JP2005247834A

JP2005247834A - Activity inhibitor of sodium-dependent glucose cotransporter 2

Info

Publication number: JP2005247834A
Application number: JP2005026180A
Authority: JP
Inventors: Masakazu Sato; 正和佐藤; Hiroyuki Kakinuma; 浩行柿沼; Hajime Asanuma; 肇浅沼
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2004-02-04
Filing date: 2005-02-02
Publication date: 2005-09-15

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a medicine, especially a therapeutic agent for diabetes comprising a 5-thio-β-D-glucopyranoside compound inhibiting the activity of an SGLT2 (sodium-dependent glucose cotransporter 2) associated with glucose reabsorption and specifically present in the kidney as an active ingredient. <P>SOLUTION: The medicine comprises the 5-thio-β-glucopyranoside compound represented by the formula or its pharmaceutically acceptable salt or a hydrate thereof as the active ingredient. The medicine exhibits inhibitory actions on the SGLT2 and is especially a prophylactic or a therapeutic agent for diabetes, diseases related to the diabetes or diabetic complications. <P>COPYRIGHT: (C)2005,JPO&NCIPI

Description

本発明は、腎臓に特異的に存在しているグルコース再吸収に関わるナトリウム依存性グルコース供輸送体２（SGLT2）の活性を阻害する５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物を有効成分とする医薬、特に糖尿病治療薬に関する。 The present invention relates to a pharmaceutical comprising as an active ingredient a 5-thio-β-D-glucopyranoside compound that inhibits the activity of sodium-dependent glucose transporter 2 (SGLT2) involved in glucose reabsorption specifically present in the kidney. In particular, it relates to a therapeutic drug for diabetes.

慢性的な高血糖が、インスリン分泌を低下させると共にインスリン感受性を低下させ、これらがさらに血糖の上昇を引き起こし糖尿病を悪化させると考えられている。これまでに、糖尿病治療薬として、ビグアナイド薬、スルホニルウレア薬、グリコシダーゼ阻害薬、インスリン抵抗性改善薬等が使用されている。しかしながら、ビグアナイド薬には乳酸アシドーシス、スルホニルウレア薬には低血糖、グリコシダーゼ阻害薬には下痢等の副作用が報告されている。従って、これまでとは異なった新しい作用機序の糖尿病治療薬の開発が望まれている。 It is believed that chronic hyperglycemia reduces insulin secretion and insulin sensitivity, which further increases blood sugar and exacerbates diabetes. So far, biguanide drugs, sulfonylurea drugs, glycosidase inhibitors, insulin resistance improving drugs and the like have been used as antidiabetic drugs. However, side effects such as lactic acidosis for biguanide drugs, hypoglycemia for sulfonylurea drugs, and diarrhea for glycosidase inhibitors have been reported. Therefore, development of a therapeutic agent for diabetes having a new mechanism of action different from the conventional one is desired.

天然から単離されたグルコース誘導体であるフロリジンは、腎臓での過剰なグルコースの再吸収を阻害し、グルコースの***を促進して血糖降下作用があることが示された（非特許文献１、２）。その後、このグルコースの再吸収が、腎臓近位尿細管のS1サイトに存在するナトリウム依存性グルコース供輸送体２（SGLT2）によることが明らかとなった（非特許文献３）。 It has been shown that phlorizin, a glucose derivative isolated from nature, inhibits the reabsorption of excess glucose in the kidney and promotes the excretion of glucose to have a hypoglycemic effect (Non-Patent Documents 1 and 2). ). Thereafter, it was revealed that this glucose reabsorption was caused by the sodium-dependent glucose transporter 2 (SGLT2) present at the S1 site of the renal proximal tubule (Non-patent Document 3).

この様な背景から、SGLT2阻害作用に基づく糖尿病治療薬の研究が盛んに行われ、数多くのフロリジン誘導体が報告されている。
例えば、下記式 Against this background, research on antidiabetic drugs based on SGLT2 inhibitory activity has been actively conducted, and many phlorizin derivatives have been reported.
For example, the following formula

で示されるアリール β−Ｄ−グルコピラノシド化合物が報告されている（特許文献１）。その他上記化合物に関連した化合物が公開されている（特許文献２〜１５等）。 An aryl β-D-glucopyranoside compound represented by formula (1) has been reported (Patent Document 1). In addition, compounds related to the above compounds are disclosed (Patent Documents 2 to 15 and the like).

また、フロリジン誘導体は経口投与すると、小腸に存在するグリコシダーゼでグリコシド結合が加水分解され、未変化体での吸収効率が悪く、血糖効果作用が弱い。そこで、フロリジン誘導体をプロドラッグにして投与し吸収効率を上げる、又はグリコシド結合を炭素に変換した化合物を合成し分解を防ぐなどの工夫がなされてきた（特許文献１６〜２１）。 Moreover, when a phlorizin derivative is orally administered, a glycosidase is hydrolyzed by a glycosidase present in the small intestine, the absorption efficiency in the unchanged form is poor, and the blood glucose effect is weak. Therefore, contrivances have been made such as administering a phlorizin derivative as a prodrug to increase absorption efficiency, or synthesizing a compound in which a glycoside bond is converted to carbon to prevent decomposition (Patent Documents 16 to 21).

しかしながら、グルコースの環内酸素原子を硫黄原子に変換した５−チオグルコースの誘導体に関しては、β−選択的グリコシル化の化学合成法がなかったため、５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物に関する報告例は一切ない。したがって、５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド誘導体のSGLT2阻害作用に関する報告もない。 However, since there is no chemical synthesis method for β-selective glycosylation with respect to derivatives of 5-thioglucose in which the oxygen atom in the ring of glucose is converted to a sulfur atom, there are no reports on 5-thio-β-D-glucopyranoside compounds. There is no. Therefore, there is no report on the SGLT2 inhibitory action of 5-thio-β-D-glucopyranoside derivatives.

J. Clin. Invest.,第80巻,1037項,1987年J. Clin. Invest., 80, 1037, 1987 J. Clin. Invest.,第87巻,1510項,1987年J. Clin. Invest., 87, 1510, 1987 J. Clin. Invest.,第93巻,397項,1994年J. Clin. Invest., 93, 397, 1994 ヨーロッパ特許公開EP0850948号European Patent Publication EP0850948 国際特許公開国際特許公開WO0168660号International Patent Publication International Patent Publication WO0168660 国際特許公開WO0116147号International Patent Publication WO0116147 国際特許公開WO0174834号International Patent Publication No. WO0174834 国際特許公開WO0174835号International Patent Publication No. WO0174835 国際特許公開WO0253573号International Patent Publication No. WO0253573 国際特許公開WO0268439号International Patent Publication No. WO0268439 国際特許公開WO0268440号International Patent Publication WO0268440 国際特許公開WO0236602号International Patent Publication No. WO0236602 国際特許公開WO0288157号International Patent Publication No. WO0288157 国際特許公開WO0228872号International Patent Publication No. WO0228872 国際特許公開WO0244192号International Patent Publication No. WO0244192 国際特許公開WO0264606号International Patent Publication No. WO0264606 国際特許公開WO0311880号International Patent Publication No. WO0311880 国際特許公開WO0320737号International Patent Publication No. WO0320737 国際特許公開WO0300712号International Patent Publication No. WO0300712 米国特許US20010041674号US Patent US20010041674 米国特許US2002137903号US Patent US2002137903 米国特許US20031143号US patent US20031143 国際特許公開WO0127128号International Patent Publication No. WO0127128 国際特許公開WO0283066号International Patent Publication WO0283066

本発明は、腎臓でのグルコース再吸収に関わるSGLT2の活性を阻害し、尿糖***を促進することで血糖降下作用を示す医薬を提供することを目的としている。 An object of the present invention is to provide a medicine exhibiting a hypoglycemic action by inhibiting the activity of SGLT2 related to glucose reabsorption in the kidney and promoting urinary glucose excretion.

本発明者らは前記課題を解決する目的で鋭意探索研究した結果、５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドを選択的に合成できる方法を発見して、その方法によりアリール５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド誘導体又はその製薬学的に許容される塩を合成し、これらの化合物がSGLT2阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。 As a result of diligent search for the purpose of solving the above-mentioned problems, the present inventors have found a method by which 5-thio-β-D-glucopyranoside can be selectively synthesized, and aryl 5-thio-β-D by that method. -A glucopyranoside derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof was synthesized, and these compounds were found to have an SGLT2 inhibitory action, thereby completing the present invention.

すなわち、本発明は、下記式で表される５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分とする医薬である。 That is, this invention is a pharmaceutical which uses the 5-thio- (beta) -D-glucopyranoside compound or its pharmaceutically acceptable salt represented by a following formula, or those hydrates as an active ingredient.

[式中、ｐは０又は１であり、Ｙは−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は同一又は異なって、
水素原子、Ｃ_2-10アシル基、Ｃ_7-10アラルキル基、Ｃ_2-6アルコキシカルボニル基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_2-10アシル基又はＣ_1-6アルコキシＣ_2-6アルコキシカルボニル基であり、
Ａｒは、−Ｘ-Ａ¹により置換されたアリール基であって、該アリール基はさらに同一又は異なった１−４個の置換基により置換されてもよく、
その置換基は、ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ_1-6アルキル基；
−(ＣＨ₂)ｍ−Ｑ
｛式中、ｍは０〜４の整数であり、Ｑはホルミル基；アミノ基；ニトロ基；シアノ基；カルボキシル基；スルホン酸基；１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ_1-6アルコキシ基；Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ基；Ｃ_2-10アシルオキシ基；Ｃ_2-10アシル基；Ｃ_2-6アルコキシカルボニル基；Ｃ_1-6アルキルチオ基；Ｃ_1-6アルキルスルフィニル基；Ｃ_1-6アルキルスルホニル基；−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｈ；Ｃ_2-10アシルアミノ基；Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ基；Ｃ_1-6アルキルアミノ基；Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ_1-6アルキル)アミノ基；カルバモイル基；Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)アミノカルボニル基；若しくはＮ,Ｎ−ジ(Ｃ_1-6アルキル)アミノカルボニル基である｝；又は
１〜４個の置換基で置換されてもよい、Ｃ_3-7シクロアルキル基；Ｃ_3-7シクロアルキルオキシ基；アリール基；Ｃ_7-10アラルキル基；アリールオキシ基；Ｃ_7-10アラルキルオキシ基；Ｃ_7-10アラルキルアミノ基；ヘテロアリール基若しくは４〜６員ヘテロシクロアルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_1-6アルキル基及びＣ_1-6アルコキシ基からなる群から選択される）であり、
Ｘは−(ＣＨ₂)ｎ−、−ＣＯ(ＣＨ₂)ｎ−、−Ｃ(ＯＨ)(ＣＨ₂)ｎ−、−Ｏ−(ＣＨ₂)ｎ−、−ＣＯＮＨ(ＣＨ₂)ｎ−、−ＮＨＣＯ(ＣＨ₂)ｎ−（ｎは０−３の整数である）、−ＣＯＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−を示し、
Ａ¹は、同一又は異なった１〜４個の置換基により置換されてもよい、アリール基、ヘテロアリール基若しくは４〜６員ヘテロシクロアルキル基であり、
その置換基は、ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ_1-6アルキル基；
−(ＣＨ₂)ｍ’−Ｑ’
｛式中、ｍ’は０〜４の整数であり、Ｑ’はホルミル基；アミノ基；ニトロ基；シアノ基；カルボキシル基；スルホン酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ_1-6アルコキシ基；Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ基；Ｃ_2-10アシルオキシ基；Ｃ_2-10アシル基；Ｃ_2-6アルコキシカルボニル基；Ｃ_1-6アルキルチオ基；Ｃ_1-6アルキルスルフィニル基；Ｃ_1-6アルキルスルホニル基；−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｈ；Ｃ_2-10アシルアミノ基；Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ基；Ｃ_1-6アルキルアミノ基；Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ_1-6アルキル)アミノ基；カルバモイル基；Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)アミノカルボニル基；若しくはＮ,Ｎ−ジ(Ｃ_1-6アルキル)アミノカルボニル基である｝；及び
１〜４個の置換基で置換されてもよい、Ｃ_3-7シクロアルキル基；Ｃ_3-7シクロアルキルオキシ基；アリール基；Ｃ_7-10アラルキル基；アリールオキシ基；Ｃ_7-10アラルキルオキシ基；Ｃ_7-10アラルキルアミノ基；ヘテロアリール基若しくは４〜６員ヘテロシクロアルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_1-6アルキル基及びＣ_1-6アルコキシ基からなる群から選択される）である]
本発明の他の態様によると、下記式で表される５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分とする医薬を提供する。 [Wherein p is 0 or 1, Y is —O— or —NH—,
R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are the same or different,
A hydrogen atom, a C _2-10 acyl group, a C _7-10 aralkyl group, a C _2-6 alkoxycarbonyl group, a C _1-6 alkoxy C _2-10 acyl group or a C _1-6 alkoxy C _2-6 alkoxycarbonyl group Yes,
Ar is an aryl group substituted with -X-A ¹ , and the aryl group may be further substituted with 1-4 identical or different substituents;
The substituent is a halogen atom; a hydroxyl group; a C _1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 4 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and a hydroxyl group;
- (CH ₂₎ m-Q
{In the formula, m is an integer of 0 to 4, Q is formyl group; an amino group; a nitro group; a cyano group; a carboxyl group; a sulfonic group; 1-4 good C ₁ optionally substituted by a halogen atom _-6 alkoxy groups; C _1-6 alkoxy C _1-6 alkoxy group; C _2-10 acyloxy; C _2-10 acyl group; C _2-6 alkoxycarbonyl group; C _1-6 alkylthio group; C _1-6 Alkylsulfinyl group; C _1-6 alkylsulfonyl group; —NHC (═O) H; C _2-10 acylamino group; C _1-6 alkylsulfonylamino group; C _1-6 alkylamino group; N, N-di ( C _1-6 alkyl) amino group; carbamoyl group; N- (C _1-6 alkyl) aminocarbonyl group; or N, N-di (C _1-6 alkyl) aminocarbonyl group}; or 1-4 of which may be substituted with a substituent, C _3-7 cycloalkyl group; C _3-7 cycloalkyl Oki Group; an aryl group; C _7-10 aralkyl group; an aryloxy group; C _7-10 aralkyloxy group; C _7-10 aralkyl-amino group; a heteroaryl group, or 4-6-membered heterocycloalkyl group (wherein the substituents Is selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxyl groups, C _1-6 alkyl groups and C _1-6 alkoxy groups),
X is _{- (CH 2) n -,} - CO (CH 2) n -, - C (OH) (CH 2) n -, - O- (CH 2) n -, - CONH (CH 2) n-, -NHCO (CH ₂₎ n- (n is an integer of 0-3), - COCH = CH - , - S- or -NH- are shown,
A ¹ is an aryl group, a heteroaryl group or a 4-6 membered heterocycloalkyl group which may be substituted with 1 to 4 substituents which are the same or different,
The substituent is a halogen atom; a hydroxyl group; a C _1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 4 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and a hydroxyl group;
_{- (CH 2) m'-Q} '
{Wherein m ′ is an integer of 0 to 4, Q ′ is a formyl group; an amino group; a nitro group; a cyano group; a carboxyl group; a sulfonic acid group; C _1-6 alkoxy group optionally substituted by four substituents; C _1-6 alkoxy C _1-6 alkoxy group; C _2-10 acyloxy group; C _2-10 acyl group; C _2-6 alkoxycarbonyl groups; C _1-6 alkylthio group; C _1-6 alkylsulfinyl group; C _1-6 alkylsulfonyl group; -NHC (= O) H; C 2-10 acylamino group; C _1-6 alkylsulfonylamino group; C _1-6 alkylamino group; N, N-di (C _1-6 alkyl) amino group; carbamoyl group; N- (C _1-6 alkyl) aminocarbonyl group; or N, N-di (C _1-6 alkyl) A) an aminocarbonyl group}; and optionally substituted with 1 to 4 substituents, C _3-7 Cycloalkyl group; C _3-7 cycloalkyloxy group; aryl group; C _7-10 aralkyl group; aryloxy group; C _7-10 aralkyloxy group; C _7-10 aralkylamino group; heteroaryl group or 4-6 A membered heterocycloalkyl group (wherein the substituent is selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a C _1-6 alkyl group and a C _1-6 alkoxy group)]
According to another aspect of the present invention, there is provided a medicament comprising a 5-thio-β-D-glucopyranoside compound represented by the following formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient. .

[式中、ｐは０又は１であり、Ｙは−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は同一又は異なって、
水素原子、Ｃ_2-10アシル基、Ｃ_7-10アラルキル基、Ｃ_2-6アルコキシカルボニル基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_2-10アシル基又はＣ_1-6アルコキシＣ_2-6アルコキシカルボニル基であり、
Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹の少なくとも一つは−Ｘ-Ａ¹（Ｘ及びＡ¹の定義は、上記で定義した通りである）であり、
その他は同一又は異なって、水素原子；ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ_1-6アルキル基；
−(ＣＨ₂)ｍ−Ｑ
（ｍ及びＱの定義は、上記で定義したとおりである）；又は
１〜４個の置換基で置換されてもよい、Ｃ_3-7シクロアルキル基；Ｃ_3-7シクロアルキルオキシ基；アリール基；Ｃ_7-10アラルキル基；アリールオキシ基；Ｃ_7-10アラルキルオキシ基；Ｃ_7-10アラルキルアミノ基；ヘテロアリール基若しくは４〜６員ヘテロシクロアルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_1-6アルキル基及びＣ_1-6アルコキシ基からなる群から選択される）である] [Wherein p is 0 or 1, Y is —O— or —NH—,
R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are the same or different,
A hydrogen atom, a C _2-10 acyl group, a C _7-10 aralkyl group, a C _2-6 alkoxycarbonyl group, a C _1-6 alkoxy C _2-10 acyl group or a C _1-6 alkoxy C _2-6 alkoxycarbonyl group Yes,
At least one of R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ and R ⁹ is —X—A ¹ (wherein X and A ¹ are as defined above);
Others are the same or different and are a hydrogen atom; a halogen atom; a hydroxyl group; a C _1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 4 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and a hydroxyl group;
- (CH ₂₎ m-Q
(The definitions of m and Q are as defined above); or a C _3-7 cycloalkyl group _optionally substituted with 1 to 4 substituents; a C _3-7 cycloalkyloxy group; aryl Group: C _7-10 aralkyl group; aryloxy group; C _7-10 aralkyloxy group; C _7-10 aralkylamino group; heteroaryl group or 4- to 6-membered heterocycloalkyl group (wherein the substituent is a halogen atom) Selected from the group consisting of an atom, a hydroxyl group, a C _1-6 alkyl group and a C _1-6 alkoxy group]

本発明の他の態様によると、下記式で表される５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分とする医薬を提供する。 According to another aspect of the present invention, there is provided a medicament comprising a 5-thio-β-D-glucopyranoside compound represented by the following formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient. .

[式中、ｐは０又は１であり、
Ｘは−(ＣＨ₂)ｎ−、−ＣＯ(ＣＨ₂)ｎ−、−ＣＨ(ＯＨ)(ＣＨ₂)ｎ−、−Ｏ−(ＣＨ₂)ｎ−、−ＣＯＮＨ(ＣＨ₂)ｎ−、−ＮＨＣＯ(ＣＨ₂)ｎ−（ｎは０−３の整数である）、−ＣＯＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−であり、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は同一又は異なって、水素原子、Ｃ_2-10アシル基、Ｃ_7-10アラルキル基、Ｃ_2-6アルコキシカルボニル基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_2-10アシル基又はＣ_1-6アルコキシＣ_2-6アルコキシカルボニル基であり、
Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹は同一又は異なって、水素原子；ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ_1-6アルキル基；
−(ＣＨ₂)ｍ−Ｑ
｛式中、ｍは０〜４の整数であり、Ｑはホルミル基；アミノ基；ニトロ基；シアノ基；カルボキシル基；スルホン酸基；１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ_1-6アルコキシ基；Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ基；Ｃ_2-10アシルオキシ基；Ｃ_2-10アシル基；Ｃ_2-6アルコキシカルボニル基；Ｃ_1-6アルキルチオ基；Ｃ_1-6アルキルスルフィニル基；Ｃ_1-6アルキルスルホニル基；−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｈ；Ｃ_2-10アシルアミノ基；Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ基；Ｃ_1-6アルキルアミノ基；Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ_1-6アルキル)アミノ基；カルバモイル基；Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)アミノカルボニル基；若しくはＮ,Ｎ−ジ(Ｃ_1-6アルキル)アミノカルボニル基である｝；又は
１〜４個の置換基で置換されてもよい、Ｃ_3-7シクロアルキル基；Ｃ_3-7シクロアルキルオキシ基；アリール基；Ｃ_7-10アラルキル基；アリールオキシ基；Ｃ_7-10アラルキルオキシ基；Ｃ_7-10アラルキルアミノ基；ヘテロアリール基若しくは４〜６員ヘテロシクロアルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_1-6アルキル基及びＣ_1-6アルコキシ基からなる群から選択される）であり、
Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は同一又は異なって、水素原子；ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ_1-6アルキル基；
−(ＣＨ₂)ｍ’−Ｑ’
｛式中、ｍ’は０〜４の整数であり、Ｑ’はホルミル基；アミノ基；ニトロ基；シアノ基；カルボキシル基；スルホン酸基；１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ_1-6アルコキシ基；Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ基；Ｃ_2-10アシルオキシ基；Ｃ_2-10アシル基；Ｃ_2-6アルコキシカルボニル基；Ｃ_1-6アルキルチオ基；Ｃ_1-6アルキルスルフィニル基；Ｃ_1-6アルキルスルホニル基；−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｈ；Ｃ_2-10アシルアミノ基；Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ基；Ｃ_1-6アルキルアミノ基；Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ_1-6アルキル)アミノ基；カルバモイル基；Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)アミノカルボニル基；若しくはＮ,Ｎ−ジ(Ｃ_1-6アルキル)アミノカルボニル基である｝；又は
１〜４個の置換基で置換されてもよい、Ｃ_3-7シクロアルキル基；Ｃ_3-7シクロアルキルオキシ基；アリール基；Ｃ_7-10アラルキル基；アリールオキシ基；Ｃ_7-10アラルキルオキシ基；Ｃ_7-10アラルキルアミノ基；ヘテロアリール基若しくは４〜６員ヘテロシクロアルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_1-6アルキル基及びＣ_1-6アルコキシ基からなる群から選択される）である] [Wherein p is 0 or 1;
X is _{- (CH 2) n -,} - CO (CH 2) n -, - CH (OH) (CH 2) n -, - O- (CH 2) n -, - CONH (CH 2) n-, -NHCO (CH ₂₎ n- (n is an integer of 0-3), - COCH = CH - , - an S- or -NH-,
R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are the same or different and are a hydrogen atom, a C _2-10 acyl group, a C _7-10 aralkyl group, a C _2-6 alkoxycarbonyl group, a C _1-6 alkoxy C _{2- 10} acyl group or C _1-6 alkoxy C _2-6 alkoxycarbonyl group,
R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ and R ⁹ are the same or different and may be substituted with 1 to 4 substituents selected from the group consisting of a hydrogen atom; a halogen atom; a hydroxyl group; a halogen atom and a hydroxyl group. _1-6 alkyl groups;
- (CH ₂₎ m-Q
{In the formula, m is an integer of 0 to 4, Q is formyl group; an amino group; a nitro group; a cyano group; a carboxyl group; a sulfonic group; 1-4 good C ₁ optionally substituted by a halogen atom _-6 alkoxy groups; C _1-6 alkoxy C _1-6 alkoxy group; C _2-10 acyloxy; C _2-10 acyl group; C _2-6 alkoxycarbonyl group; C _1-6 alkylthio group; C _1-6 Alkylsulfinyl group; C _1-6 alkylsulfonyl group; —NHC (═O) H; C _2-10 acylamino group; C _1-6 alkylsulfonylamino group; C _1-6 alkylamino group; N, N-di ( C _1-6 alkyl) amino group; carbamoyl group; N- (C _1-6 alkyl) aminocarbonyl group; or N, N-di (C _1-6 alkyl) aminocarbonyl group}; or 1-4 of which may be substituted with a substituent, C _3-7 cycloalkyl group; C _3-7 cycloalkyl Oki Group; an aryl group; C _7-10 aralkyl group; an aryloxy group; C _7-10 aralkyloxy group; C _7-10 aralkyl-amino group; a heteroaryl group, or 4-6-membered heterocycloalkyl group (wherein the substituents Is selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxyl groups, C _1-6 alkyl groups and C _1-6 alkoxy groups),
R ¹⁰ , R ¹¹ , R ¹² , R ¹³ and R ¹⁴ are the same or different and are substituted with 1 to 4 substituents selected from the group consisting of a hydrogen atom; a halogen atom; a hydroxyl group; a halogen atom and a hydroxyl group. A good C _1-6 alkyl group;
_{- (CH 2) m'-Q} '
{Wherein m ′ is an integer of 0 to 4 and Q ′ is a formyl group; an amino group; a nitro group; a cyano group; a carboxyl group; a sulfonic acid group; C _1-6 alkoxy groups; C _1-6 alkoxy C _1-6 alkoxy group; C _2-10 acyloxy; C _2-10 acyl group; C _2-6 alkoxycarbonyl group; C _1-6 alkylthio group; C _{1 -6} alkylsulfinyl group; C _1-6 alkylsulfonyl group; -NHC (= O) H; C 2-10 acylamino group; C _1-6 alkylsulfonylamino group; C _1-6 alkylamino group; N, N- A di (C _1-6 alkyl) amino group; a carbamoyl group; an N- (C _1-6 alkyl) aminocarbonyl group; or an N, N-di (C _1-6 alkyl) aminocarbonyl group}; to 4 substituents which may be substituted, C _3-7 cycloalkyl group; C _3-7 cycloalkyl O Shi group; an aryl group; C _7-10 aralkyl group; an aryloxy group; C _7-10 aralkyloxy group; C _7-10 aralkyl-amino group; a heteroaryl group, or 4-6-membered heterocycloalkyl group (wherein the substituted The group is selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a C _1-6 alkyl group and a C _1-6 alkoxy group)]

本発明の他の態様によると、Ｘが−ＣＨ₂−である式（II）の５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分とする医薬を提供する。 According to another aspect of the present invention, a 5-thio-β-D-glucopyranoside compound of the formula (II) wherein X is —CH ₂ — or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof is effective. Provided as a pharmaceutical agent.

本発明の他の態様によると、Ｘが−Ｏ−又は−ＮＨ−である式（II）の５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分とする医薬を提供する。 According to another aspect of the present invention, the 5-thio-β-D-glucopyranoside compound of formula (II), wherein X is —O— or —NH—, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or hydration thereof Provided is a pharmaceutical comprising the product as an active ingredient.

(式中、ｐは０又は１であり、Ｒ^6A〜Ｒ^9Aは同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ_2-6アルコキシカルボニル基、水酸基又はヒドロキシＣ_1-4アルキル基であり、Ｒ^Cは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ_1-4アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ_1-6アルキル基又はＣ_1-6アルキルチオ基であり、Ｒ^4Aは水素原子、Ｃ_2-6アルコキシカルボニル基又はＣ_2-6アルカノイル基であり、Ｒ^1A〜Ｒ^3Aは同一又は異なって、水素原子、Ｃ_2-8アルカノイル基又はベンゾイル基である) (In the formula, p is 0 or 1, and R ^{6A to} R ^9A are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a C _1-6 alkoxy C _{1, or -6} alkoxy group, carboxyl group, C _2-6 alkoxycarbonyl group, hydroxyl group or hydroxy C _1-4 alkyl group, R ^C is a hydrogen atom, halogen atom, C _1-6 alkyl group, C _1-6 alkoxy group , A hydroxy C _1-4 alkyl group, a C _1-6 alkyl group or a C _1-6 alkylthio group substituted with a halogen atom, and R ^4A is a hydrogen atom, a C _2-6 alkoxycarbonyl group or a C _2-6 alkanoyl R ^{1A to} R ^3A are the same or different and are a hydrogen atom, a C _2-8 alkanoyl group or a benzoyl group)

（式中、ｐは０又は１であり、Ｒ^Dは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基又はヒドロキシＣ_1-4アルキル基であり、Ｒ^Eは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基又はヒドロキシＣ_1-4アルキル基である） (Wherein p is 0 or 1, R ^D is a hydrogen atom, a halogen atom, a C _1-6 alkyl group or a hydroxy C _1-4 alkyl group, R ^E is a hydrogen atom, a halogen atom, C _{1- 6} alkyl group, C _1-6 alkoxy group or hydroxy C _1-4 alkyl group)

(式中、ｐは０又は１であり、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は同一又は異なって、水素原子、Ｃ_2-10アシル基、Ｃ_7-10アラルキル基、Ｃ_2-6アルコキシカルボニル基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_2-10アシル基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_2-6アルコキシカルボニル基であり、
Ｒ^6Bは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_2-10アシルオキシ基、又は１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ_1-6アルキル基若しくはＣ_1-6アルコキシ基であり、Ｒ^8Bは水素原子、ハロゲン原子又は１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ_1-6アルキル基である) (In the formula, p is 0 or 1, and R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are the same or different and each represents a hydrogen atom, a C _2-10 acyl group, a C _7-10 aralkyl group, C _2-6 An alkoxycarbonyl group, a C _1-6 alkoxy C _2-10 acyl group, a C _1-6 alkoxy C _2-6 alkoxycarbonyl group,
R ^6B is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a C _2-10 acyloxy group, a C _1-6 alkyl group or a C _1-6 alkoxy group which may be substituted with 1 to 4 halogen atoms, and R ^8B Is a hydrogen atom, a halogen atom or a C _1-6 alkyl group _optionally substituted by 1 to 4 halogen atoms)

本発明の他の態様によると、上記いずれかの５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含むナトリウム依存性グルコース供輸送体２（SGLT2）の活性阻害剤を提供する。 According to another aspect of the present invention, sodium-dependent glucose transport comprising as an active ingredient any one of the above 5-thio-β-D-glucopyranoside compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof. An activity inhibitor of body 2 (SGLT2) is provided.

