイ株式会社)、多孔性無水ケイ酸(SYLYSIA,富士シリシア化学)、多孔性メタケイ酸アルミン酸マグネシウム(ノイシリン,富士化学工業)、多孔性無水リン酸水素カルシウム(フジカリン、富士化学工業)、多孔性リン酸カルシウム、カオリン、カルメロースカルシウム、ケイ酸マグネシウム、無水ケイ酸、ケイソウ土、結晶セルロース、ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、沈降炭酸カルシウム、デキストリン、二酸化ケイ素、ケイ酸アルミニウム、ベントナイト、およびその他の多孔性物質が挙げられる。
本発明において、微粒子体と、吸収促進剤との配合比は特に限定されないが、一般的には1:0.5〜1:100であり、望ましくは1:1〜1:50である。
(3)ペプチド・蛋白薬
エリスロポエチン、インターフェロンなどについて本発明の実施例を挙げているが、本特許の適用はこれらのペプチド・蛋白薬に限定されるものではなく、広範囲のペプチド・蛋白薬に適用可能なDDS技術である。
本発明の経口DDS製剤における有効成分薬物の含有量は特に限定されないが、一般的には0.1〜50重量%程度である。
エリスロポエチン、インターフェロンなどについて本発明の実施例を挙げているが、本特許の適用はこれらのペプチド・蛋白薬に限定されるものではなく、広範囲のペプチド・蛋白薬に適用可能なDDS技術である。
本発明の経口DDS製剤における有効成分薬物の含有量は特に限定されないが、一般的には0.1〜50重量%程度である。
(4)安定化剤
ペプチド・蛋白薬が消化酵素により加水分解を受けやすい場合、安定化剤を添加することによりペプチド・蛋白薬のより良好な吸収性を得ることができる。例えば、カゼイン、ラクトフェリンなどの食用蛋白質、大豆トリプシンインヒビターなどの天然物由来の蛋白分解酵素阻害剤、アプロチニンなどの蛋白分解酵素阻害薬などが代表的な安定化剤であり、消化酵素の持つ加水分解に対して阻害作用を示すが、これらの安定化剤に限定されるものではない。
ペプチド・蛋白薬が消化酵素により加水分解を受けやすい場合、安定化剤を添加することによりペプチド・蛋白薬のより良好な吸収性を得ることができる。例えば、カゼイン、ラクトフェリンなどの食用蛋白質、大豆トリプシンインヒビターなどの天然物由来の蛋白分解酵素阻害剤、アプロチニンなどの蛋白分解酵素阻害薬などが代表的な安定化剤であり、消化酵素の持つ加水分解に対して阻害作用を示すが、これらの安定化剤に限定されるものではない。
(5)配合及び製剤化
本発明の経口DDS製剤は、吸収促進剤と微粒子体とを混合して固形化した後に、粉末もしくは溶液状態のペプチド・蛋白薬物および所望により安定化剤を添加して良く混和することによって製造することができる。また、吸収促進剤とペプチド・蛋白薬物および所望により安定化剤とを含む溶液と、微粒子体とを混合して固形化することによっても製造することができる。この場合、ペプチド・蛋白薬物は、吸収促進剤と別個にあるいは混液として微粒子体と混合される。吸収促進剤とペプチド・蛋白薬物とを含む溶液を作製する際には、精製水や緩衝液などの適当な溶媒にペプチド・蛋白薬物を溶解した後に、吸収促進剤と混合することもできる。
本発明の経口DDS製剤は、吸収促進剤と微粒子体とを混合して固形化した後に、粉末もしくは溶液状態のペプチド・蛋白薬物および所望により安定化剤を添加して良く混和することによって製造することができる。また、吸収促進剤とペプチド・蛋白薬物および所望により安定化剤とを含む溶液と、微粒子体とを混合して固形化することによっても製造することができる。この場合、ペプチド・蛋白薬物は、吸収促進剤と別個にあるいは混液として微粒子体と混合される。吸収促進剤とペプチド・蛋白薬物とを含む溶液を作製する際には、精製水や緩衝液などの適当な溶媒にペプチド・蛋白薬物を溶解した後に、吸収促進剤と混合することもできる。
あるいはまた、上記のようにして固形化した製剤はそのまま患者に投与することもできるが、製剤分野で公知の種々の製剤形態に調製後、患者に投与することができる。即ち、本発明の経口DDS製剤は、医薬上許容される賦形剤、担体及び希釈剤などの製剤添加物を適宜用いて、常法によりカプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、又は粉体製剤などの製剤として利用できる。例えば、カプセル剤、錠剤、散剤、又は顆粒剤などの固体製剤製造の場合には、必要に応じて、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニットなどの賦形剤、澱粉、アルギン酸ソーダなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、ポリビニールアルコール、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤などを用いることができる。
