JP2005200314A - ヒドロキサム酸系スルホン酸誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】高収率である、操作性に優れる、高い光学純度が得られる等の特徴を有するヒドロキサム酸系スルホン酸誘導体およびその塩の工業的製造方法を提供する。
【解決手段】コハク酸系ヒドロキサム酸誘導体とアミノスルホン酸誘導体とを、有機塩基存在下、混合酸無水物法により、ヒドロキサム酸系スルホン酸誘導体を製造する方法において、α−ポリアルキル置換カルボン酸ハロゲン化物を用いることを特徴とする製造方法、、４−メチル−２（Ｒ）−｛２−フタルイミド−１（Ｒ）−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシカルバモイル］エチル｝ペンタン酸、またはその光学異性体等の精製方法、およびこれらの方法を用いた５−メチル−３（Ｒ）−｛１（Ｓ）−メチルカルバモイル−２−［４−（３−スルホプロポキシ）フェニル］エチルカルバモイル｝−２（Ｒ）−フタルイミドメチルヘキサノヒドロキサム酸、またはその光学異性体の製造方法。
【選択図】 なし

Description

本発明は、医薬等として有用なヒドロキサム酸系スルホン酸誘導体およびその塩の製造方法に関するものである。

下記一般式ＩまたはIIで表されるヒドロキサム酸系スルホン酸誘導体およびその薬理学的に許容される塩は、リポ多糖類（ＬＰＳ）抑制作用を有し、敗血症、多臓器不全、慢性関節リウマチ、クローン病、悪液質、重症筋無力症、全身性エリトマトーデス、喘息、Ｉ型糖尿病、乾癬、その他自己免疫疾患、炎症性疾患等の疾患の予防・治療に有用である（特許文献１参照）。

［式中、Ｘは水素または水酸基の保護基を示し、
Ｒ^１は水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、アリールチオアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルキルチオアルキル、フタルイミドアルキル、アルケニル、または−（ＣＨ_２）_ｌ−Ａ〔ｌは１〜４のいずれかの整数であり、Ａは、（ａ）窒素原子によって結合し、（ｂ）該結合窒素原子に隣接しない位置にさらなるヘテロ原子として、窒素、酸素および硫黄から選ばれる少なくとも１種の原子を含有していてもよく、（ｃ）該結合窒素原子に隣接する一方または両方の炭素原子に関し、オキソによって置換され、および（ｄ）ベンゾ縮合するか、または１以上の他の炭素原子に関し、低級アルキルもしくはオキソによって置換されているか、および／または別の窒素原子に関し、低級アルキルもしくはフェニルによって置換されていてもよい５または６員環含窒素ヘテロ環を表す。〕を示し、
Ｒ^２は水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアリールを示し、
ＹはＯ、ＮＲ^７（Ｒ^７はＲ^２と同義）、またはＳを示し、
ｎは１〜６のいずれかの整数を示し、
Ｒ^３は水素、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、水酸基、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アシルオキシ、カルバモイル、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ基を示し、
Ｒ^４はＯＲ^８（Ｒ^８は水素、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルを表す。）、またはＮＲ^１０Ｒ^１１［Ｒ^１０およびＲ^１１は同一または異なっていてもよく、それぞれ水素、低級アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリールを示し、またはＲ^１０およびＲ^１１は隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよいヘテロ環を形成してもよい。］で表される基を示し、
前記のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、アリールチオアルキル、アリールアルキルチオアルキル、フタルイミドアルキル、アリール、ヘテロアリールは置換基を有していてもよい。］

［式中、Ｘは水素または水酸基の保護基を示し、
Ｒ^１は水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、アリールチオアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルキルチオアルキル、フタルイミドアルキル、アルケニル、または−（ＣＨ_２）_ｌ−Ａ〔ｌは１〜４のいずれかの整数であり、Ａは、（ａ）窒素原子によって結合し、（ｂ）該結合窒素原子に隣接しない位置にさらなるヘテロ原子として、窒素、酸素および硫黄から選ばれる少なくとも１種の原子を含有していてもよく、（ｃ）該結合窒素原子に隣接する一方または両方の炭素原子に関し、オキソによって置換され、および（ｄ）ベンゾ縮合するか、または１以上の他の炭素原子に関し、低級アルキルもしくはオキソによって置換されているか、および／または別の窒素原子に関し、低級アルキルもしくはフェニルによって置換されていてもよい５または６員環含窒素ヘテロ環を表す。〕を示し、
Ｒ^２は水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアリールを示し、
Ｒ^１２は天然または天然以外のα−アミノ酸の特性基であり、ここで存在する官能基は保護されていてもよく、
Ｒ^６は水素、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルを示し、
Ｚは炭素数１〜６のアルキレン、フェニレンまたはナフタレンを示し、
前記のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、アリールチオアルキル、アリールアルキルチオアルキル、フタルイミドアルキル、アリール、ヘテロアリールは置換基を有していてもよい。］。

また、下記一般式IIIで表される化合物、またはその立体異性体、並びに製薬学的に許容される塩および溶媒和物は、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害活性を示し、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周病疾患、角膜潰瘍、各種水疱症、難治性皮膚潰瘍、創傷、骨粗鬆症、癌転移などに有用であることが知られている(特許文献２参照)。

（式中、Ｒ¹は、水素、水酸基、アリール(Ｃ₁-Ｃ₆)アルキレン基または-Ａ-ＳＯn-Ｂ基（Ａは、(Ｃ₁-Ｃ₆)アルキレン基を表し、Ｂは、(Ｃ₁-Ｃ₆)アルキル基、(Ｃ₁-Ｃ₆)アシル基、アリール基またはヘテロサイクリル基を表し、ｎは０，１または２のいずれかの数を表す。）を表し、Ｒ²は、水素、(Ｃ₁-Ｃ₆)アルキル基、(Ｃ₁-Ｃ₆)アルキルオキシ基または(Ｃ₁-Ｃ₆)アルキルチオ基を表し、Ｒ³及びＲ⁴ は、同一又は異なって、水素、(Ｃ₁-Ｃ₆)アルキル基、アリール基またはアリール(Ｃ₁-Ｃ₆)アルキレン基を表し、Ｒ⁵は-Ｙ-Ｃ基またはＣ基（Ｙは(Ｃ₁-Ｃ₆)アルキレン基、酸素、イミノ基、(Ｃ₁-Ｃ₆)アルキレンイミノ基を表し、Ｃはスルホン酸基、ホスホン酸基、アミジノ基、(Ｃ₁-Ｃ₆)アシル基、アシルイミドイル基、ジホスホノメチン基、ジカルボキシメチン基を表す。）を表し、Ｒ⁶は、水素、未置換又は置換のベンジル基、トリアルキルシリル基、ｔｅｒｔ-ブチルジフェニルシリル基、テトラヒドロピラニル基またはｔｅｒｔ-ブチル基を表す。）。

これらの化合物は、通常、段階的に炭素骨格を構築した後、最終段階でカルボン酸をヒドロキサム酸に変換させることにより製造される。しかしながら、分子内にスルホン酸基を有する化合物の場合は多段階工程からなること、遊離のスルホン酸基の影響のためヒドロキサム酸への変換が効率よく進まないこと、およびスルホン酸セシウム塩等の吸湿性中間体を経るため操作が煩雑なことなどから、工業的製造方法としては収率面、コスト面、操作面などに改良の余地がある。

ところで、特許文献１には、ヒドロキサム酸の部分構造を有するコハク酸誘導体（コハク酸系ヒドロキサム酸誘導体）のカルボキシル基と、スルホン酸基を有するアミン化合物（アミノスルホン酸誘導体）のアミノ基とを縮合させるヒドロキサム酸系スルホン酸誘導体の製造方法が記載されている。しかしながら、本発明者らの検討により、カルボジイミド法、活性エステル法またはクロロギ酸イソブチルを用いた混合酸無水物法などのペプチド合成に常用されている方法を用いて両者を縮合させようとすると、コハク酸系ヒドロキサム酸誘導体の分子内縮合反応が分子間の縮合反応に優先するため、コハク酸イミド誘導体が主生成物として得られ、目的とするヒドロキサム酸系スルホン酸誘導体は副生成物としてしか得られないことが明らかとなった。