本発明の他の態様によると、上記いずれかの５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含む糖尿病、糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療薬を提供する。 According to another aspect of the present invention, diabetes, diabetes-related disease or any of the above 5-thio-β-D-glucopyranoside compounds or pharmaceutically acceptable salts or hydrates thereof as an active ingredient To provide a preventive or therapeutic agent for diabetic complications.

本発明の他の態様によると、上記いずれかの５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物、並びにPPARγアゴニスト；PPARα/γアゴニスト；PPARδアゴニスト；及びPPARα/γ/δアゴニストからなる群から選択されるインスリン感受性増強薬、グリコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン製剤及びジペプチジルペプチダーゼIV阻害薬からなる群より選択される少なくとも１種類の薬剤を組み合わせてなる医薬を提供する。 According to another aspect of the present invention, any of the above 5-thio-β-D-glucopyranoside compounds or pharmaceutically acceptable salts or hydrates thereof, and PPARγ agonists; PPARα / γ agonists; PPARδ An agonist; and an insulin sensitivity enhancer selected from the group consisting of PPARα / γ / δ agonists, at least selected from the group consisting of glycosidase inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, insulin preparations and dipeptidyl peptidase IV inhibitors A pharmaceutical comprising a combination of one kind of drug is provided.

本発明の他の態様によると、上記いずれかの５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物、並びにヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、スクアレン合成酵素阻害薬、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、低比重リポタンパク受容体促進薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害剤及び食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも１種類の薬剤を組み合わせてなる医薬を提供する。 According to another aspect of the present invention, any of the above 5-thio-β-D-glucopyranoside compounds or pharmaceutically acceptable salts or hydrates thereof, and hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibition Selected from the group consisting of drugs, fibrate compounds, squalene synthase inhibitors, acylcoenzyme A: cholesterol acyltransferase inhibitors, low density lipoprotein receptor promoters, microsomal triglyceride transfer protein inhibitors and appetite suppressants Provided is a medicament comprising a combination of at least one drug.

本発明において使用される用語が以下に定義される。
本発明において、「Ｃ_x-y」とは、その後に続く基がｘ〜ｙ個の炭素原子を有することを示す。
「Ｃ_2-10アシル基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数２〜１０の脂肪族アシル基（好ましくは、Ｃ_2-6アルカノイル基である）及び芳香族アシル基を意味し、例えばアセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、ベンゾイル基等が挙げられ、このうちアセチル基が好ましい。 The terms used in the present invention are defined below.
In the present invention, “C _xy ” indicates that the subsequent group has _{x to y} carbon atoms.
“C _2-10 acyl group” means a linear or branched aliphatic acyl group having 2 to 10 carbon atoms (preferably a C _2-6 alkanoyl group) and an aromatic acyl group. Examples thereof include an acetyl group, a propionyl group, a pivaloyl group, a butyryl group, an isobutyryl group, a valeryl group, and a benzoyl group, and among these, an acetyl group is preferable.

「Ｃ_7-10アラルキル基」とは、炭素原子数７〜１０のアリールアルキル基をいい、例えば、ベンジル基、フェニルエチル基が挙げられる。
「Ｃ_1-6アルコキシ基」は、炭素原子を１〜６個有する直鎖状又は分枝状のアルコキシ基を意味し、Ｃ_1-4アルコキシ基が好ましい。Ｃ_1-4アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、tert−ブトキシ基などが挙げられる。 The “C _7-10 aralkyl group” refers to an arylalkyl group having 7 to 10 carbon atoms, and examples thereof include a benzyl group and a phenylethyl group.
The “C _1-6 alkoxy group” means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and a C _1-4 alkoxy group is preferable. Examples of the C _1-4 alkoxy group include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, and a tert-butoxy group.

「Ｃ_2-6アルコキシカルボニル基」とは、直鎖状又は分岐鎖状のＣ_1-5アルコキシ基とカルボニル基との複合した形態を有しており、好ましくは、Ｃ_2-5アルコキシカルボニル基であり、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等が挙げられ、このうちメトキシカルボニル基が好ましい。 The “C _2-6 alkoxycarbonyl group” has a composite form of a linear or branched C _1-5 alkoxy group and a carbonyl group, preferably a C _2-5 alkoxycarbonyl group. Examples thereof include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a butoxycarbonyl group and the like, and among them, a methoxycarbonyl group is preferable.

「Ｃ_1-6アルコキシＣ_2-10アシル基」とは、直鎖状又は分岐鎖状のＣ_1-6アルコキシ基とＣ_2-10アシル基との複合した形態を有している。好ましくは、Ｃ_1-6アルコキシＣ_2-6アルカノイル基が挙げられる。
「Ｃ_1-6アルコキシＣ_2-6アルコキシカルボニル基」とは、直鎖状又は分岐鎖状のＣ_1-6アルコキシ基とＣ_2-6アルコキシカルボニル基との複合した形態を有している。 The “C _1-6 alkoxy C _2-10 acyl group” has a form in which a linear or branched C _1-6 alkoxy group and a C _2-10 acyl group are combined. Preferably, a C _1-6 alkoxy C _2-6 alkanoyl group is used.
The “C _1-6 alkoxy C _2-6 alkoxycarbonyl group” has a form in which a linear or branched C _1-6 alkoxy group and a C _2-6 alkoxycarbonyl group are combined.

「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子などが挙げられる。
「Ｃ_1-6アルキル基」とは、炭素原子を１〜６個有する直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−アミル基、３−メチルブチル基、ネオペンチル基などが挙げられる。
「１〜４個のハロゲン原子で置換されたＣ_1-6アルキル基」は、その基上の水素原子が１〜４個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）によって置換されたＣ_1-6アルキル基を示す。例えば、トリフルオロメチル基、１,１,１−トリフルオロエチル基、１,１,１−トリフルオロプロピル基、１,１,１−トリフルオロブチル基などが挙げられる。中でも、トリフルオロメチル基、１,１,１−トリフルオロエチル基が好ましい。 “Halogen atom” includes fluorine atom, chlorine atom, bromine atom or iodine atom.
The “C _1-6 alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, n -Butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, sec-butyl group, n-pentyl group, tert-amyl group, 3-methylbutyl group, neopentyl group and the like can be mentioned.
"1-4 C _1-6 alkyl group substituted with a halogen atom" (preferably, fluorine atoms) the hydrogen atoms on the group are a halogen atom 1-4 C _1-6 substituted by An alkyl group is shown. For example, a trifluoromethyl group, 1,1,1-trifluoroethyl group, 1,1,1-trifluoropropyl group, 1,1,1-trifluorobutyl group and the like can be mentioned. Of these, a trifluoromethyl group and a 1,1,1-trifluoroethyl group are preferable.

「１〜４個の水酸基で置換されたＣ_1-6アルキル基」は、その基上の水素原子が１〜４個の水酸基によって置換されたアルキル基を示し、好ましくは、１個の水酸基によって置換されたＣ_1-6アルキル基であるヒドロキシＣ_1-6アルキル基、より好ましくは、ヒドロキシＣ_1-4アルキル基である。例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基（１−ヒドロキシエチル基など）、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基などが挙げられる。 “C _1-6 alkyl group substituted with 1 to 4 hydroxyl groups” refers to an alkyl group in which a hydrogen atom on the group is substituted with 1 to 4 hydroxyl groups, preferably with one hydroxyl group A hydroxy C _1-6 alkyl group which is a substituted C _1-6 alkyl group, more preferably a hydroxy C _1-4 alkyl group. Examples thereof include a hydroxymethyl group, a hydroxyethyl group (such as 1-hydroxyethyl group), a hydroxypropyl group, and a hydroxybutyl group.

「１〜４個のハロゲン原子で置換されたＣ_1-6アルコキシ基」は、その基上の水素原子がハロゲン原子によって置換されたアルコキシ基を示す。例えば、トリフルオロメトキシ基、１,１,１−トリフルオロエトキシ基、１,１,１−トリフルオロプロポキシ基、１,１,１−トリフルオロブトキシ基などが挙げられる。中でも、トリフルオロメトキシ基、１,１,１−トリフルオロエトキシ基などが好ましい。 “C _1-6 alkoxy group substituted with 1 to 4 halogen atoms” refers to an alkoxy group in which a hydrogen atom on the group is substituted with a halogen atom. For example, a trifluoromethoxy group, 1,1,1-trifluoroethoxy group, 1,1,1-trifluoropropoxy group, 1,1,1-trifluorobutoxy group and the like can be mentioned. Of these, a trifluoromethoxy group, 1,1,1-trifluoroethoxy group, and the like are preferable.

「Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ基」は、例えば、メトキシメトキシ基などが挙げられる。
「Ｃ_2-10アシルオキシ基」とは、Ｃ_2-10アシル基と−Ｏ−が複合した形態を有しており、好ましくは、Ｃ_2-6アルカノイルオキシ基（例えば、アセチルオキシ基）、ベンゾイルオキシ基である。
「Ｃ_1-6アルキルチオ基」は、炭素原子を１〜６個有する直鎖状又は分枝状のアルキル基と１個のチオ基（−Ｓ−）が複合した形態を有しており、Ｃ_1-4アルキルチオ基が好ましい。Ｃ_1-6アルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基などが挙げられる。
「Ｃ_1-6アルキルスルフィニル基」は、Ｃ_1-6アルキル基とスルフィニル基（−ＳＯ−）が複合した形態を有しており、メタンスルフィニル基、エタンスルフィニル基が好ましい。
「Ｃ_1-6アルキルスルホニル基」は、Ｃ_1-6アルキル基とスルホニル基（−ＳＯ₂−）が複合した形態を有しており、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基が好ましい。 Examples of the “C _1-6 alkoxy C _1-6 alkoxy group” include a methoxymethoxy group.
The “C _2-10 acyloxy group” has a form in which a C _2-10 acyl group and —O— are combined, preferably a C _2-6 alkanoyloxy group (for example, acetyloxy group), benzoyl It is an oxy group.
The “C _1-6 alkylthio group” has a form in which a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and one thio group (—S—) are combined. _1-4 alkylthio groups are preferred. Examples of the C _1-6 alkylthio group include a methylthio group, an ethylthio group, and a propylthio group.
The “C _1-6 alkylsulfinyl group” has a form in which a C _1-6 alkyl group and a sulfinyl group (—SO—) are combined, and a methanesulfinyl group and an ethanesulfinyl group are preferable.
The “C _1-6 alkylsulfonyl group” has a form in which a C _1-6 alkyl group and a sulfonyl group (—SO ₂ —) are combined, and a methanesulfonyl group and an ethanesulfonyl group are preferable.

「Ｃ_2-10アシルアミノ基」は、Ｃ_2-10アシル基とアミノ基が複合した形態を有しており、アセチルアミノ基が好ましい。
「Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ基」は、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基とアミノ基が複合した形態を有している。例えば、メタンスルホニルアミノ基やエタンスルホニルアミノ基などが挙げられる。
「Ｃ_1-6アルキルアミノ基」は、Ｃ_1-6アルキル基とアミノ基が複合した形態を有している。例えば、メチルアミノ基やエチルアミノ基などが挙げられる。 The “C _2-10 acylamino group” has a form in which a C _2-10 acyl group and an amino group are combined, and an acetylamino group is preferable.
The “C _1-6 alkylsulfonylamino group” has a form in which a C _1-6 alkylsulfonyl group and an amino group are combined. Examples thereof include a methanesulfonylamino group and an ethanesulfonylamino group.
The “C _1-6 alkylamino group” has a form in which a C _1-6 alkyl group and an amino group are combined. Examples thereof include a methylamino group and an ethylamino group.

「Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ_1-6アルキル)アミノ基」は、２個のＣ_1-6アルキル基とアミノ基が複合した形態を有している。例えば、ジメチルアミノ基やジエチルアミノ基などが挙げられる。 The “N, N-di (C _1-6 alkyl) amino group” has a form in which two C _1-6 alkyl groups and an amino group are combined. For example, a dimethylamino group, a diethylamino group, etc. are mentioned.

「Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)アミノカルボニル基」は、Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)アミノ基とカルボニル基との複合した形態を有しており、好ましくは、Ｎ−(Ｃ_1-4アルキル)アミノカルボニル基であり、Ｎ−メチルアミノカルボニル基などが挙げられる。
「Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ_1-6アルキル)アミノカルボニル基」は、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ_1-6アルキル)アミノ基とカルボニル基との複合した形態を有しており、好ましくは、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ_1-4アルキル)アミノカルボニル基であり、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル基などが挙げられる。 The “N- (C _1-6 alkyl) aminocarbonyl group” has a composite form of an N- (C _1-6 alkyl) amino group and a carbonyl group, preferably N- (C ₁ -alkyl). ₄ alkyl) aminocarbonyl group, such as N-methylaminocarbonyl group.
The “N, N-di (C _1-6 alkyl) aminocarbonyl group” has a complex form of an N, N-di (C _1-6 alkyl) amino group and a carbonyl group, preferably, N, N-di (C _1-4 alkyl) aminocarbonyl group, and examples include N, N-dimethylaminocarbonyl group.

−(ＣＨ₂)ｍ−Ｑ及び−(ＣＨ₂)ｍ’−Ｑ’において、ｍ及びｍ’が１以上の整数である場合の例を以下に挙げる。
Ｑ及びＱ’がＣ_1-6アルコキシ基である場合は、メトキシメチル基などが挙げられる。
Ｑ及びＱ’がアミノ基である場合は、アミノメチル基などが挙げられる。
Ｑ及びＱ’がＣ_2-10アシルオキシ基である場合は、アセチルオキシメチル基、ベンゾイルオキシエチル基などが挙げられる。
Ｑ及びＱ’がＣ_2-10アシルアミノ基である場合は、アセチルアミノメチル基などが挙げられる。
Ｑ及びＱ’がＮ,Ｎ−ジ(Ｃ_1-6アルキル)アミノ基である場合は、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル基などが挙げられる。 - (CH ₂₎ m-Q and - (CH ₂₎ 'In, m and m'm'-Q give an example of a case where an integer of 1 or more or less.
When Q and Q ′ are C _1-6 alkoxy groups, a methoxymethyl group and the like can be mentioned.
When Q and Q ′ are amino groups, examples include aminomethyl groups.
When Q and Q ′ are C _2-10 acyloxy groups, acetyloxymethyl group, benzoyloxyethyl group and the like can be mentioned.
When Q and Q ′ are a C _2-10 acylamino group, an acetylaminomethyl group and the like can be mentioned.
When Q and Q ′ are N, N-di (C _1-6 alkyl) amino groups, examples include N, N-dimethylaminomethyl group.

「Ｃ_3-7シクロアルキル基」は、炭素原子を３−７個有する環状アルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。中でも、シクロプロピル基が好ましい。 “C _3-7 cycloalkyl group” means a cyclic alkyl group having 3-7 carbon atoms, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and the like. Of these, a cyclopropyl group is preferred.

「Ｃ_3-7シクロアルキルオキシ基」とは、Ｃ_3-7シクロアルキル基と−Ｏ−が複合した形態を有しており、シクロプロピルオキシ基、シクロペンチルオキシ基が挙げられる。 The “C _3-7 cycloalkyloxy group” has a form in which a C _3-7 cycloalkyl group and —O— are combined, and examples thereof include a cyclopropyloxy group and a cyclopentyloxy group.

「アリール基」とは、フェニル基、ナフチル基(１−ナフチル基、２−ナフチル基を含む）があげられ、好ましくはフェニル基を示す。
「アリールオキシ基」とは、アリール基と−Ｏ−が複合した形態を有しており、例えば、フェノキシ基、ナフトキシ基が挙げられる。
「Ｃ_7-10アラルキルオキシ基」は、Ｃ_7-10アラルキル基と−Ｏ−が複合した形態を有しており、例えば、ベンジルオキシ基、フェニルエチルオキシ基が挙げられる。
「Ｃ_7-10アラルキルアミノ基」は、Ｃ_7-10アラルキル基と−ＮＨ−が複合した形態を有しており、例えば、ベンジルアミノ基、フェニルエチルアミノ基が挙げられる。 Examples of the “aryl group” include a phenyl group and a naphthyl group (including a 1-naphthyl group and a 2-naphthyl group), and preferably a phenyl group.
The “aryloxy group” has a form in which an aryl group and —O— are combined, and examples thereof include a phenoxy group and a naphthoxy group.
The “C _7-10 aralkyloxy group” has a form in which a C _7-10 aralkyl group and —O— are combined, and examples thereof include a benzyloxy group and a phenylethyloxy group.
The “C _7-10 aralkylamino group” has a form in which a C _7-10 aralkyl group and —NH— are combined, and examples thereof include a benzylamino group and a phenylethylamino group.

「ヘテロアリール基」は、ピリジル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、フリル基（２−フリル基、３−フリル基を含む）、チエニル基（２−チエニル基、３−チエニル基を含む）、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピロリル基（１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基を含み、１−ピロリル基が好ましい）、イミダゾリル基、トリアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチエニル基が挙げられる。 “Heteroaryl group” means pyridyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, thiadiazolyl group, pyrazolyl group, imidazolyl group, furyl group (including 2-furyl group and 3-furyl group), thienyl group (2-thienyl group, 3 -Thienyl group), oxazolyl group, isoxazolyl group, pyrrolyl group (including 1-pyrrolyl group, 2-pyrrolyl group, 3-pyrrolyl group, preferably 1-pyrrolyl group), imidazolyl group, triazolyl group, isoxazolyl group, Examples include a pyrimidinyl group, a pyrazinyl group, a pyridazinyl group, a quinolinyl group, an isoquinolinyl group, a benzofuranyl group, a benzothiazolyl group, and a benzothienyl group.

「４〜６員ヘテロシクロアルキル基」とは、環内に少なくとも１個のヘテロ原子（酸素原子、窒素原子又は硫黄原子）を含有する４〜６員ヘテロシクロアルキル基をいい、例えば、環内に一つ以上の窒素原子を有し、また一つ以上の酸素原子、硫黄原子が存在してもよい環状アミノ基などが挙げられる。例えば、モルホリノ基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、１−ピロリジニル基などが挙げられる。
１〜４個の置換基で置換されたヘテロアリール基の例として、置換基がＣ_1-6アルキル基である場合を以下に説明する。
「Ｃ_1-6アルキル基で置換されたチアゾリル基」は、その環上の少なくとも１つの水素原子がＣ_1-6アルキル基、好ましくはＣ_1-4アルキル基、より好ましくはメチル基によって置換されたチアゾリル基であり、例えば４−メチルチアゾ−ル−２−イル基などが挙げられる。 The “4-6 membered heterocycloalkyl group” refers to a 4-6 membered heterocycloalkyl group containing at least one heteroatom (oxygen atom, nitrogen atom or sulfur atom) in the ring. And a cyclic amino group which has one or more nitrogen atoms and may have one or more oxygen atoms or sulfur atoms. For example, morpholino group, piperidinyl group, piperazinyl group, 1-pyrrolidinyl group and the like can be mentioned.
As an example of the heteroaryl group substituted with 1 to 4 substituents, the case where the substituent is a C _1-6 alkyl group will be described below.
A “thiazolyl group substituted with a C _1-6 alkyl group” means that at least one hydrogen atom on the ring is substituted by a C _1-6 alkyl group, preferably a C _1-4 alkyl group, more preferably a methyl group. Thiazolyl group, for example, 4-methylthiazol-2-yl group and the like.

「Ｃ_1-6アルキル基で置換されたピリジル基」は、その環上の少なくとも１つの水素原子がＣ_1-6アルキル基、好ましくはＣ_1-4アルキル基、より好ましくはメチル基によって置換されたピリジル基であり、例えば２−メチルピリジン−５−イル基などが挙げられる。 A “pyridyl group substituted with a C _1-6 alkyl group” means that at least one hydrogen atom on the ring is substituted by a C _1-6 alkyl group, preferably a C _1-4 alkyl group, more preferably a methyl group. Pyridyl group such as 2-methylpyridin-5-yl group.

「Ｃ_1-6アルキル基で置換されたピラゾリル基」は、その環上の少なくとも１つの水素原子がＣ_1-6アルキル基、好ましくはＣ_1-4アルキル基、より好ましくはメチル基、エチル基によって置換されたピラゾリル基であり、例えば１−メチルピラゾール−４−イル基、１−エチルピラゾール−４−イル基などが挙げられる。 The “pyrazolyl group substituted with a C _1-6 alkyl group” means that at least one hydrogen atom on the ring is a C _1-6 alkyl group, preferably a C _1-4 alkyl group, more preferably a methyl group, an ethyl group. And a pyrazolyl group substituted by 1-methylpyrazol-4-yl, 1-ethylpyrazol-4-yl and the like.

「Ｃ_1-6アルキル基で置換されたピロリル基」は、その環上の少なくとも１つの水素原子がＣ_1-6アルキル基、好ましくはＣ_1-4アルキル基、より好ましくはメチル基によって置換されたピロリル基であり、例えば１−メチルピロリル基などが挙げられる。 A “pyrrolyl group substituted with a C _1-6 alkyl group” means that at least one hydrogen atom on the ring is substituted by a C _1-6 alkyl group, preferably a C _1-4 alkyl group, more preferably a methyl group. Pyrrolyl group such as 1-methylpyrrolyl group.

１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル基の例として、置換基がＣ_1-6アルキル基である場合を以下に説明する。
「４−Ｃ_1-6アルキルピペラジニル基」は、１つの窒素原子上の水素原子がＣ_1-6アルキル基で置換された１−ピペラジニル基を示し、例えば４−メチルピペラジン−１−イル基、４−エチルピペラジン−１−イル基等が挙げられる。 As an example of a heterocycloalkyl group substituted with 1 to 4 substituents, the case where the substituent is a C _1-6 alkyl group will be described below.
“4-C _1-6 alkylpiperazinyl group” refers to a 1-piperazinyl group in which a hydrogen atom on one nitrogen atom is substituted with a C _1-6 alkyl group, for example, 4-methylpiperazin-1-yl Group, 4-ethylpiperazin-1-yl group and the like.

また、「製薬学的に許容される塩」とは、アルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモニウム、アルキルアンモニウム等との塩、鉱酸又は有機酸との塩であり、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、アルミニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ぎ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、アジピン酸塩、システインとの塩、Ｎ−アセチルシステインとの塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、よう化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリル酸ポリマーとの塩、カルボキシビニルポリマーとの塩等を挙げることができる。 In addition, the “pharmaceutically acceptable salt” is a salt with an alkali metal, an alkaline earth metal, ammonium, alkylammonium, or the like, a salt with a mineral acid or an organic acid, such as a sodium salt, Potassium, calcium, ammonium, aluminum, triethylammonium, acetate, propionate, butyrate, formate, trifluoroacetate, maleate, tartrate, citrate, stearate, Succinate, ethyl succinate, lactobionate, gluconate, glucoheptonate, benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate, 2-hydroxyethanesulfonate, benzenesulfonate, paratoluenesulfone Acid salt, lauryl sulfate, malate, aspartate, glutamate, adipate, cysteine Salt, salt with N-acetylcysteine, hydrochloride, hydrobromide, phosphate, sulfate, hydroiodide, nicotinate, oxalate, picrate, thiocyanate, undecane Examples thereof include salts with acid salts, acrylic acid polymers, and salts with carboxyvinyl polymers.

本発明に係る化合物の好ましい態様を以下に挙げる。
Ｘの好ましい例は、−(ＣＨ₂)ｎ−（ｎは０〜３の整数であり、好ましくはｎ＝１である）、−ＣＯ(ＣＨ₂)ｎ−（ｎは０〜３の整数であり、好ましくはｎ＝２である）、−ＣＯＮＨ(ＣＨ₂)ｎ−（ｎは０−３の整数であり、好ましくはｎ＝１である）である。
Ｘのより好ましい例は−ＣＨ₂−である。 Preferred embodiments of the compound according to the present invention are listed below.
Preferred examples of _{X, - (CH 2) n- (} n is an integer of 0 to 3, preferably from n = 1), - CO ( CH 2) n- (n is an integer of 0 to 3 There preferably is n = 2), - CONH ( CH 2) n- (n is an integer of 0-3, and preferably is n = 1).
A more preferred example of X is —CH ₂ —.

式(II)において、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹の好ましい例は、同一又は異なって、
水素原子；ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ_1-6アルキル基；
−(ＣＨ₂)ｍ−Ｑ
｛式中、ｍは０〜４の整数であり、Ｑはアミノ基；シアノ基；カルボキシル基；１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ_1-6アルコキシ基；Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ基；Ｃ_2-10アシルオキシ基（好ましくは、Ｃ_2-4アルカノイルオキシ基）；Ｃ_2-10アシル基；Ｃ_2-6アルコキシカルボニル基；Ｃ_2-10アシルアミノ基；Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ_1-6アルキル)アミノ基；若しくはカルバモイル基である｝；又は
１〜４個の置換基で置換されてもよい、Ｃ_3-7シクロアルキル基若しくはＣ_7-10アラルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_1-6アルキル基及びＣ_1-6アルコキシ基からなる群から選択される）である。 In the formula (II), preferred examples of R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ and R ⁹ are the same or different,
A hydrogen atom; a halogen atom; a hydroxyl group; a C _1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 4 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and a hydroxyl group;
- (CH ₂₎ m-Q
{In the formula, m is an integer of 0 to 4, Q is an amino group; a cyano group; a carboxyl group which can be substituted by 1-4 halogen atoms C _1-6 alkoxy groups; C _1-6 alkoxy A C _1-6 alkoxy group; a C _2-10 acyloxy group (preferably a C _2-4 alkanoyloxy group); a C _2-10 acyl group; a C _2-6 alkoxycarbonyl group; a C _2-10 acylamino group; An N-di (C _1-6 alkyl) amino group; or a carbamoyl group}; or a C _3-7 cycloalkyl group or a C _7-10 aralkyl group (which may be substituted with 1 to 4 substituents) ( Here, the substituent is selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a C _1-6 alkyl group and a C _1-6 alkoxy group.

さらに、Ｒ⁶は、好ましくは、水素原子；ハロゲン原子；水酸基；１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ_1-6アルキル基若しくはＣ_1-6アルコキシ基；Ｃ_2-4アルカノイルオキシ基；又は１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ_3-7シクロアルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_1-6アルキル基及びＣ_1-6アルコキシ基からなる群から選択される）であり、より好ましくは、水素原子；ハロゲン原子；又は水酸基である。 Further, R ⁶ is preferably a hydrogen atom; a halogen atom; a hydroxyl group; a C _1-6 alkyl group or a C _1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 4 halogen atoms; C _2-4 alkanoyloxy A C _3-7 cycloalkyl group which may be substituted with 1 to 4 substituents (wherein the substituent is a halogen atom, a hydroxyl group, a C _1-6 alkyl group and a C _1-6 alkoxy group) More preferably a hydrogen atom; a halogen atom; or a hydroxyl group.

さらに、Ｒ⁷は、好ましくは、水素原子；ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ_1-6アルキル基；又は
−(ＣＨ₂)ｍ−Ｑ
｛式中、ｍは０〜４の整数であり、Ｑはカルボキシル基；１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ_1-6アルコキシ基；Ｃ_2-10アシルオキシ基；Ｃ_2-10アシル基；Ｃ_2-6アルコキシカルボニル基；若しくはカルバモイル基である｝であり、より好ましくは、水素原子；ハロゲン原子；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ_1-6アルキル基；カルボキシル基；又はＣ_2-6アルコキシカルボニル基であり、さらに好ましくは、水素原子又はハロゲン原子である。 R ⁷ is preferably a hydrogen atom; a halogen atom; a hydroxyl group; a C _1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 4 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and a hydroxyl group; or — (CH ₂₎ m-Q
{In the formula, m is an integer of 0 to 4, Q is a carboxyl group; a C _1-6 alkoxy group optionally substituted by 1 to 4 halogen atoms; a C _2-10 acyloxy group; C _2-10 An acyl group; a C _2-6 alkoxycarbonyl group; or a carbamoyl group}, more preferably a hydrogen atom; a halogen atom; substituted with 1 to 4 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and a hydroxyl group A C _1-6 alkyl group; a carboxyl group; or a C _2-6 alkoxycarbonyl group, more preferably a hydrogen atom or a halogen atom.

さらに、Ｒ⁸は、好ましくは、水素原子；ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ_1-6アルキル基；又は
−(ＣＨ₂)ｍ−Ｑ
｛式中、ｍは０〜４の整数であり、Ｑはアミノ基；シアノ基；カルボキシル基；１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ_1-6アルコキシ基；Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ基；Ｃ_2-10アシルオキシ基；Ｃ_2-10アシル基；Ｃ_2-6アルコキシカルボニル基；Ｃ_2-10アシルアミノ基；Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ_1-6アルキル)アミノ基；若しくはカルバモイル基である｝であり、より好ましくは、水素原子；ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ_1-6アルキル基；又は
−(ＣＨ₂)ｍ−Ｑ
｛式中、ｍは０〜４の整数であり、Ｑはカルボキシル基；Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ基；Ｃ_2-4アルカノイルオキシ基；若しくはＣ_2-6アルコキシカルボニル基である｝である。 R ⁸ is preferably a hydrogen atom; a halogen atom; a hydroxyl group; a C _1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 4 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and a hydroxyl group; or — (CH ₂₎ m-Q
{In the formula, m is an integer of 0 to 4, Q is an amino group; a cyano group; a carboxyl group which can be substituted by 1-4 halogen atoms C _1-6 alkoxy groups; C _1-6 alkoxy C _1-6 alkoxy group; C _2-10 acyloxy group; C _2-10 acyl group; C _2-6 alkoxycarbonyl group; C _2-10 acylamino group; N, N-di (C _1-6 alkyl) amino group Or a carbamoyl group}, more preferably a hydrogen atom; a halogen atom; a hydroxyl group; C _1-6 which may be substituted with 1 to 4 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and a hydroxyl group An alkyl group; or — (CH ₂ ) mQ
{Wherein m is an integer of 0 to 4 and Q is a carboxyl group; a C _1-6 alkoxy C _1-6 alkoxy group; a C _2-4 alkanoyloxy group; or a C _2-6 alkoxycarbonyl group} It is.