本発明を以下の実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明は実施例によって限定されるものではない。
本発明を以下の実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明は実施例によって限定されるものではない。
実施例1
ポリビニルピロリドンK-90の100mg、Labrasolの1.25g、カーボンナノチューブCNT20(CNRI社製)の125mgにエタノール約5mlを加え、超音波下で15分間振動させた後、スターラーバーを入れて1時間撹拌する。約50℃に加熱しながらスターラー上で一晩撹拌することにより、エタノールを除去する。冷却後、エリスロポエチン注射液(エスポーTM皮下用、24000IU/0.5ml)の52μl(2500 IU相当)を加え、良く混練して固形剤とする。
ポリビニルピロリドンK-90の100mg、Labrasolの1.25g、カーボンナノチューブCNT20(CNRI社製)の125mgにエタノール約5mlを加え、超音波下で15分間振動させた後、スターラーバーを入れて1時間撹拌する。約50℃に加熱しながらスターラー上で一晩撹拌することにより、エタノールを除去する。冷却後、エリスロポエチン注射液(エスポーTM皮下用、24000IU/0.5ml)の52μl(2500 IU相当)を加え、良く混練して固形剤とする。
(評価)
体重約400gのWistar系雄性ラットにペントバルビタール麻酔下、開腹手術を施し、頸静脈よりブランク血液を採取した後、実施例1の製剤の24mgをを体重400g当たり回腸内に投与した。その後、6時間にわたり頚静脈から採血を行い、血清中のEPO濃度をRoche Diagnostics GmbH社(Manhaim, Germany)のアッセイキット(EPO ELISA)を用いてELISA法にて測定した。比較のための対照製剤としてEPO溶液ならびにEPO溶液にLabrasolを添加した溶液を用いた。EPO溶液は100IU/kgの投与量でラットにゾンデを用いて経口投与を行った。Labrasol添加EPO溶液は同様の投与量でラットの回腸内へ注入投与した。以下の表1の最上段の値は、実施例1の製剤の4匹のラットにおける血漿中EPO濃度の平均値の時間的な推移をあらわす。中段はEPO溶液にLabrasolを添加した溶液を、下段はEPO溶液を投与した後の値を示す。
体重約400gのWistar系雄性ラットにペントバルビタール麻酔下、開腹手術を施し、頸静脈よりブランク血液を採取した後、実施例1の製剤の24mgをを体重400g当たり回腸内に投与した。その後、6時間にわたり頚静脈から採血を行い、血清中のEPO濃度をRoche Diagnostics GmbH社(Manhaim, Germany)のアッセイキット(EPO ELISA)を用いてELISA法にて測定した。比較のための対照製剤としてEPO溶液ならびにEPO溶液にLabrasolを添加した溶液を用いた。EPO溶液は100IU/kgの投与量でラットにゾンデを用いて経口投与を行った。Labrasol添加EPO溶液は同様の投与量でラットの回腸内へ注入投与した。以下の表1の最上段の値は、実施例1の製剤の4匹のラットにおける血漿中EPO濃度の平均値の時間的な推移をあらわす。中段はEPO溶液にLabrasolを添加した溶液を、下段はEPO溶液を投与した後の値を示す。
実施例2
Labrasolの100mgとカーボンナノチューブCNT20(CNRI社製)の10mgにエタノール約5mlを加え、超音波下で15分間振動させた後、スターラーバーを入れて1時間撹拌する。約50℃に加熱しながらスターラー上で一晩撹拌することにより、エタノールを除去する。冷却後、エリスロポエチン注射液(エスポーTM皮下用、24000IU/0.5ml)の4.16μl(200 IU相当)を加え、良く混練して固形剤とする。
Labrasolの100mgとカーボンナノチューブCNT20(CNRI社製)の10mgにエタノール約5mlを加え、超音波下で15分間振動させた後、スターラーバーを入れて1時間撹拌する。約50℃に加熱しながらスターラー上で一晩撹拌することにより、エタノールを除去する。冷却後、エリスロポエチン注射液(エスポーTM皮下用、24000IU/0.5ml)の4.16μl(200 IU相当)を加え、良く混練して固形剤とする。
実施例3
Labrasolの100mgとカーボンナノチューブCNT20(CNRI社製)の10mgにエタノール約5mlを加え、超音波下で15分間振動させた後、スターラーバーを入れて1時間撹拌する。約50℃に加熱しながらスターラー上で一晩撹拌することにより、エタノールを除去する。冷却後、エリスロポエチン注射液(エスポーTM皮下用、24000IU/0.5ml)の約4.16μl(200 IU相当)およびおよびカゼイン100mgを加え、良く混練して固形剤とする。
