JP2005200422A - インターフェロンα/β結合タンパク質およびその製造法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】IFNAB−BPI、IFNAB−BPII、それらの前駆体、ムテイン体、融合タンパク質、機能的誘導体および活性画分ならびに該結合タンパク質の塩から選択されるIFN−α/β結合タンパク質、それらをコードするDNA分子および製造法、それらを含有する医薬組成物、それらに対する抗体、それらを発現しうる複製可能な発現ビヒクルならびに該ビヒクルで形質転換された宿主細胞。
【選択図】図4
Description
1 5 10 15
Arg
1 5 10 15
Ser Leu Val Ile Glu Glu Gln Ser Glu Gly Ile
20 25
尿由来の分子量40,000のIFNAB−BPからえられた内部のCNBrペプチド(27アミノ酸残基、cb7)の配列(配列番号2)である。
上列には合成センスを、下列にはアンチセンスを示す。これらはペプチド配列にもとづいて作製され、逆転写(アンチセンスプライマーのみ)とポリメラーゼ連鎖反応(以下、PCRと称す)に用いられる変性オリゴヌクレオチド混合物である。
(1)Daudi細胞のポリA+RNA、アンチセンスプライマー
(2)Daudi細胞のポリA+RNA、オリゴd(T)プライマー
(3)WISH細胞の全RNA、アンチセンスプライマー
DNAマーカーの大きさ(bp)は左側に示す。
101bpのPCR産物のpBluescriptクローンからえられた、配列の非変性部分を示す。
えられた非変性DNA配列のペプチドcb7(残基9〜20)の配列の一部である予測された配列への翻訳の結果を示す。
尿由来のIFNAB−BPのアミノ酸配列分析
以下のようにイスラエル国特許出願第106591号明細書の記載にしたがってIFNAB−BPをえた。製造業者の指示に従って、アフィゲル−10(Afiigel-10)(1ml、バイオラッド(BioRad)社製、米国)にIFN−α2(5mg)を結合させてカラムにつめた。10,000Daのカットオフの膜(ミリポア(Millipore)社製、米国)限外ろ過により尿からえられた粗尿タンパク質(1000倍濃縮、10g、250ml)を流速0.25ml/minでカラムに付した。カラムは0.5M塩化ナトリウム含有リン酸緩衝性生理食塩水(PBS)250ml、つぎにPBS(10ml)を用いて洗浄した。そののち結合したタンパク質(75μg)を0.25mMクエン酸pH2.2で溶出し、直ちに1M炭酸ナトリウムで中和した。1mlずつ画分を集めた。その画分をSDS−PAGEおよび銀染色によって分析し、タンパク量をフルオレスカミン(fluorescamine)(シグマ(Sigma)社製、米国)を用いて測定した。種々の画分について、125I−IFN−α2とのクロスリンキング、免疫沈降SDS−PAGEおよびオートラジオグラフィーを行なって分析した。未処理尿中ならびにIFN−α2−アガロースおよびIFN−β−アガロースカラム(IFN−β(インターラブ(Interlab)社製、米国)をアフィゲル−10に結合することによって調製された)の両方から溶出した画分中にIFNAB−BPが見出された。
尿由来のIFNAB−BPのC末端ペプチドのアミノ酸配列分析
尿由来のIFNAB−BPのサンプル(10μg)をDTTで還元し、ヨードアセトアミドでアルキル化し、エンドプロテイナーゼLys C(ベーリンガー マンハイム社製、ドイツ国)を用いて、酵素:基質=1:50の比となるようにして分解した。えられたペプチドの混合物をRP18カラム(アクアポア(Aquapore)RP18(登録商標)、アプライド バイオシステムズ(Applied Biosystems Inc)社製)、0.1%トリフルオロ酢酸水溶液におけるアセトニトリルのグラジエントを用いるRP−HPLCで分解した。各々のピークのペプチドをセクアロンAA(Sequalon AA)膜(登録商標)(ミリポア(Millipore)社製、ベッドホールド(Bedford)、マサチューセッツ州、米国)に共有結合的につけ、前記のようにN末端の配列決定に付した。ペプチドのうちの1つは、配列番号5で示される配列を有するC末端のペプチドとして同定された。
変性したセンスおよびアンチセンスプライマーの構築とIFNAB−BP cDNAの未変性の配列の同定
ペプチドcb7の配列をセンスプライマー(アミノ酸1〜8)およびアンチセンスプライマー(アミノ酸27〜20)に逆に翻訳した。BamH IおよびSal Iエンドヌクレアーゼの制限配列をそれぞれ含むデカヌクレオチドおよびノナヌクレオチドをプライマーのオリゴヌクレオチドの5´末端に付加した(図1a参照)。Daudi細胞(ATCC CCL213)およびWISH細胞(ATCC CCL25)から全RNAを抽出し、アンチセンスオリゴヌクレオチドの混合物またはオリゴd(T)のいずれかをプライマーとして用いて、逆転写により第1鎖のcDNAを産生した。つぎに、えられたcDNA断片を組合わされたセンスおよびアンチセンス変性プライマーを用いてPCRで増幅した。PCR産物を3%アガロースゲルで分析したところ、101bpと考えられるバンドがDaudi細胞およびWISH細胞の両者のcDNAからえられたことが示された(図1b参照)。101bp断片をBamH IおよびSal Iで切断し、pBluescript II KS+(ストラタジーン社製)でクローン化し、5クローンを配列決定した。センスおよびアンチセンスプライマーによりフランキングされた領域の配列は不変で、ペプチドcb7の9〜19残基のアミノ酸であると予測される配列をコードしていた(図1c参照)。ついで、非変性の内部配列に対応する35bpのオリゴヌクレオチドを合成し、cDNAライブラリーのスクリーニングに用いた。