また、ヒドロキサム酸系スルホン酸誘導体は、複数の不斉炭素を有しており、医薬として用いるには光学純度の高い化合物を製造する必要がある。例えば、好ましい光学活性のコハク酸系ヒドロキサム酸誘導体の一つである４−メチル−２（Ｒ）−｛２−フタルイミド−１（Ｒ）−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシカルバモイル］エチル｝ペンタン酸は、特許文献３記載の方法により３（Ｒ）−ベンジルオキシカルボニル−５−メチル−２（ＲＳ）−フタルイミドメチルヘキサン酸から製造することができる。ところで、特許文献３に記載されている３（Ｒ）−ベンジルオキシカルボニル−５−メチル−２（ＲＳ）−フタルイミドメチルヘキサン酸は２位に関する３：２のジアステレオマー混合物であるため、この混合物から３（Ｒ）−ベンジルオキシカルボニル−５−メチル−２（Ｒ）−フタルイミドメチルヘキサン酸を分離しなければならない。しかしながら、この効率的な方法は知られていない。
国際公開第０２／００６２１４号パンフレット 国際公開第９６／０３３９６８号パンフレット 特表平１０−５０４８２１号公報

本発明は、高収率である、操作性に優れる、高い光学純度の目的物が得られる等の特徴を有するヒドロキサム酸系スルホン酸誘導体およびその塩の工業的製造方法を提供することを課題とする。

本発明者らは、鋭意検討したところ、コハク酸系ヒドロキサム酸誘導体のカルボキシル基とアミノスルホン酸誘導体のアミノ基との縮合反応に、ペプチド形成反応に常用されているハロギ酸エステルに代えてα−ポリアルキル置換カルボン酸の酸ハロゲン化物を用いると、コハク酸系ヒドロキサム酸誘導体の分子内縮合反応が抑えられ、ヒドロキサム酸系スルホン酸誘導体が主生成物として得られることを見出した。

さらに、コハク酸系ヒドロキサム酸誘導体の原料の一つである３（Ｒ）−ベンジルオキシカルボニル−５−メチル−２（ＲＳ）−フタルイミドメチルヘキサン酸のジアステレオマー混合物を環式炭化水素基を有するアミンとの塩とした後に結晶化して分離すると、効率的に３（Ｒ）−ベンジルオキシカルボニル−５−メチル−２（Ｒ）−フタルイミドメチルヘキサン酸が得られること、および得られた３（Ｒ）−ベンジルオキシカルボニル−５−メチル−２（Ｒ）−フタルイミドメチルヘキサン酸から製造される４−メチル−２（Ｒ）−｛２−フタルイミド−１（Ｒ）−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシカルバモイル］エチル｝ペンタン酸を環式炭化水素基を有するアミンとの塩とした後に結晶化させることにより、４−メチル−２（Ｒ）−｛２−フタルイミド−１（Ｒ）−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシカルバモイル］エチル｝ペンタン酸を効率的に精製できることを見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明の要旨は、コハク酸系ヒドロキサム酸誘導体とアミノスルホン酸誘導体とを、有機塩基存在下、混合酸無水物法によりヒドロキサム酸系スルホン酸誘導体を製造する方法において、α−ポリアルキル置換カルボン酸ハロゲン化物を用いることを特徴とする方法、３（Ｒ）−ベンジルオキシカルボニル−５−メチル−２（ＲＳ）−フタルイミドメチルヘキサン酸のジアステレオマー混合物を環式炭化水素基を有するアミンと混合して環式炭化水素基を有するアミンとの塩を生成させ、その塩を結晶化させて採取する工程を含むことを特徴とする３（Ｒ）−ベンジルオキシカルボニル−５−メチル−２（Ｒ）−フタルイミドメチルヘキサン酸またはその光学異性体の分離方法、４−メチル−２（Ｒ）−｛２−フタルイミド−１（Ｒ）−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシカルバモイル］エチル｝ペンタン酸と環式炭化水素基を有するアミンとを混合して、４−メチル−２（Ｒ）−｛２−フタルイミド−１（Ｒ）−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシカルバモイル］エチル｝ペンタン酸と環式炭化水素基を有するアミンとの塩を生成させ、その塩を結晶化させて採取する工程を含むことを特徴とする４−メチル−２（Ｒ）−｛２−フタルイミド−１（Ｒ）−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシカルバモイル］エチル｝ペンタン酸またはその光学異性体の精製方法、およびこれらの方法を用いた５−メチル−３（Ｒ）−｛１（Ｓ）−メチルカルバモイル−２−［４−（３−スルホプロポキシ）フェニル］エチルカルバモイル｝−２（Ｒ）−フタルイミドメチルヘキサノヒドロキサム酸、またはその光学異性体の製造方法、に存する。

本発明に係る製造方法は、ヒドロキサム酸系スルホン酸誘導体を収率よく製造することができる、中間体の物性が良好なため操作性に優れる、得られるヒドロキサム酸系スルホン酸誘導体の光学純度が高い等の特徴を有しており、工業的製造方法として優れている。

本明細書において用いる置換基の意味は以下のとおりである。

アルキルとは、炭素数１〜１０の直鎖状または分枝鎖状のアルキルを意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル等が挙げられる。

低級アルキルとは、炭素数１〜６の直鎖状または分枝鎖状のアルキルを意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチルおよびｎ−ヘキシル等が挙げられる。

シクロアルキルとは、炭素数３〜７のシクロアルキルを意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。

アルケニルとは、炭素数２〜６のアルケニルを意味し、例えば、ビニル、アリル、３−ブテニル、５−ヘキセニル等が挙げられる。

アリールとは、フェニル、ナフチルまたは８〜１０個の環原子を有し少なくとも一つの環が芳香環であるオルト融合した２環系の環（例えばインデニル等）を意味する。

ヘテロアリールとは、１〜４個のヘテロ原子（窒素、酸素または硫黄）を有する５〜６員環基または８〜１０個の環原子を有するオルト融合した２環系ヘテロアリールもしくはその部分水素化ヘテロアリールを意味し、例えば、フリル、チエニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，２，６−オキサチアジニル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル等が挙げられる。

アリールアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、アリールチオアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルキルチオアルキル、フタルイミドアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびシクロアルキルアルキルのアルキル部は、炭素数１〜６の直鎖状または分枝鎖状のアルキレンである。

アルコキシとは、炭素数は１〜６の直鎖状または分枝鎖状のアルコキシを意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシおよびヘキシルオキシ等が挙げられる。

アシルオキシとは、炭素数２〜６の直鎖状または分枝鎖状のアシルオキシを意味し、例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、バレリルオキシ、イソバレリルオキシ、ピバロイルオキシおよびヘキサノイルオキシ等が挙げられる。

アリールアルキルとしては、例えば、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２−（１−ナフチル）エチル、２−（２−ナフチル）エチル、３−（１−ナフチル）プロピル、３−（２−ナフチル）プロピル等が挙げられる。

ヘテロアリールチオアルキルとしては、例えば、２−フリルチオメチル、２−チエニルチオメチル等が挙げられる。

アリールチオアルキルとしては、例えば、フェニルチオメチル、１−ナフチルチオメチル、２−ナフチルチオメチル等が挙げられる。

アルキルチオアルキルとしては、例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、ｎ−プロピルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ｎ−ブチルチオメチル、イソブチルチオメチル、ｓｅｃ−ブチルチオメチル、ｔｅｒｔ−ブチルチオメチル等が挙げられる。

アリールアルキルチオアルキルとしては、例えば、ベンジルチオメチル、フェネチルチオメチル等が挙げられる。

フタルイミドアルキルとしては、例えば、フタルイミドメチル、２−フタルイミドエチル等が挙げられる。

ヘテロアリールアルキルとしては、例えば、２−フリルメチル、２−チエニルメチル、２−フリルエチル、２−チエニルエチル、２−フリルプロピル、２−チエニルプロピル等が挙げられる。