Labrasolの100mgとカーボンナノチューブCNT20(CNRI社製)の10mgにエタノール約5mlを加え、超音波下で15分間振動させた後、スターラーバーを入れて1時間撹拌する。約50℃に加熱しながらスターラー上で一晩撹拌することにより、エタノールを除去する。冷却後、エリスロポエチン注射液(エスポーTM皮下用、24000IU/0.5ml)の約4.16μl(200 IU相当)およびおよびカゼイン100mgを加え、良く混練して固形剤とする。
実施例4
Labrasolの100mgにカーボンナノチューブCNT20(CNRI社製)の10mg、カルボキシメチルスターチナトリウム(商品名エキスプロタブExplotab)の5mgを加え、良く混和する。エリスロポエチン注射液(エスポーTM皮下用、24000IU/0.5ml)の4.16μl(200 IU相当)および牛乳製ラクトフェリンLactoferrin from bovine milk(和光純薬)の50mgを加え、良く混和して固形剤とする。
Labrasolの100mgにカーボンナノチューブCNT20(CNRI社製)の10mg、カルボキシメチルスターチナトリウム(商品名エキスプロタブExplotab)の5mgを加え、良く混和する。エリスロポエチン注射液(エスポーTM皮下用、24000IU/0.5ml)の4.16μl(200 IU相当)および牛乳製ラクトフェリンLactoferrin from bovine milk(和光純薬)の50mgを加え、良く混和して固形剤とする。
(評価)
実施例1と同じ方法にてラットを用いてEPOの投与量100IU/kgで評価した。以下の表2の上段の値は、実施例2の製剤の4匹のラットにおける血清中EPO濃度の平均値の時間的な推移をあらわす。中段は実施例3の製剤の4匹のラットにおける平均血清中EPO濃度の時間的な推移をあらわす。下段は実施例4の結果をあらわす。安定化剤であるカゼインの添加により、より高い血清中EPO濃度が得られた。
実施例1と同じ方法にてラットを用いてEPOの投与量100IU/kgで評価した。以下の表2の上段の値は、実施例2の製剤の4匹のラットにおける血清中EPO濃度の平均値の時間的な推移をあらわす。中段は実施例3の製剤の4匹のラットにおける平均血清中EPO濃度の時間的な推移をあらわす。下段は実施例4の結果をあらわす。安定化剤であるカゼインの添加により、より高い血清中EPO濃度が得られた。
実施例5
Labrasolの100mgとサイリシア60mgを良く混和し、エリスロポエチン注射液(エスポーTM皮下用、24000IU/0.5ml)の2.08μl(100 IU相当)を加え、良く混練して固形剤とする。
Labrasolの100mgとサイリシア60mgを良く混和し、エリスロポエチン注射液(エスポーTM皮下用、24000IU/0.5ml)の2.08μl(100 IU相当)を加え、良く混練して固形剤とする。
(評価)
Wistar系雄性ラットの胃内もしくは空腸内へ100IU/kgのEPO投与量で投与した。その後、経時的に循環血液を採取し、血清中EPO濃度を測定した。以下の表3の上段は胃内投与の結果を、下段は回腸内投与の結果を示す。
Wistar系雄性ラットの胃内もしくは空腸内へ100IU/kgのEPO投与量で投与した。その後、経時的に循環血液を採取し、血清中EPO濃度を測定した。以下の表3の上段は胃内投与の結果を、下段は回腸内投与の結果を示す。
実施例6
ポリビニルピロリドンK-90の100mg、Labrasolの1.25g、カーボンナノチューブCNT20(CNRI社製)の125mgにエタノール約5mlを加え、超音波下で15分間振動させた後、スターラーバーを入れて1時間撹拌する。約50℃に加熱しながらスターラー上で一晩撹拌することにより、エタノールを除去する。冷却後、エリスロポエチン注射液(エスポーTM皮下用、24000IU/0.5ml)の52.1μl(2500 IU相当)を加え、良く混練して固形剤とする。固形剤600mgを秤量して市販オブラートで包んだ後、Eudragit S100にて調製した腸溶性カプセルに入れて経口剤とする。
ポリビニルピロリドンK-90の100mg、Labrasolの1.25g、カーボンナノチューブCNT20(CNRI社製)の125mgにエタノール約5mlを加え、超音波下で15分間振動させた後、スターラーバーを入れて1時間撹拌する。約50℃に加熱しながらスターラー上で一晩撹拌することにより、エタノールを除去する。冷却後、エリスロポエチン注射液(エスポーTM皮下用、24000IU/0.5ml)の52.1μl(2500 IU相当)を加え、良く混練して固形剤とする。固形剤600mgを秤量して市販オブラートで包んだ後、Eudragit S100にて調製した腸溶性カプセルに入れて経口剤とする。