さらに、Ｒ⁹は、好ましくは、水素原子；ハロゲン原子；１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ_1-6アルキル基；又は１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ_7-10アラルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_1-6アルキル基及びＣ_1-6アルコキシ基からなる群から選択される）であり、より好ましくは、水素原子又はハロゲン原子である。 Further, R ⁹ is preferably a hydrogen atom; a halogen atom; a C _1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 4 halogen atoms; or a C which may be substituted with 1 to 4 substituents. _7-10 aralkyl group (wherein the substituent is selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a C _1-6 alkyl group and a C _1-6 alkoxy group), more preferably a hydrogen atom or halogen Is an atom.

式(II)において、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³及びＲ¹⁴の好ましい例は、同一又は異なって、水素原子；ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ_1-6アルキル基；
−(ＣＨ₂)ｍ’−Ｑ’
｛式中、ｍ’は０〜４の整数であり、Ｑ’はアミノ基；ニトロ基；シアノ基；カルボキシル基；１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ_1-6アルコキシ基；Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ基；Ｃ_2-10アシルオキシ基；Ｃ_2-10アシル基；Ｃ_2-6アルコキシカルボニル基；Ｃ_1-6アルキルチオ基；Ｃ_1-6アルキルスルフィニル基；Ｃ_1-6アルキルスルホニル基；−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｈ；Ｃ_2-10アシルアミノ基；Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ基；Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ_1-6アルキル)アミノ基；カルバモイル基；若しくはＮ,Ｎ−ジ(Ｃ_1-6アルキル)アミノカルボニル基である｝；又は
１〜４個の置換基で置換されてもよい、Ｃ_3-7シクロアルキル基；Ｃ_3-7シクロアルキルオキシ基；アリール基；Ｃ_7-10アラルキル基；アリールオキシ基；Ｃ_7-10アラルキルオキシ基；Ｃ_7-10アラルキルアミノ基；ヘテロアリール基若しくは４〜６員ヘテロシクロアルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_1-6アルキル基及びＣ_1-6アルコキシ基からなる群から選択される）である。 In formula (II), preferred examples of R ¹⁰ , R ¹¹ , R ¹² , R ¹³ and R ¹⁴ are the same or different and are selected from the group consisting of a hydrogen atom; a halogen atom; a hydroxyl group; a halogen atom and a hydroxyl group. A C _1-6 alkyl group _optionally substituted with 4 substituents;
_{- (CH 2) m'-Q} '
{In the formula, m ′ is an integer of 0 to 4, and Q ′ is an amino group; a nitro group; a cyano group; a carboxyl group; a C _1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 4 halogen atoms; C _1-6 alkoxy C _1-6 alkoxy group; C _2-10 acyloxy group; C _2-10 acyl group; C _2-6 alkoxycarbonyl group; C _1-6 alkylthio group; C _1-6 alkylsulfinyl group; _1-6 alkylsulfonyl group; —NHC (═O) H; C _2-10 acylamino group; C _1-6 alkylsulfonylamino group; N, N-di (C _1-6 alkyl) amino group; carbamoyl group; N, N-di (C _1-6 alkyl) aminocarbonyl group}; or a C _3-7 cycloalkyl group _optionally substituted with 1 to 4 substituents; C _3-7 cycloalkyloxy group ; aryl; C _7-10 aralkyl group; an aryloxy group; C _7-10 aralkyloxy group; C _7-10 Aralkylamino group; heteroaryl group or 4- to 6-membered heterocycloalkyl group (wherein the substituent is selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a C _1-6 alkyl group and a C _1-6 alkoxy group) It is.

より好ましくは、Ｒ¹²のみが上記の好ましい例から選択される置換基であり、他のＲ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、水素原子；ハロゲン原子；又は１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよい、Ｃ_1-6アルキル基若しくはＣ_1-6アルコキシ基である。 More preferably, only R ¹² is a substituent selected from the above preferred examples, and the other R ¹⁰ , R ¹¹ , R ¹³ and R ¹⁴ are a hydrogen atom; a halogen atom; or 1 to 4 halogen atoms. A C _1-6 alkyl group or a C _1-6 alkoxy group, which may be substituted with

以下に挙げるいずれかの具体的化合物が好ましい。
２’−(４’−エチルベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物１）
４’−クロロ−２’−(４’−エチルベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物２）
２’−(４’−メチルベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物３）
２’−(４’−メトキシベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物４）
２’−(４’−エトキシベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物５）
２’−(４’−トリフルオロメチルベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物６）
２’−(４’−エチルベンジル)−４’−メチルフェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物７）
２’−(４’−エチルベンジル)−４’−フルオロフェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物８）
２’−(４’−フルオロベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物９）
４’−ブロモ−２’−(４’−エチルベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物１０） Any of the specific compounds listed below is preferred.
2 ′-(4′-Ethylbenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 1)
4′-Chloro-2 ′-(4′-ethylbenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 2)
2 ′-(4′-methylbenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 3)
2 ′-(4′-methoxybenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 4)
2 ′-(4′-Ethoxybenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 5)
2 ′-(4′-trifluoromethylbenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 6)
2 ′-(4′-ethylbenzyl) -4′-methylphenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 7)
2 ′-(4′-Ethylbenzyl) -4′-fluorophenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 8)
2 ′-(4′-fluorobenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 9)
4′-Bromo-2 ′-(4′-ethylbenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 10)

２’−ベンジルフェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物１１）
２’−(４’−エチルベンジル)−４’−(ヒドロキシメチル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物１３）
２’−(４’−エチルベンジル)−３’−ヒドロキシフェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物１４）
２’−(４’−エチルベンジル)−４’−メトキシカルボニルフェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物１５）
４’−カルボキシ−２’−(４’−エチルベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物１６）
４’,６’−ジブロモ−２’−(４’−エチルベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物１７）
２’−(４’−ヒドロキシベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物１８）
２’−(４’−ヒドロキシエチルベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物１９）
２’−(４’−エチルベンジル)−５’−(メトキシメチルオキシ)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物２０） 2′-Benzylphenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 11)
2 ′-(4′-Ethylbenzyl) -4 ′-(hydroxymethyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 13)
2 ′-(4′-Ethylbenzyl) -3′-hydroxyphenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 14)
2 ′-(4′-Ethylbenzyl) -4′-methoxycarbonylphenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 15)
4′-carboxy-2 ′-(4′-ethylbenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 16)
4 ′, 6′-Dibromo-2 ′-(4′-ethylbenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 17)
2 ′-(4′-hydroxybenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 18)
2 ′-(4′-hydroxyethylbenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 19)
2 ′-(4′-Ethylbenzyl) -5 ′-(methoxymethyloxy) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 20)

２’−(４’−エチルベンジル)−５’−ヒドロキシフェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物２１）
２’−[３’−(ベンゾフラン−５’−イル)−１’−オキソプロピル]−３’−ヒドロキシ−５’−メチルフェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物２２）
２’−(４’−エチルベンジル)フェニル６−Ｏ−メトキシカルボニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物２３）
４’,６’−ジクロロ−２’−(４’−エチルベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物３１）
４’,６’−ジフルオロ−２’−(４’−エチルベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物３２）
２’−(４’−エチルベンジル)−５’−(ヒドロキシメチル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物３９）
４’−クロロ−２’−(４’−メトキシカルボニルベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物４０）
４’−クロロ−２’−(４’−ニトロベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物４１）
２’−(４’−アミノベンジル)−４’−クロロフェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物４２）
２’−(４’−ピラゾール−１’−イルベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物４３） 2 ′-(4′-Ethylbenzyl) -5′-hydroxyphenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 21)
2 ′-[3 ′-(Benzofuran-5′-yl) -1′-oxopropyl] -3′-hydroxy-5′-methylphenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 22)
2 ′-(4′-Ethylbenzyl) phenyl 6-O-methoxycarbonyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 23)
4 ′, 6′-Dichloro-2 ′-(4′-ethylbenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 31)
4 ′, 6′-Difluoro-2 ′-(4′-ethylbenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 32)
2 ′-(4′-Ethylbenzyl) -5 ′-(hydroxymethyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 39)
4′-Chloro-2 ′-(4′-methoxycarbonylbenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 40)
4′-Chloro-2 ′-(4′-nitrobenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 41)
2 ′-(4′-aminobenzyl) -4′-chlorophenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 42)
2 ′-(4′-pyrazol-1′-ylbenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 43)

４’−クロロ−２’−(２’−フルオロベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物４４）
２’−(４’−ブトキシベンジル)−４’−クロロフェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物４５）
２’−(４’−ブチルベンジル)−４’−クロロフェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物４６）
２’−(４’−アセチルアミノベンジル)−４’−クロロフェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物４７）
２’−(４’−エチルチオベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物４８）
４’−クロロ−２’−(４’−メチルスルホニルアミノベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物５１）
４’−クロロ−２’−(４’−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物５２）
２’−(４’−ヒドロキシメチルベンジル)−フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物５６）
２’−(２’−クロロ−６’−フルオロベンジル)−４’−クロロフェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物５９）
４’−クロロ−２’−(２’,４’−ジフルオロベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物６０） 4′-Chloro-2 ′-(2′-fluorobenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 44)
2 ′-(4′-butoxybenzyl) -4′-chlorophenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 45)
2 ′-(4′-Butylbenzyl) -4′-chlorophenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 46)
2 ′-(4′-acetylaminobenzyl) -4′-chlorophenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 47)
2 ′-(4′-Ethylthiobenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 48)
4′-Chloro-2 ′-(4′-methylsulfonylaminobenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 51)
4′-Chloro-2 ′-(4′-N, N-dimethylaminobenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 52)
2 ′-(4′-hydroxymethylbenzyl) -phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 56)
2 ′-(2′-Chloro-6′-fluorobenzyl) -4′-chlorophenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 59)
4′-Chloro-2 ′-(2 ′, 4′-difluorobenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 60)

４’−クロロ−２’−(３’−フルオロベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物６１）
４’−クロロ−２’−(４’−イソプロピルベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物６３）
２’−(４’−エチルベンジル)−５’−フルオロフェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物６４）
２’−(２’,４’,６’−トリメトキシベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物６５）
４’−クロロ−２’−(２’,３’,５’,６’−テトラフルオロベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物６６）
４’−クロロ−２’−(４’−フェニルベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物６７）
４’−クロロ−２’−(３’−トリフルオロメトキシベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物６９）
４’−クロロ−２’−(２’,４’−ジクロロベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物７０）
４’−クロロ−２’−(４’−ペンチルオキシベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物７２） 4′-Chloro-2 ′-(3′-fluorobenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 61)
4′-Chloro-2 ′-(4′-isopropylbenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 63)
2 ′-(4′-Ethylbenzyl) -5′-fluorophenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 64)
2 ′-(2 ′, 4 ′, 6′-trimethoxybenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 65)
4′-Chloro-2 ′-(2 ′, 3 ′, 5 ′, 6′-tetrafluorobenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 66)
4′-Chloro-2 ′-(4′-phenylbenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 67)
4′-Chloro-2 ′-(3′-trifluoromethoxybenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 69)
4′-Chloro-2 ′-(2 ′, 4′-dichlorobenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 70)
4′-Chloro-2 ′-(4′-pentyloxybenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 72)

２’−(４’−モルホリノベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物７３）
２’−(４’−ピペリジノベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物７４）
２’−(４’−ｔ−ブチルベンジル)−４’−クロロフェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物７５）
４’−クロロ−２’−(３’−フルオロ−５’−トリフルオロメチルベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物７６）
５’−(アセトキシメチル)−２’−(４’−エチルベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物７７）
４’−クロロ−２’−(２’,４’−ジメトキシベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物８０）
４’−クロロ−２’−(２’−エトキシベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物８１）
４’−クロロ−２’−(２’−メチルベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物８２）
２’−[４’−(４’−エチルピペラジン−１’−イル)ベンジル]フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物８３）
３’−ヒドロキシ−２’−(４’−メトキシベンジルアミノカルボニル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物８４） 2 ′-(4′-morpholinobenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 73)
2 ′-(4′-piperidinobenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 74)
2 ′-(4′-t-butylbenzyl) -4′-chlorophenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 75)
4′-Chloro-2 ′-(3′-fluoro-5′-trifluoromethylbenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 76)
5 ′-(acetoxymethyl) -2 ′-(4′-ethylbenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 77)
4′-Chloro-2 ′-(2 ′, 4′-dimethoxybenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 80)
4′-Chloro-2 ′-(2′-ethoxybenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 81)
4′-Chloro-2 ′-(2′-methylbenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 82)
2 ′-[4 ′-(4′-Ethylpiperazin-1′-yl) benzyl] phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 83)
3′-Hydroxy-2 ′-(4′-methoxybenzylaminocarbonyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 84)

２’−(４’−カルバモイルベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物８５）
２’−(４’−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニルベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物８６）
２’−(４’−アセチルベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物８８）
２’−[４’−(１’−ヒドロキシエチル)ベンジル]フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物８９）
２’−(４’−シクロプロピルベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物９０）
２’−(４’−シアノベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物９１） 2 ′-(4′-carbamoylbenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 85)
2 ′-(4′-N, N-dimethylaminocarbonylbenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 86)
2 ′-(4′-acetylbenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 88)
2 ′-[4 ′-(1′-hydroxyethyl) benzyl] phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 89)
2 ′-(4′-cyclopropylbenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 90)
2 ′-(4′-cyanobenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 91)

さらに、以下に挙げるいずれかの具体的化合物がより好ましい。
２’−(４’−エチルベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物１）
４’−クロロ−２’−(４’−エチルベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物２）
２’−(４’−メチルベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物３）
２’−(４’−メトキシベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物４）
２’−(４’−エトキシベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物５）
２’−(４’−トリフルオロメチルベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物６）
２’−(４’−エチルベンジル)−４’−メチルフェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物７）
２’−(４’−エチルベンジル)−４’−フルオロフェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物８） Furthermore, any of the specific compounds listed below is more preferable.
2 ′-(4′-Ethylbenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 1)
4′-Chloro-2 ′-(4′-ethylbenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 2)
2 ′-(4′-methylbenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 3)
2 ′-(4′-methoxybenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 4)
2 ′-(4′-Ethoxybenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 5)
2 ′-(4′-trifluoromethylbenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 6)
2 ′-(4′-ethylbenzyl) -4′-methylphenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 7)
2 ′-(4′-Ethylbenzyl) -4′-fluorophenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 8)

２’−(４’−フルオロベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物９）
４’−ブロモ−２’−(４’−エチルベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物１０）
２’−ベンジルフェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物１１）
２’−(４’−ヒドロキシベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物１８）
２’−(４’−ヒドロキシエチルベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物１９）
２’−(４’−エチルベンジル)−５’−(メトキシメチルオキシ)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物２０）
２’−(４’−エチルベンジル)−５’−ヒドロキシフェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物２１）
２’−[３’−(ベンゾフラン−５’−イル)−１’−オキソプロピル]−３’−ヒドロキシ−５’−メチルフェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物２２） 2 ′-(4′-fluorobenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 9)
4′-Bromo-2 ′-(4′-ethylbenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 10)
2′-Benzylphenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 11)
2 ′-(4′-hydroxybenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 18)
2 ′-(4′-hydroxyethylbenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 19)
2 ′-(4′-Ethylbenzyl) -5 ′-(methoxymethyloxy) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 20)
2 ′-(4′-Ethylbenzyl) -5′-hydroxyphenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 21)
2 ′-[3 ′-(Benzofuran-5′-yl) -1′-oxopropyl] -3′-hydroxy-5′-methylphenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 22)

２’−(４’−エチルベンジル)−５’−(ヒドロキシメチル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物３９）
２’−(４’−ピラゾール−１’−イルベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物４３）
２’−(４’−エチルチオベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物４８）
５’−(アセトキシメチル)−２’−(４’−エチルベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物７７）
３’−ヒドロキシ−２’−(４’−メトキシベンジルアミノカルボニル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物８４）
２’−(４’−カルバモイルベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物８５）
２’−(４’−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニルベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物８６）
２’−(４’−アセチルベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物８８）
２’−[４’−(１’−ヒドロキシエチル)ベンジル]フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物８９）
２’−(４’−シクロプロピルベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物９０）
２’−(４’−シアノベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物９１）
(２R,３R,４S,５S,６R)−２−[２−(４−エチルベンジル)フェノキシ]−６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−２H−チオピラン−３,４,５−トリオール１−オキシド（化合物９３） 2 ′-(4′-Ethylbenzyl) -5 ′-(hydroxymethyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 39)
2 ′-(4′-pyrazol-1′-ylbenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 43)
2 ′-(4′-Ethylthiobenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 48)
5 ′-(acetoxymethyl) -2 ′-(4′-ethylbenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 77)
3′-Hydroxy-2 ′-(4′-methoxybenzylaminocarbonyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 84)
2 ′-(4′-carbamoylbenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 85)
2 ′-(4′-N, N-dimethylaminocarbonylbenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 86)
2 ′-(4′-acetylbenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 88)
2 ′-[4 ′-(1′-hydroxyethyl) benzyl] phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 89)
2 ′-(4′-cyclopropylbenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 90)
2 ′-(4′-cyanobenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (Compound 91)
(2R, 3R, 4S, 5S, 6R) -2- [2- (4-Ethylbenzyl) phenoxy] -6- (hydroxymethyl) tetrahydro-2H-thiopyran-3,4,5-triol 1-oxide (compound 93)

本発明に係る化合物は、腎臓におけるグルコース再吸収に関わるナトリウム依存性グルコース供輸送体２（SGLT2）（J. Clin. Invest.,第93巻,397項,1994年）を阻害することができる。
本発明に係る化合物は、SGLT2の阻害によって、糖の再吸収を抑制し、余分な糖を体外に***することによって糖尿病を治療することができるので、すい臓のβ細胞に負荷を与えずに高血糖を是正し、またインスリン抵抗性を改善することができる。
従って、本発明は、SGLT2の活性を阻害することで改善しうる疾患又は状態、例えば、糖尿病、糖尿病関連疾患及び糖尿病合併症を予防又は治療するための医薬を提供する。 The compound according to the present invention can inhibit sodium-dependent glucose transporter 2 (SGLT2) (J. Clin. Invest., 93, 397, 1994) involved in glucose reabsorption in the kidney.
The compound according to the present invention suppresses reabsorption of sugar by inhibiting SGLT2, and can treat diabetes by excreting excess sugar outside the body. It can correct blood sugar and improve insulin resistance.
Accordingly, the present invention provides a medicament for preventing or treating diseases or conditions that can be improved by inhibiting the activity of SGLT2, such as diabetes, diabetes-related diseases and diabetic complications.

ここで、「糖尿病」とは、１型糖尿病、２型糖尿病、特定の原因によるその他の型の糖尿病を包含する。
ここで、「糖尿病関連疾患」とは、肥満、高インスリン血症、糖代謝異常、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風などが挙げられる。
ここで、「糖尿病合併症」は、急性合併症及び慢性合併症に分類される。 Here, “diabetes” includes type 1 diabetes, type 2 diabetes, and other types of diabetes caused by a specific cause.
Here, “diabetes-related disease” means obesity, hyperinsulinemia, glucose metabolism disorder, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, lipid metabolism disorder, hypertension, congestive heart failure, edema, high Examples include uricemia and gout.
Here, “diabetic complications” are classified into acute complications and chronic complications.

「急性合併症」には、高血糖（ケトアシドーシスなど）、感染症（皮膚、軟部組織、胆道系、呼吸系、***など）などが挙げられる。
「慢性合併症」には、細小血管症（腎症、網膜症）、動脈硬化症（アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、下肢動脈閉塞など）、神経障害（感覚神経、運動神経、自律神経など）、足壊疽などが挙げられる。 “Acute complications” include hyperglycemia (such as ketoacidosis), infections (such as skin, soft tissue, biliary system, respiratory system, urinary tract infection) and the like.
“Chronic complications” include microangiopathy (nephropathy, retinopathy), arteriosclerosis (atherosclerosis, myocardial infarction, cerebral infarction, lower limb arterial occlusion, etc.), neuropathy (sensory, motor, Autonomic nerves) and foot gangrene.

主要な合併症は、糖尿病網膜症、糖尿病腎症、糖尿病神経障害である。
また、本発明化合物はSGLT２活性阻害薬以外のことなった作用機序の糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬、高脂血症治療薬、高血圧治療薬等と併用して使用することもできる。本発明化合物とその他の薬剤を組み合わせることによって、上記疾患においてそれぞれ単剤で得られる効果よりも併用した場合に相加的な効果が期待できる。 The main complications are diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy.
The compound of the present invention can also be used in combination with a therapeutic agent for diabetes having a different mechanism other than an SGLT2 activity inhibitor, a therapeutic agent for diabetic complications, a therapeutic agent for hyperlipidemia, a therapeutic agent for hypertension and the like. By combining the compound of the present invention with other drugs, an additive effect can be expected when used in combination with the above diseases rather than the effect obtained with a single agent.

併用可能な「糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬」としては、例えば、インスリン感受性増強薬（PPARγアゴニスト、PPARα/γアゴニスト、PPARδアゴニスト、PPARα/γ/δアゴニスト等）、グリコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン製剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ促進薬、トリペプチジルペプチダーゼII阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１B阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、糖新生阻害薬、フルクトースビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、グルコキナーゼ活性化薬、D−カイロイノシトール、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、11β-ヒドロキシステロイドデヒデロゲナーゼ阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、プロテインキナーゼC阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子NF−κB阻害薬、IKKβ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、N-acetylated-α-linked-acid-dipeptidase阻害薬、インスリン様成長因子−I、血小板由来成長因子（PDGF）、血小板由来成長因子（PDGF）類縁体、上皮増殖因子（EGF）、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、EGB‐761、ビモクロモル、スロデキシド、Y-128、TAK-428などが挙げられる。 Examples of “diabetes therapeutic agents, diabetic complication therapeutic agents” that can be used in combination include insulin sensitivity enhancers (PPARγ agonists, PPARα / γ agonists, PPARδ agonists, PPARα / γ / δ agonists, etc.), glycosidase inhibitors, biguanides , Insulin secretagogue, insulin preparation, glucagon receptor antagonist, insulin receptor kinase promoter, tripeptidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase-1B inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, glucose- 6-phosphatase inhibitor, gluconeogenesis inhibitor, fructose bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, glucokinase activator, D-kaileunositol, glycogen synthase kinase 3 inhibitor, glucago -Like peptide-1, glucagon-like peptide-1 analog, glucagon-like peptide-1 agonist, amylin, amylin analog, amylin agonist, glucocorticoid receptor antagonist, 11β-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitor, aldose reductase inhibition Drugs, protein kinase C inhibitors, γ-aminobutyric acid receptor antagonists, sodium channel antagonists, transcription factor NF-κB inhibitors, IKKβ inhibitors, lipid peroxidase inhibitors, N-acetylated-α-linked-acid-dipeptidase Inhibitor, insulin-like growth factor-I, platelet-derived growth factor (PDGF), platelet-derived growth factor (PDGF) analog, epidermal growth factor (EGF), nerve growth factor, carnitine derivative, uridine, 5-hydroxy-1- Methyl hydantoin, EGB-761, bimoclomol, sulodexide, Y-128, TAK-428 And the like.

糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬としては、以下のような薬剤が例示される。
「ビグアナイド薬」としてメトフォルミン塩酸、フェンフォルミン等が挙げられる。
「インスリン分泌促進薬」のうちスルホニルウレア系としては、例えばグリブリド（グリベンクラミド）、グリピジド、グリクラジド、クロルプロパミド等が、非スルホニルウレア系としてはナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニド等が挙げられる。
「インスリン製剤」は、遺伝子組換えヒトインスリンと動物由来インスリンを含む。また、作用時間によって３種類に分類され、即効型（ヒトインスリン、ヒト中性インスリン）、中間型（インスリン−ヒトイソフェンインスリン水性懸濁、ヒト中性インスリン−ヒトイソフェンインスリン水性懸濁、ヒトインスリン亜鉛水性懸濁、インスリン亜鉛水性懸濁）、持続型（ヒト結晶性インスリン亜鉛懸濁）等が挙げられる。 Examples of the therapeutic agent for diabetes and the therapeutic agent for diabetic complications include the following drugs.
“Biguanide drugs” include metformin hydrochloride, phenformin, and the like.
Among the “insulin secretion promoters”, examples of the sulfonylurea series include glyburide (glibenclamide), glipizide, gliclazide, chlorpropamide and the like, and examples of the non-sulfonylurea series include nateglinide, repaglinide, mitiglinide and the like.
“Insulin preparations” include recombinant human insulin and animal-derived insulin. Moreover, it is classified into three types according to action time, immediate action type (human insulin, human neutral insulin), intermediate type (insulin-human isophene insulin aqueous suspension, human neutral insulin-human isophene insulin aqueous suspension, human Insulin zinc aqueous suspension, insulin zinc aqueous suspension), continuous type (human crystalline insulin zinc suspension) and the like.

「グリコシダーゼ阻害薬」としては、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール等が挙げられる。
「インスリン感受性増強薬」のうち、PPARγアゴニストとしては、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン等が、PPARα/γdualアゴニストとしては、MK-767(KRP-297)、Tesaglitazar、LM4156、LY510929、DRF-4823、TY-51501等が、PPARδアゴニストとしては、GW-501516等が挙げられる。 Examples of the “glycosidase inhibitor” include acarbose, voglibose, miglitol and the like.
Among the `` insulin sensitivity enhancers '', PPARγ agonists include troglitazone, pioglitazone, rosiglitazone, etc., and PPARα / γdual agonists include MK-767 (KRP-297), Tesaglitazar, LM4156, LY510929, DRF-4823, TY -51501 and the like, and PPARδ agonists include GW-501516 and the like.

「トリペプチジルペプチダーゼII阻害薬」としてはUCL-139等が挙げられる。
「ジペプチジルペプチダーゼIV阻害薬」としてはNVP-DPP728A、LAF-237、P32/98、TSL-225等が挙げられる。
「アルドース還元酵素阻害薬」としては、ガモレン酸アスコルビル、トルレスタット、エパルレスタット、フィダレスタット、ソルビニール、ポナルレスタット、リサレスタット、ゼナレスタット等が挙げられる。
「γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト」としては、トピラマート等が挙げられる。
「ナトリウムチャンネルアンタゴニスト」としては、メキシレチン塩酸等が挙げられる。 Examples of the “tripeptidyl peptidase II inhibitor” include UCL-139.
Examples of the “dipeptidyl peptidase IV inhibitor” include NVP-DPP728A, LAF-237, P32 / 98, TSL-225 and the like.
Examples of the “aldose reductase inhibitor” include ascorbyl gamolenate, tolrestat, epalrestat, fidarestat, solvinyl, ponalrestat, lisarestat, zenarestat and the like.
Examples of the “γ-aminobutyric acid receptor antagonist” include topiramate.
Examples of the “sodium channel antagonist” include mexiletine hydrochloride.

「転写因子NF−κB阻害薬」としては、dexlipotam等が挙げられる。
「脂質過酸化酵素阻害薬」としてはメシル酸チリラザド等が挙げられる。
「N-acetylated-α-linked-acid-dipeptidase阻害薬」としては、GPI-5693等が挙げられる。
「カルニチン誘導体」としては、カルニチン、レバセカルニン塩酸等が挙げられる。 Examples of the “transcription factor NF-κB inhibitor” include dexlipotam.
Examples of the “lipid peroxidase inhibitor” include tirilazad mesylate.
Examples of the “N-acetylated-α-linked-acid-dipeptidase inhibitor” include GPI-5693 and the like.
Examples of the “carnitine derivative” include carnitine and rebasecarnin hydrochloride.

併用可能な「高脂血症治療薬、高血圧治療薬」としては、例えば、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムA還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β₃−アドレナリン受容体アゴニスト、AMPK活性化薬、アシルコエンザイムA:コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポタンパク受容体促進薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル輸送蛋白阻害薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交感神経遮断薬、中枢性降圧薬、α₂−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸***促進薬、尿アルカリ化薬、食欲抑制薬、AGE阻害薬、アディポネクチン受容体アゴニスト、GPR40アゴニスト、GPR40アンタゴニスト等を挙げることができる。 Examples of “hyperlipidemic and hypertension drugs” that can be used in combination include, for example, hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors, fibrate compounds, β ₃ -adrenergic receptor agonists, AMPK activators, acylcoenzymes A: cholesterol acyltransferase inhibitor, probucol, thyroid hormone receptor agonist, cholesterol absorption inhibitor, lipase inhibitor, microsomal triglyceride transfer protein inhibitor, lipoxygenase inhibitor, carnitine palmitoyltransferase inhibitor, squalene synthetase inhibitor, Low-density lipoprotein receptor promoter, nicotinic acid derivative, bile acid adsorbent, sodium-conjugated bile acid transporter inhibitor, cholesterol ester transport protein inhibitor, angiotensin converting enzyme inhibitor, a Jiotenshin II receptor antagonists, endothelin converting enzyme inhibitors, endothelin receptor antagonists, diuretics, calcium antagonists, vasodilator antihypertensives, sympatholytic agents, central antihypertensives, alpha ₂ - adrenergic receptor agonists, anti Platelet drugs, uric acid production inhibitors, uric acid excretion promoters, urinary alkalinizing drugs, appetite suppressants, AGE inhibitors, adiponectin receptor agonists, GPR40 agonists, GPR40 antagonists and the like can be mentioned.