シクロアルキルアルキルとしては、例えば、シクロプロピルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、３−シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチル等が挙げられる。

なお、アリールまたはヘテロアリールは、例えば、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルキル（但し、アリールアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、アリールチオアルキル、アリールアルキルチオアルキル、フタルイミドアルキルのアルキル部に置換することはない）、アルコキシ、アルキルチオ、ホルミル、アシルオキシ、オキソ、フェニル、アリールアルキル、−ＣＯＯＲa（Ｒa は低級アルキル、アリールアルキルまたはアリールを示す）で表される基、カルバモイル、アリールアルキルオキシアルキル等から選ばれる１個以上の置換基により置換されていてもよい。

本発明で用いるコハク酸系ヒドロキサム酸誘導体は、一方のカルボキシル基が水酸基が保護されていてもよいヒドロキサム酸基（−ＣＯＮＨＯＨ）のコハク酸誘導体であり、例えば、下記一般式（Ａ）で表される化合物が挙げられる。

［式中、Ｘは、水酸基の保護基を表し、
Ｒ^１は、水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、アリールチオアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルキルチオアルキル、フタルイミドアルキル、アルケニル、または−（ＣＨ_２）_ｌ−Ａ〔ｌは１〜４のいずれかの整数であり、Ａは、（ａ）窒素原子によって結合し、（ｂ）該結合窒素原子に隣接しない位置にさらなるヘテロ原子として、窒素、酸素および硫黄から選ばれる少なくとも１種の原子を含有していてもよく、（ｃ）該結合窒素原子に隣接する一方または両方の炭素原子に関し、オキソによって置換され、および（ｄ）ベンゾ縮合するか、または１以上の他の炭素原子に関し、低級アルキルもしくはオキソによって置換されているか、および／または別の窒素原子に関し、低級アルキルもしくはフェニルによって置換されていてもよい５または６員窒素含有ヘテロ環を表す。〕を表し、
Ｒ^２は、水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアリールを表す。なお、本一般式における記号は、前記一般式Ｉ、IIおよびIIIの記号と無関係である。以下、本明細書において同じ。］。

Ｒ^１におけるＸは、ヒドロキサム酸の水酸基の保護基として知られている任意のものであり、例えば、ベンジルおよびｐ−メトキシベンジル等の置換または無置換のベンジル；トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル等のシリル；ｔｅｒｔ−ブチルならびに２−テトラヒドロピラニル等が挙げられる。

Ｒ^１における−（ＣＨ_２）_ｌ−ＡのＡとしては、炭素原子に窒素原子で結合しているＮ−ヘテロ環であり、例えば、以下のものが挙げられる。

［式中、Ｒ’およびＲ’’はそれぞれ水素または一体となって二重結合を形成し、Ｒ’’’は水素、低級アルキルまたはフェニルを表し、Ｐは−ＣＯ−、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−Ｃ（低級アルキル）_２−、−ＮＨ−、−Ｎ（低級アルキル）−または−Ｏ−を表し、Ｑは−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（低級アルキル）−を表す］。

Ｎ−ヘテロ環としては、上記式(ｉ)〜（iii）で表されるものが好ましい。

式(ｉ)で表されるＮ−ヘテロ環としては、例えば、２−オキソ−１−ピロリジニル等が挙げられる。

式(ii)で表されるＮ−ヘテロ環としては、例えば、２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル等が挙げられる。

式(iii)で表されるＮ−ヘテロ環としては、１，２−ジメチル−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアゾリジン−４−イル、３−メチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル、３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル、２−メチル−３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾリジン−４−イル、３−メチル−２，４，５−トリオキソ−１−イミダゾリジニル、２，５−ジオキソ−３−フェニル−１−イミダゾリジニルおよび２，６−ジオキソピペリジノ等が挙げられる。

これらのうち、式(ii)または(iii) で表されるヘテロ環、特に１，２−ジメチル−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアゾリジン−４−イル、３−メチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニルまたは３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニルが好ましい。

一般式（Ａ）で表されるコハク酸系ヒドロキサム酸誘導体としては、例えば、４−メチル−２（Ｒ）−｛２−フタルイミド−１（Ｒ）−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシカルバモイル］エチル｝ペンタン酸および４−メチル−２（Ｒ）−｛２−（２−ナフチル）−１（Ｒ）−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシカルバモイル］エチル｝ペンタン酸、ならびにこれらの光学異性体等が挙げられる。

なお、コハク酸系ヒドロキサム酸誘導体は、特許文献１記載の方法により製造することができる。

好ましいコハク酸系ヒドロキサム酸誘導体の一つである４−メチル−２（Ｒ）−｛２−フタルイミド−１（Ｒ）−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシカルバモイル］エチル｝ペンタン酸の原料の３（Ｒ）−ベンジルオキシカルボニル−５−メチル−２（Ｒ）−フタルイミドメチルヘキサン酸は、その２位に関するジアステレオマー混合物を環式炭化水素基を有するアミンとの塩とした後、結晶化させ、これを採取することにより、効率よくジアステレオマー混合物から分離することができる。

環式炭化水素基を有するアミンとしては、シクロヘキシルアミン等の炭素数５〜７のシクロアルキルアミン；ジシクロヘキシルアミン等の総炭素数１０〜１４のジシクロアルキルアミン；ジベンジルアミン等のジアリールアルキルアミンなどが挙げられる。

環式炭化水素基を有するアミンとの塩は、ジアステレオマー混合物である３（Ｒ）−ベンジルオキシカルボニル−５−メチル−２（ＲＳ）−フタルイミドメチルヘキサン酸と上記環式炭化水素基を有するアミンとを、有機溶媒中で混合することにより製造することができる。

有機溶媒としては、ｎ−ヘキサン、ベンゼンおよびトルエン等の炭化水素；酢酸エチル、酢酸プロピルおよび酢酸ブチル等の脂肪酸エステル;ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦおよび１，４−ジオキサン等のエーテル；メタノール、エタノールおよびイソプロピルアルコール等のアルコールなどが挙げられる。これらは単独で用いても、２種以上を併用してもよい。

通常、等モルのジアステレオマー混合物と環式炭化水素基を有するアミンとを混合する。反応温度および時間は、用いる溶媒や試薬量に応じて、適宜、定めればよい。

次いで、反応液を濃縮、冷却するか、または反応液に貧溶媒を滴下するなどの常用の結晶化処理を施して、３（Ｒ）−ベンジルオキシカルボニル−５−メチル−２（Ｒ）−フタルイミドメチルヘキサン酸と環式炭化水素基を有するアミンとの塩を析出させ、これを分離する。なお、この反応液に実質的に純粋な３（Ｒ）−ベンジルオキシカルボニル−５−メチル−２（Ｒ）−フタルイミドメチルヘキサン酸と環式炭化水素基を有するアミンとの塩の結晶を接種して、３（Ｒ）−ベンジルオキシカルボニル−５−メチル−２（Ｒ）−フタルイミドメチルヘキサン酸と環式炭化水素基を有するアミンとの塩を優先的に晶出させるのが好ましい。実質的に純粋な３（Ｒ）−ベンジルオキシカルボニル−５−メチル−２（Ｒ）−フタルイミドメチルヘキサン酸と環式炭化水素基を有するアミンとの塩の結晶は、遊離カルボン酸のジアステレオマー混合物を高速液体クロマトグラフィー等の公知の方法で分離した後、環式炭化水素基を有するアミンを用いて造塩することにより得ることができる。

得られた３（Ｒ）−ベンジルオキシカルボニル−５−メチル−２（Ｒ）−フタルイミドメチルヘキサン酸と環式炭化水素基を有するアミンとの塩を酸処理することにより得られた遊離カルボン酸から、特許文献１に記載された方法により、４−メチル−２（Ｒ）−｛２−フタルイミド−１（Ｒ）−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシカルバモイル］エチル｝ペンタン酸を製造することができる。