実施例7
実施例6と同様に調製した固形化製剤をEudragit L100にて調製した腸溶性カプセルに入れて経口剤とする。
実施例6と同様に調製した固形化製剤をEudragit L100にて調製した腸溶性カプセルに入れて経口剤とする。
実施例8
サイリシア550の900mgとLabrasolの1.5gにエタノール約5mlを加え、超音波下で15分間振動させた後、スターラーバーを入れて1時間撹拌する。約50℃に加熱しながらスターラー上で一晩撹拌することにより、エタノールを除去する。冷却後、混和物の800mgにエリスロポエチン注射液(エスポーTM皮下用、24000IU/0.5ml)の20.8μl(1000 IU相当)を加え、良く混練して固形剤とする。固形剤820.8mgを秤量して市販オブラートで包んだ後、Eudragit L100製の腸溶性カプセルに入れて経口剤とする。
サイリシア550の900mgとLabrasolの1.5gにエタノール約5mlを加え、超音波下で15分間振動させた後、スターラーバーを入れて1時間撹拌する。約50℃に加熱しながらスターラー上で一晩撹拌することにより、エタノールを除去する。冷却後、混和物の800mgにエリスロポエチン注射液(エスポーTM皮下用、24000IU/0.5ml)の20.8μl(1000 IU相当)を加え、良く混練して固形剤とする。固形剤820.8mgを秤量して市販オブラートで包んだ後、Eudragit L100製の腸溶性カプセルに入れて経口剤とする。
(実施例6から8の製剤の評価)
雄性ビーグル犬(体重約10kg)の頸静脈からブランク血液を採取した後、上記で作製した実施例6から8の製剤をEPOの投与量として100IU/kgで経口投与し、その後1時間毎に8時間目まで頚静脈から採血を行い、血漿中のEPO濃度をRoche Diagnostics GmbH社(Manhaim, Germany)のアッセイキット(EPO ELISA)を用いてELISA法にて測定した。以下の表4は、3頭のビーグル犬における血漿中EPO濃度の平均値の時間的な推移をあらわす。上段は実施例6の製剤の値を、中段は実施例7の製剤を、下段は実施例8の製剤の値を示す。
雄性ビーグル犬(体重約10kg)の頸静脈からブランク血液を採取した後、上記で作製した実施例6から8の製剤をEPOの投与量として100IU/kgで経口投与し、その後1時間毎に8時間目まで頚静脈から採血を行い、血漿中のEPO濃度をRoche Diagnostics GmbH社(Manhaim, Germany)のアッセイキット(EPO ELISA)を用いてELISA法にて測定した。以下の表4は、3頭のビーグル犬における血漿中EPO濃度の平均値の時間的な推移をあらわす。上段は実施例6の製剤の値を、中段は実施例7の製剤を、下段は実施例8の製剤の値を示す。
実施例9
Labrasolの1.0g、薬用炭0.5gにエタノール約5mlを加え、超音波下で15分間振動させた後、スターラーバーを入れて1時間撹拌する。約50℃に加熱しながらスターラー上で一晩撹拌することにより、エタノールを除去する。得られる微粒子体130mgにエリスロポエチン注射液(エスポーTM皮下用、24000IU/0.5ml)の2.08μl(100 IU相当)を加え、良く混練して固形剤とする。ラットの体重1kg当たり固形剤132mgを回腸内に投与した。以下の表5は、3匹のラットにおける血清中EPO濃度の平均値の時間的な推移をあらわす。
Labrasolの1.0g、薬用炭0.5gにエタノール約5mlを加え、超音波下で15分間振動させた後、スターラーバーを入れて1時間撹拌する。約50℃に加熱しながらスターラー上で一晩撹拌することにより、エタノールを除去する。得られる微粒子体130mgにエリスロポエチン注射液(エスポーTM皮下用、24000IU/0.5ml)の2.08μl(100 IU相当)を加え、良く混練して固形剤とする。ラットの体重1kg当たり固形剤132mgを回腸内に投与した。以下の表5は、3匹のラットにおける血清中EPO濃度の平均値の時間的な推移をあらわす。
実施例10
Labrasolの1.0g、微粉砕化ヤシガラ活性炭1160mgにエタノール約5mlを加え、超音波下で15分間振動させた後、スターラーバーを入れて1時間撹拌する。約50℃に加熱しながらスターラー上で一晩撹拌することにより、エタノールを除去する。得られる微粒子体108mgにエリスロポエチン注射液(エスポーTM皮下用、24000IU/0.5ml)の4.16μl(200 IU相当)を加え、良く混練して固形剤とする。ラットの体重1kg当たり固形剤112mgをラットの空腸内に投与する。以下の表6は、3頭のラットにおける血漿中EPO濃度の平均値の時間的な推移をあらわす。