高脂血症治療薬、高血圧治療薬としては、以下のような薬剤が例示される。
「ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬」としては、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン等が挙げられる。
「フィブラート系化合物」としては、ベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート等が挙げられる。
「スクアレン合成酵素阻害薬」としては、TAK−475、α−ホスホノスルホネート誘導体（USP5712396）等が挙げられる。
「アシルコエンザイムＡ:コレステロールアシル基転移酵素阻害薬」としては、CI−1011、NTE−122、FCE−27677、RP-73163、MCC-147、DPU−129等が挙げられる。
「低比重リポタンパク受容体促進薬」としては、MD-700、LY-295427等が挙げられる。 Examples of the antihyperlipidemic agent and antihypertensive agent include the following agents.
Examples of the “hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor” include fluvastatin, lovastatin, pravastatin, cerivastatin, pitavastatin and the like.
Examples of the “fibrate compound” include bezafibrate, beclobrate, binifibrate and the like.
Examples of the “squalene synthetase inhibitor” include TAK-475, α-phosphonosulfonate derivative (USP5712396) and the like.
Examples of the “acyl coenzyme A: cholesterol acyltransferase inhibitor” include CI-1011, NTE-122, FCE-27677, RP-73163, MCC-147, DPU-129 and the like.
Examples of the “low density lipoprotein receptor promoter” include MD-700 and LY-295427.

「ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害剤（MTP阻害剤）」としては、USP5739135, USP5712279, USP5760246等に記載の化合物が挙げられる。
「食欲抑制薬」としては、アドレナリン・ノルアドレナリン作動薬（Mazindol、エフェドリン等）、セロトニン作動薬（選択的セロトニン再取込み阻害薬、例えば、Fluvoxamine等）、アドレナリン・セロトニン作動薬（Sibutramine等）、メラノコルチン４受容体（MC４R）アゴニスト、α−メラノサイト刺激ホルモン（α−MCH）、レプチン、***e-and amphetamine-regulated transcript（CART）等が挙げられる。
「甲状腺ホルモン受容体アゴニスト」としては、リオチロニンナトリウム、レポチロキシンナトリウム等が挙げられる。
「コレステロール吸収阻害薬」としては、エゼチミブ等が挙げられる。 Examples of the “microsomal triglyceride transfer protein inhibitor (MTP inhibitor)” include compounds described in USP5739135, USP5712279, USP5760246 and the like.
“Appetite suppressants” include adrenergic and noradrenergic agonists (Mazindol, ephedrine, etc.), serotonin agonists (selective serotonin reuptake inhibitors, such as Fluvoxamine), adrenergic / serotonin agonists (Sibutramine, etc.), melanocortin 4 Examples include a receptor (MC4R) agonist, α-melanocyte stimulating hormone (α-MCH), leptin, ***e-and amphetamine-regulated transcript (CART) and the like.
Examples of the “thyroid hormone receptor agonist” include liothyronine sodium, lepotyroxine sodium and the like.
Examples of the “cholesterol absorption inhibitor” include ezetimibe.

「リパーゼ阻害薬」としてはオルリスタット等が挙げられる。
「カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬」としては、エトモキシル等が挙げられる。
「ニコチン酸誘導体」としては、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコモール、ニコランジル等が挙げられる。 Examples of “lipase inhibitors” include orlistat and the like.
Examples of the “carnitine palmitoyltransferase inhibitor” include etomoxyl and the like.
Examples of the “nicotinic acid derivative” include nicotinic acid, nicotinamide, nicomol, nicorandil and the like.

「胆汁酸吸着薬」としては、コレスチラミン、コレスチラン、塩酸コレセベラム等が挙げられる。
「アンジオテンシン変換酵素阻害薬」としては、カプトリル、マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、シラザプリル等が挙げられる。
「アンジオテンシンII受容体拮抗薬」としては、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタンカリウム、メシル酸エプロサルタン等が挙げられる。
「エンドセリン変換酵素阻害薬」としては、CGS-31447、CGS-35066等が挙げられる。
「エンドセリン受容体アンタゴニスト」としては、L-749805、TBC-3214、BMS-182874等が挙げられる。 Examples of the “bile acid adsorbent” include cholestyramine, colestilan, colesevelam hydrochloride and the like.
Examples of the “angiotensin converting enzyme inhibitor” include captolyl, enalapril maleate, alacepril, cilazapril and the like.
Examples of the “angiotensin II receptor antagonist” include candesartan cilexetil, losartan potassium, eprosartan mesylate and the like.
Examples of the “endothelin converting enzyme inhibitor” include CGS-31447, CGS-35066 and the like.
Examples of the “endothelin receptor antagonist” include L-749805, TBC-3214, BMS-182874 and the like.

例えば、糖尿病等の治療において、本発明化合物とインスリン感受性増強薬（PPARγアゴニスト、PPARα/γアゴニスト、PPARδアゴニスト、PPARα/γ/δアゴニスト等）、グリコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン製剤及びジペプチジルペプチダーゼIV阻害薬からなる群より選択される少なくとも１種類の薬剤との併用が好ましいと考えられる。
または、本発明化合物とヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムA還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、スクアレン合成酵素阻害薬、アシルコエンザイムA:コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、低比重リポタンパク受容体促進薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害剤及び食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも１種類の薬剤との併用が好ましいと考えられる。 For example, in the treatment of diabetes and the like, the compound of the present invention and an insulin sensitivity enhancer (PPARγ agonist, PPARα / γ agonist, PPARδ agonist, PPARα / γ / δ agonist, etc.), glycosidase inhibitor, biguanide drug, insulin secretagogue, insulin A combination with at least one drug selected from the group consisting of a formulation and a dipeptidyl peptidase IV inhibitor is considered preferable.
Alternatively, the compound of the present invention and a hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor, a fibrate compound, a squalene synthase inhibitor, an acylcoenzyme A: cholesterol acyltransferase inhibitor, a low density lipoprotein receptor promoter, a microsomal triglyceride It is considered preferable to use in combination with at least one drug selected from the group consisting of transfer protein inhibitors and appetite suppressants.

本発明の医薬は、全身的又は局所的に経口又は直腸内、皮下、筋肉内、静脈内、経皮等の非経口投与することができる。
本発明に係る化合物を医薬として用いるためには、固体組成物、液体組成物、及びその他の組成物のいずれの形態でもよく、必要に応じて最適のものが選択される。本発明の医薬は、本発明に係る化合物に薬学的に許容されるキャリヤーを配合して製造することができる。具体的には、常用の賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、糖衣剤、ｐＨ調整剤、溶解剤、又は水性若しくは非水性溶媒などを添加し、常用の製剤技術によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、などに調製する事ができる。賦形剤、増量剤としては、たとえば、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコールなどやその他常用されるものをあげる事ができる。
また、本発明に係る化合物は、α、β若しくはγ−シクロデキストリン又はメチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成させて製剤化することができる。 The medicament of the present invention can be systemically or locally administered orally or parenterally such as rectal, subcutaneous, intramuscular, intravenous and transdermal.
In order to use the compound according to the present invention as a pharmaceutical, any form of a solid composition, a liquid composition, and other compositions may be used, and the optimum one is selected as necessary. The medicament of the present invention can be produced by blending the compound according to the present invention with a pharmaceutically acceptable carrier. Specifically, conventional excipients, extenders, binders, disintegrants, coating agents, sugar coatings, pH adjusters, solubilizers, aqueous or non-aqueous solvents, etc. are added, and by conventional formulation techniques, It can be prepared into tablets, pills, capsules, granules, powders, powders, solutions, emulsions, suspensions, injections, and the like. Examples of excipients and extenders include lactose, magnesium stearate, starch, talc, gelatin, agar, pectin, gum arabic, olive oil, sesame oil, cocoa butter, ethylene glycol, and other commonly used ones. it can.
The compound according to the present invention can be formulated by forming an inclusion compound with α, β, γ-cyclodextrin, methylated cyclodextrin or the like.

本発明に係る化合物の投与量は、疾患、症状、体重、年齢、性別、投与経路等により異なるが、成人に対し、好ましくは０.１〜１０００ mg / kg体重／日であり、より好ましくは０.１〜２００ mg / kg体重／日であり、これを１日１回又は数回に分けて投与することができる。 The dose of the compound according to the present invention varies depending on the disease, symptoms, body weight, age, sex, route of administration, etc., but is preferably 0.1 to 1000 mg / kg body weight / day, more preferably for adults. It is 0.1 to 200 mg / kg body weight / day, and can be administered once or several times a day.

本発明に係る化合物は、SGLT2の阻害によって糖の再吸収を抑制し、余分な糖を体外に***することによって糖尿病を治療することができる。 The compound according to the present invention can treat diabetes by inhibiting resorption of sugar by inhibiting SGLT2 and excreting excess sugar outside the body.

本発明に係る化合物は、例えば以下に示す製造法によって合成することができる。
鍵中間体である５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（VII）は、例えば以下のようにして製造することができる。
スキーム１ The compound according to the present invention can be synthesized, for example, by the production method shown below.
The key intermediate 5-thio-D-glucopyranose (VII) can be produced, for example, as follows.
Scheme 1

ペンタ−Ｏ−アセテート誘導体（V）（Tetrahedron Lett.,第22巻,5061項,1981年、J. Org. Chem.,第31巻,1514項,1966年）はＤ−グルコフラノ−３,６−ラクトン（IV）から８工程で合成することができる。 Penta-O-acetate derivative (V) (Tetrahedron Lett., 22, 5061, 1981, J. Org. Chem., 31, 1514, 1966) is D-glucofurano-3,6- It can be synthesized from lactone (IV) in 8 steps.

次に、化合物（V）を適当な溶媒（DMF、THF、メタノール、エタノール等）中でヒドラジンアセテート（Tetrahedron,Lett., 第33巻,7675項,1992年）、又はベンジルアミン、好ましくはメチルヒドラジンと酢酸の１：１混合物と作用させ、選択的に1位アセチル基を脱保護し化合物（VI）を製造することができる。反応温度は室温から８０℃で、反応時間は２０分から２４時間である。 Next, compound (V) is treated with hydrazine acetate (Tetrahedron, Lett., Vol. 33, 7765, 1992) or benzylamine, preferably methyl hydrazine in a suitable solvent (DMF, THF, methanol, ethanol, etc.) The compound (VI) can be produced by reacting with a 1: 1 mixture of acetic acid and acetic acid to selectively deprotect the 1-position acetyl group. The reaction temperature is from room temperature to 80 ° C., and the reaction time is from 20 minutes to 24 hours.

また、化合物（VI）の1位水酸基を保護した後に、アセチル基を除去し、Ｃ_2-10アシルクロリド（例えば、Ｃ_2-6アルカノイルクロリド又はベンゾイルクロリド）を塩基性条件にて作用させた後に、1位水酸基の脱保護を行うことで、５−チオ−D−グルコピラノース誘導体（VII）｛式中のＲ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³及びＲ²⁴は同一又は異なって、Ｃ_2-10アシル基（例えば、Ｃ_2-6アルカノイル基又はベンゾイル基）である｝に誘導することができる（Chem. Lett., 626項,2002年）。1位水酸基の保護基としては、例えば、テトラヒドロピラニル基が挙げられ、脱保護に用いる酸として、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物やピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸等が好ましい。 In addition, after protecting the hydroxyl group at the 1-position of compound (VI), the acetyl group is removed, and C _2-10 acyl chloride (for example, C _2-6 alkanoyl chloride or benzoyl chloride) is allowed to act under basic conditions. By deprotecting the hydroxyl group at position 1, 5-thio-D-glucopyranose derivative (VII) {wherein R ²¹ , R ²² , R ²³ and R ²⁴ are the same or different and are C _2-10 acyl A group such as a C _2-6 alkanoyl or benzoyl group} (Chem. Lett., Paragraph 626, 2002). Examples of the protecting group for the 1-position hydroxyl group include a tetrahydropyranyl group. As the acid used for deprotection, p-toluenesulfonic acid monohydrate, pyridinium p-toluenesulfonic acid, and the like are preferable.

アグリコンに相当する中間体：Ａｒ−ＹＨについては、例えば式(I)の化合物の中間体である下記式の化合物： For an intermediate corresponding to aglycone: Ar-YH, for example, a compound of the following formula, which is an intermediate of the compound of formula (I):

（式中,Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＹは前記と同意義である。）は、次の文献を参考に合成することができる：国際特許公開WO0168660号、WO0174834号、WO0174835号、WO0228872号、WO0244192号、WO0264606号、WO0311880号。
スキーム２ (Wherein R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and Y are as defined above) can be synthesized with reference to the following documents: International Patent Publication Nos. WO0168660 and WO0174834 No., WO0174835, WO0228872, WO0244192, WO0264606, WO0311880.
Scheme 2

式(II)の化合物の中間体において、Ｘが−ＣＨ₂−である化合物である場合、１例としては、フェノール（IX）とベンジルアルコール（X）を酸性条件下にて縮合することで化合物（XI）を製造することもできる。
（式中、Ｒ³²及びＲ³³は同一であっても異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子又はＣ_1-6アルキル基であり、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴は上記と同意義である。）
縮合時に用いる酸としては例えばメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等であり、溶媒を用いる場合は例えばニトロベンゼン等の高沸点溶媒が好ましい。反応温度は１００℃〜２００℃であり、反応時間は１０分〜１５０分である。
スキーム３ In the intermediate of the compound of formula (II), when X is —CH ₂ —, as an example, the compound is obtained by condensing phenol (IX) and benzyl alcohol (X) under acidic conditions. (XI) can also be produced.
(In the formula, R ³² and R ³³ may be the same or different, and are a hydrogen atom, a halogen atom or a C _1-6 alkyl group, and R ¹⁰ , R ¹¹ , R ¹² , R ¹³ , R ¹⁴ are Same meaning as above.)
Examples of the acid used in the condensation include methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid. When a solvent is used, a high boiling point solvent such as nitrobenzene is preferable. The reaction temperature is 100 ° C. to 200 ° C., and the reaction time is 10 minutes to 150 minutes.
Scheme 3

（式中、波線は、Ｄ体、Ｌ体及び混合物のいずれの立体異性体を含むことを意味し、置換基の定義は前記と同意義である。） (In the formula, the wavy line means that any of the D isomer, L isomer and mixture stereoisomers are included, and the definition of the substituent is as defined above.)

次に、５−チオ−Ｄ−グルコピラノース誘導体（VI）又は（VII）とＡｒ−ＹＨをアゾ試薬及びホスフィン類を用いる光延反応条件（Org. Reactions, 第42巻, 第335項）により縮合して、化合物（XII）を製造することができる。
光延反応に用いる溶媒はテトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等であり、好ましくはテトラヒドロフラン、トルエンであり、より好ましくはトルエンである。ホスフィン類としてトリフェニルホスフィン、トリ−n−ブチルホスフィン、トリ−ｔert−ブチルホスフィン、トリトリルホスフィンやジフェニル−２−ピリジルホスフィン等を用いることができる。中でもトリフェニルホスフィン、ジフェニル−２−ピリジルホスフィンが好ましく、トリフェニルホスフィンがより好ましい。アゾ試薬としてジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートやジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート、１,１’−アゾビス(Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド)や１,１’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン等を用いることができる。中でも、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートが好ましい。反応温度は−２０℃から室温が好ましい。 Next, 5-thio-D-glucopyranose derivative (VI) or (VII) is condensed with Ar-YH under Mitsunobu reaction conditions (Org. Reactions, Vol. 42, Paragraph 335) using azo reagents and phosphines. Thus, compound (XII) can be produced.
Solvents used in the Mitsunobu reaction are tetrahydrofuran, dioxane, toluene, methylene chloride, chloroform, acetonitrile, ethyl acetate, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, etc., preferably tetrahydrofuran and toluene, more preferably toluene. As the phosphine, triphenylphosphine, tri-n-butylphosphine, tri-tert-butylphosphine, tolylylphosphine, diphenyl-2-pyridylphosphine, or the like can be used. Of these, triphenylphosphine and diphenyl-2-pyridylphosphine are preferable, and triphenylphosphine is more preferable. Diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, di-tert-butyl azodicarboxylate, 1,1′-azobis (N, N-dimethylformamide) and 1,1 ′-(azodicarbonyl) as azo reagents Dipiperidine and the like can be used. Of these, diethyl azodicarboxylate and diisopropyl azodicarboxylate are preferable. The reaction temperature is preferably from −20 ° C. to room temperature.

さらに、必要に応じて糖水酸基の保護基の脱保護を行うか、あるいは必要に応じてプロドラッグ化を行い本発明化合物（ｉ）を製造することができる。 Furthermore, the compound (i) of the present invention can be produced by deprotecting the protecting group of the sugar hydroxyl group as necessary, or by forming a prodrug as necessary.

脱保護においては、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン等の塩基を用いることができる。反応に適当な溶媒はメタノール、エタノール、含水メタノール等である。 In the deprotection, a base such as sodium methoxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium carbonate, cesium carbonate, triethylamine or the like can be used. Suitable solvents for the reaction are methanol, ethanol, hydrous methanol, and the like.

また、プロドラッグ化においては、当業者に周知な水酸基の保護剤（例えば、酸無水物、クロロギ酸エステルなど）を用いて、−ＯＲ^21~24（Ｒ²¹〜Ｒ²⁴は、上記で定義した通りである）を−ＯＲ^1~4（Ｒ¹〜Ｒ⁴は、プロドラッグを構成する基を示す）に変更することができる。上記反応に適当な溶媒はコリジン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等である。
「プロドラッグを構成する基」とは、Ｃ_2-10アシル基｛例えば、Ｃ_2-8アルカノイル基（好ましくはＣ_2-6アルカノイル基）又はベンゾイル基｝、Ｃ_2-6アルコキシカルボニル基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_2-10アシル基（好ましくは、Ｃ_1-6アルコキシＣ_2-6アルカノイル基）、Ｃ_1-6アルコキシＣ_2-6アルコキシカルボニル基等のプロドラッグとして一般的に利用できる水酸基の保護基を挙げることができる。 In prodrug formation, -OR ^{21 to 24} (R ^{21 to} R ²⁴ are defined above) using a hydroxyl protecting agent (for example, acid anhydride, chloroformate, etc.) well known to those skilled in the art. Can be changed to —OR ^{1 to 4} (R ^{1 to} R ⁴ are groups constituting a prodrug). Suitable solvents for the above reaction are collidine, pyridine, N, N-dimethylformamide and the like.
The “group constituting the prodrug” is a C _2-10 acyl group {eg, a C _2-8 alkanoyl group (preferably a C _2-6 alkanoyl group) or a benzoyl group}, a C _2-6 alkoxycarbonyl group, C Hydroxyl groups generally usable as prodrugs such as _1-6 alkoxy C _2-10 acyl groups (preferably C _1-6 alkoxy C _2-6 alkanoyl groups), C _1-6 alkoxy C _2-6 alkoxycarbonyl groups, etc. Can be mentioned.

また、反応条件を調節することによって、−ＯＲ²⁴のみを選択的に反応させて−ＯＲ⁴にすることができる。この場合、Ｒ⁴として好ましい基は、Ｃ_2-6アルカノイル基、Ｃ_2-6アルコキシカルボニル基などである。 Further, by adjusting the reaction conditions, it can be -OR ⁴ by selectively reacting only -OR ^24. In this case, preferred groups as R ⁴ are a C _2-6 alkanoyl group, a C _2-6 alkoxycarbonyl group and the like.

又は、本発明に係る化合物（XV）を以下のような方法で製造することもできる。
スキーム４ Alternatively, the compound (XV) according to the present invention can also be produced by the following method.
Scheme 4

（式中のＲ¹〜Ｒ⁴、Ｒ²¹〜Ｒ²⁷、Ｘ及びＡ¹は上記と同意義である。）
化合物（VII）と化合物（XIII）を光延反応を用いて縮合し、化合物（III）を製造することができる。次に、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応、Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応、脱水縮合反応、アルドール縮合などによって、Ｘ-Ａ¹部分を構築し、化合物（XIV）を製造することができる。 (In the formula, R ^{1 to} R ⁴ , R ^{21 to} R ²⁷ , X and A ¹ are as defined above.)
Compound (III) can be produced by condensing compound (VII) and compound (XIII) using Mitsunobu reaction. Next, the X-A ¹ moiety can be constructed by Suzuki coupling reaction, Stille coupling reaction, dehydration condensation reaction, aldol condensation, etc. to produce compound (XIV).

例えば、Ｒ²⁵がアミノ基、水酸基又はハロゲン原子である場合は、これらの基に対して置換されてもよいアリールホウ酸（例えばフェニルホウ酸）又は置換されてもよいヘテロアリールホウ酸を、パラジウム触媒（例えば、Pd₂(OAc)₂、Pd(dba)₂、dba:dibenzyliden acetone、 Pd(PPh₃)₄等）や銅触媒（例えば、Cu(OAc)₂等）の存在下カップリングすることによって、Ａ¹が置換されてもよいアリール基又はヘテロアリール基であり、Ｘが−ＮＨ−、−Ｏ−又は単結合である誘導体を製造することができる。この反応における触媒は銅触媒、例えば、Cu(OAc)₂等が好ましい。 For example, when R ²⁵ is an amino group, a hydroxyl group or a halogen atom, an arylboric acid (for example, phenylboric acid) which may be substituted for these groups or a heteroarylboric acid which may be substituted is converted to a palladium catalyst ( For example, by coupling in the presence of Pd ₂ (OAc) ₂ , Pd (dba) ₂ , dba: dibenzyliden acetone, Pd (PPh ₃ ) ₄ etc.) or copper catalyst (eg Cu (OAc) ₂ etc.), A derivative in which A ¹ is an optionally substituted aryl group or heteroaryl group, and X is —NH—, —O—, or a single bond can be produced. The catalyst in this reaction is preferably a copper catalyst such as Cu (OAc) ₂ .

又は、Ｒ²⁵がハロゲン原子である場合には、これに対して置換されてもよいアリールトリブチルチン（例えばフェニルトリブチルチン）又は置換されてもよいヘテロアリールトリブチルチンをパラジウム触媒（例えば、Pd₂(OAc)₂、Pd(dba)₂、Pd(PPh₃)₄等）の存在下カップリングすることによって、Ａ¹が置換されてもよいアリール基又はヘテロアリール基であり、Ｘが単結合である誘導体を製造することができる。 Alternatively, when R ²⁵ is a halogen atom, an aryl tributyltin which may be substituted (for example, phenyltributyltin) or a heteroaryltributyltin which may be substituted with a palladium catalyst (for example, Pd ₂ ( OAc) ₂ , Pd (dba) ₂ , Pd (PPh ₃ ) ₄ etc.), A ¹ is an aryl group or heteroaryl group which may be substituted, and X is a single bond Derivatives can be produced.

又はＲ²⁵がＣ_2-6アルカノイル基である場合は、この基に対してＡ¹−ＣＨＯ（Ａ¹は前記で定義した通りである）（例えば、ホルミルベンゾフラン）をアルドール縮合することができる。また、Ｒ²⁵がホルミル基である場合は、この基に対してＡ¹−ＭｇＢｒやＡ¹Ｌｉを作用させ、Ｘ＝−ＣＨＯＨ−である合成中間体を製造することができる。 Alternatively, when R ²⁵ is a C _2-6 alkanoyl group, an aldol condensation of A ¹ -CHO (A ¹ as defined above) (for example, formylbenzofuran) can be performed on this group. When R ²⁵ is a formyl group, A ¹ —MgBr or A ¹ Li can be allowed to act on this group to produce a synthetic intermediate in which X═—CHOH—.

あるいは、Ｒ²⁵がアミノ基又はカルボキシル基である場合には、これらの基に対してA¹−(CH₂)nCO₂H又はA¹−(CH₂)nNH₂（ｎは０〜３の整数である）を脱水縮合剤｛例えば、Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、水溶性カルボジイミド塩酸（WSC・HCｌ）、カルボニルジイミダゾール（CDI）等｝の存在下、それぞれ縮合しX＝−NHCO(CH₂)n−又は−CONH(CH₂)n−（ｎは０〜３の整数である）である化合物を製造できる。
さらに、必要に応じて糖水酸基の保護基を除去する、さらに必要に応じてプロドラッグ化を行い本発明化合物（XV）を製造することができる。 Alternatively, when R ²⁵ is an amino group or a carboxyl group, A ^1- (CH ₂ ) nCO ₂ H or A ^1- (CH ₂ ) nNH ₂ (n is an integer of 0 to 3) for these groups X = -NHCO ( CH ₂₎ n-or -CONH (CH ₂₎ n- (n is capable of producing a compound which is an a) integer from 0 to 3.
Furthermore, the compound (XV) of the present invention can be produced by removing the protecting group for the sugar hydroxyl group as necessary, and further forming a prodrug as necessary.

本発明に係る化合物のＳ−スルホオキシド誘導体は、スルフィド誘導体を適当な酸化剤用いて酸化することによって製造することができる。スキーム５を例として説明する。なお、スルホキシドの立体配置はＳ、Ｒ及びそれらの混合物も含む。
スキーム５ The S-sulfoxide derivative of the compound according to the present invention can be produced by oxidizing a sulfide derivative using an appropriate oxidizing agent. Scheme 5 will be described as an example. The configuration of sulfoxide includes S, R, and a mixture thereof.
Scheme 5

５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物（Ａ）から、適当な酸化剤を用いてスルホキシド誘導体（Ｄ）を製造することができる。酸化剤の種類としては、３−クロロパーベンゾイックアッシッド(m-CPBA)、イオドキシベンゼン(PhIO₂)、イオドソベンゼン(PhIO)、過酸化水素、CF₃CO₃H等が挙げられる。溶媒は、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸、水またはそれらの混合物であり、好ましくはクロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トルエンである。反応温度は室温が好ましく、反応時間は1時間から４８時間である。 The sulfoxide derivative (D) can be produced from the 5-thio-β-D-glucopyranoside compound (A) using an appropriate oxidizing agent. Examples of the oxidizing agent include 3-chloroperbenzoic acid (m-CPBA), iodoxybenzene (PhIO ₂ ), iodosobenzene (PhIO), hydrogen peroxide, CF ₃ CO ₃ H, and the like. The solvent is chloroform, methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, acetonitrile, ethyl acetate, acetic acid, water, or a mixture thereof, preferably chloroform, methylene chloride, tetrahydrofuran, or toluene. The reaction temperature is preferably room temperature, and the reaction time is 1 to 48 hours.

以下に、参考例及び実施例にて本発明に係る化合物の製造方法、並びに試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。
まず、本発明に係る化合物を製造するための中間体の製造例を参考例１〜１１によって示す。 In the following, the present invention will be described in more detail with reference to Reference Examples and Examples, and the production methods of the compounds according to the present invention and test examples.
First, Reference Examples 1 to 11 show production examples of intermediates for producing the compounds according to the present invention.

参考例１
４−クロロ−２−(４−エチルベンジル)フェノールの製造
４−クロロフェノール(2.0ｇ,15.6mmol)、４−エチルベンジルアルコール(2.12g,15.6mmol)及びメタンスルホン酸(80mg,0.83mmol)の混合物を１６０℃で２５分間加熱攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝９:１）にて精製し、淡黄色油状の４−クロロ−２−(４−エチルベンジル)フェノール(1.78g,46%)を得た。 Reference example 1
Preparation of 4-chloro-2- (4-ethylbenzyl) phenol 4-chlorophenol (2.0 g, 15.6 mmol), 4-ethylbenzyl alcohol (2.12 g, 15.6 mmol) and methanesulfonic acid (80 mg, 0.83 mmol) The mixture was heated and stirred at 160 ° C. for 25 minutes. The reaction solution was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 9: 1) to obtain 4-chloro-2- (4-ethylbenzyl) phenol (1.78 g, 46%) as a pale yellow oil.

参考例２
４−ブロモ−２−(４−エチルベンジル)フェノールの製造
参考例１と同様の方法により茶色油状の４−ブロモ−２−(４−エチルベンジル)フェノール(35%)を得た。 Reference example 2
Production of 4-bromo-2- (4-ethylbenzyl) phenol By a method similar to that in Reference Example 1, 4-bromo-2- (4-ethylbenzyl) phenol (35%) as a brown oil was obtained.