なお、４−メチル−２（Ｒ）−｛２−フタルイミド−１（Ｒ）−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシカルバモイル］エチル｝ペンタン酸は、環式炭化水素基を有するアミンと混合して塩を生成させた後、これを結晶化させて採取し、さらに常法の酸処理を施すことにより精製することができる。

アミノスルホン酸誘導体は、分子内にアミノ基とスルホン酸基を有する任意の化合物であり、例えば、下記一般式（Ｂ）で表される化合物が挙げられる。

［式中、Ｙは、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−、−ＮＲ^５（ＣＨ_２）_ｎ−または−Ｓ（ＣＨ_２）_ｎ−を表し、
ｎは、０〜６のいずれかの整数を表し、
Ｒ^３は、水素、ハロゲン〔フッ素、塩素、臭素、ヨウ素〕、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アシルオキシまたはカルバモイルを表し、
Ｒ^４は、ＯＲ^６、またはＮＲ^７Ｒ^８を表し、
Ｒ^５は、水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアリールを表し、
Ｒ^６は、水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキルを表し、
Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立して水素、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルもしくはアリールを表すか、またはＲ^７、Ｒ^８および窒素原子が一緒になって置換されていてもよいヘテロ環を表し、
Ｚは水素または薬理学上許容される塩を形成するアルカリ金属、アルカリ土類金属、有機塩基を表す。］。

一般式（Ｂ）において、Ｚのアルカリ金属としては、例えば、リチウム、ナトリウムおよびカリウム等が挙げられる。アルカリ土類金属としては、例えば、カルシウムおよびマグネシウム等が挙げられる。有機塩基としては、例えば、トリエチルアミン、モルホリン、ピペリジン、トリエタノールアミンおよびトリスヒドロキシメチルアミノメタン等が挙げられる。また、天然α−アミノ酸としては、例えば、アラニン、フェニルアラニン、ヒスチジン、リジンおよびアルギニン等が挙げられる。

一般式（Ｂ）で表されるアミノスルホン酸誘導体としては、Ｏ−３−スルホメチル−Ｌ−チロシン Ｎ−メチルアミド、Ｏ−３−スルホエチル−Ｌ−チロシン Ｎ−メチルアミド、Ｏ−３−スルホプロピル−Ｌ−チロシン Ｎ−メチルアミド、Ｏ−３−スルホブチル−Ｌ−チロシン Ｎ−メチルアミドおよびＯ−３−スルホプロピル−Ｌ−チロシン Ｎ−フェニルアミド、ならびにこれらの光学異性体等が挙げられる。

他のアミノスルホン酸誘導体としては、下記一般式（Ｃ）で表される化合物も用いることができる。

［Ｒ^９は、官能基が保護されていてもよい天然または天然以外のα−アミノ酸の特性基を表し、
Ｒ^１０は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキルを表し、
Ｙ’は、炭素数１〜６のアルキレン、フェニレンまたはナフチレンを表す。］
一般式（Ｃ）において、Ｒ^９における天然または天然以外のα−アミノ酸の特性基とは、Ｈ_２Ｎ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯＯＨの天然または天然以外のα−アミノ酸中の基Ｒをいう。

天然のα−アミノ酸から誘導される特性基は以下のとおりである（括弧内に対応するアミノ酸を示す。）。：水素（グリシン）、メチル（アラニン）、イソプロピル（バリン）、イソブチル（ロイシン）、ベンジル（フェニルアラニン）、ｐ−ヒドロキシベンジル（チロシン）、ヒドロキシメチル（セリン）、メルカプトメチル（システイン）、１−ヒドロキシエチル（スレオニン）、２−メチルチオエチル（メチオニン）、カルボキシメチル（アスパラギン酸）、２−カルボキシエチル（グルタミン酸）、２−インドリルメチル（トリプトファン）、４−イミダゾリルメチル（ヒスチジン）、４−アミノブチル（リジン）、３−グアニジノプロピル（アルギニン）。

また、天然以外のα−アミノ酸から誘導される特性基の以下のとおりである（括弧内に対応する天然以外のアミノ酸を示す。）。：エチル（α−アミノ−ｎ−酪酸）、ｎ−プロピル（α−アミノ−ｐ−ペンタン酸）、ｎ−ブチル（α−アミノ−ネオヘプタン酸）、 ｎ−ヘプチル（α−アミノ−ｎ−ノナン酸）、 シクロヘキシルメチル（シクロヘキシルアラニン）、 フェニル（α−アミノ−フェニル酢酸）、２−フェニルエチル（ホモフェニルアラニン）、１−ナフチル（α−アミノ−１−ナフチル酢酸）、２−ナフチル（α−アミノ−２−ナフチル酢酸）、フェネチル（α−アミノ−３−フェニル酢酸）、α−メチルベンジル（β−メチルフェニルアラニン）、α，α−ジメチルベンジル（β，β−ジメチルフェニルアラニン）。

Ｒ^９に存在する反応性官能基は、ペプチド化学において知られている保護基を有していてもよい。アミノ基の保護基としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル基およびフタルイミド基が挙げられる。カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびベンジルが挙げられる。水酸基の保護基としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、テトラヒドロピラニルエーテルおよびアセテート等が挙げられる。メルカプト基の保護基としては、例えば、 ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル等が挙げられる。

一般式（Ｃ）で表されるアミノスルホン酸誘導体としては、例えばＬ−フェニルアラニン Ｎ−スルホメチルアミド、Ｌ−フェニルアラニン Ｎ−スルホエチルアミド、Ｌ−フェニルアラニン Ｎ−スルホプロピルアミド、Ｌ−フェニルアラニン Ｎ−スルホブチルアミドおよびＬ−フェニルアラニン Ｎ−スルホペンチルアミド、ならびにこれらの光学異性体等が挙げられる。

本発明に係る製造方法は、コハク酸系ヒドロキサム酸誘導体とアミノスルホン酸誘導体とを、α−ポリアルキル置換カルボン酸ハロゲン化物を用いた混合酸無水物法により縮合させることを特徴とする。

α−ポリアルキル置換カルボン酸は、混合酸無水物法によるペプチド形成反応に用いられることが知られているものであれば、任意である。このようなα−ポリアルキル置換カルボン酸としては、例えば、ジエチル酢酸、トリメチル酢酸（ピバル酸）等が挙げられる。また、ハロゲン化物としては塩化物が好ましい。

縮合反応は、通常、有機塩基の存在下で行われる。縮合反応に用いる塩基は、混合酸無水物法によるペプチド形成反応に用いられることが知られているものであれば、任意である。このような有機塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンおよびジイソプロピルエチルアミン等の脂肪族アミン;ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンおよび４−ピロリジノピリジン等の複素芳香族アミンなどが挙げられる。これらのうち、脂肪族アミン、特にＮ−メチルモルホリンまたはジイソプロピルエチルアミンが好ましい。なお、有機塩基は、単独で用いても２種以上を併用してもよく、複数を併用するのが好ましい。

反応溶媒は、縮合反応に悪影響を与えないものであれば任意である。例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、塩化メチレン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の非プロトン性溶媒が挙げられる。反応溶媒は、単独で用いても２種以上を併用してもよい。

反応温度、反応時間等は、反応に供するコハク酸系ヒドロキサム酸誘導体、アミノスルホン酸誘導体、α−ポリアルキル置換カルボン酸、有機塩基または反応溶媒に応じて、適宜、定めればよい。通常は、−１５℃〜室温、好ましくは−１０℃〜０℃で、１０分〜１日間、好ましくは５時間〜１５時間である。