IFNAB−BPIの部分的なcDNAクローンの同定
実施例2の合成35bp非変性オリゴヌクレオチドを[32P]で標識し、ヒトHeLa細胞(クロンテック(Clontech)社製)のλgt11 cDNAライブラリーのスクリーニングに用いた。5つの陽性クローンを同定した。これらのクローンのうちの1つは、q10と称され、1.4kbの挿入物を含んでいた。クローンq10の配列決定によりオープンリーディングフレームを有する配列がえられた。そこではシグナルペプチド、細胞外ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内ドメインの一部が同定された(図2参照)。尿由来のIFNAB−BPの3つのCNBrペプチド、cb3、cb6およびcb7の配列と同様に、N末端のタンパク質の配列をコードするDNA配列がクローンq10のDNAによりコードされる細胞外ドメイン内で同定された。いくつかのCysおよびSer残基(図2のドットによるアンダーライン参照)はタンパク質の配列決定からは正しくは同定されなかった。しかしながら、タンパク質の配列決定に用いられた方法は、Cys残基を同定せず、時折Ser残基ものがすことは周知のことである。また、ペプチドcb6のAsn残基は検出されなかったが、これはグリコシル化されていることを示している。クローンq10のDNA配列とゲンバンクデータベースのとを比べてみても、既知の配列とは同定されなかった。したがってこのクローンは新規なDNA配列を含有する。
ヒトmRNAのノーザンブロッティング
放射線で標識されたDNAプローブをクローンq10から調製し、2種のヒト細胞系統Daudi細胞(ATCC CCL213)およびWISH(ATCC CCL25)細胞からポリA+mRNAのノーザンブロットハイブリダイゼーションに用いた。両者ともに2つの特定のバンドが観察された。そのうちの1つは1.5kbに相当し、もう一方は4.5kbに相当した。バンドの強さにもとづき、1.5kbのmRNAは4.5kbのmRNAの約2倍ほど多いと見積もられた。WISH細胞からのRNAをもちいてえられたシグナルはほとんどみられないのに対し、Daudi細胞からのRNAのシグナルは検出することができた(図3参照)。1.5kbのmRNAは細胞表面のインターフェロンレセプターであるIFNAB−BPIの前駆体に翻訳される。より長いmRNAは異なる転写を示し、少なくとも約100アミノ酸残基をIFNAB−BPIと分け合う異なるタンパク質をコードする。このタンパク質は、インターフェロンα/βレセプターの可溶性形態であるとのちに示される、IFNAB−BPIIの前駆体である。
IFNAB−BPIおよびIFNAB−BPIIの完全なcDNAクローンの同定
ファージλpCEV9(ミキ トオル博士(ザ ナショナル キャンサー インスティチュート(the National Cancer Institute)、米国))により提供された)で構築されたヒト単球(ヒトの末梢血から単離)cDNAライブラリー(グッドカインド、ジェイ エス(Gutkind, J.S.)ら著、モレク セル バイオル(Molec. Cell. Biol.)第11巻、1500〜1507頁、1991年参照)を、ついでクローンq10をコードする領域からPCRによって作製された397bpのプローブでスクリーニングした。1.5kbの挿入物を有する22のクローンと4.5kbの挿入物を有する2つのクローンを106の独立したファージから単離した。2つの4.5kbクローン(λpCEV9−m19およびλpCEV9−m27)のオープンリーディングフレーム全体に加えて、2つの1.5kbクローン(λpCEV9−m6およびλpCEV9−m24)のDNA配列の分析を行なった。1.5kbクローンは、331コドンのオープンリーディングフレームを有する、細胞表面レセプターであるIFNAB−BPIの完全な前駆体をコードしていた(図4参照)。尿由来のIFNAB−BPからえられたタンパク質およびCNBrペプチド配列(図4のドットのアンダーラインで示される)は、翻訳されたDNA配列内ですべて同定された。2つの4.5kbクローンの部分的な配列決定により、コドン239のあとに終止シグナルを含む異なる配列が続く、1.5kbクローンに存在するような237のコドンの同様の5´配列が明らかになった(図5参照)。全体的にみて以下のコドンは異なっていた。コドン13(HisのかわりのLeu)、コドン108(IleのかわりのThr)およびコドン238〜240(Ser−Ala−SerのかわりにPhe−Ser−終了)であった。4.5kbクローンの両者には、あらゆる3つのリーディングフレームにおいて終止コドンを超えるオープンリーディングフレームはみられなかった。このように、4.5kb cDNAは尿から単離されたIFNAB−BPIIのC末端配列と一致する、IFNAB−BPIIである端が切り取られた可溶性レセプターの前駆体をコードする。IFNAB−BPIおよびIFNAB−BPIIの両者の前駆体タンパク質をコードする2つのmRNAは、同一の遺伝子に由来し、おそらく択一的なスプライシングにより生ずると考えられる。
ホ乳動物の発現ベクターの構築および可溶性IFNAB−BPIおよびIFNAB−BPIIの組換え体の産生