参考例３
２,４−ジブロモ−６−(４−エチルベンジル)フェノールの製造
参考例１と同様の方法により無色粉末の２,４−ジブロモ−６−(４−エチルベンジル)フェノール(46%)を得た。
ｍｐ 90.0〜91.5℃
又は、２−(４−エチルベンジル)フェノール(1.01g, 4.76mmol)とDMF(5mL)の混合物にＮ−ブロモスクシニイミド(1.86g, 10.5mmol)のDMF(5mL)溶液を氷冷下にて滴下した。1時間後反応液を酢酸エチルで希釈して、飽和食塩水と飽和Na₂S₂O₃溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝８０:２０）にて精製し、２,４−ジブロモ−６−(４−エチルベンジル)フェノール(85%)を得た。
ｍｐ 90.0〜91.5℃ Reference example 3
Production of 2,4-dibromo-6- (4-ethylbenzyl) phenol A colorless powdery 2,4-dibromo-6- (4-ethylbenzyl) phenol (46%) was obtained in the same manner as in Reference Example 1. .
mp 90.0-91.5 ° C
Alternatively, a DMF (5 mL) solution of N-bromosuccinimide (1.86 g, 10.5 mmol) in a mixture of 2- (4-ethylbenzyl) phenol (1.01 g, 4.76 mmol) and DMF (5 mL) under ice cooling. And dripped. After 1 hour, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with saturated brine and saturated Na ₂ S ₂ O ₃ solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 80: 20), and 2,4-dibromo-6- (4-ethylbenzyl) phenol (85%) Got.
mp 90.0-91.5 ° C

参考例４
３−(４−エチルベンジル)−４−ヒドロキシ安息香酸メチルの製造
４−ヒドロキシ安息香酸メチル(20g,131mmol)及びメタンスルホン酸(80mL)の混合物にヘキサメチレンテトラミン(20g,144mmol)を室温で少しずつ加えた。１００℃で３．５時間攪拌した後、濃塩酸(10mL)及び水(300mL)を加えた。酢酸エチルで２回抽出し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝８０:２０−６５：３５）にて精製し、無色粉末の３−ホルミル−４−ヒドロキシ安息香酸メチル(7.24g,31%,mp 87.5〜89.0℃)を得た。 Reference example 4
Preparation of methyl 3- (4-ethylbenzyl) -4-hydroxybenzoate To a mixture of methyl 4-hydroxybenzoate (20 g, 131 mmol) and methanesulfonic acid (80 mL) was slightly added hexamethylenetetramine (20 g, 144 mmol) at room temperature. Added one by one. After stirring at 100 ° C. for 3.5 hours, concentrated hydrochloric acid (10 mL) and water (300 mL) were added. Extraction was performed twice with ethyl acetate, and the organic phase was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 80: 20-65: 35) to give colorless powder of methyl 3-formyl-4-hydroxybenzoate (7.24). g, 31%, mp 87.5-89.0 ° C).

３−ホルミル−４−ヒドロキシ安息香酸メチル(4.0ｇ,22.2mmol)及びテトラヒドロフラン(100mL)の混合物に−70℃で４−エチルフェニルリチウム［１−ブロモ−４−エチルベンゼン(12.3g, 66mmol)及びテトラヒドロフラン(200mL)の混合物にtert-ブチルリチウム(66mmol)で−70℃にて30分間攪拌して調整した。］を加えて１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝６５:３５−５０：５０）にて精製し、淡黄色ガム状の３−[(４−エチルフェニル)ヒドロキシメチル]安息香酸メチル(2.92g, 46%)を得た。 To a mixture of methyl 3-formyl-4-hydroxybenzoate (4.0 g, 22.2 mmol) and tetrahydrofuran (100 mL) at −70 ° C. was added 4-ethylphenyllithium [1-bromo-4-ethylbenzene (12.3 g, 66 mmol) and tetrahydrofuran. A mixture of (200 mL) was prepared by stirring with tert-butyllithium (66 mmol) at −70 ° C. for 30 minutes. ] Was added and stirred for 1 hour. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 65: 35-50: 50) to give pale yellow gum-like 3-[(4-ethylphenyl) hydroxy. Methyl] methyl benzoate (2.92 g, 46%) was obtained.

３−[(４−エチルフェニル)ヒドロキシメチル]安息香酸メチル(2.88g, 10.0mmol)、１０％パラジウムカーボン(200mg)、濃塩酸(0.5mL)及びメタノール(15mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で１４時間攪拌した。不溶物をろ過した後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝８０:２０）にて精製し、無色粉末の３−(４−エチルベンジル)−４−ヒドロキシ安息香酸メチル(2.38g, 88%)を得た。
ｍｐ 134.0〜137.0℃ A mixture of methyl 3-[(4-ethylphenyl) hydroxymethyl] benzoate (2.88 g, 10.0 mmol), 10% palladium carbon (200 mg), concentrated hydrochloric acid (0.5 mL) and methanol (15 mL) under a hydrogen atmosphere at room temperature. For 14 hours. After filtering insoluble matter, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 80: 20) to give 3- (4-ethylbenzyl)- Methyl 4-hydroxybenzoate (2.38 g, 88%) was obtained.
mp 134.0-137.0 ° C

参考例５
２−（４−エチルベンジル）レゾルシノールの製造
１,３−ジメトキシベンゼン(6.9g, 50mmol)及びテトラヒドロフラン(70mL)の混合物に、氷冷下、ｎ−ブチルリチウム(1.57M ヘキサン溶液, 35mL)を加えて１．５時間攪拌した後に、４−エチルベンジルブロマイド(10g, 50mmol)を氷冷下で加えてさらに３．５時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝９５:５−８５：１５）にて精製し、淡黄色粉末の１,３−ジメトキシ−２−(４−エチルベンジル)ベンゼン(6.37g, 49%, mp 62.5〜66.5℃)を得た。 Reference Example 5
Preparation of 2- (4-ethylbenzyl) resorcinol To a mixture of 1,3-dimethoxybenzene (6.9 g, 50 mmol) and tetrahydrofuran (70 mL) was added n-butyllithium (1.57 M hexane solution, 35 mL) under ice cooling. After stirring for 1.5 hours, 4-ethylbenzyl bromide (10 g, 50 mmol) was added under ice cooling, and the mixture was further stirred for 3.5 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 95: 5-85: 15) to obtain 1,3-dimethoxy-2- (4- Ethylbenzyl) benzene (6.37 g, 49%, mp 62.5-66.5 ° C.) was obtained.

１,３−ジメトキシ−２−(４−エチルベンジル)ベンゼン(6.0g, 23.4mmol)及びピリジン塩酸塩(21.6g, 187mmol)の混合物を１８０℃で１５時間加熱攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を希塩酸水及び飽和食塩水で浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝８０：２０）にて精製し、淡茶色油状の２−（４−エチルベンジル）レゾルシノール(5.2g, 97％)を得た。 A mixture of 1,3-dimethoxy-2- (4-ethylbenzyl) benzene (6.0 g, 23.4 mmol) and pyridine hydrochloride (21.6 g, 187 mmol) was heated and stirred at 180 ° C. for 15 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic phase was purified with dilute hydrochloric acid and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 80: 20) to give 2- (4-ethylbenzyl) resorcinol (5.2 g, 97%) as a pale brown oil. )

参考例６
２−(４−トリフルオロメチルベンジル)フェノールの製造
マグネシウム(3.44g, 142mmol)及びテトラヒドロフラン(10mL)の混合物に４−ブロモベンゾトリフルオリド(2−3mL)を室温で加えた。反応が開始したのを確認した後に残りの４−ブロモベンゾトリフルオリド(total 20.9g,93.1mmol)のテトラヒドロフラン(56mL)溶液を滴下して、そのまま３０分間攪拌した。反応液を氷冷した後、２−ベンジルオキシベンズアルデヒド(16.4g, 77.2mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出して有機相を飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝９０:１０−８５：１５）にて精製し、２−ベンジルオキシ−(４’−トリフルオロメチル)ジフェニルメタノールを得た。 Reference Example 6
Preparation of 2- (4-trifluoromethylbenzyl) phenol 4-Bromobenzotrifluoride (2-3 mL) was added to a mixture of magnesium (3.44 g, 142 mmol) and tetrahydrofuran (10 mL) at room temperature. After confirming that the reaction had started, a solution of the remaining 4-bromobenzotrifluoride (total 20.9 g, 93.1 mmol) in tetrahydrofuran (56 mL) was added dropwise and stirred as it was for 30 minutes. The reaction mixture was ice-cooled, 2-benzyloxybenzaldehyde (16.4 g, 77.2 mmol) in tetrahydrofuran (20 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction solution was poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution, extracted with ethyl acetate, and the organic phase was washed with saturated brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by neutral silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 90: 10-85: 15) to give 2-benzyloxy- (4′-trifluoromethyl). Diphenylmethanol was obtained.

上記で得た２−ベンジルオキシ−(４’−トリフルオロメチル)ジフェニルメタノール、１０％パラジウム/カーボン(1.68g)、濃塩酸(3.4mL)及びメタノール(330mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で１４．５時間攪拌した。不溶物をろ過した後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝９３:７−８５：１５）にて精製し、無色油状の２−(４−トリフルオロメチルベンジル)フェノール(17.5g, 90%)を得た。 A mixture of 2-benzyloxy- (4′-trifluoromethyl) diphenylmethanol, 10% palladium / carbon (1.68 g), concentrated hydrochloric acid (3.4 mL) and methanol (330 mL) obtained above was placed under a hydrogen atmosphere at room temperature. Stir for 14.5 hours. The insoluble material was filtered off, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 93: 7-85: 15) to give 2- (4- Trifluoromethylbenzyl) phenol (17.5 g, 90%) was obtained.

参考例７
参考例６と同様にして、無色油状の２−(４−フルオロベンジル)フェノール(99%)を得た。 Reference Example 7
In the same manner as in Reference Example 6, colorless oily 2- (4-fluorobenzyl) phenol (99%) was obtained.

参考例８
参考例６と同様にして、黄色油状の２−(４−エチルベンジル)−４−メチルフェノール(88%)を得た。 Reference Example 8
In the same manner as in Reference Example 6, yellow oily 2- (4-ethylbenzyl) -4-methylphenol (88%) was obtained.

参考例９
２−(４−エチルベンジル)−４−フルオロフェノールの製造
２−ブロモ−４−フルオロフェノール (24.7g, 129mmol)、テトラブチルアンモニウムアイオダイド(4.8g, 13.0mmol)、炭酸カリウム(35.9g, 260mmol)及びＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(390mL)の混合物にベンジルブロミド(23.5g, 137mmol)を室温で加え１．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチル及び飽和食塩水の混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出して有機相を飽和食塩水で２回洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝９０:１０−８０：２０）にて精製し、１−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−フルオロベンゼン(33.0g, 90%)を得た。 Reference Example 9
Preparation of 2- (4-ethylbenzyl) -4-fluorophenol 2-Bromo-4-fluorophenol (24.7 g, 129 mmol), tetrabutylammonium iodide (4.8 g, 13.0 mmol), potassium carbonate (35.9 g, 260 mmol) ) And N, N-dimethylformamide (390 mL) were added benzyl bromide (23.5 g, 137 mmol) at room temperature and stirred for 1.5 hours. The reaction mixture was poured into a mixture of ethyl acetate and saturated brine, extracted with ethyl acetate, and the organic phase was washed twice with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 90: 10-80: 20) to give 1-benzyloxy-2-bromo-4-fluorobenzene (33.0 g, 90%).

マグネシウム(3.2g, 133mmol)及びテトラヒドロフラン(10mL)の混合物に１−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−フルオロベンゼン(2〜3mL)を室温で加えた。加熱して反応が開始した後に、残りの１−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−フルオロベンゼン(total 30.0g, 106mmol)のテトラヒドロフラン(60mL)溶液を滴下して、そのまま３０分間攪拌した。反応液を氷冷した後、４−エチルベンズアルデヒド(16.4g, 77.2mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出して有機相を飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝９０:１０−８０：２０）にて精製し、２−ベンジルオキシ−５−フルオロ−(４’−エチル)ジフェニルメタノールを得た。 To a mixture of magnesium (3.2 g, 133 mmol) and tetrahydrofuran (10 mL) was added 1-benzyloxy-2-bromo-4-fluorobenzene (2-3 mL) at room temperature. After the reaction was started by heating, a solution of the remaining 1-benzyloxy-2-bromo-4-fluorobenzene (total 30.0 g, 106 mmol) in tetrahydrofuran (60 mL) was added dropwise and stirred as it was for 30 minutes. After cooling the reaction solution with ice, a solution of 4-ethylbenzaldehyde (16.4 g, 77.2 mmol) in tetrahydrofuran (20 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution, extracted with ethyl acetate, and the organic phase was washed with saturated brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by neutral silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 90: 10-80: 20) to give 2-benzyloxy-5-fluoro- (4′- Ethyl) diphenylmethanol was obtained.

上記で得た２−ベンジルオキシ−５−フルオロ−(４’−エチル)ジフェニルメタノール、１０％パラジウムカーボン(1.77g)、濃塩酸(3.5mL)及びメタノール(350mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で１３時間攪拌した。不溶物をろ過した後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン:酢酸エチル＝９０:１０−８０：２０）にて精製し、黄色油状の２−(４−エチルベンジル)−４−フルオロフェノール(21.0g, 85%)を得た。 A mixture of 2-benzyloxy-5-fluoro- (4′-ethyl) diphenylmethanol, 10% palladium carbon (1.77 g), concentrated hydrochloric acid (3.5 mL) and methanol (350 mL) obtained above was placed under a hydrogen atmosphere at room temperature. For 13 hours. The insoluble material was filtered off, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 90: 10-80: 20) to give 2- (4- Ethylbenzyl) -4-fluorophenol (21.0 g, 85%) was obtained.

参考例１０
２−(４−アセチルベンジル)フェノールの製造
２−(４−メトキシカルボニルベンジル)フェノール(250mg, 1.03mmol)、メタノール(1.0mL)、２M NaOH(4.0mL)の混合物を７５℃にて１時間攪拌した。氷冷した後に、反応液のpHを１M 塩酸にて3.0にあわせた。析出した沈殿物を酢酸エチルにて抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣(230mg)にテトラヒドロフラン(10mL)を加え、続いてＮ−Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸(301mg)、トリエチルアミン(0.456mL)、水(0.5mL)、WSC HCl(296mg)、HOBT(210mg)を加えた。室温にて２時間攪拌した後に、反応液に飽和NaHCO₃水を加えた。混合物を酢酸エチルにて２回抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）にて精製し、無色油状の４−(２−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド(250 mg, 89%)を得た。 Reference Example 10
Preparation of 2- (4-acetylbenzyl) phenol A mixture of 2- (4-methoxycarbonylbenzyl) phenol (250 mg, 1.03 mmol), methanol (1.0 mL), 2M NaOH (4.0 mL) was stirred at 75 ° C. for 1 hour. did. After cooling with ice, the pH of the reaction solution was adjusted to 3.0 with 1M hydrochloric acid. The deposited precipitate was extracted with ethyl acetate, and the organic phase was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. Tetrahydrofuran (10 mL) was added to the residue (230 mg) obtained by evaporating the solvent under reduced pressure, followed by N-O-dimethylhydroxyamine hydrochloric acid (301 mg), triethylamine (0.456 mL), water (0.5 mL), WSC HCl. (296 mg) and HOBT (210 mg) were added. After stirring at room temperature for 2 hours, saturated aqueous NaHCO ₃ was added to the reaction solution. The mixture was extracted twice with ethyl acetate, and the combined organic phases were washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
The residue obtained by concentrating the solvent was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 2), and colorless oily 4- (2-hydroxybenzyl) -N-methoxy-N-methylbenzamide (250 mg, 89%).

次に、４−(２−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド(250 mg,0.921mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に−２０℃にてメチルマグネシウムブロミド(12% in THF, 2.8mL)を加えた。１５分後、２度目のメチルマグネシウムブロミド(12% in THF, 2.5mL)を加えた。さらに、３度目のメチルマグネシウムブロミド(12% in THF, 2.0mL)を加えた。１０分後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、無色粉末状の表題化合物(110 mg, 53%)を得た。
ＥＳＩｍ／ｚ = 249 (M+Na) Next, methyl magnesium bromide (12% in THF, 2.8 mL) was added to a solution of 4- (2-hydroxybenzyl) -N-methoxy-N-methylbenzamide (250 mg, 0.921 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL) at −20 ° C. ) Was added. After 15 minutes, a second addition of methylmagnesium bromide (12% in THF, 2.5 mL) was added. In addition, a third portion of methylmagnesium bromide (12% in THF, 2.0 mL) was added. After 10 minutes, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by concentrating the solvent was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1) to obtain the title compound (110 mg, 53%) as a colorless powder.
ESI m / z = 249 (M + Na)

参考例１１
２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノースの製造
１,２,３,４,６−ペンタ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース(34.0g, 0.0837mol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(300 mL)溶液に、メチルヒドラジン(6.70mL, 0.120mmol)、酢酸(15mL, 0.120mmol)及びＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物を氷冷下加えた。反応液を室温にて2.5時間撹拌した後に、反応液に0.5M HCl(300mL)を氷冷下にて加え、これを酢酸エチル(250mL)で２回抽出した。合わせた有機相を水(200mL)、飽和NaHCO₃水(100mL)、水(100mL)、飽和食塩水(100mL)の順で洗浄し、MgSO₄、活性炭(１g)を加えた。不溶物をろ過した後に、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をイソプロピルエーテル(70mL)から結晶化し、２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−グルコピラノース(26.9g, 88%)を無色結晶として得た。 Reference Example 11
Preparation of 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-5-thio-D-glucopyranose 1,2,3,4,6-penta-O-acetyl-5-thio-D-glucopyranose (34.0 g, 0.0837 mol) in N, N-dimethylformamide (300 mL) and a mixture of methylhydrazine (6.70 mL, 0.120 mmol), acetic acid (15 mL, 0.120 mmol) and N, N-dimethylformamide (10 mL) in ice. Added under cold. After stirring the reaction solution at room temperature for 2.5 hours, 0.5M HCl (300 mL) was added to the reaction solution under ice-cooling, and this was extracted twice with ethyl acetate (250 mL). The combined organic phases were washed with water (200 mL), saturated aqueous NaHCO ₃ (100 mL), water (100 mL) and saturated brine (100 mL) in this order, and MgSO ₄ and activated carbon (1 g) were added. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was crystallized from isopropyl ether (70 mL) to give 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-5-thio-glucopyranose (26.9 g, 88%) as colorless crystals.

以下に実施例を挙げて本発明に係る化合物の製造方法を示す。
実施例１
２’−(４’−エチルベンジル)フェニル２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース(100mg, 0.274mmol)、２−(４−エチルベンジル)フェノール(117mg, 0.551mmol)、トリフェニルホスフィン(144mg, 0.548mmol)及びTHF(3 mL)の混合物に、室温で、ジエチルアゾジカルボキシレート(４０％トルエン溶液、0.24 mL)をゆっくり滴下した。室温で２０時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて精製し、無色粉末状の表題化合物(12 mg, 11%)を得た。 The production method of the compound according to the present invention will be described below with reference to examples.
Example 1
Preparation of 2 ′-(4′-ethylbenzyl) phenyl 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-5-thio-β-D-glucopyranoside 2,3,4,6-tetra-O-acetyl- To a mixture of 5-thio-D-glucopyranose (100 mg, 0.274 mmol), 2- (4-ethylbenzyl) phenol (117 mg, 0.551 mmol), triphenylphosphine (144 mg, 0.548 mmol) and THF (3 mL), Diethyl azodicarboxylate (40% toluene solution, 0.24 mL) was slowly added dropwise at room temperature. After stirring at room temperature for 20 hours, the reaction mixture was concentrated and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 7: 3) to give the title compound (12 mg, 11%) as a colorless powder. Got.

¹Ｈ−ＮＭＲ（300MHz, CDCl₃）：δ 1.20 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.90 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.60 (q, J = 7.6Hz, 2H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 4.08-4.17 (m, 1H), 4.25-4.35 (m, 1H), 5.16 (dd, J = 8.9, 9.3Hz, 1H), 5.33 (d, J = 8.6Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 9.3, 10.4Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 8.6, 8.9Hz, 1H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.04-7.14 (m, 6H), 7.17-7.24 (m, 1H)
ＥＳＩｍ／ｚ = 557 (M-H)
ｍｐ 114.0〜119.0℃ ¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.90 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.05 (s, 3H ), 2.60 (q, J = 7.6Hz, 2H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 4.08-4.17 (m, 1H), 4.25-4.35 (m, 1H), 5.16 ( dd, J = 8.9, 9.3Hz, 1H), 5.33 (d, J = 8.6Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 9.3, 10.4Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 8.6, 8.9Hz, 1H) ), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.04-7.14 (m, 6H), 7.17-7.24 (m, 1H)
ESI m / z = 557 (MH)
mp 114.0-119.0 ° C

実施例２
２’−(４’−エチルベンジル)−４’−クロロフェニル２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
実施例１と同様の操作を行うことにより淡黄色ガム状の表題化合物を収率28％にて得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ(300MHz, CDCl₃)：δ 1.21 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.92 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.61 (q, J = 7.6Hz, 2H), 3.23-3.30 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 4.13 (dd, J = 3.7 and 8.1Hz, 1H), 4.25-4.36 (m, 1H), 5.14 (dd, J = 9.0 and 9.5Hz, 1H), 5.28 (d, J = 8.7Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 9.5 and 10.2Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 8.7 and 9.0Hz, 1H), 7.00−7.20 (m, 7H)
ＥＳＩｍ／ｚ = 615 (M+Na) Example 2
Production of 2 ′-(4′-ethylbenzyl) -4′-chlorophenyl 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-5-thio-β-D-glucopyranoside The same operation as in Example 1 is performed. Gave the title compound as a pale yellow gum in 28% yield.
¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.92 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.06 (s, 3H ), 2.61 (q, J = 7.6Hz, 2H), 3.23-3.30 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 4.13 (dd, J = 3.7 and 8.1Hz, 1H), 4.25-4.36 (m, 1H), 5.14 (dd, J = 9.0 and 9.5Hz, 1H), 5.28 (d, J = 8.7Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 9.5 and 10.2Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 8.7 and 9.0Hz, 1H), 7.00-7.20 (m, 7H)
ESI m / z = 615 (M + Na)

実施例３
２’−(４’−メチルベンジル)フェニル２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
実施例１と同様の操作を行うことにより無色粉末の表題化合物を収率14％にて得た。
ＥＳＩｍ／ｚ = 567 (M+Na)
ｍｐ 109.0〜113.0℃ Example 3
Preparation of 2 ′-(4′-methylbenzyl) phenyl 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-5-thio-β-D-glucopyranoside By performing the same operation as in Example 1, a colorless powder was obtained. The title compound was obtained in 14% yield.
ESI m / z = 567 (M + Na)
mp 109.0-113.0 ° C

実施例４
２’−(４’−メトキシベンジル)フェニル２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース(2.00g, 5.48mmol)、２−(４−メトキシベンジル)フェノール(5.88g, 27.4mmol)、トリフェニルホスフィン(2.88g, 10.9mmol)及びTHF(20mL)の混合物に、氷冷下ジエチルアゾカルボキシレート(４０％トルエン溶液、4.79g, 10.9mmol)をゆっくり滴下した。室温で２０時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６５：３５）にて精製した。得られた粗生成物をメタノールで再結晶し、無色粉末状の表題化合物(457 mg, 15%)を得た。 Example 4
Preparation of 2 ′-(4′-methoxybenzyl) phenyl 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-5-thio-β-D-glucopyranoside 2,3,4,6-tetra-O-acetyl- Mixture of 5-thio-D-glucopyranose (2.00 g, 5.48 mmol), 2- (4-methoxybenzyl) phenol (5.88 g, 27.4 mmol), triphenylphosphine (2.88 g, 10.9 mmol) and THF (20 mL) To the solution, diethyl azocarboxylate (40% toluene solution, 4.79 g, 10.9 mmol) was slowly added dropwise under ice cooling. After stirring at room temperature for 20 hours, the reaction solution was concentrated and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 65: 35). The obtained crude product was recrystallized from methanol to give the title compound (457 mg, 15%) as a colorless powder.

¹Ｈ−ＮＭＲ（300MHz,CDCl₃）：δ 1.93 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 3.23-3.28 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 4.09-4.14 (m, 1H), 4.28-4.33 (m, 1H), 5.16 (dd, J = 9.1, 9.3Hz, 1H), 5.33 (d, J = 8.7Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 9.6, 10.2 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 8.7, 9.0Hz, 1H), 6.79-6.82 (m, 2H), 6.95-7.21 (m, 6H)
ＥＳＩｍ／ｚ = 583 (M+Na)
ｍｐ 87.0〜89.0℃ ¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 1.93 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 3.23-3.28 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 4.09-4.14 (m, 1H), 4.28-4.33 (m, 1H), 5.16 (dd, J = 9.1, 9.3Hz, 1H), 5.33 (d, J = 8.7Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 9.6, 10.2 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 8.7, 9.0Hz, 1H), 6.79-6.82 (m, 2H), 6.95-7.21 (m, 6H)
ESI m / z = 583 (M + Na)
mp 87.0-89.0 ° C

実施例５
２’−(４’−エトキシベンジル)フェニル２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース(2.0g, 5.48 mmol)、２−(４−エトキシベンジル)フェノール(6.25g, 27.4 mmol)、トリフェニルホスフィン(2.88g, 10.9 mmol)及びテトラヒドロフラン(20 mL)の混合物に、氷冷下、ジエチルアゾカルボキシレート(４０％トルエン溶液、4.79g)をゆっくり滴下した。室温で１７時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６５：３５）にて精製した。得られた粉末をメタノールから再結晶して無色粉末の表題化合物を(598mg, 19%)を得た。
ＥＳＩｍ／ｚ = 597 (M+Na)
ｍｐ 93.0〜94.5℃ Example 5
2 ′-(4′-Ethoxybenzyl) phenyl 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-5-thio-β-D-glucopyranoside Preparation 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl- 5-thio-D-glucopyranose (2.0 g, 5.48 mmol), 2- (4-ethoxybenzyl) phenol (6.25 g, 27.4 mmol), triphenylphosphine (2.88 g, 10.9 mmol) and tetrahydrofuran (20 mL). Diethyl azocarboxylate (40% toluene solution, 4.79 g) was slowly added dropwise to the mixture under ice cooling. After stirring at room temperature for 17 hours, the reaction mixture was concentrated and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 65: 35). The obtained powder was recrystallized from methanol to give the title compound as a colorless powder (598 mg, 19%).
ESI m / z = 597 (M + Na)
mp 93.0-94.5 ° C

実施例６
２’−(４’−トリフルオロメチルベンジル)フェニル２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース(2.00g, 5.48mmol)、２−(４−トリフルオロメチルベンジル)フェノール(6.91g, 27.4mmol)、トリフェニルホスフィン(2.88g, 10.9mmol)及びTHF(20mL)の混合物に、氷冷下ジエチルアゾカルボキシレート(４０％トルエン溶液、4.79g, 10.9mmol)をゆっくり滴下した。室温で２０時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６５：３５）にて精製した。得られた粗生成物をメタノールで再結晶し、無色粉末状の表題化合物(630 mg, 19%)を得た。 Example 6
2 ′-(4′-Trifluoromethylbenzyl) phenyl 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-5-thio-β-D-glucopyranoside preparation 2,3,4,6-tetra-O— Acetyl-5-thio-D-glucopyranose (2.00 g, 5.48 mmol), 2- (4-trifluoromethylbenzyl) phenol (6.91 g, 27.4 mmol), triphenylphosphine (2.88 g, 10.9 mmol) and THF ( To a mixture of 20 mL), diethyl azocarboxylate (40% toluene solution, 4.79 g, 10.9 mmol) was slowly added dropwise under ice cooling. After stirring at room temperature for 20 hours, the reaction solution was concentrated and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 65: 35). The obtained crude product was recrystallized from methanol to obtain the title compound (630 mg, 19%) as a colorless powder.

¹Ｈ−ＮＭＲ（300MHz,CDCl₃）：δ 1.90 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.05 (s, 6H), 3.23−3.30 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 4.07-4.13 (m, 1H), 4.27-4.32 (m, 1H), 5.16 (dd, J = 9.0, 9.5Hz, 1H), 5.34-5.41 (m, 2H), 5.57 (dd, J = 8.5,9.1Hz, 1H), 7.01-7.29 (m, 6H), 7.50-7.53 (m, 2H)
ＥＳＩｍ／ｚ = 621 (M+Na)
ｍｐ 144.0〜145.0℃ ¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 1.90 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.05 (s, 6H), 3.23-3.30 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 4.07 -4.13 (m, 1H), 4.27-4.32 (m, 1H), 5.16 (dd, J = 9.0, 9.5Hz, 1H), 5.34-5.41 (m, 2H), 5.57 (dd, J = 8.5,9.1Hz , 1H), 7.01-7.29 (m, 6H), 7.50-7.53 (m, 2H)
ESI m / z = 621 (M + Na)
mp 144.0-145.0 ° C

実施例７
２’−(４’−エチルベンジル)−４’−メチルフェニル２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
実施例１と同様の操作を行うことにより無色粉末の表題化合物を収率18％にて得た。
ＥＳＩｍ／ｚ = 595(M+Na)
ｍｐ 77.0〜79.5℃ Example 7
Production of 2 ′-(4′-ethylbenzyl) -4′-methylphenyl 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-5-thio-β-D-glucopyranoside The same operation as in Example 1 is performed. This gave the title compound as a colorless powder in a yield of 18%.
ESI m / z = 595 (M + Na)
mp 77.0-79.5 ° C

実施例８
２’−(４’−エチルベンジル)−４’−フルオロフェニル２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
実施例１と同様の操作を行うことにより黄色アモルファスの表題化合物を収率23％にて得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ(300MHz, CDCl₃)：δ 1.22 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.94 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.61 (q, J = 7.6Hz, 2H), 3.21-3.28 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 4.10-4.15 (m, 1H), 4.31-4.34 (m, 1H), 5.15 (dd, J = 9.0 and 9.5Hz, 1H), 5.25 (d, J = 8.7Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 9.6 and 10.3Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 8.7 and 9.0Hz, 1H), 6.71-7.13 (m, 7H)
ＥＳＩｍ／ｚ = 599 (M+Na) Example 8
Production of 2 ′-(4′-ethylbenzyl) -4′-fluorophenyl 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-5-thio-β-D-glucopyranoside The same operation as in Example 1 is performed. As a result, a yellow amorphous title compound was obtained in a yield of 23%.
¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.94 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.06 (s, 3H ), 2.61 (q, J = 7.6Hz, 2H), 3.21-3.28 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 4.10-4.15 (m, 1H), 4.31-4.34 (m, 1H), 5.15 ( dd, J = 9.0 and 9.5Hz, 1H), 5.25 (d, J = 8.7Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 9.6 and 10.3Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 8.7 and 9.0Hz, 1H ), 6.71-7.13 (m, 7H)
ESI m / z = 599 (M + Na)

実施例９
２’−(４’−フルオロベンジル)フェニル２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース(2.00g, 5.48mmol)、２−(４−フルオロベンジル)フェノール(5.54g, 27.4mmol)、トリフェニルホスフィン(2.88g, 10.9mmol)及びトルエン(20mL)の混合物に、氷冷下ジエチルアゾカルボキシレート(４０％トルエン溶液、4.79g, 10.9mmol)をゆっくり滴下した。室温で２０時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０）にて精製した。得られた粗生成物をメタノールで再結晶し、無色粉末状の表題化合物(751 mg, 25%)を得た。 Example 9
Preparation of 2 ′-(4′-fluorobenzyl) phenyl 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-5-thio-β-D-glucopyranoside 2,3,4,6-tetra-O-acetyl- Mixture of 5-thio-D-glucopyranose (2.00 g, 5.48 mmol), 2- (4-fluorobenzyl) phenol (5.54 g, 27.4 mmol), triphenylphosphine (2.88 g, 10.9 mmol) and toluene (20 mL) To the solution, diethyl azocarboxylate (40% toluene solution, 4.79 g, 10.9 mmol) was slowly added dropwise under ice cooling. After stirring at room temperature for 20 hours, the reaction mixture was concentrated, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 90: 10). The obtained crude product was recrystallized from methanol to obtain the title compound (751 mg, 25%) as a colorless powder.