以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

なお、^１Ｈ−ＮＭＲは２７０ＭＨｚまたは３００ＭＨｚで測定した。^１Ｈ−ＮＭＲのケミカルシフトは、内部標準としてテトラメチルシランを用い、相対的なデルタ（δ）値をｐｐｍで表した。カップリング定数は自明な多重度をヘルツ（Ｈｚ）で示し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）、ｄｄ（ダブレット オブ タブレッツ）、ｂｒ ｓ（ブロードシングレット）等と表した。下記略記号は次のものを意味するものとして本実施例などにおいて用いたものである。
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル、ＩＰＡ：イソプロピルアルコール、^ｔＢｕＯＫ：カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、ＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール 一水和物、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ：１−［３−（ ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩、ＤＩＰＣＩ：ジイソプロピルカルボジイミド、ＤＭＣ：２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム クロリド、ＴＨＰＯＮＨ_２：Ｏ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン、ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン、^ｉＰｒ_２ＮＥｔ：ジイソプロピルエチルアミン、Ｐｄ−Ｃ：パラジウム炭素。

（アミノスルホン酸誘導体の製造）
製造例１
Ｏ−３−スルホプロピル−Ｌ−チロシン Ｎ−メチルアミド 一水和物
特許文献１記載の方法により合成したＮ^α−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−チロシン Ｎ−メチルアミド（１００．００ｇ、０．３４ｍｏｌ）をＴＨＦ（１５００ｍＬ）に懸濁させた溶液を、約４０℃で加熱溶解後、氷浴で４℃に冷却した。得られた溶液に^ｔＢｕＯＫ（４０．０３ｇ、０．３６ｍｏｌ）をＴＨＦ（１２５０ｍＬ）に溶かした溶液を１５分間かけて滴下し、さらに同温で１時間撹拌した。得られた白色懸濁液に同温で１，３−プロパンスルトン（４５．６４ｇ、０．３７ｍｏｌ）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶かした溶液を５分間かけて加えた後、氷浴をはずし２０℃で５．５時間撹拌することにより乳白色のゲル状混合物が得られた。
次に、得られたゲル状混合物に、水冷下６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３００ｍＬ）を加えた後、５０℃に加熱し１．５時間撹拌した。続いて、３０分間かけて２０℃に冷却し、さらに５℃で１時間撹拌した。析出した結晶を濾取、ＴＨＦ（５００ｍＬ）で洗浄後、風乾することにより粗生成物（１３１．７３ｇ）を得た。得られた粗生成物（１３１．７３ｇ）を５０％含水ＩＰＡ（７８０ｍＬ）から再結晶し、析出した結晶を濾取、冷５０％含水ＩＰＡ（２５０ｍＬ）洗浄後、乾燥（６０℃温風／１８時間）することにより、白色結晶性粉末として表題化合物（９６．４０ｇ、８５％）を得た。

比旋光度：［α］_Ｄ ^２４＝＋５７°（ｃ＝１．０、Ｈ_２Ｏ）．
ｍｐ．２８５−２８６℃．
元素分析（Ｃ_１３Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_５Ｓ・Ｈ_２Ｏ）：理論値[Ｃ：４６．６９、Ｈ：６．６３、Ｎ：８．３７]、分析値[Ｃ：４６．５３、Ｈ：６．５８、Ｎ：８．３９].
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．４０−７．８０（ｂｒ、３Ｈ）、８．３０（ｑ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｄｄ、Ｊ＝７．２、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．１０−１．９０（ｍ、２Ｈ）．。

（コハク酸系ヒドロキサム酸誘導体の製造）
実施例１
ジベンジルアンモニウム ３（Ｒ）−ベンジルオキシカルボニル−５−メチル−２（Ｒ）−フタルイミドメチルヘキサノアート
特許文献３記載の方法により合成した５７％ｄｅの３（Ｒ）−ベンジルオキシカルボニル−５−メチル−２（ＲＳ）−フタルイミドメチルヘキサン酸（２７６．５ｇ、約０．６０ｍｏｌ）をトルエン（９００ｍＬ）に溶解させ、ジベンジルアミン（１１４．９ｍＬ、０．６０ｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶かした溶液を加え、種結晶を接種した後、室温下４時間、氷冷下２時間攪拌した。得られた析出物を濾取、冷トルエン（４００ｍＬ）で洗浄、乾燥（４０℃温風／２４時間）することにより、白色結晶性粉末として表題化合物（１５８．１ｇ、４０％）を得た。

化学純度：９７．０５％（９９％ｄｅ以上）．
ｍｐ．８２−８５℃．
^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．９０−８．３０（ｂｒ、２Ｈ）、７．８０−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．６８−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．２０（ｍ、１５Ｈ）、５．０８（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、４Ｈ）、３．７２（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｄｔ、Ｊ＝８．６、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０−２．８０（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．５８−１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．２５（ｍ、１Ｈ）、０．８４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．８１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）．
ＨＰＬＣ条件（化学純度）
カラム：ＹＭＣ Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ ＯＤＳ−Ｈ８０ ２５０−４．６ｍｍＩ．Ｄ．（４μｍ）［ＹＭＣ］．
移動相：５０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム水溶液（ｐＨ＝２．０）／ＣＨ_３ＣＮ＝６０／４０→４０／６０（ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ、０−３０分）、４０／６０（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ、３０−４０分）．
流速：１．０ｍＬ／分．
検出波長：２２０ｎｍ．
温度：室温．
保持時間：３６．８分．。

実施例２
３（Ｒ）−ベンジルオキシカルボニル−５−メチル−２（Ｒ）−フタルイミドメチルヘキサン酸
実施例１の表題化合物（１５５．０ｇ、約０．２４ｍｏｌ）を酢酸エチル（５００ｍＬ）に懸濁させ、１ｍｏｌ／Ｌ硫酸水溶液（２５０ｍＬ）で２回、水（２５０ｍＬ）、飽和食塩水（２５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、外温５０℃で減圧濃縮することにより、黄色結晶として表題化合物（１０５．０ｇ、９７％）を得た。

化学純度：９２．６０％．
光学純度：９９％ｅｅ以上．
比旋光度：［α］_Ｄ ^２５＝＋５．０°（ｃ＝１．０、メタノール）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．９０−７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．７６−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．２５（ｍ、５Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、４．２０−４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５−３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．００−２．８０（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．６３−１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．４５−１．３０（ｍ、１Ｈ）、０．８９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．８６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）．
ＨＰＬＣ条件（化学純度）
カラム：Ｍｉｇｈｔｙｓｉｌ ＲＰ−１８ ＧＰ １５０−４．６ｍｍＩ．Ｄ．（５μｍ）［関東化学］．
移動相：０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液／ＣＨ_３ＣＮ＝４０／６０．
流速：１．０ｍＬ／分．
検出波長：２２０ｎｍ．
温度：室温．
保持時間：７．２分．
ＨＰＬＣ 条件（光学純度）
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−ＲＨ １５０−４．６ｍｍＩ．Ｄ．［ダイセル］．
溶媒：リン酸水溶液（ｐＨ＝２．０）／ＣＨ_３ＣＮ＝５０／５０．
流速：１．０ｍＬ／分．
温度：室温.
検出波長：２２０ｎｍ．
保持時間：５．３分．。

実施例３
ベンジル ４−メチル−２（Ｒ）−｛２−フタルイミド−１（Ｒ）−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシカルバモイル］エチル｝ペンタナート
実施例２の表題化合物（１０５．０ｇ、約０．２４ｍｏｌ）をＤＭＦ（４００ｍＬ）に溶解させ、内温５℃以下で、ＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（３６．１ｇ、０．２４ｍｏｌ）、ＮＭＭ（２５．９ｍＬ、０．２４ｍｏｌ）、ＴＨＰＯＮＨ_２（３３．１ｇ、０．２８ｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶かした溶液、およびＷＳＣＩ・ＨＣｌ（５４．２ｇ、０．２８ｍｏｌ）を順次加え、同温で１時間、室温で２．５時間攪拌した。得られた反応混合物に氷水（１０００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０００ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を５％クエン酸水溶液（１０００ｍＬ）、水（１０００ｍＬ）、０．５ｍｏｌ／Ｌ炭酸水素ナトリウム水溶液（１０００ｍＬ）、水（１０００ｍＬ）、飽和食塩水（１０００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、活性炭（１２．３ｇ）を加え、室温下３０分間攪拌した。得られた混合物から濾過により活性炭および無機物を除去し、濾液を外温４０℃で減圧濃縮することにより、白色固体として表題化合物（１２２．９ｇ、定量的）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．２３ ａｎｄ １１．２０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９５−７．７６（ｍ、４Ｈ）、７．４５−７．２８（ｍ、５Ｈ）、５．１０−４．９０（ｍ、２Ｈ）、４．６９ ａｎｄ ４．６０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．９０−３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０−３．２０ ａｎｄ ３．１５−３．００（ｍ、１Ｈ）、２．９５−２．６０（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．２５（ｍ、８Ｈ）、１．２５−１．１０（ｍ、１Ｈ）、０．７９（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．７８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）．。