XbaI制限部位を有する合成センスおよびアンチセンスプライマー(図6a参照)および鋳型としてq10 DNAを用いて、VENT DNAポリメラーゼ(ストラタジーン社製)でPCRを行ない、IFNAB−BPIのシグナル配列および細胞外ドメインをコードするDNAを産生した。えられたPCR産物(図6b参照)は、XbaIにより切断され、発現ベクターpEF−BOS(大阪のエス ナガタ(S. Ngata)博士より提供された)に結合され、pEF−BOS−IFNAB−BPI(図6c参照、文献46)を産生した。DNAの配列決定により構築が確かめられた。コンピテントの大腸菌(BL−21株、ノバゲン インク(Novagen Inc.)社製、米国)を形質転換し、正しいオリエンテーションでIFNAB−BPIの配列を有するクローンを単離した。pEF−BOS−IFNAB−BPIの構築物は、サルCOS細胞(COS−7細胞、ATCC(CRL 1651))のトランスフェクションに用いられた。これらの細胞は、細胞培養上清でえられた12ng/mlの可溶性IFNAB−BPIの組換え体を発現したことが、ELISAおよびヒトIFN−αおよびβの生物学的活性(抗ウイルス活性)を阻害するその能力により決定された。類似体では、4.5kbクローンにIFNAB−BPIIをコードするDNA領域を、IFNAB−BPIの細胞外ドメインを記載したようにホ乳類の発現ベクターに挿入し、細胞の形質転換に用いた。これらの細胞は、前記細胞の培養培地に分泌される活性IFNAB−BPIIを産生している。
真核細胞の発現ベクターの構築およびマウス細胞のIFNAB−BPIおよびIFNARの発現
XbaI制限部位を有する合成センスおよびアンチセンスプライマーおよび鋳型としてプラスミドpCEV9−m6を用い、VENT DNAポリメラーゼ(ストラタジーン社製)でPCR法を行ない、IFNAB−BPIの全体をコードするDNAを産生した。えられたPCR産物をXbaIで切断し、発現ベクターpEF−BOSに結合してpEF−BOS−IFNABRを産生した。IFNAR(文献14)に対応するcDNAを特定のオリゴヌクレオチドを用いるRT−PCR(文献48)を用いて産生した。増幅された産物をpEF−BOS発現ベクター(文献46)のXbaI制限部位にクローン化し、pEF−BOS−IFNARをえた。これらの構築物は、DNAの配列決定をすることによって確かめられた。コンピテント大腸菌(BL−21株、ノバゲン インク社製、米国)を形質転換し、正しいオリエンテーションでIFNAB−BPIおよびIFNAR配列を有するクローンを単離した。
マウス細胞で発現されたIFNAB−BPIおよびIFNARの親和性の決定
IFNARまたはIFNAB−BPIのいずれかを発現するクローンを、125I−huIFN−α2の結合について試験し、結合データをスキャッチャード分析(Scatchard analysis)で評価した。
尿由来のIFNAB−BPIIの親和性の決定
BIAコア(ファルマシア社製、スウェーデン)のセンサーのチップに、製造業者らにより提供された自動操作により、ヒトIFN−α2を固定化した。約30fmolのIFN−α2を固定した。数種の濃度(28〜112nM)までリン酸塩緩衝生理食塩水(PBS)で希釈した尿由来のIFNAB−BPIIをセンソグラムのチップ(sensogram chip)に通し、(PBS中の)結合(association)および解離の程度を記録した。えられたデータにもとづき、3.12×10-9MのKd値が計算された(図9参照)。このように、尿由来のIFNAB−BPIIの親和性は宿主細胞において発現されたIFNAB−BPIの親和性ときわめて類似している。
大腸菌、酵母および昆虫細胞におけるIFNAB−BPIおよびIFNAB−BPIIの発現
IFNAB−BPIおよびIFNAB−BPIIを、大腸菌(BL−21株(カタログ番号69449−1)、ノバゲン インク(Novagen Inc.)製、米国)のような原核細胞、酵母(ピキア パストリス(Pichia pastoris)GS115株(カタログ番号K1710−01)、インビトロゲン(Invitrogen)社製、米国)および昆虫(Sf9昆虫細胞(カタログ番号K822−03の部分)、インビトロゲン社製、米国)細胞のようなほかの真核細胞などのさらなる組換え細胞で産生させた。
IFNAB−BPIおよびIFNAB−BPIIの組換え融合タンパク質の構築 IgG1のH鎖の定常部で融合させた、IFNAB−BPIまたはIFNAB−BPIIのリガンド結合ドメインのいずれかからなるタンパク質の産生を以下の方法で行なった。
IFNARとのIFNAB−BPIおよびIFNAB−BPIIの組換え融合タンパク質の構築
IgG1 H鎖の定常部と融合した、IFNAB−BPIまたはIFNAB−BPIIの細胞外ドメインのいずれかからなるタンパク質の産生を実施例12の記載にしたがって行なった。IgG1 L鎖の定常部と融合したIFNARの細胞外ドメインからなるタンパク質の産生を同様に行なった。IgG1 H鎖の定常部と融合したIFNAB−BPIのリガンド結合ドメイン、またはIgG1 H鎖の定常部と融合したIFNAB−BPIIのいずれかをコードする真核細胞の発現ベクターを、IgG1 L鎖の定常部と融合したIFNARの細胞外ドメインをコードする真核細胞の発現ベクターとともに適切なホ乳類宿主細胞のコトランスフェクションに用いた。陽性のトランスフェクタントは、IgG1定常部、IgG1 L鎖の可変部が置換されているIFNARの細胞外ドメインおよびIgG1 H鎖の可変部が置換されているIFNAB−BPII、またはIFNAB−BPIのリガンド結合ドメインのいずれかからなる混成タンパク質を分泌した。
IFNAB−BPに対するポリクローナル抗体の調製