¹Ｈ−ＮＭＲ（300MHz,CDCl₃）：δ 1.93 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 3.23-3.30 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 4.09-4.14 (m, 1H), 4.27-4.33 (m, 1H), 5.16 (dd, J = 9.0, 9.4Hz, 1H), 5.33-5.41 (m, 2H), 5.59 (dd, J = 8.7,9.0Hz, 1H), 6.91-7.26 (m, 8H)
ＥＳＩｍ／ｚ = 571 (M+Na)
ｍｐ 99.0〜103.0℃ ¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 1.93 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 3.23-3.30 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 4.09-4.14 (m, 1H), 4.27-4.33 (m, 1H), 5.16 (dd, J = 9.0, 9.4Hz, 1H), 5.33-5.41 (m, 2H), 5.59 (dd , J = 8.7,9.0Hz, 1H), 6.91-7.26 (m, 8H)
ESI m / z = 571 (M + Na)
mp 99.0-103.0 ° C

実施例１０
４’−ブロモ−２’−(４’−エチルベンジル)フェニル２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
実施例１と同様の操作を行うことにより黄色アモルファスの表題化合物を収率36％にて得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl₃)：δ 1.21 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.91 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.61 (q, J = 7.6Hz, 2H), 3.25-3.30 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 4.10-4.15 (m, 1H), 4.27-4.33 (m, 1H), 5.15 (dd, J = 8.5 and 8.7Hz, 1H), 5.38 (t, J = 8.9Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 8.7 and 8.9Hz, 1H), 6.98-7.32 (m, 7H)
ＥＳＩｍ／ｚ = 659 (M+Na) Example 10
4′-Bromo-2 ′-(4′-ethylbenzyl) phenyl 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-5-thio-β-D-glucopyranoside Preparation The same procedure as in Example 1 is performed. This gave the title compound as a yellow amorphous in a yield of 36%.
¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.91 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.06 (s, 3H ), 2.61 (q, J = 7.6Hz, 2H), 3.25-3.30 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 4.10-4.15 (m, 1H), 4.27-4.33 (m, 1H), 5.15 ( dd, J = 8.5 and 8.7Hz, 1H), 5.38 (t, J = 8.9Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 8.7 and 8.9Hz, 1H), 6.98-7.32 (m, 7H)
ESI m / z = 659 (M + Na)

実施例１１
２’−ベンジルフェニル２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
実施例１と同様の操作を行うことにより無色粉末の表題化合物を収率18％にて得た。
ＥＳＩｍ／ｚ = 553 (M+Na)
ｍｐ 124.5〜125.5℃ Example 11
Production of 2′-benzylphenyl 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-5-thio-β-D-glucopyranoside By the same procedure as in Example 1, the title compound as a colorless powder was obtained in a yield of 18 %.
ESI m / z = 553 (M + Na)
mp 124.5-125.5 ° C

実施例１２
３’−アセトキシ−２’−(４’−エチルベンジル)フェニル２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース(1.29g, 3.54mmol)、２−(４−エチルベンジル)レゾルシノール(2.42g, 10.6mmol)、トリフェニルホスフィン (1.86g, 7.09mmol)及びトルエン(13mL)の混合物に、氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(４０％トルエン溶液、3.58g)をゆっくり滴下した。室温で２４時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６５：３５−５０：５０）にて精製し、３−ヒドロキシ−２−(４−エチルベンジル)フェニル２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの粗生成物(338mg)を得た。この粗生成物 (338mg)及びピリジン (2mL)の混合物に無水酢酸(0.5mL)を室温で加えた。室温で２０時間攪拌した後に、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、淡黄色ガム状の表題化合物(134mg, 6%)を得た。 Example 12
Preparation of 3′-acetoxy-2 ′-(4′-ethylbenzyl) phenyl 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-5-thio-β-D-glucopyranoside 2,3,4,6-tetra -O-acetyl-5-thio-D-glucopyranose (1.29 g, 3.54 mmol), 2- (4-ethylbenzyl) resorcinol (2.42 g, 10.6 mmol), triphenylphosphine (1.86 g, 7.09 mmol) and toluene To a mixture of (13 mL), diisopropyl azodicarboxylate (40% toluene solution, 3.58 g) was slowly added dropwise under ice cooling. After stirring at room temperature for 24 hours, the reaction mixture was concentrated and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 65: 35-50: 50) to give 3-hydroxy-2- (4- Ethylbenzyl) phenyl 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-5-thio-β-D-glucopyranoside crude product (338 mg) was obtained. Acetic anhydride (0.5 mL) was added to a mixture of the crude product (338 mg) and pyridine (2 mL) at room temperature. After stirring at room temperature for 20 hours, water was added to the reaction mixture and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1) to give the title compound (134 mg, 6%) as a pale yellow gum.

¹Ｈ−ＮＭＲ(300MHz, CDCl₃)：δ 1.18 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.57 (q, J = 7.6Hz, 2H), 3.24-3.30 (m, 1H), 3.75-3.90 (m, 2H), 4.10 (dd, J = 3.8 and 12.0Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 5.2 and 12.0Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 8.8 and 9.3Hz, 1H), 5.32 (d, J = 8.7Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 9.5 and 10.0Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 8.7 and 9.1Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.2Hz, 1H), 6.98-7.07 (m, 5H), 7.20-7.30 (m, 1H)
ＥＳＩｍ／ｚ = 639 (M+Na) ¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.06 (s, 3H ), 2.16 (s, 3H), 2.57 (q, J = 7.6Hz, 2H), 3.24-3.30 (m, 1H), 3.75-3.90 (m, 2H), 4.10 (dd, J = 3.8 and 12.0Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 5.2 and 12.0Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 8.8 and 9.3Hz, 1H), 5.32 (d, J = 8.7Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 9.5 and 10.0Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 8.7 and 9.1Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.2Hz, 1H), 6.98-7.07 (m, 5H), 7.20-7.30 (m, 1H)
ESI m / z = 639 (M + Na)

実施例１３
２’−(４’−エチルベンジル)−４’−メトキシカルボニルフェニル２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース(1.0g, 2.74mmol)、３−(４−エチルベンジル)−４−ヒドロキシ安息香酸メチル(2.23g, 8.25mmol)、トリフェニルホスフィン(1.44g, 5.48mmol)及びトルエン(5mL)の混合物に、氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(４０％トルエン溶液、2.77g)をゆっくり滴下した。室温で１７時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６５：３５−５０：５０）にて精製し、無色アモルファス状の表題化合物 (646mg, 38%)を得た。 Example 13
Preparation of 2 ′-(4′-ethylbenzyl) -4′-methoxycarbonylphenyl 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-5-thio-β-D-glucopyranoside 2,3,4,6- Tetra-O-acetyl-5-thio-D-glucopyranose (1.0 g, 2.74 mmol), methyl 3- (4-ethylbenzyl) -4-hydroxybenzoate (2.23 g, 8.25 mmol), triphenylphosphine (1.44 g, 5.48 mmol) and toluene (5 mL) were slowly added dropwise with diisopropyl azodicarboxylate (40% toluene solution, 2.77 g) under ice cooling. After stirring at room temperature for 17 hours, the reaction mixture was concentrated and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 65: 35-50: 50) to give a colorless amorphous title compound (646 mg, 38%).

¹Ｈ−ＮＭＲ(300MHz, CDCl₃)：δ 1.20 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.88 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.59 (q, J = 7.6Hz, 2H), 3.27-3.35 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 4.13 (dd, J = 3.9 and 12.0Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 5.4 and 12.0Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 8.8 and 9.3Hz, 1H), 5.40 (dd, J = 9.3 and 10.3Hz, 1H), 5.40 (d, J = 8.5Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 8.5 and 8.8Hz, 1H), 7.03-7.11 (m, 4H), 7.13 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.2 and 8.7Hz, 1H)
ＥＳＩｍ／ｚ = 639 (M+Na) ¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.88 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.05 (s, 3H ), 2.59 (q, J = 7.6Hz, 2H), 3.27-3.35 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 4.13 (dd, J = 3.9 and 12.0Hz, 1H) , 4.30 (dd, J = 5.4 and 12.0Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 8.8 and 9.3Hz, 1H), 5.40 (dd, J = 9.3 and 10.3Hz, 1H), 5.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 8.5 and 8.8Hz, 1H), 7.03-7.11 (m, 4H), 7.13 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.2Hz, 1H ), 7.92 (d, J = 2.2 and 8.7Hz, 1H)
ESI m / z = 639 (M + Na)

実施例１４
４’,６’−ジブロモ−２’−(４’−エチルベンジル)フェニル２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース(510mg, 1.4mmol)、４,６−ジブロモ−２−(４−エチルベンジル)フェノール(1.05g, 2.8mmol)、トリフェニルホスフィン(550 mg, 2.1mmol)及びトルエン(8mL)の混合物に、氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(４０％トルエン溶液、1.06g, 2.1mmol)をゆっくり滴下した。室温で12時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて精製し、無色粉末状の表題化合物(550mg,55％)を得た。 Example 14
Preparation of 4 ′, 6′-dibromo-2 ′-(4′-ethylbenzyl) phenyl 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-5-thio-β-D-glucopyranoside 2,3,4 6-tetra-O-acetyl-5-thio-D-glucopyranose (510 mg, 1.4 mmol), 4,6-dibromo-2- (4-ethylbenzyl) phenol (1.05 g, 2.8 mmol), triphenylphosphine ( Diisopropyl azodicarboxylate (40% toluene solution, 1.06 g, 2.1 mmol) was slowly added dropwise to a mixture of 550 mg, 2.1 mmol) and toluene (8 mL) under ice cooling. After stirring at room temperature for 12 hours, the reaction mixture was concentrated and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 7: 3) to give the title compound (550 mg, 55%) as a colorless powder. Obtained.

¹Ｈ−ＮＭＲ（200MHz,CDCl₃）：δ 1.23 (t, J = 7.5Hz, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.63 (q, J = 7.5Hz, 2H), 2.95 (m, 1H), (m, 1H), 3.92 (d, J = 15.6Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 3.3, 12.1Hz, 1H), 4.12 (d, J = 15.6Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 5.1, 12.1Hz, 1H), 5.11 (t, J = 9.2Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 9.2, 10.7Hz, 1H), 5.52 (d, J = 9.2Hz, 1H), 5.71 (t, J = 9.2Hz, 1H), 7.07-7.17 (m, 5H), 7.56 (d, J = 2.4Hz, 1H)
ＥＳＩｍ／ｚ = 737、739、740、742 (M＋Na)
ｍｐ 152.0〜155.0℃ ¹ H-NMR (200 MHz, CDCl ₃ ): δ 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.06 (s, 3H ), 2.63 (q, J = 7.5Hz, 2H), 2.95 (m, 1H), (m, 1H), 3.92 (d, J = 15.6Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 3.3, 12.1Hz, 1H), 4.12 (d, J = 15.6Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 5.1, 12.1Hz, 1H), 5.11 (t, J = 9.2Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 9.2, 10.7 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 9.2Hz, 1H), 5.71 (t, J = 9.2Hz, 1H), 7.07-7.17 (m, 5H), 7.56 (d, J = 2.4Hz, 1H)
ESI m / z = 737, 739, 740, 742 (M + Na)
mp 152.0-155.0 ° C

実施例１５
２’−(４’−ベンゾイルオキシベンジル)フェニル２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
実施例１と同様の操作を行うことにより無色アモルファスの表題化合物を収率16％にて得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ(300MHz, CDCl₃)：δ 1.94 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 3.26-3.30 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 4.10-4.16 (m, 1H), 4.29-4.34 (m, 1H), 5.18 (dd, J = 8.7 and 9.0Hz, 1H), 5.34-5.40 (m, 2H), 5.62 (dd, J = 8.5 and 9.0Hz, 1H), 7.00-7.27 (m, 8H), 7.47-7.63 (m, 3H), 8.17-8.20 (m, 2H)
ＥＳＩｍ／ｚ = 673 (M+Na) Example 15
2 ′-(4′-Benzoyloxybenzyl) phenyl 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-5-thio-β-D-glucopyranoside was produced by carrying out the same operations as in Example 1 to obtain colorless amorphous Was obtained in 16% yield.
¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 1.94 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 3.26-3.30 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 4.10-4.16 (m, 1H), 4.29-4.34 (m, 1H), 5.18 (dd, J = 8.7 and 9.0Hz, 1H), 5.34-5.40 (m, 2H), 5.62 (dd , J = 8.5 and 9.0Hz, 1H), 7.00-7.27 (m, 8H), 7.47-7.63 (m, 3H), 8.17-8.20 (m, 2H)
ESI m / z = 673 (M + Na)

実施例１６
２’−[４’−(２’−ベンゾイルオキシエチル)ベンジル]フェニル２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
実施例１と同様の操作を行うことにより黄色油状の表題化合物を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ(300MHz, CDCl₃)：δ 1.90 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 3.04 (t, J = 7.0Hz, 2H), 3.28-3.30 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 4.10-4.17 (m, 1H), 4.28-4.47 (m, 1H), 4.50 (t, J = 7.0Hz, 2H), 5.13-5.19 (m, 1H), 5.32-5.39 (m, 2H), 5.62 (dd, J = 8.7 and 8.9Hz, 1H), 6.97-7.27 (m, 8H), 7.40-7.55 (m, 3H), 7.99-8.03 (m, 2H)
ＥＳＩｍ／ｚ = 701 (M+Na) Example 16
2 ′-[4 ′-(2′-Benzoyloxyethyl) benzyl] phenyl 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-5-thio-β-D-glucopyranoside Preparation The same procedure as in Example 1 To give the title compound as a yellow oil.
¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 1.90 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 3.04 (t, J = 7.0 Hz, 2H ), 3.28-3.30 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 4.10-4.17 (m, 1H), 4.28-4.47 (m, 1H), 4.50 (t, J = 7.0Hz, 2H), 5.13- 5.19 (m, 1H), 5.32-5.39 (m, 2H), 5.62 (dd, J = 8.7 and 8.9Hz, 1H), 6.97-7.27 (m, 8H), 7.40-7.55 (m, 3H), 7.99- 8.03 (m, 2H)
ESI m / z = 701 (M + Na)

実施例１７
２’−(４’−エチルベンジル)−５’−(メトキシメチルオキシ)フェニル２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
実施例１と同様の操作を行うことにより無色ガム状の表題化合物を収率23％にて得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ(300MHz, CDCl₃)：δ 1.20 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.90 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.59 (q, J = 7.6Hz, 2H), 3.21-3.31 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 4.13 (dd, J = 3.7 and 11.8Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 5.1 and 11.8Hz, 1H), 5.12-5.20 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.28 (d, J = 8.7Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 9.5 and 10.3Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 8.7 and 9.0Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 2.3 and 8.4Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.3Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.02-7.11 (m, 4H)
ＥＳＩｍ／ｚ = 641 (M+Na) Example 17
2 ′-(4′-Ethylbenzyl) -5 ′-(methoxymethyloxy) phenyl Production of 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-5-thio-β-D-glucopyranoside As in Example 1. As a result, a colorless gum-like title compound was obtained in a yield of 23%.
¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.90 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.06 (s, 3H ), 2.59 (q, J = 7.6Hz, 2H), 3.21-3.31 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 4.13 (dd, J = 3.7 and 11.8Hz, 1H) , 4.31 (dd, J = 5.1 and 11.8Hz, 1H), 5.12-5.20 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.28 (d, J = 8.7Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 9.5 and 10.3Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 8.7 and 9.0Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 2.3 and 8.4Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.3Hz, 1H), 6.96 (d , J = 8.4Hz, 1H), 7.02-7.11 (m, 4H)
ESI m / z = 641 (M + Na)

実施例１８
４’−ブロモ−２’−ベンゾイルフェニル２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース(200mg, 0.549mmol)、４−ブロモ−２−ベンゾイルフェノール(773mg, 2.79mmol)、トリフェニルホスフィン(191mg, 1.10mmol)及びトルエン(1.6 mL)の混合物に、氷冷下、ジエチルアゾジカルボキシレート(４０％トルエン溶液、0.48 mL, 1.10mmol)をゆっくり滴下した。室温で１２時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて精製し、表題化合物を得た。 Example 18
Preparation of 4′-bromo-2′-benzoylphenyl 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-5-thio-β-D-glucopyranoside 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-5 -A mixture of thio-D-glucopyranose (200 mg, 0.549 mmol), 4-bromo-2-benzoylphenol (773 mg, 2.79 mmol), triphenylphosphine (191 mg, 1.10 mmol) and toluene (1.6 mL) Below, diethyl azodicarboxylate (40% toluene solution, 0.48 mL, 1.10 mmol) was slowly added dropwise. After stirring at room temperature for 12 hours, the reaction mixture was concentrated and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 7: 3) to give the title compound.

¹Ｈ−ＮＭＲ（300MHz,CDCl₃）：δ 1.89 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 4.08-4.14 (m, 2H), 5.16-5.25 (m, 3H), 7.19 (d, J = 8.9Hz, 1H), 7.43-7.48 (m, 3H), 7.57-7.61 (m, 2H), 7.74-7.77 (m, 2H)
ＥＳＩｍ／ｚ = 645、647 (M＋Na) ¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 1.89 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 4.08-4.14 (m, 2H), 5.16-5.25 (m, 3H), 7.19 (d, J = 8.9Hz, 1H), 7.43-7.48 (m, 3H), 7.57-7.61 (m, 2H), 7.74-7.77 (m , 2H)
ESI m / z = 645, 647 (M + Na)

実施例１９
４’−クロロ−２’−ベンジルフェニル２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース(200mg, 0.549mmol)、４−クロロ−２−ベンジルフェノール(601mg, 2.75mmol)、トリフェニルホスフィン(191mg, 1.10mmol)及びトルエン(1.6 mL)の混合物に、氷冷下、ジエチルアゾジカルボキシレート(４０％トルエン溶液、0.48 mL, 1.10mmol)をゆっくり滴下した。室温で１２時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて精製し、表題化合物(173mg, 56%)を得た。 Example 19
Preparation of 4′-chloro-2′-benzylphenyl 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-5-thio-β-D-glucopyranoside 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-5 A mixture of thio-D-glucopyranose (200 mg, 0.549 mmol), 4-chloro-2-benzylphenol (601 mg, 2.75 mmol), triphenylphosphine (191 mg, 1.10 mmol) and toluene (1.6 mL) Below, diethyl azodicarboxylate (40% toluene solution, 0.48 mL, 1.10 mmol) was slowly added dropwise. After stirring at room temperature for 12 hours, the reaction mixture was concentrated and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 7: 3) to give the title compound (173 mg, 56%).

¹Ｈ−ＮＭＲ（300MHz,CDCl₃）：δ 1.91 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 3.28 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 4.14 (dd, J = 3.7, 12.0Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 5.3, 12.0Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 8.8, 9.5Hz, 1H), 5.31 (d, J = 8.6Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 9.5, 10.3Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 8.6, 8.8Hz, 1H), 7.03-7.35 (m, 8H)
ＥＳＩｍ／ｚ = 587、589 (M＋Na)
ｍｐ 111.0〜114.0℃ ¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 1.91 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 3.28 (m, 1H), 3.88 (s , 2H), 4.14 (dd, J = 3.7, 12.0Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 5.3, 12.0Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 8.8, 9.5Hz, 1H), 5.31 (d, J = 8.6Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 9.5, 10.3Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 8.6, 8.8Hz, 1H), 7.03-7.35 (m, 8H)
ESI m / z = 587, 589 (M + Na)
mp 111.0-114.0 ° C

実施例２０
２’−(４’−エチルベンジル)フェニル２,４,６−トリ−Ｏ−ピバロイル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２,４,６−トリ−Ｏ−ピバロイル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース(200mg, 0.446mmol)、２−(４−エチルベンジル)フェノール(473mg, 2.23mmol)、トリフェニルホスフィン(155mg, 0.892mmol)及びTHF(1.6 mL)の混合物に、室温でジエチルアゾジカルボキシレート(４０％トルエン溶液、0.39mL)をゆっくり滴下した。室温で１０時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）にて精製し、表題化合物(91mg, 32%)を得た。 Example 20
Preparation of 2 ′-(4′-ethylbenzyl) phenyl 2,4,6-tri-O-pivaloyl-5-thio-β-D-glucopyranoside 2,4,6-tri-O-pivaloyl-5-thio- To a mixture of D-glucopyranose (200 mg, 0.446 mmol), 2- (4-ethylbenzyl) phenol (473 mg, 2.23 mmol), triphenylphosphine (155 mg, 0.892 mmol) and THF (1.6 mL) at room temperature Dicarboxylate (40% toluene solution, 0.39 mL) was slowly added dropwise. After stirring at room temperature for 10 hours, the reaction mixture was concentrated and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 9: 1) to obtain the title compound (91 mg, 32%).

¹Ｈ−ＮＭＲ（300MHz,CDCl₃）：δ 1.16 (s, 9H), 1.19(s, 9H), 1.23 (s, 9H), 2.60 (q, J = 7.7Hz, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.62 (dd, J = 8.6, 9.2Hz, 1H), 3.83 (d, J = 15Hz, 1H), 3.93 (d, J = 15Hz, 1H), 4.22 (m 2H), 5.27 (dd, J = 9.2, 10.6Hz, 1H), 5.37 (d, J = 8.6Hz, 1H), 5.49 (t, J = 8.6Hz, 1H), 6.92-7.20 (m, 8H)
ＥＳＩｍ／ｚ = 665 (M＋Na) ¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 1.16 (s, 9H), 1.19 (s, 9H), 1.23 (s, 9H), 2.60 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 3.25 (m, 1H ), 3.62 (dd, J = 8.6, 9.2Hz, 1H), 3.83 (d, J = 15Hz, 1H), 3.93 (d, J = 15Hz, 1H), 4.22 (m 2H), 5.27 (dd, J = 9.2, 10.6Hz, 1H), 5.37 (d, J = 8.6Hz, 1H), 5.49 (t, J = 8.6Hz, 1H), 6.92-7.20 (m, 8H)
ESI m / z = 665 (M + Na)

実施例２１
２’−(４’−エチルベンジル)フェニル２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース(200mg, 0.33mmol)、２−(４−エチルベンジル)フェノール(347mg, 1.63mmol)、トリフェニルホスフィン(171mg, 0.65mmol)及びトルエン(2mL)の混合物に、室温でジエチルアゾジカルボキシレート(４０％トルエン溶液、284mg)をゆっくり滴下した。室温で１６.５時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、無色アモルファス状の表題化合物(41mg, 15%)を得た。 Example 21
Preparation of 2 ′-(4′-ethylbenzyl) phenyl 2,3,4,6-tetra-O-benzoyl-5-thio-β-D-glucopyranoside 2,3,4,6-tetra-O-benzoyl- To a mixture of 5-thio-D-glucopyranose (200 mg, 0.33 mmol), 2- (4-ethylbenzyl) phenol (347 mg, 1.63 mmol), triphenylphosphine (171 mg, 0.65 mmol) and toluene (2 mL) at room temperature. The diethyl azodicarboxylate (40% toluene solution, 284 mg) was slowly added dropwise. After stirring at room temperature for 16.5 hours, the reaction mixture was concentrated and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1) to give a colorless amorphous title compound (41 mg, 15% )

¹Ｈ−ＮＭＲ(300MHz, CDCl₃)：δ1.16 (t, J = 7.6Hz, 3H), 2.53 (q, J = 7.6Hz, 2H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.76 (d, J = 15.5Hz, 1H), 3.87 (d, J = 15.5Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 5.1 and 12.0Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 4.5 and 12.0Hz, 1H), 5.65 (d, J = 8.4Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 9.1 and 9.5Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 9.5 and 10.0Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 8.4 and 9.1Hz, 1H), 6.85-7.60 (m, 20H), 7.70-8.05 (m, 8H)
ＥＳＩｍ／ｚ = 829(M+Na) ¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.53 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.76 (d, J = 15.5Hz, 1H), 3.87 (d, J = 15.5Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 5.1 and 12.0Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 4.5 and 12.0Hz, 1H), 5.65 ( d, J = 8.4Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 9.1 and 9.5Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 9.5 and 10.0Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 8.4 and 9.1Hz, 1H ), 6.85-7.60 (m, 20H), 7.70-8.05 (m, 8H)
ESI m / z = 829 (M + Na)

実施例２２
５’−アセチルオキシメチル−２’−(４’−エチルベンジル)フェニル２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース(1.0g, 2.7mmol)、５−アセチルオキシメチル−２−(４−エチルベンジル)フェノール(1.5g, 5.3mmol)、トリフェニルホスフィン(941mg, 5.4mmol)及びトルエン(5mL)の混合物に、室温でジイソプロピルアゾジカルボキシレート(４０％トルエン溶液、3.2mL)を氷冷下滴下した。室温で２２時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）にて精製し、無色アモルファス状の表題化合物(670mg, 39%)を得た。 Example 22
Preparation of 5′-acetyloxymethyl-2 ′-(4′-ethylbenzyl) phenyl 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-5-thio-β-D-glucopyranoside 2,3,4,6 -Tetra-O-acetyl-5-thio-D-glucopyranose (1.0 g, 2.7 mmol), 5-acetyloxymethyl-2- (4-ethylbenzyl) phenol (1.5 g, 5.3 mmol), triphenylphosphine ( 941 mg, 5.4 mmol) and toluene (5 mL) were added dropwise diisopropyl azodicarboxylate (40% toluene solution, 3.2 mL) at room temperature under ice cooling. After stirring at room temperature for 22 hours, the reaction mixture was concentrated and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 6: 4) to give the colorless amorphous title compound (670 mg, 39%). Obtained.

¹Ｈ−ＮＭＲ（200MHz,CDCl₃）：δ 1.20 (t, J = 7.7Hz, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.01(s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.60 (q, J = 7.7Hz, 2H), 3.29 (ddd, J = 4.0, 5.2, 10.1Hz, 1H), 3.86-3.92 (m, 2H), 4.13 (dd, J = 4.0, 12.0Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 5.2, 12.0Hz, 1H), 5.05-5.07 (m, 2H), 5.17 (dd, J = 8.8, 9.4Hz, 1H), 5.33 (d, J = 8.8Hz, 1H), 5.40 (dd, J = 9.4, 10.1Hz, 1H), 5.61 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.95-7.15 (m, 7H)
ＥＳＩｍ／ｚ = 653 (M＋Na) ¹ H-NMR (200 MHz, CDCl ₃ ): δ 1.20 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.06 (s, 3H ), 2.11 (s, 3H), 2.60 (q, J = 7.7Hz, 2H), 3.29 (ddd, J = 4.0, 5.2, 10.1Hz, 1H), 3.86-3.92 (m, 2H), 4.13 (dd, J = 4.0, 12.0Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 5.2, 12.0Hz, 1H), 5.05-5.07 (m, 2H), 5.17 (dd, J = 8.8, 9.4Hz, 1H), 5.33 (d , J = 8.8Hz, 1H), 5.40 (dd, J = 9.4, 10.1Hz, 1H), 5.61 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.95-7.15 (m, 7H)
ESI m / z = 653 (M + Na)

実施例２３（化合物１）
２’−(４’−エチルベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２’−(４’−エチルベンジル)フェニル２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド(310mg, 0.555 mmol)とメタノール(5 mL)の混合物にナトリウムメトキシド(30mg, 0.555 mmol)を加え、室温にて１０時間攪拌した。反応液にDowex-50Wx８イオン交換樹脂を加え中和し、混合物を濾過した。得られたろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製し、無色粉末状の表題化合物(170 mg, 78%)を得た。 Example 23 (Compound 1)
Preparation of 2 ′-(4′-ethylbenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside 2 ′-(4′-ethylbenzyl) phenyl 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-5-thio Sodium methoxide (30 mg, 0.555 mmol) was added to a mixture of -β-D-glucopyranoside (310 mg, 0.555 mmol) and methanol (5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 10 hours. The reaction solution was neutralized by adding Dowex-50Wx8 ion exchange resin, and the mixture was filtered. The obtained filtrate was concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 20: 1) to obtain the title compound (170 mg, 78%) as a colorless powder.