Labrasolの1.0g、微粉砕化ヤシガラ活性炭1160mgにエタノール約5mlを加え、超音波下で15分間振動させた後、スターラーバーを入れて1時間撹拌する。約50℃に加熱しながらスターラー上で一晩撹拌することにより、エタノールを除去する。得られる微粒子体108mgにエリスロポエチン注射液(エスポーTM皮下用、24000IU/0.5ml)の4.16μl(200 IU相当)を加え、良く混練して固形剤とする。ラットの体重1kg当たり固形剤112mgをラットの空腸内に投与する。以下の表6は、3頭のラットにおける血漿中EPO濃度の平均値の時間的な推移をあらわす。
実施例11
Labrasolの200mgをカーボンナノホーン(エイアールブイ株式会社)の75mgに添加し、良く混和して混和物を得る。混和物の68.8mgにエリスロポエチン注射液(エスポーTM皮下用、24000IU/0.5ml)の2.08μl(100 IU相当)を加え、良く混練して固形剤とする。ラットの体重1kg当たり固形剤70.88mg空腸内に投与した。以下の表7は、3頭のラットにおける血清中EPO濃度の平均値の時間的な推移をあらわす。
Labrasolの200mgをカーボンナノホーン(エイアールブイ株式会社)の75mgに添加し、良く混和して混和物を得る。混和物の68.8mgにエリスロポエチン注射液(エスポーTM皮下用、24000IU/0.5ml)の2.08μl(100 IU相当)を加え、良く混練して固形剤とする。ラットの体重1kg当たり固形剤70.88mg空腸内に投与した。以下の表7は、3頭のラットにおける血清中EPO濃度の平均値の時間的な推移をあらわす。
実施例12
Labrasolの50mg、フラーレンFullerene, Carbon 60(SES Research製, Houston, TX, USA)の150mgにエタノール約5mlを加え、超音波下で15分間振動させた後、スターラーバーを入れて1時間撹拌する。約50℃に加熱しながらスターラー上で一晩撹拌することにより、エタノールを除去する。得られる微粒子体にエリスロポエチン注射液(エスポーTM皮下用、24000IU/0.5ml)の2.08μl(100 IU相当)を加え、良く混練して固形剤とする。固形剤80.8mgを体重約400gのラットの空腸内に投与する。以下の表8は、3匹のラットにおける平均血清中EPO濃度の時間的な推移をあらわす。
Labrasolの50mg、フラーレンFullerene, Carbon 60(SES Research製, Houston, TX, USA)の150mgにエタノール約5mlを加え、超音波下で15分間振動させた後、スターラーバーを入れて1時間撹拌する。約50℃に加熱しながらスターラー上で一晩撹拌することにより、エタノールを除去する。得られる微粒子体にエリスロポエチン注射液(エスポーTM皮下用、24000IU/0.5ml)の2.08μl(100 IU相当)を加え、良く混練して固形剤とする。固形剤80.8mgを体重約400gのラットの空腸内に投与する。以下の表8は、3匹のラットにおける平均血清中EPO濃度の時間的な推移をあらわす。
実施例13
ポリビニルピロリドンK-90の80mg、Labrasolの1.0g、カーボンナノチューブCNT20の100mgにエタノール約5mlを加え、超音波下で15分間振動させた後、スターラーバーを入れて1時間撹拌する。約50℃に加熱しながらスターラー上で一晩撹拌することにより、エタノールを除去する。この微粒子体混和物の122mgにインターフェロン注射液(スミフェロンTM、600万IU/ml)の16.6μl(10万 IU相当)を加え、良く混練する。
ポリビニルピロリドンK-90の80mg、Labrasolの1.0g、カーボンナノチューブCNT20の100mgにエタノール約5mlを加え、超音波下で15分間振動させた後、スターラーバーを入れて1時間撹拌する。約50℃に加熱しながらスターラー上で一晩撹拌することにより、エタノールを除去する。この微粒子体混和物の122mgにインターフェロン注射液(スミフェロンTM、600万IU/ml)の16.6μl(10万 IU相当)を加え、良く混練する。
(評価)
体重約400gのWistar系雄性ラットにペントバルビタール麻酔下、開腹手術を施し、頸静脈よりブランク血液を採取した後、実施例13の製剤を体重400g当たり27.7mgを回腸内に投与した。その後、6時間にわたり頚静脈から採血を行い、血清中のインターフェロン濃度をBiosource International社(CA, USA)のアッセイキット(Human IFNα ELISA kit)を用いてELISA法にて測定した。以下の表9に血清中インターフェロン濃度(3〜4例の平均値)の時間的推移をあらわす(単位はIU/ml)。