完全フロインドアジュバントで乳化された尿由来のIFNAB−BPの純粋な調製物5μgをまずウサギの皮下に注射した。3週間後、不完全フロインドアジュバント中の調製物5μgを再び皮下に注射した。10日間の間隔でPBS溶液としてさらに4回追加的に注射をした。最後の免疫の10日後にウサギから採血をした。4℃、一晩、PBS中IFNAB−BP(1μg/ml)でコートした96ウェルPVCプレートを用いて、固相ラジオイムノアッセイ(sRIA)を行なうことにより、抗体のレベルの発展を測定した。つぎにプレートをウシ血清アルブミン(BSA、0.5%)、トウィーン20(シグマ社製、米国、0.05%)を含むPBSで4℃、一晩ブロックした。プレートを5倍希釈したウサギ抗血清と4時間、室温で反応させ、洗浄し、つぎに125I−プロテインA(105cpm/ウェル)を含むPBSと45分間、室温で反応させた。つづいてプレートを洗浄し、個々のウェルを切り取り、カウントした。力価を最大希釈の逆数として計算したところ、コントロールの抗血清よりも10倍高い値がえられた。5回目の注射ののちの力価は1:60,000よりも大きかった。
IFNAB−BPに対するモノクローナル抗体の調製
雌のBalb/Cマウス(オーエルエー ラボラトリーズ(OLA laboratories)社製、米国)(3月令)に、まず2μgの精製IFNAB−BPを含む完全フロインドアジュバントのエマルジョンを注射し、3週間後に不完全フロインドアジュバントを皮下に注射した。10日間隔でさらに3回皮下にPBSに加えて注射をした。1:60,000の結合力価がsRIA(実施例9参照)によってえられた。最も高い結合力価を示すマウスに対して、融合の4日前および3日前に最終の二次免疫注射を腹腔内に行なった。融合はNSO/1ミエローマ細胞系(ガルフレ アンド マイルシュタイン メソッズ エンザイモル(Galfre and Milstein Methods Enzymol.)、73巻:1頁1981年参照)と融合パートナーとしての動物の脾臓およびリンパ節の両方から調製されたリンパ球を用いて行なわれた。融合細胞を微小培養用プレートに分配し、HATおよび15%ウマ血清を加えたDMEM中でハイブリドーマを選択した。IFNAB−BPに対する抗体を産生することがわかったハイブリドーマを限界希釈法によりサブクローン化し、腹水を産生するためにプリスタンで感作されたBalb/Cマウスに注射した。市販のELISAキット(アマシャム(Amersham)社製、イギリス国)を用いて抗体のアイソタイプを規定した。
モノクローナル抗体を用いるIFNAB−BPのアフィニティクロマトグラフィー
IFNAB−BPに対する抗体をアフィニティクロマトグラフィーによりIFNAB−BPの精製に利用した。この実施例では、モノクローナル抗体番号5.73をアフィニティクロマトグラフィーに用いた。ハイブリドーマ番号5.73から分泌されるモノクローナル抗体を含有する腹水を50%飽和で硫安沈殿することにより精製し、PBSに対して充分に(extensively)透析した。製造者らによって特定されたように、1mlのアフィゲル(Affigel)10(バイオ−ラッド(Bio-Rad)社製、米国)に対して約10mgのイムノグロブリンが結合した。
IFNAB−BPIIのELISA試験
マイクロタイタープレート(ダイナテック(Dynatech)社製またはマキシソーブ(Maxisorb)、ヌンク(Nunc)社製、デンマーク国)に抗IFNAB−BPモノクローナル抗体番号46.10(Ig画分、120μl/ウェル、PBS中に10μg/ml含有)を一晩、4℃でコーティングした。プレートを、BSA(0.5%)、トウィーン20(0.05%)およびNaN3(0.02%)を含有するPBS(ブロッキング溶液)で洗浄し、同じ溶液で一晩37℃でブロッキングを行なった。試験されるサンプルを0.1%NP40および0.65M NaClを含有するブロッキング溶液で連続的に倍数希釈し(1:4から出発)、4時間、37℃でウェル(100μl/ウェル)に加えた。つぎに、0.05%トウィーン20を含有するPBS(PBS/トウィーン)でプレートを3回洗浄し、ウサギ抗IFNAB−BPII血清(1:1000 NaN3を含有しないブロッキング溶液、100μl/ウェル)を加え、さらに一晩4℃でインキュベーションした。プレートをPBS/トウィーン(100μl/ウェル)で3回洗浄し、西洋ワサビペルオキシダーゼが接合したヤギ抗ウサギ抗体(HRP、ジャクソン ラブス、1:10,000PBS/トウィーン中、100μl/ウェル)を2時間、室温で加えた。プレートを3回PBS/トウィーンで洗浄し、各ウェルに100μlの新しく調製したABTS(2,2´−アジノ−ビス(3−エチルベンズチアゾリン−6−硫酸)、シグマ社製、10mg、6.4mlのH2O、2.2mlの0.2M Na2HPO4、1.4mlの0.2Mクエン酸、1μlのH2O2)を基質として加えることにより発色させた。30分間発色させ、0.2Mクエン酸を100μl/ウェル加えることにより反応を停止した。プレートを自動ELISAリーダーを用いて405nmで、非特異的リーディングに対しては630nmで読んだ。この検定法の下の検出限界は30pg/mlであった(図10参照)。
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配列番号:1
配列の長さ:17
配列の型:アミノ酸
起源:ホモサピエンス、尿
配 列
Asp Ser Pro Asp Tyr Thr Asp Glu Ser Arg Thr Phe Lys Ile Arg Leu
1 5 10 15
Arg
配列の長さ:27
配列の型:アミノ酸
起源:ホモサピエンス、尿
配 列
Met Val Lys Phe Pro Ser Ile Val Glu Glu Glu Leu Gln Phe Asp Leu
1 5 10 15