¹Ｈ−ＮＭＲ（300MHz, MeOH-d₄）：δ 1.19 (t, J = 7.3Hz, 3H), 2.58 (q, J = 7.3Hz, 2H), 2.88-2.95 (m, 1H), 3.29-3.31 (m, 1H), 3.55−3.60 (m, 1H), 3.74-3.83 (m, 2H), 3.90-3.93 (m, 1H), 3.97-3.99 (m, 2H), 5.17 (d, J = 8.5Hz, 1H), 6.91 (dt, J = 1.2, 7.4Hz, 1H), 7.10-7.19 (m, 6H), 7.27 (d, J = 7.9Hz, 1H)
ＥＳＩｍ／ｚ = 389 (M-H)
ｍｐ 154.0−160.0℃ ¹ H-NMR (300 MHz, MeOH-d ₄ ): δ 1.19 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.58 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.88-2.95 (m, 1H), 3.29-3.31 (m, 1H), 3.55-3.60 (m, 1H), 3.74-3.83 (m, 2H), 3.90-3.93 (m, 1H), 3.97-3.99 (m, 2H), 5.17 (d, J = 8.5Hz , 1H), 6.91 (dt, J = 1.2, 7.4Hz, 1H), 7.10-7.19 (m, 6H), 7.27 (d, J = 7.9Hz, 1H)
ESI m / z = 389 (MH)
mp 154.0-160.0 ° C

実施例２４（化合物１）
２’−(４’−エチルベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
４’,６’−ジブロモ−２’−(４’−エチルベンジル)フェニル２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド(410mg, 0.572mmol)、炭酸カリウム(158mg, 1.15mmol)、１０％パラジウム活性炭(５０％wet、200mg)、メタノール(20mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で２０時間撹拌した。反応液中の不溶物をセライトを通してろ過し、そのろ液を濃縮した。得られた残渣をメタノール−水から再結晶し無色粉末状の表題化合物(177mg, 79%)を得た。 Example 24 (Compound 1)
Preparation of 2 ′-(4′-ethylbenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside 4 ′, 6′-dibromo-2 ′-(4′-ethylbenzyl) phenyl 2,3,4,6-tetra A mixture of —O-acetyl-5-thio-β-D-glucopyranoside (410 mg, 0.572 mmol), potassium carbonate (158 mg, 1.15 mmol), 10% palladium on activated carbon (50% wet, 200 mg), methanol (20 mL) was hydrogenated. Stir for 20 hours at room temperature under atmosphere. Insoluble matters in the reaction solution were filtered through celite, and the filtrate was concentrated. The obtained residue was recrystallized from methanol-water to give the title compound (177 mg, 79%) as a colorless powder.

¹Ｈ−ＮＭＲ（300MHz, MeOH-d₄）：δ 1.19 (t, J = 7.3Hz, 3H), 2.58 (q, J = 7.3Hz, 2H), 2.88-2.95 (m, 1H), 3.29-3.31 (m, 1H), 3.55-3.60 (m, 1H), 3.74-3.83 (m, 2H), 3.90-3.93 (m, 1H), 3.97-3.99 (m, 2H), 5.17 (d, J = 8.5Hz, 1H), 6.91 (dt, J = 1.2, 7.4Hz, 1H), 7.10-7.19 (m, 6H), 7.27 (d, J = 7.9Hz, 1H)
ＥＳＩｍ／ｚ = 389 (M-H)
ｍｐ 156.5〜157.5℃ ¹ H-NMR (300 MHz, MeOH-d ₄ ): δ 1.19 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.58 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.88-2.95 (m, 1H), 3.29-3.31 (m, 1H), 3.55-3.60 (m, 1H), 3.74-3.83 (m, 2H), 3.90-3.93 (m, 1H), 3.97-3.99 (m, 2H), 5.17 (d, J = 8.5Hz , 1H), 6.91 (dt, J = 1.2, 7.4Hz, 1H), 7.10-7.19 (m, 6H), 7.27 (d, J = 7.9Hz, 1H)
ESI m / z = 389 (MH)
mp 156.5-157.5 ° C

実施例２５（化合物１３）
２’−(４’−エチルベンジル)−４’−(ヒドロキシメチル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
リチウムアルミニウムハイドライド(90mg, 2.37mmol)及びテトラヒドロフラン(5mL)の混合物に氷冷下、２’−(４’−エチルベンジル)−４’−(メトキシカルボニル)フェニル２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド(293mg, 0.475mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を加えて室温で２時間攪拌した。反応液に少量の酢酸エチルと水を加えてしばらく攪拌した後にクロロホルムで抽出して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール＝９:１）にて精製し、無色粉末の表題化合物(55mg, 28%)を得た。 Example 25 (Compound 13)
Preparation of 2 ′-(4′-ethylbenzyl) -4 ′-(hydroxymethyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside A mixture of lithium aluminum hydride (90 mg, 2.37 mmol) and tetrahydrofuran (5 mL) was cooled with ice. Of 2 ′-(4′-ethylbenzyl) -4 ′-(methoxycarbonyl) phenyl 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-5-thio-β-D-glucopyranoside (293 mg, 0.475 mmol) Tetrahydrofuran (10 mL) solution was added and stirred at room temperature for 2 hours. A small amount of ethyl acetate and water were added to the reaction solution and stirred for a while, followed by extraction with chloroform and drying over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 9: 1) to obtain the title compound (55 mg, 28%) as a colorless powder.

¹Ｈ−ＮＭＲ(300MHz, CD₃OD)：δ 1.19 (t, J = 7.6Hz, 3H), 2.57 (q, J = 7.6Hz, 2H), 2.87-2.95 (m, 1H), 3.28-3.33 (m, 1H), 3.57 (dd, J = 8.9 and 10.3Hz, 1H), 3.73-3.83 (m, 2H), 3.88-4.03 (m, 3H), 4.47 (s, 2H), 5.17 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.04-7.19 (m, 6H), 7.25 (d, J = 8.4Hz, 1H)
ＥＳＩｍ／ｚ = 443 (M+Na)
ｍｐ 202.5〜205.0℃ ¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD): δ 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.57 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.87-2.95 (m, 1H), 3.28-3.33 ( m, 1H), 3.57 (dd, J = 8.9 and 10.3Hz, 1H), 3.73-3.83 (m, 2H), 3.88-4.03 (m, 3H), 4.47 (s, 2H), 5.17 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.04-7.19 (m, 6H), 7.25 (d, J = 8.4Hz, 1H)
ESI m / z = 443 (M + Na)
mp 202.5 ~ 205.0 ℃

実施例２６（化合物２１）
２’−(４’−エチルベンジル)−５’−ヒドロキシフェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２’−(４’−エチルベンジル)−５’−(メトキシメチルオキシ)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド(115mg, 0.255mmol)及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物(15mg, 0.09mmol)の混合物を室温で２３時間、５０℃で１時間攪拌した後に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(23mg, 0.13mmol)を加えてさらに５０℃で５時間攪拌した。反応液にトリエチルアミン(0.5mL)を加えて、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール＝２０：１〜９:１）にて精製し、無色粉末の表題化合物(85mg, 82%)を得た。 Example 26 (Compound 21)
Preparation of 2 ′-(4′-ethylbenzyl) -5′-hydroxyphenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside 2 ′-(4′-ethylbenzyl) -5 ′-(methoxymethyloxy) phenyl 5-thio After stirring a mixture of β-D-glucopyranoside (115 mg, 0.255 mmol) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (15 mg, 0.09 mmol) at room temperature for 23 hours and at 50 ° C. for 1 hour, p-toluenesulfonic acid Monohydrate (23 mg, 0.13 mmol) was added and the mixture was further stirred at 50 ° C. for 5 hours. Triethylamine (0.5 mL) was added to the reaction solution, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 20: 1 to 9: 1) to give the title of a colorless powder. The compound (85 mg, 82%) was obtained.

¹Ｈ−ＮＭＲ(300MHz, CD₃OD)：δ 1.19 (t, J = 7.6Hz, 3H), 2.57 (q, J = 7.6Hz, 2H), 2.85-2.94 (m, 1H), 3.24-3.33 (m, 1H), 3.56 (dd, J = 9.0 and 10.3Hz, 1H), 3.73-3.90 (m, 4H), 3.92 (dd, J = 3.7 and 7.8Hz, 1H), 5.08 (d, J = 8.7Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 2.3 and 8.2Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.3Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.00-7.10 (m, 4H)
ＥＳＩｍ／ｚ = 429 (M+Na)
ｍｐ 172.0〜173.5℃ ¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD): δ 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.57 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.85-2.94 (m, 1H), 3.24-3.33 ( m, 1H), 3.56 (dd, J = 9.0 and 10.3Hz, 1H), 3.73-3.90 (m, 4H), 3.92 (dd, J = 3.7 and 7.8Hz, 1H), 5.08 (d, J = 8.7Hz , 1H), 6.37 (dd, J = 2.3 and 8.2Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.3Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.00-7.10 (m, 4H)
ESI m / z = 429 (M + Na)
mp 172.0-173.5 ° C

実施例２７（化合物２３）
２’−(４’−エチルベンジル)フェニル６−Ｏ−メトキシカルボニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２’−(４’−エチルベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド(500mg, 1.33mmol)及び２,４,６−コリジン(５mL)の混合物に−４０℃にてクロロギ酸メチル(151mg, 1.6mmol)の塩化メチレン(0.5mL)溶液を加えた後に−１０℃まで１時間かけて昇温して、その後室温で２.５時間攪拌した。反応液を氷冷した１０％塩酸水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム:メタノール＝３０:１−２０：１−１０：１）にて精製し、無色粉末の表題化合物(340mg, 59%)を得た。 Example 27 (Compound 23)
Preparation of 2 ′-(4′-ethylbenzyl) phenyl 6-O-methoxycarbonyl 5-thio-β-D-glucopyranoside 2 ′-(4′-ethylbenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (500 mg , 1.33 mmol) and 2,4,6-collidine (5 mL) at −40 ° C., a solution of methyl chloroformate (151 mg, 1.6 mmol) in methylene chloride (0.5 mL) was added to −10 ° C. for 1 hour. The mixture was warmed over a period of time and then stirred at room temperature for 2.5 hours. The reaction mixture was poured into ice-cooled 10% aqueous hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 30: 1-20: 1-10: 1) to give the title compound (340 mg, 59%) as a colorless powder. Obtained.

¹Ｈ−ＮＭＲ(300MHz, CD₃OD)：δ 1.19 (t, J = 7.6Hz, 3H), 2.58 (q, J = 7.6Hz, 2H), 3.04-3.14 (m, 1H), 3.26-3.34 (m, 1H), 3.57 (dd, J = 9.2 and 10.3Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.76-3.85 (m, 1H), 3.92 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 14.0Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 6.2 and 11.3Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 3.3 and 11.3Hz, 1H), 5.19 (d, J = 8.7Hz, 1H), 6.88−6.95 (m, 1H), 7.02-7.28 (m, 7H)
ＥＳＩｍ／ｚ = 471 (M+Na)
ｍｐ 102.0〜104.5℃ ¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD): δ 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.58 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.04-3.14 (m, 1H), 3.26-3.34 ( m, 1H), 3.57 (dd, J = 9.2 and 10.3Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.76-3.85 (m, 1H), 3.92 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.99 (d , J = 14.0Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 6.2 and 11.3Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 3.3 and 11.3Hz, 1H), 5.19 (d, J = 8.7Hz, 1H), 6.88 −6.95 (m, 1H), 7.02-7.28 (m, 7H)
ESI m / z = 471 (M + Na)
mp 102.0-104.5 ° C

実施例２８（化合物３９）
２’−(４’−エチルベンジル)−５’−(ヒドロキシメチル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
５’−アセチルオキシメチル−２’−(４’−エチルベンジル)フェニル２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド(660mg, 1.05mmol)とメタノール：トリエチルアミン：水（５：１：１；6mL）の混合物を室温で１２時間撹拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝８：１）にて精製し、無色粉末の表題化合物(120mg, 27%)を得た。 Example 28 (Compound 39)
Preparation of 2 ′-(4′-ethylbenzyl) -5 ′-(hydroxymethyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside 5′-acetyloxymethyl-2 ′-(4′-ethylbenzyl) phenyl 2, A mixture of 3,4,6-tetra-O-acetyl-5-thio-β-D-glucopyranoside (660 mg, 1.05 mmol) and methanol: triethylamine: water (5: 1: 1; 6 mL) is stirred at room temperature for 12 hours. did. The residue obtained by concentrating the reaction solution was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 8: 1) to obtain the title compound (120 mg, 27%) as a colorless powder.

¹Ｈ−ＮＭＲ(300MHz, CD₃OD)：δ 1.19 (t, J = 7.6Hz, 3H), 2.57 (q, J = 7.6Hz, 2H), 2.92 (ddd, J = 3.6, 6.2, 10.2Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 9.0, 10.2Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 6.2, 11.3Hz, 1H), 3.81 (t, J = 8.9Hz, 1H), 3.90-4.01 (m, 3H), 4.57 (s, 2H), 5.19 (d, J = 8.7Hz, 1H), 6.91 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.06 (m, J_AB = 8.3Hz, 2H), 7.10 (m, J_AB = 8.3Hz, 2H), 7.29 (s, 1H)
ＥＳＩｍ／ｚ = 443 (M+Na)
ｍｐ 206.0〜211.0℃ ¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD): δ 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.57 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.92 (ddd, J = 3.6, 6.2, 10.2 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 9.0, 10.2Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 6.2, 11.3Hz, 1H), 3.81 (t, J = 8.9Hz, 1H), 3.90-4.01 (m, 3H ), 4.57 (s, 2H), 5.19 (d, J = 8.7Hz, 1H), 6.91 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.06 (m, J _AB = 8.3Hz, 2H), 7.10 ( m, J _AB = 8.3Hz, 2H), 7.29 (s, 1H)
ESI m / z = 443 (M + Na)
mp 206.0-211.0 ° C

実施例２９（化合物２２）
２’−[３’−(ベンゾフラン−５’−イル)−１’−オキソプロピル]−３’−ヒドロキシ−５’−メチルフェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース (200mg, 0.55mmol)、２−アセチル−５−メチルレゾルシノール (182mg, 1.10mmol)、トリフェニルホスフィン (288mg, 1.10mmol)及びトルエン (2mL)の混合物に、氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(４０％トルエン溶液、555mg)をゆっくり滴下した。室温で１８時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０−５０：５０）にて精製し、淡黄色粉末状の２−アセチル−３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（82mg, 28%）を得た。 Example 29 (Compound 22)
Preparation of 2 ′-[3 ′-(Benzofuran-5′-yl) -1′-oxopropyl] -3′-hydroxy-5′-methylphenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside 2,3,4 6-tetra-O-acetyl-5-thio-D-glucopyranose (200 mg, 0.55 mmol), 2-acetyl-5-methylresorcinol (182 mg, 1.10 mmol), triphenylphosphine (288 mg, 1.10 mmol) and toluene ( 2 ml), diisopropyl azodicarboxylate (40% toluene solution, 555 mg) was slowly added dropwise under ice cooling. After stirring at room temperature for 18 hours, the reaction mixture was concentrated and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 70: 30-50: 50) to give 2-acetyl- 3-Hydroxy-5-methylphenyl 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-5-thio-β-D-glucopyranoside (82 mg, 28%) was obtained.

¹Ｈ−ＮＭＲ(300MHz, CDCl₃)：δ 2.00 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.30-3.38 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.15 (dd, J = 3.4 and 12.0Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 5.0 and 12.0Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 9.1 and 9.4Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 9.4 and 9.6Hz, 1H), 5.52 (d, J = 8.9Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 8.9 and 9.1Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 13.14 (s, 1H)
ＥＳＩｍ／ｚ = 535 (M+Na)
ｍｐ 162.5〜164.5℃ ¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 2.00 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.61 (s , 3H), 3.30-3.38 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.15 (dd, J = 3.4 and 12.0Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 5.0 and 12.0Hz, 1H), 5.20 ( dd, J = 9.1 and 9.4Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 9.4 and 9.6Hz, 1H), 5.52 (d, J = 8.9Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 8.9 and 9.1Hz, 1H) ), 6.42 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 13.14 (s, 1H)
ESI m / z = 535 (M + Na)
mp 162.5-164.5 ° C

次に、２’−アセチル−３’−ヒドロキシ−５’−メチルフェニル２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド (400mg, 0.76mmol)及びエタノール (4mL)の混合物に室温で５０％水酸化カリウム水溶液 (450μL)を加えた。室温で５分間攪拌した後、５−ホルミルベンゾフラン (125mg, 0.86mmol)を室温で加えた。室温でさらに２２時間攪拌した後に４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジン (93mg, 0.76mmol)及び１０％白金−炭素 (100mg)を加え、水素雰囲気下、室温で１７．５時間攪拌した。不溶物をろ過後、１０％塩酸で中和し、生じた不溶物をろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、淡黄色粉末の２−[３−(ベンゾフラン−５−イル)−１−オキソ−２−プロペニル]−３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド (116mg, 33%)を得た。
ｍｐ 170.5〜177.5℃ Next, 2′-acetyl-3′-hydroxy-5′-methylphenyl 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-5-thio-β-D-glucopyranoside (400 mg, 0.76 mmol) and ethanol ( 4 mL) was added 50% aqueous potassium hydroxide solution (450 μL) at room temperature. After stirring at room temperature for 5 minutes, 5-formylbenzofuran (125 mg, 0.86 mmol) was added at room temperature. After further stirring for 22 hours at room temperature, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine (93 mg, 0.76 mmol) and 10% platinum-carbon (100 mg) were added, and the mixture was stirred for 17.5 hours at room temperature in a hydrogen atmosphere. The insoluble material was filtered, neutralized with 10% hydrochloric acid, and the resulting insoluble material was filtered. The filtrate was extracted with ethyl acetate and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 10: 1) to give 2- [3- (benzofuran-5-yl) -1- Oxo-2-propenyl] -3-hydroxy-5-methylphenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (116 mg, 33%) was obtained.
mp 170.5-177.5 ° C

上記で得た２’−[３’−(ベンゾフラン−５’−イル)−１’−オキソ−２−プロペニル]−３’−ヒドロキシ−５’−メチルフェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド (105mg, 0.23mmol)及びメタノール (5mL)の混合物に１０％白金−炭素 (100mg)を加え、水素雰囲気下、室温で１９時間攪拌した。不溶物をろ過後、ろ液を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１−９：１）にて精製し、表題化合物 (47mg, 43%)を得た。 2 ′-[3 ′-(Benzofuran-5′-yl) -1′-oxo-2-propenyl] -3′-hydroxy-5′-methylphenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside obtained above ( 105%, 0.23 mmol) and methanol (5 mL) were added with 10% platinum-carbon (100 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 19 hours in a hydrogen atmosphere. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was evaporated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 20: 1-9: 1) to give the title compound (47 mg, 43%) Got.

¹Ｈ−ＮＭＲ(300MHz, DMSO-d₆)： δ 2.27 (s, 3H), 2.90-3.02 (m, 2H), 3.08-3.18 (m, 1H), 3.27-3.40 (m, 3H), 3.52-3.60 (m, 2H), 3.75-3.85 (m, 1H), 4.06-4.13 (m, 1H), 4.73 (t, J = 5.4Hz, 1H), 5.04 (d, J = 4.8Hz, 1H), 5.09 (d, J = 4.5Hz, 1H), 5.36 (d, J = 8.9Hz, 1H), 5.44 (d, J = 4.7Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.88 (dd, J = 0.9 and 2.2Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 1.7 and 8.4Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.52-7.56 (m, 1H), 7.94 (d, J = 2.2Hz, 1H), 11.88 (brs, 1H)
ＥＳＩｍ／ｚ=497(M+Na)
ｍｐ 171.0〜175.0℃ ¹ H-NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 2.27 (s, 3H), 2.90-3.02 (m, 2H), 3.08-3.18 (m, 1H), 3.27-3.40 (m, 3H), 3.52- 3.60 (m, 2H), 3.75-3.85 (m, 1H), 4.06-4.13 (m, 1H), 4.73 (t, J = 5.4Hz, 1H), 5.04 (d, J = 4.8Hz, 1H), 5.09 (d, J = 4.5Hz, 1H), 5.36 (d, J = 8.9Hz, 1H), 5.44 (d, J = 4.7Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.88 (dd, J = 0.9 and 2.2Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 1.7 and 8.4Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.52-7.56 (m, 1H), 7.94 ( d, J = 2.2Hz, 1H), 11.88 (brs, 1H)
ESI m / z = 497 (M + Na)
mp 171.0-175.0 ° C

実施例３０（化合物３４）
２’−(p−トルイジノ)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース (500mg, 1.37mmol)、２−ニトロフェノール (382mg, 2.74mmol)、トリフェニルホスフィン (477mg, 2.74mmol)及びトルエン (2.5mL)の混合物に、氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(４０％トルエン溶液、1.62mL)をゆっくり滴下した。室温で５．５時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０）にて精製し、淡黄色粉末状の２’−ニトロフェニル２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（445mg, 67%）を得た。
ＥＳＩｍ／ｚ=508(M+Na)
ｍｐ 170.0〜171.5℃ Example 30 (Compound 34)
Preparation of 2 ′-(p-toluidino) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-5-thio-D-glucopyranose (500 mg, 1.37 mmol), 2 -Diisopropyl azodicarboxylate (40% toluene solution, 1.62 mL) was slowly added dropwise to a mixture of nitrophenol (382 mg, 2.74 mmol), triphenylphosphine (477 mg, 2.74 mmol) and toluene (2.5 mL) under ice-cooling. did. After stirring at room temperature for 5.5 hours, the reaction mixture was concentrated, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 70: 30) to give 2′-nitrophenyl 2 in the form of a pale yellow powder. , 3,4,6-Tetra-O-acetyl-5-thio-β-D-glucopyranoside (445 mg, 67%) was obtained.
ESI m / z = 508 (M + Na)
mp 170.0-171.5 ° C

次に、２’−ニトロフェニル２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド(445mg, 0.917mmol)、メタノール (４mL)、１0％パラジウムカーボン(40mg)の混合物を、水素雰囲気下、室温で２４時間攪拌した。不溶物をろ過後、ろ液を減圧下留去して淡褐色アモルファス状の２’−アミノフェニル２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド(281mg, 82%)を得た。
ＥＳＩｍ／ｚ=478(M+Na) Next, 2′-nitrophenyl 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-5-thio-β-D-glucopyranoside (445 mg, 0.917 mmol), methanol (4 mL), 10% palladium carbon (40 mg) The mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 24 hours. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was evaporated under reduced pressure to give pale brown amorphous 2′-aminophenyl 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-5-thio-β-D-glucopyranoside (281 mg 82%).
ESI m / z = 478 (M + Na)

次に、２’−アミノフェニル２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド(65mg, 0.143mmol)、４−メチルフェニルボリックアシド(19mg, 0.143mmol)、Cu(OAc)₂ (26mg, 0.143mmol)、モレキュラーシーブス４Ａ(1g)、トルエン(1mL)の混合物を３分間撹拌した後に、トリエチルアミン(78ul, 0.715mmol)及びピリジン(56ul, 0.715mmol)を加え室温にて２１時間撹拌した。不溶物をろ過後、ろ液を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、２’−(p−トルイジノ)フェニル２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド(67mg, 86%)を得た。
ＥＳＩｍ／ｚ=568(M+Na)
ｍｐ 112.0〜115.0℃ Next, 2′-aminophenyl 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-5-thio-β-D-glucopyranoside (65 mg, 0.143 mmol), 4-methylphenylboric acid (19 mg, 0.143 mmol) , Cu (OAc) ₂ (26 mg, 0.143 mmol), molecular sieves 4A (1 g), toluene (1 mL) was stirred for 3 minutes, and then triethylamine (78 ul, 0.715 mmol) and pyridine (56 ul, 0.715 mmol) were added. Stir at room temperature for 21 hours. The insoluble material was filtered off, the filtrate was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1) to give 2 ′-(p-toluidino) phenyl 2, 3,4,6-tetra-O-acetyl-5-thio-β-D-glucopyranoside (67 mg, 86%) was obtained.
ESI m / z = 568 (M + Na)
mp 112.0-115.0 ° C

次に、２’−(p−トルイジノ)フェニル２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド(67mg, 0.123mmol)、メタノール(1.0mL)の混合物に１M NaOMe(12ul, 0.012mmol)を加え室温で３時間撹拌した。ドライアイスを加え中和した後に、反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、表題化合物 (24mg, 53%)を得た。 Next, to a mixture of 2 ′-(p-toluidino) phenyl 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-5-thio-β-D-glucopyranoside (67 mg, 0.123 mmol) and methanol (1.0 mL) 1M NaOMe (12ul, 0.012mmol) was added and stirred at room temperature for 3 hours. After neutralizing with dry ice, the reaction solution was concentrated and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 10: 1) to obtain the title compound (24 mg, 53%).

¹Ｈ−ＮＭＲ(300MHz, CD₃OD)：δ 2.27 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 3.27 (t, J = 9.0Hz, 1H), 3.57 (t, J = 9.0, 10.2Hz, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.84 (t, J = 9.0Hz, 1H), 3.93(m, 1H), 4.96 (d, J = 9.0Hz, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 7.05 (m, 4H), 7.17 (m, 1H), 7.24 (m, 1H)
ＥＳＩｍ／ｚ=400(M+Na)
ｍｐ 152.0〜153.0℃ ¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD): δ 2.27 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 3.27 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 9.0, 10.2 Hz, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.84 (t, J = 9.0Hz, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.96 (d, J = 9.0Hz, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.90 ( m, 1H), 7.05 (m, 4H), 7.17 (m, 1H), 7.24 (m, 1H)
ESI m / z = 400 (M + Na)
mp 152.0-153.0 ° C

実施例３１
(２R,３R,４S,５S,６R)−２−[２−(４−エチルベンジル)フェノキシ]−６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−２H−チオピラン−３,４,５−トリオール１−オキシドの製造
２’−(４’−エチルベンジル)フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド(100mg, 0.256mmol)とクロロホルムの混合物に、０℃にてｍ−ＣＰＢＡ (60mg, 0.269mmol)を加え、３０分攪拌した。反応液にシリカゲル (1g) を加え、減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、無色粉末の表題化合物(81mg, 78%)を64／36のジアステレオマー混合物として得た。 Example 31
Preparation of (2R, 3R, 4S, 5S, 6R) -2- [2- (4-ethylbenzyl) phenoxy] -6- (hydroxymethyl) tetrahydro-2H-thiopyran-3,4,5-triol 1-oxide M-CPBA (60 mg, 0.269 mmol) was added to a mixture of 2 ′-(4′-ethylbenzyl) phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside (100 mg, 0.256 mmol) and chloroform at 0 ° C. for 30 minutes. Stir. Silica gel (1 g) was added to the reaction mixture, and the residue obtained by evaporation under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 10: 1) to give the title compound (81 mg, 78%) as a colorless powder. Was obtained as a 64/36 diastereomeric mixture.

¹Ｈ−ＮＭＲ(300MHz, CD₃OD)：δ 1.19 and 1.20 (t, J = 7.8Hz, 3H), 2.59 (q, J = 7.8Hz, 2H), 2.80-3.00 (m, 1H), 3.52−3.70 (m, 2H), 3.87−4.86 (m, 5H), 5.10 (d, J = 9.8Hz, 0.64H, H-1ax), 5.30 (d, J = 9.8Hz, 0.36H, H-1eq), 6.90−7.37 (m, 8H)
ＥＳＩｍ／ｚ=429 (M+Na) ¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD): δ 1.19 and 1.20 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 2.59 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 2.80-3.00 (m, 1H), 3.52− 3.70 (m, 2H), 3.87−4.86 (m, 5H), 5.10 (d, J = 9.8Hz, 0.64H, H-1ax), 5.30 (d, J = 9.8Hz, 0.36H, H-1eq), 6.90−7.37 (m, 8H)
ESI m / z = 429 (M + Na)

相当する出発原料と反応物を用い、上記実施例と同様な操作を行なうことにより、下記表に示す本発明に係る化合物を得た。上記実施例で得た本発明に係る化合物を合わせ表１〜２４に示した。 The corresponding compounds according to the present invention shown in the following table were obtained by carrying out the same operations as in the above Examples using the corresponding starting materials and reactants. The compounds according to the present invention obtained in the above Examples are shown in Tables 1 to 24.