体重約400gのWistar系雄性ラットにペントバルビタール麻酔下、開腹手術を施し、頸静脈よりブランク血液を採取した後、実施例13の製剤を体重400g当たり27.7mgを回腸内に投与した。その後、6時間にわたり頚静脈から採血を行い、血清中のインターフェロン濃度をBiosource International社(CA, USA)のアッセイキット(Human IFNα ELISA kit)を用いてELISA法にて測定した。以下の表9に血清中インターフェロン濃度(3〜4例の平均値)の時間的推移をあらわす(単位はIU/ml)。
実施例14
ゲルーシアGelucire 44/14の270mg、ファーマゾルPharmasolの20mgにカーボンナノチューブCNT20の40mgを加え、約50℃に加熱しながらマイクロスパーテルにて良く混和する。冷却後、この微粒子体混和物の123mgにインターフェロン注射液(スミフェロンTM、600万IU/ml)の16.6μl(10万 IU相当)を加え、良く混練して固形製剤とする。
ゲルーシアGelucire 44/14の270mg、ファーマゾルPharmasolの20mgにカーボンナノチューブCNT20の40mgを加え、約50℃に加熱しながらマイクロスパーテルにて良く混和する。冷却後、この微粒子体混和物の123mgにインターフェロン注射液(スミフェロンTM、600万IU/ml)の16.6μl(10万 IU相当)を加え、良く混練して固形製剤とする。
実施例15
ゲルーシアGelucire 44/14の270mg、ファーマゾルPharmasolの20mgにカーボンナノチューブCNT20の40mgを加え、約50℃に加熱しながらマイクロスパーテルにて良く混和する。冷却後、この微粒子体混和物の123mgにインターフェロン注射液(スミフェロンTM、600万IU/ml)の16.6μl(10万IU相当)およびラクトフェリンの50mgを加え、良く混練して固形製剤とする
ゲルーシアGelucire 44/14の270mg、ファーマゾルPharmasolの20mgにカーボンナノチューブCNT20の40mgを加え、約50℃に加熱しながらマイクロスパーテルにて良く混和する。冷却後、この微粒子体混和物の123mgにインターフェロン注射液(スミフェロンTM、600万IU/ml)の16.6μl(10万IU相当)およびラクトフェリンの50mgを加え、良く混練して固形製剤とする
実施例16
ゲルーシアGelucire 44/14の270mg、ファーマゾルPharmasolの20mgにカーボンナノチューブCNT20の40mgを加え、約50℃に加熱しながらマイクロスパーテルにて良く混和する。約40℃に保ちながらカゼイン100mgを加え、さらに良く混和する。冷却後、この微粒子体混和物の80mgにインターフェロン注射液(スミフェロンTM、600万IU/ml)の8.3μl(5万 IU相当)を加え、良く混練して固形製剤とする。
ゲルーシアGelucire 44/14の270mg、ファーマゾルPharmasolの20mgにカーボンナノチューブCNT20の40mgを加え、約50℃に加熱しながらマイクロスパーテルにて良く混和する。約40℃に保ちながらカゼイン100mgを加え、さらに良く混和する。冷却後、この微粒子体混和物の80mgにインターフェロン注射液(スミフェロンTM、600万IU/ml)の8.3μl(5万 IU相当)を加え、良く混練して固形製剤とする。
(評価)
体重約400gのWistar系雄性ラットにペントバルビタール麻酔下、開腹手術を施し、頸静脈よりブランク血液を採取した後、実施例14、15および16の製剤を体重400g当たり約30mg、インターフェロンの投与量として5万IU/kgとなるように、各々別グループのラットの回腸内に投与した。その後、6時間にわたり頚静脈から採血を行い、血清中のインターフェロン濃度をBiosource International社(CA, USA)のアッセイキット(Human IFNα ELISA kit)を用いてELISA法にて測定した。以下の表10に血清中インターフェロン濃度(3〜4例の平均値)の時間的推移をあらわす(単位はIU/ml)。上段は実施例14の製剤、中段は実施例15、下段は実施例16の製剤の評価結果を示す。
体重約400gのWistar系雄性ラットにペントバルビタール麻酔下、開腹手術を施し、頸静脈よりブランク血液を採取した後、実施例14、15および16の製剤を体重400g当たり約30mg、インターフェロンの投与量として5万IU/kgとなるように、各々別グループのラットの回腸内に投与した。その後、6時間にわたり頚静脈から採血を行い、血清中のインターフェロン濃度をBiosource International社(CA, USA)のアッセイキット(Human IFNα ELISA kit)を用いてELISA法にて測定した。以下の表10に血清中インターフェロン濃度(3〜4例の平均値)の時間的推移をあらわす(単位はIU/ml)。上段は実施例14の製剤、中段は実施例15、下段は実施例16の製剤の評価結果を示す。