Ser Leu Val Ile Glu Glu Gln Ser Glu Gly Ile
20 25
配列の長さ:18
配列の型:アミノ酸
起源:ホモサピエンス、尿
配 列
Met Ser Lys Pro Glu Asp Leu Lys Val Val Lys Asn XXX Ala Asn Thr
1 5 10 15
Thr Arg
配列の長さ:18
配列の型:アミノ酸
起源:ホモサピエンス、尿
配 列
Met Ser Gly XXX Phe Thr Tyr Ile Ile Asp Lys Leu Ile Pro Asn Thr
1 5 10 15
Asn Tyr
配列の長さ:13
配列の型:アミノ酸
起源:ホモサピエンス、尿
配 列
Cys Thr Leu Leu Pro Pro Gly Gln Glu Ser Glu Phe Ser
1 5 10
配列の長さ:795
配列の型:核酸
起源:ホモサピエンス、HeLa細胞
配 列
ATG CTT TTG AGC CAG AAT GCC TTC ATC TTC AGA TCA CAT AAT TTG GTT 48
Met Leu Leu Ser Gln Asn Ala Phe Ile Phe Arg Ser His Asn Leu Val
1 5 10 15
CTC ATG GTG TAT ATC AGC CTC GTG TTT GGT ATT TCA TAT GAT TCG CCT 96
Leu Met Val Tyr Ile Ser Leu Val Phe Gly Ile Ser Tyr Asp Ser Pro
20 25 30
GAT TAC ACA GAT GAA TCT TGC ACT TTC AAG ATA TCA TTG CGA AAT TTC 144
Asp Tyr Thr Asp Glu Ser Cys Thr Phe Lys Ile Ser Leu Arg Asn Phe
35 40 45
CGG TCC ATC TTA TCA TGG GAA TTA AAA AAC CAC TCC ATT GTA CCA ACT 192
Arg Ser Ile Leu Ser Trp Glu Leu Lys Asn His Ser Ile Val Pro Thr
50 55 60
CAC TAT ACA TTG CTG TAT ACA ATC ATG AGT AAA CCA GAA GAT TTG AAG 240
His Tyr Thr Leu Leu Tyr Thr Ile Met Ser Lys Pro Glu Asp Leu Lys
65 70 75 80
GTG GTT AAG AAC TGT GCA AAT ACC ACA AGA TCA TTT TGT GAC CTC ACA 288
Val Val Lys Asn Cys Ala Asn Thr Thr Arg Ser Phe Cys Asp Leu Thr
85 90 95
GAT GAG TGG AGA AGC ACA CAC GAG GCC TAT GTC ATC GTC CTA GAA GGA 336
Asp Glu Trp Arg Ser Thr His Glu Ala Tyr Val Ile Val Leu Glu Gly
100 105 110
TTC AGC GGG AAC ACA ACG TTG TTC AGT TGC TCA CAC AAT TTC TGG CTG 384
Phe Ser Gly Asn Thr Thr Leu Phe Ser Cys Ser His Asn Phe Trp Leu
115 120 125
GCC ATA GAC ATG TCT TTT GAA CCA CCA GAG TTT GAG ATT GTT GGT TTT 432
Ala Ile Asp Met Ser Phe Glu Pro Pro Glu Phe Glu Ile Val Gly Phe
130 135 140
ACC AAC CAC ATT AAT GTG ATG GTG AAA TTT CCA TCT ATT GTT GAG GAA 480
Thr Asn His Ile Asn Val Met Val Lys Phe Pro Ser Ile Val Glu Glu
145 150 155 160
GAA TTA CAG TTT GAT TTA TCT CTC GTC ATT GAA GAA CAG TCA GAG GGA 528
Glu Leu Gln Phe Asp Leu Ser Leu Val Ile Glu Glu Gln Ser Glu Gly
165 170 175
ATT GTT AAG AAG CAT AAA CCC GAA ATA AAA GGA AAC ATG AGT GGA AAT 576
Ile Val Lys Lys His Lys Pro Glu Ile Lys Gly Asn Met Ser Gly Asn
180 185 190
TTC ACC TAT ATC ATT GAC AAG TTA ATT CCA AAC ACG AAC TAC TGT GTA 624
Phe Thr Tyr Ile Ile Asp Lys Leu Ile Pro Asn Thr Asn Tyr Cys Val
195 200 205
TCT GTT TAT TTA GAG CAC AGT GAT GAG CAA GCA GTA ATA AAG TCT CCC 672
Ser Val Tyr Leu Glu His Ser Asp Glu Gln Ala Val Ile Lys Ser Pro
210 215 220
TTA AAA TGC ACC CTC CTT CCA CCT GGC CAG GAA TCA GAA TCA GCA GAA 720