実施例４
４−メチル−２（Ｒ）−｛２−フタルイミド−１（Ｒ）−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシカルバモイル］エチル｝ペンタン酸
実施例３の表題化合物（１２２．９ｇ、約０．２４ｍｏｌ）をエタノール（１６４０ｍＬ）およびＴＨＦ（８２０ｍＬ）からなる溶液に溶解させ、窒素雰囲気下１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％湿体）（２４．６ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１５．５時間攪拌した。反応混合物から触媒をセライト濾過により除去した後、濾液を減圧濃縮することにより、薄灰色固体として粗製の４−メチル−２（Ｒ）−｛２−フタルイミド−１（Ｒ）−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシカルバモイル］エチル｝ペンタン酸を（１３８．２ｇ、定量的）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．９０−１１．９０（ｂｒ、１Ｈ）、１１．１８ ａｎｄ １１．１５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．００−７．７０（ｍ、４Ｈ）、４．６８ ａｎｄ ４．５９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．９５−３．４５（ｍ、３Ｈ）、３．３０−３．２０ ａｎｄ ３．１０−２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．４５（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．２５（ｍ、８Ｈ）、１．２０−１．１０（ｍ、１Ｈ）、０．８４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）．。

得られた粗４−メチル−２（Ｒ）−｛２−フタルイミド−１（Ｒ）−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシカルバモイル］エチル｝ペンタン酸（１３８．２ｇ、約０．２４ｍｏｌ）にＩＰＡ（５００ｍＬ）を加え、外温６０℃で加熱溶解させた。外温６０℃にて、シクロヘキシルアミン（２７．０ｍＬ、０．２４ｍｏｌ）をＩＰＥ（５００ｍＬ）に溶かした溶液を３０分間かけて滴下し、同温で３０分間攪拌した。さらに、ＩＰＥ（２０００ｍＬ）を１０分間かけて滴下し、同温で１時間、室温で２時間、氷冷下２時間攪拌した。得られた析出物を濾取、ＩＰＥ（６００ｍＬ）で洗浄後、乾燥（４０℃温風／２０時間）することにより、白色結晶性粉末としてシクロヘキシルアンモニウム ４−メチル−２（Ｒ）−｛２−フタルイミド−１（Ｒ）−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシカルバモイル］エチル｝ペンタノアートを（１１２．６ｇ、８８％）を得た。

化学純度：９９．５２％．
ｍｐ．１６５−１７０℃．
^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．９０−７．７５（ｍ、４Ｈ）、６．００−２．９０（ｂｒ、３Ｈ）、４．６５ ａｎｄ ４．５１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．９０−３．４０（ｍ、３Ｈ）、３．２５−２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．３７−２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．９８−０．９０（ｍ、１７Ｈ）、０．９０−０．７０（ｍ、６Ｈ）．
ＨＰＬＣ条件（化学純度）
カラム：Ｍｉｇｈｔｙｓｉｌ ＲＰ−１８ ＧＰ １５０−４．６ｍｍＩ．Ｄ．（５μｍ）［関東化学］．
移動相：５０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム水溶液（ｐＨ＝４．５）／ＣＨ_３ＣＮ＝４０／６０．
流速：１．０ｍＬ／分．
検出波長：２２０ｎｍ．
温度：室温．
保持時間：２．０分．。

得られたシクロヘキシルアンモニウム ４−メチル−２（Ｒ）−｛２−フタルイミド−１（Ｒ）−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシカルバモイル］エチル｝ペンタノアート（９．６３ｇ、約１８．１１ｍｍｏｌ）に酢酸エチル（３００ｍＬ）と５％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）とを加え、室温で３０分間攪拌した後、静置した。有機層を分離し、５％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、外温３０℃で減圧濃縮することにより、薄赤色固体として精製４−メチル−２（Ｒ）−｛２−フタルイミド−１（Ｒ）−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシカルバモイル］エチル｝ペンタン酸（７．９１ｇ、定量的）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．９０−１１．９０（ｂｒ、１Ｈ）、１１．１８ ａｎｄ １１．１５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．００−７．７０（ｍ、４Ｈ）、４．６８ ａｎｄ ４．５９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．９５−３．４５（ｍ、３Ｈ）、３．３０−３．２０ ａｎｄ ３．１０−２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．４５（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．２５（ｍ、８Ｈ）、１．２０−１．１０（ｍ、１Ｈ）、０．８４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）．。

（ヒドロキサム酸系スルホン酸誘導体の製造）
実施例５
５−メチル−３（Ｒ）−｛１（Ｓ）−メチルカルバモイル−２−［４−（３−スルホプロポキシ）フェニル］エチルカルバモイル｝−２（Ｒ）−フタルイミドメチルヘキサノヒドロキサム酸
実施例４の表題化合物（２．２１ｇ、約５．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１７ｍＬ）に溶かした溶液に、氷冷下、ＮＭＭ（０．６２ｍＬ、５．６１ｍｍｏｌ）を加えた後、同温でピバル酸クロリド（０．６９ｍＬ、５．６１ｍｍｏｌ）を数分間かけて滴下し、同温で３０分間攪拌した。続いて、製造例１の表題化合物（２．０５ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）および^ｉＰｒ_２ＮＥｔ（１．０７ｍＬ、６．１２ｍｍｏｌ）を順次加えた後、同温で２時間、室温まで徐々に昇温しながら２時間、内温２５℃で１４時間攪拌した。反応終了後、内温３０℃ にて、反応混合物に酢酸ナトリウム（０．５０ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を酢酸（７ｍＬ）に溶かした溶液および１０％塩化水素／ＩＰＡ溶液（５０ｍＬ）を順次加えた後、同温で２．５時間攪拌した。析出物を濾取、ＩＰＡで洗浄することにより、白色粉末として粗生成物（５．６９ｇ）を得た。得られた粗生成物（５．６９ｇ）を水（２１ｍＬ）およびＩＰＡ（４９ｍＬ）からなる溶液から再結晶し、得られた結晶をＩＰＡで洗浄後、乾燥（４０℃温風／１６時間）することにより、白色結晶性粉末として表題化合物の一ナトリウム塩 一水和物（２．６５ｇ、７６％）を得た。

化学純度：９９．８５％．
光学純度：９９％ｅｅ以上．
比旋光度：［α］_Ｄ ^２４＝−５０．７°（ｃ＝１．０、メタノール）．
ｍｐ．２９５−３００℃．
元素分析（Ｃ_３０Ｈ_３７Ｎ_４Ｏ_１０ＳＮａ・Ｈ_２Ｏ）：理論値［Ｃ：５２．４７、Ｈ：５．７２、Ｎ：８．１６］、分析値［Ｃ：５２．３７、Ｈ：５．５７、Ｎ：８．１２］．
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０−７．７０（ｍ、５Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．７０−４．５２（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．２０（ｍ、３Ｈ）、２．９１（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２−２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．５０−２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．５０−１．２０（ｍ、４Ｈ）、０．９０−０．６５（ｍ、１Ｈ）、０．８２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．７６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）．
ＨＰＬＣ条件（化学純度）
カラム：Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ ＯＤＳ−Ｌ８０ １５０−４．６ｍｍＩ．Ｄ．（４μｍ）［ＹＭＣ］．
移動相：２０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム水溶液（ｐＨ＝５．０）／ＣＨ_３ＣＮ＝８５／１５（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ、０−８分）、８５／１５→６０／４０（ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ、８−３０分）．
流速：１．０ｍＬ／分．
検出波長：２２２ｎｍ．
温度：２５℃．
保持時間：８．２分．
ＨＰＬＣ条件（光学純度）
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−ＲＨ １５０−４．６ｍｍＩ．Ｄ．［ダイセル］．
移動相：２０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム水溶液（ｐＨ＝５．０）／ＣＨ_３ＣＮ＝８２／１８．
流速：０．５ｍＬ／分．
検出波長：２２２ｎｍ．
温度：４０℃．
保持時間：５．０分．。