実施例17
ポリビニルピロリドンK-90の80mg、Labrasolの1.0g、カーボンナノチューブCNT20の100mgにエタノール約5mlを加え、超音波下で15分間振動させた後、スターラーバーを入れて1時間撹拌する。約50℃に加熱しながらスターラー上で一晩撹拌することにより、エタノールを除去する。冷却後、この微粒子体混和物の59mgにペグインターフェロン-α-2a(ペガシスTM、中外製薬)の8.5μlを加え、良く混練して固形製剤とする。
ポリビニルピロリドンK-90の80mg、Labrasolの1.0g、カーボンナノチューブCNT20の100mgにエタノール約5mlを加え、超音波下で15分間振動させた後、スターラーバーを入れて1時間撹拌する。約50℃に加熱しながらスターラー上で一晩撹拌することにより、エタノールを除去する。冷却後、この微粒子体混和物の59mgにペグインターフェロン-α-2a(ペガシスTM、中外製薬)の8.5μlを加え、良く混練して固形製剤とする。
(評価)
体重約400gのWistar系雄性ラットにペントバルビタール麻酔下、開腹手術を施し、頸静脈よりブランク血液を採取した後、実施例17の製剤を体重400g当たり27mgを空腸内に投与した。その後、6時間にわたり頚静脈から採血を行い、血清中のペグインターフェロン-α-2a濃度をBiosource International社(CA, USA)のアッセイキット(Human IFNα ELISA kit)を用いてELISA法にて測定した。以下の表11に平均血清中ペグインターフェロン-α-2a濃度(4匹のラットの平均値)の時間的推移をあらわす(単位はIU/ml)。
体重約400gのWistar系雄性ラットにペントバルビタール麻酔下、開腹手術を施し、頸静脈よりブランク血液を採取した後、実施例17の製剤を体重400g当たり27mgを空腸内に投与した。その後、6時間にわたり頚静脈から採血を行い、血清中のペグインターフェロン-α-2a濃度をBiosource International社(CA, USA)のアッセイキット(Human IFNα ELISA kit)を用いてELISA法にて測定した。以下の表11に平均血清中ペグインターフェロン-α-2a濃度(4匹のラットの平均値)の時間的推移をあらわす(単位はIU/ml)。
実施例18
ポリビニルピロリドンK-90の80mg、Labrasol の1000 mgおよびカーボンナノチューブCNT20の100mgにエタノール約5mlを加え、超音波下で15分間振動させた後、スターラーバーを入れて1時間撹拌する。約50℃に加熱しながらスターラー上で一晩撹拌することにより、エタノールを除去する。pH7.4のリン酸緩衝液0.1mlにインスリンナトリウム塩(アルドリッチ社製)の1.0mgを溶解させる。インスリン溶液の80μlを室温に戻したカーボンナノチューブ混和物の118mgに加え、混和する。減圧下、水分を留去して固形剤とする。
ポリビニルピロリドンK-90の80mg、Labrasol の1000 mgおよびカーボンナノチューブCNT20の100mgにエタノール約5mlを加え、超音波下で15分間振動させた後、スターラーバーを入れて1時間撹拌する。約50℃に加熱しながらスターラー上で一晩撹拌することにより、エタノールを除去する。pH7.4のリン酸緩衝液0.1mlにインスリンナトリウム塩(アルドリッチ社製)の1.0mgを溶解させる。インスリン溶液の80μlを室温に戻したカーボンナノチューブ混和物の118mgに加え、混和する。減圧下、水分を留去して固形剤とする。
(評価)ラット吸収実験
体重約400gのWistar系雄性ラットをペントバルビタール麻酔下、手術台に固定する。ブランク血液を頸静脈より採取した後、実施例18の上記製剤を回腸内に投与した。その後、30分、1時間、1.5時間、2時間、3時間、4時間、5時間後に頚静脈から採血を行い、血清中グルコース濃度をグルコースB-テストワコー(和光純薬)を用いて測定した。以下の表12に、3匹のラットにおける血清中グルコース濃度、即ち血糖値(mg/dl)の平均値の時間的な推移を示す。
体重約400gのWistar系雄性ラットをペントバルビタール麻酔下、手術台に固定する。ブランク血液を頸静脈より採取した後、実施例18の上記製剤を回腸内に投与した。その後、30分、1時間、1.5時間、2時間、3時間、4時間、5時間後に頚静脈から採血を行い、血清中グルコース濃度をグルコースB-テストワコー(和光純薬)を用いて測定した。以下の表12に、3匹のラットにおける血清中グルコース濃度、即ち血糖値(mg/dl)の平均値の時間的な推移を示す。
実施例19