試験例１
文献（Aanal. Biochem., 第201巻, 301項, 1984年）記載の方法に準じて調製したラット腎刷子縁膜小胞（brush border membrane vehicle: BBMV）の懸濁液（蛋白濃度4mg/mL）50μLを37℃、2分プレインキュベーションした後、これに、DMSOに溶解した披験化合物（DMSO終濃度１％）及び100mM Mannitol、100mM NaSCN又はKSCN、10mM HEPES/Tris pH 7.4、D-グルコース(終濃度0.1mM)、D-[6-³H]グルコース(Amersham) １μCiを混合した反応液150μLを加えた。37℃で5秒間反応を行った後、反応混合物に氷冷した１mLの反応停止液(150mM NaCl、10mM HEPES/Tris pH7.4、0.3mMフロリジン)を加えて反応を停止させた後、直ちにpore size0.45μmのメンブレンフィルター(HAWP02500、Millipore)を用いて、急速濾過を行い、BBMVを分離した。そのメンブレンフィルターを氷冷した反応停止液4.5mLで３回洗浄し、十分に乾燥してから液体シンチレーションカウンター(Beckman)を用いて放射活性の測定を行いメンブレンフィルター上のBBMVに取り込まれたグルコース量を定量した。
化合物無添加時のグルコース取り込み量を１００％とし、化合物を添加した時のグルコース取り込み量が５０％阻害される化合物濃度（ＩＣ₅₀値）を算出した。
その結果を表２５に示した。 Test example 1
Suspension of rat kidney border membrane vehicle (BBMV) prepared according to the method described in the literature (Aanal. Biochem., 201, 301, 1984) (protein concentration 4 mg / mL) ) After incubating 50 μL at 37 ° C. for 2 minutes, the test compound dissolved in DMSO (DMSO final concentration 1%) and 100 mM Mannitol, 100 mM NaSCN or KSCN, 10 mM HEPES / Tris pH 7.4, D-glucose ( 150 μL of a reaction solution mixed with 1 μCi of final concentration 0.1 mM) and D- [6- ³ H] glucose (Amersham) was added. After reacting at 37 ° C. for 5 seconds, the reaction mixture was quenched with 1 mL of an ice-cold reaction stop solution (150 mM NaCl, 10 mM HEPES / Tris pH 7.4, 0.3 mM phlorizin), and immediately after pore reaction. Using a 0.45 μm size membrane filter (HAWP02500, Millipore), rapid filtration was performed to separate BBMV. The membrane filter was washed three times with 4.5 mL of ice-cold reaction stop solution, dried thoroughly, and then the radioactivity was measured using a liquid scintillation counter (Beckman), and the amount of glucose incorporated into the BBMV on the membrane filter Was quantified.
Taking the glucose uptake when no compound was added as 100%, the compound concentration (IC ₅₀ value) at which the glucose uptake when the compound was added was inhibited by 50% was calculated.
The results are shown in Table 25.

試験例２［血糖低下作用確認試験］
1）病態動物及び正常対照動物の作製
７週齢のSD/IGSラット(日本チャールスリバー株式会社、雄性)について約16時間の絶食処置を行った後、ラット46匹にエーテル麻酔下でストレプトゾトシン(STZ)50mg/kgを尾静脈内投与し、病態動物を作製した。同様にラット６匹にエーテル麻酔下、1.25mmol/Lクエン酸生理食塩液１mL/kgを尾静脈内投与し、正常対照動物とした。STZまたは1.25mmol/Lクエン酸生理食塩液投与１週後（８週齢）、ラットを血糖低下試験に供した。 Test Example 2 [Confirmation of blood glucose lowering effect]
1) Preparation of diseased animals and normal control animals Seven weeks old SD / IGS rats (Nippon Charles River Co., Ltd., male) were fasted for about 16 hours, and then 46 rats were streptozotocin (STZ) under ether anesthesia. ) 50 mg / kg was administered into the tail vein to produce a diseased animal. Similarly, 6 rats were administered with 1 mL / kg of 1.25 mmol / L citrate physiological saline in the tail vein under ether anesthesia to serve as normal control animals. One week after administration of STZ or 1.25 mmol / L citrate physiological saline (8 weeks old), the rats were subjected to a hypoglycemic test.

2）血糖低下試験
試験前日の午前中、以下記載の採血法及び血糖値測定法に従い、STZによる糖尿病の発症を確認した。さらに各群の血糖値の平均値と分散に出来る限り差が生じないよう群分けし、１群あたりの匹数を６匹とした。
試験当日の午前中、試験物質は、0.5％カルボキシメチルセルロース(CMC)水溶液に懸濁し、３mg/５mLの濃度に調製した。ラットの体重を測定後、調製した試験物質懸濁液をラット経口投与用ゾンデにて５mL/kgの容量で強制経口投与し、対照群には0.5％CMC水溶液のみ投与した。採血は，試験物質投与直前（０time）及び、経口投与１，２，４，８，24時間後の計６点で実施した。尚、試験は自由摂食、摂水下で行った。
採血は、エーテル麻酔下で病態動物18匹の眼窩静脈洞よりヘパリンコート採血管を用いて行い、血糖値は、グルコースCIIテストワコー(和光純薬株式会社)を用いて測定した。
その結果を図１に示した。 2) Blood glucose lowering test In the morning of the day before the test, the onset of diabetes due to STZ was confirmed according to the blood sampling method and blood glucose measurement method described below. Furthermore, the groups were divided so that there was as little difference as possible in the average value and dispersion of the blood glucose levels in each group, and the number of animals per group was 6.
In the morning of the test day, the test substance was suspended in a 0.5% aqueous carboxymethylcellulose (CMC) solution and adjusted to a concentration of 3 mg / 5 mL. After measuring the body weight of the rat, the prepared test substance suspension was forcibly administered orally in a volume of 5 mL / kg with a rat oral administration sonde, and only 0.5% CMC aqueous solution was administered to the control group. Blood was collected at a total of 6 points immediately before test substance administration (0 time) and 1, 2, 4, 8, and 24 hours after oral administration. The test was conducted under free feeding and drinking water.
Blood collection was performed using an heparin-coated blood collection tube from the orbital sinus of 18 pathological animals under ether anesthesia, and the blood glucose level was measured using Glucose CII Test Wako (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).
The results are shown in FIG.

本発明に係る５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物は、優れたＳＧＬＴ２の活性阻害作用を示し、糖尿病、糖尿病関連疾患、糖尿病性合併症等の予防又は治療するための医薬として有用である。 The 5-thio-β-D-glucopyranoside compound according to the present invention exhibits an excellent SGLT2 activity inhibitory action, and is useful as a medicament for preventing or treating diabetes, diabetes-related diseases, diabetic complications, and the like.

試験例２における血糖低下作用確認試験結果を示した図であり、縦軸に血糖値、横軸に時間を示した。It is the figure which showed the blood glucose lowering action confirmation test result in Test Example 2, and the vertical axis represents the blood glucose level and the horizontal axis represents time.

Claims

下記式で表される５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分とする医薬。

[式中、ｐは０又は１であり、Ｙは−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は同一又は異なって、
水素原子、Ｃ_2-10アシル基、Ｃ_7-10アラルキル基、Ｃ_2-6アルコキシカルボニル基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_2-10アシル基又はＣ_1-6アルコキシＣ_2-6アルコキシカルボニル基であり、
Ａｒは、−Ｘ-Ａ¹により置換されたアリール基であって、該アリール基はさらに同一又は異なった１〜４個の置換基により置換されてもよく、
その置換基は、ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ_1-6アルキル基；
−(ＣＨ₂)ｍ−Ｑ
｛式中、ｍは０〜４の整数であり、Ｑはホルミル基；アミノ基；ニトロ基；シアノ基；カルボキシル基；スルホン酸基；１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ_1-6アルコキシ基；Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ基；Ｃ_2-10アシルオキシ基；Ｃ_2-10アシル基；Ｃ_2-6アルコキシカルボニル基；Ｃ_1-6アルキルチオ基；Ｃ_1-6アルキルスルフィニル基；Ｃ_1-6アルキルスルホニル基；−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｈ；Ｃ_2-10アシルアミノ基；Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ基；Ｃ_1-6アルキルアミノ基；Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ_1-6アルキル)アミノ基；カルバモイル基；Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)アミノカルボニル基；若しくはＮ,Ｎ−ジ(Ｃ_1-6アルキル)アミノカルボニル基である｝；又は
１〜４個の置換基で置換されてもよい、Ｃ_3-7シクロアルキル基；Ｃ_3-7シクロアルキルオキシ基；アリール基；Ｃ_7-10アラルキル基；アリールオキシ基；Ｃ_7-10アラルキルオキシ基；Ｃ_7-10アラルキルアミノ基；ヘテロアリール基若しくは４〜６員ヘテロシクロアルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_1-6アルキル基及びＣ_1-6アルコキシ基からなる群から選択される）であり、
Ｘは−(ＣＨ₂)ｎ−、−ＣＯ(ＣＨ₂)ｎ−、−ＣＨ(ＯＨ)(ＣＨ₂)ｎ−、−Ｏ−(ＣＨ₂)ｎ−、−ＣＯＮＨ(ＣＨ₂)ｎ−、−ＮＨＣＯ(ＣＨ₂)ｎ−（ｎは０〜３の整数である）、−ＣＯＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−を示し、
Ａ¹は、同一又は異なった１〜４個の置換基により置換されてもよい、アリール基、ヘテロアリール基若しくは４〜６員ヘテロシクロアルキル基であり、
その置換基は、ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ_1-6アルキル基；
−(ＣＨ₂)ｍ’−Ｑ’
｛式中、ｍ’は０〜４の整数であり、Ｑ’はホルミル基；アミノ基；ニトロ基；シアノ基；カルボキシル基；スルホン酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ_1-6アルコキシ基；Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ基；Ｃ_2-10アシルオキシ基；Ｃ_2-10アシル基；Ｃ_2-6アルコキシカルボニル基；Ｃ_1-6アルキルチオ基；Ｃ_1-6アルキルスルフィニル基；Ｃ_1-6アルキルスルホニル基；−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｈ；Ｃ_2-10アシルアミノ基；Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ基；Ｃ_1-6アルキルアミノ基；Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ_1-6アルキル)アミノ基；カルバモイル基；Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)アミノカルボニル基；若しくはＮ,Ｎ−ジ(Ｃ_1-6アルキル)アミノカルボニル基である｝；及び
１〜４個の置換基で置換されてもよい、Ｃ_3-7シクロアルキル基；Ｃ_3-7シクロアルキルオキシ基；アリール基；Ｃ_7-10アラルキル基；アリールオキシ基；Ｃ_7-10アラルキルオキシ基；Ｃ_7-10アラルキルアミノ基；ヘテロアリール基若しくは４〜６員ヘテロシクロアルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_1-6アルキル基及びＣ_1-6アルコキシ基からなる群から選択される）である] A medicament comprising a 5-thio-β-D-glucopyranoside compound represented by the following formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient.

[Wherein p is 0 or 1, Y is —O— or —NH—,
R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are the same or different,
A hydrogen atom, a C _2-10 acyl group, a C _7-10 aralkyl group, a C _2-6 alkoxycarbonyl group, a C _1-6 alkoxy C _2-10 acyl group or a C _1-6 alkoxy C _2-6 alkoxycarbonyl group Yes,
Ar is an aryl group substituted by —X—A ¹ , and the aryl group may be further substituted by 1 to 4 substituents which are the same or different;
The substituent is a halogen atom; a hydroxyl group; a C _1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 4 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and a hydroxyl group;
- (CH ₂₎ m-Q
{In the formula, m is an integer of 0 to 4, Q is formyl group; an amino group; a nitro group; a cyano group; a carboxyl group; a sulfonic group; 1-4 good C ₁ optionally substituted by a halogen atom _-6 alkoxy groups; C _1-6 alkoxy C _1-6 alkoxy group; C _2-10 acyloxy; C _2-10 acyl group; C _2-6 alkoxycarbonyl group; C _1-6 alkylthio group; C _1-6 Alkylsulfinyl group; C _1-6 alkylsulfonyl group; —NHC (═O) H; C _2-10 acylamino group; C _1-6 alkylsulfonylamino group; C _1-6 alkylamino group; N, N-di ( C _1-6 alkyl) amino group; carbamoyl group; N- (C _1-6 alkyl) aminocarbonyl group; or N, N-di (C _1-6 alkyl) aminocarbonyl group}; or 1-4 of which may be substituted with a substituent, C _3-7 cycloalkyl group; C _3-7 cycloalkyl Oki Group; an aryl group; C _7-10 aralkyl group; an aryloxy group; C _7-10 aralkyloxy group; C _7-10 aralkyl-amino group; a heteroaryl group, or 4-6-membered heterocycloalkyl group (wherein the substituents Is selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxyl groups, C _1-6 alkyl groups and C _1-6 alkoxy groups),
X is _{- (CH 2) n -,} - CO (CH 2) n -, - CH (OH) (CH 2) n -, - O- (CH 2) n -, - CONH (CH 2) n-, -NHCO (CH ₂₎ n- (n is an integer of 0~3), - COCH = CH - , - S- or -NH- are shown,
A ¹ is an aryl group, a heteroaryl group or a 4-6 membered heterocycloalkyl group which may be substituted with 1 to 4 substituents which are the same or different,
The substituent is a halogen atom; a hydroxyl group; a C _1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 4 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and a hydroxyl group;
_{- (CH 2) m'-Q} '
{Wherein m ′ is an integer of 0 to 4, Q ′ is a formyl group; an amino group; a nitro group; a cyano group; a carboxyl group; a sulfonic acid group; C _1-6 alkoxy group optionally substituted by four substituents; C _1-6 alkoxy C _1-6 alkoxy group; C _2-10 acyloxy group; C _2-10 acyl group; C _2-6 alkoxycarbonyl groups; C _1-6 alkylthio group; C _1-6 alkylsulfinyl group; C _1-6 alkylsulfonyl group; -NHC (= O) H; C 2-10 acylamino group; C _1-6 alkylsulfonylamino group; C _1-6 alkylamino group; N, N-di (C _1-6 alkyl) amino group; carbamoyl group; N- (C _1-6 alkyl) aminocarbonyl group; or N, N-di (C _1-6 alkyl) A) an aminocarbonyl group}; and optionally substituted with 1 to 4 substituents, C _3-7 Cycloalkyl group; C _3-7 cycloalkyloxy group; aryl group; C _7-10 aralkyl group; aryloxy group; C _7-10 aralkyloxy group; C _7-10 aralkylamino group; heteroaryl group or 4-6 A membered heterocycloalkyl group (wherein the substituent is selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a C _1-6 alkyl group and a C _1-6 alkoxy group)]

[式中、ｐは０又は１であり、Ｙは−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は同一又は異なって、
水素原子、Ｃ_2-10アシル基、Ｃ_7-10アラルキル基、Ｃ_2-6アルコキシカルボニル基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_2-10アシル基又はＣ_1-6アルコキシＣ_2-6アルコキシカルボニル基であり、
Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹の少なくとも一つは−Ｘ-Ａ¹（Ｘ及びＡ¹の定義は、請求項１で定義した通りである）であり、
その他は同一又は異なって、
水素原子；ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ_1-6アルキル基；
−（ＣＨ₂）ｍ−Ｑ
（ｍ及びＱの定義は、請求項１で定義したとおりである）；又は
１〜４個の置換基で置換されてもよい、Ｃ_3-7シクロアルキル基；Ｃ_3-7シクロアルキルオキシ基；アリール基；Ｃ_7-10アラルキル基；アリールオキシ基；Ｃ_7-10アラルキルオキシ基；Ｃ_7-10アラルキルアミノ基；ヘテロアリール基若しくは４〜６員ヘテロシクロアルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_1-6アルキル基及びＣ_1-6アルコキシ基からなる群から選択される）である] A medicament comprising a 5-thio-β-D-glucopyranoside compound represented by the following formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient.

[Wherein p is 0 or 1, Y is —O— or —NH—,
R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are the same or different,
A hydrogen atom, a C _2-10 acyl group, a C _7-10 aralkyl group, a C _2-6 alkoxycarbonyl group, a C _1-6 alkoxy C _2-10 acyl group or a C _1-6 alkoxy C _2-6 alkoxycarbonyl group Yes,
At least one of R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ and R ⁹ is —X—A ¹ (wherein X and A ¹ are as defined in claim 1);
Others are the same or different,
A hydrogen atom; a halogen atom; a hydroxyl group; a C _1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 4 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and a hydroxyl group;
- (CH ₂₎ m-Q
(The definitions of m and Q are as defined in claim 1); or a C _3-7 cycloalkyl group _optionally substituted with 1 to 4 substituents; a C _3-7 cycloalkyloxy group Aryl group; C _7-10 aralkyloxy group; C _7-10 aralkyloxy group; C _7-10 aralkylamino group; heteroaryl group or 4- to 6-membered heterocycloalkyl group (wherein the substituent is And selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxyl groups, C _1-6 alkyl groups and C _1-6 alkoxy groups]

Ｙが−Ｏ−である請求項２記載の５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分とする医薬。 A medicament comprising the 5-thio-β-D-glucopyranoside compound according to claim 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient, wherein Y is -O-.

Ｒ⁵が−Ｘ-Ａ¹である請求項２又は３記載の５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分とする医薬。 Pharmaceutical R ⁵ is that the -X-A ¹ a is claim 2 or 3, wherein the 5-thio-beta-D-glucopyranoside compounds or a pharmaceutically acceptable salt or active ingredient a hydrate thereof.

Ｘが−（ＣＨ₂)ｎ−（ｎは０〜３の整数である）である請求項４記載の５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分とする医薬。 The 5-thio-β-D-glucopyranoside compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a salt thereof according to claim 4, wherein X is-(CH ₂ ) n- (n is an integer of 0 to 3). A medicine containing hydrate as an active ingredient.

Ｘが−ＣＯ(ＣＨ₂)ｎ−（ｎは０〜３の整数である）である請求項４記載の５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分とする医薬。 The 5-thio-β-D-glucopyranoside compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 4, wherein X is -CO (CH ₂ ) n- (n is an integer of 0 to 3) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A pharmaceutical comprising hydrate of

[式中、ｐは０又は１であり、
Ｘは−(ＣＨ₂)ｎ−、−ＣＯ(ＣＨ₂)ｎ−、−ＣＨ(ＯＨ)(ＣＨ₂)ｎ−、−Ｏ−(ＣＨ₂)ｎ−、−ＣＯＮＨ(ＣＨ₂)ｎ−、−ＮＨＣＯ(ＣＨ₂)ｎ−（ｎは０〜３の整数である）、−ＣＯＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−であり、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は同一又は異なって、
水素原子、Ｃ_2-10アシル基、Ｃ_7-10アラルキル基、Ｃ_2-6アルコキシカルボニル基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_2-10アシル基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_2-6アルコキシカルボニル基であり、
Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹は同一又は異なって、
水素原子；ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ_1-6アルキル基；
−(ＣＨ₂)ｍ−Ｑ
｛式中、ｍは０〜４の整数であり、Ｑはホルミル基；アミノ基；ニトロ基；シアノ基；カルボキシル基；スルホン酸基；１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ_1-6アルコキシ基；Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ基；Ｃ_2-10アシルオキシ基；Ｃ_2-10アシル基；Ｃ_2-6アルコキシカルボニル基；Ｃ_1-6アルキルチオ基；Ｃ_1-6アルキルスルフィニル基；Ｃ_1-6アルキルスルホニル基；−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｈ；Ｃ_2-10アシルアミノ基；Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ基；Ｃ_1-6アルキルアミノ基；Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ_1-6アルキル)アミノ基；カルバモイル基；Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)アミノカルボニル基；若しくはＮ,Ｎ−ジ(Ｃ_1-6アルキル)アミノカルボニル基である｝；又は
１〜４個の置換基で置換されてもよい、Ｃ_3-7シクロアルキル基；Ｃ_3-7シクロアルキルオキシ基；アリール基；Ｃ_7-10アラルキル基；アリールオキシ基；Ｃ_7-10アラルキルオキシ基；Ｃ_7-10アラルキルアミノ基；ヘテロアリール基若しくは４〜６員ヘテロシクロアルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_1-6アルキル基及びＣ_1-6アルコキシ基からなる群から選択される）であり、
Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は同一又は異なって、
水素原子；ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ_1-6アルキル基；
−(ＣＨ₂)ｍ’−Ｑ’
｛式中、ｍ’は０〜４の整数であり、Ｑ’はホルミル基；アミノ基；ニトロ基；シアノ基；カルボキシル基；スルホン酸基；１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ_1-6アルコキシ基；Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ基；Ｃ_2-10アシルオキシ基；Ｃ_2-10アシル基；Ｃ_2-6アルコキシカルボニル基；Ｃ_1-6アルキルチオ基；Ｃ_1-6アルキルスルフィニル基；Ｃ_1-6アルキルスルホニル基；−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｈ；Ｃ_2-10アシルアミノ基；Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ基；Ｃ_1-6アルキルアミノ基；Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ_1-6アルキル)アミノ基；カルバモイル基；Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)アミノカルボニル基；若しくはＮ,Ｎ−ジ(Ｃ_1-6アルキル)アミノカルボニル基である｝；又は
１〜４個の置換基で置換されてもよい、Ｃ_3-7シクロアルキル基；Ｃ_3-7シクロアルキルオキシ基；アリール基；Ｃ_7-10アラルキル基；アリールオキシ基；Ｃ_7-10アラルキルオキシ基；Ｃ_7-10アラルキルアミノ基；ヘテロアリール基若しくは４〜６員ヘテロシクロアルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_1-6アルキル基及びＣ_1-6アルコキシ基からなる群から選択される）である] A medicament comprising a 5-thio-β-D-glucopyranoside compound represented by the following formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient.

[Wherein p is 0 or 1;
X is _{- (CH 2) n -,} - CO (CH 2) n -, - CH (OH) (CH 2) n -, - O- (CH 2) n -, - CONH (CH 2) n-, -NHCO (CH ₂₎ n- (where n is an integer of 0~3), - COCH = CH - , - an S- or -NH-,
R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are the same or different,
Hydrogen atom, C _2-10 acyl group, C _7-10 aralkyl group, C _2-6 alkoxycarbonyl group, C _1-6 alkoxy C _2-10 acyl group, C _1-6 alkoxy C _2-6 alkoxycarbonyl group Yes,
R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ and R ⁹ are the same or different,
A hydrogen atom; a halogen atom; a hydroxyl group; a C _1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 4 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and a hydroxyl group;
- (CH ₂₎ m-Q
{In the formula, m is an integer of 0 to 4, Q is formyl group; an amino group; a nitro group; a cyano group; a carboxyl group; a sulfonic group; 1-4 good C ₁ optionally substituted by a halogen atom _-6 alkoxy groups; C _1-6 alkoxy C _1-6 alkoxy group; C _2-10 acyloxy; C _2-10 acyl group; C _2-6 alkoxycarbonyl group; C _1-6 alkylthio group; C _1-6 Alkylsulfinyl group; C _1-6 alkylsulfonyl group; —NHC (═O) H; C _2-10 acylamino group; C _1-6 alkylsulfonylamino group; C _1-6 alkylamino group; N, N-di ( C _1-6 alkyl) amino group; carbamoyl group; N- (C _1-6 alkyl) aminocarbonyl group; or N, N-di (C _1-6 alkyl) aminocarbonyl group}; or 1-4 of which may be substituted with a substituent, C _3-7 cycloalkyl group; C _3-7 cycloalkyl Oki Group; an aryl group; C _7-10 aralkyl group; an aryloxy group; C _7-10 aralkyloxy group; C _7-10 aralkyl-amino group; a heteroaryl group, or 4-6-membered heterocycloalkyl group (wherein the substituents Is selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxyl groups, C _1-6 alkyl groups and C _1-6 alkoxy groups),
R ¹⁰ , R ¹¹ , R ¹² , R ¹³ and R ¹⁴ are the same or different,
A hydrogen atom; a halogen atom; a hydroxyl group; a C _1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 4 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and a hydroxyl group;
_{- (CH 2) m'-Q} '
{Wherein m ′ is an integer of 0 to 4 and Q ′ is a formyl group; an amino group; a nitro group; a cyano group; a carboxyl group; a sulfonic acid group; C _1-6 alkoxy groups; C _1-6 alkoxy C _1-6 alkoxy group; C _2-10 acyloxy; C _2-10 acyl group; C _2-6 alkoxycarbonyl group; C _1-6 alkylthio group; C _{1 -6} alkylsulfinyl group; C _1-6 alkylsulfonyl group; -NHC (= O) H; C 2-10 acylamino group; C _1-6 alkylsulfonylamino group; C _1-6 alkylamino group; N, N- A di (C _1-6 alkyl) amino group; a carbamoyl group; an N- (C _1-6 alkyl) aminocarbonyl group; or an N, N-di (C _1-6 alkyl) aminocarbonyl group}; to 4 substituents which may be substituted, C _3-7 cycloalkyl group; C _3-7 cycloalkyl O Shi group; an aryl group; C _7-10 aralkyl group; an aryloxy group; C _7-10 aralkyloxy group; C _7-10 aralkyl-amino group; a heteroaryl group, or 4-6-membered heterocycloalkyl group (wherein the substituted The group is selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a C _1-6 alkyl group and a C _1-6 alkoxy group)]

Ｘが−ＣＨ₂−である請求項７記載の５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分とする医薬。 8. A pharmaceutical comprising as an active ingredient the 5-thio-β-D-glucopyranoside compound according to claim 7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, wherein X is —CH ₂ —.

Ｘが−Ｏ−又は−ＮＨ−である請求項７記載の５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分とする医薬。 A pharmaceutical comprising as an active ingredient the 5-thio-β-D-glucopyranoside compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof according to claim 7, wherein X is -O- or -NH-.

(式中、ｐは０又は１であり、Ｒ^6A〜Ｒ^9Aは同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ_2-6アルコキシカルボニル基、水酸基又はヒドロキシＣ_1-4アルキル基であり、Ｒ^Cは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ_1-4アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ_1-6アルキル基又はＣ_1-6アルキルチオ基であり、Ｒ^4Aは水素原子、Ｃ_2-6アルコキシカルボニル基又はＣ_2-6アルカノイル基であり、Ｒ^1A〜Ｒ^3Aは同一又は異なって、水素原子、Ｃ_2-8アルカノイル基又はベンゾイル基である) A medicament comprising a 5-thio-β-D-glucopyranoside compound represented by the following formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient.

(In the formula, p is 0 or 1, and R ^{6A to} R ^9A are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a C _1-6 alkoxy C _{1, or -6} alkoxy group, carboxyl group, C _2-6 alkoxycarbonyl group, hydroxyl group or hydroxy C _1-4 alkyl group, R ^C is a hydrogen atom, halogen atom, C _1-6 alkyl group, C _1-6 alkoxy group , A hydroxy C _1-4 alkyl group, a C _1-6 alkyl group or a C _1-6 alkylthio group substituted with a halogen atom, and R ^4A is a hydrogen atom, a C _2-6 alkoxycarbonyl group or a C _2-6 alkanoyl R ^{1A to} R ^3A are the same or different and are a hydrogen atom, a C _2-8 alkanoyl group or a benzoyl group)

（式中、ｐは０又は１であり、Ｒ^Dは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基又はヒドロキシＣ_1-4アルキル基であり、Ｒ^Eは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基又はヒドロキシＣ_1-4アルキル基である） A medicament comprising a 5-thio-β-D-glucopyranoside compound represented by the following formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient.

(Wherein p is 0 or 1, R ^D is a hydrogen atom, a halogen atom, a C _1-6 alkyl group or a hydroxy C _1-4 alkyl group, R ^E is a hydrogen atom, a halogen atom, C _{1- 6} alkyl group, C _1-6 alkoxy group or hydroxy C _1-4 alkyl group)

(式中、ｐは０又は１であり、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は同一又は異なって、水素原子、Ｃ_2-10アシル基、Ｃ_7-10アラルキル基、Ｃ_2-6アルコキシカルボニル基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_2-10アシル基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_2-6アルコキシカルボニル基であり、
Ｒ^6Bは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_2-10アシルオキシ基、又は１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ_1-6アルキル基若しくはＣ_1-6アルコキシ基であり、Ｒ^8Bは水素原子、ハロゲン原子又は１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ_1-6アルキル基である) A medicament comprising a 5-thio-β-D-glucopyranoside compound represented by the following formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient.

(In the formula, p is 0 or 1, and R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are the same or different and each represents a hydrogen atom, a C _2-10 acyl group, a C _7-10 aralkyl group, C _2-6 An alkoxycarbonyl group, a C _1-6 alkoxy C _2-10 acyl group, a C _1-6 alkoxy C _2-6 alkoxycarbonyl group,
R ^6B is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a C _2-10 acyloxy group, a C _1-6 alkyl group or a C _1-6 alkoxy group which may be substituted with 1 to 4 halogen atoms, and R ^8B Is a hydrogen atom, a halogen atom or a C _1-6 alkyl group _optionally substituted by 1 to 4 halogen atoms)

ナトリウム依存性グルコース供輸送体２の活性阻害剤である請求項１〜１２のいずれか１項記載の医薬。 The medicine according to any one of claims 1 to 12, which is an activity inhibitor of sodium-dependent glucose transporter 2.

糖尿病、糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療薬である請求項１〜１２のいずれか１項記載の医薬。 The medicament according to any one of claims 1 to 12, which is a prophylactic or therapeutic drug for diabetes, diabetes-related diseases or diabetic complications.

請求項１〜１４のいずれか１項記載の医薬、並びにPPARγアゴニスト；PPARα/γアゴニスト；PPARδアゴニスト；及びPPARα/γ/δアゴニストからなる群から選択されるインスリン感受性増強薬、グリコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン製剤及びジペプチジルペプチダーゼIV阻害薬からなる群より選択される少なくとも１種類の薬剤を組み合わせてなる医薬。 The pharmaceutical according to any one of claims 1 to 14, and a PPARγ agonist; a PPARα / γ agonist; a PPARδ agonist; and a PPARα / γ / δ agonist, an insulin sensitivity enhancer, a glycosidase inhibitor, a biguanide A pharmaceutical comprising a combination of at least one drug selected from the group consisting of a drug, an insulin secretagogue, an insulin preparation and a dipeptidyl peptidase IV inhibitor.

請求項１〜１４のいずれか１項記載の医薬、並びにヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、スクアレン合成酵素阻害薬、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、低比重リポタンパク受容体促進薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害剤及び食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも１種類の薬剤を組み合わせてなる医薬。 The pharmaceutical according to any one of claims 1 to 14, and a hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor, a fibrate compound, a squalene synthase inhibitor, an acylcoenzyme A: cholesterol acyltransferase inhibitor, a low specific gravity A pharmaceutical comprising a combination of at least one drug selected from the group consisting of a lipoprotein receptor promoter, a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor and an appetite suppressant.