Leu Lys Cys Thr Leu Leu Pro Pro Gly Gln Glu Ser Glu Ser Ala Glu
225 230 235 240
TCT GCC AAA ATA GGA GGA ATA ATT ACT GTG TTT UUG ATA GCA TTG GTC 768
Ser Ala Lys Ile Gly Gly Ile Ile Thr Val Phe Leu Ile Ala Leu Val
245 250 255
TTG ACA AGC ACC ATA GTG ACA CTG AAA 795
Leu Thr Ser Thr Ile Val Thr Leu Lys
260 265
配列の長さ:1296
配列の型:核酸
起源:ホモサピエンス、単球
配 列
GCTTTTGTCC CCCGCCCGCC GCTTCTGTCC GAGAGGCCGC CCGCGAGGCG CATCCTGACC 60
GCGAGCGTCG GGTCCCAGAG CCGGGCGCGG CTGGGGCCCG AGGCTAGCAT CTCTCGGGAG 120
CCGCAAGGCG AGAGCTGCAA AGTTTAATTA GACACTTCAG AATTTTGATC ACCTAATGTT 180
GATTTCAGAT GTAAAAGTCA AGAGAAGACT CTAAAAATAG CAAAG ATG CTT TTG AGC 237
Met Leu Leu Ser
1
CAG AAT GCC TTC ATC GTC AGA TCA CTT AAT TTG GTT CTC ATG GTG TAT 285
Gln Asn Ala Phe Ile Val Arg Ser Leu Asn Leu Val Leu Met Val Tyr
5 10 15 20
ATC AGC CTC GTG TTT GGT ATT TCA TAT GAT TCG CCT GAT TAC ACA GAT 333
Ile Ser Leu Val Phe Gly Ile Ser Tyr Asp Ser Pro Asp Tyr Thr Asp
25 30 35
GAA TCT TGC ACT TTC AAG ATA TCA TTG CGA AAT TTC CGG TCC ATC TTA 381
Glu Ser Cys Thr Phe Lys Ile Ser Leu Arg Asn Phe Arg Ser Ile Leu
40 45 50
TCA TGG GAA TTA AAA AAC CAC TCC ATT GTA CCA ACT CAC TAT ACA TTG 429
Ser Trp Glu Leu Lys Asn His Ser Ile Val Pro Thr His Tyr Thr Leu
55 60 65
CTG TAT ACA ATC ATG AGT AAA CCA GAA GAT TTG AAG GTG GTT AAG AAC 477
Leu Tyr Thr Ile Met Ser Lys Pro Glu Asp Leu Lys Val Val Lys Asn
70 75 80
TGT GCA AAT ACC ACA AGA TCA TTT TGT GAC CTC ACA GAT GAG TGG AGA 525
Cys Ala Asn Thr Thr Arg Ser Phe Cys Asp Leu Thr Asp Glu Trp Arg
85 90 95 100
AGC ACA CAC GAG GCC TAT GTC ACC GTC CTA GAA GGA TTC AGC GGG AAC 573
Ser Thr His Glu Ala Tyr Val Thr Val Leu Glu Gly Phe Ser Gly Asn
105 110 115
ACA ACG TTG TTC AGT TGC TCA CAC AAT TTC TGG CTG GCC ATA GAC ATG 621
Thr Thr Leu Phe Ser Cys Ser His Asn Phe Trp Leu Ala Ile Asp Met
120 125 130
TCT TTT GAA CCA CCA GAG TTT GAG ATT GTT GGT TTT ACC AAC CAC ATT 669
Ser Phe Glu Pro Pro Glu Phe Glu Ile Val Gly Phe Thr Asn His Ile
135 140 145
AAT GTG ATG GTG AAA TTT CCA TCT ATT GTT GAG GAA GAA TTA CAG TTT 717
Asn Val Met Val Lys Phe Pro Ser Ile Val Glu Glu Glu Leu Gln Phe
150 155 160
GAT TTA TCT CTC GTC ATT GAA GAA CAG TCA GAG GGA ATT GTT AAG AAG 765
Asp Leu Ser Leu Val Ile Glu Glu Gln Ser Glu Gly Ile Val Lys Lys
165 170 175 180
CAT AAA CCC GAA ATA AAA GGA AAC ATG AGT GGA AAT TTC ACC TAT ATC 813
His Lys Pro Glu Ile Lys Gly Asn Met Ser Gly Asn Phe Thr Tyr Ile
185 190 195
ATT GAC AAG TTA ATT CCA AAC ACG AAC TAC TGT GTA TCT GTT TAT TTA 861
Ile Asp Lys Leu Ile Pro Asn Thr Asn Tyr Cys Val Ser Val Tyr Leu