実施例６
実施例５において、ＮＭＭ（０．６２ｍＬ、５．６１ｍｍｏｌ）に代えてトリエチルアミン（５．６１ｍｍｏｌ）を、^ｉＰｒ_２ＮＥｔ（１．０７ｍＬ、６．１２ｍｍｏｌ）に代えてトリエチルアミン（６．１２ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例５とほぼ同様にして、５−メチル−３（Ｒ）−｛１（Ｓ）−メチルカルバモイル−２−［４−（３−スルホプロポキシ）フェニル］エチルカルバモイル｝−２（Ｒ）−フタルイミドメチルヘキサノヒドロキサム酸 一ナトリウム塩 一水和物を得た。

実施例７
実施例５において、^ｉＰｒ_２ＮＥｔ（１．０７ｍＬ、６．１２ｍｍｏｌ）に代えてＮＭＭ（６．１２ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例５とほぼ同様にして、５−メチル−３（Ｒ）−｛１（Ｓ）−メチルカルバモイル−２−［４−（３−スルホプロポキシ）フェニル］エチルカルバモイル｝−２（Ｒ）−フタルイミドメチルヘキサノヒドロキサム酸 一ナトリウム塩 一水和物を得た。

実施例８
実施例５において、ＮＭＭ（０．６２ｍＬ、５．６１ｍｍｏｌ）に代えて^ｉＰｒ_２ＮＥｔ（５．６１ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例５とほぼ同様にして、５−メチル−３（Ｒ）−｛１（Ｓ）−メチルカルバモイル−２−［４−（３−スルホプロポキシ）フェニル］エチルカルバモイル｝−２（Ｒ）−フタルイミドメチルヘキサノヒドロキサム酸 一ナトリウム塩 一水和物を得た。

比較例１
実施例５において、ピバル酸クロリドを用いた混合酸無水物法に代えて、ＮＭＭの存在下、ＷＳＣＩ・ＨＣｌとＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏとを用いたカルボジイミド法により、実施例４の表題化合物（２．２１ｇ、約５．１０ｍｍｏｌ）と製造例１の表題化合物（２．０５ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）とを縮合させた以外は、実施例５とほぼ同様にして５−メチル−３（Ｒ）−｛１（Ｓ）−メチルカルバモイル−２−［４−（３−スルホプロポキシ）フェニル］エチルカルバモイル｝−２（Ｒ）−フタルイミドメチルヘキサノヒドロキサム酸 一ナトリウム塩 一水和物を得た。

比較例２
実施例５において、ピバル酸クロリドを用いた混合酸無水物法に代えて、ＮＭＭの存在下、ＤＩＰＣＩを用いたカルボジイミド法により、実施例４の表題化合物（２．２１ｇ、約５．１０ｍｍｏｌ）と製造例１の表題化合物（２．０５ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）とを縮合させた以外は、実施例５とほぼ同様にして５−メチル−３（Ｒ）−｛１（Ｓ）−メチルカルバモイル−２−［４−（３−スルホプロポキシ）フェニル］エチルカルバモイル｝−２（Ｒ）−フタルイミドメチルヘキサノヒドロキサム酸 一ナトリウム塩 一水和物を得た。

比較例３
実施例５において、ピバル酸クロリドを用いた混合酸無水物法に代えて、トリエチルアミン存在下、ＤＭＣを用いた活性化エステル法により、実施例４の表題化合物（２．２１ｇ、約５．１０ｍｍｏｌ）と製造例１の表題化合物（２．０５ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）とを縮合させた以外は、実施例５とほぼ同様にして５−メチル−３（Ｒ）−｛１（Ｓ）−メチルカルバモイル−２−［４−（３−スルホプロポキシ）フェニル］エチルカルバモイル｝−２（Ｒ）−フタルイミドメチルヘキサノヒドロキサム酸 一ナトリウム塩 一水和物を得た。

比較例４
実施例５において、ピバル酸クロリドに代えて、クロロギ酸イソブチルを用いて、実施例４の表題化合物（２．２１ｇ、約５．１０ｍｍｏｌ）と製造例１の表題化合物（２．０５ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）とを縮合させた以外は、実施例５とほぼ同様にして５−メチル−３（Ｒ）−｛１（Ｓ）−メチルカルバモイル−２−［４−（３−スルホプロポキシ）フェニル］エチルカルバモイル｝−２（Ｒ）−フタルイミドメチルヘキサノヒドロキサム酸 一ナトリウム塩 一水和物を得た。

比較例５
実施例５において、ピバル酸クロリドに代えて、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリドを用いて、実施例４の表題化合物（２．２１ｇ、約５．１０ｍｍｏｌ）と製造例１の表題化合物（２．０５ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）とを縮合させた以外は、実施例５とほぼ同様にして５−メチル−３（Ｒ）−｛１（Ｓ）−メチルカルバモイル−２−［４−（３−スルホプロポキシ）フェニル］エチルカルバモイル｝−２（Ｒ）−フタルイミドメチルヘキサノヒドロキサム酸 一ナトリウム塩 一水和物を得た。

表１に、実施例５〜実施例８、および比較例１〜比較例５の縮合反応における分子間縮合生成物の２−テトラヒドロピラニル ５−メチル−３（Ｒ）−｛１（Ｓ）−メチルカルバモイル−２−［４−（３−スルホプロポキシ）フェニル］エチルカルバモイル｝−２（Ｒ）−フタルイミドメチルヘキサノヒドロキサマート（１）と、分子内縮合生成物の３−イソブチル−４−フタルイミドメチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシコハク酸イミド（２）との生成比を示す。なお、生成比は化学純度を測定したのと同様のＨＰＬＣ条件で求めた。

表１から、本発明に係る製造方法は、選択的に分子間縮合反応生成物であるヒドロキサム酸系スルホン酸誘導体を与え、かつ収率も高いことがわかる。

本発明によれば、ＬＰＳ抑制剤として有用な前記式ＩまたはIIで表わされるヒドロキサム酸系スルホン酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関し、容易に製造ができる、収率よく製造することができる、高い純度の光学活性化合物が得られることができる等の特徴を有する製造方法が提供可能であり、工業的にも非常に有用な製造方法が提供可能である。

Claims (16)

1. コハク酸系ヒドロキサム酸誘導体とアミノスルホン酸誘導体とを、有機塩基存在下、α−ポリアルキル置換カルボン酸ハロゲン化物を用いて、混合酸無水物法によりヒドロキサム酸系スルホン酸誘導体を製造する方法。
2. コハク酸系ヒドロキサム酸誘導体が、下記一般式
   

   