ラブラゾールLabrasolの100mgにアモルファスカーボンナノチューブ(大阪ガス社製)の36mg、カルボキシメチルスターチナトリウム(商品名エキスプロタブExplotab)の5mgを加え良く混和する。エリスロポエチン注射液(エスポーTM皮下用、24000IU/0.5ml)の4.16μl(200 IU相当)およびカゼインCasein(和光純薬)の50mgを加え、良く混練して固形剤とする。ラットにEPOの投与量として100 IU/kgで空腸内へ投与した。その後の循環血清中EPO濃度の推移をELISA法にて測定した。測定結果を以下の表13に示す。
ラブラゾールLabrasolの100mgにアモルファスカーボンナノチューブ(大阪ガス社製)の36mg、カルボキシメチルスターチナトリウム(商品名エキスプロタブExplotab)の5mgを加え良く混和する。エリスロポエチン注射液(エスポーTM皮下用、24000IU/0.5ml)の4.16μl(200 IU相当)およびカゼインCasein(和光純薬)の50mgを加え、良く混練して固形剤とする。ラットにEPOの投与量として100 IU/kgで空腸内へ投与した。その後の循環血清中EPO濃度の推移をELISA法にて測定した。測定結果を以下の表13に示す。
ペプチド・蛋白薬物の吸収改善のために数多くの経口DDS技術が研究されてきているが、残念ながら製品化には至っていない。理由としては、経口投与後、消化管内において製剤から放出された後、吸収促進剤がペプチド・蛋白薬物などの難・低吸収性薬物と分離、希釈され、またペプチド・蛋白薬が加水分解を受けるためである。そこで、消化酵素による加水分解を阻止しながら吸収促進剤とペプチド・蛋白薬物を吸収細胞までデリバリーして高い濃度勾配を形成することにより薬物の吸収性を高めるシステムをLFNPSとして発明した。本発明により従来は注射剤として臨床上の用途が限られていたペプチド・蛋白薬物を経口製剤とすることが可能となった。
Claims (7)
- (a)吸収促進剤、(b)微粒子体、及び(c)ペプチド・蛋白薬を含む、薬物吸収促進を目的とする小腸ターゲットタイプの経口DDS製剤。
- さらに(d)安定化剤を含む、請求項1に記載の薬物吸収促進を目的とする小腸ターゲットタイプの経口DDS製剤。
- 吸収促進剤が、液状の自己微少乳化型界面活性剤である、請求項1又は2に記載の薬物の薬物吸収促進を目的とする小腸ターゲットタイプの経口DDS製剤。
- 吸収促進剤が、C6−18脂肪酸のグリセロールエステルとC6−18脂肪酸のマクロゴールエステルとのエステル混合物(ラブラゾール)、ポリソルベート80、モノオレイン酸、モノオレイン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、中鎖脂肪酸トリグリセライド、又はレシチンである、請求項1又は2に記載の薬物吸収促進を目的とする小腸ターゲットタイプの経口DDS製剤。
- 微粒子体が、単層・多層カーボンナノチューブ(例えば(株)カーボン・ナノテク・リサーチ・インスティチュートCNRI社製のCNT20など)、カーボンナノホーン(エイアールブイ株式会社)、アモルファスカーボンナノチューブ(大阪ガス株式会社)、フラーレンFullerene, Carbon 60(SES Research製, Houston, TX, USA)、チャーコール微粒子(活性炭、薬用炭、粉砕活性炭、粉砕ヤシガラ活性炭など)、多孔性ケイ酸カルシウム(Florite-RE、エーザイ株式会社)、多孔性無水ケイ酸(SYLYSIA,富士シリシア化学)、多孔性メタケイ酸アルミン酸マグネシウム(ノイシリン,富士化学工業)、多孔性無水リン酸水素カルシウム(フジカリン、富士化学工業)、多孔性リン酸カルシウム、カオリン、カルメロースカルシウム、ケイ酸マグネシウム、無水ケイ酸、ケイソウ土、結晶セルロース、ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、沈降炭酸カルシウム、デキストリン、二酸化ケイ素、ケイ酸アルミニウム、又はベントナイトである、請求項1から4の何れかに載の薬物吸収促進を目的とする小腸ターゲットタイプの経口DDS製剤。
- 安定化剤が、カゼイン又はラクトフェリンなどの食用蛋白質、大豆トリプシンインヒビターなどの天然物由来の蛋白分解酵素阻害剤、又はアプロチニンなどの蛋白分解酵素阻害薬である、請求項2から5の何れかに記載の薬物吸収促進を目的とする小腸ターゲットタイプの経口DDS製剤。
- (a)吸収促進剤、(b)微粒子体、および(c)ペプチド・蛋白薬、及び所望により(d)安定化剤を混合することを含む、請求項1から6の何れかに記載の薬物吸収促進を目的とする小腸ターゲットタイプの経口DDS製剤の製造方法。
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