200 205 210
GAG CAC AGT GAT GAG CAA GCA GTA ATA AAG TCT CCC TTA AAA TGC ACC 909
Glu His Ser Asp Glu Gln Ala Val Ile Lys Ser Pro Leu Lys Cys Thr
215 220 225
CTC CTT CCA CCT GGC CAG GAA TCA GAA TCA GCA GAA TCT GCC AAA ATA 957
Leu Leu Pro Pro Gly Gln Glu Ser Glu Ser Ala Glu Ser Ala Lys Ile
230 235 240
GGA GGA ATA ATT ACT GTG TTT TTG ATA GCA TTG GTC TTG ACA AGC ACC 1005
Gly Gly Ile Ile Thr Val Phe Leu Ile Ala Leu Val Leu Thr Ser Thr
245 250 255 260
ATA GTG ACA CTG AAA TGG ATT GGT TAT ATA TGC TTA AGA AAT AGC CTC 1053
Ile Val Thr Leu Lys Trp Ile Gly Tyr Ile Cys Leu Arg Asn Ser Leu
265 270 275
CCC AAA GTC TTG AGG CAA GGT CTC ACT AAG GGC TGG AAT GCA GTG GCT 1101
Pro Lys Val Leu Arg Gln Gly Leu Thr Lys Gly Trp Asn Ala Val Ala
280 285 290
ATT CAC AGG TGC AGT CAT AAT GCA CTA CAG TCT GAA ACT CCT GAG CTC 1149
Ile His Arg Cys Ser His Asn Ala Leu Gln Ser Glu Thr Pro Glu Leu
295 300 305
AAA CAG TCG TCC TGC CTA AGC TTC CCC AGT AGC TGG GAT TAC AAG CGT 1197
Lys Gln Ser Ser Cys Leu Ser Phe Pro Ser Ser Trp Asp Tyr Lys Arg
310 315 320
GCA TCC CTG TGC CCC AGT GAT TAAGTTTTAT TATGTAGAAA ATAAAGAGCA 1248
Ala Ser Leu Cys Pro Ser Asp
325 330
AACAGTTACA AAAGAAAAAA AAAAAAAAAA AAAAAAAAAA AAAAAAAA 1296
配列の長さ:1671
配列の型:核酸
起源:ホモサピエンス、単球
配 列
ATG CTT TTG AGC CAG AAT GCC TTC ATC TTC AGA TCA CTT AAT TTG GTT 48
Met Leu Leu Ser Gln Asn Ala Phe Ile Phe Arg Ser Leu Asn Leu Val
1 5 10 15
CTC ATG GTG TAT ATC AGC CTC GTG TTT GGT ATT TCA TAT GAT TCG CCT 96
Leu Met Val Tyr Ile Ser Leu Val Phe Gly Ile Ser Tyr Asp Ser Pro
20 25 30
GAT TAC ACA GAT GAA TCT TGC ACT TTC AAG ATA TCA TTG CGA AAT TTC 144
Asp Tyr Thr Asp Glu Ser Cys Thr Phe Lys Ile Ser Leu Arg Asn Phe
35 40 45
CGG TCC ATC TTA TCA TGG GAA TTA AAA AAC CAC TCC ATT GTA CCA ACT 192
Arg Ser Ile Leu Ser Trp Glu Leu Lys Asn His Ser Ile Val Pro Thr
50 55 60
CAC TAT ACA TTG CTG TAT ACA ATC ATG AGT AAA CCA GAA GAT TTG AAG 240
His Tyr Thr Leu Leu Tyr Thr Ile Met Ser Lys Pro Glu Asp Leu Lys
65 70 75 80
GTG GTT AAG AAC TGT GCA AAT ACC ACA AGA TCA TTT TGT GAC CTC ACA 288
Val Val Lys Asn Cys Ala Asn Thr Thr Arg Ser Phe Cys Asp Leu Thr
85 90 95
GAT GAG TGG AGA AGC ACA CAC GAG GCC TAT GTC ACC GTC CTA GAA GGA 336
Asp Glu Trp Arg Ser Thr His Glu Ala Tyr Val Thr Val Leu Glu Gly
100 105 110
TTC AGC GGG AAC ACA ACG TTG TTC AGT TGC TCA CAC AAT TTC TGG CTG 384
Phe Ser Gly Asn Thr Thr Leu Phe Ser Cys Ser His Asn Phe Trp Leu
115 120 125
GCC ATA GAC ATG TCT TTT GAA CCA CCA GAG TTT GAG ATT GTT GGT TTT 432