   
   ［式中、Ｘは、水酸基の保護基を表し、
   Ｒ^１は、水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、アリールチオアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルキルチオアルキル、フタルイミドアルキル、アルケニル、または−（ＣＨ_２）_ｌ−Ａ〔ｌは１〜４のいずれかの整数であり、Ａは、（ａ）窒素原子によって結合し、（ｂ）該結合窒素原子に隣接しない位置にさらなるヘテロ原子として、窒素、酸素および硫黄から選ばれる少なくとも１種の原子を含有していてもよく、（ｃ）該結合窒素原子に隣接する一方または両方の炭素原子に関し、オキソによって置換され、および（ｄ）ベンゾ縮合するか、または１以上の他の炭素原子に関し、低級アルキルもしくはオキソによって置換されているか、および／または別の窒素原子に関し、低級アルキルもしくはフェニルによって置換されていてもよい５または６員窒素含有ヘテロ環を表す。〕を表し、
   Ｒ^２は、水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアリールを表す。］
   で表される化合物であることを特徴とする請求項１記載の方法。
3. コハク酸系ヒドロキサム酸誘導体が、４−メチル−２（Ｒ）−｛２−フタルイミド−１（Ｒ）−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシカルバモイル］エチル｝ペンタン酸もしくは４−メチル−２（Ｒ）−｛２−（２−ナフチル）−１（Ｒ）−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシカルバモイル］エチル｝ペンタン酸、またはこれらの光学異性体であることを特徴とする請求項１または２記載の方法。
4. アミノスルホン酸誘導体が、下記一般式
   

   

   
   ［式中、Ｙは、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−、−ＮＲ^５（ＣＨ_２）_ｎ−または−Ｓ（ＣＨ_２）_ｎ−を表し、
   ｎは、０〜６のいずれかの整数を表し、
   Ｒ^３は、水素、ハロゲン〔フッ素、塩素、臭素、ヨウ素〕、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アシルオキシまたはカルバモイルを表し、
   Ｒ^４は、ＯＲ^６、またはＮＲ^７Ｒ^８を表し、
   Ｒ^５は、水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアリールを表し、
   Ｒ^６は、水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキルを表し、
   Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立して水素、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルもしくはアリールを表すか、またはＲ^７、Ｒ^８および窒素原子が一緒になって置換されていてもよいヘテロ環を表し、
   Ｚは水素または薬理学上許容される塩を形成するアルカリ金属、アルカリ土類金属、有機塩基を表す。］
   で表される化合物であることを特徴とする請求項１ないし３のいずれかに記載の方法。
5. アミノスルホン酸誘導体が、Ｏ−３−スルホメチル−Ｌ−チロシン Ｎ−メチルアミド、Ｏ−３−スルホエチル−Ｌ−チロシン Ｎ−メチルアミド、Ｏ−３−スルホプロピル−Ｌ−チロシン Ｎ−メチルアミド、Ｏ−３−スルホブチル−Ｌ−チロシン Ｎ−メチルアミドもしくはＯ−３−スルホプロピル−Ｌ−チロシン Ｎ−フェニルアミド、またはこれらの光学異性体であることを特徴とする請求項４記載の方法。
6. アミノスルホン酸誘導体が、下記一般式
   

   

   
   ［Ｒ^９は、官能基が保護されていてもよい天然または天然以外のα−アミノ酸の特性基を表し、
   Ｒ^１０は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキルを表し、
   Ｙ’は、炭素数１〜６のアルキレン、フェニレンまたはナフチレンを表す。］
   で表される化合物であることを特徴とする請求項１ないし３のいずれかに記載の方法。
7. アミノスルホン酸誘導体が、Ｌ−フェニルアラニン Ｎ−スルホメチルアミド、Ｌ−フェニルアラニン Ｎ−スルホエチルアミド、Ｌ−フェニルアラニン Ｎ−スルホプロピルアミド、Ｌ−フェニルアラニン Ｎ−スルホブチルアミドもしくはＬ−フェニルアラニン Ｎ−スルホペンチルアミド、またはそれら化合物の光学異性体であることを特徴とする請求項６記載の方法。
8. 有機塩基が、Ｎ−メチルモルホリンおよび／またはジイソプロピルエチルアミンであることを特徴とする請求項１ないし７のいずれかに記載の方法。
9. α−ポリアルキル置換カルボン酸ハロゲン化物が、ピバル酸クロリドであることを特徴とする請求項１ないし８のいずれかに記載の方法。
10. ３（Ｒ）−ベンジルオキシカルボニル−５−メチル−２（ＲＳ）−フタルイミドメチルヘキサン酸のジアステレオマー混合物を、環式炭化水素基を有するアミンと混合して環式炭化水素基を有するアミンとの塩を生成させ、採取する工程を含むことを特徴とする３（Ｒ）−ベンジルオキシカルボニル−５−メチル−２（Ｒ）−フタルイミドメチルヘキサン酸、またはその光学異性体の分離方法。
11. 環式炭化水素基を有するアミンが、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミンまたはジベンジルアミンであることを特徴とする請求項１０記載の分離方法。
12. ジベンジルアンモニウム ３（Ｒ）−ベンジルオキシカルボニル−５−メチル−２（Ｒ）−フタルイミドメチルヘキサノアート。
13. ４−メチル−２（Ｒ）−｛２−フタルイミド−１（Ｒ）−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシカルバモイル］エチル｝ペンタン酸またはその光学異性体と、環式炭化水素基を有するアミンとを混合して、４−メチル−２（Ｒ）−｛２−フタルイミド−１（Ｒ）−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシカルバモイル］エチル｝ペンタン酸と環式炭化水素基を有するアミンによる塩またはその光学異性体と環式炭化水素基を有するアミンとの塩を生成させ、採取する工程を含むことを特徴とする４−メチル−２（Ｒ）−｛２−フタルイミド−１（Ｒ）−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシカルバモイル］エチル｝ペンタン酸またはその光学異性体の精製方法。
14. 環式炭化水素基を有するアミンが、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミンまたはジベンジルアミンであることを特徴とする請求項１３記載の精製方法。
15. シクロヘキシルアンモニウム ４−メチル−２（Ｒ）−｛２−フタルイミド−１（Ｒ）−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシカルバモイル］エチル｝ペンタノアート。
16. 以下の（ａ）〜（ｅ）の各工程を含むことを特徴とする５−メチル−３（Ｒ）−｛１（Ｓ）−メチルカルバモイル−２−［４−（３−スルホプロポキシ）フェニル］エチルカルバモイル｝−２（Ｒ）−フタルイミドメチルヘキサノヒドロキサム酸の製造方法。
    （ａ） ３（Ｒ）−ベンジルオキシカルボニル−５−メチル−２（Ｒ）−フタルイミドメチルヘキサン酸とＯ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミンとを反応させて、ベンジル ４−メチル−２（Ｒ）−｛２−フタルイミド−１（Ｒ）−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシカルバモイル］エチル｝ペンタナートを製造する工程
    （ｂ） ベンジル ４−メチル−２（Ｒ）−｛２−フタルイミド−１（Ｒ）−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシカルバモイル］エチル｝ペンタナートのベンジルを除去して、粗４−メチル−２（Ｒ）−｛２−フタルイミド−１（Ｒ）−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシカルバモイル］エチル｝ペンタン酸を製造する工程
    （ｃ） 粗４−メチル−２（Ｒ）−｛２−フタルイミド−１（Ｒ）−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシカルバモイル］エチル｝ペンタン酸とシクロヘキシルアミンとを混合して、シクロヘキシルアンモニウム ４−メチル−２（Ｒ）−｛２−フタルイミド−１（Ｒ）−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシカルバモイル］エチル｝ペンタノアート結晶を製造する工程
    （ｄ） シクロヘキシルアンモニウム ４−メチル−２（Ｒ）−｛２−フタルイミド−１（Ｒ）−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシカルバモイル］エチル｝ペンタノアート結晶に酸処理を施して、精製４−メチル−２（Ｒ）−｛２−フタルイミド−１（Ｒ）−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシカルバモイル］エチル｝ペンタン酸を製造する工程
    （ｅ） 精製４−メチル−２（Ｒ）−｛２−フタルイミド−１（Ｒ）−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシカルバモイル］エチル｝ペンタン酸とＯ−３−スルホプロピル−Ｌ−チロシン Ｎ−メチルアミドとを反応させた後、酸処理して、５−メチル−３（Ｒ）−｛１（Ｓ）−メチルカルバモイル−２−［４−（３−スルホプロポキシ）フェニル］エチルカルバモイル｝−２（Ｒ）−フタルイミドメチルヘキサノヒドロキサム酸を製造する工程