Ala Ile Asp Met Ser Phe Glu Pro Pro Glu Phe Glu Ile Val Gly Phe
130 135 140
ACC AAC CAC ATT AAT GTG ATG GTG AAA TTT CCA TCT ATT GTT GAG GAA 480
Thr Asn His Ile Asn Val Met Val Lys Phe Pro Ser Ile Val Glu Glu
145 150 155 160
GAA TTA CAG TTT GAT TTA TCT CTC GTC ATT GAA GAA CAG TCA GAG GGA 528
Glu Leu Gln Phe Asp Leu Ser Leu Val Ile Glu Glu Gln Ser Glu Gly
165 170 175
ATT GTT AAG AAG CAT AAA CCC GAA ATA AAA GGA AAC ATG AGT GGA AAT 576
Ile Val Lys Lys His Lys Pro Glu Ile Lys Gly Asn Met Ser Gly Asn
180 185 190
TTC ACC TAT ATC ATT GAC AAG TTA ATT CCA AAC ACG AAC TAC TGT GTA 624
Phe Thr Tyr Ile Ile Asp Lys Leu Ile Pro Asn Thr Asn Tyr Cys Val
195 200 205
TCT GTT TAT TTA GAG CAC AGT GAT GAG CAA GCA GTA ATA AAG TCT CCC 672
Ser Val Tyr Leu Glu His Ser Asp Glu Gln Ala Val Ile Lys Ser Pro
210 215 220
TTA AAA TGC ACC CTC CTT CCA CCT GGC CAG GAA TCA GAA TTT TCA 717
Leu Lys Cys Thr Leu Leu Pro Pro Gly Gln Glu Ser Glu Phe Ser
225 230 235
TAACTTTTTA GCCTGGCCAT TTCCTAACCT GCCACCGTTG GAAGCCATGG ATATGGTGGA 777
GGTCATTTAC ATCAACAGAA AGAAGAAAGT GTGGGATTAT AATTATGATG ATGAAAGTGA 837
TAGCGATACT GAGGCAGCGC CCAGGACAAG TGGCGGTGGC TATACCATGC ATGGACTGAC 897
TGTCAGGCCT CTGGGTCAGG CCTCTGTCAT CTCTACAGAA TCCCAGTTGA TAGACCCGGA 957
GTCCGAGGAG GAGCCTGAAC TGCCTGAGGT TGATGTGGAG CTCCCCACGA TGCCAAAGGA 1017
CAGCCCTCAG CAGTTGGAAC TCTTGAGTGG GCCCTGTGAG AGGAGAAAGA GTCCACTCCA 1077
GGACCCTCTT CCCGAAGAGG ACTACAGCTC CACGGGGGGG TCTGGGGGCA GAATCACCTT 1137
CAATGTGGAC TTAAACTCTG TGTTTTTGAG AGTTCTTGAT GACGAGGACA GTGACGACTT 1197
AGAAGCCCCT CTGATGCTAT CGTCTCATCT GGAAGAGATG GTTGACCCAG AGGATCCTGA 1257
TAATGTGCAA TCAAACCATT TGCTGGCCAG CGGGGAAGGG ACACAGCCAA CCTTTCCCAG 1317
CCCCTCTTCA GAGGGCCTGT GGTCCGAAGA TGCTCCATCT GATCAAAGTG ACACTTCTGA 1377
GTCAGATGTT GACCTTGGGG ATGGTTATAT AATGAGATGA CTCCAAAACT ATTGAATGAA 1437
CTTGGACAGA CAAGCACCTA CAGGGTTCTT TGTCTCTGCA TCCTAACTTG CTGCCTTATC 1497
GTCTGCAAGT GTTCTCCAAG GGAAGGAGGA GGAAACTGTG GTGTTCCTTT CTTCCAGGTG 1557
ACATCACCTA TGCACATTCC CAGTATGGGG ACCATAGTAT CATTCAGTGG CATTGTTTTA 1617
CAATATTCAA AAGGTGGGCG CCAATTTTGG AAGGGAAGGA ACATGTGCAA CCTT 1671
Claims (4)
- 配列番号6で示されるアミノ酸配列を含むIFNAB−BPIまたはその塩からなる医薬組成物。
- IFN−αまたはIFN−β活性を調節するための医薬組成物の製造のための、配列番号6で示されるアミノ酸配列を含むIFNAB−BPIの使用。
- IFN−αまたはIFN−β活性をブロックするまたは阻害するための医薬組成物の製造のための、配列番号6で示されるアミノ酸配列を含むIFNAB−BPIの使用。
- (a)配列番号6で示されるアミノ酸配列を含むIFNAB−BPI、
(b)配列番号8で示されるアミノ酸配列を含むIFNAB−BPII、および
(c)(a)もしくは(b)のタンパク質の前駆体または融合タンパク質
から選ばれるIFN−α/β結合タンパク質をコードするDNA分子、ならびに/または該IFN−α/β結合タンパク質からなる診断用組成物。
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